I BAR sono farmaci antipertensivi non sufficientemente studiati ma efficaci. Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II

Antagonisti dei recettori dell'angiotensina II: nuove prospettive per l'uso clinico

I. G. Bereznyakov
Accademia medica di formazione post-laurea di Kharkov

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) sono stati introdotti nella pratica clinica all'inizio degli anni '90 del secolo scorso. Già nel 1997 negli USA erano inclusi nell'elenco dei principali farmaci antipertensivi. Dopo 2 anni, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e la Società Internazionale per lo Studio dell'Ipertensione (ISH) si sono unite al parere degli esperti americani. L'elenco delle indicazioni per l'uso di ARA II continua ad ampliarsi. Nel 2001, la FDA (Food and Drug Administration statunitense) ha approvato l'uso del losartan per rallentare l'insorgenza dell'insufficienza renale cronica terminale e del valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (in caso di intolleranza agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina). In Ucraina sono registrati 4 farmaci di questo gruppo e questo, a quanto pare, non è il limite. Ci sono quindi tutti i motivi per esaminarli più da vicino.

Sistema renina-angiotensina (RAS)

Il RAS partecipa attivamente alla regolazione della pressione sanguigna (BP). L'elemento chiave di questo sistema è l'angiotensina II (A II), che è formata dall'angiotensina I inattiva o anche dall'angiotensinogeno sotto l'azione di vari enzimi (schema). Gli effetti principali di A II mirano ad aumentare la pressione sanguigna. Ha un effetto vasocostrittore diretto, stimola l'attività del sistema simpatico-surrenale, aumenta la sensibilità delle cellule muscolari lisce vascolari alle catecolamine circolanti, stimola la produzione di aldosterone (il più potente mineralcorticoide) e favorisce la ritenzione degli ioni sodio nell'organismo. corpo. La scoperta dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), sotto l'influenza del quale A II si forma nel plasma sanguigno dall'angiotensina I inattiva, ha permesso di identificare un nuovo bersaglio per l'azione farmacologica. È così che sono comparsi gli ACE inibitori, che hanno segnato progressi significativi nel trattamento non solo dell'ipertensione arteriosa, ma anche dell'insufficienza cardiaca cronica, della nefropatia diabetica e non diabetica e di molte altre malattie. L'uso degli ACE inibitori, tuttavia, non ha consentito di ottenere un blocco completo della formazione di A II nell'organismo. Ben presto divenne chiaro che si forma non solo nel sangue sotto l'influenza dell'ACE, ma anche nei tessuti, sotto l'influenza di altri enzimi. Nel corso dello studio degli effetti di A II, è stato possibile stabilire che negli organi e nei tessuti si lega a recettori specifici e che tutti i principali effetti pressori (aumento della pressione sanguigna) si realizzano legandosi ai recettori di tipo 1 (AT1).

Attualmente sono stati descritti altri 3 tipi di recettori, ma le loro funzioni restano da studiare. In particolare, la stimolazione dei recettori di tipo 2 (AT2) provoca una serie di effetti opposti a quelli che si sviluppano stimolando i recettori di tipo 1. Pertanto, la creazione di farmaci che bloccano i recettori AT1 rappresenta un'alternativa interessante agli ACE inibitori, poiché consente di sopprimere gli effetti avversi dell'AII, indipendentemente dal fatto che si formi nel sangue o nei tessuti. Ulteriori possibilità si aprono con la stimolazione simultanea dei recettori AT2. Inoltre, gli ACE inibitori prolungano la circolazione della bradichinina nel sangue, il che è associato ad alcuni effetti collaterali quando si utilizzano questi farmaci, in particolare la tosse secca. Il blocco specifico dei recettori AT1 non influisce sul metabolismo della bradichinina nel corpo, il che consente di prevedere una migliore tollerabilità di tali farmaci. Quanto sopra è servito come base teorica per lo sviluppo e l'implementazione di ARA II specifici nella pratica clinica.

ARA II: caratteristiche comparative

In base alla loro struttura chimica si distinguono i seguenti ARA II:

• bifeniltetrazoli (losartan, irbesartan, candesartan);
• non-bifeniltetrazoli (telmisartan, eprosartan);
• composti non etorociclici (valsartan).

Losartan (cozaar) e candesartan sono profarmaci (cioè vengono convertiti in composti attivi direttamente nel corpo umano). Durante il metabolismo di entrambi i farmaci si formano sostanze ad attività farmacologica. A differenza del losartan e del candesartan, il valsartan (Diovan) possiede inizialmente attività farmacologica e non possiede metaboliti attivi. Inoltre, valsartan è un antagonista A II non competitivo (insormontabile) e ha la massima affinità per i recettori AT1. Ciò significa che elevate concentrazioni di A II non sono in grado di spostare valsartan dai siti di legame con i recettori AT1 e la stimolazione dei recettori AT2 non bloccati da parte di A II circolante può causare ulteriori effetti positivi.

Utilizzo di ARA II per l'ipertensione arteriosa

Studi epidemiologici indicano che l'ipertensione arteriosa (AH) è registrata nel 15-30% della popolazione adulta del pianeta. Ci sono alcune differenze geografiche nella prevalenza di questa malattia. Pertanto, in alcuni paesi africani, livelli elevati di pressione sanguigna vengono rilevati nel 6% della popolazione adulta, mentre nei paesi scandinavi questa cifra è 5-6 volte superiore. Nel 2000 in Ucraina sono stati registrati 7.645.306 pazienti con ipertensione, ovvero circa il 18,8% della popolazione adulta. Allo stesso tempo, la prevalenza dell’ipertensione in Ucraina è aumentata del 40% rispetto al 1997 e del 18% rispetto al 1999.

Nelle raccomandazioni del Comitato di Esperti dell’OMS e dell’Istituto Internazionale di Igiene (1999) sulla diagnosi e il trattamento dell’ipertensione, 6 classi di farmaci antipertensivi sono state elencate come farmaci di prima linea: diuretici, β-bloccanti, calcio antagonisti, ACE inibitori, α-bloccanti e ARB II. Si presumeva che tutti avessero la stessa capacità di ridurre la pressione sanguigna e prevenire l'insorgenza di complicanze cardiovascolari dell'ipertensione. Gli studi clinici allora completati hanno dimostrato che né i calcioantagonisti né gli ACE inibitori sono inferiori ai diuretici e ai β-bloccanti (ma non sono superiori ad essi) nella loro capacità di ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari e l’insorgenza di gravi malattie cardiovascolari in pazienti con ipertensione malattie vascolari (come infarto del miocardio e ictus). Diuretici e β-bloccanti sono stati scelti come comparatori perché i loro benefici sull’ipertensione sono stati dimostrati in modo convincente in studi clinici ampi e ben progettati.

