Juga dikenal sebagai SIRS, sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS) adalah kondisi patologis yang terkait dengan: bahaya yang meningkat konsekuensi serius bagi pasien. SIRS dimungkinkan dengan latar belakang intervensi bedah, yang saat ini sangat luas, khususnya jika: kita sedang berbicara tentang patologi ganas. Jika tidak, kecuali operasi, pasien tidak dapat disembuhkan, tetapi intervensi dapat memicu SIRS.

Fitur Pertanyaan

Karena sindrom respons inflamasi sistemik dalam operasi lebih sering terjadi pada pasien yang telah diresepkan pengobatan dengan latar belakang kelemahan umum, penyakit, kemungkinan kursus yang parah karena efek samping dari metode terapi lain yang digunakan dalam kasus tertentu. Terlepas dari lokasi cedera akibat operasi, periode rehabilitasi dini dikaitkan dengan peningkatan risiko kerusakan sekunder.

Seperti diketahui dari anatomi patologis, sindrom respons inflamasi sistemik juga disebabkan oleh fakta bahwa setiap operasi memicu peradangan dalam bentuk akut. Tingkat keparahan reaksi semacam itu ditentukan oleh tingkat keparahan peristiwa, sejumlah fenomena tambahan. Semakin tidak menguntungkan latar belakang operasi, semakin sulit VSSO.

Apa dan bagaimana?

Sindrom respon inflamasi sistemik adalah kondisi patologis yang menunjukkan takipnea, demam, gangguan irama jantung. Analisis menunjukkan leukositosis. Dalam banyak hal, respons tubuh ini disebabkan oleh kekhasan aktivitas sitokin. Struktur seluler pro-inflamasi yang menjelaskan SIRS dan sepsis membentuk apa yang disebut gelombang sekunder mediator, yang menyebabkan peradangan sistemik tidak mereda. Hal ini terkait dengan bahaya hipersitokinemia, suatu kondisi patologis di mana kerusakan terjadi pada jaringan dan organ tubuh sendiri.

Masalah menentukan dan memprediksi kemungkinan sindrom respons inflamasi sistemik, dalam ICD-10 yang dienkripsi dengan kode R65, tanpa adanya metode yang cocok evaluasi keadaan awal pasien. Ada beberapa pilihan dan gradasi yang memungkinkan Anda untuk menentukan seberapa buruk kondisi kesehatan pasien, tetapi tidak ada satupun yang terkait dengan risiko SIRS. Diperhitungkan bahwa dalam 24 jam pertama setelah intervensi, SIRS muncul tanpa gagal, tetapi intensitas kondisinya bervariasi - ini ditentukan oleh faktor yang kompleks. Jika fenomenanya parah, berkepanjangan, kemungkinan komplikasi, pneumonia, meningkat.

Tentang istilah dan teori

Sindrom respon inflamasi sistemik, dikodekan sebagai R65 dalam ICD-10, dipertimbangkan pada tahun 1991 pada sebuah konferensi yang mempertemukan para ahli terkemuka dalam perawatan intensif dan pulmonologi. Diputuskan untuk mengakui SIRS sebagai aspek kunci, yang mencerminkan setiap proses inflamasi yang bersifat menular. Reaksi sistemik seperti itu dikaitkan dengan distribusi aktif sitokin, dan proses ini tidak mungkin dikendalikan oleh kekuatan tubuh. Mediator inflamasi dihasilkan dalam fokus utama infeksi, dari mana mereka pindah ke jaringan di sekitar, sehingga masuk ke sistem sirkulasi. Proses berlanjut dengan keterlibatan makrofag, aktivator. Jaringan tubuh lain, yang jauh dari fokus utama, menjadi area pembentukan zat serupa.

Menurut patofisiologi sindrom respon inflamasi sistemik, histamin paling sering digunakan. Efek serupa memiliki faktor yang mengaktifkan trombosit, serta yang terkait dengan proses tumor nekrotik. Mungkin partisipasi struktur molekul perekat sel, bagian pelengkap, oksida nitrat. SIRS dapat dijelaskan oleh aktivitas produk toksik dari transformasi oksigen dan peroksidasi lipid.

Patogenesis

Sindrom respons inflamasi sistemik, ditetapkan oleh kode R65 dalam ICD-10, diamati ketika kekebalan seseorang tidak dapat mengendalikan dan memadamkan penyebaran sistemik aktif dari faktor-faktor yang memulai proses inflamasi. Ada peningkatan kandungan mediator dalam sistem peredaran darah, yang menyebabkan kegagalan mikrosirkulasi cairan. Endotelium kapiler menjadi lebih permeabel, komponen beracun dari lapisan menembus melalui celah-celah jaringan ini ke dalam sel-sel di sekitar pembuluh darah. Seiring waktu, fokus yang meradang tampak jauh dari area primer, insufisiensi progresif yang bertahap dari pekerjaan berbagai struktur internal diamati. Sebagai hasil dari proses seperti itu - sindrom DIC, kelumpuhan kekebalan, ketidakcukupan fungsi dalam berbagai bentuk organ.

Seperti yang ditunjukkan oleh banyak penelitian tentang terjadinya sindrom respons inflamasi sistemik dalam kebidanan, pembedahan, onkologi, respons seperti itu muncul baik ketika agen infeksi memasuki tubuh, dan sebagai respons terhadap faktor stres tertentu. SIRS dapat dipicu atau oleh cedera seseorang. Dalam beberapa kasus, akar penyebabnya adalah reaksi alergi terhadap obat, iskemia pada bagian tubuh tertentu. Sampai batas tertentu, SIRS adalah respons universal tubuh manusia terhadap proses tidak sehat yang terjadi di dalamnya.

Seluk-beluk pertanyaan

Mempelajari sindrom respons inflamasi sistemik dalam kebidanan, pembedahan, dan cabang kedokteran lainnya, para ilmuwan memberikan perhatian khusus pada aturan untuk menentukan kondisi seperti itu, serta seluk-beluk penggunaan berbagai terminologi. Secara khusus, masuk akal untuk berbicara tentang sepsis jika fokus infeksi menjadi penyebab peradangan dalam bentuk sistemik. Selain itu, sepsis diamati jika fungsi beberapa bagian tubuh terganggu. Sepsis hanya dapat didiagnosis dengan pilihan wajib dari kedua tanda: SSVR, infeksi tubuh.

Jika manifestasi diamati yang memungkinkan seseorang untuk mencurigai disfungsi organ dan sistem internal, yaitu reaksi telah menyebar lebih luas daripada fokus utama, varian parah dari perjalanan sepsis terdeteksi. Saat memilih pengobatan, penting untuk mengingat kemungkinan bakteremia sementara, yang tidak mengarah pada generalisasi proses infeksi. Jika ini telah menjadi penyebab SIRS, disfungsi organ, perlu untuk memilih kursus terapi yang diindikasikan untuk sepsis.

Kategori dan tingkat keparahan

Berfokus pada kriteria diagnostik untuk sindrom respons inflamasi sistemik, biasanya dibedakan empat bentuk kondisi. Tanda-tanda utama yang memungkinkan Anda berbicara tentang SIRS:

• demam di atas 38 derajat atau suhu kurang dari 36 derajat;
• jantung berkurang dengan frekuensi lebih dari 90 tindakan per menit;
• pernapasan dalam frekuensi melebihi 20 tindakan per menit;
• dengan IVL RCO2 kurang dari 32 unit;
• leukosit dalam analisis didefinisikan sebagai 12 * 10 ^ 9 unit;
• leukopenia 4*10^9 unit;
• leukosit baru membentuk lebih dari 10% dari total.

Untuk didiagnosis dengan SIRS, pasien harus memiliki dua atau lebih dari tanda-tanda ini.

Tentang Pilihan

Jika seorang pasien memiliki dua atau lebih tanda dari manifestasi di atas dari sindrom respons inflamasi sistemik, dan studi menunjukkan fokus infeksi, analisis sampel darah memberikan gambaran tentang patogen yang menyebabkan kondisi tersebut, diagnosis sepsis.

Dalam kasus insufisiensi yang berkembang sesuai dengan skenario multi-organ, dengan kegagalan akut dalam status mental pasien, asidosis laktat, oliguria, secara patologis sangat mengurangi tekanan darah di arteri, bentuk sepsis yang parah didiagnosis. Kondisi tersebut dapat dipertahankan melalui pendekatan terapi intensif.

Syok septik terdeteksi jika sepsis berkembang dalam bentuk yang parah, tekanan darah rendah diamati dalam varian yang stabil, kegagalan perfusi stabil dan tidak dapat dikendalikan dengan metode klasik. Dalam SIRS, hipotensi dianggap sebagai kondisi di mana tekanan kurang dari 90 unit atau kurang dari 40 unit relatif terhadap keadaan awal pasien, ketika tidak ada faktor lain yang dapat memicu penurunan parameter. Perlu dipertimbangkan bahwa asupan obat-obatan tertentu dapat disertai dengan manifestasi yang menunjukkan disfungsi organ, masalah perfusi, sementara tekanan dipertahankan secara memadai.

Mungkinkah lebih buruk?

Varian paling parah dari perjalanan sindrom respon inflamasi sistemik diamati jika pasien memiliki gangguan fungsi dari sepasang atau lebih organ yang diperlukan untuk mempertahankan kelangsungan hidup. Kondisi ini disebut sindrom kegagalan organ multipel. Hal ini dimungkinkan jika SIRS sangat sulit, sedangkan obat dan metode instrumental tidak memungkinkan untuk mengontrol dan menstabilkan homeostasis, dengan pengecualian metode dan metode perawatan intensif.

Konsep pengembangan

Saat ini, konsep dua fase dikenal dalam kedokteran yang menggambarkan perkembangan SIRS. Kaskade sitokin menjadi dasar dari proses patologis. Pada saat yang sama, sitokin yang memulai proses inflamasi diaktifkan, dan dengan mereka mediator yang menghambat aktivitas proses inflamasi. Dalam banyak hal, bagaimana sindrom respons inflamasi sistemik akan berlanjut dan berkembang ditentukan secara tepat oleh keseimbangan kedua komponen proses ini.

SIRS berkembang secara bertahap. Yang pertama dalam sains disebut induksi. Ini adalah periode di mana fokus peradangan bersifat lokal, karena reaksi organik normal terhadap dampak beberapa faktor agresif. Tahap kedua adalah kaskade, di mana terlalu banyak mediator inflamasi yang dihasilkan dalam tubuh yang dapat menembus sistem peredaran darah. Pada tahap ketiga, agresi sekunder terjadi, diarahkan pada sel sendiri. Ini menjelaskan pola khas perjalanan sindrom respons inflamasi sistemik, manifestasi awal dari fungsi organ yang tidak mencukupi.

Tahap keempat adalah kelumpuhan imunologis. Pada tahap perkembangan ini, keadaan kekebalan yang sangat tertekan diamati, kerja organ sangat terganggu. Tahap kelima dan terakhir adalah tahap terminal.

Ada yang bisa membantu?

Jika perlu untuk meringankan perjalanan sindrom respon inflamasi sistemik, rekomendasi klinis adalah untuk memantau kondisi pasien dengan secara teratur mengambil tanda-tanda vital. organ penting dan penggunaan obat-obatan. Jika perlu, pasien dihubungkan ke peralatan khusus. Baru-baru ini, obat-obatan yang dirancang khusus untuk menghilangkan SIRS dalam berbagai manifestasinya terlihat sangat menjanjikan.

Obat yang efektif dalam SIRS didasarkan pada nukleotida difosfopiridin dan juga termasuk inosin. Beberapa versi rilis mengandung digoxin, lisinopril. Obat kombinasi, dipilih atas kebijaksanaan dokter yang merawat, menghambat SIRS, terlepas dari apa yang menyebabkan proses patologis. Pabrikan memastikan bahwa efek yang diucapkan dapat dicapai dalam waktu sesingkat mungkin.

Apakah operasi diperlukan?

Pada SIRS, operasi tambahan mungkin diresepkan. Kebutuhannya ditentukan oleh tingkat keparahan kondisi, perjalanannya, dan prakiraan perkembangannya. Sebagai aturan, dimungkinkan untuk melakukan intervensi pengawetan organ, di mana area nanah dikeringkan.

Lebih lanjut tentang obat-obatan

Mengungkapkan fitur obat nukleotida diphosphopyridine, dikombinasikan dengan inosin, memberi dokter peluang baru. Obat semacam itu, seperti yang telah ditunjukkan oleh praktik, dapat diterapkan dalam pekerjaan ahli jantung dan nefrologi, ahli bedah dan ahli paru. Persiapan dengan komposisi ini digunakan oleh ahli anestesi, ginekolog, ahli endokrin. Saat ini, obat-obatan digunakan di operasi bedah pada jantung dan pembuluh darah, jika perlu, untuk membantu pasien di unit perawatan intensif.

Area penggunaan yang begitu luas dikaitkan dengan gejala umum sepsis, konsekuensi dari luka bakar, manifestasi diabetes yang terjadi pada cacat dekompensasi, syok dengan latar belakang trauma, DFS, proses nekrotik di pankreas dan banyak patologis parah lainnya. pemberontakan. Kompleks gejala yang melekat pada SIRS, dan secara efektif dihentikan oleh diphosphopyridine nucleotide dalam kombinasi dengan inosin, termasuk kelemahan, nyeri, dan gangguan tidur. Obat tersebut meringankan kondisi pasien yang sakit kepala dan pusing, muncul gejala ensefalopati, kulit menjadi pucat atau kuning, ritme dan frekuensi kontraksi jantung terganggu, dan aliran darah gagal.

Relevansi masalah

Seperti yang ditunjukkan studi statistik, SIRS saat ini merupakan salah satu pilihan paling umum untuk pengembangan hipoksia berat, aktivitas destruktif yang kuat dari sel-sel di jaringan individu. Selain itu, sindrom seperti itu dengan tingkat probabilitas tinggi berkembang dengan latar belakang keracunan kronis. Patogenesis dan etiologi kondisi yang menyebabkan SIRS sangat berbeda.

