Effetto antiipossico: che cos'è? Antiipoxanti: elenco dei farmaci. Antiossidanti (farmaci)

Gli antiipoxanti sono farmaci che possono prevenire, ridurre o eliminare le manifestazioni di ipossia mantenendo il metabolismo energetico in una modalità sufficiente a preservare la struttura e l'attività funzionale della cellula almeno al livello minimo accettabile.

Uno dei processi patologici universali a livello cellulare in tutte le condizioni critiche è la sindrome ipossica. In condizioni cliniche, l'ipossia "pura" è rara; molto spesso complica il decorso della malattia di base (shock, massiccia perdita di sangue, insufficienza respiratoria di varia natura, insufficienza cardiaca, coma, reazioni colaptoidi, ipossia fetale durante la gravidanza, parto, anemia , interventi chirurgici, ecc.).

Il termine “ipossia” si riferisce a condizioni in cui l’apporto di O2 nella cellula o il suo utilizzo in essa non sono sufficienti per mantenere una produzione energetica ottimale.

La carenza energetica, che è alla base di qualsiasi forma di ipossia, porta a cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente simili in vari organi e tessuti. I cambiamenti irreversibili e la morte cellulare durante l'ipossia sono causati dall'interruzione di molte vie metaboliche nel citoplasma e nei mitocondri, dalla comparsa di acidosi, dall'attivazione dell'ossidazione dei radicali liberi, dal danno alle membrane biologiche, che colpiscono sia il doppio strato lipidico che le proteine di membrana, compresi gli enzimi. Allo stesso tempo, una produzione insufficiente di energia nei mitocondri durante l’ipossia provoca lo sviluppo di vari cambiamenti sfavorevoli, che a loro volta interrompono le funzioni dei mitocondri e portano a una carenza di energia ancora maggiore, che alla fine può causare danni irreversibili e la morte cellulare.

La violazione dell'omeostasi energetica cellulare come collegamento chiave nella formazione della sindrome ipossica pone il compito della farmacologia di sviluppare mezzi che normalizzino il metabolismo energetico.

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Cosa sono gli antiipoxanti?

I primi antiipoxanti altamente efficaci furono creati negli anni '60. Il primo farmaco di questo tipo fu la gutimina (guaniltiourea). Modificando la molecola di gutimina è stata dimostrata la particolare importanza della presenza di zolfo nella sua composizione, poiché la sua sostituzione con O2 o selenio ha rimosso completamente l'effetto protettivo della gutimina durante l'ipossia. Pertanto, ulteriori ricerche hanno seguito il percorso della creazione di composti contenenti zolfo e hanno portato alla sintesi di un amtizolo antiipossante ancora più attivo (3,5-diammino-1,2,4-tiadiazolo).

La somministrazione di amtizolo nei primi 15-20 minuti dopo una massiccia perdita di sangue ha portato nell'esperimento ad una diminuzione del debito di ossigeno e ad un'attivazione abbastanza efficace di meccanismi compensatori protettivi, che hanno contribuito a una migliore tolleranza della perdita di sangue in un contesto critico diminuzione del volume sanguigno circolante.

L'uso dell'amtizolo in ambito clinico ha permesso di trarre una conclusione simile sull'importanza della sua somministrazione precoce per aumentare l'efficacia della terapia trasfusionale in caso di massiccia perdita di sangue e prevenire gravi disturbi negli organi vitali. In tali pazienti, dopo l'uso di amtizolo, l'attività motoria è aumentata precocemente, la mancanza di respiro e la tachicardia sono diminuite e il flusso sanguigno si è normalizzato. È interessante notare che nessun paziente ha avuto complicazioni purulente dopo gli interventi chirurgici. Ciò è dovuto alla capacità dell'amtizolo di limitare la formazione di immunosoppressione post-traumatica e di ridurre il rischio di complicanze infettive di gravi lesioni meccaniche.

Amtizol e gutimina causano effetti protettivi pronunciati contro l'ipossia inspiratoria. L'Amtizol riduce l'apporto di ossigeno ai tessuti e quindi migliora le condizioni dei pazienti operati, aumenta la loro attività motoria nel primo periodo postoperatorio.

Gutimin mostra un chiaro effetto nefroprotettivo nell'ischemia renale nell'esperimento e nella clinica.

Pertanto, il materiale sperimentale e clinico fornirà una base per le seguenti conclusioni generalizzate.

Preparati come gutimin e amtizol hanno un vero e proprio effetto protettivo in condizioni di carenza di ossigeno di varia genesi, che crea le basi per il successo dell'implementazione di altri tipi di terapia, la cui efficacia aumenta sullo sfondo dell'uso di antiipoxanti, che è spesso cruciali per salvare la vita del paziente in situazioni critiche.
Gli antiipoxanti agiscono a livello cellulare piuttosto che sistemico. Ciò si esprime nella possibilità di mantenere le funzioni e la struttura di vari organi in condizioni di ipossia regionale, interessando solo i singoli organi.
L'uso clinico degli agenti antiipossici richiede uno studio approfondito dei meccanismi della loro azione protettiva al fine di chiarire ed espandere le indicazioni per l'uso, lo sviluppo di nuovi farmaci più attivi e possibili combinazioni.

Il meccanismo d'azione di gutimina e amtizolo è complesso e non completamente compreso. Nell'implementazione dell'effetto antiipossico di questi farmaci, alcuni punti sono importanti:

Una diminuzione della richiesta di ossigeno da parte del corpo (organo), che apparentemente si basa sull'uso parsimonioso dell'ossigeno. Ciò può essere una conseguenza dell'inibizione dei tipi di ossidazione non fosforilanti; in particolare, si è scoperto che gutimina e amtizolo sono in grado di sopprimere i processi di ossidazione microsomiale nel fegato. Questi antiipoxanti inibiscono anche le reazioni di ossidazione dei radicali liberi in vari organi e tessuti. L'economizzazione dell'O2 può verificarsi anche come risultato di una diminuzione totale del controllo respiratorio in tutte le cellule.
Mantenimento della glicolisi in condizioni di rapida autolimitazione durante l'ipossia a causa dell'accumulo di lattato in eccesso, dello sviluppo di acidosi e dell'esaurimento della riserva di NAD.
Mantenimento della struttura e della funzione mitocondriale durante l'ipossia.
Protezione delle membrane biologiche.

Tutti gli antiipoxanti, in un modo o nell'altro, influenzano i processi di ossidazione dei radicali liberi e il sistema antiossidante endogeno. Questo effetto consiste in un effetto antiossidante diretto o indiretto. L'azione indiretta è inerente a tutti gli antiipoxanti, ma l'azione diretta può essere assente. L'effetto antiossidante indiretto e secondario deriva dall'azione principale degli antiipoxanti: mantenere un potenziale energetico sufficientemente elevato delle cellule durante la carenza di O2, che a sua volta impedisce cambiamenti metabolici negativi, che alla fine portano all'attivazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi e all'inibizione dell'antiossidante sistema. L'amtizol ha effetti antiossidanti sia indiretti che diretti; nella gutimina l'effetto diretto è molto meno pronunciato.

Un certo contributo all'effetto antiossidante è dato anche dalla capacità della gutimina e dell'amtizolo di inibire la lipolisi e quindi di ridurre la quantità di acidi grassi liberi che potrebbero subire perossidazione.

L'effetto antiossidante totale di questi antiipoxanti si manifesta con una diminuzione dell'accumulo di idroperossidi lipidici, coniugati dienici e malondialdeide nei tessuti; vengono inoltre inibite la diminuzione del contenuto di glutatione ridotto e le attività della superossido cismutasi e catalasi.

Pertanto, i risultati degli studi sperimentali e clinici indicano le prospettive per lo sviluppo di antiipoxanti. Attualmente è stata creata una nuova forma di dosaggio di amtizol sotto forma di farmaco liofilizzato in fiale. Finora, in tutto il mondo sono conosciuti solo pochi farmaci con effetto antiipossico utilizzati nella pratica medica. Ad esempio, il farmaco trimetazidina (preduttale della Servier) è descritto come l'unico antiipoxante che mostra costantemente proprietà protettive in tutte le forme di malattia coronarica, che non è né inferiore né superiore in termini di attività rispetto ai più efficaci farmaci antiginali di prima linea conosciuti (nitrati , ß-bloccanti e calcioantagonisti).

Un altro noto antiipossante è un trasportatore di elettroni naturale nella catena respiratoria, il citocromo c. Il citocromo c esogeno è in grado di interagire con i mitocondri carenti di citocromo c e di stimolare la loro attività funzionale. La capacità del citocromo c di penetrare attraverso le membrane biologiche danneggiate e di stimolare i processi di produzione di energia nella cellula è un fatto ormai consolidato.

È importante notare che, in condizioni fisiologiche normali, le membrane biologiche sono scarsamente permeabili al citocromo c esogeno.

Anche un altro componente naturale della catena mitocondriale respiratoria, l'ubichinone (ubinone), inizia ad essere utilizzato nella pratica medica.

Ora viene introdotto nella pratica anche l'antiipossante olifen, che è un polichinone sintetico. Olifen è efficace in condizioni patologiche con sindrome ipossica, ma uno studio comparativo su Olifen e amtizol ha mostrato una maggiore attività terapeutica e sicurezza dell'amtizol. È stato creato l'antiipoxante Mexidol, che è un succinato dell'antiossidante emossipina.

I singoli rappresentanti del gruppo dei cosiddetti composti produttori di energia hanno una pronunciata attività antiipossica, principalmente la creatina fosfato, che garantisce la risintesi anaerobica dell'ATP durante l'ipossia. I preparati di creatina fosfato (Neoton) ad alte dosi (circa 10-15 g per 1 infusione) si sono dimostrati utili nell'infarto del miocardio, nelle aritmie cardiache critiche e nell'ictus ischemico.

L'ATP e altri composti fosforilati (fruttosio-1,6-difosfato, glucosio-1-fosfato) mostrano una scarsa attività antiipossica a causa della defosforilazione quasi completa nel sangue e dell'ingresso nelle cellule in una forma energeticamente svalutata.

L’attività antiipossica contribuisce certamente agli effetti terapeutici del piracetam (nootropil), utilizzato come terapia metabolica praticamente senza tossicità.

Il numero di nuovi agenti antiipossici proposti per lo studio è in rapido aumento. N. Yu Semigolovsky (1998) ha condotto uno studio comparativo sull'efficacia di 12 antiipoxanti di produzione nazionale ed estera in combinazione con una terapia intensiva per l'infarto del miocardio.

Effetto antiipossico dei farmaci

I processi tissutali che consumano ossigeno sono considerati un bersaglio per l’azione dei farmaci antiipossici. L'autore sottolinea che i moderni metodi di prevenzione farmacologica e trattamento dell'ipossia primaria e secondaria si basano sull'uso di antiipossici che stimolano il trasporto di ossigeno nei tessuti e compensano i cambiamenti metabolici negativi che si verificano durante la carenza di ossigeno. Un approccio promettente si basa sull'uso di farmaci farmacologici in grado di modificare l'intensità del metabolismo ossidativo, aprendo la possibilità di controllare i processi di utilizzo dell'ossigeno da parte dei tessuti. Antiipoxanti: la benzopomina e l'azamopina non hanno un effetto inibitorio sui sistemi di fosforilazione mitocondriale. La presenza di un effetto inibitorio delle sostanze studiate sui processi di perossidazione lipidica di varia natura ci consente di assumere l'influenza dei composti di questo gruppo sui collegamenti comuni nella catena di formazione dei radicali. È anche possibile che l'effetto antiossidante sia associato ad una reazione diretta delle sostanze studiate con i radicali liberi. Nel concetto di protezione farmacologica delle membrane durante l'ipossia e l'ischemia, l'inibizione dei processi di perossidazione lipidica gioca senza dubbio un ruolo positivo. Innanzitutto, il mantenimento della riserva antiossidante nella cellula previene la disintegrazione delle strutture della membrana. La conseguenza di ciò è la conservazione dell'attività funzionale dell'apparato mitocondriale, che funge da una delle condizioni più importanti per mantenere la vitalità delle cellule e dei tessuti in condizioni di influenze dure e deenergizzante. La conservazione dell'organizzazione della membrana creerà condizioni favorevoli per il flusso di diffusione dell'ossigeno nella direzione del fluido interstiziale - citoplasma cellulare - mitocondri, necessario per mantenere concentrazioni ottimali di O2 nella zona della sua interazione con il cigocromo. L'uso degli antiipoxanti benzomopina e gutimina ha aumentato la sopravvivenza degli animali dopo la morte clinica rispettivamente del 50% e del 30%. I farmaci hanno fornito un'emodinamica più stabile nel periodo post-rianimazione e hanno contribuito a ridurre il livello di acido lattico nel sangue. Gutimin ha avuto un effetto positivo sul livello iniziale e sulla dinamica dei parametri studiati nel periodo di recupero, ma meno pronunciato di quello della benzomopina. I risultati ottenuti indicano che la benzomopina e la gutimina hanno un effetto protettivo preventivo in caso di morte per perdita di sangue e aiutano ad aumentare la sopravvivenza degli animali dopo 8 minuti dalla morte clinica. Studiando l'attività teratogena ed embriotossica di un antiipoxante sintetico - la benzomopina - una dose di 208,9 mg/kg di peso corporeo dal 1° al 17° giorno di gravidanza si è rivelata parzialmente fatale per le donne incinte. Il ritardo nello sviluppo embrionale è ovviamente associato all'effetto tossico generale di una dose elevata di antiipoxante sulla madre. Pertanto, la benzomopina somministrata per via orale a ratte gravide alla dose di 209,0 mg/kg durante il periodo dal 1° al 17° o dal 7° al 15° giorno di gravidanza non porta ad un effetto teratogeno, ma ha un debole potenziale effetto embriotossico.

I lavori mostrano l'effetto antiipossico degli agonisti dei recettori delle benzodiazepine. Il successivo utilizzo clinico delle benzodiazepine ha confermato la loro elevata efficacia come antiipoxanti, sebbene il meccanismo di questo effetto non sia chiaro. L'esperimento ha mostrato la presenza di recettori per le benzodiazepine esogene nel cervello e in alcuni organi periferici. Negli esperimenti sui topi, il diazepam ritarda chiaramente lo sviluppo di disturbi del ritmo respiratorio, la comparsa di convulsioni ipossiche e aumenta l'aspettativa di vita degli animali (a dosi di 3, 5, 10 mg/kg - l'aspettativa di vita nel gruppo principale era, rispettivamente, 32 ± 4,2; 58 ± 7 ,1 e 65 ± 8,2 min, nel controllo 20 ± 1,2 min). Si ritiene che l'effetto antiipossico delle benzodiazepine sia associato ad un sistema di recettori delle benzodiazepine indipendenti dal controllo GABAergico, almeno dai recettori di tipo GABA.

Numerosi lavori moderni hanno dimostrato in modo convincente l'elevata efficacia dei farmaci antiipossici nel trattamento delle lesioni cerebrali ipossico-ischemiche in una serie di complicazioni della gravidanza (forme gravi di gestosi, insufficienza fetoplacentare, ecc.), nonché nella pratica neurologica.

I regolatori con un effetto anti-apossico pronunciato includono sostanze come:

inibitori della fosfolipasi (mecaprina, clorochina, batametasone, ATP, indometacina);
inibitori delle ciclossigenasi (conversione dell'acido arachidonico in prodotti intermedi) - ketoprofene;
inibitore della sintesi del trombossano - imidazolo;
attivatore della sintesi delle prostaglandine PC12-cinnarizina.

La correzione dei disturbi ipossici dovrebbe essere effettuata in modo completo con il coinvolgimento di antiipoxanganti, che hanno un effetto su varie parti del processo patologico, principalmente sugli stadi iniziali della fosforilazione ossidativa, che soffrono in gran parte di una carenza di substrati ad alta energia, come ATP.

È il mantenimento della concentrazione di ATP a livello dei neuroni in condizioni ipossiche che diventa particolarmente significativo.

I processi in cui è coinvolta l’ATP possono essere suddivisi in tre fasi successive:

depolarizzazione della membrana, accompagnata dall'inattivazione di Na, K-ATPasi e da un aumento locale del contenuto di ATP;
secrezione di mediatori, in cui si osserva l'attivazione dell'ATPasi e un aumento del consumo di ATP;
spreco di ATP, compensativo compreso il sistema della sua risintesi, necessario per la ripolarizzazione delle membrane, la rimozione del Ca dai terminali neuronali e i processi di ripristino nelle sinapsi.

Pertanto, un adeguato contenuto di ATP nelle strutture neuronali garantisce non solo il decorso adeguato di tutti gli stadi della fosforilazione ossidativa, garantendo l'equilibrio energetico delle cellule e un adeguato funzionamento dei recettori, ma in definitiva consente di mantenere l'attività integrativa e neurotrofica del cervello, che è un compito di fondamentale importanza in qualsiasi stato critico.

In qualsiasi condizione critica, gli effetti di ipossia, ischemia, disturbi del microcircolo ed endotossiemia colpiscono tutte le aree del supporto vitale del corpo. Qualsiasi funzione fisiologica dell'organismo o processo patologico è il risultato di processi integrativi, durante i quali la regolazione nervosa è di decisiva importanza. Il mantenimento dell'omeostasi è effettuato dai centri corticali e autonomi superiori, dalla formazione reticolare del tronco, dal talamo ottico, dai nuclei specifici e non specifici dell'ipotalamo e dalla neuroipofisi.

Queste strutture neuronali controllano l'attività delle principali “unità lavoratrici” dell'organismo, come il sistema respiratorio, la circolazione sanguigna, la digestione, ecc., attraverso l'apparato recettore-sinaptico.

I processi omeostatici da parte del sistema nervoso centrale, il cui mantenimento è particolarmente importante in condizioni patologiche, comprendono reazioni adattative coordinate.

Il ruolo adattativo-trofico del sistema nervoso si manifesta con cambiamenti nell’attività neuronale, processi neurochimici e cambiamenti metabolici. Il sistema nervoso simpatico in condizioni patologiche modifica la prontezza funzionale di organi e tessuti.

Nel tessuto nervoso stesso, in condizioni patologiche, possono verificarsi processi che sono in una certa misura simili ai cambiamenti adattativi-trofici nella periferia. Si realizzano attraverso sistemi monaminergici del cervello, originati dalle cellule del tronco encefalico.

In molti modi, è il funzionamento dei centri autonomi che determina il corso dei processi patologici in condizioni critiche nel periodo post-rianimazione. Il mantenimento di un adeguato metabolismo cerebrale consente di mantenere le influenze adattative-trofiche del sistema nervoso e di prevenire lo sviluppo e la progressione della sindrome da insufficienza multiorgano.

Actovegin e Instenon

In relazione a quanto sopra, tra gli antiipoxanti che influenzano attivamente il contenuto dei nucleotidi ciclici nella cellula, quindi il metabolismo cerebrale, l'attività integrativa del sistema nervoso, ci sono i preparati multicomponente "Actovegin" e "Instenon".

Le possibilità di correzione farmacologica dell'ipossia con l'aiuto di actovegin sono state studiate da molto tempo, ma per una serie di ragioni il suo utilizzo come antiipoxante diretto nel trattamento delle condizioni terminali e critiche chiaramente non è sufficiente.

L'emoderivato deproteinizzato con actovegina dal siero sanguigno di vitelli giovani contiene un complesso di oligopeptidi a basso peso molecolare e derivati di aminoacidi.

Actovegin stimola i processi energetici del metabolismo funzionale e dell'anabolismo a livello cellulare, indipendentemente dallo stato del corpo, principalmente in condizioni di ipossia e ischemia aumentando l'accumulo di glucosio e ossigeno. Un aumento del trasporto di glucosio e ossigeno nella cellula e un aumento dell'utilizzo intracellulare accelerano il metabolismo dell'ATP. Nelle condizioni di applicazione di Actovegin, la via di ossidazione anaerobica più caratteristica delle condizioni di ipossia, che porta alla formazione di sole due molecole di ATP, viene sostituita dalla via aerobica, durante la quale si formano 36 molecole di ATP. Pertanto, l'uso di actovegin consente di aumentare l'efficienza della fosforilazione ossidativa di 18 volte e di aumentare la resa di ATP, garantendone il contenuto adeguato.

Tutti i meccanismi considerati dell'azione antiipossica dei substrati della fosforilazione ossidativa, e principalmente dell'ATP, vengono realizzati nelle condizioni di utilizzo di actovegin, soprattutto a dosi elevate.