Nel 2000 sorsero i primi dubbi sulla “uguaglianza” di tutte e sei le classi dei principali farmaci antipertensivi. Lo studio su larga scala ALLHAT (il suo nome si traduce come studio sul trattamento antipertensivo e ipolipemizzante per prevenire gli attacchi di cuore) ha coinvolto 42mila pazienti con ipertensione ad alto rischio di malattie cardiovascolari. L'obiettivo primario di questo studio era determinare se i calcio antagonisti (amlodipina), gli ACE inibitori (lisinopril) e gli α1-bloccanti (doxazosina) riducono la morbilità e la mortalità cardiovascolare rispetto a un diuretico (clortalidone). Nel 2000, lo studio è stato interrotto anticipatamente nel gruppo di pazienti trattati con doxazosina. A quel tempo, in questo gruppo erano sotto osservazione 9067 pazienti. Confrontando i risultati del trattamento dell'ipertensione nei pazienti trattati con doxazosina e nei pazienti trattati con clortalidone (15.268 persone), è stata stabilita la stessa efficacia antipertensiva di entrambi i farmaci. In particolare, la pressione arteriosa sistolica è scesa rispettivamente a 137 e 134 mmHg. Arte. (le differenze non sono statisticamente significative). Tuttavia, nel gruppo di pazienti trattati con doxazosina, la morbilità e la mortalità cardiovascolare erano più elevate del 25% (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

Nel marzo di quest'anno sono stati pubblicati i risultati dello studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study), che, a quanto pare, causerà una seria revisione delle idee moderne sul ruolo di varie classi di farmaci antipertensivi nel trattamento dell'ipertensione. ipertensione. Questo studio è stato il primo a dimostrare che l’ARB II (losartan) è superiore ai β-bloccanti (atenololo) nella sua capacità di prevenire la morbilità e la mortalità cardiovascolare nei pazienti con ipertensione. Ad oggi non esistono evidenze di questo tipo per nessuna classe di farmaci antipertensivi.

Lo studio LIFE ha incluso 9193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni con pressione arteriosa seduta compresa tra 160 e 200/95-115 mm Hg. Arte. Una condizione obbligatoria per l'inclusione era la presenza di segni di ipertrofia ventricolare sinistra sull'ECG, vale a dire che tutti i pazienti erano ad aumentato rischio di esiti avversi. Il losartan è stato prescritto alla dose di 50-100 mg/die. e, se necessario, in combinazione con idroclorotiazide alla dose di 12,5-25 mg/die. Anche il farmaco di confronto, l’atenololo, è stato utilizzato alla dose di 50-100 mg/die. Se necessario, è stata aggiunta idroclorotiazide alla dose di 12,5-25 mg/die. Tutti i farmaci venivano prescritti una volta al giorno. La durata del follow-up è stata in media di 4,8 ± 0,9 anni.

Lo scopo dello studio era di confrontare la morbilità e la mortalità cardiovascolare (morte per cause cardiovascolari + infarto miocardico + ictus) in gruppi di pazienti trattati con losartan e atenololo.

Nel gruppo di pazienti trattati con losartan è stata riscontrata una riduzione significativa della morbilità e mortalità cardiovascolare rispetto al gruppo di pazienti trattati con atenololo. Questa riduzione è stata ottenuta principalmente grazie alla diminuzione del numero di colpi. Inoltre, l’incidenza di diabete mellito di nuova diagnosi nel gruppo losartan era inferiore del 25% e la tollerabilità del losartan era significativamente migliore rispetto all’atenololo.

Se i risultati ottenuti saranno confermati in altri studi comparativi di ARA II con farmaci antipertensivi di altre classi, la strategia e la tattica del trattamento dell'ipertensione saranno radicalmente riviste. Uno di questi studi in particolare è VALUE, che ha confrontato valsartan con amlodipina in 15.320 pazienti ipertesi ad alto rischio. Il completamento di questo studio è previsto nel 2004.

Un altro vantaggio dell'APA II è il suo effetto benefico sulla funzione sessuale. Finora è stato dimostrato in modo convincente che la prevalenza di problemi sessuali negli uomini con ipertensione non trattata è significativamente più elevata rispetto agli uomini con valori di pressione sanguigna normali. Inoltre, il rischio di disfunzione sessuale aumenta durante il trattamento con diuretici, simpaticolitici centrali (metildopa, clonidina) e beta-bloccanti (soprattutto quelli non selettivi). Studi comparativi di valsartan e losartan con β-bloccanti hanno dimostrato che ARA II non causa deterioramento della funzione sessuale, a differenza dei farmaci di confronto, e le differenze raggiungono la significatività statistica. Inoltre, valsartan non è diverso dal placebo nella sua capacità di influenzare la funzione sessuale.

Uso di ARA II nel diabete mellito

Il diabete mellito può essere giustamente considerato una malattia cardiovascolare. La presenza del diabete mellito di tipo II aumenta il rischio di malattia coronarica di 2-3 volte negli uomini e di 4-5 volte nelle donne. Il diabete mellito aumenta di quasi 5 volte il rischio di esiti avversi (morte, infarto miocardico, riammissione entro 1 anno) nella sindrome coronarica acuta. Il rischio di morte nei pazienti diabetici che non hanno avuto un infarto miocardico non è diverso da quello dei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico ma non hanno il diabete. La quota di complicanze macrovascolari (principalmente infarto miocardico e ictus) nella struttura della mortalità nei pazienti con diabete mellito di tipo II raggiunge il 65%.