Dengan kejutan apapun, SIRS selalu diamati. Reaksi tersebut menjadi salah satu aspek dari sepsis, suatu kondisi patologis yang disebabkan oleh trauma atau luka bakar. Ini tidak dapat dihindari jika orang tersebut telah menjalani TBI atau operasi. Seperti yang telah ditunjukkan oleh pengamatan, SIRS didiagnosis pada pasien dengan penyakit bronkus, paru-paru, uremia, onkologi, dan kondisi patologis bedah. Tidak mungkin untuk mengecualikan SIRS jika proses inflamasi atau nekrotik berkembang di pankreas, rongga perut.

Seperti yang ditunjukkan oleh penelitian khusus, SIRS juga diamati pada sejumlah penyakit yang berkembang lebih baik. Sebagai aturan, dengan mereka, kondisi ini tidak mengancam nyawa pasien, tetapi menurunkan kualitasnya. Kita berbicara tentang serangan jantung, iskemia, hipertensi, preeklamsia, luka bakar, osteoarthritis.

- aktivasi umum dari mekanisme dasar, yang pada peradangan klasik terlokalisasi dalam fokus peradangan;

- peran utama reaksi pembuluh mikro di semua organ dan jaringan vital;

- kurangnya kemanfaatan biologis untuk organisme secara keseluruhan;

- peradangan sistemik memiliki mekanisme pengembangan diri dan merupakan penggerak patogenesis komplikasi kritis, yaitu: kondisi syok berbagai genesis dan sindrom kegagalan organ multipel, yang merupakan penyebab utama hasil yang mematikan.

XVIII. PATOFISIOLOGI PERTUMBUHAN TUMOR

Dalam setiap ilmu ada sejumlah kecil tugas dan masalah yang berpotensi dipecahkan, tetapi solusi ini belum ditemukan atau, karena serangkaian keadaan yang fatal, telah hilang. Selama berabad-abad, masalah ini telah menarik minat para ilmuwan. Ketika mencoba menyelesaikannya, penemuan-penemuan luar biasa dibuat, ilmu-ilmu baru lahir, ide-ide lama direvisi, teori-teori baru muncul dan mati. Contoh tugas dan masalah tersebut adalah: dalam matematika - teorema Fermat yang terkenal, dalam fisika - masalah menemukan struktur dasar materi, dalam kedokteran - masalah pertumbuhan tumor. Bagian ini dikhususkan untuk masalah ini.

Lebih tepat berbicara bukan tentang masalah pertumbuhan tumor, tetapi tentang masalah pertumbuhan tumor, karena di sini kita dihadapkan pada beberapa masalah.

Pertama, tumor adalah masalah biologis, karena itu adalah satu-satunya penyakit yang kita ketahui yang tersebar luas di alam dan terjadi dalam bentuk yang hampir sama pada semua spesies hewan, burung, dan serangga, terlepas dari tingkat organisasi dan habitatnya. . Tumor (osteoma) telah ditemukan pada fosil dinosaurus yang hidup 50 juta tahun lalu. Neoplasma juga ditemukan pada tanaman - dalam bentuk mahkota empedu di pohon, kentang "kanker", dll. Tetapi ada sisi lain: tumor terdiri dari sel-sel tubuh itu sendiri, oleh karena itu, setelah memahami hukum kemunculan dan perkembangan tumor, kita akan dapat memahami banyak hukum biologi pertumbuhan, pembelahan, reproduksi dan diferensiasi sel. Akhirnya, ada sisi ketiga: tumor

adalah proliferasi sel yang otonom, oleh karena itu, dalam studi tentang terjadinya tumor, tidak mungkin untuk melewati hukum integrasi biologis sel.

Kedua, tumor merupakan masalah sosial, jika hanya karena penyakit dewasa dan usia tua: tumor ganas paling sering terjadi pada usia 45-55 tahun. Dengan kata lain, pekerja berkualifikasi tinggi yang masih dalam periode aktivitas kreatif aktif mati karena neoplasma ganas.

Ketiga, tumor adalah masalah ekonomi, karena kematian pasien onkologi biasanya didahului oleh penyakit yang lama dan menyakitkan, oleh karena itu, diperlukan institusi medis khusus untuk sejumlah besar pasien, pelatihan tenaga medis khusus, pembuatan peralatan yang kompleks dan mahal, pemeliharaan lembaga penelitian, pemeliharaan pasien yang keras kepala.

Keempat, tumor adalah masalah psikologis: penampilan pasien kanker secara signifikan mengubah iklim psikologis dalam keluarga dan tim tempat dia bekerja.

Tumor, akhirnya, juga merupakan masalah politik, karena semua orang di bumi, tanpa memandang ras, warna kulit, struktur sosial dan politik di negara mereka. Bukan tanpa alasan bahwa hampir semua negara, yang menjalin kontak politik dan ilmiah di antara mereka sendiri, selalu membuat program bilateral dan multilateral untuk memerangi kanker.

Untuk tumor apa pun, salah satu istilah Yunani atau Latin berikut digunakan: tumor, blastoma, neoplasma, oncos. Ketika perlu untuk menekankan bahwa kita berbicara tentang pertumbuhan tumor ganas, maka kata malignus ditambahkan ke salah satu istilah yang terdaftar, dengan pertumbuhan jinak - kata benignus.

Pada tahun 1853, karya pertama R. Virchow diterbitkan, menguraikan pandangannya tentang etiologi dan patogenesis tumor. Sejak saat itu, arah seluler dalam onkologi telah mengambil posisi dominan. "omnis selula ex selula". Sel tumor, seperti sel lain dalam tubuh, hanya terbentuk dari sel. Dengan pernyataannya, R. Virchow mengakhiri semua teori tentang munculnya tumor dari cairan, getah bening, darah, ledakan, segala macam

teori humoral. Sekarang fokusnya adalah pada sel tumor, dan tugas utamanya adalah mempelajari penyebab yang menyebabkan transformasi sel normal menjadi sel tumor, dan cara terjadinya transformasi ini.

Peristiwa besar kedua dalam onkologi adalah publikasi pada tahun 1877 M.A. Novinsky untuk gelar master dalam ilmu kedokteran hewan dengan deskripsi eksperimennya pada transplantasi tiga mikrosarkoma anjing ke anjing lain. Penulis menggunakan hewan muda untuk eksperimen ini dan mencangkokkan potongan-potongan kecil bukan dari pembusukan (seperti yang biasanya dilakukan sebelumnya), tetapi dari bagian tumor anjing yang hidup. Karya ini menandai, di satu sisi, munculnya onkologi eksperimental, dan, di sisi lain, munculnya metode transplantasi tumor, yaitu. transplantasi tumor yang terjadi secara spontan dan diinduksi. Peningkatan metode ini memungkinkan untuk menentukan kondisi utama untuk vaksinasi yang berhasil.

1. Untuk vaksinasi, sel hidup harus diambil.

2. Jumlah sel dapat bervariasi. Ada laporan keberhasilan inokulasi bahkan satu sel, tapi tetap saja, semakin banyak sel yang kita suntikkan, lebih mungkin keberhasilan inokulasi tumor.

3. Vaksinasi berulang berhasil lebih cepat, dan tumor mencapai ukuran besar, mis. jika Anda menumbuhkan tumor pada hewan, mengambil sel darinya dan menginokulasikannya pada hewan lain dari spesies yang sama, maka mereka berakar lebih baik daripada pada hewan pertama (pemilik pertama).

4. Transplantasi autologus paling baik dilakukan, mis. transplantasi tumor ke inang yang sama, tetapi ke lokasi baru. Transplantasi syngeneic juga efektif; pencangkokan tumor ke hewan dari garis keturunan yang sama dengan hewan aslinya. Tumor berakar lebih buruk pada hewan dari spesies yang sama, tetapi dari garis yang berbeda (transplantasi alogenik), dan sel tumor berakar sangat buruk ketika ditransplantasikan ke hewan dari spesies lain (transplantasi xenogenik).

Seiring dengan transplantasi tumor, metode eksplanasi juga sangat penting untuk memahami ciri-ciri pertumbuhan ganas; budidaya sel tumor di luar tubuh. Kembali pada tahun 1907, R.G. Harrison menunjukkan kemungkinan pertumbuhan sel pada media nutrisi buatan, dan segera, pada tahun 1910, A. Carrel dan M. Burrows menerbitkan data tentang kemungkinan budidaya in vitro jaringan ganas. Metode ini memungkinkan untuk mempelajari sel tumor dari berbagai hewan.

dan bahkan seseorang. Yang terakhir termasuk strain Hela (dari epic

kanker serviks dermoid), Hep-1 (juga diperoleh dari serviks), Hep-2 (kanker laring), dll.

Kedua metode ini bukannya tanpa kekurangan, di antaranya yang paling signifikan adalah sebagai berikut:

dengan vaksinasi berulang dan tanaman dalam kultur, sifat-sifat sel berubah;

rasio dan interaksi sel tumor dengan elemen stroma dan vaskular, yang juga merupakan bagian dari tumor yang tumbuh di dalam tubuh, terganggu;

pengaruh regulasi organisme pada tumor dihilangkan (ketika jaringan tumor dibudidayakan secara in vitro).

Dengan bantuan metode yang dijelaskan, kita masih dapat mempelajari sifat-sifat sel tumor, kekhasan metabolismenya, dan efek berbagai zat kimia dan obat pada mereka.

Terjadinya tumor dikaitkan dengan aksi pada tubuh dari berbagai faktor.

1. Radiasi pengion. Pada tahun 1902, A. Frieben di Hamburg menggambarkan kanker kulit di punggung tangan seorang karyawan di sebuah pabrik yang memproduksi tabung sinar-X. Pekerja ini menghabiskan empat tahun memeriksa kualitas pipa dengan melihat melalui tangannya sendiri.

2. Virus. Dalam percobaan Ellerman dan Bang (C. Ellerman, O. Bang)

di 1908 dan P. Rous pada tahun 1911 menetapkan etiologi virus leukemia dan sarkoma. Namun, pada saat itu, leukemia belum dianggap sebagai penyakit neoplastik. Dan meskipun para ilmuwan ini telah menciptakan arah baru yang sangat menjanjikan dalam studi kanker, pekerjaan mereka untuk waktu yang lama diabaikan dan diremehkan. Hanya pada tahun 1966, 50 tahun setelah penemuan, P. Raus dianugerahi Hadiah Nobel.

Seiring dengan banyak virus yang menyebabkan tumor pada hewan, virus yang bertindak sebagai faktor etiologi untuk induksi tumor pada manusia telah diisolasi. Dari retrovirus yang mengandung RNA, ini termasuk virus HTLV-I (eng. human T-cell lymphotropic virus type I), pembangunan sejenis leukemia sel T manusia. Dalam beberapa sifat, ia mirip dengan human immunodeficiency virus (HIV), yang menyebabkan perkembangan Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS). Virus yang mengandung DNA yang partisipasinya dalam perkembangan tumor manusia telah terbukti termasuk human papillomavirus (kanker serviks), virus hepatitis B dan C (kanker hati), virus Epstein-Barr (selain mononukleosis menular, merupakan faktor etiologi untuk limfoma. Burkitt dan karsinoma nasofaring).

3. Bahan kimia. Pada tahun 1915, karya Yama Giwa dan Ichikawa (K. Yamagiwa dan K. Ichikawa) diterbitkan. Studi percontohan proliferasi epitel atipikal", yang menggambarkan perkembangan tumor ganas pada kelinci di bawah pengaruh pelumasan jangka panjang pada kulit permukaan bagian dalam telinga dengan tar batubara. Kemudian, efek serupa diperoleh dengan mengolesi punggung tikus dengan resin ini. Tidak diragukan lagi, pengamatan ini merupakan revolusi dalam onkologi eksperimental, karena tumor diinduksi dalam tubuh hewan percobaan. Ini adalah bagaimana metode induksi tumor muncul. Tetapi pada saat yang sama, muncul pertanyaan: apa prinsip aktifnya, yang mana dari sekian banyak zat yang membentuk resin yang berfungsi sebagai karsinogen?

Tahun-tahun berikutnya pengembangan onkologi eksperimental dan klinis ditandai oleh akumulasi data faktual, yang sejak awal tahun 60-an. abad ke-20 mulai digeneralisasikan menjadi teori yang kurang lebih koheren. Namun demikian, bahkan hari ini kita dapat mengatakan bahwa kita tahu cukup banyak tentang pertumbuhan tumor, tetapi kita masih belum memahami semuanya dan masih jauh dari solusi akhir masalah onkologis. Tapi apa yang kita ketahui hari ini?

Tumor, neoplasma– proliferasi sel patologis yang tidak dikendalikan oleh tubuh dengan otonomi relatif metabolisme dan perbedaan struktur dan sifat yang signifikan.

Tumor adalah klon sel yang berasal dari sel induk yang sama dan memiliki sifat yang sama atau mirip. Akademisi R.E. Kavetsky mengusulkan untuk membedakan tiga tahap dalam perkembangan tumor: inisiasi, stimulasi dan perkembangan.

Tahap inisiasi

Transformasi sel normal menjadi sel tumor ditandai oleh fakta bahwa ia memperoleh sifat baru. Sifat-sifat "baru" dari sel tumor ini harus dikorelasikan dengan perubahan pada aparatus genetik sel, yang merupakan pemicu karsinogenesis.

Karsinogenesis fisik. Perubahan struktur DNA yang mengarah pada perkembangan tumor dapat disebabkan oleh berbagai faktor fisik, dan radiasi pengion harus diletakkan di tempat pertama di sini. Di bawah pengaruh zat radioaktif, mutasi gen terjadi, beberapa di antaranya dapat menyebabkan perkembangan tumor. Adapun faktor fisik lainnya, seperti iritasi mekanis, efek termal (luka bakar kronis), zat polimer (foil logam, foil sintetis),

mereka merangsang (atau mengaktifkan) pertumbuhan yang sudah diinduksi, yaitu tumor yang sudah ada.

karsinogenesis kimia. Perubahan struktur DNA juga dapat disebabkan oleh berbagai bahan kimia, yang menjadi dasar penciptaan teori-teori kimia karsinogenesis. Untuk pertama kalinya, kemungkinan peran bahan kimia dalam induksi tumor ditunjukkan pada tahun 1775 oleh Dr. dokter bahasa inggris Percivall Pott, yang menggambarkan kanker skrotum di cerobong asap dan menghubungkan terjadinya tumor ini dengan paparan jelaga dari cerobong asap rumah-rumah Inggris. Tetapi hanya pada tahun 1915 asumsi ini dikonfirmasi secara eksperimental dalam karya peneliti Jepang Yamagiwa dan Ichikawa (K. Yamagiwa dan K. Ichikawa), yang menyebabkan tumor ganas pada kelinci dengan tar batubara.

