Tutta la verità sull'aspirina: dalla corteccia di salice all'eroina del passato da Premio Nobel. Come è nata l'aspirina?
L'aspirina è il nome colloquiale dell'acido acetilsalicilico. Oggi questo farmaco è incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e nell'elenco dei medicinali vitali ed essenziali in Russia.
Ma nell'era pre-aspirina, la maggior parte delle malattie non avevano cure e venivano spesso chiamate con una parola: "febbre", e solo non sempre efficaci e lontane dai decotti alle erbe ad azione rapida e dagli oppiacei costosi potevano alleviare la sofferenza e alleviare il dolore.
corteccia di salice
Solo alla fine del XVIII secolo fu scoperta la salicina, l'elemento responsabile degli effetti terapeutici del decotto di corteccia di salice, che aveva un potente effetto antipiretico. Ma la salicina era anche costosa a causa della complessità della produzione, e l’acido salicilico funzionava peggio e aveva un forte effetto collaterale: distruggeva il tratto gastrointestinale del paziente.
Pertanto, gli scienziati hanno dovuto affrontare il compito di creare un rimedio universale per la febbre e il dolore, il cui costo sarebbe stato accessibile a molti.L'acido acetilsalicilico fu sintetizzato per la prima volta da uno scienziato francese Carlo Federico Gerardo nel 1853, la stessa corteccia di salice servì come base. Ma l'acido acetilsalicilico in una forma adatta all'uso medico è stato creato nei laboratori Bayer. 10 agosto 1897 Chimico tedesco Felix Hoffman ha detto ai suoi colleghi - Arthur Eichengrun, medico Karl Duisberg e il professore Heinrich Dreser, che dirigeva il dipartimento di ricerca dell'azienda, ha affermato di essere riuscito a ottenere l'acido acetilsalicilico.
Gli studi clinici sono durati un anno e mezzo. Infatti l’aspirina divenne un marchio ufficiale della Bayer il 6 marzo 1899.
Secondo le leggi dell'epoca dell'Impero tedesco, i composti chimici non erano soggetti a brevettazione, ma si poteva registrare un marchio unico. Pertanto, la parola “aspirina” è stata inventata per denominare il nuovo farmaco. "A" è stato preso da "acetile", "spir" dal nome latino dell'erba olmaria - spirea, ricca di salicina, "in" - come desinenza tipica di una parola che denota una droga.
Inizialmente, l'aspirina veniva venduta sotto forma di polvere e dal 1904 sotto forma di compresse e dal 1915 senza prescrizione medica. L’aspirina, essendo poco costosa, efficace e relativamente innocua, divenne rapidamente l’antidolorifico più popolare.
Storie e destini
Fino agli anni Trenta si credeva che la grande medicina fosse il frutto del lavoro collettivo degli “specialisti Bayer”. Ma la giustizia storica è che la scoperta di Felix Hoffmann si basava sul lavoro degli scienziati predecessori: il francese Charles Gerhardt e un inglese Alder Wright. Dopo la trionfale scoperta dell'aspirina, Hoffman lavorò per la Bayer per tutta la vita. Più triste è stata la sorte del suo capo Heinrich Dreser.
Lavorando sul processo di conversione dell'acido salicilico in acido acetilsalicilico, Hoffmann condusse esperimenti sull'acilazione della morfina, ottenendo eroina medicinale. Doveva essere usato come potente analgesico, ma gli effetti collaterali dell'uso di eroina divennero immediatamente evidenti. Nonostante ciò, fu Heinrich Dreser a diventare il primo eroinomane ufficiale, divulgatore della nuova droga e la sua prima vittima: morì di arresto cardiaco nel 1924.Arthur Eichengrün andò in un campo di concentramento nel 1944 e 5 anni dopo, prima di morire, pubblicò un articolo dedicato al cinquantesimo anniversario dell'aspirina, in cui attribuiva a se stesso l'invenzione dell'aspirina. Il dibattito su chi fosse esattamente il vero inventore dell'aspirina non si è placato per molto tempo dopo la pubblicazione di questo articolo.
Dalla febbre e dal dolore, per il cuore e per i bambini
Inizialmente si conosceva solo l’effetto antipiretico dell’aspirina, ma in seguito furono scoperte le sue proprietà analgesiche e antinfiammatorie. Dopo la seconda guerra mondiale, il medico californiano Lawrence Craven scoprì sperimentalmente che l’aspirina riduceva significativamente il rischio di malattie cardiache. Oggi la maggior parte dell'aspirina viene utilizzata proprio per questo scopo: prevenire le malattie cardiovascolari.
Nel 1952 fu introdotta una delicata concentrazione di aspirina per bambini e nel 1969 le compresse di aspirina furono incluse nei kit di pronto soccorso degli astronauti dell'Apollo.L'attività di ricerca sulle proprietà dell'aspirina continua ancora oggi. Così, secondo una ricerca del professor Peter Rothwell dell’Università di Oxford, l’assunzione regolare di acido acetilsalicilico riduce il rischio a 20 anni di sviluppare il cancro alla prostata del 10%, il cancro ai polmoni del 30%, il cancro intestinale del 40% e il cancro dell’intestino. esofago e gola del 60%.
Secondo i ricercatori dell’Università dell’Alabama (USA) e dell’Università di Ottawa (Canada), l’aspirina riduce anche il rischio di sviluppare il cancro al fegato. I soggetti che avevano assunto aspirina per 10 anni avevano meno probabilità di soffrire di carcinoma epatocellulare e avevano il 45% in meno di probabilità di morire di malattia epatica cronica.
Gli scienziati dell’Università dell’Australia Occidentale a Perth affermano che l’aspirina aiuta gli anziani a combattere la depressione. E gli specialisti olandesi dell'Istituto di Neuroscienze e dell'Academic Medical Center hanno scoperto che l'assunzione quotidiana di aspirina per prevenire le malattie cardiache è irta di perdita della vista per le persone anziane. Il rischio è raddoppiato rispetto a chi non assume aspirina. Ma i benefici dell’aspirina nella prevenzione delle malattie cardiache sono considerati più significativi dei danni che provoca agli occhi.
Istruzioni per l'uso
Oggi l'aspirina viene utilizzata come antipiretico e analgesico, come mezzo per prevenire infarti e trombosi, nel complesso trattamento di alcune malattie, ad esempio in ginecologia. L'aspirina è ampiamente utilizzata per combattere i sintomi della sbornia.
Dose giornaliera sicura di aspirina: 4 g al giorno. Puoi assumere il farmaco solo dopo i pasti e lavarlo con sufficiente acqua.
Ma l’aspirina non dovrebbe mai essere usata senza controllo e senza prescrizione medica. Un sovradosaggio porta a gravi patologie a carico di reni, cervello, polmoni e fegato; i primi sintomi di sovradosaggio sono sudorazione, acufeni e perdita dell'udito, gonfiore, pelle e altre reazioni allergiche. L'assunzione giornaliera di aspirina può causare sanguinamento gastrointestinale o addirittura cerebrale.
Aspirina(acido acetilsalicilico) è un farmaco salicilato che viene spesso utilizzato come analgesico per alleviare dolori e disturbi minori, come antipiretico per ridurre la febbre e come farmaco antinfiammatorio. L’aspirina ha anche un effetto antipiastrinico inibendo la produzione di trombossano, che in circostanze normali lega insieme le molecole piastriniche per creare un cerotto sulle pareti dei vasi sanguigni danneggiati. Poiché il cerotto piastrinico può diventare troppo grande e anche bloccare il flusso sanguigno, sia localmente che a valle, l'aspirina viene utilizzata anche a lungo termine a basso dosaggio per prevenire attacchi di cuore, ictus e coaguli di sangue nelle persone del gruppo ad alto rischio di coaguli di sangue. . Inoltre, è stato scoperto che l'aspirina a basse dosi può essere somministrata immediatamente dopo un attacco cardiaco per ridurre il rischio di morte del tessuto cardiaco o di infarto miocardico ricorrente. Inoltre, potrebbe essere efficace nel prevenire alcuni tipi di cancro, in particolare il cancro del colon-retto.
...usato come alternativa ai farmaci che non crea dipendenza. Tra i rappresentanti più noti di questa classe di farmaci figurano l'ibuprofene e il naprossene, disponibili senza prescrizione medica nella maggior parte dei paesi. Il paracetamolo (acetaminofene) non è generalmente considerato un FANS perché...I principali effetti collaterali dell'aspirina sono ulcere gastrointestinali, sanguinamento dello stomaco e acufeni, soprattutto ad alti dosaggi. Nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato in caso di sintomi simil-influenzali o di malattie virali per il rischio di sindrome di Reye.
L'aspirina fa parte di un gruppo di farmaci chiamati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), ma ha un meccanismo d'azione diverso rispetto alla maggior parte degli altri FANS. Sebbene esso ed altri farmaci con una struttura simile siano chiamati salicilati, abbiano effetti simili ad altri FANS (antipiretici, antinfiammatori, analgesici) e inibiscano lo stesso enzima cicloossigenasi (COX), l'aspirina (diversa dagli altri salicilati) fa questo in modo irreversibile modo e, a differenza di altri, influisce maggiormente sulla variante COX-1 rispetto alla variante COX-2 dell'enzima.
Il principio attivo dell'aspirina fu scoperto per la prima volta dalla corteccia di salice nel 1763 da Edward Stone del Wadham College, Università di Oxford. Scoprì l'acido salicilico, un metabolita attivo dell'aspirina. L'aspirina fu sintetizzata per la prima volta nel 1897 dal chimico Felix Hoffmann con la società tedesca Bayer. L’aspirina è tra i farmaci più utilizzati al mondo, con un consumo stimato di 40.000 tonnellate ogni anno. Nei paesi in cui l'aspirina è un marchio registrato della Bayer, il termine generico è acido acetilsalicilico (ASA). È incluso nell'elenco dei farmaci essenziali dell'OMS, un elenco dei farmaci più importanti necessari in un sistema sanitario di base.
L’aspirina sembra fornire scarsi benefici per le persone con un rischio ridotto di infarto o ictus, come coloro che non ne hanno una storia o con condizioni preesistenti. Questa si chiama prevenzione primaria. Alcuni studi lo raccomandavano caso per caso, mentre altri suggerivano che i rischi di altri eventi, come il sanguinamento gastrointestinale, fossero sufficientemente significativi da superare qualsiasi potenziale beneficio e raccomandavano di non utilizzare l’aspirina per la prevenzione primaria.