L'uso di grandi dosi di actovegin (fino a 4 g di sostanza secca al giorno per via endovenosa) consente di ottenere un miglioramento delle condizioni dei pazienti, una diminuzione della durata della ventilazione meccanica, una diminuzione dell'incidenza di insufficienza multiorgano sindrome dopo condizioni critiche, diminuzione della mortalità e riduzione della durata della degenza nelle unità di terapia intensiva.

In condizioni di ipossia e ischemia, soprattutto cerebrale, è utile l'uso combinato di actovegina e instenone (attivatore multicomponente del neurometabolismo), che possiede proprietà di stimolatore del complesso limbico-reticolare grazie all'attivazione dell'ossidazione anaerobica e dei cicli pentosi. estremamente efficace. La stimolazione dell'ossidazione anaerobica fornirà un substrato energetico per la sintesi e lo scambio di neurotrasmettitori e il ripristino della trasmissione sinaptica, la cui depressione è il principale meccanismo patogenetico dei disturbi della coscienza e del deficit neurologico durante l'ipossia e l'ischemia.

Con l'uso combinato di Actovegin e Instenon è possibile ottenere l'attivazione della coscienza di pazienti che hanno sofferto di ipossia acuta grave, che indica la conservazione dei meccanismi integrativi e regolatori trofici del sistema nervoso centrale.

Ciò è evidenziato anche da una diminuzione dell’incidenza dei disturbi cerebrali e della sindrome da insufficienza multiorgano con terapia antiipossica complessa.

Probucol

Probucol è attualmente uno dei pochi antiipoxanti domestici disponibili ed economici che causano una diminuzione moderata e, in alcuni casi, significativa del colesterolo (C) nel siero del sangue. Probucol provoca una diminuzione del livello delle lipoproteine ad alta densità (HDL) a causa del trasporto inverso del colesterolo. Le modifiche nel trasporto inverso durante la terapia con probucolo sono valutate principalmente in base all'attività di trasferimento degli esteri del colesterolo (PECS) dalle HDL alle lipoproteine a densità molto bassa e bassa (rispettivamente VLDL e L PN P). C'è anche un altro fattore: l'aporotsina E. È stato dimostrato che quando si utilizza probucolo per tre mesi, i livelli di colesterolo diminuiscono del 14,3% e dopo 6 mesi del 19,7%. Secondo M. G. Tvorogova et al. (1998) quando si utilizza probucolo, l'efficacia dell'effetto ipolipemizzante dipende principalmente dalle caratteristiche del disturbo del metabolismo lipoproteico nel paziente e non è determinata dalla concentrazione di probucolo nel sangue; L’aumento della dose di probucol nella maggior parte dei casi non riduce ulteriormente i livelli di colesterolo. È stato scoperto che Probucol ha proprietà antiossidanti pronunciate, che hanno aumentato la stabilità delle membrane degli eritrociti (ridotta perossidazione lipidica) e hanno anche rivelato un moderato effetto ipolipemizzante, che gradualmente è scomparso dopo il trattamento. Quando si utilizza probucol, alcuni pazienti sperimentano diminuzione dell'appetito e gonfiore.

L’uso del coenzima antiossidante Q10, che influenza l’ossidazione delle lipoproteine nel plasma sanguigno e la resistenza antiperossido del plasma nei pazienti con malattia coronarica, è promettente. Numerosi studi moderni hanno rivelato che l'assunzione di grandi dosi di vitamina E e C porta a un miglioramento degli indicatori clinici, a una riduzione del rischio di sviluppare malattia coronarica e del tasso di mortalità dovuto a questa malattia.

È importante notare che lo studio della dinamica degli indicatori LPO e AOS durante il trattamento dell'IHD con vari farmaci antianginosi ha dimostrato che l'esito del trattamento dipende direttamente dal livello di LPO: maggiore è il contenuto dei prodotti LPO e minore è il contenuto di LPO. l’attività dell’AOS, minore sarà l’effetto della terapia. Tuttavia, al momento, gli antiossidanti non si sono ancora diffusi nella terapia quotidiana e nella prevenzione di numerose malattie.

Melatonina

È importante notare che le proprietà antiossidanti della melatonina non sono mediate dai suoi recettori. In studi sperimentali utilizzando una tecnica per determinare la presenza di uno dei radicali liberi più attivi, OH, nel mezzo studiato, è stato rivelato che la melatonina ha un'attività significativamente più pronunciata in termini di inattivazione di OH rispetto a potenti AO intracellulari come il glutatione e mannitolo. Inoltre, in vitro, è stato dimostrato che la melatonina ha un'attività antiossidante contro il radicale perossilico ROO più forte rispetto alla nota vitamina E antiossidante. Inoltre, il ruolo prioritario della melatonina come protettore del DNA è stato dimostrato nel lavoro di Starak (1996) , e ha rivelato un fenomeno che indica il ruolo dominante della melatonina (endogena) nei meccanismi di protezione dell'AO.

Il ruolo della melatonina nella protezione delle macromolecole dallo stress ossidativo non si limita al DNA nucleare. Gli effetti proteici della melatonina sono paragonabili a quelli del glutatione (uno dei più potenti antiossidanti endogeni).

Di conseguenza, la melatonina ha anche proprietà protettive contro i danni dei radicali liberi alle proteine. Naturalmente, gli studi che mostrano il ruolo della melatonina nell’interruzione dell’LPO sono di grande interesse. Fino a poco tempo fa, la vitamina E (a-tocoferolo) era considerata uno dei più potenti antiossidanti lipidici. Negli esperimenti in vitro e in vivo, confrontando l'efficacia della vitamina E e della melatonina, è stato dimostrato che la melatonina è 2 volte più attiva in termini di inattivazione del radicale ROO rispetto alla vitamina E. Un'efficacia AO così elevata della melatonina non può essere spiegata solo dalla capacità della melatonina di interrompere il processo di perossidazione lipidica mediante l'inattivazione del ROO, ma comprende anche l'inattivazione del radicale OH, che è uno degli iniziatori del processo LPO. Oltre all'elevata attività AO della melatonina stessa, esperimenti in vitro hanno rivelato che il suo metabolita 6-idrossimelatonina, formato durante il metabolismo della melatonina nel fegato, ha un effetto significativamente più pronunciato sulla perossidazione lipidica. Pertanto, i meccanismi di difesa dell'organismo contro i danni dei radicali liberi comprendono non solo gli effetti della melatonina, ma anche almeno uno dei suoi metaboliti.

È anche importante per la pratica ostetrica che uno dei fattori che portano agli effetti tossici dei batteri sul corpo umano sia la stimolazione dei processi di perossidazione lipidica da parte dei lipopolisaccaridi batterici.

Un esperimento su animali ha dimostrato l'elevata efficacia della melatonina nella protezione dallo stress ossidativo causato dai lipopolisaccaridi batterici.

Oltre al fatto che la melatonina stessa ha proprietà AO, è in grado di stimolare la glutatione perossidasi, che è coinvolta nella conversione del glutatione ridotto nella sua forma ossidata. Durante questa reazione, la molecola H2O2, che è attiva nella produzione del radicale estremamente tossico OH, viene convertita in una molecola d'acqua e uno ione ossigeno viene aggiunto al glutatione, formando glutatione ossidato. È stato inoltre dimostrato che la melatonina può inattivare l'enzima (ossido nitrico sintetasi), che attiva i processi di produzione dell'ossido nitrico.

Gli effetti della melatonina sopra elencati ci permettono di considerarla uno dei più potenti antiossidanti endogeni.

Effetto antiipossico dei farmaci antinfiammatori non steroidei

Nel lavoro di Nikolov et al. (1983) in esperimenti su topi hanno studiato l'effetto dell'indometacina, dell'acido acetilsalicilico, dell'ibuprofene, ecc. sul tempo di sopravvivenza degli animali sotto ipossia anossica e ipobarica. L'indometacina è stata utilizzata alla dose di 1-10 mg/kg di peso corporeo per via orale e altri antiipoxanti a dosi comprese tra 25 e 200 mg/kg. È stato riscontrato che l'indometacina aumenta il tempo di sopravvivenza dal 9 al 120%, l'acido acetilsalicilico dal 3 al 98% e l'ibuprofene dal 3 al 163%. Le sostanze studiate si sono rivelate più efficaci nell'ipossia ipobarica. Gli autori considerano promettente la ricerca di agenti antiipossici tra gli inibitori della cicloossigenasi. Studiando l'effetto antiipossico dell'indometacina, del voltaren e dell'ibuprofene, A.I. Bersznyakova e V.M. Kuznetsova (1988) scoprirono che queste sostanze in dosi di 5 mg/kg, rispettivamente; 25 mg/kg e 62 mg/kg hanno proprietà antiipossiche indipendentemente dal tipo di privazione di ossigeno. Il meccanismo dell'azione antiipossica dell'indometacina e del voltaren è associato a un migliore apporto di ossigeno ai tessuti in condizioni di carenza, all'assenza di vendita di prodotti di acidosi metabolica, a una diminuzione del contenuto di acido lattico e ad un aumento della sintesi di emoglobina. Voltaren, inoltre, è in grado di aumentare il numero dei globuli rossi.

È stato dimostrato anche l’effetto protettivo e riparatore dei farmaci antiipossici durante l’inibizione postipossica del rilascio di dopamina. L'esperimento ha dimostrato che gli antiipoxanti aiutano a migliorare la memoria e l'uso della gutimina nel complesso della terapia di rianimazione ha facilitato e accelerato il recupero delle funzioni corporee dopo una condizione terminale moderatamente grave.

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Proprietà antiipossiche di endorfine, encefaline e loro analoghi

È stato dimostrato che l’antagonista specifico degli oppiacei e degli oppioidi, il naloxone, riduce la durata della vita degli animali esposti a condizioni ipossiche. È stato suggerito che le sostanze endogene simili alla morfina (in particolare, encefaline ed endorfine) possano svolgere un ruolo protettivo nell’ipossia acuta esercitando il loro effetto antiipossico attraverso i recettori degli oppioidi. Esperimenti su topi maschi hanno dimostrato che la lehenxphalin e l'endorfina sono antiipoxanti endogeni. Il modo più probabile per proteggere il corpo dall'ipossia acuta con peptidi oppioidi e morfina è associato alla loro capacità di ridurre la richiesta di ossigeno dei tessuti. Inoltre, di una certa importanza assume anche la componente antistress nello spettro di attività farmacologica degli oppioidi endogeni ed esogeni. Pertanto, la mobilitazione dei peptidi oppioidi endogeni ad un forte stimolo ipossico è biologicamente opportuna e di natura protettiva. Gli antagonisti degli analgesici narcotici (naloxone, nalorfina, ecc.) Bloccano i recettori degli oppioidi e quindi impediscono l'effetto protettivo degli oppioidi endogeni ed esogeni contro l'ipossia ipossica acuta.

È stato dimostrato che alte dosi di acido ascorbico (500 mg/kg) possono ridurre l'effetto di un eccessivo accumulo di rame nell'ipotalamo e il contenuto di catecolamine.

Effetto antiipossico delle catecolamine, dell'adenosina e dei loro analoghi

È generalmente accettato che un'adeguata regolazione del metabolismo energetico determina in larga misura la resistenza del corpo alle condizioni estreme, e un effetto farmacologico mirato sui collegamenti chiave nel processo di adattamento naturale è promettente per lo sviluppo di sostanze protettive efficaci. La stimolazione del metabolismo ossidativo (effetto calorigeno) osservata durante la reazione allo stress, il cui indicatore integrale è l'intensità del consumo di ossigeno da parte dell'organismo, è principalmente associata all'attivazione del sistema simpatico-surrenale e alla mobilitazione delle catecolamine. È stato dimostrato l'importante valore adattativo dell'adenosina, che agisce come neuromodulatore e "metabolita di risposta" delle cellule. Come mostrato nel lavoro di I. A. Olkhovsky (1989), vari adrenoagonisti - l'adenosina e i suoi analoghi causano una diminuzione dose-dipendente del consumo di ossigeno da parte dell'organismo. L'effetto anticalorigeno della clonidina (clonidina) e dell'adenosina aumenta la resistenza dell'organismo alle forme ipobariche, emiche, ipercapniche e citotossiche dell'ipossia acuta; il farmaco clonidina aumenta la resistenza dei pazienti allo stress operativo. L'efficacia antiipossica dei composti è dovuta a meccanismi relativamente indipendenti: effetti metabolici e ipotermici. Questi effetti sono mediati rispettivamente dai recettori α2-adrenergici e dall’adenosina A. Gli stimolatori di questi recettori differiscono dalla gutimina per le dosi efficaci più basse e per gli indici protettivi più elevati.

Una diminuzione della domanda di ossigeno e lo sviluppo di ipotermia suggeriscono un possibile aumento della resistenza degli animali all’ipossia acuta. L'effetto antiipossico del clonidide (clonidina) ha permesso all'autore di proporre l'uso di questo composto durante gli interventi chirurgici. Nei pazienti trattati con clonidina, i principali parametri emodinamici sono mantenuti più stabili e i parametri della microcircolazione sono significativamente migliorati.

Pertanto, le sostanze che possono stimolare (recettori a2-adrenergici e recettori A quando somministrate per via parenterale, aumentano la resistenza del corpo all'ipossia acuta di varia origine, nonché ad altre situazioni estreme, incluso lo sviluppo di condizioni ipossiche. Probabilmente, una diminuzione di il metabolismo ossidativo sotto l'influenza di analoghi di sostanze rilaminatrici endogene può riflettere la riproduzione delle reazioni adattative ipobiotiche naturali del corpo, utili in condizioni di eccessiva esposizione a fattori dannosi.

Pertanto, nell'aumentare la tolleranza del corpo all'ipossia acuta sotto l'influenza dei recettori α2-adrenergici e dei recettori A, il collegamento principale sono i cambiamenti metabolici che causano l'economizzazione del consumo di ossigeno e una diminuzione della produzione di calore. Ciò è accompagnato dallo sviluppo dell'ipotermia, che potenzia lo stato di ridotta domanda di ossigeno. Probabilmente, gli spostamenti metabolici utili in condizioni ipossiche sono associati a cambiamenti mediati dai recettori nel pool tissutale del cAMP e alla successiva ristrutturazione regolatoria dei processi ossidativi. La specificità recettoriale degli effetti protettivi consente all'autore di utilizzare un nuovo approccio recettoriale alla ricerca di sostanze protettive basato sullo screening degli agonisti dei recettori α2-adrenergici e A.

In accordo con la genesi dei disturbi bioenergetici, al fine di migliorare il metabolismo e, di conseguenza, aumentare la resistenza del corpo all'ipossia, viene utilizzato quanto segue:

ottimizzazione delle reazioni protettive e adattive del corpo (si ottiene, ad esempio, grazie ad agenti cardiaci e vasoattivi in stato di shock e moderati gradi di rarefazione atmosferica);
una diminuzione della richiesta di ossigeno e del consumo di energia da parte dell'organismo (la maggior parte dei mezzi utilizzati in questi casi - anestetici generali, antipsicotici, rilassanti centrali - aumentano solo la resistenza passiva, riducendo le prestazioni del corpo). La resistenza attiva all'ipossia può avvenire solo se il farmaco antiipoxante fornisce l'economizzazione dei processi ossidativi nei tessuti con un simultaneo aumento della coniugazione della fosforilazione ossidativa e della produzione di energia durante la glicolisi, inibizione dell'ossidazione non fosforilante;
miglioramento dello scambio interorgano di metaboliti (energia). Ciò può essere ottenuto, ad esempio, attivando la gluconeogenesi nel fegato e nei reni. Pertanto, viene mantenuta la fornitura di questi tessuti con il substrato energetico principale e più benefico nell'ipossia, il glucosio, viene ridotta la quantità di lattato, piruvato e altri prodotti metabolici che causano acidosi e intossicazione e viene ridotta l'autoinibizione della glicolisi;
stabilizzazione della struttura e delle proprietà delle membrane cellulari e degli organelli subcellulari (è supportata la capacità dei mitocondri di utilizzare l'ossigeno ed effettuare la fosforilazione ossidativa, ridurre i fenomeni di dissociazione e ripristinare il controllo respiratorio).

La stabilizzazione delle membrane supporta la capacità delle cellule di utilizzare l'energia proveniente dai macroerg - il fattore più importante nel mantenimento del trasporto attivo degli elettroni (K/Na-ATPasi) delle membrane e delle contrazioni delle proteine muscolari (ATPasi della miosina, conservazione delle transizioni conformazionali dell'actomiosina) . I meccanismi citati sono, in un modo o nell'altro, realizzati nell'azione protettiva dei farmaci antiipossici.

Secondo la ricerca, sotto l'influenza della gutimina, il consumo di ossigeno diminuisce del 25 - 30% e la temperatura corporea diminuisce di 1,5 - 2 ° C senza disturbare l'attività nervosa superiore e la resistenza fisica. Il farmaco alla dose di 100 mg/kg di peso corporeo ha dimezzato la percentuale di morte nei ratti dopo la legatura bilaterale delle arterie carotidi e ha assicurato il ripristino della respirazione nel 60% dei casi nei conigli sottoposti a 15 minuti di anossia cerebrale. Nel periodo post-ipossico, gli animali hanno mostrato una minore richiesta di ossigeno, una diminuzione del contenuto di acidi grassi liberi nel siero del sangue e acidemia lattica. Il meccanismo d’azione della gutimina e dei suoi analoghi è complesso sia a livello cellulare che sistemico. Nell'implementazione dell'effetto antiipossico dei farmaci antiipossici, sono importanti alcuni punti:

una diminuzione della richiesta di ossigeno del corpo (organo), che apparentemente si basa sull'economizzazione dell'uso dell'ossigeno con la ridistribuzione del suo flusso agli organi che lavorano intensamente;

Antiipoxanti e come usarli

Farmaci antiipossici, la procedura per il loro uso nei pazienti nel periodo acuto di infarto miocardico.

Antiipossante	Modulo per il rilascio	introduzione	Dose mg/kg giorni	Numero di applicazioni al giorno.
	fiale 1,5% 5 ml	per via endovenosa, gocciolare
	fiale, 7% 2 ml	per via endovenosa, gocciolare
Riboxina	fiale al 2% 10 ml	per via endovenosa, flebo, getto
Citocromo C	fl., 4 ml (10 mg)	per via endovenosa, flebo, intramuscolare
Middronato	fiale 10% 5 ml	per via endovenosa, jetly
Pirocetam	fiale, 20% 5 ml	per via endovenosa, gocciolare	10-15 (fino a 150)
	etichetta., 200 mg	per via orale
Idrossibutirrato di sodio	fiale, 20% 2 ml	per via intramuscolare
	fiale, 1 g	per via endovenosa, jetly
Solcoseryl	fiale, 2ml	per via intramuscolare
Actovegin	fl., 10% 250 ml	per via endovenosa, gocciolare
Ubichinone (Coenzima Q10)		per via orale
	etichetta., 250 mg	per via orale
Trimetazidina	etichetta., 20 mg	per via orale

Secondo N. Yu Semigolovsky (1998), gli antiipoxanti sono mezzi efficaci di correzione metabolica nei pazienti con infarto miocardico acuto. Il loro utilizzo in aggiunta ai tradizionali mezzi di terapia intensiva è accompagnato da un miglioramento del decorso clinico, da una diminuzione dell'incidenza di complicanze e mortalità e da una normalizzazione dei parametri di laboratorio.

Le proprietà protettive più pronunciate nei pazienti nel periodo acuto di infarto miocardico hanno amtizolo, piracetam, litio idrossibutirrato e ubichinone, citocromo C, riboxina, Mildronato e olifen sono un po' meno attivi, solcoseril, bemitil, trimetazidina e aspisol non sono attivi. Le capacità protettive dell'ossigenazione iperbarica, applicata secondo il metodo standard, sono estremamente insignificanti.

Questi dati clinici sono stati confermati nel lavoro sperimentale di N.A. Sysolyatin e V.V. Artamonov (1998) quando hanno studiato l'effetto dell'idrossibutirrato di sodio e dell'emossipina sullo stato funzionale del miocardio danneggiato dall'adrenalina in un esperimento. La somministrazione sia di idrossibutirrato di sodio che di emoxipina ha avuto un effetto benefico sul decorso del processo patologico indotto dalle catecolamine nel miocardio. La più efficace è stata la somministrazione di antiipoxanti 30 minuti dopo aver modellato la lesione: sodio idrossibutirrato alla dose di 200 mg/kg ed emossipina alla dose di 4 mg/kg.