Atas permintaan peneliti Inggris J.W. Cook, pada tahun 1930, 2 ton resin menjadi sasaran distilasi fraksional di pabrik gas. Setelah distilasi berulang, kristalisasi, dan pembuatan turunan karakteristik, 50 g senyawa yang tidak diketahui diisolasi. Itu adalah 3,4-benzpyrene, yang, sebagaimana ditetapkan oleh tes biologis, ternyata sangat cocok untuk penelitian sebagai karsinogen. Tapi 3,4-benzpyrene bukan salah satu karsinogen murni pertama. Bahkan lebih awal (1929), Cooke telah mensintesis 1,2,5,6-dibenzatrasena, yang ternyata juga merupakan karsinogen aktif. Kedua senyawa tersebut, 3,4-benzpyrene dan 1,2,5,6 dibenzoatracene, termasuk dalam golongan hidrokarbon polisiklik. Perwakilan dari kelas ini mengandung cincin benzena sebagai blok bangunan utama, yang dapat digabungkan menjadi banyak sistem cincin dalam berbagai kombinasi. Kemudian, kelompok zat karsinogenik lainnya diidentifikasi, seperti amina aromatik dan amida, pewarna kimia yang banyak digunakan dalam industri di banyak negara; senyawa nitroso adalah senyawa siklik alifatik yang harus memiliki gugus amino dalam strukturnya (dimetilnitrosamin, dietilnitrosamin, nitrosometilurea, dll.); aflatoksin dan produk lain dari aktivitas vital tanaman dan jamur (sikasina, safrol, alkaloid ragwort, dll.); hidrokarbon aromatik heterosiklik (1,2,5,6-dibenzacridine, 1,2,5,6 dan 3,4,5,6-dibenzcarbazole, dll.). Akibatnya, karsinogen berbeda satu sama lain dalam struktur kimia, tetapi bagaimanapun mereka semua memiliki sejumlah sifat yang sama.

1. Dari saat aksi zat karsinogenik hingga munculnya tumor, periode laten tertentu berlalu.

2. Tindakan karsinogen kimia ditandai dengan efek penjumlahan.

3. Pengaruh karsinogen pada sel bersifat ireversibel.

4. Tidak ada dosis subthreshold untuk karsinogen, mis. apapun, bahkan dosis yang sangat kecil dari karsinogen menyebabkan tumor. Namun, pada dosis karsinogen yang sangat rendah, periode laten dapat melebihi umur seseorang atau hewan, dan organisme mati karena penyebab selain tumor. Ini juga dapat menjelaskan tingginya frekuensi penyakit tumor pada orang tua (seseorang terpapar karsinogen dengan konsentrasi rendah, oleh karena itu, periode laten panjang dan tumor hanya berkembang di usia tua).

5. Karsinogenesis adalah proses yang dipercepat, yaitu, dimulai di bawah pengaruh karsinogen, itu tidak akan berhenti, dan penghentian aksi karsinogen pada tubuh tidak menghentikan perkembangan tumor.

6. Pada dasarnya, semua karsinogen adalah racun; mampu membunuh sel. Ini berarti bahwa pada dosis harian karsinogen yang sangat tinggi, sel-sel mati. Dengan kata lain, karsinogen mengganggu dirinya sendiri: pada dosis harian yang tinggi, jumlah zat yang lebih besar diperlukan untuk menghasilkan tumor daripada pada dosis rendah.

7. Efek toksik karsinogen diarahkan terutama terhadap sel normal, sebagai akibatnya sel tumor “resisten” memperoleh keuntungan dalam seleksi saat terpapar karsinogen.

8. Zat karsinogenik dapat saling menggantikan (fenomena sinkarsinogenesis).

Ada dua pilihan munculnya karsinogen di dalam tubuh: asupan dari luar (exogenous carcinogens) dan pembentukan di dalam tubuh sendiri (endogenous carcinogens).

Karsinogen eksogen. Hanya beberapa dari karsinogen eksogen yang diketahui tanpa mengubahnya struktur kimia mampu menyebabkan pembentukan tumor, yaitu awalnya bersifat karsinogenik. Di antara hidrokarbon polisiklik, benzena itu sendiri, naftalena, antrasena, dan fenantrasena adalah non-karsinogenik. Mungkin yang paling karsinogenik adalah 3,4-benzpyrene dan 1,2,5,6-dibenzanthracene, sedangkan 3,4-benzpyrene memainkan peran khusus dalam lingkungan manusia. Residu minyak, asap knalpot, debu jalanan, tanah segar di lapangan, asap rokok, dan bahkan produk asap, dalam beberapa kasus, mengandung sejumlah besar hidrokarbon karsinogenik ini. Amina aromatik sendiri tidak bersifat karsinogenik sama sekali, yang telah dibuktikan dengan eksperimen langsung (Georgiana

Bonser). Akibatnya, sebagian besar zat karsinogenik harus terbentuk dalam tubuh hewan dan manusia dari zat yang berasal dari luar. Ada beberapa mekanisme pembentukan karsinogen di dalam tubuh.

Pertama, zat karsinogenik yang tidak aktif dapat diaktifkan di dalam tubuh selama transformasi kimia. Pada saat yang sama, beberapa sel mampu mengaktifkan zat karsinogenik, sementara yang lain tidak. Karsinogen, yang dapat bekerja tanpa aktivasi dan yang tidak harus melalui proses metabolisme di dalam sel untuk menunjukkan sifat destruktifnya, harus dianggap sebagai pengecualian. Kadang-kadang, reaksi pengaktifan disebut sebagai proses toksikasi, karena pembentukan toksin asli terjadi di dalam tubuh.

Kedua, pelanggaran reaksi detoksifikasi, di mana racun dinetralkan, termasuk karsinogen, juga akan berkontribusi pada karsinogenesis. Tetapi bahkan jika tidak terganggu, reaksi ini dapat berkontribusi pada karsinogenesis. Misalnya, karsinogen (terutama amina aromatik) diubah menjadi ester (glikosida) asam glukuronat dan kemudian diekskresikan oleh ginjal melalui ureter ke dalam kandung kemih. Dan urin mengandung glukuronidase, yang dengan menghancurkan asam glukuronat, mendorong pelepasan karsinogen. Rupanya, mekanisme ini memainkan peran penting dalam terjadinya kanker kandung kemih di bawah pengaruh amina aromatik. Glucuronidase telah ditemukan dalam urin manusia dan anjing, tetapi tidak ada pada tikus dan tikus, dan sebagai akibatnya, manusia dan anjing rentan terhadap kanker kandung kemih, sedangkan tikus dan tikus

Karsinogen endogen. Dalam tubuh manusia dan hewan, ada banyak berbagai "bahan baku" untuk munculnya zat yang mungkin memiliki aktivitas karsinogenik - ini adalah asam empedu, dan vitamin D, dan kolesterol, dan sejumlah hormon steroid, khususnya seks. hormon. Semua ini adalah komponen biasa dari organisme hewan di mana mereka disintesis, mengalami perubahan kimia yang signifikan, dan digunakan oleh jaringan, yang disertai dengan perubahan struktur kimia mereka dan penghapusan sisa-sisa metabolisme mereka dari tubuh. Pada saat yang sama, sebagai akibat dari gangguan metabolisme ini atau itu, alih-alih produk fisiologis normal, katakanlah, struktur steroid, beberapa produk yang sangat dekat, tetapi masih berbeda muncul, dengan efek berbeda pada jaringan - ini adalah bagaimana endogen zat karsinogenik muncul. Seperti yang Anda ketahui, orang paling sering terkena kanker dalam 40-60 tahun. Usia ini memiliki

fitur biologis - ini adalah usia menopause dalam arti luas. Selama periode ini, tidak ada banyak penghentian fungsi gonad seperti disfungsinya, yang mengarah pada perkembangan tumor yang bergantung pada hormon. perhatian khusus layak tindakan terapeutik dengan penggunaan hormon. Kasus perkembangan tumor ganas kelenjar susu dengan resep estrogen alami dan sintetis yang tidak tepat, tidak hanya pada wanita (dengan infantilisme), tetapi juga pada pria. Sama sekali tidak berarti bahwa estrogen tidak boleh diresepkan sama sekali, namun indikasi penggunaannya dalam kasus yang diperlukan dan terutama dosis obat yang diberikan harus dipikirkan dengan baik.

Mekanisme kerja karsinogen . Sekarang telah ditetapkan bahwa pada sekitar 37°C (yaitu suhu tubuh) pemutusan DNA terus-menerus terjadi. Proses ini berlangsung pada tingkat yang cukup tinggi. Akibatnya, keberadaan sel, bahkan dalam kondisi yang menguntungkan, hanya mungkin karena sistem perbaikan (perbaikan) DNA biasanya memiliki waktu untuk menghilangkan kerusakan tersebut. Namun, dalam kondisi sel tertentu, dan terutama selama penuaannya, keseimbangan antara proses kerusakan dan perbaikan DNA terganggu, yang merupakan dasar genetik molekuler untuk peningkatan frekuensi penyakit tumor seiring bertambahnya usia. Karsinogen kimiawi dapat mempercepat perkembangan proses kerusakan DNA spontan (spontan) karena peningkatan laju pembentukan pemutusan DNA, menekan aktivitas mekanisme yang mengembalikan struktur normal DNA, serta mengubah struktur sekunder DNA dan sifat pengemasannya di dalam nukleus.

Ada dua mekanisme karsinogenesis virus.

Yang pertama adalah karsinogenesis virus yang diinduksi. Inti dari mekanisme ini adalah virus yang ada di luar tubuh masuk ke dalam sel dan menyebabkan transformasi tumor.

Yang kedua adalah karsinogenesis virus "alami". Virus yang menyebabkan transformasi tumor masuk ke dalam sel bukan dari luar, tetapi merupakan produk dari sel itu sendiri.

karsinogenesis virus yang diinduksi. Saat ini, lebih dari 150 virus onkogenik diketahui, yang dibagi menjadi dua kelompok besar: DNA dan yang mengandung RNA. Properti umum utama mereka adalah kemampuan untuk mengubah sel normal menjadi sel tumor. mengandung RNA oncoviruses (oncornaviruses) mewakili kelompok unik yang lebih besar.

Ketika virus memasuki sel, berbagai varian interaksi dan hubungan di antara mereka dimungkinkan.

1. Penghancuran total virus di dalam sel - dalam hal ini, tidak akan ada infeksi.

2. Reproduksi lengkap partikel virus di dalam sel, mis. replikasi virus di dalam sel. Fenomena ini disebut infeksi produktif dan paling sering ditemui oleh spesialis penyakit menular. Spesies hewan di mana virus bersirkulasi dalam kondisi normal, ditularkan dari satu hewan ke hewan lain, disebut inang alami. Sel-sel inang alami yang terinfeksi virus dan mensintesis virus secara produktif disebut sel permisif.

3. Sebagai hasil dari aksi mekanisme seluler pelindung pada virus, virus tidak sepenuhnya direproduksi; sel tidak dapat sepenuhnya menghancurkan virus, dan virus tidak dapat sepenuhnya memastikan reproduksi partikel virus dan menghancurkan sel. Ini sering terjadi ketika virus memasuki sel inang non-alami, tetapi dari hewan spesies lain. Sel semacam itu disebut nonpermisif. Akibatnya, genom sel dan bagian dari genom virus secara bersamaan ada dan berinteraksi di dalam sel, yang mengarah pada perubahan sifat sel dan dapat menyebabkan transformasi tumornya. Telah ditetapkan bahwa infeksi produktif dan transformasi sel di bawah aksi Oncovirus yang mengandung DNA biasanya saling eksklusif: sel-sel inang alami terutama terinfeksi secara produktif (sel permisif), sedangkan sel-sel spesies lain lebih sering berubah (sel non-permisif).

PADA sekarang diterima secara umum bahwa infeksi abortif, yaitu gangguan siklus penuh reproduksi oncovirus pada setiap tahap merupakan faktor wajib yang menyebabkan tumor

transformasi sel. Interupsi siklus tersebut dapat terjadi ketika virus infeksi penuh menginfeksi sel yang resisten secara genetik, ketika virus yang rusak menginfeksi sel permisif, dan, akhirnya, ketika virus penuh menginfeksi sel rentan di bawah kondisi yang tidak biasa (non-permisif), misalnya, pada suhu tinggi. suhu (42°C).

Sel yang ditransformasikan dengan oncovirus yang mengandung DNA, sebagai suatu peraturan, tidak mereplikasi (tidak mereproduksi) virus menular, tetapi dalam sel yang diubah secara neoplastik, fungsi tertentu dari genom virus terus diterapkan. Ternyata justru bentuk hubungan yang gagal antara virus dan sel inilah yang menciptakan kondisi yang menguntungkan untuk penyematan, menggabungkan genom virus ke dalam genom seluler. Untuk mengatasi masalah sifat penggabungan genom virus ke dalam DNA sel, perlu untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan berikut: kapan, di mana, dan bagaimana integrasi ini terjadi?

