Come ripristinare il metabolismo delle purine. Gotta: disturbo del metabolismo delle purine, artrite gottosa

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Il termine “gotta” si riferisce ad un gruppo di malattie che, quando sono completamente sviluppate, si manifestano con: 1) un aumento del livello di urato nel siero; 2) attacchi ripetuti di artrite acuta caratteristica, in cui l'urato di sodio monoidrato può essere rilevati nei leucociti del liquido sinoviale; 3) grandi depositi di urato monoidrato monosodico (tofi), principalmente dentro e attorno alle articolazioni delle estremità, che talvolta portano a grave zoppia e deformità articolari; 4) danni ai reni, compresi i tessuti interstiziali e vasi sanguigni; 5} formazione di calcoli renali da acido urico. Tutti questi sintomi possono manifestarsi singolarmente o in varie combinazioni.

Prevalenza ed epidemiologia. Si dice che esista un aumento assoluto del livello di urato nel siero quando supera il limite di solubilità dell'urato di sodio monosostituito in questo mezzo. Alla temperatura di 37°C si forma nel plasma una soluzione satura di urati ad una concentrazione di circa 70 mg/l. Un livello più alto significa sovrasaturazione in senso fisico-chimico. La concentrazione di urato nel siero è relativamente elevata quando supera il limite superiore di un intervallo normale definito arbitrariamente, solitamente calcolato come il livello medio di urato nel siero più due deviazioni standard in una popolazione di individui sani raggruppati per età e sesso. Secondo la maggior parte degli studi, il limite massimo è 70 per gli uomini e 60 mg/l per le donne. Da un punto di vista epidemiologico la concentrazione di urato c. livelli sierici superiori a 70 mg/l aumentano il rischio di artrite gottosa o nefrolitiasi.

I livelli di urato sono influenzati dal sesso e dall’età. Prima della pubertà, la concentrazione di urato sierico è di circa 36 mg/L sia nei ragazzi che nelle ragazze; dopo la pubertà aumenta più nei ragazzi che nelle ragazze. Negli uomini raggiunge un plateau dopo i 20 anni e poi rimane stabile. Nelle donne di età compresa tra 20 e 50 anni, la concentrazione di urato rimane a un livello costante, ma con l'inizio della menopausa aumenta e raggiunge un livello tipico degli uomini. Si ritiene che queste variazioni legate all'età e al sesso siano associate a differenze nella clearance renale dell'urato, che è ovviamente influenzata dal contenuto di estrogeni e androgeni. Anche altri parametri fisiologici come l’altezza, il peso corporeo, i livelli di azoto ureico e di creatinina nel sangue e la pressione sanguigna sono correlati alla concentrazione di urati sierici. Livelli elevati di urato sierico sono anche associati ad altri fattori, come temperatura ambiente elevata, consumo di alcol, status sociale elevato o istruzione.

L'iperuricemia, per una definizione o per l'altra, si riscontra nel 2-18% della popolazione. In uno dei gruppi esaminati di pazienti ospedalizzati, nel 13% degli uomini adulti si sono verificate concentrazioni di urati sierici superiori a 70 mg/l.

L'incidenza e la prevalenza della gotta è inferiore a quella dell'iperuricemia. Nella maggior parte dei paesi occidentali, l'incidenza della gotta è dello 0,20-0,35 ogni 1000 persone: ciò significa che colpisce lo 0,13-0,37% della popolazione totale. La prevalenza della malattia dipende sia dal grado di aumento dei livelli di urato nel siero che dalla durata di questa condizione. A questo proposito, la gotta è principalmente una malattia degli uomini anziani. Le donne rappresentano solo il 5% dei casi. Nel periodo prepuberale, i bambini di entrambi i sessi raramente si ammalano. La forma abituale della malattia compare solo raramente prima dei 20 anni e il picco di incidenza si verifica nel quinto decimo anno di vita.

Eredità. Negli Stati Uniti, una storia familiare viene rilevata nel 6-18% dei casi di gotta e con un'indagine sistematica questa cifra arriva già al 75%. L'esatta modalità di trasmissione è difficile da determinare a causa dell'influenza dei fattori ambientali sulle concentrazioni di urato nel siero. Inoltre, l’identificazione di diverse cause specifiche di gotta suggerisce che essa rappresenti una manifestazione clinica comune di un gruppo eterogeneo di malattie. Di conseguenza, è difficile analizzare il modello di trasmissione dell'iperuricemia e della gotta non solo nella popolazione, ma anche all'interno della stessa famiglia. Due cause specifiche di gotta - il deficit di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi e l'iperattività della 5-fosforibosil-1-pirofosfato sintetasi - sono legate all'X. In altre famiglie, la trasmissione segue uno schema autosomico dominante. Ancora più spesso, gli studi genetici indicano un’ereditarietà multifattoriale della malattia.

Manifestazioni cliniche. L'evoluzione naturale completa della gotta attraversa quattro fasi: iperuricemia asintomatica, artrite gottosa acuta, periodo intercritico e depositi articolari gottosi cronici. La nefrolitiasi può svilupparsi in qualsiasi fase tranne la prima.

Iperuricemia asintomatica. Questo è lo stadio della malattia in cui i livelli di urato nel siero sono elevati ma non sono ancora presenti sintomi di artrite, depositi articolari gottosi o calcoli di acido urico. Negli uomini predisposti alla gotta classica, l'iperuricemia inizia durante la pubertà, mentre nelle donne del gruppo ka solitamente non compare fino alla menopausa. Al contrario, in alcuni difetti enzimatici (di seguito), l'iperuricemia viene rilevata già dal momento della nascita. Sebbene l'iperuricemia asintomatica possa persistere per tutta la vita del paziente senza complicazioni apparenti, la tendenza a progredire in artrite gottosa acuta aumenta in funzione del suo livello e della sua durata. la nefrolitiasi aumenta anche con l'aumento dell'urato sierico ed è correlata all'escrezione di acido urico. Sebbene l’iperuricemia sia presente praticamente in tutti i pazienti affetti da gotta, solo il 5% circa degli individui affetti da iperuricemia sviluppa la malattia.

Lo stadio dell'iperuricemia asintomatica termina con il primo stadio dell'artrite gottosa o della nefrolitiasi. Nella maggior parte dei casi, l'artrite precede la nefrolitiasi, che si sviluppa dopo 20-30 anni di persistente iperuricemia. Tuttavia, nel 10-40% dei pazienti, la colica renale si verifica prima del primo stadio dell'artrite.

Artrite gottosa acuta. La manifestazione principale della gotta acuta è all'inizio l'artrite estremamente dolorosa, di solito in una delle articolazioni con scarsi sintomi generali, ma in seguito diverse articolazioni sono coinvolte nel processo sullo sfondo di uno stato febbrile. La percentuale di pazienti nei quali la gotta si manifesta immediatamente come poliartrite non è stabilita con precisione. Secondo alcuni autori raggiunge il 40%, ma la maggior parte ritiene che non superi il 3-14%. La durata dei ptup è variabile, ma è comunque limitata, sono intervallati da periodi asintomatici. In almeno la metà dei casi, il primo ptup inizia nell'articolazione del metatarso del primo dito. Infine, il 90% dei pazienti avverte dolori acuti alle articolazioni del primo dito del piede (gotta).

