Fattori che influenzano il metabolismo dei farmaci. Biotrasformazione dei farmaci - farmacologia clinica Interazioni metaboliche dei farmaci
Biotrasformazione
Tipi:
Trasformazione metabolica – trasformazione delle sostanze mediante ossidazione, riduzione e idrolisi.
Coniugazione – Questo è un processo biosintetico accompagnato dall'aggiunta di una serie di sostanze chimiche a un farmaco o ai suoi metaboliti.
Rimozione dei farmaci dal corpo:
L'eliminazione è la rimozione dei farmaci dall'organismo a seguito della biotrasformazione e dell'escrezione.
Presistemico - effettuato quando un farmaco passa attraverso la parete intestinale, il fegato, i polmoni prima di entrare nel sistema circolatorio (prima della sua azione).
Sistemico – rimozione di una sostanza dal sistema circolatorio (dopo la sua azione).
Escrezione – rimozione dei farmaci (con urina, feci, secrezioni ghiandolari, aria espirata).
Per caratterizzare quantitativamente l'eliminazione, vengono utilizzati i seguenti parametri:
Costante del tasso di eliminazione (Kelim) - riflette la velocità di rimozione di una sostanza dal corpo.
« Metà vita"(T50) - riflette il tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione di una sostanza nel plasma sanguigno
Liquidazione– riflette la velocità di purificazione del plasma sanguigno dai farmaci (ml/min; ml/kg/min).
Farmacodinamica
Farmacodinamica- una branca della farmacologia che studia la localizzazione, il meccanismo d'azione dei farmaci e i loro effetti biochimici (cosa fa il farmaco all'organismo).
Per esercitare il suo effetto, un farmaco deve interagire con substrati biologici.
Obiettivi:
Recettore
Membrane cellulari
Enzimi
Sistemi di trasporto
Tipi di recettori:
Recettori che controllano direttamente la funzione dei canali ionici. (HXR...).
Recettori accoppiati a proteine G (R e G – proteine – canali ionici) (MXR).
Recettori che controllano direttamente la funzione degli enzimi cellulari (insulina R).
Recettori che controllano la trascrizione del DNA (recettori intracellulari).
In relazione ai recettori dei farmaci hanno affinità e attività interna.
Affinità– la capacità di un farmaco di formare un complesso con il recettore.
Attività interna– la capacità di provocare una risposta cellulare alla comunicazione con un recettore.
A seconda della gravità dell'affinità e della presenza di attività interna, i farmaci si dividono in:
Agonisti (mimetici – sostanze con affinità ed elevata attività interna).
Parziale
Agonisti (i bloccanti sono sostanze ad alta affinità, ma prive di attività interna (chiudono i loro recettori e interferiscono con l'azione di ligandi o agonisti endogeni).
Competitivo
Non competitivo
Agonista – antagonista (influenza un sottotipo di recettore come agonista e un altro sottotipo di recettore come antagonista).
Tipi di azione del farmaco:
Riflesso
Indiretto
Reversibile
Irreversibile
Elettorale
Indiscriminato
Effetti collaterali
Locale (applicazione in loco)
Riassorbitivo (durante l'assorbimento - sul sistema)
Caratteristiche generali dell'effetto dei farmaci sul corpo (secondo N.V. Vershinin).
Tonificazione (funzioni normali)
Eccitazione (funzioni superiori al normale)
Effetto calmante (↓ aumento della funzionalità alla normalità).
Depressione (↓ funzioni al di sotto del normale)
Paralisi (cessazione della funzione)
L'azione principale del farmaco
Effetti collaterali del farmaco
Auspicabile
Indesiderato
Reazioni avverse al farmaco:
1 tipo:
Legato al sovradosaggio
Relativo all'avvelenamento
Tipo 2:
Associato alle proprietà farmacologiche delle sostanze medicinali
Tipo 2:
Reazioni tossiche dirette
Neurotossicità (SNC)
Epatotossicità (funzionalità epatica)
Nefrotossicità (funzione renale)
Effetto ulcerogeno (mucosa intestinale e gastrica)
Ematotossicità (sangue)
Effetto sull'embrione e sul feto:
Effetto embriotossico
Effetto teratogeno (deformità)
Effetto fetotossico (morte fetale)
Mutagenicità(la capacità di un farmaco di causare danni persistenti alla cellula germinale e al suo apparato genetico, che si manifesta in un cambiamento nel genotipo della prole).
Cancerogenicità(la capacità dei farmaci di causare lo sviluppo di tumori maligni).
Le reazioni indesiderate possono essere associate a cambiamenti nella sensibilità del corpo:
Reazioni allergiche
Idiosincrasia (una reazione atipica del corpo a un farmaco associato a un difetto genetico)
Fattori che influenzano l'azione dei farmaci:
Proprietà fisico-chimiche dei farmaci e condizioni del loro utilizzo (dosi, uso ripetuto, interazione con altri farmaci).
Capacità individuali del corpo del paziente (età, sesso, condizione corporea).
Fattori ambientali.
Dosi di farmaci
Indennità giornaliera
Corsi
Minimo effettivo (soglia)
Medio terapeutico
Terapeutico superiore
Tossico
Mortale
Shock (dose doppia)
Supporto
Ampiezza dell’azione terapeutica – intervallo di dosaggio, da medio terapeutico a tossico.
Più STP, minore è il pericolo della farmacoterapia.
Tipi di interazioni farmacologiche:
Farmaceutico (si verifica al di fuori del corpo del paziente, come risultato di reazioni fisiche e chimiche, prima di essere introdotto nel corpo).
Farmacologico
Farmacodinamica (un farmaco influenza l'implementazione dell'effetto farmacologico di un altro farmaco)
Farmacocinetica (sotto l'influenza di un farmaco, la concentrazione nel sangue di un altro farmaco cambia).
Fisiologico (i farmaci hanno un effetto indipendente su diversi organi e tessuti e fanno parte dello stesso sistema fisiologico).
Interazioni farmacodinamiche dei farmaci:
Il sinergismo è l’unidirezionalità dell’azione dei farmaci:
Sommato (additivo)
Potenziato (l'effetto totale supera la somma degli effetti di entrambi i farmaci).
Sensibilizzazione (un farmaco in una piccola dose aumenta l'effetto di un altro nella loro combinazione)
L'antagonismo è un indebolimento dell'effetto di un farmaco da parte di un altro (fisico, chimico, fisiologico, indiretto (diversa localizzazione dell'azione), diretto (competitivo e non competitivo)
Uso ripetuto di farmaci
Rafforzamento dell’effetto (cumulo materiale e funzionale)
Effetto ridotto (diminuzione della sensibilità del recettore - dipendenza o tolleranza) (semplice, incrociato, congenito, acquisito, tafilassi - dipendenza rapida).
Dipendenza da farmaci (mentale, fisica)
Sensibilizzazione (reazioni allergiche di 4 tipi)
Tipi di terapia farmacologica
Preventivo
Etiotropico: distruzione della causa
Sostituzione: eliminazione della carenza di una sostanza
Sintomatico: eliminazione dei sintomi
Patogenetico – sulla patogenesi della malattia
Algoritmo per le caratteristiche dei farmaci
Appartenenza al gruppo
Farmacodinamica
Farmacocinetica
Principio dello scopo
Indicazioni per l'uso
Dosi, forme di rilascio e vie di somministrazione
Effetti collaterali e misure per prevenirli
Controindicazioni per l'uso
La maggior parte delle sostanze medicinali nel corpo subiscono trasformazioni (biotrasformazione). Si distingue tra trasformazione metabolica (ossidazione, riduzione, idrolisi) e coniugazione (acetilazione, metilazione, formazione di composti con acido glucuronico, ecc.). Di conseguenza, i prodotti di trasformazione sono chiamati metaboliti e coniugati. Tipicamente, una sostanza subisce prima la trasformazione metabolica e poi la coniugazione. I metaboliti, di regola, sono meno attivi dei composti originari, ma a volte sono più attivi (più tossici) delle sostanze originarie. I coniugati sono generalmente inattivi.