Pertanyaan pertama adalah kapan? – mengacu pada fase siklus sel di mana proses integrasi dimungkinkan. Hal ini dimungkinkan dalam fase S dari siklus sel, karena selama periode ini fragmen DNA individu disintesis, yang kemudian digabungkan menjadi untai tunggal menggunakan enzim DNA ligase. Jika di antara fragmen DNA seluler tersebut ada juga fragmen DNA yang mengandung oncovirus, maka mereka juga dapat dimasukkan ke dalam molekul DNA yang baru disintesis dan akan memiliki sifat baru yang mengubah sifat sel dan menyebabkan transformasi tumornya. Ada kemungkinan bahwa DNA oncovirus, setelah menembus ke dalam sel normal yang tidak berada dalam fase S, pertama-tama dalam keadaan “istirahat” untuk mengantisipasi fase S, ketika bercampur dengan fragmen DNA seluler yang disintesis. , untuk kemudian dimasukkan ke dalam DNA seluler dengan bantuan DNA- ligase.

Pertanyaan kedua adalah dimana? – mengacu pada tempat DNA virus onkogen dimasukkan ke dalam genom sel. Eksperimen telah menunjukkan bahwa itu terjadi pada gen pengatur. Dimasukkannya genom oncovirus dalam gen struktural tidak mungkin.

Pertanyaan ketiga adalah bagaimana integrasi berjalan?

mengikuti secara logis dari yang sebelumnya. Unit struktural minimal DNA dari mana informasi dibacakan, transkripsi, diwakili oleh zona regulasi dan struktural. Pembacaan informasi oleh DNA-dependent RNA polymerase dimulai dari zona regulasi dan berlanjut menuju zona struktural. Titik dari mana proses dimulai disebut promotor. Jika virus DNA termasuk dalam transkripsi, ia mengandung dua

motor bersifat seluler dan viral, dan pembacaan informasi dimulai dari promotor virus.

PADA kasus integrasi DNA oncovirus antara regulator

dan zona struktural RNA polimerase memulai transkripsi dari promotor virus, melewati promotor seluler. Akibatnya, RNA pembawa pesan chimeric yang heterogen terbentuk, yang sebagian sesuai dengan gen virus (mulai dari promotor virus), dan bagian lainnya sesuai dengan gen struktural sel. Akibatnya, gen struktural sel benar-benar di luar kendali gen pengaturnya; regulasi hilang. Jika virus DNA onkogenik termasuk dalam zona regulasi, maka bagian dari zona regulasi masih akan diterjemahkan, dan kemudian hilangnya regulasi sebagian. Tetapi bagaimanapun juga, pembentukan RNA chimeric, yang berfungsi sebagai dasar untuk sintesis protein enzim, menyebabkan perubahan sifat sel. Menurut data yang tersedia, hingga 6-7 genom virus dapat berintegrasi dengan DNA seluler. Semua hal di atas mengacu pada virus onkogenik yang mengandung DNA, yang gen-gennya secara langsung dimasukkan ke dalam DNA sel. Tetapi mereka menyebabkan sejumlah kecil tumor. Lebih banyak tumor disebabkan oleh virus yang mengandung RNA, dan jumlahnya lebih banyak daripada yang mengandung DNA. Pada saat yang sama, diketahui bahwa RNA tidak dapat dimasukkan ke dalam DNA dengan sendirinya; oleh karena itu, karsinogenesis yang disebabkan oleh virus yang mengandung RNA harus memiliki sejumlah fitur. Berangkat dari ketidakmungkinan kimiawi untuk menggabungkan RNA virus oncornavirus ke dalam DNA seluler, peneliti Amerika H.M. Temin, Pemenang Nobel pada tahun 1975, berdasarkan data eksperimennya, menyarankan bahwa oncornavirus mensintesis DNA virus mereka sendiri, yang termasuk dalam DNA seluler di dengan cara yang sama seperti dalam kasus virus yang mengandung DNA. Temin menyebut bentuk DNA yang disintesis dari RNA virus ini sebagai provirus. Mungkin tepat untuk mengingat di sini bahwa hipotesis proviral Temin muncul pada tahun 1964, ketika posisi sentral biologi molekuler bahwa transfer genetik

informasi berjalan sesuai dengan skema DNA RNA protein. Hipotesis Temin memperkenalkan tahap fundamental baru ke dalam skema ini - DNA RNA. Teori ini, yang ditemui oleh sebagian besar peneliti dengan ketidakpercayaan dan ironi yang jelas, bagaimanapun, sangat sesuai dengan posisi utama teori virogenetik tentang integrasi genom seluler dan virus, dan, yang paling penting, menjelaskannya.

Butuh enam tahun bagi hipotesis Temin untuk menerima konfirmasi eksperimental, berkat penemuan

ment, melakukan sintesis DNA pada RNA, - transkriptase terbalik. Enzim ini telah ditemukan di banyak sel dan juga ditemukan pada virus RNA. Ditemukan bahwa reverse transcriptase RNA yang mengandung virus tumor berbeda dari DNA polimerase konvensional; informasi tentang sintesisnya dikodekan dalam genom virus; itu hanya ada dalam sel yang terinfeksi virus; reverse transcriptase telah ditemukan pada sel tumor manusia; itu hanya diperlukan untuk transformasi tumor sel dan tidak diperlukan untuk mempertahankan pertumbuhan tumor. Ketika virus memasuki sel, transkriptase baliknya mulai bekerja dan sintesis salinan lengkap genom virus terjadi - salinan DNA, yang merupakan provirus. Provirus yang disintesis kemudian dimasukkan ke dalam genom sel inang, dan kemudian prosesnya berkembang dengan cara yang sama seperti dalam kasus virus yang mengandung DNA. Dalam hal ini, provirus dapat dimasukkan seluruhnya di satu tempat dalam DNA, atau, setelah terurai menjadi beberapa fragmen, dapat dimasukkan ke dalam berbagai bagian DNA seluler. Sekarang, ketika sintesis DNA seluler diaktifkan, sintesis virus akan selalu diaktifkan.

Dalam tubuh inang alami, penyalinan lengkap genom virus dan sintesis virus lengkap terjadi dari provirus. Dalam organisme non-alami, provirus sebagian hilang dan hanya 30-50% dari genom virus lengkap yang ditranskripsi, yang berkontribusi pada transformasi sel tumor. Akibatnya, dalam kasus virus yang mengandung RNA, transformasi tumor dikaitkan dengan infeksi yang gagal (terputus).

Sampai saat ini, kami telah mempertimbangkan karsinogenesis virus dari sudut pandang virologi klasik, yaitu mereka berangkat dari fakta bahwa virus bukanlah komponen normal sel, tetapi masuk dari luar dan menyebabkan transformasi tumornya, yaitu. menginduksi pembentukan tumor; oleh karena itu, karsinogenesis semacam itu disebut karsinogenesis virus terinduksi.

produk dari sel normal (atau, sebagaimana disebut, virus endogen). Partikel virus ini memiliki semua ciri khas oncornavirus. Pada saat yang sama, virus endogen ini, sebagai suatu peraturan, apatogenik bagi organisme, dan seringkali mereka bahkan tidak menular sama sekali (yaitu, mereka tidak ditularkan ke hewan lain), hanya beberapa dari mereka yang memiliki sifat onkogenik yang lemah.

Sampai saat ini, virus endogen telah diisolasi dari sel normal hampir semua spesies burung dan semua strain tikus, serta tikus, hamster, marmut, kucing, babi, dan monyet. Telah ditetapkan bahwa setiap sel secara praktis dapat menjadi produsen virus; sel tersebut berisi informasi yang diperlukan untuk sintesis virus endogen. Bagian dari genom seluler normal yang mengkode komponen struktural virus disebut virogen (virogen).

Dua sifat utama virogen melekat pada semua virus endogen: 1) distribusi di mana-mana - apalagi, satu sel normal dapat berisi informasi untuk produksi dua atau lebih virus endogen yang berbeda satu sama lain; 2) transmisi herediter vertikal, yaitu dari ibu ke anak. Virogen dapat dimasukkan dalam genom seluler tidak hanya sebagai blok tunggal, tetapi juga gen individu atau kelompoknya yang membentuk virogen secara keseluruhan dapat dimasukkan dalam kromosom yang berbeda. Tidak sulit untuk membayangkan (karena tidak ada struktur tunggal yang berfungsi) bahwa dalam kebanyakan kasus, sel normal yang mengandung virogen dalam komposisinya tidak membentuk virus endogen yang lengkap, meskipun mereka dapat mensintesis komponen individualnya dalam jumlah yang berbeda. Semua fungsi virus endogen dalam kondisi fisiologis belum sepenuhnya dijelaskan, tetapi diketahui bahwa mereka digunakan untuk mentransfer informasi dari sel ke sel.

Partisipasi virus endogen dalam karsinogenesis dimediasi oleh berbagai mekanisme. Sesuai dengan konsep R.J. Huebner dan Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen mengandung gen (atau gen) yang bertanggung jawab untuk transformasi tumor sel. Gen ini disebut onkogen. Dalam kondisi normal, onkogen dalam keadaan tidak aktif (tertekan), karena aktivitasnya diblokir oleh protein represor. Agen karsinogenik (senyawa kimia, radiasi, dll.) menyebabkan derepresi (aktivasi) informasi genetik yang sesuai, menghasilkan pembentukan virion dari prekursor virus yang terkandung dalam kromosom, yang dapat menyebabkan transformasi sel normal menjadi tumor sel. H.M. Temin berdasarkan studi tumor terperinci

Studi transformasi sel oleh virus sarkoma Rous mendalilkan bahwa virogen tidak mengandung onkogen; gen yang menentukan transformasi sel normal menjadi sel tumor. Gen-gen ini muncul sebagai akibat dari mutasi di daerah tertentu dari DNA seluler (protovirus) dan transfer informasi genetik berikutnya di sepanjang jalur yang mencakup transkripsi balik (DNA RNA DNA). Dari ide-ide kontemporer tentang mekanisme molekuler karsinogenesis, dapat dikatakan bahwa mutasi proonkogen bukan satu-satunya cara transformasi menjadi onkogen. Inklusi (penyisipan) promotor (wilayah DNA yang RNA polimerase mengikat untuk memulai transkripsi gen) di dekat protoonkogen dapat menyebabkan efek yang sama. Dalam hal ini, peran promotor dimainkan baik oleh salinan DNA dari bagian tertentu dari oncornovirus, atau oleh struktur genetik seluler atau gen "melompat", mis. Segmen DNA yang dapat bergerak dan berintegrasi ke berbagai bagian genom sel. Transformasi proto-onkogen menjadi onkogen juga dapat disebabkan oleh amplifikasi (lat.amplificatio - distribusi, peningkatan

- ini adalah peningkatan jumlah protoonkogen yang biasanya memiliki aktivitas jejak kecil, akibatnya aktivitas total protoonkogen meningkat secara signifikan) atau translokasi (pergerakan) protoonkogen ke lokus dengan promotor yang berfungsi. Untuk studi mekanisme ini, Hadiah Nobel pada tahun 1989.

menerima J.M. Uskup dan H.E. Varmus.

Dengan demikian, teori onkogenesis alami menganggap onkogen virus sebagai gen sel normal. Dalam pengertian ini, pepatah menarik Darlington (C.D. Darlington) "Virus adalah gen yang ketakutan" paling akurat mencerminkan esensi onkogenesis alami.

Ternyata onkogen virus, yang keberadaannya ditunjukkan oleh L.A. Silber, mengkode protein yang merupakan pengatur siklus sel, proses proliferasi dan diferensiasi sel, dan apoptosis. Saat ini, lebih dari seratus onkogen diketahui yang mengkodekan komponen jalur sinyal intraseluler: tirosin dan protein kinase serin/treonin, protein pengikat GTP dari jalur pensinyalan Ras-MAPK, protein pengatur transkripsi nuklir, serta faktor pertumbuhan dan reseptornya. .

Produk protein gen v-src dari virus sarkoma Rous berfungsi sebagai protein kinase tirosin, aktivitas enzimatik yang menentukan sifat onkogenik v-src. Produk protein lima onkogen virus lainnya (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) juga ternyata merupakan protein kinase baru tirosin. Protein kinase tirosin adalah enzim yang memfosforilasi berbagai protein (enzim, pengatur,

protein kromosom, protein membran, dll.) oleh residu tirosin. Protein kinase tirosin saat ini dianggap sebagai molekul paling penting yang menyediakan transduksi (transmisi) sinyal regulasi eksternal ke metabolisme intraseluler; khususnya, peran penting enzim ini dalam aktivasi dan pemicu lebih lanjut proliferasi dan diferensiasi T- dan B-limfosit melalui reseptor pengenalan antigennya telah terbukti. Seseorang mendapat kesan bahwa enzim-enzim ini dan kaskade pensinyalan yang dipicu olehnya sangat terlibat dalam regulasi siklus sel, proses proliferasi dan diferensiasi sel apa pun.

Ternyata sel normal yang tidak terinfeksi retrovirus mengandung gen sel normal yang terkait dengan onkogen virus. Hubungan ini awalnya didirikan sebagai hasil dari penemuan homologi dalam urutan nukleotida dari onkogen virus sarkoma Rous yang mengubah v-src (src virus) dan gen c-src ayam normal (src seluler). Rupanya, virus sarkoma Rous adalah hasil rekombinasi antara c-src dan retrovirus unggas standar kuno. Mekanisme ini, rekombinasi antara gen virus dan gen inang, merupakan penjelasan yang jelas untuk pembentukan virus transformasi. Untuk alasan ini, fungsi gen normal dan perannya dalam neoplasma nonviral sangat menarik bagi para peneliti. Di alam bentuk normal onkogen sangat konservatif. Untuk masing-masing dari mereka ada homolog manusia, beberapa dari mereka hadir di semua organisme eukariotik hingga dan termasuk invertebrata dan ragi. Konservatisme seperti itu menunjukkan bahwa gen-gen ini melakukan fungsi vital dalam sel normal, dan potensi onkogenik diperoleh oleh gen hanya setelah perubahan fungsional yang signifikan (seperti yang terjadi pada rekombinasi dengan retrovirus). Gen-gen ini disebut sebagai proto-onkogen.