L'artrite gottosa acuta è una malattia principalmente delle gambe. Quanto più distale è la posizione della lesione, tanto più tipica è la ptupia. Dopo il primo dito, il processo coinvolge le articolazioni delle ossa metatarsali, caviglie, talloni, ginocchia, ossa del polso, dita e gomiti. Raramente compaiono attacchi di dolore acuto alle articolazioni della spalla e dell'anca, delle articolazioni della colonna vertebrale, sacroiliaca, sternoclavicolare e della mascella inferiore, tranne che nelle persone con una malattia grave a lungo termine. A volte si sviluppa una borsite gottosa e molto spesso le borse delle articolazioni del ginocchio e del gomito sono coinvolte nel processo. Prima del primo attacco acuto di gotta, i pazienti possono avvertire dolore costante con esacerbazioni, ma più spesso il primo attacco è inaspettato e ha un carattere "esplosivo". Di solito inizia di notte e il dolore nell'articolazione infiammata è estremamente grave. La Ptup può essere innescata da una serie di ragioni specifiche, come lesioni, consumo di alcol e alcuni farmaci, errori dietetici o interventi chirurgici. Nel giro di poche ore l'intensità del dolore raggiunge il suo apice, accompagnato da segni di progressiva infiammazione. Nei casi tipici, la reazione infiammatoria è così pronunciata da far pensare ad un'artrite purulenta. Le manifestazioni sistemiche possono includere febbre, leucocitosi e sedimentazione eritrocitaria accelerata. È difficile aggiungere qualcosa alla classica descrizione della malattia data da Syndenham:

“Il paziente va a letto e si addormenta in buona salute. Verso le due del mattino si sveglia con un dolore acuto al primo dito del piede, meno spesso al calcagno, all'articolazione della caviglia o alle ossa del metatarso. Il dolore è lo stesso di una lussazione e si combina anche la sensazione di una doccia fredda. Quindi iniziano brividi e tremori e la temperatura corporea aumenta leggermente. Il dolore, inizialmente moderato, diventa sempre più intenso. Man mano che peggiora, i brividi e il tremore si intensificano. Dopo qualche tempo raggiungono il loro massimo, diffondendosi alle ossa e ai legamenti del tarso e del metatarso. C'è una sensazione di stiramento e strappo dei legamenti: dolore lancinante, sensazione di pressione e scoppio. Le articolazioni malate diventano così sensibili che non possono tollerare il tocco di un lenzuolo o lo shock provocato dai passi degli altri. La notte trascorre tra agonia e insonnia, tentativi di posizionare più comodamente la gamba dolorante e ricerche continue di una posizione del corpo che non provochi dolore; il lancio dura quanto il dolore nell’articolazione colpita e si intensifica man mano che il dolore peggiora, quindi tutti i tentativi di cambiare la posizione del corpo e della gamba dolorante sono inutili”.

Il primo stadio della gotta indica che la concentrazione di urato nel siero è aumentata da tempo a tal punto che grandi quantità si sono accumulate nei tessuti.

periodo intercritico. Gli attacchi di gotta possono durare uno o due giorni o diverse settimane, ma di solito si risolvono spontaneamente. Non ci sono conseguenze e il recupero sembra completo. Inizia una fase asintomatica, chiamata periodo intercritico. Durante questo periodo, il paziente non presenta alcun reclamo, il che ha significato diagnostico. Se in circa il 7% dei pazienti il ​​secondo stadio non si verifica affatto, in circa il 60% la malattia recidiva entro 1 anno. Tuttavia, il periodo intercritico può durare fino a 10 anni e terminare con ripetuti ptup, ognuno dei quali diventa sempre più lungo, e le remissioni diventano sempre meno complete. Con i ptup successivi, di solito vengono coinvolte nel processo diverse articolazioni; i ptup stessi diventano sempre più gravi e prolungati e sono accompagnati da uno stato febbrile. In questa fase, la gotta può essere difficile da distinguere da altri tipi di poliartrite, come l’artrite reumatoide. Meno comunemente, la poliartrite cronica senza remissione si sviluppa immediatamente dopo il primo episodio.

Accumuli di urati e artrite gottosa cronica. Nei pazienti non trattati, la velocità di produzione dell’urato supera la velocità della sua eliminazione. Di conseguenza, la sua quantità aumenta e alla fine compaiono accumuli di cristalli di urato monosodico nella cartilagine, nelle membrane sinoviali, nei tendini e nei tessuti molli. La velocità di formazione di questi accumuli dipende dal grado e dalla durata dell’iperuricemia e dalla gravità del danno renale. Il sito di accumulo classico, ma certamente non il più comune, è l'elica o l'antelice del padiglione auricolare (309-1). I depositi gottosi sono spesso localizzati anche lungo la superficie ulnare dell'avambraccio sotto forma di protuberanze della borsa del gomito (309-2), lungo il tendine di Achille e in altre zone sotto pressione. È interessante notare che nei pazienti con depositi gottosi più pronunciati, l'elica e l'antelice del padiglione auricolare sono levigate.

I depositi gottosi sono difficili da distinguere dai noduli reumatoidi e da altri tipi di noduli sottocutanei. Possono ulcerarsi e secernare un fluido viscoso biancastro ricco di cristalli di urato monosodico. A differenza di altri noduli sottocutanei, i depositi gottosi raramente scompaiono spontaneamente, anche se possono diminuire lentamente di dimensioni con il trattamento. Il rilevamento dell'urato di sodio monosostituito nell'aspirato di ktalls (utilizzando un microscopio polarizzatore) consente di classificare il nodulo come gottoso. I depositi di gotta raramente si infettano. Nei pazienti con noduli gottosi prominenti, l'artrite acuta sembra essere meno frequente e meno grave rispetto ai pazienti senza questi depositi. I noduli gottosi cronici si formano raramente prima della comparsa dell'artrite.

309-1.Placca gottosa nell'elica del padiglione auricolare accanto al tubercolo dell'orecchio.

309-2 Protrusione della borsa dell'articolazione del gomito in un paziente con gotta. Puoi anche vedere accumuli di urato nella pelle e una leggera reazione infiammatoria.

Un trattamento efficace inverte l’evoluzione naturale della malattia. Con l'avvento di efficaci agenti antiiperuricemici, solo un piccolo numero di pazienti sviluppa notevoli depositi gottosi con danno articolare permanente o altri sintomi cronici.

Nefropatia. Questo o quel grado di disfunzione renale si osserva in quasi il 90% dei pazienti con artrite gottosa. Prima dell’introduzione dell’emodialisi cronica, il 17-25% dei pazienti affetti da gotta moriva per insufficienza renale. La sua manifestazione iniziale può essere l'albumina o l'isostenuria. In un paziente con insufficienza renale grave, a volte è difficile determinare se è dovuta all'iperuricemia o se l'iperuricemia è il risultato di un danno renale.

Sono noti diversi tipi di danno del parenchima renale. In primo luogo, si tratta della nefropatia da urati, che è considerata il risultato della deposizione di urato di sodio monosostituito nel tessuto interstiziale dei reni e, in secondo luogo, dell'uropatia ostruttiva dovuta alla formazione di calcoli di acido urico nei dotti collettori, nella pelvi renale o negli ureteri. , a seguito del quale il deflusso dell'urina viene bloccato.

La patogenesi della nefropatia da urati è oggetto di intensa controversia. Nonostante il fatto che nel tessuto interstiziale dei reni di alcuni pazienti con gotta si trovino campioni di urato di sodio monosostituito, questi sono assenti nei reni della maggior parte dei pazienti. Al contrario, i depositi di urato nell’interstizio renale si verificano in assenza di gotta, sebbene il significato clinico di questi depositi non sia chiaro. I fattori che possono contribuire alla formazione di depositi di urato nei reni non sono noti. Inoltre, nei pazienti con gotta è stata osservata una stretta correlazione tra lo sviluppo della patologia renale e l'ipertensione. Spesso non è chiaro se l’ipertensione causi malattie renali o se i cambiamenti gottosi nei reni siano la causa dell’ipertensione.

L'uropatia ostruttiva acuta è una forma grave di insufficienza renale acuta causata dalla deposizione di acido urico nei dotti collettori e negli ureteri. Tuttavia, l’insufficienza renale è più strettamente correlata all’escrezione di acido urico che all’iperuricemia. Molto spesso, questa condizione si verifica in individui: 1) con pronunciata sovrapproduzione di acido urico, soprattutto in un contesto di leucemia o linfoma, sottoposti a chemioterapia intensiva; 2) con gotta e forte aumento dell'escrezione di acido urico; 3) (possibilmente) dopo un'attività fisica intensa, con rabdomiolisi o convulsioni. L'aciduria promuove la formazione di acido urico non ionizzato scarsamente solubile e può quindi aumentare la precipitazione del talco in entrambe queste condizioni. All'autopsia si riscontrano precipitati di acido urico nel lume dei tubuli prossimali dilatati. Il trattamento volto a ridurre la formazione di acido urico, ad accelerare la minzione e ad aumentare la proporzione della forma ionizzata più solubile dell'acido urico (urato monosodico) porta ad un'inversione del processo.