Una delle complicanze gravi e in costante progressione del diabete mellito è la nefropatia diabetica. Studi condotti negli ultimi anni hanno dimostrato in modo convincente la capacità degli ACE inibitori di rallentare l’insorgenza dell’insufficienza renale cronica terminale nei pazienti affetti da nefropatia diabetica. Nel 2001 sono stati pubblicati i risultati dello studio RENAAL, che comprendeva 1513 pazienti con diabete mellito di tipo II di età compresa tra 31 e 70 anni che presentavano albuminuria (perdita urinaria di oltre 300 mg/giorno di proteine) e funzionalità renale compromessa. 751 persone hanno ricevuto losartan 50-100 mg/giorno, 762 pazienti hanno ricevuto placebo. La durata media del follow-up è stata di 3,5 anni, durante i quali l’incidenza di insufficienza renale cronica allo stadio terminale nel gruppo in trattamento attivo è stata inferiore del 28%. Apparentemente la capacità di rallentare l'insorgenza dell'insufficienza renale cronica allo stadio terminale è una proprietà insita in tutti gli ARA II, poiché risultati vicini a quelli ottenuti in RENAAL sono stati ottenuti anche negli studi MARVAL (con valsartan), IDNT (con irbesartan) e altri.

Uso di ARA II nell'insufficienza cardiaca cronica

L’insufficienza cardiaca cronica (ICC) è un problema clinico molto serio, soprattutto a causa della sua prognosi estremamente sfavorevole. Pertanto, la mortalità entro 5 anni in presenza di CHF è del 26-75% e il 34% dei pazienti con CHF muore a causa di un ictus o di un infarto miocardico.

Gli studi sull’ARA II nell’ICC condotti prima dell’anno scorso si sono rivelati relativamente infruttuosi. In particolare, lo studio ELITE II, volto a dimostrare la superiorità del losartan rispetto all'ACE inibitore captopril, non è riuscito a confermare questa ipotesi. Anche lo studio RESOLVD, che confrontava candesartan con enalapril, è stato interrotto precocemente a causa della maggiore mortalità nei gruppi di pazienti trattati con candesartan e soprattutto nella combinazione di questo farmaco con enalapril.

A questo proposito merita particolare attenzione lo studio Val-HeFT, che ha coinvolto 5010 pazienti con CHF di classe funzionale II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia moderna ed efficace per l'ICC (ACE inibitori - più del 90% dei pazienti, β-bloccanti - circa un terzo). L'aggiunta di valsartan a questa terapia rispetto al placebo ha portato ad una diminuzione del numero di ricoveri dovuti al peggioramento dell'ICC, ad un miglioramento della qualità della vita e dei sintomi oggettivi (mancanza di respiro, respiro sibilante nei polmoni, ecc.). Un effetto particolarmente significativo è stato ottenuto in quei pazienti che hanno ricevuto un ACE inibitore, un β-bloccante o che non hanno assunto nessuno di questi farmaci. Allo stesso tempo, l’aggiunta di valsartan ai pazienti che assumevano sia un ACE inibitore che un β-bloccante ha portato ad un peggioramento della malattia. I risultati ottenuti hanno permesso alla FDA di approvare l'uso del valsartan nei pazienti con CHF che non ricevono ACE inibitori (ad esempio, a causa di effetti collaterali - tosse, angioedema, ecc.).

Conclusione

Le prove accumulate fino ad oggi suggeriscono che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non sono solo un’alternativa sicura agli ACE inibitori nel trattamento dell’ipertensione arteriosa. Gli ARA II possono essere utilizzati con successo al posto degli ACE inibitori (o insieme ad essi) nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (valsartan), per rallentare l'insorgenza dell'insufficienza renale cronica terminale (losartan), e nell'ipertensione sono forse la soluzione classe di farmaci antipertensivi più efficace nel ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare.

Letteratura

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Attualmente, i più studiati sono due tipi di recettori per l'angiotensina II, che svolgono funzioni diverse: i recettori dell'angiotensina-1 e -2.

I recettori dell'angiotensina-1 sono localizzati nella parete vascolare, nelle ghiandole surrenali e nel fegato.

Effetti mediati dal recettore dell'angiotensina-1 :
• Vasocostrizione.
• Stimolazione della sintesi e della secrezione di aldosterone.
• Riassorbimento tubulare del sodio.
• Diminuzione del flusso sanguigno renale.
• Proliferazione delle cellule muscolari lisce.
• Ipertrofia del muscolo cardiaco.
• Aumento del rilascio di norepinefrina.
• Stimolazione del rilascio di vasopressina.
• Inibizione della formazione di renina.

I recettori dell'angiotensina-2 sono presenti nel sistema nervoso centrale, nell'endotelio vascolare, nelle ghiandole surrenali, negli organi riproduttivi (ovaie, utero). Il numero dei recettori dell'angiotensina-2 nei tessuti non è costante: il loro numero aumenta notevolmente con il danno tissutale e l'attivazione dei processi riparativi.

Effetti mediati dal recettore dell'angiotensina-2 :
• Vasodilatazione.
• Azione natriuretica.
• Rilascio di NO e prostaciclina.
• Effetto antiproliferativo.
• Stimolazione dell'apoptosi.

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono caratterizzati da un elevato grado di selettività per i recettori dell'angiotensina-1 (il rapporto degli indicatori di selettività per i recettori dell'angiotensina-1 e -2 è 10.000-30.000: 1). I farmaci di questo gruppo bloccano i recettori dell’angiotensina-1.

Di conseguenza, con l’uso degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, i livelli di angiotensina II aumentano e si osserva la stimolazione dei recettori dell’angiotensina-2.

Di struttura chimica Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II possono essere suddivisi in 4 gruppi:

• Derivati ​​del bifeniltetrazolo (losartan, candesartan, irbesartan).
• Derivati ​​non bifeniltetrazolici (telmisartan).
• Non bifenil non tetrazoli (eprosartan).
• Derivati ​​non eterociclici (valsartan).

La maggior parte dei farmaci di questo gruppo (ad esempio irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan) sono antagonisti non competitivi dei recettori dell’angiotensina II. L’eprosartan è l’unico antagonista competitivo il cui effetto è superato da elevati livelli di angiotensina II nel sangue.

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II hanno effetti ipotensivi, antiproliferativi e natriuretici .

Meccanismo effetto ipotensivo Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II hanno lo scopo di eliminare la vasocostrizione causata dall'angiotensina II, ridurre il tono del sistema simpatico-surrene e aumentare l'escrezione di sodio. Quasi tutti i farmaci di questo gruppo mostrano un effetto ipotensivo se assunti una volta al giorno e consentono di controllare la pressione sanguigna per 24 ore.