Beberapa dari gen ini, yang dikelompokkan ke dalam keluarga ras onkogen seluler, ditemukan melalui transfeksi sel dengan DNA yang diambil dari sel tumor manusia. Aktivasi gen ras umum terjadi pada beberapa karsinoma epitel hewan pengerat yang diinduksi secara kimia, menunjukkan aktivasi gen ini oleh karsinogen kimia. Peran penting gen ras dalam regulasi aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi sel normal non-tumor, khususnya, limfosit T, telah terbukti. Protoonkogen manusia lainnya juga telah diidentifikasi yang melakukan fungsi paling penting dalam sel nontumor normal. Studi tentang protein yang dikodekan oleh virus

onkogen dan homolog seluler normalnya, menjelaskan mekanisme fungsi gen ini. Protein yang dikodekan oleh ras protooncogene dikaitkan dengan permukaan bagian dalam membran sel. Aktivitas fungsional mereka, yang terdiri dari pengikatan GTP, merupakan manifestasi dari aktivitas fungsional GTP-mengikat atau G-protein. Gen ras secara filogenetik kuno; mereka hadir tidak hanya dalam sel mamalia dan hewan lain, tetapi juga dalam ragi. Fungsi utama produk mereka adalah untuk memicu jalur pensinyalan yang diaktifkan mitogen yang terlibat langsung dalam regulasi proliferasi sel dan termasuk aktivasi kaskade berurutan MAPKKK (kinase yang memfosforilasi MAPKK; pada vertebrata, protein serin-treonin kinase Raf), MAPKK (kinase yang memfosforilasi MAPK; di dalam vertebrata - protein kinase MEK; dari bahasa Inggris mitogen-activated dan ekstraseluler diaktifkan kinase) dan MAPK (dari bahasa Inggris mitogen-activated protein kinase; pada vertebrata - protein kinase ERK; dari bahasa Inggris yang diatur sinyal ekstraseluler kinase) protein kinase. Oleh karena itu, ternyata transformasi protein Ras termasuk dalam kelas protein G yang diubah yang mengirimkan sinyal pertumbuhan konstitutif.

Protein yang dikodekan oleh tiga onkogen lain - myb, myc, fos - terletak di inti sel. Dalam beberapa, tetapi tidak semua sel, homolog myb normal diekspresikan selama fase Gl dari siklus sel. Fungsi dua gen lainnya tampaknya terkait erat dengan mekanisme kerja faktor pertumbuhan. Ketika fibroblas kerdil terkena faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit, ekspresi satu set gen tertentu (diperkirakan 10 sampai 30), termasuk c-fos dan c-myc proto-onkogen, mulai diekspresikan, dan tingkat mRNA seluler gen ini meningkat. Ekspresi c-myc juga dirangsang dalam limfosit T dan B yang beristirahat setelah terpapar mitogen yang sesuai. Setelah sel memasuki siklus pertumbuhan, ekspresi c-myc tetap hampir konstan. Setelah sel kehilangan kemampuan untuk membelah (misalnya, dalam kasus sel berdiferensiasi postmitotic), ekspresi c-myc berhenti.

Contoh protoonkogen yang berfungsi sebagai reseptor faktor pertumbuhan adalah gen yang mengkode reseptor faktor pertumbuhan epidermal. Pada manusia, reseptor ini diwakili oleh 4 protein, ditunjuk sebagai HER1, HER2, HER3 dan HER4 (dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia Inggris). Semua varian reseptor memiliki struktur yang serupa dan terdiri dari tiga domain: pengikatan ligan ekstraseluler, lipofilik transmembran, dan intraseluler.

th, yang memiliki aktivitas protein kinase tirosin dan terlibat dalam transduksi sinyal ke dalam sel. Ekspresi HER2 yang meningkat tajam ditemukan pada kanker payudara. Faktor pertumbuhan epidermis merangsang proliferasi, mencegah perkembangan apoptosis, dan merangsang angiogenesis dan metastasis tumor. Kemanjuran terapeutik yang tinggi dari antibodi monoklonal terhadap domain ekstraseluler HER2 (obat trastuzumab, yang telah lulus uji klinis di AS) dalam pengobatan kanker payudara telah terbukti.

Oleh karena itu, protoonkogen biasanya dapat berfungsi sebagai pengatur "aktivasi" pertumbuhan dan diferensiasi sel dan berfungsi sebagai target inti untuk sinyal yang dihasilkan oleh faktor pertumbuhan. Ketika diubah atau dideregulasi, mereka dapat memberikan stimulus yang menentukan untuk pertumbuhan sel yang tidak diatur dan diferensiasi abnormal, yang merupakan karakteristik kondisi neoplastik. Data yang dibahas di atas menunjukkan peran paling penting dari protoonkogen dalam fungsi sel normal dan dalam regulasi proliferasi dan diferensiasinya. "Kerusakan" mekanisme regulasi intraseluler ini (sebagai akibat dari aksi retrovirus, karsinogen kimia, radiasi, dll.) Dapat menyebabkan transformasi sel yang ganas.

Selain proto-onkogen yang mengontrol proliferasi sel, kerusakan pada gen penekan tumor yang menghambat pertumbuhan memainkan peran penting dalam transformasi tumor.

(eng. gen penekan kanker penghambat pertumbuhan), melakukan fungsi anti-onkogen. Secara khusus, banyak tumor memiliki mutasi pada gen yang mengkode sintesis protein p53 (protein supresor tumor p53), yang memicu jalur pensinyalan pada sel normal yang terlibat dalam regulasi siklus sel (menghentikan transisi dari fase G1 ke fase S dari siklus sel), induksi proses apoptosis, penghambatan angiogenesis. Pada sel tumor retinoblastoma, osteosarkoma, dan kanker paru-paru sel kecil, tidak ada sintesis protein retinoblastoma (protein pRB) karena mutasi gen RB yang mengkode protein ini. Protein ini terlibat dalam regulasi fase G1 dari siklus sel. Peran penting dalam perkembangan tumor juga dimainkan oleh mutasi gen bcl-2 (B-sel limfoma protein anti-apoptosis bahasa Inggris 2),

menyebabkan penghambatan apoptosis.

Untuk terjadinya suatu tumor, yang tidak kalah pentingnya dari faktor-faktor penyebabnya adalah kepekaan sel yang selektif terhadap faktor-faktor tersebut. Telah ditetapkan bahwa prasyarat yang sangat diperlukan untuk munculnya tumor adalah adanya jaringan awal dari populasi yang membelah

sel bergerak. Ini mungkin mengapa neuron otak dewasa dari organisme dewasa, yang benar-benar kehilangan kemampuan untuk membelah, tidak pernah membentuk tumor, berbeda dengan elemen glial otak. Oleh karena itu, jelas bahwa semua faktor yang mendorong proliferasi jaringan juga berkontribusi terhadap munculnya neoplasma. Generasi pertama dari sel-sel yang membelah dari jaringan yang sangat berdiferensiasi bukanlah salinan persis dari sel induk yang sangat terspesialisasi, tetapi ternyata seperti "langkah mundur" dalam arti bahwa ia dicirikan oleh tingkat diferensiasi yang lebih rendah dan beberapa fitur embrionik. . Kemudian, dalam proses pembelahan, mereka berdiferensiasi ke arah yang ditentukan secara ketat, "mematangkan" ke fenotipe yang melekat pada jaringan yang diberikan. Sel-sel ini memiliki program perilaku yang tidak terlalu kaku dibandingkan sel-sel dengan fenotipe lengkap; selain itu, mereka mungkin tidak kompeten terhadap beberapa pengaruh regulasi. Secara alami, perangkat genetik sel-sel ini lebih mudah beralih ke jalur transformasi tumor,

dan mereka berfungsi sebagai target langsung untuk faktor onkogenik. Setelah berubah menjadi elemen neoplasma, mereka mempertahankan beberapa fitur yang menjadi ciri tahap perkembangan ontogenetik di mana mereka ditangkap oleh transisi ke keadaan baru. Dari posisi ini, menjadi jelas hipersensitivitas faktor onkogenik jaringan embrio, seluruhnya terdiri dari belum matang, membelah

dan elemen pembeda. Itu juga sangat menentukan fenomenablastomogenesis transplasental: dosis senyawa kimia blastomogenik, tidak berbahaya bagi wanita hamil, bekerja pada embrio, yang mengarah pada munculnya tumor pada anak setelah lahir.

Tahap stimulasi pertumbuhan tumor

Tahap inisiasi diikuti oleh tahap stimulasi pertumbuhan tumor. Pada tahap inisiasi, satu sel berdegenerasi menjadi sel tumor, tetapi seluruh rangkaian pembelahan sel masih diperlukan untuk melanjutkan pertumbuhan tumor. Selama pembelahan berulang ini, sel-sel dengan kemampuan yang berbeda untuk pertumbuhan otonom terbentuk. Sel-sel yang mematuhi pengaruh regulasi tubuh dihancurkan, dan sel-sel yang paling rentan terhadap pertumbuhan otonom memperoleh keuntungan pertumbuhan. Ada seleksi, atau seleksi sel yang paling otonom, dan karenanya yang paling ganas. Pertumbuhan dan perkembangan sel-sel ini dipengaruhi oleh berbagai faktor - beberapa di antaranya mempercepat proses, sementara yang lain, sebaliknya, menghambatnya, sehingga mencegah perkembangan tumor. Faktor itu sendiri

tidak mampu memicu tumor, tidak mampu menyebabkan transformasi tumor, tetapi merangsang pertumbuhan sel tumor yang sudah muncul, disebut cocarcinogens. Ini terutama mencakup faktor-faktor yang menyebabkan proliferasi, regenerasi atau peradangan. Ini adalah fenol, eter karbol, hormon, terpentin, penyembuhan luka, faktor mekanis, mitogen, regenerasi sel, dll. Faktor-faktor ini menyebabkan pertumbuhan tumor hanya setelah atau dalam kombinasi dengan karsinogen, misalnya, kanker mukosa bibir pada perokok pipa ( faktor mekanik kokarsinogenik), kanker esofagus dan lambung (faktor mekanik dan termal), kanker kandung kemih (akibat infeksi dan iritasi), karsinoma hati primer (paling sering berdasarkan sirosis hati), kanker paru-paru (pada asap rokok, kecuali karsinogen - benzpyrene dan nitrosamine, mengandung fenol yang bertindak sebagai cocarcinogens). konsep ko karsinogenesis jangan bingung dengan konsepnya sinkarsinogenesis, yang kita bicarakan sebelumnya. Tindakan sinergis karsinogen dipahami sebagai sinkarsinogenesis, yaitu zat yang dapat menyebabkan, menginduksi tumor. Zat-zat ini mampu saling menggantikan dalam induksi tumor. Kokarsinogenesis mengacu pada faktor-faktor yang berkontribusi terhadap karsinogenesis, tetapi tidak bersifat karsinogenik.

Tahap perkembangan tumor

Setelah inisiasi dan stimulasi, tahap perkembangan tumor dimulai. Progresi adalah peningkatan yang stabil dalam sifat ganas tumor selama pertumbuhannya di organisme inang. Karena tumor adalah klon sel yang berasal dari sel induk tunggal, oleh karena itu, baik pertumbuhan maupun perkembangan tumor mematuhi hukum biologis umum pertumbuhan klon. Pertama-tama, beberapa kumpulan sel, atau beberapa kelompok sel, dapat dibedakan dalam tumor: kumpulan sel induk, kumpulan sel yang berproliferasi, kumpulan sel yang tidak berproliferasi, dan kumpulan sel yang hilang.

Kolam sel induk. Populasi sel tumor ini memiliki tiga sifat: 1) kemampuan untuk mempertahankan diri, yaitu. kemampuan untuk bertahan tanpa batas waktu tanpa adanya suplai sel: 2) kemampuan untuk menghasilkan sel-sel yang berdiferensiasi; 3) kemampuan untuk mengembalikan jumlah sel normal setelah kerusakan. Hanya sel punca yang memiliki potensi proliferasi tak terbatas, sedangkan sel non-sel punca yang tidak berproliferasi pasti mati setelah serangkaian pembelahan. sle

Akibatnya, sel punca pada tumor dapat didefinisikan sebagai sel yang mampu berproliferasi tanpa batas dan memulai kembali pertumbuhan tumor setelah cedera, metastasis, dan inokulasi ke hewan lain.

Kumpulan sel yang berkembang biak. Kumpulan proliferatif (atau fraksi pertumbuhan) adalah proporsi sel yang saat ini berpartisipasi dalam proliferasi, mis. dalam siklus mitosis. Konsep kumpulan proliferatif pada tumor telah menyebar luas dalam beberapa tahun terakhir. Ini sangat penting sehubungan dengan masalah pengobatan tumor. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa banyak agen antitumor aktif bekerja terutama pada pembelahan sel, dan ukuran kumpulan proliferatif mungkin menjadi salah satu faktor yang menentukan pengembangan rejimen pengobatan tumor. Ketika mempelajari aktivitas proliferasi sel tumor, ternyata durasi siklus dalam sel tersebut lebih pendek, dan kumpulan sel proliferasi lebih besar daripada di jaringan normal, tetapi pada saat yang sama, kedua indikator ini tidak pernah mencapai nilai karakteristik regenerasi atau stimulasi jaringan normal. Kita tidak berhak berbicara tentang peningkatan tajam dalam aktivitas proliferasi sel tumor, karena jaringan normal dapat berproliferasi dan berproliferasi selama regenerasi lebih intensif daripada pertumbuhan tumor.

Kumpulan sel yang tidak berkembang biak . Diwakili oleh dua jenis sel. Di satu sisi, ini adalah sel yang mampu membelah, tetapi telah keluar dari siklus sel dan memasuki tahap G. 0 , atau fase di mana. Faktor utama yang menentukan munculnya sel-sel ini pada tumor adalah suplai darah yang tidak mencukupi, yang menyebabkan hipoksia. Stroma tumor tumbuh lebih lambat dari parenkim. Saat tumor tumbuh, mereka melampaui suplai darah mereka sendiri, yang menyebabkan penurunan kolam proliferasi. Di sisi lain, kumpulan sel yang tidak berproliferasi diwakili oleh sel yang matang; beberapa sel tumor mampu maturasi dan maturasi menjadi bentuk sel matur. Namun, selama proliferasi normal pada organisme dewasa tanpa adanya regenerasi, ada keseimbangan antara pembelahan dan pematangan sel. Dalam keadaan ini, 50% sel yang terbentuk selama pembelahan terdiferensiasi, yang berarti mereka kehilangan kemampuan untuk bereproduksi. Pada tumor, kumpulan sel yang matang berkurang; kurang dari 50% sel berdiferensiasi, yang merupakan prasyarat untuk pertumbuhan progresif. Mekanisme gangguan ini masih belum jelas.