L'uso del farmaco per la prevenzione è complicato dal fenomeno della resistenza all'aspirina. Per i pazienti con resistenza, l'efficacia del farmaco è ridotta, il che può portare ad un aumento del rischio di ictus. Alcuni autori hanno proposto regimi sperimentali per identificare i pazienti resistenti all'aspirina o ad altri agenti antitrombotici (p. es., clopidogrel).
L'aspirina è stata proposta anche come componente di un farmaco multifarmaco per la prevenzione delle malattie cardiovascolari.
Periodo postoperatorio
Le linee guida dell'Agenzia statunitense per la ricerca e la qualità sanitaria raccomandano l'assunzione di aspirina a tempo indeterminato dopo interventi coronarici percutanei (PCI), come il posizionamento di stent nell'arteria coronaria. Viene spesso utilizzato in combinazione con un inibitore del recettore dell'ADP, come clopidogrel, prasugrel o ticagrelor, per prevenire la formazione di coaguli di sangue. Questa è chiamata doppia terapia antipiastrinica (DAPT). Le linee guida statunitensi e dell’Unione Europea non sono d’accordo sui tempi e sulle indicazioni per le quali questa terapia di combinazione dovrebbe essere continuata dopo l’intervento chirurgico. Le linee guida statunitensi raccomandano la DAPT per almeno 12 mesi dopo il posizionamento dello stent a rilascio di farmaco, mentre le linee guida europee raccomandano 6-12 mesi. Tuttavia, concordano sul fatto che l'aspirina può essere continuata indefinitamente dopo il completamento della DAPT.
Prevenzione del cancro
Overdose di aspirina
Esistono casi di sovradosaggio da aspirina acuti e cronici. Quando parliamo di avvelenamento acuto, intendiamo che è stata assunta una dose elevata. In caso di avvelenamento cronico si tratta di assumere dosi più elevate del solito per un certo periodo di tempo. Il tasso di mortalità per overdose acuta è del 2%. L’overdose cronica ha maggiori probabilità di essere fatale, con un tasso di mortalità del 25%. Nei bambini, il sovradosaggio cronico può essere particolarmente grave. La tossicità viene trattata attraverso una serie di potenziali trattamenti, tra cui carbone attivo, destrosio e soluzione salina per via endovenosa, bicarbonato di sodio e dialisi. La diagnosi di avvelenamento di solito comporta la misurazione del salicilato plasmatico, il metabolita attivo dell'aspirina, mediante metodi spettrofotometrici automatizzati. I livelli plasmatici di salicilato variano generalmente da 30 a 100 mg/l dopo le dosi terapeutiche abituali, da 50 a 300 mg/l nei pazienti che assumono dosi elevate e da 700 a 1.400 mg/l dopo un sovradosaggio acuto. Il salicilato viene prodotto anche dall'esposizione al subsalicilato di bismuto, al salicilato di metile e al salicilato di sodio.
Interazioni con l'aspirina
È noto che l'aspirina interagisce con altri farmaci. Ad esempio, è noto che l’acetazolamide e il cloruro di ammonio aumentano gli effetti dell’intossicazione da salicilati e l’alcol aumenta anche il sanguinamento gastrointestinale mediato da questi tipi di farmaci. È noto che l’aspirina spiazza numerosi farmaci dai siti di legame delle proteine nel sangue, compresi i farmaci antidiabetici tolbutamide e clorpropamide, warfarin, metotrexato, fenitoina, probenecid, acido valproico (oltre a interferire con la beta-ossidazione, una parte importante del valproato). metabolismo) e altri FANS. I corticosteroidi possono anche ridurre le concentrazioni di aspirina. L’ibuprofene può antagonizzare i suoi effetti antipiastrinici utilizzati per la cardioprotezione e la prevenzione dell’ictus. L’attività farmacologica dello spironolattone può essere ridotta dalla somministrazione di aspirina, che è nota per competere con la penicillina G per la secrezione tubulare renale. Inoltre, può inibire l’assorbimento della vitamina C.
Proprietà chimiche
L'aspirina si decompone rapidamente in soluzioni di acetati o acetato di ammonio, citrati, carbonati o idrossidi di metalli alcalini. È stabile all'aria secca, ma si idrolizza gradualmente a contatto con l'umidità in acidi acetico e salicilico. In una soluzione con alcali, l'idrolisi procede rapidamente e le soluzioni trasparenti risultanti possono essere costituite interamente da acetato e salicilato.
Proprietà fisiche
L'aspirina, un derivato acetilico dell'acido salicilico, è una sostanza bianca, cristallina, leggermente acida con un punto di fusione di 136° C e un punto di ebollizione di 140° C. La sua costante di dissociazione acida (pKa) è 3,5 a 25° C.
Sintesi
La sintesi dell'aspirina è classificata come reazione di esterificazione. L'acido salicilico viene trattato con anidride acetica, un derivato dell'acido, provocando una reazione chimica in cui il gruppo ossidrile dell'acido salicilico viene trasformato in un gruppo estere (R-OH → R-OCOCH3). Questa reazione produce aspirina e acido acetico, che è considerato un sottoprodotto di questo processo. L'acido solforico (e talvolta l'acido fosforico) viene quasi sempre utilizzato in piccole quantità come catalizzatore. Tipicamente, questo metodo viene utilizzato nei laboratori didattici degli studenti.
I prodotti contenenti alte concentrazioni di aspirina spesso odorano di aceto perché possono degradarsi attraverso l'idrolisi in condizioni umide, producendo acidi salicilico e acetico.
Polimorfismo
Nello sviluppo di ingredienti farmaceutici, il polimorfismo, cioè la capacità di una sostanza di formare più strutture cristalline, gioca un ruolo importante. Molti farmaci ricevono l'approvazione normativa solo per una forma cristallina o polimorfa. Per molto tempo si conosceva solo una struttura cristallina dell'aspirina. Dal 1960 si sospetta che possa avere una seconda forma cristallina. L'inafferrabile secondo polimorfo è stato scoperto per la prima volta da Vishweshwar e colleghi nel 2005, e i dettagli strutturali fini sono stati determinati da Bond et al. Dopo aver tentato di cocristallizzare l'aspirina e il levetiracetam dall'acetonitrile caldo, è stato scoperto un nuovo tipo di cristallo. La forma II è l'unica stabile a 100 K e si trasforma nella forma I a temperatura ambiente. Le due molecole saliciliche nella Forma I inequivocabile formano dimeri centrosimmetrici tramite gruppi acetile con i legami idrogeno del protone metile (acido) con i legami idrogeno carbonilico, e ciascuna molecola salicilica nella Forma II appena riportata forma legami idrogeno identici con due molecole vicine invece di una. Per quanto riguarda i legami idrogeno formati dai gruppi di acido carbossilico, entrambi i polimorfi formano strutture dimeriche identiche.
Meccanismo d'azione dell'aspirina
Nel 1971 D.R. Vane, un farmacologo britannico che in seguito lavorò al Royal College of Surgeons di Londra, scoprì che l'aspirina sopprimeva la produzione di prostaglandine e trombossani. Per questa scoperta gli fu assegnato il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 1982 insieme a S.K. Bergstrom e B.I. Samuelson. Nel 1984 è diventato titolare del titolo di Knight Bachelor.
Inibizione delle prostaglandine e dei trombossani
La capacità dell'aspirina di sopprimere la produzione di prostaglandine e trombossani è dovuta alla sua inattivazione irreversibile dell'enzima cicloossigenasi (COX; formalmente noto come prostaglandina endoperossido sintasi, PTGS), necessario per la sintesi delle prostaglandine e del trombossano. L'aspirina agisce come un agente acilante, in cui il gruppo acetile è legato covalentemente a un residuo di serina nel sito attivo dell'enzima PTGS. Ciò lo rende diverso dagli altri FANS (ad esempio, diclofenac e ibuprofene), che sono inibitori reversibili.
Basse dosi del farmaco bloccano in modo irreversibile la formazione del trombossano A2 nelle piastrine, producendo un effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica durante la vita delle piastrine colpite (8-9 giorni). Questa proprietà antitrombotica rende l'aspirina utile nel ridurre l'incidenza degli attacchi cardiaci. Una dose di 40 mg al giorno è stata in grado di inibire la maggior parte del rilascio massimo di trombossano A2 provocato in acuto, sebbene la sintesi della prostaglandina I2 fosse leggermente influenzata. Tuttavia, per ottenere un’ulteriore inibizione, le dosi di aspirina devono essere più elevate.
Le prostaglandine, ormoni locali prodotti nel corpo, hanno una varietà di effetti, tra cui la trasmissione delle informazioni sul dolore al cervello, la modulazione del termostato ipotalamico e l’infiammazione. I trombossani sono responsabili dell'aggregazione delle piastrine, che formano coaguli di sangue. Gli attacchi cardiaci sono causati principalmente da coaguli di sangue e l’aspirina a basso dosaggio è considerata un intervento medico efficace per l’infarto miocardico acuto. Un effetto collaterale indesiderato dell'effetto antitrombotico del farmaco è che può causare un sanguinamento eccessivo.
Inibizione della COX-1 e della COX-2
Esistono almeno due diversi tipi di cicloossigenasi: COX-1 e COX-2. L'azione dell'aspirina è mirata a inibire irreversibilmente la COX-1 e a modificare l'attività enzimatica della COX-2. Tipicamente, la COX-2 produce prostanoidi, la maggior parte dei quali sono proinfiammatori. PTGS2 modificato con aspirina produce lipossine, la maggior parte delle quali sono antinfiammatorie. Nuovi farmaci FANS, gli inibitori della COX-2 (coxib), sono stati sviluppati per inibire solo PTGS2, con l'obiettivo di ridurre l'incidenza degli effetti collaterali gastrointestinali.