Nefrolitiasi. Negli Stati Uniti, la gotta colpisce il 10-25% della popolazione, mentre il numero di persone con calcoli di acido urico è di circa lo 0,01%. Il principale fattore che contribuisce alla formazione dei calcoli di acido urico è l’aumento dell’escrezione di acido urico. L'iperuricaciduria può derivare dalla gotta primaria, un errore congenito del metabolismo che porta ad un aumento della produzione di acido urico, da una malattia mieloproliferativa e da altri processi neoplastici. Se l'escrezione di acido urico nelle urine supera i 1100 mg/giorno, l'incidenza della formazione di calcoli raggiunge il 50%. La formazione di calcoli di acido urico è correlata anche con un aumento della concentrazione di urato nel siero: a un livello di 130 mg/le oltre, il tasso di formazione di calcoli raggiunge circa il 50%. Altri fattori che contribuiscono alla formazione di calcoli di acido urico includono: 1) eccessiva acidificazione delle urine; 2) urina concentrata; 3) (probabilmente) una violazione della composizione delle urine, che influisce sulla solubilità dell'acido urico stesso.

Nei pazienti con gotta si riscontrano più spesso calcoli contenenti calcio; la loro frequenza nella gotta raggiunge l'1-3%, mentre nella popolazione generale è solo dello 0,1%. Sebbene il meccanismo di questa associazione rimanga poco chiaro, l'iperuricemia e l'iperuricaciduria vengono rilevate con un'alta frequenza nei pazienti con calcoli di calcio. I cristalli di acido urico potrebbero fungere da nucleo per la formazione di calcoli di calcio.

Condizioni associate. I pazienti affetti da gotta soffrono tipicamente di obesità, ipertrigliceridemia e ipertensione. L'ipertrigliceridemia nella gotta primaria è strettamente correlata all'obesità o al consumo di alcol e non direttamente all'iperuricemia. L’incidenza dell’ipertensione negli individui senza gotta è correlata all’età, al sesso e all’obesità. Quando si prendono in considerazione questi fattori, risulta che non esiste una relazione diretta tra iperuricemia e ipertensione. È probabile che l’aumento dell’incidenza del diabete sia anche correlato a fattori quali l’età e l’obesità piuttosto che direttamente all’iperuricemia. Infine, l’aumento dell’incidenza dell’aterosclerosi è stato attribuito alla concomitante obesità, ipertensione, diabete e ipertrigliceridemia.

L'analisi indipendente del ruolo di queste variabili indica che l'obesità ha la massima importanza. L’iperuricemia negli individui obesi sembra essere associata sia ad un aumento della produzione che ad una diminuzione dell’escrezione di acido urico. Il consumo cronico di alcol porta anche alla sua sovrapproduzione e all'insufficiente escrezione.

L'artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e l'amiloidosi raramente coesistono con la gotta. Le ragioni di questa associazione negativa sono sconosciute.

La gotta acuta deve essere sospettata in qualsiasi persona con insorgenza improvvisa di monoartrite, soprattutto nelle articolazioni distali degli arti inferiori. In tutti questi casi è indicata l'aspirazione del liquido sinoviale. La diagnosi definitiva di gotta si basa sul rilevamento di cristalli di urato monosodico nei leucociti del liquido sinoviale dell'articolazione interessata mediante microscopia a luce polarizzata (309-3). I cristalli hanno una tipica forma aghiforme e birifrangenza negativa. Possono essere rilevati nel liquido sinoviale di oltre il 95% dei pazienti con artrite gottosa acuta. L'incapacità di rilevare cristalli di urato nel liquido sinoviale con una ricerca approfondita e il rispetto delle condizioni necessarie consente di escludere la diagnosi. I talli intracellulari hanno valore diagnostico, ma non escludono la possibilità della contemporanea esistenza di un altro tipo di artropatia.

La gotta può essere accompagnata da infezione o pseudogotta (deposizione di pirofosfato di calcio diidrato). Per escludere l'infezione, si dovrebbe colorare il liquido sinoviale con Gram e provare a coltivare la flora. I cristalli di pirofosfato diidrato di calcio mostrano una birifrangenza debolmente positiva e sono più rettangolari dei cristalli di urato monosodico. Con la microscopia a luce polarizzata i cristalli di questi sali si distinguono facilmente. Non è necessario ripetere la puntura dell'articolazione con aspirazione del liquido sinoviale nelle procedure successive, a meno che non si sospetti una diagnosi diversa.

L'aspirazione del liquido sinoviale mantiene il suo valore diagnostico durante i periodi intercritici asintomatici. In più di 2/3 degli aspirati provenienti dalle prime articolazioni metatarsali delle falangi digitali in pazienti con gotta asintomatica, si possono rilevare cristalli di urato extracellulari. Vengono rilevati in meno del 5% delle persone con iperuricemia senza gotta.

L'analisi del liquido sinoviale è importante anche in altri modi. Il numero totale di leucociti in esso contenuti può essere 1-70 10 9 / lo più. Predominano i leucociti polimorfonucleati. Come in altri fluidi infiammatori, in esso si trovano grumi di mucina. Le concentrazioni di glucosio e acido urico corrispondono a quelle del siero.

Nei pazienti in cui non è possibile ottenere il liquido sinoviale o non è possibile rilevare i talli intracellulari, la diagnosi di gotta può presumibilmente essere ragionevolmente fatta se: 1) si identifica iperuricemia; 2) la sindrome clinica classica e 3) una marcata reazione alla colchicina. In assenza di khalls o di questa triade altamente informativa, la diagnosi di gotta diventa ipotetica. Un netto miglioramento della condizione in risposta al trattamento con colchicina è un forte argomento a favore della diagnosi di artrite gottosa, ma non è ancora un segno patognomonico.

309-3. Cristalli di urato di sodio monoidrato nell'aspirato articolare.

L’artrite gottosa acuta dovrebbe essere differenziata dalla mono- e poliartrite di altre eziologie. La gotta è una manifestazione iniziale comune e molte malattie sono caratterizzate da dolorabilità e gonfiore del primo dito. Questi includono infezione dei tessuti molli, artrite purulenta, infiammazione della capsula articolare sul lato esterno del primo dito, traumi locali, artrite reumatoide, artrite degenerativa con infiammazione acuta, sarcoidosi acuta, artrite psoriasica, pseudogotta, tendinite calcifica acuta, reumatismi palindromici, Malattia di Reiter e sporotricosi. A volte la gotta può essere confusa con cellulite, gonorrea, fibrosi delle superfici plantari e calcaneari, ematoma ed endocardite batterica subacuta con embolizzazione o suppurazione. La gotta, quando sono coinvolte altre articolazioni, come il ginocchio, deve essere differenziata dalla febbre reumatica acuta, dalla malattia da siero, dall'emartro e dal coinvolgimento delle articolazioni periferiche nella spondilite anchilosante o nell'infiammazione dell'intestino.

L'artrite gottosa cronica deve essere distinta dall'artrite reumatoide, dall'osteoartrosi infiammatoria, dall'artrite psoriasica, dall'artrite enteropatica e dall'artrite periferica accompagnata da spondiloartropatia. La gotta cronica è supportata da un'anamnesi di sollievo spontaneo della monoartrite, dei depositi gottosi, dei tipici cambiamenti alla radiografia e dell'iperuricemia. La gotta cronica può assomigliare ad altre artropatie infiammatorie. I trattamenti efficaci esistenti giustificano lo sforzo di confermare o escludere la diagnosi.