La maggior parte dei farmaci subiscono biotrasformazione nel fegato sotto l'influenza di enzimi localizzati nel reticolo endoplasmatico delle cellule epatiche e chiamati enzimi microsomiali (principalmente isoenzimi del citocromo P-450).
Questi enzimi agiscono sulle sostanze lipofile non polari, convertendole in composti polari idrofili che vengono escreti più facilmente dal corpo. L'attività degli enzimi microsomiali dipende dal sesso, dall'età, dalla malattia del fegato e dall'effetto di alcuni farmaci.
Pertanto, negli uomini l'attività degli enzimi microsomiali è leggermente superiore rispetto alle donne (la sintesi di questi enzimi è stimolata dagli ormoni sessuali maschili). Pertanto, gli uomini sono più resistenti all'azione di molte sostanze farmacologiche.
Nei neonati, il sistema degli enzimi microsomiali è imperfetto, pertanto non è consigliabile prescrivere numerosi farmaci (ad esempio il cloramfenicolo) nelle prime settimane di vita a causa del loro pronunciato effetto tossico.
L'attività degli enzimi microsomiali epatici diminuisce con l'avanzare dell'età, quindi molti farmaci vengono prescritti alle persone di età superiore ai 60 anni in dosi inferiori rispetto alle persone di mezza età.
Nelle malattie del fegato, l'attività degli enzimi microsomiali può diminuire, la biotrasformazione dei farmaci rallenta e il loro effetto si intensifica e si prolunga.
Sono note sostanze medicinali che inducono la sintesi degli enzimi epatici microsomiali, ad esempio fenobarbital, griseofulvina, rifampicina. L'induzione della sintesi degli enzimi microsomiali durante l'uso di queste sostanze medicinali si sviluppa gradualmente (nell'arco di circa 2 settimane). Quando vengono prescritti contemporaneamente altri farmaci (ad esempio glucocorticoidi, contraccettivi orali), l'effetto di questi ultimi può essere indebolito.
Alcuni farmaci (cimetidina, cloramfenicolo, ecc.) riducono l'attività degli enzimi epatici microsomiali e quindi possono potenziare l'effetto di altri farmaci.
Eliminazione (escrezione)
La maggior parte dei farmaci vengono escreti dal corpo attraverso i reni invariati o sotto forma di prodotti di biotrasformazione. Le sostanze possono entrare nei tubuli renali quando il plasma sanguigno viene filtrato nei glomeruli renali. Molte sostanze vengono secrete nel lume dei tubuli prossimali. I sistemi di trasporto che forniscono questa secrezione non sono molto specifici, quindi diverse sostanze possono competere per legarsi ai sistemi di trasporto. In questo caso, una sostanza può ritardare la secrezione di un'altra sostanza e quindi ritardarne l'eliminazione dall'organismo. Ad esempio, la chinidina rallenta la secrezione di digossina, aumenta la concentrazione di digossina nel plasma sanguigno e può verificarsi l'effetto tossico della digossina (aritmie, ecc.).
Le sostanze lipofile non polari nei tubuli subiscono un assorbimento inverso (riassorbimento) mediante diffusione passiva. I composti polari idrofili sono scarsamente riassorbiti ed escreti dai reni.
La rimozione (escrezione) degli elettroliti deboli è direttamente proporzionale al grado della loro ionizzazione (i composti ionizzati vengono poco riassorbiti). Pertanto, per accelerare l'eliminazione dei composti acidi (ad esempio derivati dell'acido barbiturico, salicilati), la reazione dell'urina deve essere modificata sul lato alcalino e, per rimuovere le basi, sul lato acido.
Inoltre, le sostanze medicinali possono essere escrete attraverso il tratto gastrointestinale (escrezione con la bile), con le secrezioni di sudore, ghiandole salivari, bronchiali e altre. I farmaci volatili vengono rilasciati dal corpo attraverso i polmoni con l'aria espirata.
Nelle donne durante l'allattamento, le sostanze medicinali possono essere secrete dalle ghiandole mammarie ed entrare nel corpo del bambino con il latte. Pertanto, alle madri che allattano non dovrebbero essere prescritti farmaci che potrebbero influenzare negativamente il bambino.
La biotrasformazione e l’escrezione dei farmaci vengono collettivamente definite “eliminazione”. Per caratterizzare l'eliminazione, vengono utilizzati la costante di eliminazione e il periodo di emivita.
La costante di eliminazione mostra la quantità di sostanza eliminata nell'unità di tempo.
L'emivita è il tempo durante il quale la concentrazione di una sostanza nel plasma sanguigno viene ridotta della metà.
Biotrasformazione dei farmaci– trasformazioni chimiche dei farmaci nell’organismo.
Significato biologico della biotrasformazione dei farmaci: creazione di un substrato utile per un successivo utilizzo (come materia energetica o plastica) o per accelerare l'eliminazione di farmaci dall'organismo.
La direzione principale delle trasformazioni metaboliche dei farmaci: farmaci non polari → metaboliti polari (idrofili) escreti nelle urine.
Le reazioni metaboliche dei farmaci si distinguono in due fasi:
1) Trasformazione metabolica (reazioni non sintetiche, fase 1)- trasformazione di sostanze per ossidazione, riduzione e idrolisi microsomiale ed extramicrosomiale
2) coniugazione (reazioni sintetiche, fase 2)- un processo biosintetico accompagnato dall'aggiunta di un certo numero di gruppi chimici o molecole di composti endogeni a una sostanza medicinale o ai suoi metaboliti attraverso a) la formazione di glucuronidi b) esteri del glicerolo c) solfoesteri d) acetilazione e) metilazione
L'influenza della biotrasformazione sull'attività farmacologica dei farmaci:
1) molto spesso i metaboliti di biotrasformazione non hanno attività farmacologica oppure la loro attività è ridotta rispetto alla sostanza originaria
2) in alcuni casi i metaboliti possono rimanere attivi e addirittura superare l'attività della sostanza originaria (la codeina viene metabolizzata nella morfina più farmacologicamente attiva)
3) a volte durante la biotrasformazione si formano sostanze tossiche (metaboliti dell'isoniazide, della lidocaina)
4) a volte durante la biotrasformazione si formano metaboliti con proprietà farmacologiche opposte (i metaboliti degli agonisti non selettivi dei recettori b2-adrenergici hanno le proprietà di bloccanti di questi recettori)
5) un certo numero di sostanze sono profarmaci che inizialmente non producono effetti farmacologici, ma durante la biotrasformazione vengono convertiti in sostanze biologicamente attive (la L-dopa inattiva, penetrando nella BBB, viene convertita nel cervello in dopamina attiva, mentre non ci sono effetti sistemici della dopamina).
Significato clinico della biotrasformazione dei farmaci. Influenza di sesso, età, peso corporeo, fattori ambientali, fumo, alcol sulla biotrasformazione dei farmaci.
Significato clinico della biotrasformazione dei farmaci: Poiché la dose e la frequenza di somministrazione necessarie per raggiungere concentrazioni efficaci nel sangue e nei tessuti possono variare nei pazienti a causa delle differenze individuali nella distribuzione, nel tasso metabolico e nell'eliminazione dei farmaci, è importante tenerne conto nella pratica clinica.
L'influenza di vari fattori sulla biotrasformazione dei farmaci:
UN) Stato funzionale del fegato: con le sue malattie, la clearance del farmaco di solito diminuisce e l'emivita aumenta.
B) Influenza dei fattori ambientali: il fumo promuove l’induzione del citocromo P450, con conseguente accelerazione del metabolismo del farmaco durante l’ossidazione microsomiale
C) Nei vegetariani la biotrasformazione dei farmaci è rallentata
D) i pazienti anziani e giovani sono caratterizzati da una maggiore sensibilità agli effetti farmacologici o tossici dei farmaci (negli anziani e nei bambini sotto i 6 mesi l'attività dell'ossidazione microsomiale è ridotta)
D) negli uomini il metabolismo di alcuni farmaci avviene più velocemente che nelle donne, perché gli androgeni stimolano la sintesi degli enzimi epatici microsomiali (etanolo)
E) Alto contenuto proteico e intensa attività fisica: accelerazione del metabolismo dei farmaci.