L'idrossibutarato di sodio e l'emossipina hanno attività antiipossica e antiossidante, che è accompagnata da un effetto cardioprotettivo registrato dalla diagnostica enzimatica e dall'elettrocardiografia.

Il problema dell'SRO nel corpo umano ha attirato l'attenzione di molti ricercatori. Ciò è dovuto al fatto che il fallimento del sistema antiossidante e l’aumento del FRO sono considerati un collegamento importante nello sviluppo di varie malattie. L'intensità dei processi FRO è determinata dall'attività dei sistemi che generano radicali liberi, da un lato, e protezione non enzimatica, dall'altro. L'adeguatezza della protezione è assicurata dal coordinamento dell'azione di tutti gli anelli di questa complessa catena. Tra i fattori che proteggono organi e tessuti dall'eccessiva sovraossidazione, solo gli antiossidanti hanno la capacità di reagire direttamente con i radicali perossidici e il loro effetto sul tasso FRO complessivo supera significativamente l'efficacia di altri fattori, il che determina il ruolo speciale degli antiossidanti nella regolazione dei processi FRO.

Uno dei più importanti bioantiossidanti con attività antiradicalica estremamente elevata è la vitamina E. Attualmente, il termine "vitamina E" viene utilizzato per unire un gruppo piuttosto ampio di tocoferoli naturali e sintetici che sono solubili solo nei grassi e nei solventi organici e hanno vari gradi di attività biologica. La vitamina E partecipa all'attività vitale della maggior parte degli organi, sistemi e tessuti del corpo, in gran parte grazie al suo ruolo di regolatore più importante della FRO.

Va notato che attualmente è motivata la necessità di introdurre il cosiddetto complesso antiossidante di vitamine (E, A, C) al fine di migliorare la protezione antiossidante delle cellule normali in una serie di processi patologici.

Anche il selenio, che è un oligoelemento essenziale, svolge un ruolo significativo nei processi di ossidazione dei radicali liberi. La mancanza di selenio negli alimenti porta a numerose malattie, principalmente malattie cardiovascolari, e riduce le proprietà protettive del corpo. Le vitamine antiossidanti aumentano l'assorbimento del selenio nell'intestino e aiutano a migliorare il processo di difesa antiossidante.

È importante utilizzare numerosi integratori alimentari. Tra questi ultimi, i più efficaci erano l'olio di pesce, l'olio di enotera, i semi di ribes nero, le cozze neozelandesi, il ginseng, l'aglio e il miele. Un posto speciale è occupato dalle vitamine e dai microelementi, tra cui in particolare le vitamine E, A e C e l'oligoelemento selenio, grazie alla loro capacità di influenzare i processi di ossidazione dei radicali liberi nei tessuti.

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È importante saperlo!

L'ipossia è una carenza di ossigeno, una condizione che si verifica quando non c'è sufficiente apporto di ossigeno ai tessuti del corpo o una violazione del suo utilizzo nel processo di ossidazione biologica, accompagna molte condizioni patologiche, essendo una componente della loro patogenesi e manifestata clinicamente dall'ipossia sindrome, che si basa sull'ipossiemia.

Un'alterata ossidazione mitocondriale porta all'inibizione della fosforilazione associata e, di conseguenza, provoca una progressiva carenza di ATP, una fonte universale di energia nella cellula. La carenza energetica è l'essenza di qualsiasi forma di ipossia e provoca cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente simili in vari organi e tessuti. Una diminuzione della concentrazione di ATP nella cellula porta ad un indebolimento del suo effetto inibitorio su uno degli enzimi chiave della glicolisi: la fosfofruttochinasi. La glicolisi, attivata durante l'ipossia, compensa parzialmente la mancanza di ATP, ma provoca rapidamente l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi con conseguente autoinibizione della glicolisi.

L'ipossia porta ad una complessa modifica delle funzioni delle membrane biologiche, influenzando sia il doppio strato lipidico che gli enzimi di membrana. Le parti principali sono danneggiate o modificate

funzioni finali delle membrane: barriera, recettore, catalitica. Le ragioni principali di questo fenomeno sono la carenza di energia e l'attivazione della fosfolipolisi e della perossidazione lipidica sullo sfondo. La degradazione dei fosfolipidi e l'inibizione della loro sintesi portano ad un aumento della concentrazione di acidi grassi insaturi e ad una maggiore perossidazione. Quest'ultimo viene stimolato a seguito della soppressione dell'attività dei sistemi antiossidanti dovuta alla rottura e all'inibizione della sintesi dei loro componenti proteici, e principalmente superossido dismutasi (SOD), catalasi (CT), glutatione perossidasi (GP), glutatione reduttasi (GR), ecc.

La carenza di energia durante l'ipossia favorisce l'accumulo di Ca 2+ nel citoplasma della cellula, poiché le pompe dipendenti dall'energia che pompano gli ioni Ca 2+ fuori dalla cellula o li pompano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico vengono bloccate e l'accumulo di Ca 2+ attiva le fosfolipasi Ca 2+-dipendenti. Uno dei meccanismi protettivi che impediscono l'accumulo di Ca 2+ nel citoplasma è l'assorbimento di Ca 2+ da parte dei mitocondri. Allo stesso tempo aumenta l'attività metabolica dei mitocondri, volta a mantenere la costanza della carica intramitocondriale e a pompare protoni, che si accompagna ad un aumento del consumo di ATP. Un circolo vizioso si chiude: la mancanza di ossigeno sconvolge il metabolismo energetico e stimola l'ossidazione dei radicali liberi, e l'attivazione dei processi dei radicali liberi, danneggiando le membrane dei mitocondri e dei lisosomi, aggrava la carenza di energia, che alla fine può causare danni irreversibili e morte cellulare. I principali collegamenti nella patogenesi delle condizioni ipossiche sono presentati nello Schema 8.1.

In assenza di ipossia, alcune cellule (ad esempio, i cardiomiociti) ottengono ATP dalla degradazione dell'acetil-CoA nel ciclo di Krebs e le principali fonti di energia sono il glucosio e gli acidi grassi liberi (FFA). Con un adeguato apporto sanguigno, il 60-90% dell'acetil-CoA si forma per ossidazione degli acidi grassi liberi e il restante 10-40% per decarbossilazione dell'acido piruvico (PVA). Circa la metà del PVK all'interno della cellula si forma a causa della glicolisi, mentre la seconda metà proviene dal lattato che entra nella cellula dal sangue. Il catabolismo degli FFA, rispetto alla glicolisi, richiede più ossigeno per sintetizzare una quantità equivalente di ATP. Con un sufficiente apporto di ossigeno alla cellula, i sistemi di approvvigionamento energetico del glucosio e degli acidi grassi sono in uno stato di equilibrio dinamico. In condizioni ipossiche, la quantità di ossigeno in ingresso è insufficiente per l’ossidazione degli acidi grassi.

Schema 8.1.Alcuni collegamenti nella patogenesi delle condizioni ipossiche

Di conseguenza, nei mitocondri si accumulano forme attivate sottoossidate di acidi grassi (acilcarnitina, acilCoA), che sono in grado di bloccare la translocasi dell'adenina nucleotide, che è accompagnata dalla soppressione del trasporto dell'ATP prodotto nei mitocondri al citosol, e danneggia le membrane cellulari, e hanno un effetto detergente.

Diversi approcci possono essere utilizzati per migliorare lo stato energetico di una cellula:

Aumentare l'efficienza dell'utilizzo di ossigeno carente da parte dei mitocondri grazie alla prevenzione del disaccoppiamento di ossidazione e fosforilazione, stabilizzazione delle membrane mitocondriali;

Indebolimento dell'inibizione delle reazioni del ciclo di Krebs, in particolare mantenendo l'attività del collegamento succinato ossidasi;

Sostituzione dei componenti perduti della catena respiratoria;

Formazione di sistemi redox artificiali che smistano la catena respiratoria sovraccarica di elettroni;

Uso più economico dell'ossigeno e diminuzione della domanda di ossigeno dei tessuti o inibizione delle modalità del suo consumo che non sono necessarie per il mantenimento di emergenza della vita in condizioni critiche (ossidazione enzimatica non fosforilante - termoregolatoria, microsomiale, ecc., non- ossidazione enzimatica dei lipidi);

Aumento della produzione di ATP durante la glicolisi senza aumentare la produzione di lattato;

Diminuzione del consumo di ATP da parte della cellula per processi che non determinano il mantenimento di emergenza della vita in situazioni critiche (varie reazioni sintetiche di recupero, funzionamento di sistemi di trasporto dipendenti dall'energia, ecc.);

Introduzione di composti ad alta energia dall'esterno.

Classificazione degli antiipoxanti

Preparati ad azione polivalente.

Inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi.

Agenti contenenti e formanti succinato.

Componenti naturali della catena respiratoria.

Sistemi redox artificiali.

Composti macroergici.

8.1. FARMACI AD AZIONE POLIVALENTE

Gutimin.

Amtizolo.

Il Dipartimento di Farmacologia dell'Accademia Medica Militare è diventato un pioniere nello sviluppo di antiipoxanti non solo nel nostro Paese. Negli anni '60. su di esso, sotto la guida del professor V. M. Vinogradov, furono creati i primi antiipoxanti: gutimina e poi amtizol, che furono successivamente studiati attivamente sotto la guida dei professori L. V. Pastushenkov, A. E. Alexandrova, A. V. Smirnov. Questi farmaci hanno dimostrato un'elevata efficacia negli studi clinici, ma sfortunatamente non sono attualmente prodotti e non vengono utilizzati nella pratica medica.

8.2. INIBITORI DELL'OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Trimetazidina (preduttale).

Peresilina.

Meldonium (mildronato).

Ranolazina (Ranexa).

Etomoxir.

Carnitina (Carnitene).

Farmaci simili negli effetti farmacologici (ma non nella struttura) alla gutimina e all'amtizolo sono farmaci che sono inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi, attualmente utilizzati principalmente nella terapia complessa della malattia coronarica. Tra questi ci sono gli inibitori diretti della carnitina palmitoil transferasi-I (perhexelin, etomoxir), gli inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi (ranolazina, trimetazidina, meldonium) e gli inibitori indiretti dell'ossidazione degli acidi grassi (carnitina). I punti di applicazione di alcuni farmaci sono presentati nel Diagramma 8.2.

La perhexelina e l'etomoxir sono in grado di inibire l'attività della carnitina palmitoil transferasi-I, interrompendo così il trasferimento dei gruppi acilici a catena lunga alla carnitina, con conseguente blocco della formazione di acilcarnitina. Di conseguenza, diminuisce il livello intramitocondriale di acil-CoA e diminuisce il rapporto NAD-H 2 /NAD, che è accompagnato da un aumento dell'attività della piruvato deidrogenasi e della fosfofruttochinasi, e quindi dalla stimolazione dell'ossidazione del glucosio, che è energeticamente più favorevole rispetto all’ossidazione degli acidi grassi.

Schema 8.2.β-ossidazione degli acidi grassi e alcuni siti di applicazione dei farmaci (adattato da Wolff A. A., 2002)

Perhexelin viene prescritto per via orale in dosi di 200-400 mg/giorno per un massimo di 3 mesi. Il farmaco può essere combinato con β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio e nitrati. Tuttavia, il suo uso clinico è limitato da aspetti sfavorevoli

effetti significativi: lo sviluppo di neuropatia ed epatotossicità. L'etomoxir viene utilizzato alla dose di 80 mg al giorno per un massimo di 3 mesi. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per esprimere un giudizio definitivo sull’efficacia e la sicurezza del farmaco. In questo caso particolare attenzione viene posta alla tossicità dell'etomoxir, dato che si tratta di un inibitore irreversibile della carnitina palmitoiltransferasi-I.

Trimetazidina, ranolazina e meldonium sono classificati come inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi. La trimetazidina (Preductal) blocca la 3-chetoaciltiolasi, uno degli enzimi chiave nell'ossidazione degli acidi grassi. Di conseguenza, l'ossidazione di tutti gli acidi grassi nei mitocondri viene inibita, sia a catena lunga (il numero di atomi di carbonio è superiore a 8) che a catena corta (il numero di atomi di carbonio è inferiore a 8), ma l'accumulo di acidi grassi attivati viene inibito gli acidi grassi nei mitocondri non cambiano in alcun modo. Sotto l'influenza della trimetazidina, l'ossidazione del piruvato e la produzione glicolitica di ATP aumentano, la concentrazione di AMP e ADP diminuisce, l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi vengono inibiti e l'ossidazione dei radicali liberi viene soppressa.

La trimetazidina riduce la velocità di penetrazione dei granulociti neutrofili nel miocardio dopo la riperfusione, con conseguente riduzione del danno secondario alle membrane cellulari da parte dei prodotti di perossidazione lipidica. Inoltre, ha un effetto antipiastrinico ed è efficace nel prevenire l'aggregazione piastrinica intracoronarica, mentre, a differenza dell'aspirina, non influenza la coagulazione e il tempo di sanguinamento. Secondo dati sperimentali, la trimetazidina ha questo effetto non solo nel miocardio, ma anche in altri organi, cioè, in effetti, è un tipico antiipoxante, promettente per ulteriori studi e utilizzo in varie condizioni critiche.

Nello studio multicentrico europeo sulla trimetazidina (TEMS) in pazienti con angina stabile, l'uso del farmaco ha contribuito a ridurre la frequenza e la durata degli episodi di ischemia miocardica del 25%, accompagnato da un aumento della tolleranza dei pazienti all'attività fisica . La somministrazione di trimetazidina in associazione con β-bloccanti, nitrati e calcioantagonisti contribuisce ad aumentare leggermente l'efficacia della terapia antianginosa.

Attualmente, il farmaco viene utilizzato per la malattia coronarica, così come per altre malattie basate sull'ischemia (ad esempio patologie vestibolococleari e corioretiniche) (Tabella 8.1). Prova dell’efficacia del pre-

paratha nell’angina pectoris refrattaria. Nel complesso trattamento della malattia coronarica, il farmaco viene prescritto sotto forma di una forma di dosaggio a rilascio lento in una singola dose di 35 mg 2 volte al giorno, la durata del corso può arrivare fino a 3 mesi.

L'inclusione precoce della trimetazidina nella terapia complessa del periodo acuto dell'infarto miocardico aiuta a limitare le dimensioni della necrosi miocardica, previene lo sviluppo della dilatazione precoce post-infarto del ventricolo sinistro, aumenta la stabilità elettrica del cuore senza influenzare i parametri ECG e il cuore variabilità del tasso. Allo stesso tempo, nell'ambito dello studio multicentrico internazionale randomizzato in doppio cieco EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), conclusosi nel 2000, è stato osservato l'effetto positivo atteso di un breve ciclo di somministrazione endovenosa del farmaco (40 mg in bolo endovenoso prima, simultaneamente o entro 15 minuti dopo l'inizio della terapia trombolitica seguita da un'infusione di 60 mg/die per 48 ore) sulla mortalità intraospedaliera a lungo termine e sull'incidenza dell'endpoint composito nei pazienti con infarto miocardico (MI). Tuttavia, la trimetazidina ha ridotto significativamente la frequenza di attacchi anginosi prolungati e di infarto miocardico ricorrente nei pazienti sottoposti a trombolisi.

Un piccolo studio randomizzato e controllato ha fornito i primi dati sull’efficacia della trimetazidina nei pazienti con CHF. È stato dimostrato che l'uso a lungo termine del farmaco (in uno studio, 20 mg 3 volte al giorno per circa 13 mesi) migliora la classe funzionale e la funzione contrattile del ventricolo sinistro nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Gli effetti collaterali durante l'assunzione del farmaco (fastidio di stomaco, nausea, mal di testa, vertigini, insonnia) si sviluppano raramente (Tabella 8.2).

Anche la ranolazina (Ranexa) è un inibitore dell'ossidazione degli acidi grassi, sebbene il suo bersaglio biochimico non sia stato ancora identificato. Ha un effetto anti-ischemico limitando l'utilizzo degli acidi grassi liberi come substrato energetico e aumentando l'utilizzo del glucosio. Ciò si traduce in una maggiore produzione di ATP per ogni mole di ossigeno consumato.

Inoltre, è stato dimostrato che la ranolazina causa un’inibizione selettiva del flusso tardivo di sodio e riduce il sovraccarico cellulare di sodio e calcio indotto dall’ischemia, migliorando così la perfusione e la funzionalità miocardica. Di norma, una singola dose del farmaco è di 500 mg 1 volta al giorno, poiché è approvata

Tavolo 8.1. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per la prescrizione della trimetazidina

Tavolo 8.2. Effetti collaterali e controindicazioni all'uso di alcuni antiipoxanti

Continuazione della tabella. 8.2

Continua dalla tabella 8.2

Fine del tavolo. 8.2

La forma di ranolazina approvata per uso clinico è un farmaco a lunga durata d'azione (ranolazina SR, 500 mg). Tuttavia, la dose può essere aumentata a 1.000 mg/die.

La ranolazina viene solitamente utilizzata in terapia di combinazione di pazienti con malattia coronarica insieme a nitrati a lunga durata d'azione, beta-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici (ad esempio, amlodipina). Pertanto, lo studio ERICA, randomizzato e controllato con placebo, ha dimostrato l’efficacia antianginosa della ranolazina in pazienti con angina stabile che avevano attacchi nonostante l’assunzione della dose massima raccomandata di amlodipina. L'aggiunta di ranolazina 1000 mg due volte al giorno per 6 settimane ha comportato una significativa riduzione della frequenza degli attacchi di angina e delle dosi di nitroglicerina. Nelle donne, l’effetto della ranolazina sulla gravità dei sintomi dell’angina e sulla tolleranza all’esercizio è inferiore rispetto agli uomini.

Risultati dello studio MERLIN-TIMI 36, condotto per chiarire l'effetto della ranolazina (per via endovenosa, poi per via orale 1000 mg/die) sull'incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti con sindrome coronarica acuta (angina instabile o infarto miocardico senza elevazione ST), le valutazioni dell'efficacia e della sicurezza del farmaco nel trattamento della malattia coronarica hanno dimostrato che la ranolazina riduce la gravità dei sintomi clinici, ma non influenza il rischio a lungo termine di morte e infarto miocardico nei pazienti con malattia coronarica. Il tempo medio di follow-up è stato di 348 giorni.

L'incidenza dell'endpoint primario (morte cardiovascolare, IM, ischemia miocardica ricorrente) in questo studio è stata quasi la stessa nei gruppi ranolazina e placebo: 21,8 e 23,5%. Tuttavia, il rischio di ischemia ricorrente era significativamente più basso durante l'assunzione di ranolazina: 13,9% contro 16,1%. Il rischio di morte cardiovascolare o IM non differiva significativamente tra i gruppi.

L'analisi di ulteriori endpoint ha confermato l'efficacia antianginosa della ranolazina. Pertanto, durante l'assunzione del farmaco c'era un rischio inferiore del 23% di peggioramento dei sintomi dell'angina e una probabilità inferiore del 19% di prescrivere un ulteriore farmaco antianginoso. La sicurezza della ranolazina e del placebo era paragonabile.

Lo stesso studio ha rivelato l'attività antiaritmica della ranolazina in pazienti con SCA senza innalzamento del segmento ST durante la prima settimana dopo il ricovero (diminuzione del numero di episodi di tachicardia ventricolare (più di 8 complessi) (5,3% contro 8,3% nel controllo; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

fibrillazione atriale sismica (1,7% vs 2,4%; p = 0,08). Inoltre, le pause > 3 secondi erano meno comuni nel gruppo ranolazina rispetto al gruppo di controllo (3,1% vs 4,3%; p = 0,01). I ricercatori non hanno notato differenze tra i gruppi nell’incidenza della tachicardia ventricolare polimorfica, così come nell’incidenza della morte improvvisa.

Si presume che l'attività antiaritmica della ranolazina sia associata alla sua capacità di inibire la fase tardiva del flusso di sodio nella cellula durante la ripolarizzazione (corrente tardiva I), che provoca una diminuzione della concentrazione di sodio intracellulare e un sovraccarico di calcio dei cardiomiociti, impedendo lo sviluppo sia della disfunzione meccanica del miocardio che accompagna l’ischemia, sia della sua instabilità elettrica.