Kumpulan sel yang hilang. Fenomena hilangnya sel pada tumor telah diketahui sejak lama, ditentukan oleh tiga proses yang berbeda: kematian sel, metastasis, pematangan dan peluruhan sel (lebih khas untuk tumor saluran pencernaan dan kulit). Jelas, untuk sebagian besar tumor, mekanisme utama hilangnya sel adalah kematian sel. Pada tumor, ia dapat berlanjut dengan dua cara: 1) dengan adanya zona nekrosis, sel-sel terus mati di perbatasan zona ini, yang mengarah pada peningkatan jumlah bahan nekrotik; 2) kematian sel terisolasi jauh dari zona nekrosis. Empat mekanisme utama yang dapat menyebabkan kematian sel:

1) cacat internal sel tumor, mis. cacat DNA sel;

2) pematangan sel sebagai hasil dari pengawetan tumor dari karakteristik proses jaringan normal; 3) insufisiensi suplai darah akibat keterlambatan pertumbuhan vaskular dari pertumbuhan tumor (mekanisme paling penting dari kematian sel pada tumor); 4) penghancuran kekebalan sel tumor.

Keadaan kumpulan sel di atas yang membentuk tumor menentukan perkembangan tumor. Hukum perkembangan tumor ini dirumuskan pada tahun 1949 oleh L. Foulds sebagai enam aturan untuk perkembangan perubahan kualitatif ireversibel pada tumor, yang mengarah pada akumulasi keganasan (malignancy).

Aturan 1. Tumor muncul secara independen satu sama lain (proses keganasan berlangsung secara independen satu sama lain pada tumor yang berbeda pada hewan yang sama).

Aturan 2. Perkembangan tumor ini tidak tergantung pada dinamika proses pada tumor lain dari organisme yang sama.

Aturan 3. Proses keganasan tidak tergantung pada pertumbuhan tumor.

Catatan:

a) selama manifestasi primer, tumor mungkin berada pada tahap keganasan yang berbeda; b) perubahan kualitatif ireversibel yang terjadi di

tumor tidak tergantung pada ukuran tumor.

Aturan 4. Perkembangan tumor dapat dilakukan secara bertahap atau tiba-tiba, tiba-tiba.

Aturan 5. Perkembangan tumor (atau perubahan sifat tumor) berjalan dalam satu arah (alternatif).

Aturan 6. Perkembangan tumor tidak selalu mencapai titik akhir perkembangannya selama hidup pejamu.

Dari uraian di atas, dapat disimpulkan bahwa perkembangan tumor dikaitkan dengan pembelahan sel tumor yang terus menerus, dalam proses:

Setelah itu, muncul sel-sel yang berbeda sifatnya dari sel tumor aslinya. Pertama-tama, ini menyangkut pergeseran biokimiawi dalam sel tumor: tidak begitu banyak reaksi atau proses biokimia baru yang muncul di tumor, tetapi ada perubahan rasio antara proses-proses yang terjadi dalam sel-sel jaringan normal yang tidak berubah.

Pada sel tumor, penurunan proses respirasi diamati (menurut Otto Warburg, 1955, kegagalan pernafasan adalah dasar dari transformasi sel tumor). Kurangnya energi akibat penurunan respirasi memaksa sel entah bagaimana untuk menebus kehilangan energi. Hal ini menyebabkan aktivasi glikolisis aerobik dan anaerobik. Alasan peningkatan intensitas glikolisis adalah peningkatan aktivitas heksokinase dan tidak adanya gliserofosfat dehidrogenase sitoplasma. Dipercaya bahwa sekitar 50% dari kebutuhan energi sel tumor ditutupi oleh glikolisis. Pembentukan produk glikolisis (asam laktat) di jaringan tumor menyebabkan asidosis. Pemecahan glukosa dalam sel juga berlangsung di sepanjang jalur pentosa fosfat. Dari reaksi oksidatif dalam sel, pemecahan asam lemak dan asam amino dilakukan. Di tumor, aktivitas enzim anabolik metabolisme asam nukleat meningkat tajam, yang menunjukkan peningkatan sintesisnya.

Sebagian besar sel tumor berkembang biak. Karena peningkatan proliferasi sel, sintesis protein ditingkatkan. Namun, di sel tumor, selain protein seluler biasa, protein baru mulai disintesis yang tidak ada di jaringan asli yang normal, ini adalah konsekuensi dari dediferensiasi sel tumor, dalam sifat mereka mereka mulai mendekati sel embrio dan sel progenitor. Protein spesifik tumor mirip dengan protein embrionik. Penentuan mereka penting untuk diagnosis dini neoplasma ganas. Misal seperti Yu.S. Tatarinov dan G.I. Abelev adalah fetoprotein yang tidak terdeteksi dalam serum darah orang dewasa yang sehat, tetapi ditemukan dengan sangat konstan dalam beberapa bentuk kanker hati, serta dalam regenerasi hati yang berlebihan dalam kondisi kerusakan. Efektivitas reaksi yang mereka usulkan dikonfirmasi oleh verifikasi WHO. Protein lain yang diisolasi oleh Yu.S. Tatarinov, adalah 1-glikoprotein trofoblas, peningkatan sintesis yang diamati pada tumor dan kehamilan. Nilai diagnostik yang penting adalah penentuan protein karsinoembrionik.

kov dengan berat molekul berbeda, antigen embrionik kanker, dll.

Pada saat yang sama, kerusakan struktur DNA menyebabkan fakta bahwa sel kehilangan kemampuan untuk mensintesis beberapa protein yang disintesis dalam kondisi normal. Dan karena enzim adalah protein, sel kehilangan sejumlah enzim spesifik dan, sebagai akibatnya, sejumlah fungsi spesifik. Pada gilirannya, ini mengarah pada penyelarasan atau perataan spektrum enzimatik dari berbagai sel yang membentuk tumor. Sel tumor memiliki spektrum enzim yang relatif seragam, yang mencerminkan diferensiasinya.

Sejumlah sifat khusus untuk tumor dan sel penyusunnya dapat diidentifikasi.

1. Proliferasi sel yang tidak terkontrol. Properti ini merupakan fitur penting dari tumor apapun. Tumor berkembang dengan mengorbankan sumber daya tubuh dan dengan partisipasi langsung dari faktor humoral. organisme inang, tetapi pertumbuhan ini tidak disebabkan atau dikondisikan oleh kebutuhannya; sebaliknya, perkembangan tumor tidak hanya tidak mempertahankan homeostasis tubuh, tetapi juga memiliki kecenderungan konstan untuk mengganggunya. Artinya yang dimaksud dengan pertumbuhan yang tidak terkendali adalah pertumbuhan yang bukan karena kebutuhan tubuh. Pada saat yang sama, faktor pembatas lokal dan sistemik dapat mempengaruhi tumor secara keseluruhan, memperlambat laju pertumbuhan, dan menentukan jumlah sel yang berkembang biak di dalamnya. Perlambatan pertumbuhan tumor juga dapat berlanjut di sepanjang jalur peningkatan penghancuran sel tumor (seperti, misalnya, pada hepatoma tikus dan tikus, yang kehilangan hingga 90% sel yang terbagi selama setiap siklus mitosis). Hari ini kami tidak lagi memiliki hak untuk berbicara, seperti yang dilakukan para pendahulu kami 10–20 tahun yang lalu, bahwa sel tumor umumnya tidak sensitif terhadap rangsangan dan pengaruh regulasi. Jadi, sampai saat ini diyakini bahwa sel tumor benar-benar kehilangan kemampuannya untuk menghubungi penghambatan; tidak dapat menerima pembelahan yang menghambat pengaruh sel-sel tetangga (sel yang membelah, setelah kontak dengan sel tetangga, dalam kondisi normal, berhenti membelah). Ternyata sel tumor masih mempertahankan kemampuan untuk menghubungi penghambatan, hanya efeknya terjadi pada konsentrasi sel yang lebih tinggi dari biasanya dan pada kontak sel tumor dengan sel normal.

Sel tumor juga mematuhi aksi penghambatan proliferasi dari inhibitor proliferasi yang dibentuk oleh sel dewasa (misalnya, sitokin dan pengatur berat molekul rendah). Mempengaruhi pertumbuhan tumor dan cAMP, cGMP, prostaglandin: cGMP

merangsang proliferasi sel, sedangkan cAMP menghambatnya. Pada tumor, keseimbangan bergeser ke arah cGMP. Prostaglandin mempengaruhi proliferasi sel tumor melalui perubahan konsentrasi nukleotida siklik dalam sel. Akhirnya, faktor pertumbuhan serum, yang disebut penyair, dapat mempengaruhi pertumbuhan tumor. berbagai metabolit dikirim ke tumor melalui darah.

Sel-sel dan zat antar sel, yang merupakan dasar dari lingkungan mikro tumor, memiliki pengaruh yang besar terhadap proliferasi sel tumor. Jadi tumor yang tumbuh perlahan di satu tempat di tubuh, ditransplantasikan ke tempat lain, mulai tumbuh dengan cepat. Misalnya, papiloma kelinci Shoup jinak, ditransplantasikan ke hewan yang sama, tetapi ke bagian lain dari tubuh (otot, hati, limpa, perut, di bawah kulit), berubah menjadi tumor yang sangat ganas, yang menyusup dan menghancurkan jaringan yang berdekatan. , dengan cepat menyebabkan kematian organisme.

Dalam patologi manusia, ada tahapan ketika sel-sel selaput lendir memasuki kerongkongan dan berakar di dalamnya. Jaringan "distopik" semacam itu cenderung membentuk tumor.

Namun, sel tumor kehilangan "batas" atas jumlah pembelahannya (yang disebut batas Hayflick). Sel normal membelah hingga batas maksimum tertentu (pada mamalia di bawah kondisi kultur sel, hingga 30-50 pembelahan), setelah itu mereka mati. Sel tumor memperoleh kemampuan untuk membelah tanpa akhir. Hasil dari fenomena ini adalah keabadian ("keabadian") dari klon sel tertentu (dengan rentang hidup yang terbatas dari setiap sel individu, komponennya).

Oleh karena itu, pertumbuhan yang tidak diatur harus dianggap sebagai fitur mendasar dari tumor apa pun, sementara semua fitur berikut, yang akan dibahas, adalah sekunder - hasil dari perkembangan tumor.

2. Anaplasia (dari bahasa Yunani ana - berlawanan, berlawanan dan plasis - pembentukan), kataplasia. Banyak penulis percaya bahwa anaplasia, atau penurunan tingkat diferensiasi jaringan (karakteristik morfologis dan biokimia) setelah transformasi neoplastiknya, adalah ciri khas tumor ganas. Sel tumor kehilangan kemampuan, yang merupakan karakteristik sel normal, untuk membentuk struktur jaringan tertentu dan menghasilkan zat tertentu. Kataplasia adalah fenomena yang kompleks, dan tidak dapat dijelaskan hanya dengan mempertahankan sifat-sifat ketidakdewasaan yang sesuai dengan tahap ontogeni sel di mana ia diambil alih oleh transformasi nonplastik. Proses ini melibatkan tumor

sel tidak pada tingkat yang sama, yang sering mengarah pada pembentukan sel yang tidak memiliki analog di jaringan normal. Dalam sel seperti itu, ada mosaik fitur sel yang diawetkan dan hilang dari tingkat kematangan tertentu.

3. Atipisme. Anaplasia dikaitkan dengan atipisme (dari bahasa Yunani a - negasi dan typicos - teladan, tipikal) sel tumor. Ada beberapa jenis atipia.

Atipisme reproduksi, karena pertumbuhan sel yang tidak diatur yang disebutkan sebelumnya dan hilangnya batas atas atau "batas" jumlah pembelahannya.

Atipisme diferensiasi, dimanifestasikan dalam penghambatan pematangan sel sebagian atau seluruhnya.

Atipisme morfologis, yang dibagi menjadi seluler dan jaringan. Pada sel ganas, ada variabilitas yang signifikan dalam ukuran dan bentuk sel, ukuran dan jumlah organel sel individu, kandungan DNA dalam sel, bentuk

dan jumlah kromosom. Pada tumor ganas, bersama dengan atipisme sel, ada atipisme jaringan, yang dinyatakan dalam fakta bahwa, dibandingkan dengan jaringan normal, tumor ganas memiliki bentuk dan ukuran struktur jaringan yang berbeda. Misalnya, ukuran dan bentuk sel kelenjar pada tumor dari jaringan kelenjar adenokarsinoma sangat berbeda dari jaringan normal aslinya. Atipisme jaringan tanpa atipisme seluler khas hanya untuk tumor jinak.

Atipisme metabolik dan energi, yang meliputi: sintesis intensif onkoprotein (protein "tumor" atau "tumor"); penurunan sintesis dan kandungan histon (protein penekan transkripsi); pendidikan bukan ciri orang dewasa

sel-sel protein embrionik (termasuk -fetoprotein); perubahan metode resintesis ATP; munculnya “perangkap” substrat, yang dimanifestasikan oleh peningkatan penyerapan dan konsumsi glukosa untuk produksi energi, asam amino untuk membangun sitoplasma, kolesterol untuk membangun membran sel, serta -tokoferol dan antioksidan lainnya untuk perlindungan terhadap Radikal bebas dan stabilisasi membran; penurunan konsentrasi cAMP pembawa pesan intraseluler dalam sel.

Atypism fisikokimia, yang direduksi menjadi peningkatan kandungan ion air dan kalium dalam sel tumor dengan latar belakang penurunan konsentrasi ion kalsium dan magnesium. Pada saat yang sama, peningkatan kadar air memfasilitasi difusi substrat metabolik

di dalam sel dan produknya keluar; penurunan kandungan Ca2+ mengurangi adhesi antar sel, dan peningkatan konsentrasi K+ mencegah perkembangan asidosis intraseluler yang disebabkan oleh peningkatan glikolisis dan akumulasi asam laktat di zona perifer tumor yang sedang tumbuh, karena ada jalan keluar intensif dari struktur pembusukan K+ dan protein.