E) Alcol e obesità rallentare il metabolismo dei farmaci
Interazioni metaboliche dei farmaci. Malattie che ne influenzano la biotrasformazione.
Interazione metabolica dei farmaci:
1) induzione degli enzimi del metabolismo dei farmaci - un aumento assoluto della loro quantità e attività dovuto all'influenza di alcuni farmaci su di essi. L'induzione porta ad un'accelerazione del metabolismo dei farmaci e (di solito, ma non sempre) ad una diminuzione della loro attività farmacologica (rifampicina, barbiturici - induttori del citocromo P450)
2) inibizione degli enzimi del metabolismo dei farmaci - inibizione dell'attività degli enzimi metabolici sotto l'influenza di alcuni xenobiotici:
A) Interazione metabolica competitiva: i farmaci con elevata affinità per alcuni enzimi riducono il metabolismo dei farmaci con minore affinità per questi enzimi (verapamil)
B) legame con un gene che induce la sintesi di alcuni isoenzimi del citocromo P450 (cimedina)
B) inattivazione diretta degli isoenzimi del citocromo P450 (flavonoidi)
Malattie che influenzano il metabolismo dei farmaci:
A) malattie renali (alterazione del flusso sanguigno renale, malattie renali acute e croniche, esiti di malattie renali a lungo termine)
B) malattie del fegato (cirrosi primaria e alcolica, epatite, epatomi)
C) malattie del tratto gastrointestinale e degli organi endocrini
C) intolleranza individuale a determinati farmaci (mancanza di enzimi di acetilazione - intolleranza all'aspirina)
La velocità e la natura della trasformazione delle sostanze medicinali nel corpo sono determinate dalla loro struttura chimica. Di norma, come risultato della biotrasformazione, i composti liposolubili vengono convertiti in idrosolubili, il che migliora la loro escrezione da parte dei reni, della bile e del sudore. La biotrasformazione dei farmaci avviene principalmente nel fegato con la partecipazione di enzimi microsomiali che hanno una specificità di substrato insignificante. La trasformazione dei farmaci può procedere sia attraverso la degradazione delle molecole (ossidazione, riduzione, idrolisi), sia attraverso la complicazione della struttura del composto, legandosi ai metaboliti dell'organismo (coniugazione).
Una delle principali vie di trasformazione è l'ossidazione dei farmaci (aggiunta di ossigeno, rimozione di idrogeno, dealchilazione, deaminazione, ecc.). L'ossidazione dei composti estranei (xenobiotici) viene effettuata dalle ossidasi con la partecipazione di NADP, ossigeno e citocromo P450. Questo è il cosiddetto sistema ossidante non specifico. L'istamina, l'acetilcolina, l'adrenalina e una serie di altre sostanze endogene biologicamente attive vengono ossidate da enzimi specifici.
La riduzione è una via più rara del metabolismo dei farmaci, che avviene sotto l'influenza di nitroreduttasi, azoreduttasi e altri enzimi. Questa via metabolica prevede l'aggiunta di elettroni a una molecola. È caratteristico di chetoni, nitrati, insulina e composti azoici.
L'idrolisi è la principale via di inattivazione degli esteri e delle ammidi (anestetici locali, miorilassanti, acetilcolina, ecc.). L'idrolisi avviene sotto l'influenza di esterasi, fosfatasi, ecc.
La coniugazione è il legame di una molecola di farmaco a qualche altro composto che è un substrato endogeno (acido glucuronico, solforico, acetico, glicina, ecc.).
Durante il processo di biotrasformazione, la sostanza medicinale perde la sua struttura originale: compaiono nuove sostanze. In alcuni casi sono più attivi e tossici. Ad esempio, le vitamine si attivano trasformandosi in coenzimi; il metanolo è meno tossico del suo metabolita, l'aldeide formica.
La maggior parte dei farmaci viene trasformata nel fegato e, con una quantità insufficiente di glicogeno, vitamine, aminoacidi e uno scarso apporto di ossigeno al corpo, questo processo rallenta.
Esistono tre percorsi principali per la biotrasformazione delle sostanze medicinali nel corpo:
- *ossidazione microsomiale
- *Ossidazione non microsomiale
- *reazioni di coniugazione
Si distinguono le seguenti vie di ossidazione non microsomiale dei farmaci:
- 1. Reazione di idrolisi (acetilcolina, novocaina, atropina).
- 2. La reazione di deaminizzazione dell'ossido (catecolamine, tiramina) - il MAO dei mitocondri delle corrispondenti aldeidi viene ossidato.
- 3. Reazioni di ossidazione degli alcoli. L'ossidazione di molti alcoli e aldeidi è catalizzata dagli enzimi nella frazione solubile (citosol) della cellula: alcol deidrogenasi, xantina ossidasi (ossidazione dell'alcol etilico in acetaldeide).
L'escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti viene effettuata da tutti gli organi escretori (reni, intestino, polmoni, ghiandole mammarie, salivari, sudoripare, ecc.).
L'organo principale per l'eliminazione dei farmaci dal corpo sono i reni. L'escrezione del farmaco da parte dei reni avviene mediante filtrazione e trasporto attivo o passivo. Le sostanze liposolubili vengono facilmente filtrate nei glomeruli, ma nei tubuli vengono nuovamente assorbite passivamente. I farmaci scarsamente solubili nei lipidi vengono escreti più rapidamente nelle urine perché scarsamente assorbiti nei tubuli renali. La reazione acida dell'urina favorisce l'escrezione dei composti alcalini e complica l'escrezione di quelli acidi. Pertanto, per l'intossicazione con farmaci acidi (ad esempio barbiturici), vengono utilizzati bicarbonato di sodio o altri composti alcalini e per l'intossicazione con alcaloidi alcalini viene utilizzato cloruro di ammonio. È anche possibile accelerare l'eliminazione dei farmaci dal corpo prescrivendo potenti diuretici, ad esempio diuretici osmotici o furosemide, introducendo una grande quantità di liquidi nel corpo (diuresi forzata). La rimozione di basi e acidi dal corpo avviene attraverso il trasporto attivo. Questo processo avviene con il dispendio di energia e con l'aiuto di alcuni sistemi di trasporto degli enzimi. Creando competizione per il trasportatore con qualsiasi sostanza, è possibile rallentare l'eliminazione del farmaco (ad esempio, etamide e penicillina vengono secrete utilizzando gli stessi sistemi enzimatici, quindi l'etamide rallenta l'eliminazione della penicillina).
I farmaci scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale vengono escreti dall'intestino e vengono utilizzati per gastrite, enterite e colite (ad esempio astringenti, alcuni antibiotici utilizzati per le infezioni intestinali). Inoltre, dalle cellule del fegato, i farmaci e i loro metaboliti entrano nella bile e con essa entrano nell'intestino, da dove vengono riassorbiti, consegnati al fegato e poi con la bile nell'intestino (circolazione enteroepatica), oppure vengono espulsi da il corpo con le feci. Non si può escludere la secrezione diretta di numerosi farmaci e dei loro metaboliti da parte della parete intestinale.
Le sostanze volatili e i gas (etere, protossido di azoto, canfora, ecc.) vengono eliminati attraverso i polmoni. Per accelerarne il rilascio è necessario aumentare il volume della ventilazione polmonare.
Molti farmaci possono essere escreti nel latte, in particolare basi deboli e non elettroliti, di cui si dovrebbe tenere conto nel trattamento delle madri che allattano.
Alcuni farmaci vengono parzialmente escreti dalle ghiandole della mucosa orale, avendo un effetto locale (ad esempio irritante) sulle vie di escrezione. Pertanto, i metalli pesanti (mercurio, piombo, ferro, bismuto), secreti dalle ghiandole salivari, provocano irritazione della mucosa orale, causando stomatite e gengivite. Inoltre provocano la comparsa di un bordo scuro lungo il margine gengivale, soprattutto nella zona dei denti cariati, dovuto all'interazione dei metalli pesanti con l'idrogeno solforato nella cavità orale e alla formazione di solfuri praticamente insolubili. Questo “confine” è un segno diagnostico di avvelenamento cronico da metalli pesanti.