La ranolazina solitamente non causa effetti collaterali significativi e non ha un effetto significativo sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna, tuttavia, quando si utilizzano dosi relativamente elevate e quando combinata con β-bloccanti o bloccanti dei canali del calcio, possono verificarsi mal di testa moderati, vertigini e fenomeni astenici. essere osservato. Inoltre, c'è la possibilità che il farmaco aumenti l'intervallo QT impone alcune restrizioni al suo uso clinico (vedere Tabella 8.2).

Il meldonium (mildronato) limita in modo reversibile la velocità di biosintesi della carnitina dal suo precursore, la γ-butirrobetaina. Di conseguenza, il trasporto mediato dalla carnitina degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane mitocondriali è compromesso senza influenzare il metabolismo degli acidi grassi a catena corta. Ciò significa che il meldonium non è praticamente in grado di avere un effetto tossico sulla respirazione mitocondriale, poiché non può bloccare completamente l'ossidazione di tutti gli acidi grassi. Il blocco parziale dell'ossidazione degli acidi grassi comprende un sistema alternativo di produzione di energia: l'ossidazione del glucosio, che utilizza l'ossigeno in modo molto più efficiente (12%) per la sintesi di ATP. Inoltre, sotto l'influenza del meldonium, aumenta la concentrazione di γ-butirrobetaina, che può indurre la formazione di NO, il che porta ad una diminuzione della resistenza vascolare periferica totale (TPVR).

Il meldonium, come la trimetazidina, nell'angina stabile riduce la frequenza degli attacchi di angina, aumenta la tolleranza dei pazienti all'attività fisica e riduce il consumo medio giornaliero di nitroglicerina (Tabella 8.3). Il farmaco è a bassa tossicità e non causa effetti collaterali significativi.

La carnitina (vitamina B T) è un composto endogeno e si forma da lisina e metionina nel fegato e nei reni. Svolge un ruolo importante in

Tavolo 8.3. Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione del meldonium

Tavolo 8.4. Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione della carnitina

trasferimento degli acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale interna, mentre l'attivazione e la penetrazione degli acidi grassi inferiori avviene senza carnitina. Inoltre, la carnitina svolge un ruolo chiave nella formazione e nella regolazione dei livelli di acetil-CoA.

Le concentrazioni fisiologiche di carnitina hanno un effetto saturante sulla carnitina palmitoil transferasi-I e l'aumento della dose del farmaco non aumenta il trasporto dei gruppi acilici degli acidi grassi nei mitocondri con la partecipazione di questo enzima. Tuttavia, ciò porta all’attivazione della carnitina acilcarnitina translocasi (che non viene saturata dalle concentrazioni fisiologiche di carnitina) e ad una diminuzione della concentrazione intramitocondriale di acetil-CoA, che viene trasportato nel citosol (attraverso la formazione di acetilcarnitina). Nel citosol, l'acetil-CoA in eccesso viene esposto all'acetil-CoA carbossilasi per formare malonil-CoA, che ha le proprietà di un inibitore indiretto della carnitina palmitoil transferasi-I. Una diminuzione dell'acetil-CoA intramitocondriale è correlata ad un aumento del livello di piruvato deidrogenasi, che garantisce l'ossidazione del piruvato e limita la produzione di lattato. Pertanto, l'effetto antiipossico della carnitina è associato al blocco del trasporto degli acidi grassi nei mitocondri, è dose-dipendente e si manifesta quando si prescrivono dosi elevate del farmaco, mentre le dosi basse hanno solo un effetto vitaminico specifico.

Uno dei più grandi studi che utilizzano la carnitina è CEDIM. È stato dimostrato che la terapia a lungo termine con carnitina a dosi piuttosto elevate in pazienti con infarto miocardico limita la dilatazione del ventricolo sinistro. Inoltre, un effetto positivo dall'uso del farmaco è stato ottenuto in gravi lesioni cerebrali traumatiche, ipossia fetale, avvelenamento da monossido di carbonio, ecc., Tuttavia, una grande variabilità nei cicli di utilizzo e non sempre una politica di dosaggio adeguata rendono difficile interpretare i risultati di tali studi. Alcune indicazioni per l'uso della carnitina sono presentate in tabella. 8.4.

8.3. PRODOTTI CONTENENTI E CHE FORMANO SUCCINATI

Prodotti contenenti succinato

Reamberin.

Ossimetiletilpiridina succinato (Mexidol, Messico).

Combinato:

Citoflavina (acido succinico + nicotinamide + riboflavina mononucleotide + inosina).

I preparati che supportano l'attività dell'unità succinato ossidasi durante l'ipossia hanno cominciato a essere trovati nell'uso pratico come agenti antiipossici. Questo collegamento FAD-dipendente del ciclo di Krebs, che viene successivamente inibito durante l'ipossia rispetto alle ossidasi NAD-dipendenti, può mantenere la produzione di energia nella cellula per un certo tempo, a condizione che il substrato di ossidazione in questo collegamento, succinato (acido succinico), è presente nei mitocondri.

Uno dei farmaci creati sulla base dell'acido succinico è Reamberin, una soluzione per infusione all'1,5%, che è una soluzione poliionica bilanciata con l'aggiunta di sale misto di sodio N-metilglucamina dell'acido succinico (fino a 15 g/l). L'osmolarità di questa soluzione è vicina all'osmolarità del plasma umano. Uno studio sulla farmacocinetica della reamberina ha dimostrato che quando somministrata per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg, il livello massimo del farmaco (in termini di succinato) viene osservato entro 1 minuto dalla somministrazione, seguito da una rapida diminuzione fino al livello di 9-10 mg/ml. 40 minuti dopo la somministrazione, la concentrazione di succinato nel sangue ritorna a valori prossimi al fondo (1-6 μg/ml), che richiedono la somministrazione di flebo endovenoso del farmaco.

L'infusione di Reamberin è accompagnata da un aumento del pH e della capacità tampone del sangue, nonché dall'alcalinizzazione delle urine. Oltre all'attività antiipossica, la reamberina ha un effetto disintossicante e antiossidante (dovuto all'attivazione della componente enzimatica del sistema antiossidante). Le principali indicazioni per l'uso del farmaco sono presentate nella tabella. 8.5.

L’uso di reamberin (400 ml di soluzione all’1,5%) in pazienti con malattia coronarica multivasale durante intervento di bypass coronarico aorto-mammario con chirurgia plastica ventricolare sinistra e/o sostituzione valvolare e l’uso della circolazione extracorporea nel periodo intraoperatorio possono ridurre l'incidenza di varie complicanze nel primo periodo postoperatorio (inclusi reinfarto, ictus, encefalopatia). Per dare un giudizio definitivo sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi clinici controllati.

Il farmaco ha pochi effetti collaterali, principalmente una sensazione di calore e arrossamento a breve termine della parte superiore del corpo. Controindicato

Tavolo8.5. Principali indicazioni per l'uso e regimi per la prescrizione della reamberina come antiipossante

Nota:* - la dose singola viene somministrata in termini di succinato; APK - macchina cuore-polmone.

reamberina per intolleranza individuale, condizioni dopo trauma cranico, accompagnato da edema cerebrale (vedere Tabella 8.2).

L'effetto antiipossico combinato è esercitato dal farmaco citoflavina (acido succinico, 1000 mg + nicotinamide, 100 mg + riboflavina mononucleotide, 20 mg + inosina, 200 mg). Il principale effetto antiipossico dell'acido succinico in questa formulazione è completato dalla riboflavina che, grazie alle sue proprietà coenzimatiche, può aumentare l'attività della succinato deidrogenasi e ha un effetto antiossidante indiretto (dovuto alla riduzione del glutatione ossidato). Si presume che la nicotinamide inclusa nella composizione attivi i sistemi enzimatici NAD-dipendenti, ma questo effetto è meno pronunciato di quello del NAD. Grazie all'inosina, si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici, necessario non solo per la risintesi dei macroerg (ATP e GTP), ma anche dei messaggeri secondari (cAMP e cGMP), nonché degli acidi nucleici . Un certo ruolo può essere svolto dalla capacità dell'inosina di sopprimere in qualche modo l'attività della xantina ossidasi, riducendo così la produzione di forme e composti dell'ossigeno altamente reattivi. Tuttavia, rispetto ad altri componenti del farmaco, gli effetti dell’inosina sono ritardati nel tempo. La citoflavina ha trovato il suo utilizzo principale nel danno ipossico e ischemico al sistema nervoso centrale (Tabella 8.6). Il farmaco ha l'effetto maggiore nelle prime 24 ore dopo la comparsa del disturbo ipossico.

In uno studio clinico multicentrico abbastanza ampio, controllato con placebo, che ha incluso 600 pazienti con ischemia cerebrale cronica, la citoflavina ha dimostrato la capacità di ridurre i disturbi cognitivo-mnestici e i disturbi neurologici; ripristinare la qualità del sonno e migliorare la qualità della vita. Tuttavia, sono necessari ampi studi clinici controllati per esprimere un giudizio finale sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco.

Gli effetti collaterali della citoflavina sono presentati nella tabella. 8.2.

Quando si utilizzano farmaci contenenti succinato esogeno, è necessario tenere conto del fatto che penetra piuttosto scarsamente nelle membrane biologiche. Più promettente qui potrebbe essere l'idrossimetiletilpiridina succinato (Mexidol, Mexicor), che è un complesso di succinato con l'antiossidante emossipina, che ha un'attività antiipossica relativamente debole, ma facilita il trasporto del succinato attraverso le membrane. Come l'emossipina, l'idrossimetiletilpiridina succinato (OMEPS) è un inibitore

Tavolo 8.6. Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione della citoflavina

processi dei radicali liberi, ma ha un effetto antiipossico più pronunciato. I principali effetti farmacologici dell’OMEPS possono essere così riassunti:

Reagisce attivamente con i radicali perossidici delle proteine e dei lipidi;

Ottimizza le funzioni di sintesi energetica dei mitocondri in condizioni ipossiche;

Ha un effetto modulante su alcuni enzimi di membrana (fosfodiesterasi, adenilato ciclasi), canali ionici, migliora la trasmissione sinaptica;

Ha un effetto ipolipemizzante, riduce il livello di modificazione del perossido delle lipoproteine, riduce la viscosità dello strato lipidico delle membrane cellulari;

Blocca la sintesi di alcune prostaglandine, trombossano e leucotrieni;

Migliora le proprietà reologiche del sangue, inibisce l'aggregazione piastrinica.

I principali studi clinici sull'OMEPS sono stati condotti per studiare la sua efficacia nei disturbi di origine ischemica: nel periodo acuto di infarto miocardico, cardiopatia ischemica, accidenti cerebrovascolari acuti, encefalopatia discircolatoria, distonia vegetativa-vascolare, disturbi aterosclerotici della funzione cerebrale e altre condizioni accompagnato da ipossia tissutale. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per l'utilizzo del farmaco sono riportati nella tabella. 8.7.

La durata della somministrazione e la scelta della dose individuale dipendono dalla gravità delle condizioni del paziente e dall’efficacia della terapia OMEPS. Per dare un giudizio definitivo sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi clinici controllati.

La dose giornaliera massima non deve superare 800 mg, una dose singola - 250 mg. L'OMEPS è generalmente ben tollerato. Alcuni pazienti possono manifestare nausea e secchezza delle fauci (vedere Tabella 8.2). Il farmaco è controindicato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica e renale o di allergie alla piridossina.

Agenti che formano succinato

Idrossibutirrato di sodio/litio.

Farmaci contenenti fumarato (poliossifumarina, confumina). Con la capacità di convertirsi in succinato nel ciclo di Roberts

(shunt gamma-aminobutirrato) è ovviamente associato all'effetto antiipossico dell'idrossibutirrato di sodio/litio, sebbene non sia molto pronunciato. Transaminazione dell'acido γ-amminobutirrico (GABA) con α-chetogluta-

Tavolo 8.7. Principali indicazioni per l'uso e regimi per la prescrizione di OMEPS come antiipossante

Fine del tavolo. 8.7

l'acido rico è la via principale per la degradazione metabolica del GABA. La semialdeide dell'acido succinico formata durante la reazione neurochimica viene ossidata nel tessuto cerebrale con l'aiuto della succinato semialdeide deidrogenasi con la partecipazione del NAD nell'acido succinico, che è incluso nel ciclo dell'acido tricarbossilico (Schema 8.3).

Questa azione aggiuntiva è molto utile quando si utilizza l'ossibutirrato di sodio come anestetico generale (a dosi elevate). In condizioni di grave ipossia circolatoria, l'idrossibutirrato riesce in brevissimo tempo ad avviare non solo meccanismi di adattamento cellulare, ma anche a rinforzarli ristrutturando il metabolismo energetico negli organi vitali. Pertanto, non dovresti aspettarti alcun effetto evidente dalla somministrazione di piccole dosi di anestetico.

Le dosi medie per il sale sodico dell'idrossibutirrato sono 70-120 mg/kg (fino a 250-300 mg/kg, in questo caso l'effetto antiipossico sarà espresso al massimo), per il sale di litio - 10-15 mg/kg 1-2 volte un giorno. L'azione dell'idrossibutirrato pre-somministrato previene l'attivazione della perossidazione lipidica nel sistema nervoso e nel miocardio e previene lo sviluppo del loro danno durante un intenso stress doloroso emotivo.

Inoltre, l'effetto benefico dell'idrossibutirrato di sodio durante l'ipossia è dovuto al fatto che attiva la via pentosica energeticamente più favorevole del metabolismo del glucosio, orientandola verso la via dell'ossidazione diretta e la formazione di pentosi che fanno parte dell'ATP. Inoltre, l'attivazione della via del pentoso dell'ossidazione del glucosio crea un aumento dei livelli di NADPH, come cofattore necessario per la sintesi ormonale, che è particolarmente importante per il funzionamento delle ghiandole surrenali. Il cambiamento dei livelli ormonali dopo la somministrazione del farmaco è accompagnato da un aumento del livello di glucosio nel sangue, che fornisce la massima resa di ATP per unità di ossigeno utilizzata ed è in grado di mantenere la produzione di energia in condizioni di carenza di ossigeno. Il litio idrossibutirrato è inoltre in grado di sopprimere l'attività tiroidea (anche a basse dosi fino a 400 mg).

L'idrossibutirrato di sodio neutralizza i cambiamenti nell'equilibrio acido-base, riduce la quantità di prodotti sottoossidati nel sangue, migliora la microcircolazione, aumenta la velocità del flusso sanguigno attraverso capillari, arteriole e venule ed elimina i fenomeni di stasi nei capillari.

La mononarcosi con idrossibutirrato di sodio è un tipo di anestesia generale minimamente tossica e pertanto è di grande utilità nei pazienti in stato di ipossia di varia eziologia (insufficienza polmonare acuta grave, perdita di sangue, ipossia

Schema 8.3.Metabolismo del γ-amminobutirrato (Rodwell V.W., 2003)

e danno miocardico tossico). È indicato anche in pazienti con vari tipi di intossicazione endogena, accompagnati da stress ossidativo (processi settici, peritonite generale, insufficienza epatica e renale).

Indicazioni selezionate per l'uso dell'idrossibutirrato di sodio/litio come antiipossante sono presentate nella tabella. 8.8.

L'uso del litio idrossibutirrato durante la chirurgia polmonare è accompagnato da un decorso postoperatorio più agevole, dalla mitigazione delle reazioni febbrili e da una ridotta necessità di antidolorifici. C'è un'ottimizzazione della funzione respiratoria e un'ipossiemia meno pronunciata, stabilità dei parametri di circolazione sanguigna.

frequenza cardiaca e ritmo, ripristino accelerato del livello delle transaminasi sieriche e del contenuto dei linfociti del sangue periferico. L'idrossibutirrato di sodio provoca una ridistribuzione degli elettroliti (Na+ e K+) tra i liquidi corporei, aumentando la concentrazione di K+ nelle cellule di alcuni organi (cervello, cuore, muscoli scheletrici) con sviluppo di moderata ipokaliemia e ipernatremia.

Gli effetti collaterali durante l'uso di farmaci sono rari, soprattutto se somministrati per via endovenosa (agitazione motoria, contrazioni convulsive degli arti, vomito) (vedere Tabella 8.2). Questi eventi avversi quando si utilizza idrossibutirrato possono essere prevenuti durante la premedicazione con metoclopramide o interrotti con diprazina.

Lo scambio di succinato è anche parzialmente associato all'effetto antiipossico della poliossifumarina, che è una soluzione colloidale per somministrazione endovenosa (1,5% polietilenglicole con un peso molecolare di 17.000-26.000 Da con l'aggiunta di NaCl (6 g / l), MgCl (0,12 g / l), KI (0,5 g / l), nonché fumarato di sodio (14 g / l). La poliossifumarina contiene uno dei componenti del ciclo di Krebs: il fumarato, che penetra bene attraverso le membrane ed è facilmente utilizzato in mitocondri.Durante l'ipossia più grave, le reazioni terminali del ciclo di Krebs, cioè iniziano a procedere in direzione opposta, e il fumarato si converte in succinato con l'accumulo di quest'ultimo. Con una diminuzione della profondità dell'ipossia, la direzione delle reazioni terminali del ciclo di Krebs cambia in quello abituale, mentre il succinato accumulato viene attivamente ossidato come un'efficace fonte di energia. In queste condizioni, anche il fumarato viene prevalentemente ossidato dopo la conversione in malato.

La componente salina del sostituto del sangue viene completamente metabolizzata, mentre la base colloidale (polietilenglicole-20000) non viene metabolizzata. Dopo una singola infusione del farmaco, l'80-85% del polimero viene escreto dal flusso sanguigno il primo giorno attraverso i reni e l'escrezione completa del componente colloidale avviene entro il 5-7o giorno. La somministrazione ripetuta di poliossifumarina non porta all'accumulo di polietilenglicole-20000 negli organi e nei tessuti e il corpo ne viene rilasciato entro 8-14 giorni.

L'introduzione della poliossifumarina porta non solo all'emodiluizione post-infusione, a seguito della quale diminuisce la viscosità del sangue e migliorano le sue proprietà reologiche, ma anche ad un aumento della

Tavolo 8.8. Principali indicazioni per l'uso e regimi per la prescrizione di sodio/litio ossibutirrato come antiipossante

Fine della tabella 8.8

diuresi e manifestazione dell'effetto disintossicante. Il fumarato di sodio, che fa parte della composizione, ha un effetto antiipossico. Alcune indicazioni per l'uso della poliossifumarina sono presentate nella tabella. 8.9.

Tabella 8.9.Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione della poliossifumarina

Nota:* - in termini di fumarato.

Inoltre, la poliossifumarina viene utilizzata come componente del mezzo di perfusione per il riempimento primario del circuito AIC (150-400 ml, ovvero l'11%-30% del volume) durante gli interventi per correggere difetti cardiaci congeniti e acquisiti sotto bypass cardiopolmonare. Allo stesso tempo, l'inclusione della poliossifumarina nella composizione del perfusato ha un effetto positivo sulla stabilità dell'emodinamica nel periodo postperfusione e riduce la necessità di supporto inotropo. Gli effetti collaterali del farmaco sono presentati nella tabella. 8.2.

Confumin è una soluzione per infusione di fumarato di sodio al 15%, che conferisce un notevole effetto antiipossico. Ha un certo effetto cardiotonico e cardioprotettivo. Viene utilizzato in varie condizioni ipossiche, compresi i casi in cui

Sì, l'introduzione di grandi volumi di liquido è controindicata e non possono essere utilizzati altri farmaci infusionali ad azione antiipossica (Tabella 8.10).

Tabella 8.10.Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per la nomina di confumin

L'uso di un altro farmaco contenente fumarato, il mafusolo, è stato ora sospeso.

8.4. COMPONENTI NATURALI DELLA CATENA RESPIRATORIA

Citocromo C (Cytomac).

Ubichinone (Ubinone, Coenzima Q 10).

Idebenone (Noben). Combinato:

Energostim (citocromo C + NAD + inosina).

Anche gli antiipoxanti, che sono componenti naturali della catena respiratoria mitocondriale coinvolta nel trasferimento di elettroni, hanno trovato applicazione pratica. Questi includono il citocromo C e l'ubichinone (Ubinone). Questi farmaci, in sostanza, svolgono la funzione di terapia sostitutiva, poiché durante l'ipossia, a causa di disturbi strutturali, i mitocondri perdono alcuni dei loro componenti, compresi i trasportatori di elettroni (Schema 8.4).