Fisiopatologia dell'iperuricemia. Classificazione. L'iperuricemia è un segno biochimico e serve come condizione necessaria per lo sviluppo della gotta. La concentrazione di acido urico nei fluidi corporei è determinata dal rapporto tra la velocità della sua produzione e quella della sua eliminazione. Si forma per ossidazione delle basi puriniche, che possono essere sia di origine esogena che endogena. Circa 2/3 dell'acido urico vengono escreti nelle urine (300-600 mg/giorno) e circa 1/3 vengono escreti attraverso il tratto gastrointestinale, dove alla fine viene distrutto dai batteri. L’iperuricemia può essere dovuta a un aumento del tasso di produzione di acido urico, a una diminuzione dell’escrezione renale o a entrambi.

L'iperuricemia e la gotta possono essere suddivise in metabolica e renale (Tabella 309-1). Con l'iperuricemia metabolica aumenta la produzione di acido urico e con l'iperuricemia di origine renale la sua escrezione da parte dei reni diminuisce. Non è sempre possibile distinguere chiaramente tra il tipo metabolico e quello renale dell'iperuricemia. Con un attento esame, entrambi i meccanismi per lo sviluppo dell'iperuricemia possono essere rilevati in un gran numero di pazienti con gotta. In questi casi la condizione viene classificata in base alla sua componente predominante: renale o metabolica. Questa classificazione si applica principalmente a quei casi in cui la gotta o l'iperuricemia sono le manifestazioni principali della malattia, cioè quando la gotta non è secondaria ad un'altra malattia acquisita e non rappresenta un sintomo subordinato ad un difetto congenito che causa inizialmente qualche altra malattia grave, non gotta. A volte la gotta primaria ha una base genetica specifica. L'iperuricemia secondaria o la gotta secondaria sono casi in cui si sviluppano come sintomi di un'altra malattia o in seguito all'assunzione di determinati agenti farmacologici.

Tabella 309-1 Classificazione dell'iperuricemia e della gotta

Sovrapproduzione di acido urico. La sovrapproduzione di acido urico, per definizione, significa l'escrezione di oltre 600 mg/giorno dopo aver seguito una dieta povera di purine per 5 giorni. Tali casi sembrano rappresentare meno del 10% di tutti i casi della malattia. Il paziente ha accelerato la sintesi de novo delle purine o aumentato il turnover di questi composti. Per immaginare i meccanismi di base dei disturbi corrispondenti, si dovrebbe analizzare lo schema del metabolismo delle purine (309-4).

I nucleotidi purinici - acidi adenilico, inosinico e guanico (rispettivamente AMP, IMP e GMP) - sono i prodotti finali della biosintesi delle purine. Possono essere sintetizzati in due modi: direttamente da basi puriniche, cioè GMP dalla guanina, IMP dall'ipoxantina e AMP dall'adenina, oppure de novo, partendo da precursori non purinici e passando attraverso una serie di passaggi fino alla formazione di IMP, che funge da nucleotide purinico intermedio comune. L'acido inosinico può essere convertito in AMP o HMP. Una volta formati i nucleotidi purinici, vengono utilizzati per sintetizzare acidi nucleici, adenosina trifosfato (ATP), AMP ciclico, GMP ciclico e alcuni cofattori.

309-4 Schema del metabolismo delle purine.

1 - amidofosforibosiltransferasi, 2 - ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi, 3 - PRPP sintetasi, 4 - adenina fosforibosiltransferasi, 5 - adenosina deaminasi, 6 - purina nucleoside fosforilasi, 7 - 5-nucleotidasi, 8 - xantina ossidasi.

Vari composti purinici vengono scomposti in monofosfati nucleotidici purinici. L'acido guanico viene convertito attraverso guanosina, guanina e xantina in acido urico, l'IMP si scompone attraverso inosina, ipoxantina e xantina nello stesso acido urico e l'AMP può essere deaminato in IMP e ulteriormente catabolizzato attraverso l'inosina in acido urico o convertito in inosina in un acido urico. modo alternativo con formazione intermedia di adenosina.

Nonostante la regolazione del metabolismo delle purine sia piuttosto complessa, il principale determinante della velocità di sintesi dell’acido urico nell’uomo sembra essere la concentrazione intracellulare di 5-fosforibosil-1-pirofosfato (PRPP). Di norma, quando il livello di PRPP aumenta nella cellula, aumenta la sintesi dell'acido urico e quando il suo livello diminuisce, diminuisce. Nonostante alcune eccezioni, nella maggior parte dei casi è così.

L'eccessiva produzione di acido urico in un piccolo numero di pazienti adulti è una manifestazione primaria o secondaria di un errore congenito del metabolismo. L'iperuricemia e la gotta possono essere la manifestazione primaria di un deficit parziale di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi (reazione 2 di 309-4) o di un'aumentata attività della PRPP sintetasi (reazione 3 di 309-4). Nella sindrome di Lesch-Nyhan, il deficit quasi completo di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi causa un'iperuricemia secondaria. Queste gravi anomalie congenite sono discusse più dettagliatamente di seguito.

Per i citati errori congeniti del metabolismo (deficit di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi ed eccesso di attività della PRPP sintetasi), viene determinato meno del 15% di tutti i casi di iperuricemia primaria dovuta all'aumentata produzione di acido urico. La ragione dell’aumento della sua produzione nella maggior parte dei pazienti rimane poco chiara.

L’iperuricemia secondaria, associata ad un’aumentata produzione di acido urico, può essere dovuta a molteplici cause. In alcuni pazienti, l'aumento dell'escrezione di acido urico è dovuto, come nella gotta primaria, all'accelerata biosintesi delle purine denovo. Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfatasi (malattia da accumulo di glicogeno di tipo I), la produzione di acido urico aumenta costantemente e la biosintesi de novo delle purine viene accelerata (capitolo 313). La sovrapproduzione di acido urico con questa anomalia enzimatica è dovuta a una serie di meccanismi. La sintesi accelerata delle purine de novo può in parte derivare dalla sintesi accelerata del PRPP. Inoltre, la degradazione accelerata dei nucleotidi purinici contribuisce ad aumentare l'escrezione di acido urico. Entrambi questi meccanismi sono innescati da una carenza di glucosio come fonte energetica e la produzione di acido urico può essere ridotta mediante una correzione continua dell'ipoglicemia tipica di questa malattia.

Nella maggior parte dei pazienti con iperuricemia secondaria da eccessiva produzione di acido urico, il disturbo principale è ovviamente un'accelerazione del turnover degli acidi nucleici. L'aumento dell'attività del midollo osseo o la riduzione del ciclo vitale delle cellule di altri tessuti, accompagnati da un turnover accelerato degli acidi nucleici, sono caratteristici di molte malattie, comprese le malattie mieloproliferative e linfoproliferative, il mieloma multiplo, la policitemia secondaria, l'anemia perniciosa, alcune emoglobinopatie, la talassemia, altre malattie emolitiche anemie, mononucleosi infettiva e numerosi carcinomi. Il turnover accelerato degli acidi nucleici, a sua volta, porta a iperuricemia, iperuricaciduria e ad un aumento compensatorio della velocità di biosintesi delle purine de novo.

Escrezione ridotta. In un gran numero di pazienti affetti da gotta, questo tasso di escrezione di acido urico viene raggiunto solo quando il livello di urati plasmatici è 10-20 mg/l superiore al normale (309-5). Questa patologia è più pronunciata nei pazienti con normale produzione di acido urico ed è assente nella maggior parte dei casi di sovrapproduzione.

L'escrezione degli urati dipende dalla filtrazione glomerulare, dal riassorbimento tubulare e dalla secrezione. Apparentemente l'acido urico viene completamente filtrato nel glomerulo e riassorbito nel tubulo prossimale (cioè subisce un riassorbimento presecretorio). Nei segmenti sottostanti dei tubuli prossimali viene secreto e nella seconda sede di riassorbimento - nella parte distale del tubulo prossimale - è nuovamente soggetto a riassorbimento parziale (riassorbimento postsecretorio). Sebbene parte di esso possa essere riassorbito sia nel ramo ascendente dell'ansa di Henle che nel dotto collettore, questi due siti sono considerati meno importanti da un punto di vista quantitativo. I tentativi di chiarire con maggiore precisione la localizzazione e la natura di queste ultime aree e di quantificare il loro ruolo nel trasporto dell'acido urico in una persona sana o malata, di regola, non hanno avuto successo.