La maggior parte delle sostanze medicinali nel corpo subiscono una biotrasformazione: vengono metabolizzate. Dalla stessa sostanza possono formarsi non uno, ma diversi metaboliti, a volte dozzine, come dimostrato, ad esempio, per la clorpromazina. La biotrasformazione delle sostanze medicinali viene effettuata, di regola, sotto il controllo degli enzimi (sebbene sia possibile anche la loro trasformazione non enzimatica, ad esempio chimica - mediante idrolisi). Gli enzimi metabolizzanti sono localizzati principalmente nel fegato, sebbene anche gli enzimi dei polmoni, dell'intestino, dei reni, della placenta e di altri tessuti possano svolgere un ruolo importante nel metabolismo dei farmaci. Regolando fattori farmaceutici come il tipo di forma farmaceutica (supposte invece di compresse, iniezione endovenosa invece di forme farmaceutiche orali) è possibile evitare in gran parte il passaggio della sostanza attraverso il fegato e quindi regolare la biotrasformazione.
La formazione di metaboliti tossici può anche essere ridotta significativamente regolando i fattori farmaceutici. Ad esempio, quando l'amidopirina viene metabolizzata nel fegato, si forma una sostanza cancerogena: la dimetilnitrosamina. Dopo la somministrazione rettale delle corrispondenti forme di dosaggio di questa sostanza, si osserva un intenso assorbimento, 1,5 - 2,5 volte più intenso di quello della somministrazione orale, che consente di ridurre il dosaggio della sostanza mantenendo l'effetto terapeutico e riducendo il livello di il metabolita tossico.
La biotrasformazione porta solitamente ad una diminuzione o scomparsa dell’attività biologica e all’inattivazione dei farmaci. Tuttavia, tenendo conto del fattore farmaceutico, ovvero una semplice modifica chimica, in alcuni casi è possibile ottenere la formazione di metaboliti più attivi o meno tossici. Pertanto, il farmaco antitumorale ftorafur scinde il residuo glicosidico nel corpo, rilasciando l'antimetabolita antitumorale attivo - fluorouracile. L'estere del cloramfenicolo e dell'acido stearico è insapore, a differenza del cloramfenicolo amaro. L'idrolisi enzimatica dell'estere inattivo avviene nel tratto gastrointestinale e il cloramfenicolo rilasciato viene assorbito nel sangue. La levomicetina, che è scarsamente solubile in acqua, viene convertita in un estere con acido succinico (succinato) in un sale altamente solubile - una nuova modifica chimica, già utilizzata per la somministrazione intramuscolare ed endovenosa. Nel corpo, a seguito dell'idrolisi di questo estere, il cloramfenicolo stesso viene rapidamente separato.
Per ridurre la tossicità e migliorare la tollerabilità, è stata sintetizzata una semplice modifica chimica dell'isoniazide - ftivazid (idrazone di isoniazide e vanillina). Il rilascio graduale dovuto alla biotrasformazione della parte attiva antitubercolare della molecola ftivazide, isoniazide, riduce la frequenza e la gravità degli effetti collaterali caratteristici dell'assunzione di isoniazide pura. Lo stesso vale per la saluzide (isoniazide idrazone, ottenuto per condensazione con 2-carbossi-3,4-dimetilbenzaldeide), che, a differenza dell'isoniazide, può essere somministrata per via parenterale.
Escrezione (rimozione) di farmaci e dei loro metaboliti
Le principali vie di escrezione delle sostanze medicinali e dei loro metaboliti sono l'escrezione nelle urine e nelle feci, insieme a queste, le sostanze possono essere escrete dal corpo con l'aria espirata, con la secrezione di ghiandole mammarie, sudoripare, salivari e altre.
Adattando opportunamente i fattori farmaceutici per una serie di sostanze medicinali, è possibile regolare anche i processi di escrezione. Pertanto, aumentando il pH delle urine (mediante somministrazione simultanea di componenti che reagiscono alcalini, come bicarbonato di sodio e altri eccipienti rilevanti, con sostanze medicinali - acidi deboli) è possibile aumentare significativamente l'escrezione (escrezione) di acido acetilsalicilico, fenobarbital , e probenicida dai reni. Per le sostanze medicinali - basi deboli (novocaina, anfetamine, codeina, chinino, morfina, ecc.) Si verifica il quadro opposto: le basi organiche deboli sono meglio ionizzate a bassi valori di pH (urina acida), mentre nello stato ionizzato sono scarsamente riassorbiti dall'epitelio tubulare e vengono rapidamente escreti nelle urine. La loro introduzione insieme a sostanze ausiliarie che abbassano il pH delle urine (cloruro di alluminio, per esempio) ne favorisce la rapida eliminazione dall'organismo.
Molti farmaci penetrano dal sangue nelle cellule parenchimali del fegato. Questo gruppo di sostanze comprende cloramfenicolo, eritromicina, oleandomicina, sulfamidici, una serie di sostanze antitubercolari, ecc.
Nelle cellule epatiche le sostanze medicinali subiscono parzialmente una biotrasformazione e, immodificate o sotto forma di metaboliti (compresi i coniugati), vengono escrete nella bile o restituite al sangue. L'escrezione dei farmaci attraverso la bile dipende da una serie di fattori, come il peso molecolare, l'uso combinato di sostanze che migliorano l'escrezione biliare - solfato di magnesio, pituitrina o la funzione secretoria del fegato - salicilati, riboflavina.
Altri modi di escrezione delle sostanze medicinali - con sudore, lacrime, latte - sono meno significativi per l'intero processo di escrezione.
Studi sull'assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione di molte sostanze medicinali hanno dimostrato che la capacità di una sostanza medicinale di avere un effetto terapeutico è solo la sua proprietà potenziale, che può variare in modo significativo a seconda dei fattori farmaceutici.
Utilizzando diverse materie prime, varie sostanze ausiliarie, operazioni tecnologiche e attrezzature, è possibile modificare non solo la velocità di rilascio del farmaco dalla forma di dosaggio, ma anche la velocità e la completezza del suo assorbimento, le caratteristiche di biotrasformazione e di escrezione e, in definitiva, la sua efficacia terapeutica
Pertanto, tutti i singoli collegamenti nel trasporto dei farmaci nell'organismo sono influenzati da diversi fattori farmaceutici. E poiché l'efficacia terapeutica e gli effetti collaterali dei farmaci dipendono dalla concentrazione della sostanza farmacologica assorbita nel sangue, negli organi e nei tessuti, dalla durata della permanenza della sostanza lì, dalle caratteristiche della sua biotrasformazione ed escrezione, uno studio approfondito del L'influenza dei fattori farmaceutici su questi processi, la regolamentazione professionale e scientifica di questi fattori in tutte le fasi dello sviluppo e della ricerca dei farmaci aiuterà a ottimizzare la farmacoterapia, aumentandone l'efficacia e la sicurezza.
LEZIONE 5
IL CONCETTO DI DISPONIBILITÀ BIOLOGICA DEI FARMACI. METODI DELLA SUA RICERCA.
La biofarmacia, insieme al test di disponibilità farmaceutica, si propone di stabilire un criterio specifico per valutare l'influenza dei fattori farmaceutici sull'assorbimento di un farmaco - la biodisponibilità - il grado in cui un farmaco viene assorbito dal sito di somministrazione nel flusso sanguigno sistemico e velocità con cui avviene questo processo.
Inizialmente, il criterio per il grado di assorbimento di una sostanza farmacologica era il livello relativo nel sangue creato quando la sostanza veniva somministrata nella forma studiata e standard. Di norma, venivano confrontate le concentrazioni massime della sostanza medicinale. Tuttavia, questo approccio per valutare l’assorbimento delle sostanze è inadeguato per una serie di ragioni.