Pertanto, l’inizio dell’effetto ipotensivo del valsartan si osserva entro 2 ore, al massimo 4-6 ore dopo la somministrazione orale. Dopo l'assunzione del farmaco, l'effetto antipertensivo persiste per più di 24 ore e l'effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 2-4 settimane. dall'inizio del trattamento e persiste con la terapia a lungo termine.

L'inizio dell'effetto antipertensivo di candesartan dopo l'assunzione della prima dose si sviluppa entro 2 ore.Durante la terapia in corso con il farmaco a dose fissa, la massima riduzione della pressione arteriosa viene solitamente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta ulteriormente durante il trattamento.

Quando si assume telmisartan, l'effetto ipotensivo massimo viene solitamente raggiunto 4-8 settimane dopo l'inizio del trattamento.

Dal punto di vista farmacologico, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II differiscono nel loro grado di affinità per i recettori dell’angiotensina, che influenza la loro durata d’azione. Quindi, per il losartan questo indicatore è di circa 12 ore, per il valsartan – circa 24 ore, per il telmisartan – più di 24 ore.

Effetto antiproliferativo Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II determinano gli effetti organoprotettivi (cardio- e renoprotettivi) di questi farmaci.

L'effetto cardioprotettivo si realizza mediante la regressione dell'ipertrofia miocardica e dell'iperplasia dei muscoli della parete vascolare, nonché mediante il miglioramento dello stato funzionale dell'endotelio vascolare.

L'effetto renoprotettivo esercitato sui reni dai farmaci di questo gruppo è vicino a quello degli ACE inibitori, ma si notano alcune differenze. Pertanto, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, a differenza degli ACE inibitori, hanno un effetto meno pronunciato sul tono delle arteriole efferenti, aumentano il flusso sanguigno renale e non influenzano la velocità di filtrazione glomerulare.

Al principale differenze nella farmacodinamica Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e gli ACE inibitori includono:

• Quando si prescrivono gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, si osserva un'eliminazione più pronunciata degli effetti biologici dell'angiotensina II nei tessuti rispetto all'uso degli ACE inibitori.
• L’effetto stimolante dell’angiotensina II sui recettori dell’angiotensina-2 potenzia gli effetti vasodilatatori e antiproliferativi degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.
• Gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II hanno un effetto più lieve sull’emodinamica renale rispetto all’uso degli ACE inibitori.
• Quando si prescrivono gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, non si verificano effetti indesiderati associati all'attivazione del sistema chinina.

L'effetto renoprotettivo dei farmaci di questo gruppo si manifesta anche con una diminuzione della microalbuminuria nei pazienti con ipertensione arteriosa e nefropatia diabetica.

Gli effetti renoprotettivi degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II si osservano quando vengono utilizzati a dosi inferiori a quelle che producono un effetto ipotensivo. Ciò può avere ulteriore significato clinico nei pazienti con grave insufficienza renale cronica o insufficienza cardiaca.

Azione natriuretica Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono associati al blocco dei recettori dell'angiotensina-1, che regolano il riassorbimento del sodio nei tubuli distali dei reni. Pertanto, con l'uso di farmaci in questo gruppo, aumenta l'escrezione di sodio nelle urine.

Una dieta povera di sale sodico potenzia gli effetti renali e neuroumorali degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II: il livello di aldosterone diminuisce in modo più significativo, il contenuto di renina nel plasma aumenta e la stimolazione della natriuresi si osserva sullo sfondo di una velocità di filtrazione glomerulare invariata . Con una maggiore assunzione di sale da cucina nel corpo, questi effetti si indeboliscono.

I parametri farmacocinetici degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono mediati dalla lipofilicità di questi farmaci. Il losartan è il più idrofilo e il telmisartan è il più lipofilo tra i farmaci di questo gruppo.

A seconda della lipofilia, cambia il volume di distribuzione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Telmisartan ha il tasso più alto.

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II differiscono nelle loro caratteristiche farmacocinetiche: biodisponibilità, emivita, metabolismo.

Valsartan, losartan, eprosartan sono caratterizzati da una biodisponibilità bassa e variabile (10-35%). L'ultima generazione di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (candesartan, telmisartan) hanno una biodisponibilità più elevata (50-80%).

Dopo la somministrazione orale di farmaci antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le concentrazioni massime di questi farmaci nel sangue vengono raggiunte dopo 2 ore. Con l'uso regolare a lungo termine, la concentrazione allo stato stazionario, o equilibrio, viene stabilita dopo 5-7 giorni.

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono caratterizzati da un elevato grado di legame con le proteine ​​plasmatiche (oltre il 90%), principalmente con l'albumina, parzialmente con la glicoproteina acida α 1, la γ-globulina e le lipoproteine. Tuttavia, un forte legame con le proteine ​​non influenza la clearance plasmatica e il volume di distribuzione dei farmaci in questo gruppo.

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II hanno una lunga emivita, da 9 a 24 ore, a causa di queste caratteristiche, la frequenza di somministrazione dei farmaci in questo gruppo è di 1 volta al giorno.

I farmaci di questo gruppo subiscono un metabolismo parziale (meno del 20%) nel fegato sotto l'azione della glucuronil transferasi o del sistema microsomiale epatico che coinvolge il citocromo P450. Quest'ultimo è coinvolto nel metabolismo di losartan, irbesartan e candesartan.

La via di eliminazione degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è prevalentemente extrarenale – più del 70% della dose. Meno del 30% della dose viene escreta dai reni.

Parametri farmacocinetici degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II

Una droga	Biodisponibilità (%)	Legame con le proteine ​​plasmatiche (%)	Concentrazione massima (h)	Emivita (h)	Volume di distribuzione (l)	Escrezione (%)
						Epatico	Renale
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Più di 75	20
Candesartan	42	Oltre 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Più di 98	0,5-1	24	500	Più di 98	Meno di 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

Nei pazienti con grave compromissione epatica si può osservare un aumento della biodisponibilità, della concentrazione massima e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di losartan, valsartan e telmisartan.

Farmaci del sottogruppo escluso. Accendere

Descrizione

Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, o bloccanti dei recettori AT1, sono uno dei nuovi gruppi di farmaci antipertensivi. Combina farmaci che modulano il funzionamento del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'interazione con i recettori dell'angiotensina.