Teoricamente, l'alterata escrezione renale di acido urico nella maggior parte dei pazienti con gotta potrebbe essere causata da: 1) una diminuzione della velocità di filtrazione; 2) un aumento del riassorbimento o 3) una diminuzione della velocità di secrezione. Non esiste alcuna prova definitiva del ruolo di nessuno di questi meccanismi come difetto grave; è probabile che tutti e tre i fattori siano presenti nei pazienti affetti da gotta.

Molti casi di iperuricemia secondaria e di gotta possono essere considerati il ​​risultato di una ridotta escrezione renale di acido urico. Una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare porta ad una diminuzione del carico di filtrazione dell'acido urico e, quindi, all'iperuricemia; Questo è il motivo per cui l'iperuricemia si sviluppa in pazienti con patologie renali. In alcune malattie renali (malattia policistica e nefropatia da piombo), è stato ipotizzato che altri fattori, come la ridotta secrezione di acido urico, svolgano un ruolo. La gotta raramente complica l'iperuricemia secondaria alla malattia renale.

Una delle cause più importanti di iperuricemia secondaria è il trattamento con diuretici. La diminuzione del volume plasmatico circolante che provocano porta ad un aumento del riassorbimento tubulare dell'acido urico, nonché ad una diminuzione della sua filtrazione. Nell’iperuricemia associata all’uso di diuretici può essere importante anche una diminuzione della secrezione di acido urico. Anche numerosi altri farmaci causano iperuricemia attraverso meccanismi renali sconosciuti; Questi farmaci includono acido acetilsalicilico (aspirina) a basse dosi, pirazinamide, acido nicotinico, etambutolo ed etanolo.

309-5. Tassi di escrezione di acido urico a diversi livelli di urato plasmatico in individui senza gotta (simboli neri) e in individui con gotta (simboli aperti).

I simboli grandi indicano i valori medi, i simboli piccoli indicano i dati individuali per diversi valori medi (il grado di dispersione all'interno dei gruppi). Gli studi sono stati condotti in condizioni basali, dopo l'ingestione di RNA e dopo la somministrazione di urato di litio (di: Wyngaarden. Riprodotto con il permesso di AcademicPress).

Si ritiene che la ridotta escrezione renale di acido urico sia un meccanismo importante per l'iperuricemia, che accompagna una serie di condizioni patologiche. Nell'iperuricemia associata ad insufficienza surrenalica e al diabete insipido nefrogenico, una diminuzione del volume plasmatico circolante può svolgere un ruolo. In numerose situazioni, l'iperuricemia è considerata il risultato dell'inibizione competitiva della secrezione di acido urico da parte di acidi organici in eccesso, che vengono secreti, apparentemente, utilizzando gli stessi meccanismi dei tubuli renali dell'acido urico. Gli esempi includono il digiuno (chetosi e acidi grassi liberi), chetosi alcolica, chetoacidosi diabetica, malattia dello sciroppo d'acero e acidosi lattica di qualsiasi causa. In condizioni quali iperpara- e ipoparatiroidismo, pseudoipoparatiroidismo e ipotiroidismo, l'iperuricemia può anche avere una base renale, ma il meccanismo con cui si manifesta questo sintomo non è chiaro.

Patogenesi dell'artrite gottosa acuta. Le ragioni che causano l'iniziale cristallizzazione dell'urato monosodico nell'articolazione dopo un periodo di iperuricemia asintomatica per circa 30 anni non sono del tutto chiare. L'iperuricemia persistente porta alla fine alla formazione di microdepositi nelle cellule squamose della sinovia e, probabilmente, all'accumulo di urato monosodico nella cartilagine sui proteoglicani con elevata affinità per esso. Per un motivo o per l'altro, apparentemente incluso il trauma con la distruzione dei microdepositi e l'accelerazione del ricambio dei proteoglicani della cartilagine, occasionalmente vengono rilasciati cristalli di urato nel liquido sinoviale. Anche altri fattori, come la bassa temperatura articolare o l’inadeguato riassorbimento di acqua e urato dal liquido sinoviale, possono accelerarne la deposizione.

Quando nella cavità articolare si forma un numero sufficiente di kthals, l'artrite acuta è provocata da una serie di fattori, tra cui: 1) fagocitosi dei kthalls da parte dei leucociti con il rapido rilascio della proteina chemiotassi da queste cellule; 2) attivazione del sistema callicreina ; 3) attivazione del complemento con la successiva formazione dei suoi componenti chemiotattici: 4 ) lo stadio finale della scissione dei lisosomi dei leucociti da parte dei talli di urato, che è accompagnato da una violazione dell'integrità di queste cellule e dal rilascio di prodotti lisosomiali nel liquido sinoviale. Sebbene siano stati compiuti alcuni progressi nella comprensione della patogenesi dell’artrite gottosa acuta, le domande riguardanti i fattori che determinano la cessazione spontanea dell’artrite gottosa acuta e l’effetto della colchicina attendono ancora risposte.

Trattamento. Il trattamento della gotta prevede: 1) quando possibile, un rapido e accurato sollievo dell'artrite acuta; 2) la prevenzione delle recidive dell'artrite gottosa acuta; 3) la prevenzione o la regressione delle complicanze della malattia causate dalla deposizione di cristalli di urato monosodico nelle articolazioni, reni e altri tessuti; 4) prevenzione o regressione dei sintomi associati come obesità, ipertrigliceridemia o ipertensione; 5) prevenzione della formazione di calcoli renali di acido urico.

Trattamento per la gotta acuta. Per l'artrite gottosa acuta viene effettuato un trattamento antinfiammatorio. Il più comunemente usato è la colchicina. Viene prescritto per la somministrazione orale, solitamente alla dose di 0,5 mg ogni ora o 1 mg ogni 2 ore, e il trattamento viene continuato fino a quando: 1) si verifica un sollievo dalle condizioni del paziente; 2) compaiono reazioni avverse dal tratto gastrointestinale o 3) la dose totale del farmaco non raggiunge i 6 mg a causa della mancanza di effetto. La colchicina è più efficace se il trattamento viene iniziato subito dopo la comparsa dei sintomi. Nelle prime 12 ore di trattamento, la condizione migliora significativamente in oltre il 75% dei pazienti. Tuttavia, nell'80% dei pazienti, il farmaco provoca reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, che possono manifestarsi prima del miglioramento clinico o contemporaneamente ad esso. Quando somministrata per via orale, il livello plasmatico massimo di colchicina viene raggiunto dopo circa 2 ore, pertanto si può presumere che la sua somministrazione a 1,0 mg ogni 2 ore abbia meno probabilità di causare l'accumulo di una dose tossica prima che si manifesti l'effetto terapeutico. Poiché, tuttavia, l'effetto terapeutico è correlato al livello di colchicina nei leucociti e non nel plasma, l'efficacia del regime terapeutico richiede un'ulteriore valutazione.

Con la somministrazione endovenosa di colchicina, non si verificano effetti collaterali dal tratto gastrointestinale e le condizioni del paziente migliorano più rapidamente. Dopo una singola iniezione, il livello del farmaco nei leucociti aumenta, rimanendo costante per 24 ore, e può essere determinato anche dopo 10 giorni. Come dose iniziale, 2 mg devono essere somministrati per via endovenosa e quindi, se necessario, ripetere la somministrazione di 1 mg due volte con un intervallo di 6 ore.Quando si somministra la colchicina per via endovenosa, devono essere prese precauzioni speciali. Ha un effetto irritante e, se penetra nei tessuti che circondano il vaso, può provocare forti dolori e necrosi. È importante ricordare che la via di somministrazione endovenosa richiede cautela e che il farmaco va diluito in 5-10 volumi di normale soluzione fisiologica e l'infusione deve essere protratta per almeno 5 minuti. Sia la somministrazione orale che quella parenterale della colchicina possono sopprimere la funzione del midollo osseo e causare alopecia, insufficienza delle cellule epatiche, depressione mentale, convulsioni, paralisi ascendente, depressione respiratoria e morte. Gli effetti tossici sono più probabili nei pazienti con patologie del fegato, del midollo osseo o dei reni, nonché in quelli che ricevono dosi di mantenimento di colchicina. In tutti i casi, la dose del farmaco deve essere ridotta. Non dovrebbe essere prescritto a pazienti con neutropenia.