Studi sperimentali hanno dimostrato che il citocromo C esogeno durante l'ipossia penetra nella cellula e nei mitocondri, si integra nella catena respiratoria e contribuisce alla normalizzazione della fosforilazione ossidativa che produce energia.

Il citocromo C può essere un'utile terapia combinata per malattie critiche. Il farmaco ha dimostrato di essere altamente efficace in caso di avvelenamento da ipnotici, monossido di carbonio, danno miocardico tossico, infettivo e ischemico, polmonite, disturbi circolatori cerebrali e periferici. Utilizzato anche per l'asfissia dei neonati e l'epatite infettiva. La dose abituale del farmaco è di 10-15 mg per via endovenosa, intramuscolare o orale (1-2 volte al giorno).

Nei pazienti con infarto miocardico trattati con citocromo C, le funzioni contrattili e di pompaggio del cuore aumentano e l'emodinamica si stabilizza. Ciò migliora la prognosi dell'infarto miocardico, riduce la frequenza e la gravità dell'insufficienza ventricolare sinistra. Le principali indicazioni per l'uso del citocromo C sono presentate nella tabella. 8.11.

La preparazione combinata contenente citocromo C è Energostim. Oltre al citocromo C (10 mg), contiene nicotinamide dinucleotide (0,5 mg) e inosina (80 mg). Questa combinazione fornisce un effetto additivo, in cui gli effetti di NAD e inosina completano l'effetto antiipossico del citocromo C. Allo stesso tempo, il NAD somministrato per via esogena riduce in qualche modo la carenza di NAD citosolico e ripristina l'attività delle deidrogenasi NAD-dipendenti coinvolte nella sintesi di ATP , contribuisce all'intensificazione delle vie respiratorie

Schema 8.4.Componenti della catena respiratoria mitocondriale e punti di applicazione di alcuni antiipoxanti: complesso I - NADH: ubichinone ossidoreduttasi; complesso II - succinato: ubichinone ossidoreduttasi; complesso III - ubichinone: ferricitocromo C-ossidoreduttasi; complesso IV - ferrocitocromo C: ossigeno ossidoreduttasi; FeS - proteina ferro-zolfo; FMN - mononucleotide di flavina; FAD: flavina adenina dinucleotide

Catene. Grazie all'inosina si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici. Il farmaco è proposto per l'uso nell'infarto del miocardio, nonché in condizioni accompagnate dallo sviluppo di ipossia (Tabella 8.12), tuttavia, la base di prove è attualmente piuttosto debole.

Gli effetti collaterali del farmaco sono presentati nella tabella. 8.2.

L'ubichinone (coenzima Q 10) è un coenzima ampiamente distribuito nelle cellule dell'organismo, chimicamente un derivato del benzochinone. La parte principale dell'intracellulare

Tavolo 8.11. Principali indicazioni d'uso e regimi di prescrizione del citocromo C

Tavolo 8.12. Principali indicazioni d'uso e schemi di prescrizione di Energostim

Fine della tabella 8.12

Tabella 8.13. Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione dell'ubichinone

Fine del tavolo. 8.13

l'ubichinone è concentrato nei mitocondri nelle forme ossidata (CoQ), ridotta (CoH 2, QH 2) e semiridotta (semichinone, CoH, QH). È presente in piccole quantità nei nuclei, nel reticolo endoplasmatico, nei lisosomi e nell'apparato di Golgi. Come il tocoferolo, l'ubichinone si trova in maggiore quantità negli organi ad alto tasso metabolico: cuore, fegato e reni.

È un trasportatore di elettroni e protoni dal lato interno a quello esterno della membrana mitocondriale, un componente della catena respiratoria (vedi Diagramma 8.4). Inoltre l’ubichinone, oltre alla sua specifica funzione redox, può agire come antiossidante (vedi lezione “Farmacologia clinica degli antiossidanti”).

L'ubichinone viene utilizzato principalmente nella terapia complessa di pazienti con malattia coronarica, infarto miocardico e anche in pazienti con CHF (Tabella 8.13). La dose preventiva media del farmaco è di 15 mg/giorno e le dosi terapeutiche vanno da 30-150 a 300 mg/giorno. Il livello massimo di ubichinone nel sangue si osserva dopo circa 1 mese di uso regolare, dopodiché si stabilizza.

Quando si utilizza il farmaco in pazienti con malattia coronarica, il decorso clinico della malattia migliora (principalmente nei pazienti con FC I-II), la frequenza degli attacchi diminuisce; aumenta la tolleranza all'esercizio; Il contenuto di prostaciclina nel sangue aumenta e il trombossano diminuisce. Tuttavia, bisogna tenere presente che il farmaco in sé non porta ad un aumento del flusso sanguigno coronarico e non aiuta a ridurre la richiesta di ossigeno del miocardio (anche se può avere un leggero effetto bradicardico). Di conseguenza, l'effetto antianginoso del farmaco appare dopo un tempo, a volte piuttosto significativo (fino a 3 mesi).

Nella terapia complessa di pazienti con malattia coronarica, l'ubichinone può essere combinato con β-bloccanti e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Ciò riduce il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca ventricolare sinistra e disturbi del ritmo cardiaco. Il farmaco è inefficace nei pazienti con una forte diminuzione della tolleranza all'attività fisica, nonché in presenza di un elevato grado di stenosi sclerotica delle arterie coronarie.

Per l'ICC, l'uso dell'ubichinone in combinazione con attività fisica dosata (soprattutto a dosi elevate, fino a 300 mg/giorno)

giorno) consente di aumentare la potenza delle contrazioni del ventricolo sinistro e di migliorare la funzione endoteliale. Allo stesso tempo, si osserva una significativa diminuzione dei livelli plasmatici di acido urico e un aumento significativo dei livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL).

Va notato che l'efficacia dell'ubichinone nell'ICC dipende in gran parte dal suo livello plasmatico, determinato, a sua volta, dalle esigenze metaboliche dei vari tessuti. Si presume che gli effetti positivi del farmaco sopra menzionati si manifestino solo quando la concentrazione del coenzima Q 10 nel plasma supera i 2,5 μg/ml (la concentrazione normale è di circa 0,6-1,0 μg/ml). Questo livello si raggiunge quando vengono prescritte dosi elevate del farmaco: l'assunzione di 300 mg/die di coenzima Q 10 determina un aumento di 4 volte del suo livello nel sangue rispetto al livello iniziale, ma non quando si utilizzano dosi basse (fino a 100 mg /giorno). Pertanto, sebbene siano stati condotti numerosi studi sull'ICC con pazienti a cui è stato prescritto ubichinone in dosi di 90-120 mg/die, apparentemente l'uso della terapia ad alte dosi dovrebbe essere considerato il più ottimale per questa patologia.

Secondo i risultati di un piccolo studio pilota, il trattamento con ubichinone ha ridotto la gravità dei sintomi miopatici nei pazienti trattati con statine, ha ridotto il dolore muscolare (del 40%) e ha migliorato l’attività quotidiana (del 38%), a differenza del tocoferolo, che si è rivelato inefficace. .

Per dare un giudizio definitivo sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi clinici controllati.

Il farmaco è generalmente ben tollerato. Talvolta sono possibili nausea e disturbi delle feci, ansia e insonnia (vedere Tabella 8.2), nel qual caso il farmaco viene sospeso.

L'idebenone può essere considerato un derivato dell'ubichinone che, rispetto al coenzima Q 10, presenta dimensioni inferiori (5 volte), minore idrofobicità e maggiore attività antiossidante. Il farmaco penetra la barriera ematoencefalica e si distribuisce in quantità significative nel tessuto cerebrale. Il meccanismo d'azione dell'idebenone è simile a quello dell'ubichinone (vedi diagramma 8.4). Insieme agli effetti antiipossici e antiossidanti, ha un effetto mnemotropico e nootropico, che si sviluppa dopo 20-25 giorni di trattamento. Le principali indicazioni per l'uso dell'idebenone sono presentate nella tabella. 8.14.

Tabella 8.14.Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione dell'idebenone

L'effetto collaterale più comune del farmaco (fino al 35%) è il disturbo del sonno (vedi Tabella 8.2), causato dal suo effetto attivante, e pertanto l'ultima dose di idebenone deve essere assunta entro e non oltre 17 ore.

8.5. SISTEMI REDOX ARTIFICIALI

Olifen (iposseno).

La creazione di agenti antiipossici con proprietà di accettore di elettroni che formano sistemi redox artificiali ha lo scopo di compensare in una certa misura la carenza dell'accettore di elettroni naturale, l'ossigeno, che si sviluppa durante l'ipossia. Tali farmaci dovrebbero bypassare i collegamenti della catena respiratoria, sovraccarichi di elettroni in condizioni ipossiche, “rimuovere” gli elettroni da questi collegamenti e quindi, in una certa misura, ripristinare la funzione della catena respiratoria e la fosforilazione ad essa associata. Inoltre, gli accettori di elettroni artificiali possono fornire ossidazione

deplezione dei nucleotidi piridinici (NADH) nel citosol della cellula, con conseguente inibizione della glicolisi ed eccessivo accumulo di lattato.

I farmaci in grado di formare sistemi redox artificiali devono soddisfare i seguenti requisiti di base:

Avere un potenziale redox ottimale;

Avere accessibilità conformazionale per l'interazione con gli enzimi respiratori;

Avere la capacità di effettuare il trasferimento sia di uno che di due elettroni.

Tra gli agenti che formano sistemi redox artificiali, è stato introdotto nella pratica medica il polidiidrossifenilen tiosolfonato di sodio (olifen, ipossene), che è un polichinone sintetico. Nel fluido intercellulare, il farmaco apparentemente si dissocia in un catione polichinone e un anione tiolo. L'effetto antiipossico del farmaco è associato, prima di tutto, alla presenza nella sua struttura di un componente polifenolico del chinone, che è coinvolto nel trasferimento di elettroni lungo la catena respiratoria.

Olifen ha un'elevata capacità di volume elettronico associata alla polimerizzazione dei nuclei fenolici in posizione orto e l'effetto antiipossico del farmaco si verifica a seguito dello shunt del trasporto di elettroni nella catena respiratoria mitocondriale (dal complesso I al complesso III) (vedi Diagramma 8.4). Nel periodo post-ipossico, il farmaco porta alla rapida ossidazione degli equivalenti ridotti accumulati (NADP H 2, FADH). La capacità di formare facilmente il semichinone gli conferisce un notevole effetto antiossidante necessario per neutralizzare i prodotti della perossidazione lipidica.

Se assunto per via orale, il farmaco ha un'elevata biodisponibilità e si distribuisce in modo abbastanza uniforme nel corpo, accumulandosi in misura leggermente maggiore nel tessuto cerebrale. L'emivita dell'olifene è di circa 6 ore.La dose singola minima che provoca un chiaro effetto clinico nell'uomo se assunta per via orale è di circa 250 mg.

Quando Olifen è incluso nel complesso delle misure terapeutiche, il tasso di mortalità dei pazienti con shock traumatico si riduce e si verifica una più rapida stabilizzazione dei parametri emodinamici nel periodo postoperatorio.

Nei pazienti con CHF, durante l'assunzione di olifen, le manifestazioni di ipossia tissutale si riducono, ma non si osserva un miglioramento significativo della funzione di pompaggio del cuore, il che limita l'uso del farmaco nell'insufficienza cardiaca acuta. La mancanza di un effetto positivo sullo stato di compromissione dell'emodinamica centrale e intracardiaca durante l'infarto miocardico non ci consente di formare un'opinione inequivocabile sull'efficacia del farmaco in questa patologia. Inoltre, Olifen non fornisce un effetto antianginoso diretto e non elimina i disturbi del ritmo che si verificano durante l'infarto del miocardio.

Il ciclo di utilizzo del farmaco dopo l'intervento chirurgico è accompagnato da una più rapida stabilizzazione dei principali parametri emodinamici e dal ripristino del volume sanguigno circolante nel periodo postoperatorio. Inoltre, è stato rivelato l'effetto antiaggregante del farmaco.

Olifen è utilizzato nella terapia complessa della pancreatite acuta distruttiva (ADP). Per questa patologia, quanto prima si inizia il trattamento, tanto maggiore è l'efficacia del farmaco. Quando si prescrive l'olifene a livello regionale (intra-aortico) nella fase iniziale dell'ADP, il momento dell'esordio della malattia deve essere determinato con attenzione, poiché dopo un periodo di controllabilità e la presenza di necrosi pancreatica già formata, l'uso del farmaco è controindicato . Ciò è dovuto al fatto che l'olifene, migliorando la microcircolazione attorno alla zona di distruzione massiccia, contribuisce allo sviluppo della sindrome da riperfusione e il tessuto ischemico attraverso il quale viene ripreso il flusso sanguigno diventa un'ulteriore fonte di tossine, che può innescare lo sviluppo di shock . La terapia regionale con Oliphen nell'ADP è controindicata: 1) con chiari indizi anamnestici che la durata della malattia superi le 24 ore; 2) con shock endotossico o comparsa di suoi precursori (instabilità emodinamica); 3) in presenza di emolisi e fibrinolisi.

L'uso locale di oliphen in pazienti con parodontite generalizzata può eliminare il sanguinamento e l'infiammazione delle gengive e normalizzare la resistenza funzionale dei capillari.

Resta aperta la questione sull'efficacia dell'olifene nel periodo acuto delle malattie cerebrovascolari (scompenso dell'encefalopatia discircolatoria, ictus ischemico). È stato dimostrato che il farmaco non ha alcun effetto sullo stato del cervello principale e sulla dinamica del flusso sanguigno sistemico.

Il farmaco viene somministrato per via orale (prima dei pasti o durante i pasti con una piccola quantità di acqua), per flebo endovenosa o intraaortica (dopo cateterizzazione transfemorale dell'aorta addominale a livello del tronco celiaco. Le dosi singole medie per gli adulti sono 0,5-1,0 g, al giorno - 1,5-3,0 g Per i bambini, una singola dose di 0,25 g, dose giornaliera di 0,75 g Alcune indicazioni per l'uso di olifen sono riportate nella Tabella 8.15.

Per dare un giudizio definitivo sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi clinici controllati.

Tra gli effetti collaterali dell'olifene vi sono cambiamenti vegetativi indesiderati, inclusi aumenti prolungati della pressione sanguigna o collasso in alcuni pazienti, reazioni allergiche e flebiti; raramente, sensazione di sonnolenza a breve termine, secchezza delle fauci; con l'infarto miocardico, il periodo di tachicardia sinusale può essere leggermente prolungato (vedere Tabella 8.2). Con l'uso a lungo termine di olifen, prevalgono due effetti collaterali principali: flebite acuta (nel 6% dei pazienti) e reazioni allergiche sotto forma di iperemia dei palmi e prurito cutaneo (nel 4% dei pazienti), i disturbi intestinali sono minori comune (nell'1% dei pazienti).

8.6. COMPOSTI MACROERGICI

Creatina fosfato (Neoton).

Un antiipoxante creato sulla base di un composto ad alta energia naturale per il corpo - la creatina fosfato - è il farmaco Neoton. Nel miocardio e nel muscolo scheletrico, la creatina fosfato agisce come riserva di energia chimica e viene utilizzata per la risintesi dell'ATP, la cui idrolisi fornisce la formazione dell'energia necessaria nel processo di contrazione dell'actomiosina. L’effetto della creatina fosfato somministrata sia per via endogena che per via esogena è quello di fosforilare direttamente l’ADP e quindi aumentare la quantità di ATP nella cellula. Inoltre, sotto l'influenza del farmaco, la membrana sarcolemmiale dei cardiomiociti ischemici viene stabilizzata, l'aggregazione piastrinica diminuisce e la plasticità aumenta.

Tabella 8.15. Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione dell'olifen

Fine del tavolo. 8.15

duttilità della membrana eritrocitaria. L'effetto normalizzante del neoton sul metabolismo e sulle funzioni del miocardio è stato quello più studiato, poiché in caso di danno miocardico esiste una stretta connessione tra il contenuto di composti fosforilanti ad alta energia nella cellula, la sopravvivenza cellulare e la capacità di ripristinare la contrattilità funzione.

Le principali indicazioni per l'uso della creatina fosfato sono l'infarto miocardico (periodo acuto), l'ischemia miocardica o degli arti intraoperatoria, l'insufficienza cardiaca cronica (Tabella 8.16). Va notato che una singola infusione del farmaco non influisce sullo stato clinico e sullo stato della funzione contrattile del ventricolo sinistro.

L'efficacia del farmaco è stata dimostrata in pazienti con accidente cerebrovascolare acuto. Inoltre, il farmaco può essere utilizzato anche nella medicina sportiva per prevenire gli effetti negativi dello sforzo fisico eccessivo. Le dosi del farmaco somministrato per via endovenosa variano a seconda del tipo di patologia. L'inclusione di Neoton nella complessa terapia dell'ICC consente, di regola, di ridurre la dose di glicosidi cardiaci e diuretici.

Per dare un giudizio definitivo sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi clinici controllati. Anche la fattibilità economica dell’utilizzo della creatina fosfato richiede ulteriori studi, dato il suo costo elevato.

Gli effetti collaterali sono rari (vedere Tabella 8.2), a volte è possibile una diminuzione a breve termine della pressione sanguigna con l'iniezione endovenosa rapida in una dose superiore a 1 g.

A volte l'ATP (acido adenosina trifosforico) è considerato un antiipossante macroergico. I risultati dell'uso dell'ATP come agente antiipossico sono controversi e le prospettive cliniche sono discutibili, il che si spiega con la penetrazione estremamente scarsa dell'ATP esogeno attraverso le membrane intatte e la sua defosforilazione nel sangue.

Allo stesso tempo, il farmaco ha ancora un certo effetto terapeutico che non è associato ad un effetto antiipossico diretto, che è dovuto sia alle sue proprietà neurotrasmettitorie (effetto sui recettori adreno-, colina-, purina) sia all'effetto sul metabolismo e sulle cellule membrane di de -

Tabella 8.16. Principali indicazioni per l'uso e regimi di prescrizione della creatina fosfato

gradazioni di ATP-AMP, cAMP, adenosina, inosina. In condizioni di carenza di ossigeno, possono apparire nuove proprietà dei nucleotidi di adenina come regolatori intracellulari endogeni del metabolismo, la cui funzione è volta a proteggere la cellula dall'ipossia.

La defosforilazione dell'ATP porta all'accumulo di adenosina, che ha effetti vasodilatatori, antiaritmici, antianginosi e antiaggreganti e realizza i suoi effetti attraverso i recettori purinergici (adenosina) P 1 -P 2 in vari tessuti. Le principali indicazioni per l'uso dell'ATP sono presentate nella tabella. 8.17.

Tabella 8.17.Principali indicazioni d'uso e regimi di prescrizione dell'ATP

Concludendo le caratteristiche degli antiipoxanti, è necessario sottolineare ancora una volta che l'uso di questi farmaci ha le prospettive più ampie, poiché gli antiipoxanti normalizzano la base stessa dell'attività vitale della cellula: la sua energia, che determina tutte le altre funzioni. Pertanto, l'uso di farmaci antiipossici in condizioni critiche può prevenire lo sviluppo di cambiamenti irreversibili negli organi e dare un contributo decisivo alla salvezza del paziente.

L'uso pratico dei farmaci di questa classe dovrebbe basarsi sulla divulgazione dei loro meccanismi di azione antiipossica, tenendo conto delle caratteristiche farmacocinetiche (Tabella 8.18), dei risultati di ampi studi clinici randomizzati e della fattibilità economica.