Il RAAS svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione sanguigna, nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF), nonché di una serie di altre malattie. Angiotensine (da angio- vascolare e tensione- tensione) - peptidi formati nel corpo dall'angiotensinogeno, che è una glicoproteina (alfa 2 globulina) del plasma sanguigno sintetizzata nel fegato. Sotto l'influenza della renina (un enzima formatosi nell'apparato iuxtaglomerulare dei reni), il polipeptide dell'angiotensinogeno, che non possiede attività pressoria, viene idrolizzato formando l'angiotensina I, un decapeptide biologicamente inattivo e facilmente soggetto ad ulteriori trasformazioni. Sotto l'influenza dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), formato nei polmoni, l'angiotensina I viene convertita in un ottapepeptide - angiotensina II, che è un composto pressorio endogeno altamente attivo.

L’angiotensina II è il principale peptide effettore del RAAS. Ha un forte effetto vasocostrittore, aumenta la resistenza vascolare periferica e provoca un rapido aumento della pressione sanguigna. Inoltre, stimola la secrezione di aldosterone e, in alte concentrazioni, aumenta la secrezione dell'ormone antidiuretico (aumento del riassorbimento di sodio e acqua, ipervolemia) e provoca l'attivazione del sistema simpatico. Tutti questi effetti contribuiscono allo sviluppo dell'ipertensione.

L'angiotensina II viene rapidamente metabolizzata (emivita - 12 minuti) con la partecipazione dell'aminopeptidasi A con la formazione di angiotensina III e quindi sotto l'influenza dell'aminopeptidasi N - angiotensina IV, che ha attività biologica. L'angiotensina III stimola la produzione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali e possiede attività inotropa positiva. L'angiotensina IV è presumibilmente coinvolta nella regolazione dell'emostasi.

È noto che oltre ai RAAS del flusso sanguigno sistemico, la cui attivazione porta a effetti a breve termine (tra cui vasocostrizione, aumento della pressione sanguigna, secrezione di aldosterone), esistono RAAS locali (tissutali) in vari organi e tessuti , incluso nel cuore, nei reni, nel cervello, nei vasi sanguigni. L'aumento dell'attività del RAAS tissutale provoca effetti a lungo termine dell'angiotensina II, che si manifestano con cambiamenti strutturali e funzionali negli organi bersaglio e portano allo sviluppo di processi patologici come ipertrofia miocardica, miofibrosi, danno aterosclerotico ai vasi cerebrali, danno renale, ecc. .

È stato ora dimostrato che negli esseri umani, oltre alla via ACE-dipendente per convertire l’angiotensina I in angiotensina II, esistono vie alternative che coinvolgono chimasi, catepsina G, tonina e altre serina proteasi. Le chimasi, o proteasi simili alla chimotripsina, sono glicoproteine ​​con un peso molecolare di circa 30 000. Le chimasi hanno un'elevata specificità per l'angiotensina I. In diversi organi e tessuti predominano vie ACE-dipendenti o alternative di formazione dell'angiotensina II. Pertanto, la serina proteasi cardiaca, il suo DNA e il suo mRNA sono stati trovati nel tessuto miocardico umano. Inoltre, la maggior parte di questo enzima è contenuta nel miocardio del ventricolo sinistro, dove la via della chimasi rappresenta oltre l'80%. La formazione di angiotensina II chemasi-dipendente prevale nell'interstizio miocardico, nell'avventizia e nel mezzo vascolare, mentre la formazione ACE-dipendente avviene nel plasma sanguigno.

L'angiotensina II può anche essere formata direttamente dall'angiotensinogeno attraverso reazioni catalizzate dall'attivatore tissutale del plasminogeno, dalla tonina, dalla catepsina G, ecc.

Si ritiene che l'attivazione di vie alternative per la formazione dell'angiotensina II svolga un ruolo importante nei processi di rimodellamento cardiovascolare.

Gli effetti fisiologici dell'angiotensina II, come di altre angiotensine biologicamente attive, si realizzano a livello cellulare attraverso specifici recettori dell'angiotensina.

Ad oggi è stata stabilita l'esistenza di diversi sottotipi di recettori dell'angiotensina: AT 1, AT 2, AT 3 e AT 4, ecc.

Negli esseri umani, sono stati identificati e studiati in modo più approfondito due sottotipi di recettori dell'angiotensina II legati alla membrana e accoppiati a proteine ​​G: i sottotipi AT 1 e AT 2.

I recettori AT 1 sono localizzati in vari organi e tessuti, principalmente nella muscolatura liscia vascolare, nel cuore, nel fegato, nella corteccia surrenale, nei reni, nei polmoni e in alcune aree del cervello.

La maggior parte degli effetti fisiologici dell'angiotensina II, compresi quelli sfavorevoli, sono mediati dai recettori AT 1:

Vasocostrizione arteriosa, incl. vasocostrizione delle arteriole dei glomeruli renali (soprattutto quella efferente), aumento della pressione idraulica nei glomeruli renali,

Aumento del riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali,

Secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale

Secrezione di vasopressina, endotelina-1,

Rilascio di renina

Aumento del rilascio di norepinefrina dalle terminazioni nervose simpatiche, attivazione del sistema simpatico-surrene,

Proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, iperplasia intimale, ipertrofia dei cardiomiociti, stimolazione dei processi di rimodellamento vascolare e cardiaco.

Nell'ipertensione arteriosa, sullo sfondo di un'eccessiva attivazione del RAAS, gli effetti mediati dal recettore AT 1 dell'angiotensina II contribuiscono direttamente o indirettamente ad un aumento della pressione sanguigna. Inoltre, la stimolazione di questi recettori è accompagnata dall'effetto dannoso dell'angiotensina II sul sistema cardiovascolare, compreso lo sviluppo dell'ipertrofia miocardica, l'ispessimento delle pareti arteriose, ecc.

Gli effetti dell'angiotensina II, mediati dai recettori AT2, sono stati scoperti solo negli ultimi anni.

Un gran numero di recettori AT2 sono stati trovati nei tessuti fetali (compreso il cervello). Nel periodo postnatale, il numero di recettori AT2 nei tessuti umani diminuisce. Studi sperimentali, in particolare nei topi in cui il gene che codifica per i recettori AT2 è stato alterato, suggeriscono il loro coinvolgimento nei processi di crescita e maturazione, inclusa la proliferazione e differenziazione cellulare, lo sviluppo dei tessuti embrionali e la formazione del comportamento esplorativo.