Anche altri farmaci antinfiammatori sono efficaci per l’artrite gottosa acuta, tra cui l’indometacina, il fenilbutazone, il naprossene e il fenoprofene.

L'indometacina può essere prescritta per somministrazione orale alla dose di 75 mg, dopodiché il paziente deve ricevere 50 mg ogni 6 ore; il trattamento con queste dosi continua il giorno successivo alla scomparsa dei sintomi, quindi la dose viene ridotta a 50 mg ogni 8 ore (tre volte) e a 25 mg ogni 8 ore (sempre tre volte). Gli effetti collaterali dell'indometacina comprendono disturbi gastrointestinali, ritenzione di sodio e sintomi a carico del sistema nervoso centrale. Sebbene queste dosi possano causare effetti collaterali fino al 60% dei pazienti, l’indometacina è generalmente meglio tollerata della colchicina ed è probabilmente il farmaco di scelta per l’artrite gottosa acuta. Per aumentare l'efficacia del trattamento e ridurre le manifestazioni della patologia, il paziente deve essere avvertito che l'assunzione di farmaci antinfiammatori deve essere iniziata alla prima sensazione di dolore. I farmaci che stimolano l’escrezione di acido urico e l’allopurinolo sono inefficaci nella gotta acuta.

Nella gotta acuta, soprattutto quando la colchicina e i farmaci antinfiammatori non steroidei sono controindicati o inefficaci, la somministrazione sistemica o locale (cioè intrarticolare) di glucocorticoidi è utile. Per la somministrazione sistemica, sia orale che endovenosa, è necessario somministrare dosi moderate nell'arco di diversi giorni, poiché la concentrazione dei glucocorticoidi diminuisce rapidamente e la loro azione cessa. La somministrazione intrarticolare di uno steroide a lunga durata d'azione (p. es., triamcinolone esacetonide 15-30 mg) può alleviare i sintomi della monoartrite o della borsite entro 24-36 ore. Questo trattamento è particolarmente utile quando non è possibile utilizzare il regime farmacologico standard.

Prevenzione. Dopo aver interrotto una ptupa acuta, vengono utilizzate una serie di misure per ridurre la probabilità di ricaduta. Questi includono: 1) profilassi giornaliera con colchicina o indometacina; 2) perdita di peso controllata nei pazienti obesi; 3) eliminazione di fattori precipitanti noti, come grandi quantità di alcol o cibi ricchi di purine; 4) l'uso di farmaci antiperuricemici.

L'assunzione giornaliera di piccole dosi di colchicina previene efficacemente lo sviluppo di successivi episodi acuti. La colchicina alla dose giornaliera di 1-2 mg è efficace in quasi 1/4 dei pazienti affetti da gotta ed è inefficace in circa il 5% dei pazienti. Inoltre, questo programma di trattamento è sicuro e praticamente privo di effetti collaterali. Tuttavia, se la concentrazione di urato nel siero non viene mantenuta entro il range normale, il paziente sarà liberato solo dall'artrite acuta e non da altre manifestazioni della gotta. Il trattamento di mantenimento con colchicina è particolarmente indicato durante i primi 2 anni dopo l'inizio dei farmaci antiperuricemici.

Prevenzione o stimolazione dello sviluppo inverso di depositi gottosi di urato di sodio monosostituito nei tessuti. I farmaci antiperuricemici sono piuttosto efficaci nel ridurre le concentrazioni di urati sierici, pertanto dovrebbero essere utilizzati nei pazienti con: 1) uno o più episodi di artrite gottosa acuta; 2) uno o più depositi gottosi; 3) nefrolitiasi da acido urico. Lo scopo del loro utilizzo è mantenere i livelli di urato sierico al di sotto di 70 mg/l; cioè, alla concentrazione minima alla quale l'urato satura il fluido extracellulare. Questo livello può essere raggiunto con farmaci che aumentano l’escrezione renale di acido urico o diminuendone la produzione. Gli agenti antiperuricemici generalmente non hanno effetti antinfiammatori. I farmaci uricosurici riducono i livelli di urato sierico aumentandone l'escrezione renale. Sebbene un gran numero di sostanze possiedano questa proprietà, quelle più efficaci utilizzate negli Stati Uniti sono il probenecid e il sulfinpirazone. Il Probenecid viene solitamente prescritto ad una dose iniziale di 250 mg due volte al giorno. Nel corso di diverse settimane, viene aumentato per garantire una riduzione significativa della concentrazione di urati sierici. Nella metà dei pazienti ciò può essere ottenuto con una dose totale di 1 g/die; la dose massima non deve superare i 3,0 g/die. Poiché l'emivita del probenecid è di 6-12 ore, deve essere assunto in dosi uguali 2-4 volte al giorno. I principali effetti collaterali includono ipersensibilità, eruzioni cutanee e sintomi gastrointestinali. Nonostante rari casi di tossicità, queste reazioni avverse costringono quasi 1/3 dei pazienti a interrompere il trattamento.

Il sulfinpirazone è un metabolita del fenilbutazone privo di effetti antinfiammatori. Il trattamento inizia con una dose di 50 mg due volte al giorno, aumentando gradualmente la dose fino a un livello di mantenimento di 300-400 mg/giorno 3-4 volte. La dose giornaliera massima efficace è 800 mg. Gli effetti collaterali sono simili a quelli del probenecid, sebbene l’incidenza della tossicità del midollo osseo possa essere maggiore. Circa il 25% dei pazienti interrompe l'assunzione del farmaco per un motivo o per l'altro.

Il probenecid e il sulfinpirazone sono efficaci nella maggior parte dei casi di iperuricemia e gotta. Oltre all'intolleranza al farmaco, il fallimento del trattamento può essere dovuto a una violazione del regime farmacologico, all'uso concomitante di salicilati o a una funzionalità renale compromessa. L'acido acetilsalicilico (aspirina) a qualsiasi dose blocca l'effetto uricosurico del probenecid e del sulfinpirazone. Diventano meno efficaci quando la clearance della creatinina è inferiore a 80 ml/min e cessano la loro azione quando la clearance della creatinina è pari a 30 ml/min.

Con un bilancio di urati negativo causato dal trattamento con farmaci uricosurici, la concentrazione di urati sierici diminuisce e l'escrezione urinaria di acido urico supera il livello basale. La continuazione del trattamento provoca la mobilitazione e il rilascio dell'urato in eccesso, la sua quantità nel siero diminuisce e l'escrezione di acido urico nelle urine raggiunge quasi i valori originali. Un aumento transitorio della sua escrezione, che di solito dura solo pochi giorni, può causare la formazione di calcoli renali in 1/10 dei pazienti. Per evitare questa complicanza, i farmaci uricosurici dovrebbero essere iniziati con piccole dosi, aumentandole gradualmente. Mantenere un aumento della minzione con un'adeguata idratazione e alcalinizzazione delle urine mediante somministrazione orale di bicarbonato di sodio da solo o insieme ad acetazolamide riduce la probabilità di formazione di calcoli. Il candidato ideale per il trattamento con agenti uricosurici è un paziente di età inferiore a 60 anni, che segue una dieta normale, con una funzione renale normale ed escrezione di acido urico inferiore a 700 mg/giorno, senza storia di calcoli renali.