In primo luogo, perché la gravità dell'effetto biologico di molte sostanze medicinali è determinata non solo dal loro livello massimo, ma anche dal tempo durante il quale la concentrazione della sostanza supera il livello minimo necessario per realizzare l'effetto farmacologico. In secondo luogo, la stima empirica del momento di massima concentrazione di una sostanza nel sangue potrebbe rivelarsi errata. In terzo luogo, questa stima potrebbe non essere accurata a causa di errori di definizione. Tutto ciò ha spinto i ricercatori a caratterizzare il grado di assorbimento non con singoli punti, ma con una curva farmacocinetica
C = f(t) in generale.
E poiché è più semplice ottenere un'idea integrale della curva misurando con l'asse delle ascisse l'area delimitata da questa curva, è stato proposto di caratterizzare il grado di assorbimento di un farmaco mediante l'area sotto la corrispondente curva farmacocinetica.
Il rapporto tra le aree sotto le curve ottenute dopo la somministrazione del farmaco nelle forme studiata e standard è chiamato grado di biodisponibilità:
S x - area sotto la curva PK della sostanza in esame nella forma di dosaggio studiata;
S c è l'area sotto la curva PK per la stessa sostanza in una forma di dosaggio standard;
D c e D x sono le dosi della sostanza rispettivamente nelle forme di dosaggio test e standard.
Gli studi sulla biodisponibilità vengono condotti sotto forma di esperimenti comparativi “in vivo”, in cui il farmaco viene confrontato con la forma di dosaggio standard (più accessibile) della stessa sostanza attiva.
Viene fatta una distinzione tra biodisponibilità assoluta e relativa. Come forma di dosaggio standard, quando si determina la biodisponibilità “assoluta”, viene utilizzata una soluzione per la somministrazione endovenosa. L'iniezione endovenosa dà i risultati più chiari, poiché la dose entra nella grande circolazione e la biodisponibilità del farmaco in questo caso è la più completa, quasi al cento per cento.
Tuttavia, è più comune e forse più utile definire la biodisponibilità relativa. In questo caso, la forma di dosaggio standard, di regola, è una soluzione per uso interno, e solo nei casi in cui la sostanza è insolubile o instabile in una soluzione acquosa, un'altra forma di dosaggio per somministrazione orale, che è ben caratterizzata e ben assorbita , può essere utilizzata, ad esempio, una sospensione di una sostanza micronizzata o di un farmaco micronizzato racchiuso in una capsula di gelatina.
L'esperienza biofarmaceutica ha dimostrato che la caratterizzazione dell'assorbimento di una sostanza medicinale in base alla misura in cui viene assorbita è insufficiente. Il fatto è che anche con il completo assorbimento della sostanza farmacologica, la sua concentrazione nel sangue potrebbe non raggiungere il livello minimo efficace se la velocità di assorbimento è bassa rispetto alla velocità di rilascio (eliminazione) di questa sostanza dal corpo. Nella fig. (Figura 5.1) presenta alcune delle possibili situazioni che si verificano quando si somministrano farmaci A, B, C, contenenti la stessa dose della stessa sostanza medicinale, diversi per i fattori farmaceutici utilizzati nel processo della loro creazione.
Figura 5.1
Cambiamenti nella concentrazione di una sostanza medicinale nel fluido biologico dopo la somministrazione di forme di dosaggio che differiscono per fattori farmaceutici.
Quando si somministrano i farmaci A e B, la concentrazione della sostanza farmacologica nel sangue supera la concentrazione minima efficace (MEC) nel primo caso, maggiore che nel secondo, e quando si somministra il farmaco C, la concentrazione della sostanza farmacologica non raggiunge la concentrazione minima efficace, sebbene l'area sotto FC- le curve siano le stesse in tutti e 3 i casi. Pertanto, le differenze visibili nella farmacocinetica del farmaco dopo la sua somministrazione nelle forme A, B, C sono dovute alla velocità di assorbimento disuguale. Per questo motivo dal 1972 (Riegelman L.) per la determinazione della biodisponibilità è stata introdotta la determinazione obbligatoria del tasso di assorbimento, cioè la velocità con cui una sostanza entra nella circolazione sistemica dal sito di somministrazione.
Pertanto, la definizione di biodisponibilità riflette gli aspetti integrali (grado di assorbimento) e cinetici (velocità di assorbimento) della valutazione del processo di assorbimento.
Nel determinare la biodisponibilità, il campionamento sequenziale dei liquidi necessari (sangue, urina, saliva, linfa, ecc.) Viene effettuato per un periodo di tempo strettamente determinato e viene determinata la concentrazione della sostanza in essi contenuta (vedere il libro di testo di Muravyov I.A., I960 , parte 1, pag. 295, commi I e 2 - determinazione del BD nei volontari sani).
I campioni per determinare la biodisponibilità vengono prelevati da vari luoghi a seconda dell'uso terapeutico delle sostanze farmacologiche. Tipicamente, a questo scopo vengono utilizzati sangue venoso e arterioso o urina. Esistono, tuttavia, farmaci la cui biodisponibilità è più appropriata da determinare nel sito di effettiva esposizione alla sostanza farmacologica. Ad esempio, farmaci che agiscono nel tratto gastrointestinale o forme farmaceutiche da applicare sulla pelle.
I dati ottenuti sul contenuto delle sostanze (o dei loro metaboliti) nei biofluidi vengono inseriti nelle tabelle, sulla base delle quali vengono costruiti i grafici della dipendenza della concentrazione del farmaco nei biofluidi dal momento del suo rilevamento - (curve PK) C = f(t).
Pertanto, qualsiasi differenza nella biodisponibilità dei farmaci confrontati si riflette nella curva di concentrazione della sostanza nel sangue o nel modello della sua escrezione nelle urine. Va tenuto presente che la concentrazione del farmaco nel sangue è influenzata anche da altri fattori variabili: fisiologici, patologici (endogeni) ed esogeni.
Pertanto, per aumentare la precisione della ricerca, è necessario tenere conto di tutte le variabili. L'influenza di fattori quali età, sesso, differenze genetiche nel metabolismo dei farmaci e presenza di condizioni patologiche può essere ampiamente controllata utilizzando il disegno crossover.
L'influenza dei fattori che possono essere controllati direttamente dal ricercatore (assunzione di cibo, somministrazione contemporanea o uso di altri farmaci, quantità di acqua bevuta, pH delle urine, attività fisica, ecc.) è ridotta al minimo standardizzando rigorosamente le condizioni sperimentali.
METODI PER VALUTARE L'ACCESSIBILITÀ BIOLOGICA. VALUTAZIONE DEL GRADO DI ASSORBIMENTO. STUDI SINGOLA DOSE.
Il grado di assorbimento è spesso determinato dai risultati di uno studio sul contenuto della sostanza nel sangue dopo una singola dose.
Il vantaggio di questo metodo è che con dosi singole le persone sane sono meno esposte al farmaco.
Tuttavia, la concentrazione della sostanza medicinale deve essere monitorata almeno durante tre emiperiodi di presenza nell'organismo (o più a lungo). Con le vie di somministrazione extravascolare del farmaco, è necessario stabilire il tempo (t max.) per raggiungere la concentrazione massima - C max.
Per costruire una curva C = f (t) della dipendenza della concentrazione di sostanze nel sangue dal tempo, è necessario ottenere almeno tre punti sui rami ascendenti e lo stesso numero su quelli discendenti della curva. Pertanto è necessario un gran numero di campioni di sangue, il che rappresenta un certo disagio per le persone che partecipano all'esperimento.
S x e Dx - area sotto la curva e dose della sostanza in esame nella forma di dosaggio del test;
S c e D C sono l'area sotto la curva e la dose della stessa sostanza in una forma di dosaggio standard.
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Figura 5.2
Dipendenza della concentrazione di sostanze nel sangue nel tempo.
Metodi analitici specifici e altamente sensibili sono essenziali per gli studi sulla biodisponibilità a dose singola. È inoltre necessaria una conoscenza dettagliata delle caratteristiche farmacocinetiche della sostanza farmacologica. Questo metodo potrebbe non essere adatto nei casi in cui la sostanza farmaceutica ha proprietà farmacocinetiche complesse. Ad esempio, quando l'escrezione nella bile è accompagnata dal riassorbimento del farmaco, che porta alla sua circolazione nel fegato.