I recettori AT 2 si trovano nel cuore, nei vasi sanguigni, nelle ghiandole surrenali, nei reni, in alcune aree del cervello, negli organi riproduttivi, incl. nell'utero, nei follicoli ovarici atresici e anche nelle ferite della pelle. È stato dimostrato che il numero dei recettori AT2 può aumentare in caso di danno tissutale (compresi i vasi sanguigni), infarto miocardico e insufficienza cardiaca. Si presume che questi recettori possano essere coinvolti nei processi di rigenerazione dei tessuti e di morte cellulare programmata (apoptosi).

Studi recenti mostrano che gli effetti cardiovascolari dell’angiotensina II mediati dai recettori AT2 sono opposti agli effetti causati dalla stimolazione dei recettori AT1 e sono espressi relativamente debolmente. La stimolazione dei recettori AT 2 è accompagnata da vasodilatazione, inibizione della crescita cellulare, incl. soppressione della proliferazione cellulare (cellule endoteliali e muscolari lisce della parete vascolare, fibroblasti, ecc.), inibizione dell'ipertrofia dei cardiomiociti.

Il ruolo fisiologico dei recettori dell’angiotensina II di tipo 2 (AT 2) nell’uomo e la loro relazione con l’omeostasi cardiovascolare non è attualmente completamente compreso.

Sono stati sintetizzati antagonisti altamente selettivi del recettore AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), che vengono utilizzati negli studi sperimentali sul RAAS.

Altri recettori dell’angiotensina e il loro ruolo nell’uomo e negli animali sono stati poco studiati.

Sottotipi di recettori AT 1, AT 1a e AT 1b, che differiscono nella loro affinità per gli agonisti peptidici dell'angiotensina II (questi sottotipi non sono stati trovati nell'uomo) sono stati isolati da una coltura cellulare di mesangio di ratto. Il sottotipo del recettore AT 1c, il cui ruolo fisiologico non è ancora chiaro, è stato isolato dalla placenta del ratto.

I recettori AT3 con affinità per l'angiotensina II si trovano sulle membrane neuronali; la loro funzione è sconosciuta. I recettori AT4 si trovano sulle cellule endoteliali. Interagendo con questi recettori, l'angiotensina IV stimola il rilascio dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 dall'endotelio. I recettori AT4 si trovano anche sulle membrane dei neuroni, incl. nell'ipotalamo, presumibilmente nel cervello, mediano le funzioni cognitive. Oltre all’angiotensina IV, anche l’angiotensina III ha tropismo per i recettori AT4.

Gli studi a lungo termine del RAAS non solo hanno rivelato l’importanza di questo sistema nella regolazione dell’omeostasi, nello sviluppo della patologia cardiovascolare e nell’influenza sulle funzioni degli organi bersaglio, tra cui i più importanti sono il cuore, i vasi sanguigni, reni e cervello, ma ha portato anche alla creazione di farmaci, che agiscono intenzionalmente su singole parti del RAAS.

La base scientifica per la creazione di farmaci che agiscono bloccando i recettori dell'angiotensina è stata lo studio degli inibitori dell'angiotensina II. Studi sperimentali dimostrano che gli antagonisti dell'angiotensina II capaci di bloccarne la formazione o l'azione e quindi di ridurre l'attività del RAAS sono inibitori della formazione di angiotensinogeno, inibitori della sintesi della renina, inibitori della formazione o dell'attività dell'ACE, anticorpi, antagonisti dei recettori dell'angiotensina, compresi quelli sintetici composti non peptidici, bloccando specificamente i recettori AT 1, ecc.

Il primo bloccante del recettore dell'angiotensina II introdotto nella pratica terapeutica nel 1971 è stata la saralazina, un composto peptidico simile nella struttura all'angiotensina II. Saralazina ha bloccato l'effetto pressorio dell'angiotensina II e ha diminuito il tono dei vasi periferici, ha ridotto il contenuto di aldosterone nel plasma e ha abbassato la pressione sanguigna. Tuttavia, verso la metà degli anni '70, l'esperienza con l'uso della saralazina ha dimostrato che essa possiede proprietà agoniste parziali e in alcuni casi dà un effetto scarsamente prevedibile (sotto forma di eccessiva ipotensione o ipertensione). Allo stesso tempo, un buon effetto ipotensivo si è manifestato in condizioni associate ad alti livelli di renina, mentre sullo sfondo di bassi livelli di angiotensina II o con iniezione rapida, la pressione sanguigna è aumentata. A causa della presenza di proprietà agoniste, nonché a causa della complessità della sintesi e della necessità di somministrazione parenterale, la saralazina non ha ricevuto un ampio uso pratico.

All'inizio degli anni '90 fu sintetizzato il primo antagonista selettivo non peptidico del recettore AT 1, efficace se assunto per via orale: il losartan, che ricevette un uso pratico come agente antipertensivo.

Attualmente, nella pratica medica mondiale, vengono utilizzati o sono in fase di sperimentazione clinica diversi bloccanti AT1 selettivi non peptidici sintetici: valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan e tazosartan non sono ancora registrato in Russia).

Esistono diverse classificazioni degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II: in base alla struttura chimica, alle caratteristiche farmacocinetiche, al meccanismo di legame ai recettori, ecc.

In base alla loro struttura chimica, i bloccanti dei recettori AT1 non peptidici possono essere suddivisi in 3 gruppi principali:

Derivati ​​del bifeniltetrazolo: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Composti bifenilici non tetrazolici - telmisartan;

Composti non bifenil non tetrazolici - eprosartan.

In base alla presenza di attività farmacologica, i bloccanti del recettore AT1 sono suddivisi in forme di dosaggio attive e profarmaci. Pertanto, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan stessi hanno attività farmacologica, mentre candesartan cilexetil diventa attivo solo dopo trasformazioni metaboliche nel fegato.

Inoltre, i bloccanti AT1 differiscono a seconda della presenza o dell'assenza di metaboliti attivi. Losartan e tazosartan hanno metaboliti attivi. Ad esempio, il metabolita attivo del losartan, EXP-3174, ha un effetto più forte e più duraturo del losartan (l'attività farmacologica dell'EXP-3174 è 10-40 volte maggiore del losartan).