Tuttavia, alcuni nuovi inibitori della COX-2, come il rofecoxib (Vioxx), sono stati ritirati recentemente dopo che sono emerse prove che gli inibitori PTGS2 aumentano il rischio di infarto e ictus. Le cellule endoteliali che rivestono i microvasi del corpo presumibilmente secernono PTGS2 e, attraverso l'inibizione selettiva di PTGS2, la produzione di prostaglandine (in particolare PGI2; prostaciclina) viene soppressa rispetto ai livelli di trombossano, poiché PTGS1 nelle piastrine rimane intatto. Pertanto, l’effetto protettivo anti-coagulazione della PGI2 viene rimosso, aumentando il rischio di coaguli di sangue e attacchi cardiaci associati e altri problemi circolatori. Poiché le piastrine non hanno DNA, non sono in grado di sintetizzare nuovo PTGS, poiché l’aspirina inibisce irreversibilmente l’enzima, un’importante differenza rispetto agli inibitori reversibili.
Meccanismi aggiuntivi
È stato dimostrato che l'aspirina ha almeno tre modalità d'azione aggiuntive. Disaccoppia la fosforilazione ossidativa nei mitocondri della cartilagine (e del fegato) mediante diffusione dall'interno della membrana come trasportatore di protoni nella matrice mitocondriale, dove si ionizza nuovamente per rilasciare protoni. In breve, l’aspirina tampona e trasporta i protoni. Quando vengono somministrate dosi elevate, può effettivamente causare febbre a causa del calore generato dalla catena di trasporto degli elettroni, in contrasto con l'effetto antipiretico osservato a dosi più basse. Inoltre, l’aspirina provoca la formazione di radicali NO nel corpo, che nei topi avevano un meccanismo indipendente per ridurre l’infiammazione. Ciò ha comportato una diminuzione dell’adesione dei leucociti, un passo importante nella risposta immunitaria alle infezioni. Attualmente, tuttavia, non ci sono prove sufficienti per suggerire che l’aspirina aiuti a combattere le infezioni. Dati più recenti suggeriscono anche che l'acido salicilico e i suoi derivati modulano la segnalazione attraverso NF-kB. NF-κB, un complesso di fattori di trascrizione, svolge un ruolo centrale in molti processi biologici, inclusa l'infiammazione.
L'aspirina viene facilmente scomposta nel corpo in acido salicilico, che di per sé ha effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici. Nel 2012, è stato scoperto che l'acido salicilico attiva la proteina chinasi attivata dall'AMP e questo è stato proposto come possibile spiegazione per alcuni degli effetti sia dell'acido salicilico che dell'aspirina. La parte acetilica della molecola del farmaco non è priva di scopi propri. L'acetilazione delle proteine cellulari è un fenomeno ben consolidato nella regolazione della funzione proteica a livello post-traduzionale. Studi recenti hanno dimostrato che l’aspirina è in grado di acetilare numerosi altri bersagli oltre agli isoenzimi COX. Queste reazioni di acetilazione possono spiegare i suoi numerosi effetti finora inspiegabili.
Azione ipotalamo-ipofisi-surrene
Come altri farmaci che influenzano la sintesi delle prostaglandine, l’aspirina ha effetti profondi sulla ghiandola pituitaria, che influenza indirettamente una serie di altri ormoni e funzioni fisiologiche. Sono stati osservati effetti diretti sull'ormone della crescita, sulla prolattina e sul TSH (con effetti corrispondenti su T3 e T4). L'aspirina riduce gli effetti della vasopressina e potenzia gli effetti del naloxone sulla secrezione di ACTH e cortisolo nell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che si ritiene avvenga attraverso le interazioni con le prostaglandine endogene e il loro ruolo nella regolazione dell'asse HPA.
Farmacocinetica dell'aspirina
L'acido salicilico è un acido debole e una piccola parte di esso viene ionizzata nello stomaco dopo la somministrazione orale. L'acido acetilsalicilico è scarsamente solubile in condizioni gastriche acide, il che può ritardare l'assorbimento di grandi dosi per 8-24 ore. L'aumento del pH e la maggiore superficie dell'intestino tenue fanno sì che l'aspirina venga assorbita più rapidamente nell'intestino tenue, il che a sua volta consente la dissoluzione di una maggiore quantità di salicilato. A causa di questo problema di solubilità, tuttavia, viene assorbito molto più lentamente in caso di sovradosaggio e le concentrazioni plasmatiche possono continuare ad aumentare fino a 24 ore dopo la somministrazione.
Circa il 50-80% dell'acido salicilico nel sangue è legato alla proteina albumina, mentre il resto rimane allo stato attivo e ionizzato; il legame con le proteine dipende dalla concentrazione. La saturazione dei siti di legame determina una maggiore quantità di salicilato libero e una maggiore tossicità. Il volume di distribuzione è 0,1-0,2 l/g. A causa dell'acidosi, il volume di distribuzione aumenta a causa della maggiore penetrazione dei salicilati nei tessuti.
Fino all'80% delle dosi terapeutiche di acido salicilico vengono metabolizzate nel fegato. Combinato con la glicina forma acido salicilurico e con acido glucuronico forma acile salicilico e glucuronide fenolico. Queste vie metaboliche hanno solo capacità limitate. L'acido salicilico viene anche idrossilato in acido gentisico in piccole quantità. Ad alte dosi di salicilato, la cinetica passa dal primo ordine all’ordine zero quando le vie metaboliche si saturano e l’escrezione renale diventa sempre più importante.
I salicilati vengono escreti dal corpo principalmente attraverso i reni sotto forma di acido salicilurico (75%), acido salicilico libero (10%), fenolo salicilico (10%) e acilglucuronidi (5%), acido gentisico (<1 %) и 2,3-дигидроксибензойной кислоты. При поглощении малых доз (менее 250 мг для взрослого) все пути возобновляются кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения около 2-4,5 часов. При поглощении более высоких доз салицилата (более 4 г) период полураспада становится намного больше (15-30 часов), так как пути биотрансформации, связанные с образованием салицилуровой кислоты и салицилового фенольного глюкуронида, становятся насыщенными. Почечная экскреция салициловой кислоты становится все более важной, когда метаболические пути становятся насыщенными, потому что она чрезвычайно чувствительна к изменениям рН мочи. Когда рН мочи увеличивается от 5 до 8, происходит увеличение почечного клиренса в 10-20 раз. Использование мочевого подщелачивания эксплуатирует этот аспект выведения салицилата.
Storia dell'aspirina
Sin dai tempi antichi, gli estratti vegetali tra cui la corteccia di salice e la spirea, il cui principio attivo è l'acido salicilico, sono noti per aiutare ad alleviare mal di testa, dolori e febbre. Il padre della medicina moderna, Ippocrate (460-377 a.C. circa), ha lasciato documenti storici che descrivono l'uso di una polvere ricavata dalla corteccia e dalle foglie di salice per alleviare questi sintomi.
Il chimico francese Charles Frederic Gerhardt fu il primo a preparare l'acido acetilsalicilico nel 1853. Nel corso del suo lavoro sulla sintesi e le proprietà di varie anidridi acide, mescolò il cloruro di acetile con il sale sodico dell'acido salicilico (salicilato di sodio). Ne seguì una reazione violenta e la fusione risultante si solidificò presto. Poiché all'epoca non esisteva una teoria strutturale, Gerhardt chiamò il suo composto "anidride acetica salicilica". Questa preparazione dell'aspirina fu una delle tante reazioni che Gerhardt effettuò per i suoi rapporti sulle anidridi e che non approfondì ulteriormente.
6 anni dopo, nel 1859, Von Gilm ottenne acido acetilsalicilico analiticamente puro (che chiamò acido salicilico acetilato) utilizzando la reazione dell'acido salicilico e dell'acetil cloruro. Nel 1869, Schröder, Prinzhorn e Kraut ripeterono la sintesi di Gerhardt (dal salicilato di sodio) e di Von Gtlm (dall'acido salicilico) e conclusero che entrambe le reazioni diedero lo stesso composto, l'acido acetilsalicilico. Furono i primi ad assegnargli la struttura corretta con un gruppo acetile attaccato ad un ossigeno fenolico.
Nel 1897, i chimici che lavoravano per la Bayer AG produssero una versione sinteticamente modificata della salicina, ottenuta da una specie di olmaria. Filipendula ulmaria(olmaria), che causava meno disturbi digestivi rispetto all'acido salicilico puro. L'identità del chimico capo di questo progetto è oggetto di dibattito. La Bayer sostiene che il lavoro fu svolto da Felix Hoffmann, ma il chimico ebreo Arthur Eichengrun in seguito affermò che era lui il ricercatore principale e che le registrazioni dei suoi contributi furono distrutte sotto il regime nazista. Il nuovo farmaco, ufficialmente acido acetilsalicilico, è stato chiamato aspirina dalla Bayer AG, dal vecchio nome botanico dell'olmaria. Spirea ulmaria. Nel 1899 la Bayer lo vendeva in tutto il mondo. Il nome "aspirina" deriva da "acetile" e "Spirsäure", l'antico nome tedesco dell'acido salicilico. L’aspirina crebbe in popolarità nella prima metà del 20° secolo grazie alla sua presunta efficacia in seguito alla pandemia di influenza spagnola del 1918. Tuttavia, ricerche recenti suggeriscono che l’alto tasso di mortalità dovuto all’influenza del 1918 fosse in parte dovuto all’aspirina, sebbene questo sia molto controverso e non sia ampiamente accettato. La redditività dell'aspirina portò a un'intensa concorrenza e alla proliferazione di marchi e prodotti di aspirina, soprattutto dopo la scadenza del brevetto americano della Bayer nel 1917.
La popolarità dell'aspirina diminuì in seguito all'introduzione sul mercato del paracetamolo (acetaminofene) nel 1956 e dell'ibuprofene nel 1969. Negli anni '60 e '70, John Wayne e altri scoprirono il meccanismo d'azione alla base dell'aspirina, oltre a sperimentazioni cliniche e altri studi dagli anni '60 agli anni '80. hanno stabilito l'efficacia dell'aspirina come agente anticoagulante che riduce il rischio di disturbi della coagulazione. Le vendite di aspirina sono aumentate in modo significativo negli ultimi decenni del 20° secolo e rimangono forti anche nel 21° secolo grazie al suo uso diffuso come trattamento preventivo per infarti e ictus.