Tavolo 8.18. Farmacocinetica di alcuni antiipoxanti

Fine della tabella 8.18

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S.V. Okovity 1, D.S. Sukhanov 2, V.A. Zaplutanov 1, A.N. Smagina 3

1 Accademia statale chimico-farmaceutica di San Pietroburgo
2 Università medica statale nordoccidentale intitolata a N.N. II Mechnikova
3 Università medica statale di San Pietroburgo che prende il nome acad. IP Pavlova

L'ipossia è un processo patologico universale che accompagna e determina lo sviluppo di un'ampia varietà di patologie. Nella sua forma più generale, l’ipossia può essere definita come una discrepanza tra il fabbisogno energetico di una cellula e la produzione di energia nel sistema di fosforilazione ossidativa mitocondriale. Le cause della ridotta produzione di energia in una cellula ipossica sono ambigue: disturbi della respirazione esterna, circolazione sanguigna nei polmoni, funzione di trasporto dell'ossigeno nel sangue, disturbi della circolazione sanguigna sistemica e regionale e della microcircolazione, endotossiemia. Allo stesso tempo, la base dei disturbi caratteristici di tutte le forme di ipossia è l'insufficienza del principale sistema di produzione di energia cellulare: la fosforilazione ossidativa mitocondriale. La causa immediata di questa carenza nella stragrande maggioranza delle condizioni patologiche è una diminuzione dell'apporto di ossigeno ai mitocondri. Di conseguenza, si sviluppa l'inibizione dell'ossidazione mitocondriale. Innanzitutto viene soppressa l'attività delle ossidasi NAD-dipendenti (deidrogenasi) del ciclo di Krebs, mentre viene inizialmente mantenuta l'attività della succinato ossidasi FAD-dipendente, che è inibita in condizioni di ipossia più grave.
Un'alterata ossidazione mitocondriale porta all'inibizione della fosforilazione associata e, di conseguenza, provoca una progressiva carenza di ATP, una fonte universale di energia nella cellula. La carenza energetica è l'essenza di qualsiasi forma di ipossia e provoca cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente simili in vari organi e tessuti. Una diminuzione della concentrazione di ATP nella cellula porta ad un indebolimento del suo effetto inibitorio su uno degli enzimi chiave della glicolisi: la fosfofruttochinasi. La glicolisi, attivata durante l'ipossia, compensa parzialmente la mancanza di ATP, ma provoca rapidamente l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi con conseguente autoinibizione della glicolisi.

L'ipossia porta ad una complessa modifica delle funzioni delle membrane biologiche, influenzando sia il doppio strato lipidico che gli enzimi di membrana. Le principali funzioni delle membrane sono danneggiate o modificate: barriera, recettore, catalitica. Le ragioni principali di questo fenomeno sono la carenza energetica e l'attivazione della fosfolipolisi e della perossidazione lipidica (LPO). La degradazione dei fosfolipidi e l'inibizione della loro sintesi portano ad un aumento della concentrazione di acidi grassi insaturi e ad una maggiore perossidazione. Quest'ultimo viene stimolato a seguito della soppressione dell'attività dei sistemi antiossidanti dovuta alla rottura e all'inibizione della sintesi dei loro componenti proteici, e principalmente superossido dismutasi (SOD), catalasi (CT), glutatione perossidasi (GP), glutatione reduttasi (GR), ecc.

Diversi approcci possono essere utilizzati per migliorare lo stato energetico di una cellula:

aumento dell'efficienza dell'uso mitocondriale dello scarso ossigeno grazie alla prevenzione del disaccoppiamento di ossidazione e fosforilazione, stabilizzazione delle membrane mitocondriali
indebolendo l'inibizione delle reazioni del ciclo di Krebs, in particolare mantenendo l'attività del collegamento succinato ossidasi
sostituzione dei componenti perduti della catena respiratoria
formazione di sistemi redox artificiali che bypassano la catena respiratoria sovraccarica di elettroni
economizzare l'uso dell'ossigeno e ridurre la domanda di ossigeno dei tessuti o inibire le modalità del suo consumo che non sono necessarie per il mantenimento di emergenza della vita in condizioni critiche (ossidazione enzimatica non fosforilante - termoregolatoria, microsomiale, ecc., ossidazione lipidica non enzimatica )
aumento della produzione di ATP durante la glicolisi senza aumentare la produzione di lattato
riduzione del consumo di ATP per processi che non determinano il mantenimento di emergenza della vita in situazioni critiche (varie reazioni sintetiche di recupero, funzionamento dei sistemi di trasporto dipendenti dall'energia, ecc.)
introduzione di composti ad alta energia dall'esterno

Attualmente, uno dei modi per implementare questi approcci è l’uso di farmaci antiipossici.

Classificazione degli antiipoxanti(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi
Agenti contenenti e formanti succinato
Componenti naturali della catena respiratoria
Sistemi redox artificiali
Composti macroergici

Il pioniere nello sviluppo di farmaci antiipossici nel nostro paese è stato il Dipartimento di Farmacologia dell'Accademia Medica Militare. Negli anni '60, sotto la guida del professor V.M. Vinogradov, furono creati i primi antiipoxanti con effetto polivalente: gutimina e poi amtizolo, che furono successivamente studiati attivamente sotto la guida dei professori L.V. Pastushenkov, A.E. Alexandrova, A. V. Smirnova . Questi farmaci hanno dimostrato un'elevata efficacia, ma sfortunatamente non sono attualmente prodotti o utilizzati nella pratica medica.

1. Inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi

I farmaci simili negli effetti farmacologici (ma non nella struttura) alla gutimina e all'amtizolo sono farmaci che sono inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi, che sono attualmente utilizzati principalmente nella complessa terapia della malattia coronarica. Tra questi ci sono gli inibitori diretti della carnitina palmitoiltransferasi-I (perhexelin, etomoxir), gli inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi (ranolazina, trimetazidina, meldonium) e gli inibitori indiretti dell'ossidazione degli acidi grassi (carnitina).

Perhexelin E etomoxir sono in grado di inibire l'attività della carnitina palmitoiltransferasi-I, interrompendo così il trasferimento dei gruppi acilici a catena lunga alla carnitina, che porta al blocco della formazione di acilcarnitina. Di conseguenza, diminuisce il livello intramitocondriale di acil-CoA e diminuisce il rapporto NAD H 2 /NAD, che è accompagnato da un aumento dell'attività della piruvato deidrogenasi e della fosfofruttochinasi, e quindi dalla stimolazione dell'ossidazione del glucosio, che è energeticamente più favorevole rispetto a all’ossidazione degli acidi grassi.

Perhexelin viene prescritto per via orale in dosi di 200-400 mg al giorno per un massimo di 3 mesi. Il farmaco può essere combinato con farmaci antianginosi, tuttavia, il suo uso clinico è limitato dagli effetti avversi: lo sviluppo di neuropatia ed epatotossicità. L'etomoxir viene utilizzato alla dose di 80 mg al giorno per un massimo di 3 mesi, tuttavia, il problema della sicurezza del farmaco non è stato completamente risolto, dato che si tratta di un inibitore irreversibile della carnitina palmitoiltransferasi-I.

Trimetazidina, ranolazina e meldonium sono classificati come inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi. Trimetazidina(Preductal) blocca la 3-chetoaciltiolasi, uno degli enzimi chiave nell'ossidazione degli acidi grassi. Di conseguenza, l'ossidazione di tutti gli acidi grassi nei mitocondri viene inibita, sia a catena lunga (il numero di atomi di carbonio è superiore a 8) che a catena corta (il numero di atomi di carbonio è inferiore a 8), tuttavia, l'accumulo degli acidi grassi attivati nei mitocondri non cambia in alcun modo. Sotto l'influenza della trimetazidina, aumenta l'ossidazione del piruvato e la produzione glicolitica di ATP, diminuisce la concentrazione di AMP e ADP, l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi vengono inibiti e l'ossidazione dei radicali liberi viene soppressa.

Attualmente, il farmaco viene utilizzato per la malattia coronarica e per altre malattie basate sull'ischemia (ad esempio patologie vestibolococleari e corioretiniche). Sono state ottenute prove dell'efficacia del farmaco nell'angina refrattaria. Nel complesso trattamento della malattia coronarica, il farmaco viene prescritto sotto forma di una forma di dosaggio a rilascio lento in una singola dose di 35 mg 2 volte al giorno, la durata del corso può arrivare fino a 3 mesi.

Nello studio clinico randomizzato europeo (RCT) sulla trimetazidina (TEMS) in pazienti con angina stabile, l'uso del farmaco ha contribuito a ridurre la frequenza e la durata degli episodi di ischemia miocardica del 25%, accompagnato da un aumento della tolleranza dei pazienti all'attività fisica. La prescrizione del farmaco in combinazione con bloccanti β-adrenergici (BAB), nitrati e bloccanti dei canali del calcio (CCB) aiuta ad aumentare l'efficacia della terapia antianginosa.

L'inclusione precoce della trimetazidina nella terapia complessa del periodo acuto dell'infarto miocardico (IM) aiuta a limitare le dimensioni della necrosi miocardica, previene lo sviluppo della dilatazione precoce post-infarto del ventricolo sinistro, aumenta la stabilità elettrica del cuore senza influenzare l'ECG parametri e variabilità della frequenza cardiaca. Allo stesso tempo, nel quadro di un ampio studio randomizzato dell’EMIP-FR, l’effetto positivo atteso di un breve ciclo di somministrazione endovenosa del farmaco sulla mortalità ospedaliera a lungo termine e sulla frequenza dell’endpoint combinato nei pazienti con IM è stato non confermato. Tuttavia, la trimetazidina ha ridotto significativamente la frequenza di attacchi anginosi prolungati e di infarto miocardico ricorrente nei pazienti sottoposti a trombolisi.

Nei pazienti post-infarto miocardico, l'aggiunta di trimetazidina a rilascio modificato alla terapia standard può ridurre il numero di attacchi di angina, ridurre l'uso di nitrati a breve durata d'azione e migliorare la qualità della vita (studio PRIMA).

Un piccolo studio randomizzato ha fornito i primi dati sull’efficacia della trimetazidina nei pazienti con CHF. È stato dimostrato che l'uso a lungo termine del farmaco (20 mg 3 volte al giorno per circa 13 mesi) migliora la classe funzionale e la funzione contrattile del ventricolo sinistro in pazienti con insufficienza cardiaca. Nello studio russo PREAMBLE in pazienti con patologia concomitante (IHD + CHF II-III FC), la trimetazidina (35 mg 2 volte al giorno) ha dimostrato la capacità di ridurre leggermente la FC di CHF, migliorare i sintomi clinici e la tolleranza all'esercizio in tali pazienti. Tuttavia, per determinare in modo definitivo il ruolo della trimetazidina nel trattamento dei pazienti con CHF, sono necessari ulteriori studi.

Gli effetti collaterali durante l'assunzione del farmaco sono rari (fastidio allo stomaco, nausea, mal di testa, vertigini, insonnia).

Ranolazina(Ranexa) è anche un inibitore dell'ossidazione degli acidi grassi, sebbene il suo bersaglio biochimico non sia stato ancora identificato. Ha un effetto anti-ischemico limitando l'utilizzo degli FFA come substrato energetico e aumentando l'utilizzo del glucosio. Ciò si traduce in una maggiore produzione di ATP per unità di ossigeno consumato.

La ranolazina viene solitamente utilizzata in terapia di combinazione di pazienti con malattia coronarica insieme a farmaci antianginosi. Pertanto, l’ERICA RCT ha dimostrato l’efficacia antianginosa della ranolazina in pazienti con angina stabile che avevano attacchi nonostante l’assunzione della dose massima raccomandata di amlodipina. Nelle donne, l’effetto della ranolazina sulla gravità dei sintomi dell’angina e sulla tolleranza all’esercizio è inferiore rispetto agli uomini.
I risultati dello studio MERLIN-TIMI 36 RCT, condotto per chiarire l'effetto della ranolazina (per via endovenosa, poi per via orale 1 g al giorno) sull'incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti con sindrome coronarica acuta, hanno dimostrato che la ranolazina riduce la gravità dei sintomi clinici, ma non influisce sul rischio a lungo termine di morte e IM nei pazienti con cardiopatia ischemica.

Lo stesso studio ha riscontrato un'attività antiaritmica della ranolazina in pazienti con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST durante la prima settimana dopo il ricovero (riduzione del numero di episodi di tachicardia ventricolare e sopraventricolare). Si ipotizza che questo effetto della ranolazina sia associato alla sua capacità di inibire il flusso di sodio intracellulare in fase tardiva durante la ripolarizzazione (corrente tardiva di I Na), che provoca una diminuzione della concentrazione di Na + intracellulare e un sovraccarico di Ca 2+ dei cardiomiociti, prevenendo lo sviluppo di sia alla disfunzione meccanica del miocardio che accompagna l'ischemia, sia alla sua instabilità elettrica.

La ranolazina di solito non causa effetti collaterali significativi e non ha un effetto significativo sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna, tuttavia, quando si utilizzano dosi relativamente elevate e quando combinata con beta-bloccanti o canali CCB, si possono osservare moderati mal di testa, vertigini e fenomeni astenici. . Inoltre, la possibilità che il farmaco aumenti l'intervallo QT impone alcune restrizioni al suo uso clinico.

Meldonium(Mildronate) limita in modo reversibile la velocità di biosintesi della carnitina dal suo precursore, la γ-butirrobetaina. Di conseguenza, il trasporto mediato dalla carnitina degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane mitocondriali è compromesso senza influenzare il metabolismo degli acidi grassi a catena corta. Ciò significa che il meldonium non è praticamente in grado di avere un effetto tossico sulla respirazione mitocondriale, poiché non può bloccare completamente l'ossidazione di tutti gli acidi grassi. Il blocco parziale dell'ossidazione degli acidi grassi comprende un sistema alternativo di produzione di energia: l'ossidazione del glucosio, che utilizza l'ossigeno in modo molto più efficiente (12%) per la sintesi di ATP. Inoltre, sotto l'influenza del meldonium, aumenta la concentrazione di γ-butirrobetaina, che può indurre la formazione di NO, il che porta ad una diminuzione della resistenza vascolare periferica totale (TPVR).

Meldonium e trimetazidina, nell'angina stabile, riducono la frequenza degli attacchi di angina, aumentano la tolleranza dei pazienti all'attività fisica e riducono il consumo di nitroglicerina ad azione breve. Il farmaco è a bassa tossicità e non causa effetti collaterali significativi, tuttavia, durante l'uso possono verificarsi prurito cutaneo, eruzioni cutanee, tachicardia, sintomi dispeptici, agitazione psicomotoria e diminuzione della pressione sanguigna.

Carnitina(vitamina Bt) è un composto endogeno ed è formato da lisina e metionina nel fegato e nei reni. Svolge un ruolo importante nel trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale interna, mentre l'attivazione e la penetrazione degli acidi grassi inferiori avviene senza karnitina. Inoltre, la carnitina svolge un ruolo chiave nella formazione e nella regolazione dei livelli di acetil-CoA.

Le concentrazioni fisiologiche di carnitina hanno un effetto saturante sulla carnitina palmitoiltransferasi I e l'aumento della dose del farmaco non aumenta il trasporto dei gruppi acilici degli acidi grassi nei mitocondri con la partecipazione di questo enzima. Tuttavia, ciò porta all’attivazione della carnitina acilcarnitina translocasi (che non viene saturata dalle concentrazioni fisiologiche di carnitina) e ad una diminuzione della concentrazione intramitocondriale di acetil-CoA, che viene trasportato nel citosol (attraverso la formazione di acetilcarnitina). Nel citosol, l'acetil-CoA in eccesso è esposto all'acetil-CoA carbossilasi con la formazione di malonil-CoA, che ha le proprietà di un inibitore indiretto della carnitina palmitoiltransferasi I. Una diminuzione dell'acetil-CoA intramitocondriale è correlata ad un aumento del livello della piruvato deidrogenasi, che assicura l'ossidazione del piruvato e limita la produzione di lattato. Pertanto, l'effetto antiipossico della carnitina è associato al blocco del trasporto degli acidi grassi nei mitocondri, è dose-dipendente e si manifesta quando si prescrivono dosi elevate del farmaco, mentre le dosi basse hanno solo un effetto vitaminico specifico.

Uno dei più grandi studi randomizzati che utilizzano la carnitina è CEDIM. È stato dimostrato che la terapia a lungo termine con carnitina a dosi abbastanza elevate (9 g una volta al giorno per 5 giorni, seguito dal passaggio alla somministrazione orale di 2 g 3 volte al giorno per 12 mesi) in pazienti con infarto miocardico limita la dilatazione del ventricolo sinistro. Inoltre, un effetto positivo dall'uso del farmaco è stato ottenuto in caso di grave trauma cranico, ipossia fetale, avvelenamento da monossido di carbonio, ecc., Tuttavia, l'ampia variabilità dei cicli di utilizzo e la politica di dosaggio non sempre adeguata rendono difficile interpretare i risultati di tali studi.

2. Agenti contenenti e formanti succinato

2.1. Prodotti contenenti succinato
I farmaci che supportano l'attività dell'unità succinato ossidasi durante l'ipossia si trovano nell'uso pratico come agenti antiipossici. Questo collegamento FAD-dipendente del ciclo di Krebs, che viene successivamente inibito durante l'ipossia rispetto alle ossidasi NAD-dipendenti, può mantenere la produzione di energia nella cellula per un certo tempo, a condizione che il substrato di ossidazione in questo collegamento, succinato (acido succinico), è presente nei mitocondri. La composizione comparativa dei farmaci è riportata nella Tabella 1.

Tabella 1.
Composizione comparativa dei farmaci contenenti succinato

Componente farmacologica	Reamberin (400ml)	Remaxol (400ml)	Citoflavina (10ml)	Ossimetiletilpiridina succinato (5 ml)
Forme parenterali
acido succinico	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metilglucamina	3490mg	3490mg	1650mg	-
Nicotinammide	-	100 mg	100 mg	-
Inosina	-	800 mg	200 mg	-
Mononucleotide di riboflavina	-	-	20 mg	-
Metionina	-	300 mg	-	-
NaCl	2400mg	2400mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
Forme orali
acido succinico	-	-	300 mg	100-150 mg
Succinato di idrossimetiletilpiridina	-	-	-	-
Nicotinammide	-		25 mg	-
Inosina	-		50 mg	-
Mononucleotide di riboflavina	-		5 mg	-

Negli ultimi anni è stato stabilito che l'acido succinico realizza i suoi effetti non solo come intermedio in vari cicli biochimici, ma anche come ligando di recettori orfani (SUCNR1, GPR91), localizzati sulla membrana citoplasmatica delle cellule e accoppiati con G- proteine (G i / G o e G q). Questi recettori si trovano in molti tessuti, principalmente nei reni (epitelio dei tubuli prossimali, cellule dell'apparato iuxtaglomerulare), nonché nel fegato, nella milza e nei vasi sanguigni. L'attivazione di questi recettori da parte del succinato, presente nel letto vascolare, aumenta il riassorbimento di fosfato e glucosio, stimola la gluconeogenesi e aumenta la pressione sanguigna (attraverso un aumento indiretto della formazione di renina). Alcuni effetti dell'acido succinico sono mostrati in Fig.1.

Uno dei farmaci creati sulla base dell'acido succinico è reamberin– che è una soluzione poliionica bilanciata con l'aggiunta di sale misto di N-metilglucamina sodica dell'acido succinico (fino a 15 g/l).

L'infusione di Reamberin è accompagnata da un aumento del pH e della capacità tampone del sangue, nonché dall'alcalinizzazione delle urine. Oltre all'attività antiipossica, la reamberina ha un effetto disintossicante (per varie intossicazioni, in particolare alcol, farmaci antitubercolari) e antiossidante (dovuto all'attivazione della componente enzimatica del sistema antiossidante). Il farmaco viene utilizzato per la peritonite diffusa con sindrome da insufficienza multiorgano, gravi traumi concomitanti, accidenti cerebrovascolari acuti (tipo ischemico ed emorragico), interventi di rivascolarizzazione diretta sul cuore.

L'uso di Reamberin in pazienti con malattia coronarica multivasale durante bypass coronarico aorto-mammario con chirurgia plastica ventricolare sinistra e/o sostituzione valvolare e l'uso della circolazione extracorporea nel periodo intraoperatorio può ridurre l'incidenza di varie complicanze nel primo periodo postoperatorio. periodo (compresi reinfarto, ictus, encefalopatia).

L'uso della reamberina nella fase di recupero dall'anestesia porta ad una riduzione del periodo di risveglio dei pazienti, una riduzione del tempo per il ripristino dell'attività motoria e un'adeguata respirazione e un recupero accelerato delle funzioni cerebrali.

La Reamberin si è dimostrata efficace (riducendo la durata e la gravità delle principali manifestazioni cliniche della malattia) nelle malattie infettive (influenza e infezioni virali respiratorie acute, complicate da polmonite, infezioni intestinali acute), grazie alle sue elevate proprietà disintossicanti e antiossidanti indirette effetto.
Il farmaco ha pochi effetti collaterali, principalmente una sensazione di calore e arrossamento a breve termine della parte superiore del corpo. Reamberin è controindicato in condizioni successive a lesione cerebrale traumatica accompagnata da edema cerebrale.