STUDI SULLE DOSI RIPETUTE.
In alcuni casi, in particolare per valutare correttamente il grado di biodisponibilità dei farmaci destinati all'uso a lungo termine, viene effettuato uno studio a dose ripetuta.
Questo metodo è preferibile in ambito clinico, dove gli studi vengono condotti su pazienti che ricevono regolarmente il medicinale in base al corso del trattamento. In sostanza, il paziente viene trattato con un farmaco, la cui efficacia è monitorata dal suo contenuto nei fluidi biologici.
I campioni per l'analisi con questo metodo possono essere ottenuti solo dopo aver raggiunto una concentrazione stabile della sostanza nel sangue. Di solito si ottiene dopo 5-10 dosi e dipende dall'emivita della sostanza nel corpo. Dopo aver raggiunto una concentrazione stabile di una sostanza nel sangue, il tempo per raggiungere la sua concentrazione massima diventa costante. In questo caso viene determinata la concentrazione massima per una forma di dosaggio standard e quindi, dopo un determinato intervallo di tempo, viene prescritta la sostanza nella forma di dosaggio di prova e viene determinata anche la sua concentrazione massima nel sangue.
Il grado di biodisponibilità viene calcolato utilizzando la formula:
, Dove:
C x è la concentrazione massima del farmaco in esame;
C st - concentrazione massima per il farmaco standard;
D x e D c - dosi dei farmaci corrispondenti;
T x e T c - tempo per raggiungere la concentrazione massima dopo la somministrazione delle forme di dosaggio in studio e standard.
Il grado di biodisponibilità in questo caso può essere calcolato anche utilizzando l'area sotto la curva o i valori di concentrazione massima. L'area sotto la curva, in questo caso, viene misurata durante un solo intervallo di dosaggio, dopo che è stata raggiunta una concentrazione allo stato stazionario.
Il lato positivo del metodo di prescrizione di dosi ripetute di sostanze è il contenuto relativamente elevato della sostanza nel sangue, che facilita le determinazioni analitiche e ne aumenta la precisione.
STUDI PER DETERMINARE IL CONTENUTO DI UNA SOSTANZA ESCLUSA NELLE URINE O IL SUO METABOLITA.
Determinare il grado di biodisponibilità in base al contenuto di una sostanza escreta nelle urine richiede il rispetto di una serie di condizioni:
1) rilascio di almeno parte della sostanza invariata;
2) svuotamento completo e accurato della vescica ad ogni prelievo di campione;
3) Il tempo di raccolta delle urine, di regola, è pari a 7-10 semiperiodi del farmaco presente nel corpo. È durante questo periodo che il 99,9% della sostanza farmacologica somministrata viene rilasciata dal corpo. È auspicabile il campionamento più frequente per l'analisi, poiché consente di determinare con maggiore precisione la concentrazione di una sostanza; il grado di biodisponibilità viene calcolato utilizzando la formula:
, Dove:
B è la quantità di sostanza immodificata escreta nelle urine dopo la somministrazione delle forme di dosaggio dello studio (x) e standard (c);
D x e D c sono le dosi dei farmaci corrispondenti.
DETERMINAZIONE DEL TASSO DI ASSORBIMENTO DELLE SOSTANZE FARMACI. ELEMENTI DI MODELLAZIONE FARMACOCINETICA.
I metodi esistenti per valutare la velocità di assorbimento dei farmaci si basano sul presupposto della cinetica lineare di tutti i processi di ingresso, trasferimento ed eliminazione dei farmaci nell'organismo.
Il metodo più semplice per determinare la costante di velocità di assorbimento è il metodo Dost (1953), basato sull'utilizzo del rapporto tra le costanti di eliminazione e di assorbimento e il tempo di massima concentrazione sulla curva farmacocinetica.
, Dove:
e - base del logaritmo naturale = 2,71828...;
t max è il tempo necessario per raggiungere il livello massimo di concentrazione di una sostanza nel corpo.
Per questa formula è stata compilata una tabella speciale della dipendenza del prodotto K el ·t max e della funzione E, che viene poi calcolata utilizzando la formula:
Quindi K sole = K el · E
Frammento di tabella ed esempio di calcolo.
Quindi, se K el = 0,456 e t max = 2 ore, il loro prodotto = 0,912. Secondo la tabella ciò corrisponde al valore della funzione E 2,5. Sostituendo questo valore nell'equazione: K sole = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;
Per il calcolo della costante di aspirazione è stata proposta anche la seguente formula (basata su un modello a una parte; Saunders, Natunen, 1973)
, Dove:
C max - concentrazione massima impostata dopo il tempo t max;
C o è la concentrazione di una sostanza nel corpo al tempo zero, presupponendo che l'intera sostanza (dose) entri nel corpo e venga immediatamente distribuita nel sangue, negli organi e nei tessuti.
Il calcolo di questi valori, detti parametri farmacocinetici, viene effettuato utilizzando un semplice metodo grafico. A questo scopo viene costruita una curva farmacocinetica nel cosiddetto sistema di coordinate semi-logaritmiche. Sull'asse delle ordinate tracciamo i valori logС t - i valori stabiliti sperimentalmente della concentrazione di una sostanza in un fluido biologico per il tempo t, e sull'asse delle ascisse - il tempo per raggiungere questa concentrazione in valori naturali (secondi, minuti o ore). Il segmento dell'asse delle ordinate tagliato dalla continuazione (nel grafico è una linea tratteggiata) della curva linearizzata dà il valore C o , e la tangente dell'angolo di inclinazione della curva linearizzata all'asse delle ascisse è numericamente uguale alla costante di eliminazione. tgω=K el 0,4343
Sulla base dei valori trovati della costante di eliminazione e del valore C o, è possibile calcolare una serie di altri parametri farmacocinetici per il modello a una parte.
Il volume di distribuzione V è il volume condizionato di liquido necessario per sciogliere l'intera dose della sostanza somministrata fino ad ottenere una concentrazione pari a C o. Dimensioni: ml, l.
Clearance generale (clearance del plasma) CI t è un parametro che caratterizza la velocità di "pulizia" del corpo (plasma sanguigno) da una sostanza farmacologica per unità di tempo. Dimensione - ml/min, l/ora.
Il periodo di mezza eliminazione (mezza esistenza) T1/2 o t1/2 è il tempo di eliminazione dall'organismo di metà della dose somministrata e assorbita della sostanza.
Area sotto la curva farmacocinetica AUC 0-¥
O 
Questa è l'area della figura sul grafico delimitata dalla curva farmacocinetica e dall'asse x.
Il vero livello di concentrazione massima Cmax di una sostanza nel corpo e il tempo necessario per raggiungerlo tmax si calcolano dall'equazione:
Da questa equazione segue che il tempo per raggiungere il livello massimo di una sostanza nell'organismo non dipende dalla dose ed è determinato solo dal rapporto tra le costanti di assorbimento e di eliminazione.
Il valore di concentrazione massima si trova utilizzando l'equazione:
Nel corso della farmacoterapia viene presa in considerazione la determinazione dei parametri farmacocinetici e, in particolare, delle costanti di velocità di assorbimento per un modello in due parti.
La determinazione dei parametri di PD, BD e farmacocinetica viene solitamente effettuata nel processo di sviluppo o miglioramento di un medicinale, con una valutazione comparativa dello stesso farmaco prodotto in diverse imprese, al fine di monitorare costantemente la qualità e la stabilità dei medicinali.
Stabilire la biodisponibilità dei farmaci è di enorme importanza farmaceutica, clinica ed economica.
Consideriamo i materiali sull'influenza di vari fattori variabili sui parametri farmaceutici e di biodisponibilità.
FORME DI DOSAGGIO E LORO IMPORTANZA NELL'AUMENTO DELLA DISPONIBILITÀ FARMACEUTICA E BIOLOGICA
Le soluzioni acquose sotto forma di miscele, sciroppi, elisir, ecc., di norma, hanno la più alta disponibilità farmaceutica e biologica di principi attivi. Per aumentare la BD di alcuni tipi di forme di dosaggio liquide, la quantità e la natura degli stabilizzanti, dei correttori di gusto, colore e odore introdotti sono rigorosamente regolamentati.