Marchio
Come parte delle riparazioni di guerra specificate nel Trattato di Versailles del 1919 in seguito alla resa della Germania dopo la prima guerra mondiale, l'aspirina (insieme all'eroina) perse lo status di marchio registrato in Francia, Russia, Regno Unito e Stati Uniti, dove divenne un nome generico. Oggi l'aspirina è il nome generico in Australia, Francia, India, Irlanda, Nuova Zelanda, Pakistan, Giamaica, Colombia, Filippine, Sud Africa, Regno Unito e Stati Uniti. L'aspirina, con la "A" maiuscola, rimane un marchio registrato di Bayer in Germania, Canada, Messico e oltre 80 altri paesi in cui il marchio è di proprietà di Bayer, utilizzando acido acetilsalicilico in tutti i mercati, ma utilizzando imballaggi e aspetti fisici diversi per ciascuno. .
Usi veterinari dell'aspirina
L'aspirina viene talvolta utilizzata per alleviare il dolore o come anticoagulante in medicina veterinaria, principalmente nei cani e talvolta nei cavalli, anche se al suo posto vengono solitamente utilizzati farmaci più recenti con minori effetti collaterali.
Sia i cani che i cavalli sono suscettibili allo sviluppo di effetti collaterali gastrointestinali associati ai salicilati, ma è un trattamento utile per l'artrite nei cani anziani ed è in qualche modo rassicurante nei casi di laminite nei cavalli. Non è più comunemente usato per i casi di laminite poiché potrebbe essere controproducente al trattamento.
L'aspirina deve essere utilizzata negli animali solo sotto la diretta supervisione di un veterinario. In particolare, i gatti mancano dei coniugati glucuronidici che aiutano l’escrezione dell’aspirina, rendendo potenzialmente tossiche anche le dosi più basse.
Eroina e aspirina hanno lo stesso creatore?
Federico Bayer
Friedrich Bayer è nato nel 1825. Era l'unico figlio maschio di una famiglia di sei figli. Suo padre era un tessitore e tintore e Bayer seguì le sue orme. Nel 1848 aprì la propria attività di produzione di vernici, che ebbe rapidamente successo. In passato, tutte le vernici erano realizzate con materiali organici, ma nel 1856 furono scoperte vernici che potevano essere realizzate con derivati del catrame di carbone, innescando una rivoluzione nell’industria tessile. 
Bayer e Friedrich Wescott (capo pittore) videro un grande potenziale per lo sviluppo di quest'area e nel 1863 fondarono la propria azienda di produzione di vernici, Friedrich Bayer et Compagnie.
L'aspirina di Hoffman.
Bayer morì il 6 maggio 1880, mentre la sua azienda era ancora nel settore della tintura per tessuti. L'azienda ha continuato ad assumere chimici per ideare prodotti innovativi. 
e vernici e prodotti, e nel 1897 la fortuna sorrise a uno dei chimici. Il suo nome era Felix Hoffman.
Un chimico tenace cercava una cura per i reumatismi di suo padre. E come risultato di esperimenti con un prodotto di scarto di uno dei componenti della vernice, è stato in grado di sintetizzare chimicamente una forma stabile di polvere di acido salicilico.
Il composto è diventato un ingrediente attivo in molti prodotti farmaceutici chiamati aspirina. Il nome deriva da “a” di acetile, e “spir” dal nome della pianta spirea (Filipendula ulmaria, detta anche Spiraea ulmaria o olmaria), fonte di salicina.
Un'altra versione dell'origine del nome era il nome del santo patrono di tutti coloro che soffrono di mal di testa, Sant'Aspirino.
Questo medicinale viene utilizzato già da 3500 anni!
Tuttavia, Hoffman non fu il primo a scoprire e sintetizzare l’aspirina. 40 anni prima, il chimico francese Charles Gerhardt aveva già sintetizzato l’acido acetilsalicilico. Nel 1837 Gerhardt ottenne buoni risultati, ma la procedura era complessa e richiedeva molto tempo. Pertanto, decise che ciò non era pratico e rimandò gli esperimenti. Tuttavia Gerhardt era ben consapevole delle potenziali possibilità di trattamento con l'acido acetilsalicilico, perché esso era noto da più di 3500 anni!
All'inizio del 1800, l'egittologo tedesco Georg Ebers acquistò dei papiri da un venditore ambulante egiziano.
È noto che il papiro Ebers conteneva una raccolta di 877 ricette medicinali risalenti al 2500 a.C. e raccomandava specificamente l'uso di infusi di mirto essiccato per alleviare il mal di schiena reumatico.
Già nel 400 a.C. Ippocrate, il padre di tutti i medici, consigliava di estrarre un tè dalla corteccia del salice per curare febbre e dolori.
Il principio attivo di questo succo che allevia effettivamente il dolore come lo conosciamo oggi è l'acido salicilico.
Gli scienziati hanno confermato che la parte amara della corteccia di salice è una fonte naturale della salicina chimica. Questa sostanza chimica può essere convertita in acido salicilico. L'aspirina è un membro di questa famiglia di sostanze chimiche che prendono il nome dagli esteri dell'acido salicilico.
In Cina e in Asia, tra gli indiani nordamericani e le tribù sudafricane, gli effetti benefici delle piante contenenti acido salicilico sono noti fin dall'antichità.
Innovazione e paternità.
Una delle prime a cercare di soddisfare la necessità di un sostituto sintetico degli antipiretici naturali fu la società tedesca Heyden Chemical Co, che nel 1874 costruì una propria fabbrica per la produzione di acido salicilico.
Tuttavia, sebbene l’acido salicilico, estratto dalla corteccia di salice, riducesse il dolore, il suo effetto collaterale era una grave irritazione dello stomaco e della bocca. I pazienti di quel tempo si trovavano di fronte a una scelta: la salicina, innocua e costosa (nel 1877 a Londra costava circa 50 pence l'oncia) o l'acido salicilico economico (5 pence l'oncia) con un rischio per lo stomaco.
La svolta di Hoffman avvenne il 10 agosto 1897, quando produsse la prima forma chimicamente pura al 100% di acido acetilsalicilico, vale a dire senza acido salicilico naturale.
Il 6 marzo 1899 la Bayer registrò il marchio dell’aspirina. Ma ancora non senza problemi.
Il vicepreside della Facoltà di Farmacia dell'Università di Strathclyde a Glasgow, il professor Walter Sneader, ha presentato la sua versione della paternità. Secondo esso, il creatore dell'aspirina sarebbe Arthur Eichengrün, anche lui chimico della Bayer, ma di origine ebraica, a differenza di Hoffman di origini ariane. Quando fu pubblicato in una storia con un padre malato e scritto da Hoffman nel 1934 in Germania, questo era abbastanza rilevante per ragioni ben note.
Ancora oggi l'umanità utilizza altre invenzioni di Eichengrün: si tratta di pellicole ignifughe, tessuti, mobili in plastica e antigelo.
Nonostante la proficua collaborazione dello scienziato con la più grande azienda tedesca nel 1944, il chimico 76enne fu comunque inviato nel campo di concentramento di Theresienstadt nella Repubblica Ceca e le sue proprietà furono confiscate. 
Nel 1945 fu liberato dalle unità dell'Armata Rossa. E solo poco prima di morire (“inorridiva al solo pensiero che l'ingiustizia trionfasse per un altro mezzo secolo”), nel suo articolo-testamento su Pharmazie, scrisse il vero svolgimento dei fatti. Eichengrün sopravvisse al suo articolo di due settimane. Bayer AG non supporta questa versione della nascita dell'aspirina.
Inizialmente, i risultati ottenuti dall'azienda nel 1899 ricevettero certificati di commercializzazione solo negli Stati Uniti. In Inghilterra e Germania, altre società hanno insistito sulla propria paternità.
Tuttavia, all'epoca, prevalevano le prove scritte di Hoffman e la società aveva anche brevettato un processo per la produzione di massa dell'aspirina. E ha deciso di pubblicare un catalogo di 200 pagine dei suoi medicinali, tra cui spiccava il nuovo prodotto, e di inviarlo a 30mila medici praticanti in Europa. .
E quando Hoffman andò in pensione nel 1928, l'aspirina era conosciuta in tutto il mondo. Nonostante ciò, il chimico visse fino alla sua morte, avvenuta l'8 febbraio 1946, in Svizzera come autore non riconosciuto.
L'aspirina e l'eroina hanno lo stesso creatore?
L'aspirina è stato il successo più notevole della Bayer, ma non è stato l'unico. Pochi giorni dopo essere riuscito a sintetizzare l'acido acetilsalicilico, Hoffman produsse un altro composto per il quale l'azienda Bayer aveva grandi progetti. Oggi questa scoperta è di dubbio valore.
Diacetilmorfina (o eroina), sostanza scoperta diversi decenni prima anche dal chimico inglese C.R.A. Wright. Durante la prima guerra mondiale l'eroina veniva raccomandata con cautela dai farmacisti, ma nel 1931 era scomparsa dalle liste dei farmaci in quasi tutti i paesi. Nel 1924 negli Stati Uniti venne approvata una legge federale che ne vietava la produzione, la vendita e il consumo.
Fatti aggiuntivi.
Felix Hoffmann, nato a Ludwigsburg nel 1868. Ha condotto le sue ricerche farmaceutiche presso l'Università di Monaco. Il 1 aprile 1894 si unì alla Friedrich Bayer & Co. Dopo la scoperta dell'acido acetilsalicilico puro, divenne capo del dipartimento farmaceutico.
L'azienda di Friedrich Bayer inizialmente produceva solo aniline. Il suo fondatore morì nel 1880, ignaro che la Bayer era destinata a diventare un colosso farmaceutico. Nel 1891 Bayer aveva introdotto una gamma di prodotti diversa. Oggi ci sono più di 10.000 prodotti.
Negli anni '30, un dipendente dell'azienda con lo stesso cognome (straordinaria coincidenza) (Otto Bayer) inventò il poliuretano.
Il microbiologo tedesco Gerhard Domagk (Bayer), insieme ai suoi colleghi, ha scoperto l'effetto terapeutico dei sulfamidici. Questa scoperta rivoluzionò la chemioterapia delle malattie infettive e valse a Domagk il Premio Nobel nel 1939.
Dal 1950 l'aspirina è diventata nota come farmaco preventivo nella lotta contro le malattie cardiache; nel 37,6% dei casi le persone assumono l'aspirina in questa veste (per alleviare il mal di testa - solo nel 23,3%).
L'aspirina è stata utilizzata anche nello spazio come parte del pacchetto di pronto soccorso degli astronauti americani dell'Apollo 11 (modulo lunare).