L'iperuricemia può essere corretta anche con l'allopurinolo, che riduce la sintesi dell'acido urico. Inibisce la xantina ossidasi (reazione 8 per 309-4), che catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico. Sebbene l'emivita dell'allopurinolo nell'organismo sia di sole 2-3 ore, viene convertito principalmente in ossipurinolo, che è un inibitore altrettanto efficace della xantina ossidasi, ma con un'emivita di 18-30 ore. Nella maggior parte dei pazienti è efficace una dose di 300 mg/die. A causa della lunga emivita del principale metabolita dell'allopurinolo, questo può essere somministrato una volta al giorno. Poiché l’ossipurinolo viene escreto principalmente nelle urine, la sua emivita è prolungata in caso di insufficienza renale. A questo proposito, in caso di grave insufficienza renale, la dose di allopurinolo deve essere dimezzata.

Gli effetti collaterali gravi dell'allopurinolo comprendono disfunzione gastrointestinale, eruzioni cutanee, febbre, necrolisi epidermica tossica, alopecia, soppressione del midollo osseo, epatite, ittero e vasculite. L'incidenza complessiva degli effetti collaterali raggiunge il 20%; spesso si sviluppano nell'insufficienza renale. Solo nel 5% dei pazienti la gravità li costringe a interrompere il trattamento con allopurinolo. Quando lo si prescrive è necessario tenere conto delle interazioni farmacologiche, poiché aumenta l'emivita della mercaptopurina e dell'azatioprina e aumenta la tossicità della ciclofosfamide.

L'allopurinolo è preferito ai farmaci uricosurici per: 1) aumento (più di 700 mg/die quando si segue una dieta generale) escrezione di acido urico nelle urine; 2) funzionalità renale compromessa con clearance della creatinina inferiore a 80 ml/min; 3) depositi gottosi nelle articolazioni, indipendentemente dalla funzionalità renale; 4) nefrolitiasi da acido urico; 6) gotta, che non viene influenzata dai farmaci uricosurici a causa della loro inefficacia o intolleranza. In rari casi di inefficacia di ciascun farmaco utilizzato separatamente, l'allopurinolo può essere utilizzato contemporaneamente a qualsiasi agente uricosurico. Ciò non richiede una modifica della dose del farmaco e di solito è accompagnato da una diminuzione dei livelli di urato nel siero.

Non importa quanto rapida e pronunciata sia la diminuzione dei livelli di urato nel siero, durante il trattamento può svilupparsi un'artrite gottosa acuta. In altre parole, iniziare un trattamento con qualsiasi farmaco antiperuricemico può provocare un pt acuto. Inoltre, con grandi depositi gottosi, anche sullo sfondo di una diminuzione della gravità dell'iperuricemia per un anno o più, possono verificarsi ricadute di ptup. Pertanto, prima di iniziare i farmaci antiperuricemici, è consigliabile iniziare la profilassi con colchicina e continuarla fino a quando il livello di urati sierici rientra nel range di normalità per almeno un anno o fino a quando tutti i depositi gottosi si sono sciolti. I pazienti devono essere consapevoli della possibilità di riacutizzazioni nel primo periodo del trattamento. La maggior parte dei pazienti con grandi depositi nelle articolazioni e/o insufficienza renale dovrebbero limitare drasticamente l'assunzione di purine con la dieta.

Prevenzione della nefropatia acuta da acido urico e trattamento dei pazienti. Nella nefropatia acuta da acido urico, il trattamento intensivo deve essere iniziato immediatamente. Inizialmente, la produzione di urina dovrebbe essere aumentata con grandi carichi di liquidi e diuretici, come la furosemide. L'urina viene alcalinizzata in modo che l'acido urico venga convertito nell'urato monosodico più solubile. L'alcalinizzazione si ottiene utilizzando bicarbonato di sodio, da solo o in combinazione con acetazolamide. L'allopurinolo deve essere somministrato anche per ridurre la formazione di acido urico. La sua dose iniziale in questi casi è di 8 mg/kg al giorno una volta. Dopo 3-4 giorni, se l'insufficienza renale persiste, la dose viene ridotta a 100-200 mg/die. Per i calcoli renali di acido urico, il trattamento è lo stesso della nefropatia da acido urico. Nella maggior parte dei casi è sufficiente associare l'allopurinolo solo con grandi quantità di liquidi.

Gestione dei pazienti con iperuricemia. L'esame dei pazienti con iperuricemia è finalizzato a: 1) determinarne la causa, che può indicare un'altra malattia grave; 2) valutare il danno ai tessuti e agli organi e la sua entità; 3) identificazione dei disturbi associati. In pratica, tutti questi problemi vengono risolti contemporaneamente, poiché dalla risposta a tutte queste domande dipende la decisione sul significato dell'iperuricemia e sul trattamento.

I risultati più importanti per l’iperuricemia sono i risultati dei test delle urine per l’acido urico. Se c'è una storia di urolitiasi, sono indicati un'indagine della cavità addominale e una pielografia endovenosa. Se vengono rilevati calcoli renali, possono essere utili i test per l’acido urico e altri componenti. In caso di patologia articolare è consigliabile esaminare il liquido sinoviale ed eseguire radiografie delle articolazioni. Se esiste una storia di esposizione al piombo, può essere necessaria l'escrezione urinaria dopo un'infusione di calcio-EDTA per diagnosticare la gotta associata ad avvelenamento da piombo. Se si sospetta un aumento della produzione di acido urico, può essere indicata la determinazione dell'attività dell'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi e della PRPP sintetasi negli eritrociti.

Gestione dei pazienti con iperuricemia asintomatica. La questione della necessità di trattare i pazienti con iperuricemia asintomatica non ha una risposta chiara. Di norma, il trattamento non è necessario a meno che: 1) il paziente non si lamenta; 2) non vi è alcuna storia familiare di gotta, nefrolitiasi o insufficienza renale; o 3) l'escrezione di acido urico non è troppo elevata (più di 1100 mg/die). .

Altri disturbi del metabolismo delle purine, accompagnati da iperuricemia e gotta. Deficit di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi. L'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi catalizza la conversione dell'ipoxantina in acido inosinico e della guanina in guanosina (reazione da 2 a 309-4). Il PRPP funge da donatore di fosforibosile. Il deficit di ipoxantina guanil fosforibosiltransferasi porta ad una diminuzione del consumo di PRPP, che si accumula in concentrazioni superiori al normale. Un eccesso di PRPP accelera la biosintesi delle denovo purine e, quindi, aumenta la produzione di acido urico.

La sindrome di Lesch-Nyhan è una malattia legata all'X. Un caratteristico disturbo biochimico con esso è una pronunciata carenza di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi (reazione da 2 a 309-4). I pazienti sperimentano iperuricemia ed eccessiva sovrapproduzione di acido urico. Inoltre, sviluppano peculiari disturbi neurologici, caratterizzati da automutilazione, coreoatetosi, condizione muscolare spastica, nonché ritardo della crescita e dello sviluppo mentale. L'incidenza di questa malattia è stimata in 1:100.000 neonati.

Circa lo 0,5-1,0% dei pazienti adulti affetti da gotta con produzione eccessiva di acido urico presentano un deficit parziale di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi. Tipicamente, l'artrite gottosa si manifesta in giovane età (15-30 anni), la frequenza della nefrolitiasi da acido urico è elevata (75%), a volte si combinano alcuni sintomi neurologici, tra cui disartria, iperreflessia, compromissione della coordinazione e/o ritardo mentale . La malattia è ereditata come carattere legato all'X, quindi viene trasmessa agli uomini da donne portatrici.

L'enzima la cui carenza causa questa malattia (ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi) è di notevole interesse per i genetisti. Con la possibile eccezione della famiglia dei geni globinici, il locus dell’ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi è il singolo gene più studiato nell’uomo.

L'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi umana è stata purificata fino a raggiungere uno stato omogeneo ed è stata determinata la sua sequenza aminoacidica. Normalmente, il suo peso molecolare relativo è 2470 e la subunità è costituita da 217 residui di amminoacidi. L'enzima è un tetramero costituito da quattro subunità identiche. Esistono anche quattro forme varianti di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi (Tabella 309-2). In ciascuno di essi, la sostituzione di un amminoacido porta alla perdita delle proprietà catalitiche della proteina o alla diminuzione della concentrazione costante dell'enzima a causa di una diminuzione della sintesi o dell'accelerazione della degradazione della proteina mutante.