Secondo il meccanismo di legame ai recettori, i bloccanti dei recettori AT 1 (così come i loro metaboliti attivi) sono suddivisi in antagonisti dell'angiotensina II competitivi e non competitivi. Pertanto, losartan ed eprosartan si legano in modo reversibile ai recettori AT 1 e sono antagonisti competitivi (cioè, in determinate condizioni, ad esempio, con un aumento del livello di angiotensina II in risposta ad una diminuzione del volume sanguigno, possono essere spostati dai siti di legame ), mentre valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, nonché il metabolita attivo del losartan EXP-3174 agiscono come antagonisti non competitivi e si legano in modo irreversibile ai recettori.

L'effetto farmacologico dei farmaci di questo gruppo è dovuto all'eliminazione degli effetti cardiovascolari dell'angiotensina II, incl. vasopressore.

Si ritiene che l'effetto antipertensivo e altri effetti farmacologici degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II si realizzino in diversi modi (uno diretto e diversi indiretti).

Il principale meccanismo d'azione dei farmaci di questo gruppo è associato al blocco dei recettori AT 1. Sono tutti antagonisti altamente selettivi dei recettori AT1. È stato dimostrato che la loro affinità per i recettori AT 1 supera migliaia di volte quella per i recettori AT 2: per losartan ed eprosartan più di 1 mila volte, telmisartan - più di 3 mila, irbesartan - 8,5 mila, il metabolita attivo del losartan EXP −3174 e candesartan - 10mila, olmesartan - 12,5mila, valsartan - 20mila volte.

Il blocco dei recettori AT 1 impedisce lo sviluppo degli effetti dell'angiotensina II mediati da questi recettori, che prevengono gli effetti avversi dell'angiotensina II sul tono vascolare ed è accompagnato da una diminuzione della pressione alta. L'uso a lungo termine di questi farmaci porta ad un indebolimento degli effetti proliferativi dell'angiotensina II sulle cellule muscolari lisce vascolari, sulle cellule mesangiali, sui fibroblasti, una diminuzione dell'ipertrofia dei cardiomiociti, ecc.

È noto che i recettori AT 1 delle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare dei reni sono coinvolti nel processo di regolazione del rilascio di renina (secondo il principio del feedback negativo). Il blocco dei recettori AT 1 provoca un aumento compensatorio dell'attività della renina, un aumento della produzione di angiotensina I, angiotensina II, ecc.

In condizioni di aumento dei livelli di angiotensina II sullo sfondo del blocco dei recettori AT 1, si manifestano le proprietà protettive di questo peptide, realizzate attraverso la stimolazione dei recettori AT 2 ed espresse in vasodilatazione, rallentamento dei processi proliferativi, ecc.

Inoltre, sullo sfondo dell'aumento dei livelli di angiotensina I e II, si forma l'angiotensina-(1-7). L'angiotensina-(1-7) è formata dall'angiotensina I sotto l'azione dell'endopeptidasi neutra e dall'angiotensina II sotto l'azione della prolil endopeptidasi ed è un altro peptide effettore del RAAS, che ha un effetto vasodilatatore e natriuretico. Gli effetti dell'angiotensina-(1-7) sono mediati dai cosiddetti recettori ATx, non ancora identificati.

Studi recenti sulla disfunzione endoteliale nell’ipertensione suggeriscono che gli effetti cardiovascolari dei bloccanti dei recettori dell’angiotensina possono anche essere correlati alla modulazione endoteliale e agli effetti sulla produzione di ossido nitrico (NO). I dati sperimentali ottenuti e i risultati dei singoli studi clinici sono piuttosto contraddittori. Forse, sullo sfondo del blocco dei recettori AT 1, aumenta la sintesi endotelio-dipendente e il rilascio di ossido nitrico, che promuove la vasodilatazione, la ridotta aggregazione piastrinica e la ridotta proliferazione cellulare.

Pertanto, il blocco specifico dei recettori AT 1 consente un pronunciato effetto antipertensivo e organoprotettivo. Sullo sfondo del blocco dei recettori AT 1, gli effetti avversi dell'angiotensina II (e dell'angiotensina III, che ha un'affinità per i recettori dell'angiotensina II) sul sistema cardiovascolare vengono inibiti e, presumibilmente, si manifesta il suo effetto protettivo (stimolando AT 2 recettori) e l'effetto sviluppa anche l'angiotensina-(1-7) stimolando i recettori ATx. Tutti questi effetti contribuiscono alla vasodilatazione e all'indebolimento dell'effetto proliferativo dell'angiotensina II sulle cellule vascolari e cardiache.

Gli antagonisti dei recettori AT1 possono penetrare la barriera ematoencefalica e inibire l'attività dei processi mediatori nel sistema nervoso simpatico. Bloccando i recettori presinaptici AT 1 dei neuroni simpatici nel sistema nervoso centrale, inibiscono il rilascio di norepinefrina e riducono la stimolazione dei recettori adrenergici nella muscolatura liscia vascolare, che porta alla vasodilatazione. Studi sperimentali dimostrano che questo ulteriore meccanismo di azione vasodilatatoria è più caratteristico dell’eprosartan. I dati sull'effetto di losartan, irbesartan, valsartan, ecc. sul sistema nervoso simpatico (che si è manifestato a dosi superiori a quelle terapeutiche) sono molto contraddittori.

Tutti i bloccanti dei recettori AT 1 agiscono gradualmente, l'effetto antipertensivo si sviluppa gradualmente, entro diverse ore dall'assunzione di una singola dose e dura fino a 24 ore. Con l'uso regolare, un effetto terapeutico pronunciato viene solitamente raggiunto dopo 2-4 settimane (fino a 6 settimane) di trattamento.

Le caratteristiche farmacocinetiche di questo gruppo di farmaci ne rendono conveniente l'uso per i pazienti. Questi medicinali possono essere assunti con o senza cibo. Una singola dose è sufficiente per fornire un buon effetto ipotensivo durante tutta la giornata. Sono ugualmente efficaci in pazienti di sesso ed età diversi, compresi i pazienti di età superiore a 65 anni.

Studi clinici dimostrano che tutti i bloccanti dei recettori dell'angiotensina hanno un elevato effetto antipertensivo e organoprotettivo pronunciato e sono ben tollerati. Ciò ne consente l'utilizzo, insieme ad altri farmaci antipertensivi, per il trattamento di pazienti con patologia cardiovascolare.