L'azienda Bayer è costantemente in lotta contro i produttori “di sinistra” della sua famosa aspirina. Ecco perché la famosa aspirina “sovietica” è stata a lungo chiamata acido acetilsalicilico.
Invenzione dell'aspirina di scienziati tedeschiL'aspirina è molto comune e un rimedio ben noto tra i farmaci. Questo medicinale davvero unico, che ha conquistato il mondo intero, è stato sviluppato nei laboratori chimici della fabbrica Bayer nel 1897.
Non si sa ancora chi abbia inventato esattamente l’aspirina di due chimici di laboratorio: due operai litigarono tra loro per quasi 50 anni, ma fino alla fine della loro vita la questione rimase sospesa nell'aria. Felix Hoffmanè morto prima del suo collega Arthur Eichengreen per tre anni, forse è per questo che Arthur Eichengreen credere in molte fonti inventore dell'aspirina.
Felix Hoffman
Arthur Eichengrun
La base dell'aspirina è l'acido salicilico, era anche noto molto prima che fosse inventata l’aspirina le sue proprietà analgesiche. Già nel 1875 l'acido salicilico cominciò a essere prodotto come medicinale. Ma quel farmaco aveva 2 effetti collaterali: era intollerabile al gusto e aveva un effetto piuttosto grave sulla salute dello stomaco. Agendo sulle proprietà chimiche dell'acido salicilico, Chimici tedeschiè riuscito a eliminare gli effetti collaterali e a migliorare le proprietà del farmaco grazie a questi due tedeschi, aspirinaè diventata una medicina veramente popolare.
Gli inventori speravano di rilasciare l'aspirina, come antidolorifico affidabile e di alta qualità. Ma col passare del tempo, la medicina ha mostrato altre proprietà altrettanto degne di nota. Anche quando gli scienziati se ne furono andati, l’aspirina continuò a scoprire sempre nuove indicazioni per l’uso.
Ogni anno vengono pubblicati almeno 3.000 articoli scientifici sul tema dell'aspirina.
Per preventivo: Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirina: storia e modernità // RMJ. 2012. N. 25. S.1256
L'attivazione piastrinica e la conseguente formazione di trombi svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione della maggior parte delle malattie cardiovascolari, quindi non sorprende che i progressi compiuti nel trattamento e nella prevenzione negli ultimi decenni siano in gran parte associati all'uso di vari gruppi di farmaci antitrombotici. L’aspirina, la cui efficacia e sicurezza è stata confermata da numerosi studi controllati e meta-analisi, è attualmente considerata il “gold standard” della terapia antitrombotica. Ogni anno in tutto il mondo vengono consumate circa 40.000 tonnellate di aspirina e, solo negli Stati Uniti, più di 50 milioni di persone assumono oltre 10 miliardi di compresse di aspirina per prevenire le malattie cardiovascolari. Oltre alle proprietà antipiastriniche del farmaco, divenute note relativamente di recente, l'aspirina è stata a lungo utilizzata con successo nella pratica clinica generale grazie ai suoi effetti antinfiammatori, antipiretici e analgesici. La storia dell'uso dell'aspirina risale a molte centinaia e persino migliaia di anni fa e ha uno stretto legame con l'intera cultura della civiltà umana.
Storia della scoperta dell'aspirina
Antichi papiri egiziani risalenti al 1534 a.C. elencano più di 700 preparati medicinali ed erboristici tra cui la pianta più importante, tjeret o salix, conosciuta oggi come salice. Nel mondo antico questo rimedio era largamente utilizzato come tonico generale. Centinaia di anni dopo, nel 1758 in Inghilterra, il reverendo Edward Stone pubblicò i risultati del primo studio clinico sull'uso della corteccia di salice come trattamento efficace per i pazienti affetti da malaria. L'inizio del XIX secolo fu segnato da significativi progressi nella scienza e nella tecnologia. Nel 1828 Joseph Buchner, professore di farmacologia all'Università di Monaco, perfezionò i prodotti della corteccia di salice e identificò il principio attivo, che chiamò salicina. Nel 1838, il chimico italiano Raffaele Piria sintetizzò l'acido salicilico dalla salicina. All’inizio e alla metà del XIX secolo, la salicina e l’acido salicilico erano ampiamente utilizzati in tutta Europa per trattare vari dolori, febbri e infiammazioni. Tuttavia, a quel tempo, i preparati a base di acido salicilico avevano un sapore terribile ed erano scarsamente tollerati con effetti collaterali gastrointestinali, che spingevano la maggior parte dei pazienti ad abbandonarne l’uso. Nel 1852, Charles Gerchard determinò la struttura molecolare dell'acido salicilico, sostituì il gruppo ossidrile con un gruppo acetile e sintetizzò per la prima volta l'acido acetilsalicilico (ASA). Sfortunatamente, il composto risultante era instabile e non attirò ulteriore attenzione da parte dei farmacologi. Più successo ebbe Herman Kolbe nel 1859, grazie al quale divenne possibile la produzione industriale di ASA.
Nel 1897, il giovane chimico Felix Hoffmann della Friderich Bayer & Co sviluppò una forma stabile e più conveniente di ASA, cercando di minimizzare gli effetti collaterali del farmaco, e nel 1899 il nuovo farmaco fu rilasciato con il marchio Aspirina. A quel tempo, e per più di 50 anni, l'ASA veniva utilizzato esclusivamente come agente antinfiammatorio, antipiretico e analgesico. L'effetto dell'ASA sulle piastrine fu descritto per la prima volta nel 1954 da Bounameaux. Nel 1967 Quick scoprì che l'ASA aumenta il tempo di sanguinamento. Tuttavia, l’effetto inibitorio dell’ASA sulla sintesi del trombossano non era noto fino agli anni ’70 del secolo scorso. Nel 1971 Vane et al. È stato pubblicato un lavoro vincitore del premio Nobel in cui è stato descritto l'effetto dose-dipendente dell'ASA sulla sintesi delle prostaglandine. Hemler et al. nel 1976 fu identificato e isolato il bersaglio farmacologico dell'aspirina, l'enzima cicloossigenasi (COX).
Meccanismo di azione
e la dose ottimale di ASA
Secondo i concetti moderni, l'ASA acetila irreversibilmente il gruppo idrossile in posizione 530 nella molecola dell'enzima COX, che si presenta in due forme isoenzimatiche (COX-1 e COX-2) e catalizza la biosintesi delle prostaglandine e di altri eicosanoidi. La COX-1 è la forma principale dell'enzima presente nella maggior parte delle cellule e determina le funzioni fisiologiche delle prostaglandine, compreso il controllo della perfusione tissutale locale, dell'emostasi e della protezione della mucosa. La COX-2 si trova nel corpo in piccole quantità, ma il suo livello aumenta bruscamente sotto l'influenza di vari stimoli infiammatori e mitogenici. La COX-2 è 50-100 volte meno sensibile all'azione dell'ASA rispetto alla COX-1, il che spiega perché le sue dosi antinfiammatorie sono significativamente più elevate di quelle antitrombotiche. L’effetto antipiastrinico dell’ASA è associato all’inibizione irreversibile della COX-1 piastrinica, che si traduce in una diminuzione della formazione di trombossano A2, uno dei principali induttori di aggregazione, nonché un potente vasocostrittore rilasciato dalle piastrine al momento della loro attivazione (Fig .1).
L'efficacia dell'ASA nel trattamento e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari è stata dimostrata per un'ampia gamma di dosi: da 30-50 a 1500 mg/giorno. . Negli ultimi anni l'ASA, secondo le raccomandazioni, è stato prescritto a piccole dosi, il che è abbastanza ragionevole sia dal punto di vista farmacologico che clinico. È stato dimostrato che una singola dose di ASA alla dose di 160 mg è sufficiente per sopprimere quasi completamente la formazione di trombossano A2 nelle piastrine, e lo stesso effetto si ottiene dopo pochi giorni con l’assunzione regolare di 30-50 mg/die (effetto cumulativo). Considerando che l'ASA acetila la COX-1 in tutti i tessuti, comprese le cellule endoteliali, contemporaneamente ad una diminuzione della sintesi del trombossano A2, esso, almeno ad alte dosi, può inibire la formazione di prostaciclina, un antipiastrinico naturale e vasodilatatore (Fig. 1 ).
Una diminuzione della sintesi della prostaciclina in condizioni di soppressione inadeguata della formazione di trombossano A2 spiega l'effetto negativo degli inibitori della COX-2 - farmaci antinfiammatori non steroidei - sul rischio di malattie cardiovascolari. Tuttavia, i dati degli studi clinici non hanno confermato un significativo indebolimento dell’effetto antitrombotico quando si utilizzano dosi più elevate di ASA. Va notato che, a differenza del trombossano A2, nella cui sintesi il ruolo principale appartiene alla COX-1, entrambi gli isoenzimi prendono parte alla formazione della prostaciclina. A questo proposito, a piccole dosi (30-100 mg), l'ASA, bloccando solo la COX-1, provoca una diminuzione predominante nella formazione di trombossano A2, mentre il livello di prostaciclina rimane piuttosto elevato a causa della conservazione dell'attività della COX-2 . Le piastrine sono cellule anucleate che non sono in grado di sintetizzare le proteine. L'inibizione irreversibile della COX-1 e l'assenza della possibilità della sua risintesi porta al fatto che il blocco della formazione del trombossano A2 sotto l'influenza dell'ASA persiste per tutta la vita delle piastrine - per 7-10 giorni, mentre il suo effetto su la sintesi della prostaciclina è più breve e dipende dalla frequenza di assunzione del farmaco. È inoltre importante notare che l'effetto maggiore dell'ASA sulla COX-1 piastrinica si verifica nel sistema circolatorio portale, pertanto l'effetto antipiastrinico del farmaco non dipende dalla sua distribuzione nella circolazione sistemica. Questo è proprio ciò che è associato alla selettività biochimica di piccole dosi di ASA, il che spiega perché il loro utilizzo ha un effetto inibitorio maggiore sulle piastrine piuttosto che sulla parete vascolare, dove avviene la formazione della prostaciclina.
Attualmente, una dose di ASA compresa tra 75 e 100 mg/die è considerata sufficiente per un uso a lungo termine. . In condizioni cliniche urgenti, come la sindrome coronarica acuta o l'ictus ischemico acuto, quando è richiesta una rapida e completa inibizione dell'attivazione piastrinica trombossano-A2-dipendente, è indicato l'uso di una dose di carico di aspirina di 160-325 mg.
Prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari
Nel 2002 sono stati pubblicati i risultati di un’ampia meta-analisi che ha valutato l’efficacia dei farmaci antipiastrinici, coprendo 287 studi su oltre 200.000 pazienti ad alto rischio di sviluppare complicanze vascolari. È stato dimostrato che l’uso di agenti antipiastrinici riduce il rischio totale di eventi vascolari di circa 1/4, di infarto miocardico (IM) non fatale di 1/3, di ictus non fatale di 1/4 e di morte vascolare di 1/6. Allo stesso tempo, si è verificata una diminuzione significativa del rischio assoluto di complicanze vascolari in vari sottogruppi, che ammontava a 36 su 1000 nelle persone che avevano avuto un infarto miocardico; 38 su 1000 tra i pazienti con IM acuto; 36 su 1000 nei pazienti che hanno avuto un ictus o un accidente cerebrovascolare transitorio; 9 su 1000 nelle persone con ictus acuto; 22 su 1000 tra i pazienti con angina stabile, aterosclerosi periferica e fibrillazione atriale (Tabella 1). Ci preme sottolineare che più di 2/3 di queste informazioni sono state ottenute da studi utilizzando Aspirina e che l'efficacia della terapia antipiastrinica per ciascuna delle categorie di pazienti ad alto rischio è stata confermata in studi individuali controllati con placebo con una differenza statistica ottenuta per ciascuno dei gruppi. Va inoltre notato che l'aspirina si riferisce principalmente al prodotto originale dell'azienda Bayer, per la quale è stato brevettato il nome Aspirina. Questo chiarimento deve essere fatto perché la maggior parte dei risultati di studi di grandi dimensioni e, di conseguenza, delle raccomandazioni internazionali si basavano proprio sull'uso della forma originale del farmaco e non sui suoi generici. In Russia, per il trattamento e la prevenzione delle malattie cardiovascolari è registrato un farmaco della Bayer con il nome commerciale Aspirin Cardio, disponibile in dosi da 100 e 300 mg.
Prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari
L’aspirina è l’unico farmaco antitrombotico attualmente raccomandato per l’uso nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari. L'effetto della terapia con aspirina è tanto più evidente quanto maggiore è il rischio di sviluppare complicanze vascolari (Fig. 2). Questa circostanza deve essere presa in considerazione quando si prescrive il farmaco a pazienti con un rischio relativamente basso di eventi vascolari, in particolare a scopo di prevenzione primaria. La correzione dei principali fattori di rischio per le malattie cardiovascolari: smettere di fumare, normalizzare i livelli di lipidi nel sangue, stabilizzare i valori della pressione sanguigna, in alcuni casi è sufficiente in questi pazienti, e il beneficio dell'aggiunta di aspirina non sarà così grande.
Nel 2009 sono stati pubblicati i risultati di un’ampia meta-analisi organizzata dall’International Antiplatelet Trials Group, che ha confrontato l’efficacia dell’aspirina nella prevenzione primaria e secondaria degli eventi cardiovascolari. Sono stati selezionati per l'analisi sei ampi studi controllati sulla prevenzione primaria, inclusi 95.000 pazienti a rischio basso/moderato di sviluppare complicanze vascolari (Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study, Primary Prevention Project, Women's Health Study). . Sono stati condotti 16 studi di prevenzione secondaria (6 studi post-infarto miocardico, 10 studi su ictus/attacco ischemico transitorio) e hanno incluso 17.000 pazienti ad alto rischio.
La riduzione del rischio di eventi vascolari nei pazienti che assumevano aspirina negli studi di prevenzione primaria è stata del 12%, un valore significativo (p = 0,0001) (Tabella 2). Tuttavia, in numeri assoluti, questa differenza è stata la seguente: 1.671 eventi in quelli che assumevano aspirina (0,51% all'anno) rispetto a 1.883 eventi nel gruppo di controllo (0,57% all'anno). Pertanto, il beneficio sopra indicato derivante dall’assunzione di aspirina è stato solo dello 0,07% all’anno. In confronto, negli studi di prevenzione secondaria, una riduzione del 19% del rischio di eventi vascolari con l’aspirina è stata accompagnata da una differenza assoluta del 6,7% e dell’8,2% (p<0,0001) в год среди получавших и не получавших препарат.
La riduzione del numero totale di eventi vascolari nei pazienti che assumevano aspirina è stata ottenuta principalmente attraverso una riduzione degli eventi coronarici maggiori (tutti gli infarti miocardici, morte per cause coronariche, morte improvvisa) e degli infarti miocardici non fatali. Le riduzioni proporzionali degli eventi coronarici maggiori e dell’infarto miocardico non fatale sono state simili negli studi di prevenzione primaria e secondaria, ma sono state riscontrate differenze significative nei valori assoluti: 0,06 (0,05)% per anno nella prevenzione primaria e 1 (0,66)% nella prevenzione primaria. per la prevenzione secondaria (Tabella 2).
L’aspirina non ha influenzato in modo significativo il numero totale di ictus negli studi di prevenzione primaria, ma ha ridotto significativamente il rischio di ictus ischemico del 14%. Allo stesso tempo, negli studi sulla prevenzione secondaria, l’aspirina ha ridotto significativamente il numero totale di ictus del 19%, compresi gli ictus ischemici del 22%. La maggior parte degli ictus (84%) negli studi di prevenzione secondaria si sono verificati in modo ricorrente in pazienti con una storia di ictus o attacco ischemico transitorio. Il numero di ictus emorragici è aumentato durante la terapia con aspirina sia nella prevenzione primaria che secondaria: 116 vs 89 (p=0,05) e 36 vs 19 (p=0,07), rispettivamente.
La prescrizione di aspirina in prevenzione primaria non ha avuto un effetto significativo sull'incidenza di eventi coronarici fatali, ictus fatali, mortalità vascolare e mortalità generale. Allo stesso tempo, negli studi di prevenzione secondaria, l’aspirina ha ridotto la mortalità vascolare del 9% (p-0,06) e la mortalità complessiva del 10% (p = 0,02).
Va notato che gli studi di prevenzione primaria presentati variavano ampiamente in termini di criteri di inclusione, caratteristiche demografiche, numero di partecipanti, rischio di eventi vascolari nel gruppo di controllo, dosi di aspirina utilizzate e altri parametri. Inoltre, la maggior parte dei partecipanti agli studi di prevenzione primaria erano individui con un rischio annuale basso e molto basso di sviluppare eventi vascolari, molte volte inferiore rispetto ai pazienti con lesioni vascolari esistenti, il che ha influito sulla differenza significativa nei valori di riduzione del rischio assoluto. degli indicatori studiati.
La meta-analisi ha valutato anche il rischio di complicanze vascolari e di sanguinamenti maggiori tra i partecipanti agli studi di prevenzione primaria. La presenza di ciascuno dei seguenti fattori: età (per decennio), sesso maschile, diabete, fumo, aumento della pressione arteriosa media (di 20 mm Hg) è stata associata non solo ad un aumento del rischio di eventi coronarici, ma anche al rischio di complicanze emorragiche (Tabella 3). Gli autori della meta-analisi ritengono che le raccomandazioni esistenti sull'uso dell'aspirina a fini di prevenzione primaria non tengano affatto conto di questa circostanza. La questione della prescrizione dell’Aspirina è determinata da una semplice sommatoria dei fattori di rischio tenendo conto dell’età del paziente, mentre si ritiene che il rischio di complicanze emorragiche sia un valore costante e immutabile. Si sottolinea che la prescrizione dell'Aspirina deve essere effettuata rigorosamente individualmente, e il suo utilizzo non è sempre giustificato anche nei pazienti a medio rischio. Sulla base dei risultati della meta-analisi, il possibile beneficio derivante dall’assunzione di Aspirina in prevenzione primaria in valori assoluti è solo 2 volte maggiore del rischio di complicanze emorragiche. È stato stimato che l’uso dell’aspirina per la prevenzione primaria previene lo sviluppo di cinque eventi coronarici non fatali con un rischio di tre sanguinamenti gastrointestinali e un sanguinamento intracranico ogni 10.000 pazienti all’anno.
Effetti collaterali
Terapia con aspirina
L'aspirina è generalmente ben tollerata dai pazienti, ma talvolta il suo utilizzo è accompagnato dallo sviluppo di effetti collaterali (5-8%), la cui frequenza e gravità sono legate principalmente alla dose del farmaco. Pertanto, secondo i risultati di una meta-analisi di 31 studi randomizzati e controllati con placebo, l’incidenza di sanguinamenti maggiori è stata: in quelli che assumevano dosi basse (30-81 mg/die) di aspirina - meno dell’1%, medie (100 -200 mg/giorno) - 1,56 %, e alto (283-1.300 mg/giorno) - più del 5%.
Il pericolo maggiore sono le complicanze cerebrali (ictus emorragico o emorragia intracranica) e il sanguinamento gastrointestinale, ma queste complicanze sono piuttosto rare. Una meta-analisi condotta dall’International Antiplatelet Trials Group nel 2002 ha rilevato che la terapia antipiastrinica era associata ad un aumento di 1,6 volte dei sanguinamenti maggiori. Allo stesso tempo, si è verificato il 22% in più di ictus emorragici, ma il loro numero assoluto in ciascuno studio non ha superato 1 su 1.000 pazienti all'anno. È importante sottolineare che l’assunzione di farmaci antipiastrinici ha portato a una riduzione del 30% del rischio di ictus ischemico e il numero complessivo di ictus è diminuito del 22%. L'ipertensione arteriosa è talvolta considerata una controindicazione all'assunzione di aspirina, perché si ritiene che in questo caso il suo utilizzo sia associato ad un aumentato rischio di emorragia cerebrale. Tuttavia, come hanno dimostrato i risultati dello studio NOT, l’uso di piccole dosi di aspirina in pazienti con ipertensione arteriosa nel contesto di una terapia antipertensiva selezionata porta ad una riduzione del rischio di sviluppare infarto miocardico senza aumentare il rischio di ictus emorragico.