Atipisme fungsional, ditandai dengan hilangnya sebagian atau seluruh kemampuan sel tumor untuk menghasilkan produk tertentu (hormon, sekresi, serat); atau peningkatan produksi yang tidak memadai dan tidak tepat (misalnya, peningkatan sintesis insulin oleh insuloma, tumor dari sel pulau Langerhans pankreas); atau "penyimpangan" dari fungsi yang dicatat (sintesis oleh sel tumor pada kanker payudara dari hormon kelenjar tiroid– calciotonin atau sintesis oleh sel tumor kanker paru-paru dari hormon kelenjar hipofisis anterior – hormon adrenokortikotropik, hormon antidiuretik, dll.). Atipisme fungsional biasanya dikaitkan dengan atipisme biokimia.

Atipisme antigenik, yang memanifestasikan dirinya dalam penyederhanaan antigenik atau, sebaliknya, dalam penampilan antigen baru. Dalam kasus pertama, sel tumor kehilangan antigen yang ada pada sel normal asli (misalnya, hilangnya antigen h hati spesifik organ oleh hepatosit tumor), dan

yang kedua adalah munculnya antigen baru (misalnya, -fetoprotein).

Atipisme "interaksi" sel tumor dengan tubuh, yang terdiri dari fakta bahwa sel-sel tidak berpartisipasi dalam aktivitas terkoordinasi yang saling berhubungan dari organ dan jaringan tubuh, tetapi, sebaliknya, melanggar harmoni ini. Misalnya, kombinasi imunosupresi, penurunan resistensi antitumor, dan potensiasi pertumbuhan tumor oleh sistem kekebalan menyebabkan sel tumor keluar dari sistem pengawasan kekebalan. Sekresi hormon dan zat aktif biologis lainnya oleh sel tumor, kekurangan asam amino esensial dan antioksidan tubuh, efek stres tumor, dll. memperburuk situasi.

4. Invasif dan pertumbuhan destruktif. Kemampuan sel tumor untuk tumbuh (invasif) ke dalam jaringan sehat di sekitarnya (pertumbuhan destruktif) dan menghancurkannya adalah ciri khas semua tumor. Tumor menginduksi pertumbuhan jaringan ikat, dan ini mengarah pada pembentukan stroma tumor yang mendasarinya, seolah-olah, "matriks", yang tanpanya perkembangan tumor tidak mungkin terjadi. Sel neoplasma

Pemandian jaringan ikat, pada gilirannya, merangsang reproduksi sel tumor yang tumbuh di dalamnya, melepaskan beberapa zat aktif biologis. Sifat-sifat invasi, sebenarnya, tidak spesifik untuk tumor ganas. Proses serupa dapat diamati pada reaksi inflamasi biasa.

Pertumbuhan tumor yang menginfiltrasi menyebabkan kerusakan jaringan normal yang berdekatan dengan tumor. Mekanismenya terkait dengan pelepasan enzim proteolitik (kolagenase, cathepsin B, dll.), zat beracun, kompetisi dengan sel normal untuk energi dan bahan plastik (khususnya, untuk glukosa).

5. Kelainan kromosom. Mereka sering ditemukan dalam sel tumor dan mungkin merupakan salah satu mekanisme perkembangan tumor.

6. Metastasis(dari bahasa Yunani meta - tengah, statis - posisi). Penyebaran sel tumor dengan pemisahan dari fokus utama merupakan tanda utama tumor ganas. Biasanya, aktivitas sel tumor tidak berakhir di tumor primer, cepat atau lambat sel tumor bermigrasi dari massa padat tumor primer, dibawa oleh darah atau getah bening, dan menetap di suatu tempat di kelenjar getah bening atau di tempat lain. tisu. Ada beberapa alasan untuk melakukan migrasi.

Alasan penting untuk menetap adalah kurangnya ruang (kelebihan populasi menyebabkan migrasi): tekanan internal pada tumor primer terus meningkat sampai sel-sel mulai didorong keluar.

Sel yang memasuki mitosis menjadi bulat dan sebagian besar kehilangan koneksinya dengan sel sekitarnya, sebagian karena gangguan ekspresi normal molekul adhesi sel. Karena sejumlah besar sel membelah tumor pada saat yang sama, kontak mereka di area kecil ini melemah, dan sel-sel tersebut dapat lebih mudah jatuh dari massa total daripada yang normal.

Dalam perkembangannya, sel-sel tumor semakin memperoleh kemampuan untuk tumbuh secara mandiri, sebagai akibatnya mereka melepaskan diri dari tumor.

Ada beberapa cara metastasis berikut: limfogen, hematogen, hematolimfogenik, "kavitas" (pemindahan sel tumor oleh cairan dalam rongga tubuh, misalnya, cairan serebrospinal), implantasi (transisi langsung sel tumor dari permukaan tumor ke permukaan tumor). jaringan atau organ).

Apakah tumor akan bermetastasis, dan jika demikian, kapan, ditentukan oleh sifat-sifat sel tumor dan lingkungan terdekatnya. Namun, di mana sel yang dilepaskan akan bermigrasi, di mana ia akan menetap, dan ketika tumor matang terbentuk darinya, peran penting dimiliki oleh organisme inang. Dokter dan peneliti telah lama mencatat bahwa metastasis dalam tubuh menyebar tidak merata, tampaknya memberikan preferensi ke jaringan tertentu. Dengan demikian, limpa hampir selalu lolos dari nasib ini, sementara hati, paru-paru, dan kelenjar getah bening adalah tempat favorit untuk sel-sel yang bermetastasis untuk menetap. Ketergantungan beberapa sel tumor pada organ tertentu terkadang mencapai ekspresi yang ekstrim. Misalnya, melanoma tikus telah dijelaskan dengan afinitas khusus untuk jaringan paru-paru. Selama transplantasi melanoma tikus tersebut, di cakar yang sebelumnya ditanamkan jaringan paru-paru, melanoma hanya tumbuh di jaringan paru-paru, baik di area implan maupun di paru-paru normal hewan.

Dalam beberapa kasus, metastasis tumor dimulai begitu dini dan dengan tumor primer sedemikian rupa sehingga melampaui pertumbuhannya dan semua gejala penyakit disebabkan oleh metastasis. Bahkan pada otopsi, terkadang tidak mungkin untuk menemukan sumber utama metastasis di antara banyak fokus tumor.

Fakta keberadaan sel tumor di limfatik dan pembuluh darah tidak menentukan perkembangan metastasis. Banyak kasus diketahui ketika pada tahap tertentu perjalanan penyakit, paling sering di bawah pengaruh pengobatan, mereka menghilang dari darah dan metastasis tidak berkembang. Sebagian besar sel tumor yang bersirkulasi di dasar pembuluh darah mati setelah jangka waktu tertentu. Bagian lain dari sel mati di bawah aksi antibodi, limfosit, dan makrofag. Dan hanya bagian yang paling tidak penting dari mereka yang menemukan kondisi yang menguntungkan bagi keberadaan dan reproduksi mereka.

Membedakan metastasis intraorganik, regional, dan jauh. Metastasis intraorganik adalah sel tumor terlepas yang terfiksasi di jaringan organ yang sama di mana tumor telah tumbuh, dan telah memberikan pertumbuhan sekunder. Paling sering, metastasis seperti itu terjadi melalui rute limfogen. Disebut metastasis regional, yang terletak di kelenjar getah bening yang berdekatan dengan organ tempat tumor tumbuh. Pada tahap awal pertumbuhan tumor, kelenjar getah bening bereaksi dengan peningkatan hiperplasia jaringan limfoid dan retikuler elemen seluler. Sel limfoid yang tersensitisasi, saat proses tumor berkembang, bermigrasi dari kelenjar getah bening regional ke yang lebih jauh.

Dengan perkembangan metastasis di kelenjar getah bening, proses proliferasi dan hiperplastik di dalamnya berkurang, distrofi elemen seluler kelenjar getah bening dan reproduksi sel tumor terjadi. Kelenjar getah bening membesar. Metastasis jauh menandai penyebaran atau generalisasi proses tumor dan berada di luar cakupan tindakan terapeutik radikal.

7. Kambuh(dari lat. recedivas - kembali; pengembangan kembali penyakit). Hal ini didasarkan pada: a) pengangkatan sel tumor yang tidak lengkap selama pengobatan, b) implantasi sel tumor ke jaringan normal di sekitarnya, c) transfer onkogen ke dalam sel normal.

Sifat-sifat tumor yang terdaftar menentukan ciri-ciri pertumbuhan tumor, ciri-ciri perjalanan penyakit tumor. Di klinik, merupakan kebiasaan untuk membedakan dua jenis pertumbuhan tumor: jinak dan ganas, yang memiliki sifat berikut.

Untuk pertumbuhan jinak tipikal, sebagai aturan, adalah pertumbuhan tumor yang lambat dengan ekspansi jaringan, tidak adanya metastasis, pelestarian struktur jaringan asli, aktivitas mitosis sel yang rendah, dan prevalensi atipisme jaringan.

Untuk pertumbuhan ganas biasanya ditandai dengan pertumbuhan yang cepat dengan penghancuran jaringan asli dan penetrasi yang dalam ke jaringan sekitarnya, seringnya metastasis, hilangnya struktur jaringan asli secara signifikan, aktivitas mitosis dan amitosis sel yang tinggi, dominasi atipia seluler.

Sebuah enumerasi sederhana dari ciri-ciri pertumbuhan jinak dan ganas menunjukkan konvensionalitas pembagian tumor semacam itu. Tumor yang berbeda pertumbuhan jinak, terlokalisasi di organ vital, tidak kurang, jika tidak lebih berbahaya bagi tubuh daripada tumor ganas yang terlokalisasi jauh dari organ vital. Selain itu, tumor jinak, terutama yang berasal dari epitel, dapat menjadi ganas. Seringkali mungkin untuk melacak keganasan dari pertumbuhan jinak pada manusia.

Dari sudut pandang mekanisme perkembangan tumor, pertumbuhan jinak (yaitu, tumor jinak) adalah tahap dalam perkembangan ini. Tidak dapat dikatakan bahwa tumor jinak dalam semua kasus berfungsi sebagai tahap wajib dalam perkembangan tumor ganas, tetapi fakta yang tidak diragukan bahwa ini sering terjadi membenarkan gagasan tumor jinak sebagai salah satu fase awal kemajuan. Tumor diketahui

sepanjang hidup organisme tidak menjadi ganas. Biasanya, ini adalah tumor yang tumbuh sangat lambat, dan kemungkinan keganasannya membutuhkan waktu lebih lama daripada rentang hidup organisme.

Prinsip klasifikasi tumor

Menurut perjalanan klinis, semua tumor dibagi menjadi jinak dan ganas.

Menurut prinsip histogenetik, yang didasarkan pada penentuan apakah tumor termasuk dalam sumber perkembangan jaringan tertentu, tumor dibedakan:

jaringan epitel;

jaringan ikat;

jaringan otot;

jaringan pembentuk melanin;

sistem saraf dan selaput otak;

sistem darah;

teratoma

Menurut prinsip histologis, yang didasarkan pada tingkat keparahan atipia, tumor dewasa (dengan dominasi atipisme jaringan) dan yang belum matang (dengan dominasi atipisme seluler) dibedakan.

Menurut prinsip onkologis, tumor dicirikan menurut Klasifikasi Penyakit Internasional.

Menurut prevalensi proses, karakteristik fokus utama, metastasis ke kelenjar getah bening dan metastasis jauh diperhitungkan. Sistem TNM internasional digunakan, di mana T (tumor)

– karakteristik tumor, N (nodus) – adanya metastasis di kelenjar getah bening, M (metastasis) – adanya metastasis jauh.

Sistem kekebalan dan pertumbuhan tumor

Sel tumor mengubah komposisi antigeniknya, yang telah berulang kali ditunjukkan (khususnya, dalam karya Akademisi L.A. Zilber, yang mendirikan laboratorium ilmiah pertama imunologi tumor di negara kita pada 1950-an). Akibatnya, proses tersebut mau tidak mau harus mencakup sistem kekebalan, salah satu fungsi terpentingnya adalah sensor, yaitu. deteksi dan penghancuran "asing" di dalam tubuh. Sel tumor yang telah mengubah komposisi antigeniknya mewakili subjek "asing" ini untuk dihancurkan.

niyu. Transformasi tumor terjadi secara konstan dan relatif sering selama hidup, tetapi mekanisme imun menghilangkan atau menekan reproduksi sel tumor.

Analisis imunohistokimia bagian jaringan dari berbagai tumor manusia dan hewan menunjukkan bahwa mereka sering disusupi dengan sel-sel sistem kekebalan. Telah ditetapkan bahwa dengan adanya T-limfosit, sel NK atau sel dendritik myeloid pada tumor, prognosisnya jauh lebih baik. Misalnya, frekuensi kelangsungan hidup lima tahun pada pasien dengan kanker ovarium dalam kasus deteksi limfosit T pada tumor yang diangkat selama operasi adalah 38%, dan dengan tidak adanya infiltrasi limfosit T pada tumor, hanya 4,5%. Pada pasien dengan kanker lambung, indikator yang sama dengan infiltrasi tumor oleh sel NK atau sel dendritik masing-masing adalah 75% dan 78%, dan dengan infiltrasi rendah oleh sel-sel ini, masing-masing 50% dan 43%.

Secara konvensional, dua kelompok mekanisme kekebalan antitumor dibedakan: resistensi alami dan pengembangan respons imun.

Peran utama dalam mekanisme resistensi alami adalah milik sel NK, serta makrofag dan granulosit yang diaktifkan. Sel-sel ini memiliki sitotoksisitas seluler alami dan tergantung antibodi terhadap sel tumor. Karena kenyataan bahwa manifestasi tindakan ini tidak memerlukan diferensiasi jangka panjang dan proliferasi sel yang bergantung pada antigen, mekanisme resistensi alami membentuk eselon pertama dari pertahanan antitumor tubuh, karena mereka selalu termasuk dalam segera.