La sequenza di DNA complementare all'RNA messaggero (mRNA) che codifica per la giloxantina guanina fosforibosiltransferasi è stata clonata e decifrata. Come sonda molecolare, questa sequenza è stata utilizzata per identificare lo stato di portatore nelle donne del gruppo ka, nelle quali lo stato di portatore non poteva essere rilevato con metodi convenzionali. Il gene umano è stato trasferito in un topo utilizzando un trapianto di midollo osseo infetto da un retrovirus vettore. L'espressione dell'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi umana nel topo così trattato è stata determinata con certezza e recentemente è stata ottenuta anche una linea transgenica di topi in cui l'enzima umano è espresso negli stessi tessuti dell'uomo.

Le anomalie biochimiche concomitanti che causano manifestazioni neurologiche pronunciate della sindrome di Lesch-Nyhan non sono state sufficientemente decifrate. L'esame post mortem del cervello dei pazienti ha rivelato segni di un difetto specifico nelle vie dopaminergiche centrali, in particolare nei gangli della base e nel nucleo accumbens. Dati rilevanti in vivo sono stati ottenuti utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PET) in pazienti con deficit di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi. Nella maggior parte dei pazienti esaminati con questo metodo è stata rilevata un'alterazione del metabolismo del 2-fluoro-desossiglucosio nel nucleo caudato. La relazione tra la patologia del sistema nervoso dopaminergico e i disturbi del metabolismo delle purine rimane poco chiara.

L'iperuricemia causata da un deficit parziale o completo di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi può essere trattata con successo con l'allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi. In questo caso, un piccolo numero di pazienti sviluppa calcoli di xantina, ma la maggior parte di quelli affetti da calcoli renali e gotta guariscono. Non esistono trattamenti specifici per i disturbi neurologici associati alla sindrome di Lesch-Nyhan.

Varianti della PRPP sintetasi. Sono state identificate diverse famiglie i cui membri presentavano un'aumentata attività dell'enzima PRPP sintetasi (reazione da 3 a 309-4). Tutti e tre i tipi conosciuti di enzimi mutanti hanno una maggiore attività, che porta ad un aumento della concentrazione intracellulare di PRPP, all'accelerazione della biosintesi delle purine e ad una maggiore escrezione di acido urico. Questa malattia è anche ereditata come carattere legato all'X. Come nel caso di deficit parziale di ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi, in questa patologia la gotta si sviluppa solitamente nel secondo o terzo decennio di vita e spesso si formano calcoli di acido urico. In molti bambini, l’aumento dell’attività della PRPP sintetasi era combinato con la sordità nervosa.

Altri disturbi del metabolismo delle purine. Deficit di adenina fosforibosiltransferasi. L'adenina fosforibosiltransferasi catalizza la conversione dell'adenina in AMP (reazione da 4 a 309-4). La prima persona che risultò carente di questo enzima era eterozigote per questo difetto e non presentava sintomi clinici. Si è poi riscontrato che l'eterozigosi per questo carattere è abbastanza diffusa, probabilmente con una frequenza di 1:100. Attualmente sono stati identificati 11 omozigoti per carenza di questo enzima, i cui calcoli renali erano costituiti da 2,8-diossiadenina. A causa della sua somiglianza chimica, la 2,8-diidrossiadenina viene facilmente confusa con l'acido urico, quindi questi pazienti sono stati inizialmente diagnosticati erroneamente come nefrolitiasi da acido urico.

Tabella 309-2 Disturbi strutturali e funzionali nelle forme mutanti dell'ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi umana

Nota. PRPP sta per 5-fosforibosil-1-pirofosfato, Arg per arginina, Gly per glicina, Ser per serina. Leu - leucina, Asn - asparagina. Acido aspartico,®-sostituito (secondo Wilson et al.).

Deficit di adenosina deaminasi e deficit di purina nucleoside fosforilasi nel capitolo 256.

Carenza di xantina ossidasi. La xantina ossidasi catalizza l'ossidazione dell'ipoxantina in xantina, della xantina in acido urico e dell'adenina in 2,8-diossiadenina (reazione da 8 a 309-4). La xantinuria, il primo disturbo congenito del metabolismo delle purine decifrato a livello enzimatico, è causata da un deficit di xantina ossidasi. Di conseguenza, nei pazienti con xantinuria, vengono rilevati ipouricemia e ipouricaciduria, nonché una maggiore escrezione urinaria di ossipurine - ipoxantina e xantina. La metà dei pazienti non si lamenta e in 1/3 si formano calcoli di xantina nelle vie urinarie. Diversi pazienti hanno sviluppato miopatia e tre hanno sviluppato poliartrite, che potrebbe essere una manifestazione di sinovite indotta da tallio. Nello sviluppo di ciascuno dei sintomi, grande importanza è attribuita alla precipitazione della xantina.

In quattro pazienti, il deficit congenito di xantina ossidasi era combinato con il deficit congenito di solfato ossidasi. Il quadro clinico nei neonati era dominato da una grave patologia neurologica, caratteristica del deficit isolato di solfato ossidasi. Nonostante si ipotizzasse che il difetto principale fosse una carenza del cofattore molibdato necessario per il funzionamento di entrambi gli enzimi, il trattamento con molibdato di ammonio si è rivelato inefficace. Un paziente che era completamente in nutrizione parenterale ha sviluppato una malattia che simulava un deficit combinato di xantina ossidasi e solfato ossidasi. Dopo il trattamento con molibdato di ammonio, la funzione enzimatica è stata completamente normalizzata, portando al recupero clinico.

Deficit di mioadenilato deaminasi. La mioadenilato deaminasi, un isoenzima dell'adenilato deaminasi, si trova solo nel muscolo scheletrico. L'enzima catalizza la conversione dell'adenilato (AMP) in acido inosinico (IPA). Questa reazione è parte integrante del ciclo dei nucleotidi purinici e sembra essere importante per il mantenimento dei processi di produzione e utilizzo dell'energia nel muscolo scheletrico.

La carenza di questo enzima viene rilevata solo nel muscolo scheletrico. La maggior parte dei pazienti sperimenta mialgia, spasmi muscolari e sensazione di affaticamento durante l'attività fisica. Circa 1/3 dei pazienti lamenta debolezza muscolare anche in assenza di esercizio. Alcuni pazienti non hanno lamentele.

La malattia di solito si manifesta durante l'infanzia e l'adolescenza. I suoi sintomi clinici sono gli stessi della miopatia metabolica. I livelli di creatinina chinasi sono elevati in meno della metà dei casi. Gli studi elettromiografici e l'istologia convenzionale delle biopsie muscolari possono rilevare cambiamenti non specifici. Presumibilmente, il deficit di adenilato deaminasi può essere diagnosticato sulla base dei risultati di un test di prestazione dell'avambraccio ischemico. Nei pazienti con carenza di questo enzima, la produzione di ammoniaca è ridotta perché viene bloccata la deaminazione dell'AMP. La diagnosi dovrebbe essere confermata mediante la determinazione diretta dell'attività dell'AMP deaminasi in una biopsia del muscolo scheletrico. la ridotta produzione di ammoniaca durante il lavoro è caratteristica anche di altre miopatie. La malattia progredisce lentamente e nella maggior parte dei casi porta ad un certo calo delle prestazioni. Non esiste una terapia specifica efficace.

Carenza di adenilsuccinasi. I pazienti con deficit di adenilsuccinasi sono ritardati nello sviluppo mentale e spesso soffrono di autismo. Inoltre, soffrono di convulsioni convulsive, il loro sviluppo psicomotorio è ritardato e si notano numerosi disturbi del movimento. L’escrezione urinaria di succinilaminoimidazolo carbossamide riboside e succiniladenosina è aumentata. La diagnosi viene effettuata rilevando l'assenza parziale o completa di attività enzimatica nel fegato, nei reni o nei muscoli scheletrici. Nei linfociti e nei fibroblasti si determina la sua parziale carenza. La prognosi è sconosciuta e non è stato sviluppato alcun trattamento specifico.