Esistono diversi meccanismi per lo sviluppo di sanguinamento gastrointestinale associato all'assunzione di aspirina. Il primo è dovuto al principale effetto antitrombotico dell'Aspirina, ovvero l'inibizione della COX-1 piastrinica. Il secondo è associato all'effetto dell'aspirina sulla sintesi delle prostaglandine nella mucosa gastrica e dipende dalla dose del farmaco assunto (vedi Fig. 1). Sarebbe quindi un errore ritenere che l’uso anche di dosi molto basse (30-50 mg/die) di aspirina possa eliminare completamente il rischio di gravi emorragie gastrointestinali. Tuttavia, è stato riscontrato che l'effetto ulcerogeno dell'aspirina aumenta con l'aumentare del dosaggio del farmaco. Pertanto, quando si confrontano tre regimi di somministrazione di aspirina in dosi di 75, 150 e 300 mg/giorno. il rischio relativo di sviluppare sanguinamento gastrointestinale era rispettivamente di 2,3, 3,2, 3,9, vale a dire l'uso del farmaco in dose minima è stato accompagnato da una riduzione del rischio di sviluppare questa complicanza del 30 e 40% rispetto alle dosi di aspirina di 150 e 300 mg/die.
Sulla base dei risultati di ampi studi di popolazione, il rischio di sanguinamento gastrointestinale con l’aspirina a basso dosaggio è paragonabile al rischio associato ad altri farmaci antipiastrinici e anticoagulanti. I principali fattori di rischio per lo sviluppo di sanguinamento gastrointestinale con l'uso a lungo termine di aspirina sono: una precedente storia di sanguinamento gastrointestinale, l'uso combinato di farmaci antinfiammatori non steroidei, anticoagulanti, corticosteroidi, età superiore a 60 anni e soprattutto superiore a 75 anni. . Alcuni studi considerano come fattore di rischio anche la presenza dell’Helicobacter pylori. Il rischio di sanguinamento gastrointestinale ricorrente durante la terapia con aspirina in soggetti con una precedente storia di sanguinamento è del 15% nel corso di un anno. L'uso di inibitori della pompa protonica, misoprostil (un analogo sintetico della prostaglandina E2) e il trattamento dell'Helicobacter pylori riducono significativamente l'incidenza di sanguinamento gastrointestinale nei pazienti ad alto rischio di svilupparlo. Tuttavia, l’uso routinario di farmaci antiulcera come terapia concomitante alla prescrizione di aspirina non può essere considerato accettabile nella maggior parte dei pazienti.
Tuttavia, il motivo più comune per interrompere l'assunzione di Aspirina è la gastropatia indotta dall'aspirina, che si verifica a causa dell'effetto irritante dell'Aspirina sulla mucosa gastrica in caso di contatto diretto, che può manifestarsi come diverse sensazioni di disagio nella zona addominale, bruciore di stomaco, nausea , eccetera. Questi effetti possono essere parzialmente ridotti riducendo la dose del farmaco, ma inoltre un altro modo per migliorare la tollerabilità soggettiva dell’aspirina è utilizzare le sue forme più sicure. Tra queste ci sono le compresse di aspirina con rivestimento enterico, il cui contenuto viene rilasciato nell'intestino tenue senza quindi danneggiare la mucosa gastrica.
Le forme entericosolubili di Aspirina Cardio possono migliorare significativamente la tollerabilità del farmaco e ridurre le manifestazioni di disagio gastrointestinale. Esistono prove da studi endoscopici in cui la somministrazione di forme enteriche di Aspirina Cardio ha causato danni significativamente inferiori alla mucosa dello stomaco e del duodeno rispetto alle forme convenzionali del farmaco. L'efficacia dell'uso delle forme enteriche di Aspirina Cardio è confermata dai risultati di ampi studi condotti su vari gruppi ad alto rischio.
Problemi della terapia con aspirina
e le direzioni future
Negli ultimi anni nella letteratura medica è stato spesso utilizzato il termine “resistenza all’aspirina”, anche se attualmente non esiste una definizione chiara di questo concetto. Da un punto di vista clinico, la resistenza all'aspirina significa lo sviluppo di complicanze trombotiche in seguito al suo uso regolare. Indica anche l'incapacità dell'aspirina di sopprimere adeguatamente la produzione di trombossano A2, di causare un aumento del tempo di sanguinamento e di influenzare altri indicatori dell'attività funzionale delle piastrine in un certo numero di pazienti. Tra i possibili meccanismi che possono influenzare l'effetto clinico dell'Aspirina si considerano: polimorfismo e/o mutazione del gene COX-1, formazione di trombossano A2 nei macrofagi e nelle cellule endoteliali tramite COX-2, polimorfismo dei recettori piastrinici IIb/IIIa, interazione con farmaci antinfiammatori non steroidei per legare le piastrine alla COX-1, attivazione piastrinica attraverso altre vie che non sono bloccate dall'aspirina, ecc.
La frequenza di rilevamento della resistenza all'aspirina varia notevolmente a seconda della patologia studiata e del metodo di laboratorio utilizzato per la determinazione (dal 5 al 65%). In un certo numero di pazienti, questo effetto si osserva inizialmente o appare dopo diversi mesi di uso regolare dell'aspirina. Sono pochissimi gli studi che hanno valutato come il mancato effetto dell’aspirina sui parametri di laboratorio incida sulla prognosi clinica delle malattie cardiovascolari. In alcuni pazienti, l’aumento della dose di aspirina o l’aggiunta di acidi grassi insaturi omega-3 supera la resistenza all’aspirina in vitro, sebbene il numero di tali osservazioni sia piccolo. L’Antiplatelet Resistance Working Group ha affermato che “non vi sono attualmente prove sufficienti per indicare che i test/monitoraggio di routine della funzione piastrinica durante il trattamento con agenti antipiastrinici possano portare a benefici clinicamente significativi”. Le raccomandazioni della Società Panrussa di Cardiologia e della Società Nazionale di Aterotrombosi sottolineano che i farmaci antipiastrinici dovrebbero essere prescritti in conformità con le indicazioni cliniche in dosi la cui efficacia è documentata in ampi studi clinici controllati.
Tra le altre proprietà antitrombotiche dell'aspirina, non correlate all'inibizione della formazione di trombossano A2, si notano il suo effetto sul sistema di fibrinolisi, la riduzione della formazione di trombina, il miglioramento della funzione endoteliale e numerosi altri. Tuttavia, questi effetti si osservano, di regola, con l'uso di dosi elevate di aspirina e il loro significato clinico non è stato stabilito.
Recentemente è stata discussa la possibilità di azione antineoplastica dell'aspirina. Nel 2012 sono stati pubblicati i dati di una meta-analisi di 34 studi sull'uso di aspirina (totale 69.224 pazienti), in cui erano disponibili informazioni sulle cause di mortalità non cardiovascolare. È stato riscontrato che coloro che assumevano aspirina avevano un rischio significativamente inferiore di morte per cancro del 15%. Una riduzione più evidente del rischio di mortalità per cancro è stata osservata dopo 5 anni di assunzione del farmaco (del 37%). In un’analisi separata di otto studi di prevenzione primaria, che includevano dati individuali di 25.570 pazienti, i benefici osservati dell’aspirina sono stati osservati indipendentemente dalla dose del farmaco, dal sesso o dall’anamnesi di fumo, ma erano più evidenti nei gruppi di età più avanzata (65 anni e oltre). . Risultati simili ma meno drammatici sono stati ottenuti in un ampio studio osservazionale negli Stati Uniti che ha incluso più di 100.000 pazienti inizialmente sani. La riduzione del rischio di mortalità per cancro nei pazienti che assumevano aspirina era più modesta, pari all'8 o al 16%, a seconda dell'approccio analitico utilizzato. Coloro che assumevano il farmaco per più di 5 e meno di 5 anni avevano la stessa riduzione del rischio.
I dati della meta-analisi di cui sopra e i risultati di studi osservazionali indicano un maggiore effetto dell’aspirina contro i tumori del tratto gastrointestinale, in particolare del colon e del retto. I risultati presentati hanno suscitato molte critiche. Numerosi ampi studi di prevenzione primaria, come il Women's Health Study e il Physicians Health Study, non hanno riportato un effetto antineoplastico dell'aspirina. Inoltre, nei dati presentati non è stata analizzata la durata effettiva dell’uso dell’aspirina. L'effetto della dose del farmaco non è stato chiaramente stabilito, sebbene il meccanismo d'azione proposto sia l'inibizione della COX-2. Tuttavia, nonostante tutte le evidenti carenze, le informazioni ottenute sembrano essere estremamente importanti e necessitano di una seria conferma in ulteriori studi di grandi dimensioni.
Conclusione
L’aspirina ha una lunga storia di utilizzo, ma oggi rimane uno dei farmaci più popolari. L'efficacia clinica dell'aspirina nel ridurre l'incidenza di infarto miocardico, ictus e morte vascolare in vari gruppi ad alto rischio è stata confermata dai risultati di numerosi studi controllati e meta-analisi. Allo stesso tempo, il beneficio della sua somministrazione a pazienti a rischio basso e medio ai fini della prevenzione primaria degli eventi cardiovascolari non è così evidente. Attualmente sono stati organizzati e vengono condotti numerosi ampi studi sull'uso dell'aspirina nella prevenzione primaria in vari gruppi: negli anziani, nei pazienti con diabete mellito senza manifestazioni cliniche di aterosclerosi, nelle persone con un rischio medio di malattie cardiovascolari (10-20 % entro 10 anni), in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare sottoposti a chirurgia non cardiaca. Quando si prescrive l'aspirina a ogni singolo paziente, è necessario valutare i benefici attesi e i possibili rischi di tale terapia. La necessità di una terapia antitrombotica a lungo termine solleva dubbi sulla sua sicurezza. Esistono diversi approcci che possono ridurre significativamente l'incidenza degli effetti collaterali e garantire l'uso a lungo termine dell'aspirina. Prima di tutto, si tratta della somministrazione del farmaco in una dose minima (anche quando utilizzato in combinazione con altri farmaci antitrombotici), che ha dimostrato la sua efficacia in una particolare situazione clinica. Oggi, una dose di aspirina di 75-100 mg/die è riconosciuta come sufficiente per un uso a lungo termine in pazienti ad alto rischio di complicanze vascolari. Gli inibitori della pompa protonica si sono dimostrati efficaci nel ridurre l’incidenza del sanguinamento gastrointestinale nei pazienti ad alto rischio di svilupparlo. Allo stesso tempo, è impossibile raccomandare la prescrizione di questi farmaci a tutti i pazienti che assumono aspirina. In queste condizioni, un compito importante per garantire la terapia con aspirina a lungo termine è l’uso delle sue forme più sicure. I test di routine e il monitoraggio della funzionalità piastrinica durante l'assunzione di aspirina sono considerati inappropriati. Altre proprietà aggiuntive dell'aspirina sono attualmente oggetto di studio attivo. “L’aspirina è un farmaco straordinario, ma nessuno capisce come funziona”, scriveva il New York Times nel 1966, e parte di questa affermazione è vera ancora oggi.