Il farmaco ha un effetto antiipossico combinato citoflavina(acido succinico, 1000 mg + nicotinamide, 100 mg + riboflavina mononucleotide, 20 mg + inosina, 200 mg). Il principale effetto antiipossico dell'acido succinico in questa formulazione è completato dalla riboflavina che, grazie alle sue proprietà coenzimatiche, può aumentare l'attività della succinato deidrogenasi e ha un effetto antiossidante indiretto (dovuto alla riduzione del glutatione ossidato). Si presume che la nicotinammide contenuta nella composizione attivi i sistemi enzimatici dipendenti dal NAD, ma questo effetto è meno pronunciato di quello del NAD. Grazie all'inosina, si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici, necessario non solo per la risintesi dei macroerg (ATP e GTP), ma anche dei messaggeri secondari (cAMP e cGMP), nonché degli acidi nucleici . Un certo ruolo può essere svolto dalla capacità dell'inosina di sopprimere in qualche modo l'attività della xantina ossidasi, riducendo così la produzione di forme e composti dell'ossigeno altamente reattivi. Tuttavia, rispetto ad altri componenti del farmaco, gli effetti dell’inosina sono ritardati nel tempo.

La citoflavina ha trovato il suo uso principale nel danno ipossico e ischemico al sistema nervoso centrale (ictus ischemico, encefalopatia tossica, ipossica e discircolatoria), nonché nel trattamento di varie condizioni patologiche, compreso nel complesso trattamento di pazienti in condizioni critiche. Pertanto, l'uso del farmaco riduce la mortalità nei pazienti con accidente cerebrovascolare acuto al 4,8-9,6%, rispetto all'11,7-17,1% nei pazienti che non hanno ricevuto il farmaco.

In un RCT abbastanza ampio che comprendeva 600 pazienti con ischemia cerebrale cronica, la citoflavina ha dimostrato la capacità di ridurre i disturbi cognitivo-mnestici e i disturbi neurologici; ripristinare la qualità del sonno e migliorare la qualità della vita.

L’uso clinico della citoflavina per la prevenzione e il trattamento delle lesioni post-ipossiche del sistema nervoso centrale nei neonati prematuri che hanno sofferto di ipossia/ischemia cerebrale può ridurre la frequenza e la gravità delle complicanze neurologiche (forme gravi di emorragie periventricolari e intraventricolari, leucomalacia periventricolare ). L'utilizzo della citoflavina nel periodo acuto del danno perinatale al SNC consente di raggiungere indici più elevati di sviluppo mentale e motorio dei bambini nel primo anno di vita. È stata dimostrata l'efficacia del farmaco nei bambini con meningite batterica purulenta ed encefalite virale.

Gli effetti collaterali della citoflavina comprendono ipoglicemia, iperuricemia, reazioni ipertensive, reazioni all'infusione con infusione rapida (sensazione di calore, secchezza delle fauci).

Remaxol– un farmaco originale che combina le proprietà di una soluzione poliionica bilanciata (che contiene inoltre metionina, riboxina, nicotinamide e acido succinico), un antiipoxante e un agente epatotropico.

L'effetto antiipossico del remaxolo è simile a quello della reamberina. L'acido succinico ha un effetto antiipossico (mantenendo l'attività del collegamento succinato ossidasi) e un effetto antiossidante indiretto (preservando il pool di glutatione ridotto) e la nicotinamide attiva i sistemi enzimatici NAD-dipendenti. Grazie a ciò, avviene sia l'attivazione dei processi di sintesi negli epatociti sia il mantenimento del loro approvvigionamento energetico. Inoltre, si presume che l'acido succinico possa agire come un agente paracrino rilasciato dagli epatociti danneggiati (ad esempio durante l'ischemia), influenzando i periciti (cellule Ito) nel fegato attraverso i recettori SUCNR1. Ciò provoca l'attivazione dei periciti, che forniscono la sintesi dei componenti della matrice extracellulare coinvolti nel metabolismo e nella rigenerazione delle cellule del parenchima epatico.

La metionina è attivamente coinvolta nella sintesi di colina, lecitina e altri fosfolipidi. Inoltre, sotto l'influenza della metionina adenosiltransferasi, nel corpo si forma la S-adenosilmetionina (SAM) da metionina e ATP.
L'effetto dell'inosina è stato discusso sopra, tuttavia vale la pena ricordare che ha anche le proprietà di uno steroide anabolizzante non steroideo che accelera la rigenerazione riparativa degli epatociti.

Remaxol ha l'effetto più evidente sulle manifestazioni di tossiemia, così come su citolisi e colestasi, che gli consente di essere utilizzato come farmaco epatotropico universale per varie lesioni epatiche sia in regimi terapeutici che terapeutici e profilattici. L'efficacia del farmaco è stata stabilita per il danno epatico virale (CHV), farmacologico (agenti antitubercolari) e tossico (etanolo).

Come la SAM somministrata per via esogena, il remaxolo ha un lieve effetto antidepressivo e antiastenico. Inoltre, nell'intossicazione acuta da alcol, il farmaco riduce l'incidenza e la durata del delirio alcolico, accorcia la durata della degenza dei pazienti in terapia intensiva e la durata complessiva del trattamento.

Può essere considerato un farmaco combinato contenente succinato succinato di idrossimetiletilpiridina(Mexidol, Mexicor) - che è un complesso di succinato con l'antiossidante emossipina, che ha un'attività antiipossica relativamente debole, ma aumenta il trasporto del succinato attraverso le membrane. Come l'emossipina, l'idrossimetiletilpiridina succinato (OMEPS) è un inibitore dei processi dei radicali liberi, ma ha un effetto antiipossico più pronunciato. I principali effetti farmacologici dell’OMEPS possono essere così riassunti:

reagisce attivamente con i radicali perossidici di proteine e lipidi, riduce la viscosità dello strato lipidico delle membrane cellulari
ottimizza le funzioni di sintesi energetica dei mitocondri in condizioni ipossiche
ha un effetto modulante su alcuni enzimi legati alla membrana (fosfodiesterasi, adenilato ciclasi), canali ionici, migliora la trasmissione sinaptica
blocca la sintesi di alcune prostaglandine, trombossano e leucotrieni
migliora le proprietà reologiche del sangue, inibisce l'aggregazione piastrinica

La dose giornaliera massima non deve superare 800 mg, dose singola – 250 mg. L'OMEPS è generalmente ben tollerato. Alcuni pazienti possono avvertire nausea e secchezza delle fauci.

La durata della somministrazione e la scelta della dose individuale dipendono dalla gravità delle condizioni del paziente e dall’efficacia della terapia OMEPS. Per esprimere un giudizio finale sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi randomizzati.

2.2. Agenti che formano succinato

L'effetto antiipossico dell'idrossibutirrato di sodio è anche associato alla capacità di convertirsi in succinato nel ciclo di Roberts (shunt γ-aminobutirrato), sebbene non sia molto pronunciato. La transaminazione dell'acido γ-aminobutirrico (GABA) con l'acido α-chetoglutarico è la via principale per la degradazione metabolica del GABA. La semialdeide dell'acido succinico formata durante la reazione neurochimica viene ossidata in acido succinico con l'aiuto della succinato semialdeide deidrogenasi con la partecipazione del NAD, che è incluso nel ciclo dell'acido tricarbossilico. Questo processo avviene prevalentemente nel tessuto nervoso, tuttavia in condizioni ipossiche può verificarsi anche in altri tessuti.

Questa azione aggiuntiva è molto utile quando si utilizza l'idrossibutirrato di sodio (OH) come anestetico generale. In condizioni di grave ipossia circolatoria, l'idrossibutirrato (ad alte dosi) riesce in brevissimo tempo ad innescare non solo meccanismi di adattamento cellulare, ma anche a rinforzarli ristrutturando il metabolismo energetico negli organi vitali. Pertanto, non dovresti aspettarti alcun effetto evidente dalla somministrazione di piccole dosi di anestetico.

L'effetto benefico dell'OH durante l'ipossia è dovuto al fatto che attiva la via dei pentosi energeticamente più favorevole del metabolismo del glucosio, orientata verso la via dell'ossidazione diretta e la formazione di pentosi che fanno parte dell'ATP. Inoltre, l'attivazione della via del pentoso dell'ossidazione del glucosio crea un aumento del livello di NADP H, come cofattore necessario per la sintesi ormonale, che è particolarmente importante per il funzionamento delle ghiandole surrenali. Il cambiamento dei livelli ormonali dopo la somministrazione del farmaco è accompagnato da un aumento dei livelli di glucosio nel sangue, che fornisce la massima resa di ATP per unità di ossigeno utilizzata ed è in grado di mantenere la produzione di energia in condizioni di carenza di ossigeno.

La mononarcosi ON è un tipo di anestesia generale minimamente tossica e pertanto è di grande utilità nei pazienti in uno stato di ipossia di varia eziologia (grave insufficienza polmonare acuta, perdita di sangue, danno miocardico ipossico e tossico). È indicato anche in pazienti con vari tipi di intossicazione endogena, accompagnati da stress ossidativo (processi settici, peritonite generale, insufficienza epatica e renale).

Gli effetti collaterali durante l'uso dei farmaci sono rari, soprattutto se somministrati per via endovenosa (agitazione motoria, spasmi convulsivi degli arti, vomito). Questi eventi avversi durante l'utilizzo di idrossibutirrato possono essere prevenuti durante la premedicazione con metoclopramide o interrotti con prometazina (diprazina).

L'effetto antiipossico è anche in parte associato al metabolismo dei succinati poliossifumarina, che è una soluzione colloidale per somministrazione endovenosa (polietilenglicole con aggiunta di NaCl, MgCl, KI e sodio fumarato). La poliossifumarina contiene uno dei componenti del ciclo di Krebs: il fumarato, che penetra bene attraverso le membrane ed è facilmente utilizzato nei mitocondri. Con l'ipossia più grave le reazioni terminali del ciclo di Krebs si invertono, cioè iniziano a fluire in direzione opposta, e il fumarato si trasforma in succinato con l'accumulo di quest'ultimo. Ciò garantisce la rigenerazione coniugata del NAD ossidato dalla sua forma ridotta durante l'ipossia e, di conseguenza, la possibilità di produzione di energia nella componente NAD-dipendente dell'ossidazione mitocondriale. Man mano che la profondità dell'ipossia diminuisce, la direzione delle reazioni terminali del ciclo di Krebs cambia alla normalità, mentre il succinato accumulato viene attivamente ossidato come un'efficace fonte di energia. In queste condizioni, anche il fumarato viene prevalentemente ossidato dopo la conversione in malato.

La somministrazione di poliossifumarina porta non solo all'emodiluizione post-infusione, a seguito della quale diminuisce la viscosità del sangue e migliorano le sue proprietà reologiche, ma anche ad un aumento della diuresi e alla manifestazione di un effetto disintossicante. Il fumarato di sodio, che fa parte della composizione, ha un effetto antiipossico.

Inoltre, la poliossifumarina viene utilizzata come componente del mezzo di perfusione per il riempimento primario del circuito della macchina cuore-polmone (11%-30% del volume) durante gli interventi di correzione dei difetti cardiaci. Allo stesso tempo, l'inclusione del farmaco nella composizione del perfusato ha un effetto positivo sulla stabilità emodinamica nel periodo post-perfusione e riduce la necessità di supporto inotropo.

Confumin- Soluzione per infusione di fumarato di sodio al 15%, che ha un notevole effetto antiipossico. Ha un certo effetto cardiotonico e cardioprotettivo. Viene utilizzato in varie condizioni ipossiche (ipossia con normovolemia, shock, intossicazione grave), anche nei casi in cui la somministrazione di grandi volumi di liquidi è controindicata e non possono essere utilizzati altri farmaci per infusione con effetti antiipossici.

3. Componenti naturali della catena respiratoria

Anche gli antiipoxanti, che sono componenti naturali della catena respiratoria mitocondriale coinvolta nel trasferimento di elettroni, hanno trovato applicazione pratica. Questi includono il citocromo C (Cytomac) e ubichinone(Ubino). Questi farmaci, in sostanza, svolgono la funzione di terapia sostitutiva, poiché durante l'ipossia, a causa di disturbi strutturali, i mitocondri perdono alcuni dei loro componenti, compresi i trasportatori di elettroni.

Una preparazione combinata contenente citocromo C è energiastim. Oltre al citocromo C (10 mg), contiene nicotinamide dinucleotide (0,5 mg) e inosina (80 mg). Questa combinazione ha un effetto additivo, in cui gli effetti di NAD e inosina completano l'effetto antiipossico del citocromo C. Allo stesso tempo, il NAD somministrato per via esogena riduce in qualche modo la carenza di NAD citosolico e ripristina l'attività delle deidrogenasi NAD-dipendenti coinvolte nella sintesi di ATP , e favorisce l'intensificazione della catena respiratoria. Grazie all'inosina si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici. Si propone che il farmaco venga utilizzato per l'infarto miocardico, nonché per le condizioni accompagnate dallo sviluppo di ipossia, ma la base di prove è attualmente piuttosto debole.

L'ubichinone (coenzima Q10) è un coenzima ampiamente distribuito nelle cellule dell'organismo, che è un derivato del benzochinone. La parte principale dell'ubichinone intracellulare è concentrata nei mitocondri nelle forme ossidata (CoQ), ridotta (CoH2, QH2) e semiridotta (semichinone, CoH, QH). È presente in piccole quantità nei nuclei, nel reticolo endoplasmatico, nei lisosomi e nell'apparato di Golgi. Come il tocoferolo, l'ubichinone si trova in maggiore quantità negli organi ad alto tasso metabolico: cuore, fegato e reni.

È un trasportatore di elettroni e protoni dal lato interno a quello esterno della membrana mitocondriale, componente della catena respiratoria, e può agire anche come antiossidante.

Ubichinone(Ubinon) può essere utilizzato principalmente nella terapia complessa di pazienti con malattia coronarica, con infarto miocardico, nonché in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF).
Quando si utilizza il farmaco in pazienti con malattia coronarica, il decorso clinico della malattia migliora (principalmente nei pazienti di classe funzionale I-II), la frequenza degli attacchi diminuisce; aumenta la tolleranza all'esercizio; Il contenuto di prostaciclina nel sangue aumenta e il trombossano diminuisce. Tuttavia, bisogna tenere presente che il farmaco in sé non porta ad un aumento del flusso sanguigno coronarico e non aiuta a ridurre la richiesta di ossigeno del miocardio (anche se può avere un leggero effetto bradicardico). Di conseguenza, l'effetto antianginoso del farmaco si manifesta dopo un tempo, a volte piuttosto significativo (fino a 3 mesi).

Nella terapia complessa dei pazienti con malattia coronarica, l'ubichinone può essere combinato con beta-bloccanti e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Ciò riduce il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca ventricolare sinistra e disturbi del ritmo cardiaco. Il farmaco è inefficace nei pazienti con una forte diminuzione della tolleranza all'attività fisica, nonché in presenza di un elevato grado di stenosi sclerotica delle arterie coronarie.

Nella CHF, l'uso dell'ubichinone in combinazione con un'attività fisica dosata (soprattutto a dosi elevate, fino a 300 mg al giorno) può aumentare la potenza delle contrazioni del ventricolo sinistro e migliorare la funzione endoteliale. Il farmaco ha un effetto positivo significativo sulla classe funzionale dei pazienti con CHF e sul numero di ricoveri ospedalieri.

Va notato che l'efficacia dell'ubichinone nell'ICC dipende in gran parte dal suo livello plasmatico, che a sua volta è determinato dalle esigenze metaboliche dei vari tessuti. Si presume che gli effetti positivi del farmaco sopra menzionato si manifestino solo quando la concentrazione plasmatica del coenzima Q10 supera i 2,5 μg / ml (la concentrazione normale è di circa 0,6-1,0 μg / ml). Questo livello si ottiene prescrivendo dosi elevate del farmaco: l'assunzione di 300 mg al giorno di coenzima Q10 aumenta il suo livello ematico di 4 volte rispetto a quello iniziale, ma non quando si utilizzano dosi basse (fino a 100 mg al giorno). Pertanto, sebbene siano stati condotti numerosi studi sull'ICC con la nomina di pazienti con ubichinone in dosi di 90-120 mg al giorno, sembra che l'uso della terapia ad alte dosi dovrebbe essere considerato il più ottimale per questa patologia.

Il farmaco è generalmente ben tollerato. A volte sono possibili nausea e disturbi delle feci, ansia e insonnia, nel qual caso il farmaco viene sospeso.

L'idebenone può essere considerato un derivato dell'ubichinone che, rispetto al coenzima Q10, presenta dimensioni inferiori (5 volte), minore idrofobicità e maggiore attività antiossidante. Il farmaco penetra la barriera ematoencefalica e si distribuisce in quantità significative nel tessuto cerebrale. Il meccanismo d'azione dell'idebenone è simile a quello dell'ubichinone. Insieme agli effetti antiipossici e antiossidanti, ha un effetto mnemotropico e nootropico, che si sviluppa dopo 20-25 giorni di trattamento. Le principali indicazioni all'uso dell'idebenone sono l'insufficienza cerebrovascolare di varia origine, lesioni organiche del sistema nervoso centrale.

L'effetto collaterale più comune del farmaco (fino al 35%) è il disturbo del sonno dovuto al suo effetto attivante, pertanto l'ultima dose di idebenone deve essere assunta entro e non oltre 17 ore.

4. Sistemi redox artificiali

Tra gli agenti che formano sistemi redox artificiali, è stato introdotto nella pratica medica il polidiidrossifenilen tiosolfonato di sodio - olifen(ipossene), che è un polichinone sintetico. Nel fluido intercellulare, il farmaco apparentemente si dissocia in un catione polichinone e un anione tiolo. L'effetto antiipossico del farmaco è associato, prima di tutto, alla presenza nella sua struttura di un componente polifenolico del chinone, che è coinvolto nel bypassare il trasporto degli elettroni nella catena respiratoria mitocondriale (dal complesso I al complesso III). Nel periodo post-ipossico, il farmaco porta alla rapida ossidazione degli equivalenti ridotti accumulati (NADP H2, FADH). La capacità di formare facilmente il semichinone gli conferisce un notevole effetto antiossidante necessario per neutralizzare i prodotti della perossidazione lipidica.

L'uso del farmaco è consentito in caso di gravi lesioni traumatiche, shock, perdita di sangue e interventi chirurgici estesi. Nei pazienti con malattia coronarica, riduce le manifestazioni ischemiche, normalizza l'emodinamica, riduce la coagulazione del sangue e il consumo totale di ossigeno. Studi clinici hanno dimostrato che quando l'olifene è incluso in un complesso di misure terapeutiche, il tasso di mortalità dei pazienti con shock traumatico si riduce e si verifica una più rapida stabilizzazione dei parametri emodinamici nel periodo postoperatorio.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sullo sfondo di Olifen, le manifestazioni di ipossia tissutale sono ridotte, ma non vi è alcun miglioramento particolare nella funzione di pompaggio del cuore, che limita l'uso del farmaco nell'insufficienza cardiaca acuta. L'assenza di un effetto positivo sullo stato di compromissione dell'emodinamica centrale e intracardiaca nell'IM non consente di formare un'opinione inequivocabile sull'efficacia del farmaco in questa patologia. Inoltre, l'olivo non esercita un effetto antianginoso diretto e non elimina i disturbi del ritmo che si verificano durante l'infarto miocardico.

La questione dell'efficacia dell'olifene nel periodo acuto delle malattie cerebrovascolari (scompenso dell'encefalopatia discircolatoria, ictus ischemico) rimane aperta. È stato dimostrato che il farmaco non ha alcun effetto sullo stato del cervello principale e sulla dinamica del flusso sanguigno sistemico.

Tra gli effetti collaterali dell'olivo si possono notare cambiamenti vegetativi indesiderati, tra cui un prolungato aumento della pressione sanguigna o collassi in alcuni pazienti, reazioni allergiche e flebiti; raramente, sensazione di sonnolenza a breve termine, secchezza delle fauci; con l'IM, il periodo di tachicardia sinusale può essere leggermente prolungato. Con l'uso a lungo termine dell'olivo prevalgono due effetti collaterali principali: flebite acuta (nel 6% dei pazienti) e reazioni allergiche sotto forma di iperemia dei palmi e prurito (nel 4% dei pazienti), i disturbi intestinali sono meno comuni (nell'1% delle persone).