Anche le sospensioni liquide microcristalline (dimensione delle particelle inferiori a 5 micron) somministrate per via orale sono caratterizzate da un'elevata biodisponibilità. Non senza motivo soluzioni acquose e sospensioni microcristalline vengono utilizzate come forme di dosaggio standard per determinare il grado di assorbimento.
Le capsule hanno il vantaggio rispetto alle compresse, poiché forniscono una maggiore disponibilità farmaceutica e biologica delle sostanze medicinali contenute. La velocità e il grado di assorbimento delle sostanze dalle capsule sono fortemente influenzati dalla dimensione delle particelle dell'ingrediente inserito nella capsula e dalla natura dei riempitivi (scivolamento, colorazione, ecc.) solitamente utilizzati per migliorare il confezionamento dei componenti sfusi nelle capsule.
Secondo Zak A.F. (1987) le capsule di rifampicina da 150 mg, prodotte da varie aziende, differiscono nella velocità di transizione dell'antibiotico in soluzione di 2-10 volte. Confrontando la biodisponibilità delle capsule di rifampicina prodotte dalle aziende A e D, si è riscontrato che la quantità di antibiotico nel sangue dei volontari durante 10 ore di osservazione dopo aver assunto le capsule dell’azienda A era 2,2 volte superiore rispetto a dopo aver assunto le capsule dell’azienda D. I livelli massimi di rifampicina nel primo caso furono determinati dopo 117 minuti e furono pari a 0,87 μg/ml, nel secondo - dopo 151 minuti e furono pari a 0,46 μg/ml.
Le compresse preparate mediante compressione possono variare significativamente nella disponibilità farmaceutica e biologica delle sostanze incluse, poiché la composizione e la quantità degli eccipienti, lo stato fisico degli ingredienti, le caratteristiche tecnologiche (tipi di granulazione, pressione di pressatura, ecc.), che determinano la le proprietà fisiche e meccaniche delle compresse, possono modificare in modo significativo sia la velocità di rilascio e assorbimento che la quantità totale di sostanza che raggiunge il flusso sanguigno.
Pertanto, data l'identità della composizione, si è riscontrato che la biodisponibilità dell'acido salicilico e del fenobarbital nelle compresse dipendeva dall'entità della pressione di pressatura; amidopirina, algina - a seconda del tipo di granulazione; prednisolone, fenacetina - dalla natura del liquido granulante; griseofulvina e chinidina - sul materiale del dispositivo di pressatura (strumento di pressatura) della macchina per compresse e, infine, i parametri di biodisponibilità del fenilbutazone e della chinidina sotto forma di compresse dipendevano dalla velocità operativa della macchina per compresse, premendo o completamente spremere l'aria dalla massa pressata.
A volte è difficile comprendere il complesso complesso dell'influenza reciproca di vari fattori sulla biodisponibilità delle sostanze sotto forma di compresse. Tuttavia, in molti casi è possibile determinare con precisione l'influenza di fattori specifici sui parametri di biodisponibilità. Innanzitutto, ciò riguarda le due fasi più importanti del processo di pastigliatura: granulazione e pressatura.
La fase di granulazione a umido è la principale responsabile della modifica delle proprietà fisiche e meccaniche delle compresse e della stabilità chimica dei componenti. L'uso di sostanze ausiliarie adesive, scorrevoli, allentanti in questa fase, la miscelazione, il contatto della massa inumidita con un gran numero di superfici metalliche e, infine, un cambiamento di temperatura durante l'essiccazione dei granuli: tutto ciò può causare trasformazioni polimorfiche di medicinali sostanze con una conseguente modifica dei parametri della loro biodisponibilità.
Pertanto, la velocità e l'entità dell'assorbimento del salicilato di sodio nel tratto gastrointestinale variano in modo significativo a seconda del tipo di granulazione o del metodo di compressa utilizzato nella produzione delle compresse. Con la granulazione ad umido, la cinetica di assorbimento del salicilato di sodio è caratterizzata da un lento aumento della concentrazione di salicilati nel sangue, che non raggiunge nemmeno la concentrazione minima efficace (MEC). Allo stesso tempo, dalle compresse ottenute per compressione diretta, si nota un rapido e completo assorbimento del salicilato di sodio.
Come con qualsiasi metodo di granulazione, il processo di granulazione ad umido consente varie trasformazioni delle sostanze medicinali - reazioni di idrolisi, ossidazione, ecc., che portano ad un cambiamento nella biodisponibilità. Un esempio sono le informazioni sulle compresse con alcaloidi della rauwolfia. La granulazione ad umido porta alla distruzione parziale e la loro biodisponibilità sotto forma di compresse è ridotta di quasi il 20% rispetto alle compresse ottenute mediante compressione diretta.
La pressione di compressione influenza in modo significativo la natura della connessione tra le particelle nella compressa, la dimensione di queste particelle, la possibilità di trasformazioni polimorfiche e quindi può modificare in modo significativo non solo la disponibilità farmaceutica, ma anche i parametri farmacocinetici e la biodisponibilità. La presenza di aggregati grandi o durevoli di particelle di sostanze medicinali inaccessibili al contenuto del tratto gastrointestinale influenza in definitiva l'intensità della dissoluzione, dell'assorbimento e il livello di concentrazione della sostanza nel sangue.
Pertanto, a pressioni di pressatura significative, si formano grandi agglomerati di acido acetilsalicilico, la durezza delle compresse aumenta e il tempo di solubilità (rilascio) della sostanza diminuisce. E una diminuzione della solubilità dei farmaci scarsamente solubili influisce negativamente sulla loro biodisponibilità.
Secondo i dati (Welling, I960) di studi biofarmaceutici condotti in 6 cliniche americane (Stato di New York), è stato osservato un aumento dell'incidenza di ictus dopo che hanno iniziato a utilizzare compresse con fentanil (analgesico) di un altro produttore. Si è scoperto che questo fenomeno è associato a un cambiamento nella biodisponibilità delle nuove compresse dovuto a un cambiamento nella natura dell'eccipiente e nella pressione di compressione dei cristalli di fentanil frantumati.
Molti ricercatori hanno dimostrato che le compresse di digossina disponibili in commercio all'estero, prodotte utilizzando diverse tecnologie utilizzando vari eccipienti e tipi di granulazione, possono variare in modo molto significativo nella biodisponibilità, dal 20% al 70%. Il problema della biodisponibilità delle compresse di digossina si è rivelato così acuto che negli Stati Uniti, dopo la ricerca biofarmaceutica, è stata vietata la vendita di compresse da circa 40 aziende produttrici, poiché i loro parametri di biodisponibilità erano molto bassi. A proposito, le compresse di digossina prodotte nella CSI si sono rivelate al livello dei migliori campioni mondiali in termini di biodisponibilità (Kholodov L.E. et al., 1982).
La selezione irrazionale di fattori variabili (tecnologici) nella produzione di compresse può causare un aumento degli effetti collaterali inerenti a una determinata sostanza medicinale. Così, nel caso dell'acido acetilsalicilico, che, come è noto, se assunto per via orale provoca sanguinamento gastrico e intestinale, il sanguinamento più significativo è 2; Dopo la prescrizione di compresse compresse senza additivi tamponati, si consigliano 3 ml al giorno per 7 giorni e solo 0,3 ml per le cosiddette "tamponate".
Per il nostro Paese, il problema della bioequivalenza dei farmaci in compresse non è così rilevante come all'estero, poiché le compresse con lo stesso nome sono prodotte da una o meno spesso da due o tre imprese secondo le stesse normative tecnologiche. I prodotti risultano quindi omogenei sotto tutti gli aspetti, compresa la biodisponibilità.
Quando si migliora la tecnologia, si sostituiscono alcuni eccipienti con altri, ecc., Vengono condotti studi obbligatori sulla biodisponibilità delle sostanze dalle compresse. Ad esempio, quando si producono compresse di nitroglicerina utilizzando il metodo della triturazione, la biodisponibilità è diventata 2,1 volte maggiore di quella delle compresse ottenute con la tecnologia precedente e il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel sangue era già di 30 minuti (in precedenza 3 ore), ( Lepakhin V.K.., et al., 1982).