L'indicazione principale per l'uso clinico dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II è il trattamento dell'ipertensione arteriosa di varia gravità. È possibile la monoterapia (per l'ipertensione arteriosa lieve) o in combinazione con altri farmaci antipertensivi (per le forme moderate e gravi).

Attualmente, secondo le raccomandazioni dell’OMS/ISH (International Society of Hypertension), viene data preferenza alla terapia di combinazione. L’opzione più razionale per gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è la loro combinazione con i diuretici tiazidici. L'aggiunta di un diuretico a basse dosi (ad esempio, 12,5 mg di idroclorotiazide) può aumentare l'efficacia della terapia, come confermato dai risultati di studi multicentrici randomizzati. Sono stati creati farmaci che includono questa combinazione: Gizaar (losartan + idroclorotiazide), Co-diovan (valsartan + idroclorotiazide), Coaprovel (irbesartan + idroclorotiazide), Atacand Plus (candesartan + idroclorotiazide), Micardis Plus (telmisartan + idroclorotiazide), ecc. .

Numerosi studi multicentrici (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, ecc.) hanno dimostrato l'efficacia dell'uso di alcuni antagonisti dei recettori AT 1 nell'ICC. I risultati di questi studi sono controversi, ma in generale indicano un’elevata efficacia e una migliore tollerabilità (rispetto agli ACE inibitori).

I risultati di studi sperimentali e clinici indicano che i bloccanti dei recettori AT 1 non solo prevengono i processi di rimodellamento cardiovascolare, ma provocano anche lo sviluppo inverso dell’ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). In particolare, è stato dimostrato che con la terapia a lungo termine con losartan, i pazienti hanno mostrato una tendenza alla diminuzione delle dimensioni del ventricolo sinistro in sistole e diastole, ed un aumento della contrattilità miocardica. È stata osservata una regressione dell'IVS con l'uso a lungo termine di valsartan ed eprosartan in pazienti con ipertensione arteriosa. È stato dimostrato che alcuni bloccanti dei recettori AT1 migliorano la funzionalità renale, incl. nella nefropatia diabetica, nonché indicatori dell'emodinamica centrale nell'ICC. Finora le osservazioni cliniche riguardanti l’effetto di questi farmaci sugli organi bersaglio sono poche, ma la ricerca in questo settore continua attivamente.

Controindicazioni all'uso dei bloccanti del recettore AT1 dell'angiotensina sono l'ipersensibilità individuale, la gravidanza e l'allattamento al seno.

I dati ottenuti da esperimenti su animali indicano che i farmaci che hanno un effetto diretto sul RAAS possono causare danni al feto, morte del feto e del neonato. L'effetto sul feto è particolarmente pericoloso nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, perché è possibile lo sviluppo di ipotensione, ipoplasia cranica, anuria, insufficienza renale e morte nel feto. Non ci sono indicazioni dirette dello sviluppo di tali difetti durante l'assunzione di bloccanti del recettore AT 1, tuttavia, i farmaci di questo gruppo non devono essere usati durante la gravidanza e se viene rilevata una gravidanza durante il trattamento, il loro uso deve essere interrotto.

Non ci sono informazioni sulla capacità dei bloccanti dei recettori AT1 di penetrare nel latte materno delle donne. Tuttavia, negli esperimenti sugli animali è stato stabilito che penetrano nel latte dei ratti in allattamento (nel latte dei ratti si trovano concentrazioni significative non solo delle sostanze stesse, ma anche dei loro metaboliti attivi). A questo proposito, i bloccanti dei recettori AT1 non vengono utilizzati nelle donne che allattano e, se la terapia è necessaria per la madre, l'allattamento al seno viene interrotto.

L'uso di questi farmaci nella pratica pediatrica dovrebbe essere evitato poiché la sicurezza e l'efficacia del loro uso nei bambini non sono state determinate.

Esistono numerose limitazioni alla terapia con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina AT1. Occorre prestare cautela nei pazienti con volume sanguigno ridotto e/o iponatriemia (durante il trattamento con diuretici, limitazione dell'assunzione di sale con la dieta, diarrea, vomito), nonché nei pazienti in emodialisi, perché Può svilupparsi ipotensione sintomatica. Una valutazione del rapporto rischio/beneficio è necessaria nei pazienti con ipertensione renovascolare causata da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale di un singolo rene, poiché un'eccessiva inibizione del RAAS in questi casi aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Usare con cautela nella stenosi aortica o mitralica, nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. In presenza di funzionalità renale compromessa è necessario il monitoraggio dei livelli sierici di potassio e creatinina. Non è raccomandato l'uso in pazienti con iperaldosteronismo primario perché in questo caso i farmaci che inibiscono il RAAS risultano inefficaci. Non ci sono dati sufficienti sull'uso in pazienti con grave malattia epatica (ad esempio cirrosi).

Gli effetti collaterali segnalati finora con gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono generalmente lievi, transitori e raramente richiedono l'interruzione della terapia. L'incidenza totale degli effetti collaterali è paragonabile al placebo, il che è confermato dai risultati di studi controllati con placebo. Gli effetti avversi più comuni sono mal di testa, vertigini, debolezza generale, ecc. Gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina non influenzano direttamente il metabolismo della bradichinina, della sostanza P e di altri peptidi e, di conseguenza, non causano la tosse secca, che spesso compare durante trattamento con ACE inibitori.

Quando si assumono farmaci di questo gruppo, non si verifica alcun effetto di ipotensione della prima dose, che si verifica durante l'assunzione di ACE inibitori, e l'improvvisa sospensione non è accompagnata dallo sviluppo di ipertensione di rimbalzo.

I risultati di studi multicentrici controllati con placebo mostrano un’elevata efficacia e una buona tollerabilità degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II AT1. Tuttavia, finora il loro utilizzo è limitato dalla mancanza di dati sulle conseguenze a lungo termine dell’uso. Secondo gli esperti dell'OMS/ITF, il loro utilizzo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa è consigliabile in caso di intolleranza agli ACE inibitori, in particolare in caso di storia di tosse causata da ACE inibitori.

Attualmente sono in corso numerosi studi clinici, incl. e studi multicentrici dedicati allo studio dell'efficacia e della sicurezza dell'uso degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, del loro effetto sulla mortalità, della durata e della qualità della vita dei pazienti e del confronto con antipertensivi e altri farmaci nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, dell'insufficienza cardiaca cronica , aterosclerosi, ecc.

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