5. Composti macroergici

Un antiipoxante, creato sulla base di un composto macroergico naturale per il corpo: la creatina fosfato, è Neoton. Nel miocardio e nel muscolo scheletrico, la creatina fosfato agisce come riserva di energia chimica e viene utilizzata per la risintesi dell'ATP, la cui idrolisi fornisce la formazione dell'energia necessaria nel processo di contrazione dell'actomiosina. L’effetto della creatina fosfato somministrata sia per via endogena che per via esogena è quello di fosforilare direttamente l’ADP e quindi aumentare la quantità di ATP nella cellula. Inoltre, sotto l'influenza del farmaco, la membrana sarcolemmale dei cardiomiociti ischemici viene stabilizzata, l'aggregazione piastrinica viene ridotta e la plasticità delle membrane eritrocitarie aumenta. L'effetto normalizzante del neoton sul metabolismo e sulle funzioni del miocardio è stato quello più studiato, poiché in caso di danno miocardico esiste una stretta connessione tra il contenuto di composti fosforilanti ad alta energia nella cellula, la sopravvivenza cellulare e la capacità di ripristinare la contrattilità funzione.

Le principali indicazioni per l'uso della creatina fosfato sono l'IM (periodo acuto), l'ischemia intraoperatoria del miocardio o degli arti, l'ICC. Va notato che una singola infusione del farmaco non influisce sullo stato clinico e sullo stato della funzione contrattile del ventricolo sinistro.

L'efficacia del farmaco è stata dimostrata in pazienti con accidente cerebrovascolare acuto. Inoltre, il farmaco può essere utilizzato anche nella medicina sportiva per prevenire gli effetti negativi dello sforzo fisico eccessivo. L'inclusione di Neoton nella complessa terapia dell'ICC consente, di regola, di ridurre la dose di glicosidi cardiaci e diuretici. Le dosi del farmaco somministrato per via endovenosa variano a seconda del tipo di patologia.

Per dare un giudizio finale sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi randomizzati. Anche la fattibilità economica dell’utilizzo della creatina fosfato richiede ulteriori studi, dato il suo costo elevato.

Gli effetti collaterali sono rari, a volte è possibile una diminuzione a breve termine della pressione sanguigna con un'iniezione endovenosa rapida ad una dose superiore a 1 g.

A volte l'ATP (acido adenosina trifosforico) è considerato un antiipossante macroergico. I risultati dell'uso dell'ATP come antiipossante sono contraddittori e le prospettive cliniche sono dubbie, il che si spiega con la penetrazione estremamente scarsa dell'ATP esogeno attraverso le membrane intatte e la sua rapida defosforilazione nel sangue.

Allo stesso tempo, il farmaco ha ancora un certo effetto terapeutico che non è associato ad un effetto antiipossico diretto, dovuto sia alle sue proprietà neurotrasmettitorie (effetto modulante sui recettori adreno-, colina-, purina), sia all'effetto su metabolismo e membrane cellulari dei prodotti di degradazione di ATP - AMP, cAMP, adenosina, inosina. Quest'ultimo ha effetto vasodilatatore, antiaritmico, antianginoso e antiaggregante e esplica i suoi effetti attraverso i recettori purinergici (adenosina) P 1 -P 2 presenti in vari tessuti. L'indicazione principale per l'uso dell'ATP attualmente è il sollievo dei parossismi della tachicardia sopraventricolare.

L'uso pratico dei farmaci di questa classe dovrebbe basarsi sulla divulgazione dei loro meccanismi di azione antiipossica, tenendo conto delle caratteristiche farmacocinetiche, dei risultati di ampi studi clinici randomizzati e della fattibilità economica.

Descrizione del farmaco

Le istruzioni per l'uso si riferiscono al farmaco "Trimetazidina" al gruppo farmacologico dei farmaci antiipossici che hanno caratteristici effetti antianginosi e citoprotettivi. L'azione di questo medicinale si basa sull'ottimizzazione del metabolismo dei neuroni e dei cardiomiociti del cervello, sull'attivazione della decarbossilazione ossidativa, sull'arresto del processo di ossidazione degli acidi grassi e sulla stimolazione della glicolisi aerobica. L'uso a lungo termine del farmaco "Trimetazidina", le cui istruzioni per l'uso sono sempre incluse, previene l'attivazione dei neutrofili e una diminuzione del contenuto di fosfocreatinina e ATP, consente di normalizzare il funzionamento dei canali ionici e ridurre l'acidosi intracellulare. Inoltre, questo rimedio mantiene l'integrità delle membrane cellulari, riduce il rilascio di creatina fosfochinasi e la gravità del danno ischemico. Per quanto riguarda la farmacocinetica di questo farmaco antiipossico, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica è di circa due ore e l'emivita varia da quattro a cinque ore.

Caratteristiche della forma di dosaggio

Il farmaco "Trimetazidina" è prodotto sotto forma di compresse rotonde, che contengono venti milligrammi di trimetazidina cloridrato come principio attivo.

Principali indicazioni per l'uso

I medici raccomandano di assumere questo farmaco principalmente per il trattamento della malattia coronarica e per la prevenzione degli attacchi di angina. Per i disturbi vascolari corioretinici è indicato anche l'uso di compresse di trimetazidina. Le istruzioni per l'uso consigliano di utilizzarli per il trattamento delle vertigini di origine vascolare. Inoltre, questo farmaco antiipossico viene spesso prescritto per il trattamento dei disturbi cocleovestibolari accompagnati da disturbi dell'udito e acufeni.

Caratteristiche dell'uso del farmaco

Di norma, dovresti assumere il farmaco "Trimetazidina" due, massimo tre volte al giorno, una o due compresse. La durata del trattamento è determinata solo dal medico sulla base di determinati test.

Elenco delle controindicazioni mediche

Le istruzioni per l'uso sconsigliano rigorosamente l'uso dell'agente antiipossico "Trimetazidina" a persone che hanno una reazione allergica alla trimetazidina cloridrato, nonché a persone con grave insufficienza renale. Allo stesso modo, non dovresti iniziare a prendere questo farmaco durante la gravidanza. Inoltre, l'elenco delle controindicazioni severe comprende il periodo di allattamento e la presenza di disturbi significativi nel fegato. A causa della mancanza di sufficiente esperienza negli studi clinici, anche le persone sotto i diciotto anni non devono assumere trimetazidina.

Effetti collaterali

L'uso prolungato di questo prodotto può causare vomito, nausea, mal di testa, prurito alla pelle e aumento della frequenza cardiaca. La gastralgia può verificarsi anche a seguito dell'uso a lungo termine delle compresse di trimetazidina.

AÈ stato ora postulato il ruolo chiave della trombosi delle arterie del cuore nella formazione della sindrome coronarica acuta, fino allo sviluppo dell'infarto miocardico acuto (AMI). Per sostituire la terapia conservativa tradizionalmente stabilita della patologia coronarica, volta a prevenire complicanze: aritmie pericolose, insufficienza cardiaca acuta (AHF), limitazione della zona del danno miocardico (aumentando il flusso sanguigno collaterale), sono stati introdotti nella pratica clinica metodi radicali di trattamento - ricanalizzazione dei rami delle arterie coronarie mediante effetti farmacologici (agenti trombotici) e intervento invasivo - angioplastica percutanea transluminale con palloncino o laser con o senza installazione di stent.

L’esperienza clinica e sperimentale accumulata indica che il ripristino del flusso sanguigno coronarico è un’“arma a doppio taglio”, vale a dire nel 30% o più si sviluppa una "sindrome da riperfusione", che manifesta un danno aggiuntivo al miocardio, a causa dell'incapacità del sistema energetico dei cardiomiociti di utilizzare l'apporto di ossigeno "in aumento". Di conseguenza, aumenta la formazione di radicali liberi, specie reattive dell'ossigeno (AA), che contribuiscono al danno dei lipidi di membrana - perossidazione lipidica (LPO), danni aggiuntivi alle proteine funzionalmente importanti, in particolare alla catena respiratoria del citocromo e alla mioglobina, alle proteine nucleiche acidi e altre strutture dei cardiomiociti. Questo è un modello semplificato del ciclo metabolico postperfusione di sviluppo e progressione del danno miocardico ischemico. A questo proposito, sono stati sviluppati e vengono attivamente introdotti nella pratica clinica preparati farmacologici di protezione antiischemica (antiipoxanti) e antiossidanti (antiossidanti) del miocardio.

Antiipoxanti - farmaci che migliorano l'utilizzo dell'ossigeno da parte dell'organismo e ne riducono la necessità negli organi e nei tessuti, aumentando in totale la resistenza all'ipossia. Attualmente, il ruolo antiipossico e antiossidante di Actovegin (Nycomed) più studiato nella pratica clinica per il trattamento di varie condizioni urgenti del sistema cardiovascolare.

Actovegin - emodializzato altamente purificato ottenuto mediante ultrafiltrazione dal sangue di vitelli, contenente aminoacidi, oligopeptidi, nucleosidi, prodotti intermedi del metabolismo dei carboidrati e dei grassi (oligosaccaridi, glicolipidi), elettroliti (Mg, Na, Ca, P, K), microelementi (Si , Cu).

La base dell'azione farmacologica di Actovegin è il miglioramento del trasporto, dell'utilizzo del glucosio e dell'assorbimento di ossigeno:

Aumenta lo scambio di fosfati ad alta energia (ATP);

Vengono attivati gli enzimi della fosforilazione ossidativa (piruvato e succinato deidrogenasi, citocromo C-ossidasi);

L'attività della fosfatasi alcalina aumenta, la sintesi di carboidrati e proteine accelera;

Aumenta l'afflusso di ioni K+ nella cellula, che è accompagnato dall'attivazione di enzimi potassio-dipendenti (catalasi, sucrasi, glucosidasi);

La degradazione dei prodotti della glicolisi anaerobica (lattato, b-idrossibutirrato) viene accelerata.

I componenti attivi che compongono Actovegin hanno un effetto simile all'insulina. Gli oligosaccaridi di Actovegin attivano il trasporto del glucosio nella cellula, bypassando i recettori dell'insulina. Allo stesso tempo, Actovegin modula l'attività dei trasportatori intracellulari del glucosio, che è accompagnata da un'intensificazione della lipolisi. Ciò che è estremamente importante è che l'azione di Actovegin è insulino-indipendente e persiste nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, aiuta a rallentare la progressione dell'angiopatia diabetica e a ripristinare la rete capillare dovuta alla neovascolarizzazione.

Il miglioramento della microcircolazione osservato sotto l'azione di Actovegin è apparentemente associato ad un miglioramento del metabolismo aerobico dell'endotelio vascolare, che favorisce il rilascio di prostaciclina e ossido nitrico (vasodilatatori biologici). La vasodilatazione e la diminuzione delle resistenze vascolari periferiche sono secondarie all'attivazione del metabolismo dell'ossigeno nella parete vascolare.

Pertanto, l'effetto antiipossico di Actovegin si riassume nel miglioramento dell'utilizzo del glucosio, dell'assorbimento di ossigeno e della diminuzione del consumo di ossigeno da parte del miocardio a seguito della diminuzione della resistenza periferica.

L'effetto antiossidante di Actovegin è dovuto alla presenza in questo farmaco di un'elevata attività della superossido dismutasi, confermata dalla spettrometria di emissione atomica, dalla presenza di preparati di magnesio e microelementi inclusi nel gruppo protesico della superossido dismutasi. Il magnesio è un partecipante obbligatorio nella sintesi dei peptidi cellulari; fa parte di 13 metalloproteine, più di 300 enzimi, inclusa la glutatione sintetasi, che converte il glutammato in glutammina.

L'esperienza clinica accumulata nelle unità di terapia intensiva ci consente di raccomandare la somministrazione di dosi elevate di Actovegin: da 800-1200 mg a 2-4 g. È consigliabile la somministrazione endovenosa di Actovegin:

Per la prevenzione della sindrome da riperfusione nei pazienti con IMA, dopo terapia trombolitica o angioplastica con palloncino;

Pazienti durante il trattamento di vari tipi di shock;

Pazienti affetti da arresto circolatorio e asfissia;

Pazienti con grave insufficienza cardiaca;

Pazienti con sindrome metabolica X.

Antiossidanti - bloccare l'attivazione dei processi dei radicali liberi (formazione di AK) e della perossidazione lipidica (LPO) delle membrane cellulari che si verificano durante lo sviluppo di IMA, ictus ischemici ed emorragici, disturbi acuti della circolazione regionale e generale. La loro azione si esplica attraverso la riduzione dei radicali liberi in una forma molecolare stabile e non in grado di partecipare alla catena di autossidazione. Gli antiossidanti legano direttamente i radicali liberi (antiossidanti diretti) o stimolano il sistema antiossidante dei tessuti (antiossidanti indiretti).

Energostim - una preparazione combinata contenente nicotinammide adenina dinucleotide (NAD), citocromo C e inosina nel rapporto: 0,5, 10 e 80 mg, rispettivamente.

In caso di AMI, si verificano disturbi nel sistema di approvvigionamento energetico a causa della perdita da parte dei cardiomiociti di NAD - un coenzima della deidrogenasi della glicolisi e del ciclo di Krebs, del citocromo C - un enzima della catena di trasporto degli elettroni, associato all'ATP sintesi nei mitocondri (Mx) attraverso la fosforilazione ossidativa. A sua volta, il rilascio del citocromo C da Mx porta non solo allo sviluppo di carenza energetica, ma favorisce anche la formazione di radicali liberi e la progressione dello stress ossidativo, che termina con la morte cellulare attraverso il meccanismo dell'apoptosi. Dopo somministrazione endovenosa, il NAD esogeno, penetrando attraverso il sarcolemma e le membrane di Mx, elimina il deficit di NAD citosolico, ripristina l'attività delle deidrogenasi NAD-dipendenti coinvolte nella sintesi dell'ATP per via glicolitica e promuove l'intensificazione del protone citosolico e trasporto degli elettroni nella catena respiratoria di Mx. A sua volta, il citocromo C esogeno in Mx normalizza il trasferimento di elettroni e protoni alla citocromo ossidasi, che nel complesso stimola la funzione di sintesi di ATP della fosforilazione ossidativa di Mx. Tuttavia, l'eliminazione della carenza di NAD e citocromo C non normalizza completamente il “trasportatore” della sintesi di ATP del cardiomiocita, poiché non ha un effetto significativo sul contenuto dei singoli componenti dei nucleotidi adenilici coinvolti nella catena respiratoria delle cellule. Il ripristino del contenuto totale di adenil nucleotidi avviene con l'introduzione di inosina, un metabolita che stimola la sintesi di adenil nucleotidi. Allo stesso tempo, l’inosina migliora il flusso sanguigno coronarico, promuove l’apporto e l’utilizzo dell’ossigeno nella zona della microcircolazione.

Così, è consigliabile associare la somministrazione di NAD, citocromo C e inosina per un impatto efficace sui processi metabolici nei cardiomiociti sottoposti a stress ischemico.

Energostim, secondo il meccanismo degli effetti farmacologici sul metabolismo cellulare, ha un effetto combinato su organi e tessuti: antiossidante e antiipossico. A causa della composizione composita di Energostim, secondo vari autori, l'efficacia del trattamento dell'IM come parte del trattamento tradizionale è molte volte maggiore dell'effetto di altri antiipoxanti riconosciuti a livello mondiale: litio idrossibutirrato, riboxina (inosina) e amitazolo sono 2-2,5 volte e 3 volte: 4 volte - carnitina (mildronato), piracetam, olifen e solcoseryl, 5-6 volte - citocromo C, aspisol, ubichinone e trimetazidina. Dosi raccomandate di Energostim nella terapia complessa dell'IM: 110 mg (1 flacone) in 100 ml di glucosio al 5% 2-3 volte al giorno per 4-5 giorni. Tutto quanto sopra ci permette di considerare Energostim come il farmaco di scelta nella terapia complessa dell'IM, per la prevenzione delle complicanze derivanti da disordini metabolici nei cardiomiociti.

Coenzima Q10 - una sostanza simile alla vitamina, fu isolata per la prima volta nel 1957 dai mitocondri del cuore bovino dallo scienziato americano F. Crane. K. Folkers nel 1958 ne determinò la struttura. Il secondo nome ufficiale del CoQ10 è ubichinone (l'onnipresente chinone), poiché si trova in concentrazioni variabili praticamente in tutti i tessuti animali. Negli anni '60 fu dimostrato il ruolo del Q10 come trasportatore di elettroni nella catena respiratoria Mx. Nel 1978, P. Mitchell propose uno schema che spiegava la partecipazione del coenzima Q10 sia al trasporto degli elettroni nei mitocondri che all'accoppiamento del trasporto degli elettroni e dei processi di fosforilazione ossidativa, per il quale ricevette il Premio Nobel.

Il coenzima Q10 protegge efficacemente i lipidi delle membrane biologiche e le particelle lipoproteiche del sangue (fosfolipidi - "colla di membrana") dai processi distruttivi della perossidazione, protegge il DNA e le proteine del corpo dalla modificazione ossidativa derivante dall'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (AA). Il coenzima Q10 è sintetizzato nel corpo dall'amminoacido tirosina con la partecipazione di vitamine B e C, acido folico e pantotenico e una serie di oligoelementi. Con l'età, la biosintesi del coenzima Q10 diminuisce progressivamente e il suo consumo durante lo stress fisico, emotivo, nella patogenesi di varie malattie e aumenta lo stress ossidativo.

Più di 20 anni di esperienza in studi clinici sull'uso del coenzima Q10 in migliaia di pazienti dimostrano in modo convincente il ruolo della sua carenza nella patologia del sistema cardiovascolare, il che non sorprende, poiché è nelle cellule del muscolo cardiaco che il fabbisogno energetico è maggiore. Il ruolo protettivo del coenzima Q10 è dovuto alla sua partecipazione ai processi del metabolismo energetico dei cardiomiociti e alle proprietà antiossidanti. L'unicità del farmaco in questione risiede nella sua capacità rigenerativa sotto l'azione dei sistemi enzimatici del corpo. Ciò distingue il coenzima Q10 dagli altri antiossidanti, i quali, pur svolgendo la loro funzione, si ossidano in modo irreversibile, richiedendo ulteriori somministrazioni.

La prima esperienza clinica positiva in cardiologia con l'utilizzo del coenzima Q10 è stata ottenuta nel trattamento di pazienti con cardiomiopatia dilatativa e prolasso della valvola mitrale: sono stati ottenuti dati convincenti nel miglioramento della funzione diastolica del miocardio. La funzione diastolica di un cardiomiocita è un processo ad alta intensità energetica e, in varie condizioni patologiche, il sistema cardiovascolare consuma fino al 50% o più di tutta l'energia contenuta nell'ATP sintetizzato nella cellula, il che determina la sua forte dipendenza dal livello di Coenzima Q10.

Gli studi clinici degli ultimi decenni lo hanno dimostrato efficacia terapeutica del coenzima Q10 nel trattamento complesso della malattia coronarica , ipertensione arteriosa, aterosclerosi e sindrome da stanchezza cronica. L'esperienza clinica accumulata ci consente di raccomandare l'uso del Q10 non solo come farmaco efficace nel complesso trattamento delle malattie CV, ma anche come mezzo per prevenirle.

La dose profilattica di Q10 per gli adulti è di 15 mg/giorno, le dosi terapeutiche sono 30-150 mg/giorno e in caso di terapia intensiva fino a 300-500 mg/giorno. Va tenuto presente che dosi terapeutiche elevate di coenzima Q10 orale sono associate a difficoltà di assorbimento delle sostanze liposolubili, pertanto è stata ora creata una forma idrosolubile di ubichinone per migliorare la biodisponibilità.

Studi sperimentali hanno dimostrato gli effetti preventivi e terapeutici del coenzima Q10 nella sindrome da riperfusione, documentati dalla preservazione delle strutture subcellulari dei cardiomiociti sottoposti a stress ischemico e dalla funzione di fosforilazione ossidativa Mx.

L'esperienza clinica con l'uso del coenzima Q10 è finora limitata al trattamento di bambini con tachiaritmie croniche, sindrome del QT lungo, cardiomiopatie e sindrome del seno malato.

Pertanto, una chiara comprensione dei meccanismi fisiopatologici del danno alle cellule dei tessuti e degli organi sottoposti a stress ischemico, che si basano su disturbi metabolici - perossidazione lipidica, che si verificano in varie malattie CV, dettano la necessità di includere antiossidanti e antiipoxanti nel complesso terapia di condizioni urgenti.

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