All'estero, le differenze più significative nella biodisponibilità delle sostanze sotto forma di compresse sono state riscontrate, oltre alla digossina, per cloramfenicolo, ossitetraciclina, tetraciclina, idroclorotiazide, teofillina, riboflavina e alcuni altri.
Pertanto, quando si acquista per l'importazione o la riproduzione della tecnologia dei tablet su licenza, è necessario stabilire anche parametri farmaceutici e soprattutto di biodisponibilità. A titolo di esempio, presentiamo i risultati di uno studio (Kholodov L.E. et al., 1982) sulla biodisponibilità della sostanza antisclerotica 2,6-piridina-dimetanolo-bismetilcarbammato dalle sue compresse analoghe da 0,25: parmidina (migliorando la microcircolazione in aterosclerosi del cervello e dei vasi cardiaci) (Russia), angina (Giappone) e prodectina (Ungheria). È stato stabilito che la concentrazione della sostanza nel siero del sangue durante l'assunzione di parmidina e anginina è approssimativamente la stessa, mentre l'assunzione di prodectina porta a circa la metà della concentrazione. La concentrazione iniziale apparente C0 e l'area sotto la curva concentrazione-tempo per la parmidina e l'anginina non differiscono in modo significativo e sono circa il doppio di quelle della prodectina. Sulla base dei dati ottenuti, si è concluso che la biodisponibilità del 2,6-piridina dimetanolo-bismetilcarbammato durante l'assunzione di Prodectin (compresse di VNR) è circa 2 volte inferiore rispetto alle compresse di parmidina e anginina.
Forme di dosaggio rettali - supposte, ZhRK, microclisteri e altri. Studi biofarmaceutici e farmacocinetici approfonditi hanno dimostrato vantaggi significativi nella somministrazione rettale di vari farmaci con sostanze appartenenti a quasi tutti i gruppi farmacologici conosciuti.
Pertanto, per la prevenzione postoperatoria del tromboembolismo, si raccomandano supposte con butadione, la cui somministrazione fornisce un livello più elevato di sostanza nel sangue e una diminuzione del numero di effetti collaterali di questa sostanza rispetto alla somministrazione orale di compresse (Thuele et al. ., 1981).
La somministrazione rettale di indometacina e fenilbutazone fornisce, oltre all'elevata biodisponibilità, il prolungamento dell'azione di questi farmaci antinfiammatori (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
La somministrazione rettale di morfina cloridrato alla dose di 0,3 mg/kg alle donne prima di interventi ginecologici in termini di biodisponibilità ed efficacia non è inferiore alle iniezioni intramuscolari di questa sostanza (Westerling I984).
Le forme di dosaggio rettale con preparazioni di glicosidi cardiaci sono di eccezionale interesse nei casi di disfunzione significativa del sistema cardiovascolare. Supposte, microclisteri e rettoaerosol forniscono non solo un rapido rilascio di principi attivi al corpo, ma aiutano anche a ridurre i loro effetti collaterali indesiderati.
Pertanto, la strofantina e il korglicon nelle supposte rettali (Peshekhonova L.L., 1982-84) hanno valori di biodisponibilità molto elevati, mentre si osserva una significativa riduzione dei loro effetti collaterali indesiderati, caratteristici dei farmaci iniettabili.
Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alla definizione dei parametri di biodisponibilità della sostanza nelle forme di dosaggio rettale per l'induzione dell'anestesia nei bambini. Numerosi autori notano una maggiore biodisponibilità del flunitrazepam nelle supposte rettali rispetto all'iniezione intramuscolare. È stato stabilito che la premedicazione rettale con flunitrazepam garantisce un buon adattamento dei bambini all'anestesia, senza effetti collaterali.
Vengono descritti i risultati di una premedicazione riuscita nei bambini con composizioni di tranquillanti e barbiturici sotto forma di supposte e microclisteri.
Il tipo di base della supposta, la natura del tensioattivo utilizzato, lo stato fisico della sostanza medicinale somministrata (soluzione, sospensione, emulsione), l'intensità e il tipo di trattamento tecnologico (fusione, colata, pressatura, ecc.) hanno un impatto significativo non solo sulla velocità e sulla completezza dell'assorbimento di varie sostanze dalle forme di dosaggio rettali, ma anche sul livello degli effetti collaterali caratteristici di alcune sostanze.
Esiste un'influenza significativa della natura della supposta base sulla disponibilità farmaceutica e biologica di aminofillina, aminofillina, diprofillina, paracetamolo e altre sostanze nelle supposte. Inoltre, la biodisponibilità del paracetamolo sotto forma di supposte può variare dal 68% all'87% a seconda della tecnologia utilizzata e della base della supposta (Feldman, 1985). Per l'acido acetilsalicilico, una diminuzione del livello di eliminazione nelle urine è chiaramente visibile dopo la somministrazione ai pazienti di supposte contenenti grandi cristalli di questa sostanza rivestiti da un guscio protettivo.
Gli unguenti sono la forma di dosaggio più comune nella pratica dermatologica. Introducendo sostanze medicinali in varie basi, utilizzando vari eccipienti (solubilizzanti, disperdenti, tensioattivi, DMSO, ecc.), è possibile aumentare drasticamente l'intensità (velocità e grado) di assorbimento delle sostanze medicinali o, al contrario, ridurla significativamente.
Pertanto, le sostanze sulfamidici hanno il maggiore effetto terapeutico quando introdotte nelle basi di unguenti in emulsione. Aggiungendo Tween-80 è possibile aumentare l'assorbimento del norsulfazolo dalla base dell'unguento (vaselina) dallo 0,3% al 16,6%. L'aggiunta di vari tensioattivi non ionici può aumentare notevolmente l'effetto battericida degli unguenti con fenolo, alcuni antibiotici e sulfamidici.
Studi biofarmaceutici su unguenti con fenchisolo e unguento butamedrolo sviluppati presso il Dipartimento di tecnologia farmaceutica della ZSMU hanno confermato la significativa dipendenza della biodisponibilità dei principi attivi degli unguenti dalla natura della base dell'unguento. La base dell'unguento a base di ossido di polietilene non solo ha fornito un rilascio intensivo degli ingredienti, ma ha anche contribuito a un livello significativamente più elevato di biodisponibilità di chinazopirina e butadione rispetto ad altre basi idrofile e idrofobiche. Confrontando l'unguento importato "Butadione" (VNR) e l'unguento "Butamedrol" sviluppato presso il dipartimento (L.A. Puchkan), è stato stabilito in modo affidabile che in termini di forza dell'effetto antinfiammatorio, grazie alla scelta scientificamente fondata di il trasportatore, quest'ultimo è 1,5 volte superiore al farmaco importato - 2,1 volte.
Stanoeva L. et al. confermato l'influenza significativa della natura dell'unguento base sulla biodisponibilità dell'etacridina lattato sotto forma di unguento, numerosi autori hanno stabilito l'influenza dell'unguento base sulla biodisponibilità del desametasone (Moes-Henschel 1985), dell'acido salicilico, ecc.
Ad esempio, con la stessa dose di anestetico panakaina nell'unguento, la forza dell'effetto analgesico dell'unguento con esso, a seconda della natura della base, variava da 10 a 30 volte.
Pertanto, in un esperimento biofarmaceutico, è stata stabilita l'influenza sui parametri di disponibilità farmaceutica e biologica e sul tipo di forme di dosaggio. Il grado di influenza della forma di dosaggio sui processi di rilascio e assorbimento è determinato dalla sua composizione, dallo stato fisico dei componenti, dalle caratteristiche tecnologiche della preparazione e da altri fattori variabili, il che è particolarmente evidente per le forme di dosaggio simulate. Secondo Gibaldi (1980), in termini di disponibilità farmaceutica, tutte le principali forme di dosaggio possono essere organizzate nel seguente ordine: soluzioni > sospensioni microcristalline > RLF > capsule > compresse > compresse rivestite con film.