Letteratura
1. Campbell C.L., Smyth S. et. al. Dose di aspirina per la prevenzione delle malattie cardiovascolari: una revisione sistematica // JAMA. 2007.vol. 297. P. 2018-2024.
2. Fuster V., Sweeny J.M. Aspirina. Una panoramica terapeutica storica e contemporanea // Circolazione. 2011. vol. 123. P. 768-778.
3. Morita I., Schindler M. et. al. Diverse posizioni intracellulari per la prostaglandina endoperossido H sintasi-1 e -2 // J. Biol. Chimica. 1995.vol. 270. P. 10902-10908.
4. Smith W.L. Biosintesi dei prostanoidi e meccanismo d'azione // Am. J. Physiol. 1992.vol. 263.F118-F191.
5. Hinz B., Brune K. Cicloossigenasi-2-10 anni dopo // JPET. 2002.vol. 300. P. 367-375.
6. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M. Ciclossigenasi 1 e 2 // Ann. Rev. Farmaco. Tossico. 1998.vol. 38. P. 97-120.
7. Patrono C. et. al. Farmaci attivi sulle piastrine: le relazioni tra dose, efficacia ed effetti collaterali. Settimo congresso ACCP sulla terapia antitrombotica e trombolitica 2004 // Petto. 2004.vol. 126. P. 234s-264s.
8. Patrono C. Aspirina come farmaco antipiastrinico // N. Engl. J.Med. 1994.vol. 330. P. 1287-1294.
9. Kearney P., Baigent C., Godwin J. et. al. Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 e i tradizionali farmaci antinfiammatori non steroidei aumentano il rischio di aterotrombosi? Meta-analisi di studi randomizzati // Br. Med. J. 2006. vol. 332. P. 1302-1308.
10. McConnel H. Meta-analisi collaborativa di studi randomizzati sulla terapia antipiastrinica per la prevenzione della morte, dell'infarto miocardico e dell'ictus in pazienti ad alto rischio // Br. Med. J. 2002. vol. 324. P. 71-86.
11. Clarke RJ, Mayo G. et. al. Soppressione del trombossano A2 ma non della prostaciclina sistemica mediante aspirina a rilascio controllato // N. Engl. J.Med. 1991.vol. 325. P. 1137-1141.
12. McAdam B.F., Catella-Lawson F. et. al. Biosintesi sistemica della prostaciclina da parte della cicloossigenasi-2: la farmacologia umana di un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 // Proc. Natl. Accade. Sci. STATI UNITI D'AMERICA. 1999.vol. 96. P. 272-277.
13. Reilly IAG, FitzGerald G.A. L’aspirina nelle malattie cardiovascolari. 1988.vol. 35. P. 154-176.
14. Pedersen A.K., FitzGeralg G.A. Cinetica dose-correlata dell'aspirina: acetilazione presistemica della cicloossigenasi piastrinica // N. Engl. J.Med. 1984.vol. 311. P. 1206-1211.
15. Documento di consenso degli esperti sull'uso degli agenti antipiastrinici. La Task Force sull'uso degli agenti antipiastrinici nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica della Società Europea di Cardiologia // Eur. Cuore J. 2004. vol. 25. P.166-181.
16. Collaborazione con gli sperimentatori antitrombotici (ATT). L'aspirina nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie vascolari: meta-analisi collaborativa dei dati dei singoli partecipanti provenienti da studi randomizzati // Lancet. 2009.vol. 373. P. 1849-1860.
17. Rapporto finale sulla componente aspirina del Physicians’ Health Study in corso. Comitato direttivo del gruppo di ricerca Physicians’ Health Study // N. Engl. J.Med. 1989.vol. 321. P. 129-135.
18. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Studio randomizzato sull'aspirina profilattica giornaliera in medici maschi britannici // Br. Med. J. 1988. vol. 296. P. 313-316.
19. Studio sulla prevenzione della trombosi: studio randomizzato sull'anticoagulazione orale a bassa intensità con warfarin e aspirina a basso dosaggio nella prevenzione primaria della cardiopatia ischemica negli uomini ad aumentato rischio. Quadro di ricerca sulla pratica generale del Medical Research Council // Lancet. 1998.vol. 351. P. 233-241.
20. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effetti dell'abbassamento intensivo della pressione sanguigna e dell'aspirina a basse dosi in pazienti con ipertensione: principali risultati dello studio randomizzato Hypertension Optimal Treatment (HOT) // Lancet. 1988.vol. 351. P. 1766-1862.
21. Gruppo di Collaborazione del Progetto di Prevenzione Primaria. Aspirina a basso dosaggio e vitamina E nelle persone a rischio cardiovascolare: uno studio randomizzato in medicina generale // Lancet. 2001.vol. 357. P. 89-95.
22. Ridker P., Cook N., Min Lee L. et. al. Uno studio randomizzato sull'aspirina a basso dosaggio nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari nelle donne // N. Engl. J.Med. 2005.vol. 352.
23. Pearson T.A., Blair S.N. et. al. Linee guida AHA per la prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari e dell'ictus: aggiornamento del 2002: guida del panel di consenso per la riduzione completa del rischio per pazienti adulti senza malattie vascolari coronariche o aterosclerotiche // Circolazione. 2002.vol. 106. P. 388-391.
24. Ebbene J., Colin-Jones D. et al. Aspirina profilattica e rischio di sanguinamento da ulcera peptica // Br. Med. J. 1995. vol. 310. P. 827-830.
25. Garcia Rodriguez L.A., Cattaruzzi C. et. al. Rischio di ospedalizzazione per sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore associato a ketorolac, altri farmaci non steroidei e antinfiammatori, calcioantagonisti e altri farmaci antipertensivi // Arch. Stagista. Med. 1998.vol. 158. P. 33-39.
26. Lanza F.L. Una linea guida per il trattamento e la prevenzione delle ulcere indotte dai FANS // Am. J. gastrointestinale. 1998.vol. 93. P. 2037-2046.
27. Chan FK, Chung SC et al. Prevenzione del sanguinamento ricorrente del tratto gastrointestinale superiore in pazienti con infezione da Helicobacter pylori che assumono aspirina a basse dosi o naprossene // N. Engl. J.Med. 2001.vol. 344. P. 967-973.
28. Lai K.C., Lam SK. et al Lansoprazolo per la prevenzione delle recidive di complicanze dell'ulcera dovute all'uso a lungo termine di aspirina a basse dosi // N. Engl. J.Med. 2002.vol. 346. P. 2033-2038.
29. Damann H.G. Profilo di tollerabilità gastroduodenale di ASA con rivestimento enterico a basso dosaggio // Gastroenter. interno 1998.vol. 11. P. 205:16.
30. Cole A.T., Hudson N. et al. Protezione della mucosa gastrica umana dal rivestimento enterico di aspirina o riduzione della dose? // Alimentare. Farmaco. Là. 1999.vol. 13. P.187-193.
31. Gruppo di Collaborazione del Progetto di Prevenzione Primaria. Aspirina a basso dosaggio e vitamina E nelle persone a rischio cardiovascolare: uno studio randomizzato in medicina generale // Lancet. 2001.vol. 357. P. 89-95.
32. ISIS-4: uno studio fattoriale randomizzato per la valutazione precoce di captopril orale, mononitrato orale e solfato di magnesio per via endovenosa in 58.050 pazienti con sospetto infarto miocardico acuto // Lancet. 1995.vol. 345. P. 669-685.
33. McKee S.A., Sane D.S., Deliargyris E.N. Resistenza all'aspirina nelle malattie cardiovascolari: una revisione di prevalenza, meccanismi e significato clinico // Trombo. Haemost. 2002.vol. 88. P. 711-715.
34. Patrono C. Resistenza all'aspirina: definizione, meccanismo e letture cliniche // J. Thromb. Haemost. 2003.vol. 1. P. 1710-1713.
35. Snoep J.D., Hovens M.M. et al. Associazione tra resistenza all'aspirina definita in laboratorio e un rischio più elevato di eventi cardiovascolari ricorrenti: una revisione sistematica e una meta-analisi // Arch. Stagista. Med. 2007.vol. 167. P. 1593-1599.
36. Lev E.L., Solodky A. et al. Trattamento di pazienti resistenti all'aspirina con acidi grassi omega-3 rispetto all'aumento della dose di aspirina // J. Am. Coll. Cardiolo. 2010.vol. 55. P. 114-121.
37. Kuliczkowski W., Witkowski A. et al. Euro. Cuore J. Variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci antipiastrinici orali: un documento di sintesi del gruppo di lavoro sulla resistenza ai farmaci antipiastrinici nominato dalla Sezione di interventi cardiovascolari della Società cardiaca polacca, approvato dal Gruppo di lavoro sulla trombosi della Società europea di cardiologia //Euro. Cuore J. 2009. vol. 30. P. 426-435.
38. Società tutta russa di cardiologi e Società nazionale di aterotrombosi. Terapia antitrombotica in pazienti con manifestazioni stabili di aterotrombosi.
39. Rothwell P.M., Price J.F. et al. Effetti a breve termine dell'aspirina quotidiana sull'incidenza del cancro, sulla mortalità e sulla morte non vascolare: analisi del decorso temporale dei rischi e dei benefici in 51 studi randomizzati controllati // Lancet. 2012. vol. 379. P. 1602-1612.
40. Rothwell P.M., Fowkes F.G.R. et al. Effetto dell'aspirina quotidiana sul rischio di morte a lungo termine dovuto al cancro: analisi dei dati dei singoli pazienti da studi randomizzati // Lancet. 2011. vol. 377. P. 31-41.
41. Jacobs E.J., Newton C.C. et al. Uso quotidiano di aspirina e mortalità per cancro in un'ampia coorte statunitense // J. Natl. Istituto per il cancro 2012. vol. 104:10p.