Peran utama dalam eliminasi sel tumor selama perkembangan respon imun dimainkan oleh limfosit T efektor, yang membentuk eselon pertahanan kedua. Harus ditekankan bahwa perkembangan respon imun yang berakhir dengan peningkatan jumlah limfosit T sitotoksik (sinonim: T-killers) dan efektor T dari hipersensitivitas tipe lambat (sinonim: diaktifkan pro-inflamasi Th1-limfosit) membutuhkan 4 sampai 12 hari. Hal ini disebabkan oleh proses aktivasi, proliferasi dan diferensiasi sel-sel klon yang sesuai dari T-limfosit. Terlepas dari durasi perkembangan respons imun, dialah yang memberikan eselon kedua pertahanan tubuh. Yang terakhir, karena spesifisitas yang tinggi dari reseptor yang mengenali antigen dari T-limfosit, peningkatan yang signifikan (beribu-ribu atau ratusan ribu kali) dalam jumlah sel klon yang sesuai sebagai akibat dari proliferasi dan diferensiasi

pendahulunya, jauh lebih selektif dan efektif. Dengan analogi dengan sistem senjata saat ini dari pasukan berbagai negara, mekanisme ketahanan alami dapat dibandingkan dengan pasukan tank, dan limfosit T efektor dengan senjata berbasis ruang angkasa presisi tinggi.

Seiring dengan peningkatan jumlah limfosit T efektor dan aktivasinya, perkembangan respon imun terhadap antigen tumor akibat interaksi limfosit T dan B menyebabkan aktivasi klonal, proliferasi, dan diferensiasi limfosit B menjadi sel plasma. memproduksi antibodi. Yang terakhir, dalam banyak kasus, tidak menghambat pertumbuhan tumor, sebaliknya, mereka dapat meningkatkan pertumbuhannya (fenomena peningkatan imunologis yang terkait dengan "perisai" antigen tumor). Pada saat yang sama, antibodi dapat berpartisipasi dalam sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi. Sel tumor dengan antibodi IgG tetap dikenali oleh sel NK melalui reseptor untuk fragmen Fc IgG (Fc RIII, CD16). Dengan tidak adanya sinyal dari reseptor penghambat pembunuh (dalam kasus penurunan simultan dalam ekspresi molekul histokompatibilitas kelas I oleh sel tumor sebagai akibat dari transformasi mereka), sel NK melisiskan sel target yang dilapisi dengan antibodi. Sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi juga dapat melibatkan antibodi alami yang ada di dalam tubuh dalam titer rendah sebelum kontak dengan antigen yang sesuai, mis. sebelum berkembangnya respon imun. Pembentukan antibodi alami adalah konsekuensi dari diferensiasi spontan dari klon limfosit B yang sesuai.

Perkembangan respon imun yang diperantarai sel memerlukan presentasi lengkap peptida antigenik dalam kombinasi dengan molekul kompleks histokompatibilitas utama I (untuk limfosit T sitotoksik) dan kelas II (untuk limfosit Th1) dan sinyal kostimulatori tambahan (khususnya, sinyal yang melibatkan CD80/CD86). Kumpulan sinyal ini diperoleh oleh limfosit-T saat berinteraksi dengan sel penyaji antigen profesional (sel dendritik dan makrofag). Oleh karena itu, perkembangan respon imun membutuhkan infiltrasi tumor tidak hanya oleh limfosit T, tetapi juga oleh sel dendritik dan NK. Sel NK yang teraktivasi melisiskan sel tumor yang mengekspresikan ligan untuk reseptor pengaktif pembunuh dan telah mengurangi ekspresi molekul kompleks histokompatibilitas utama kelas I (yang terakhir bertindak sebagai ligan untuk reseptor penghambat pembunuh). Aktivasi sel NK juga menyebabkan sekresi IFN-, TNF-,

faktor perangsang koloni granulosit-monosit (GM-CSF), kemokin. Pada gilirannya, sitokin ini mengaktifkan sel dendritik, yang bermigrasi ke kelenjar getah bening regional dan memicu perkembangan respon imun.

Pada berfungsi normal sistem kekebalan tubuh, kemungkinan kelangsungan hidup sel tunggal yang berubah dalam tubuh sangat rendah. Ini meningkat pada beberapa penyakit imunodefisiensi bawaan yang terkait dengan gangguan fungsi efektor resistensi alami, paparan agen imunosupresif, dan penuaan. Pengaruh yang menekan sistem kekebalan tubuh berkontribusi terhadap terjadinya tumor, dan sebaliknya. Tumor itu sendiri memiliki efek imunosupresif yang jelas, secara tajam menghambat imunogenesis. Tindakan ini diwujudkan melalui sintesis sitokin (IL-10, transforming growth factor-), mediator berat molekul rendah (prostaglandin), aktivasi limfosit T regulator CD4+ CD25+ FOXP3+. Kemungkinan efek sitotoksik langsung sel tumor pada sel sistem kekebalan telah dibuktikan secara eksperimental. Mengingat hal di atas, normalisasi fungsi sistem kekebalan pada tumor merupakan komponen penting dalam pengobatan patogenetik yang kompleks.

Perawatan, tergantung pada jenis tumor, ukurannya, penyebarannya, ada atau tidak adanya metastasis, termasuk pembedahan, kemoterapi dan terapi radiasi, yang dengan sendirinya dapat memiliki efek imunosupresif. Koreksi fungsi sistem kekebalan dengan imunomodulator harus dilakukan hanya setelah akhir terapi radiasi dan / atau kemoterapi (risiko mengembangkan toleransi imunologis yang diinduksi obat terhadap antigen tumor sebagai akibat penghancuran klon antitumor T- limfosit ketika proliferasi mereka diaktifkan sebelum penunjukan sitostatika). Dengan tidak adanya kemoterapi atau terapi radiasi berikutnya, penggunaan imunomodulator pada periode awal pasca operasi (misalnya, limfotropik myelopid, imunofan, polioksidonium) dapat secara signifikan mengurangi jumlah komplikasi pasca operasi.

Saat ini, pendekatan imunoterapi neoplasma sedang dikembangkan secara intensif. Metode imunoterapi spesifik aktif sedang diuji (pengenalan vaksin dari sel tumor, ekstraknya, antigen tumor murni atau rekombinan); imunoterapi non-spesifik aktif (pemberian vaksin BCG, vaksin berdasarkan Corynebacterium parvum dan mikroorganisme lainnya untuk mendapatkan efek ajuvan dan beralih

Penentuan dan penilaian tingkat keparahan pengobatan penyakit ini tersedia untuk institusi medis mana pun. Konsep "sindrom respon inflamasi sistemik" sebagai istilah diterima oleh komunitas internasional dokter dari berbagai spesialisasi di sebagian besar negara di dunia.

Gejala perkembangan sindrom respons inflamasi sistemik

Frekuensi penyakit pada pasien mencapai 50% menurut statistik. Namun, pada pasien dengan suhu tinggi tubuh (ini adalah salah satu gejala sindrom) yang terletak di unit perawatan intensif, sindrom respons inflamasi sistemik diamati pada 95% pasien.

Sindrom ini dapat berlangsung hanya beberapa hari, tetapi juga dapat bertahan lebih lama, sampai tingkat sitokin dan nitric monoksida (NO) dalam darah menurun, sampai keseimbangan antara sitokin pro-inflamasi dan anti-inflamasi dipulihkan, dan sistem kekebalan berfungsi untuk mengontrol produksi sitokin.

Dengan penurunan hipersitokinemia, gejala respons inflamasi sistemik dapat secara bertahap mereda, dalam kasus ini risiko komplikasi menurun tajam, dan pemulihan dapat diharapkan dalam beberapa hari mendatang.

Gejala sindrom respons inflamasi sistemik yang parah

Dalam bentuk penyakit yang parah, ada korelasi langsung antara kandungan sitokin dalam darah dan tingkat keparahan kondisi pasien. Mediator pro dan anti inflamasi pada akhirnya dapat saling memperkuat efek patofisiologisnya, menciptakan disonansi imunologis yang berkembang. Di bawah kondisi inilah mediator inflamasi mulai memiliki efek merusak pada sel dan jaringan tubuh.

Interaksi kompleks kompleks sitokin dan molekul penetral sitokin dalam sindrom respon inflamasi sistemik mungkin menentukan manifestasi klinis dan perjalanan sepsis. Bahkan sindrom respons sistemik yang parah terhadap peradangan tidak dapat dianggap sebagai sepsis jika pasien tidak memiliki fokus utama infeksi (gerbang masuk), bakteremia, dikonfirmasi oleh isolasi bakteri dari darah selama beberapa kultur.

Sepsis sebagai tanda sindrom respons sistemik terhadap peradangan

Sepsis sebagai gejala klinis dari sindrom ini sulit untuk didefinisikan. The Conciliation Commission of American Physicians mendefinisikan sepsis sebagai bentuk yang sangat parah dari respon sistemik terhadap sindrom inflamasi pada pasien dengan fokus utama infeksi yang dikonfirmasi oleh kultur darah, dengan tanda-tanda depresi SSP dan kegagalan organ multipel.

Kita tidak boleh melupakan kemungkinan berkembangnya sepsis bahkan tanpa adanya fokus utama infeksi. Dalam kasus seperti itu, mikroorganisme dan endotoksin dapat muncul dalam darah karena translokasi bakteri usus dan endotoksin dalam darah.

Kemudian usus menjadi sumber infeksi, yang tidak diperhitungkan saat mencari penyebab bakteremia. Translokasi bakteri dan endotoksin dari usus ke dalam aliran darah menjadi mungkin ketika fungsi penghalang mukosa usus terganggu karena iskemia dinding selama

• peritonitis,
• obstruksi usus akut,
• dan faktor lainnya.

Dalam kondisi ini, usus dalam sindrom respons inflamasi sistemik menjadi mirip dengan "rongga purulen yang tidak dikeringkan".

Komplikasi sindrom respon inflamasi sistemik

Sebuah studi kolaboratif yang mencakup beberapa pusat medis di Amerika Serikat menunjukkan bahwa dari jumlah total pasien dengan sindrom respons inflamasi sistemik, hanya 26% yang mengalami sepsis dan 4% - syok septik. Kematian meningkat tergantung pada tingkat keparahan sindrom. Itu adalah 7% pada sindrom respon inflamasi sistemik berat, 16% pada sepsis, dan 46% pada syok septik.

Fitur pengobatan sindrom respons sistemik terhadap peradangan

Pengetahuan tentang patogenesis sindrom memungkinkan pengembangan terapi antisitokin, pencegahan dan pengobatan komplikasi. Untuk tujuan ini, dalam pengobatan penyakit, mereka menggunakan:

antibodi monoklonal terhadap sitokin,

antibodi terhadap sitokin pro-inflamasi paling aktif (IL-1, IL-6, faktor nekrosis tumor).

Ada laporan tentang efisiensi filtrasi plasma yang baik melalui kolom khusus yang memungkinkan pembuangan kelebihan sitokin dari darah. Untuk menghambat fungsi produksi sitokin leukosit dan mengurangi konsentrasi sitokin dalam darah dalam pengobatan sindrom respon inflamasi sistemik, mereka digunakan (meskipun tidak selalu berhasil) dosis besar hormon steroid. Peran paling penting dalam pengobatan pasien dengan gejala sindrom adalah pengobatan tepat waktu dan memadai dari penyakit yang mendasarinya, pencegahan komprehensif dan pengobatan disfungsi organ vital.

Kirim karya bagus Anda di basis pengetahuan sederhana. Gunakan formulir di bawah ini

Mahasiswa, mahasiswa pascasarjana, ilmuwan muda yang menggunakan basis pengetahuan dalam studi dan pekerjaan mereka akan sangat berterima kasih kepada Anda.

Di-host di http://www.allbest.ru/

abstrak

DARIrespon inflamasi sistemik.Sepsis

pengantar

Istilah "sepsis" dalam arti yang dekat dengan pemahaman saat ini pertama kali digunakan oleh Hippoktas lebih dari dua ribu tahun yang lalu. Istilah ini awalnya berarti proses kerusakan jaringan, yang pasti disertai dengan pembusukan, penyakit, dan kematian.

Penemuan Louis Pasteur, salah satu pendiri mikrobiologi dan imunologi, memainkan peran penting dalam transisi dari pengalaman empiris ke pendekatan ilmiah dalam studi infeksi bedah. Sejak saat itu, masalah etiologi dan patogenesis infeksi bedah dan sepsis telah dipertimbangkan dari sudut pandang hubungan antara makro dan mikroorganisme.

Dalam karya ahli patologi Rusia yang luar biasa I.V. Davydovsky, gagasan tentang peran utama reaktivitas makroorganisme dalam patogenesis sepsis dirumuskan dengan jelas. Itu tentu saja merupakan langkah progresif, mengarahkan dokter ke terapi rasional, yang ditujukan, di satu sisi, pada pemberantasan patogen, dan di sisi lain, untuk memperbaiki disfungsi organ dan sistem makroorganisme.

1. ModernIde-ide tentang peradangan ini

Peradangan harus dipahami sebagai reaksi tubuh yang universal dan ditentukan secara filogenetik terhadap kerusakan.

Peradangan memiliki sifat adaptif, karena reaksi mekanisme pertahanan tubuh terhadap kerusakan lokal. Tanda-tanda klasik peradangan lokal - hiperemia, demam lokal, pembengkakan, nyeri - berhubungan dengan:

penataan ulang morfologis dan fungsional endoteliosit venula pascakapiler,

pembekuan darah di venula postcapillary,

adhesi dan migrasi transendotel leukosit,

aktivasi komplemen,

kininogenesis,

perluasan arteriol

Degranulasi sel mast.

Jaringan sitokin menempati tempat khusus di antara mediator inflamasi.

Mengontrol proses implementasi reaktivitas imun dan inflamasi

Produsen utama sitokin adalah sel-T dan makrofag yang diaktifkan, serta, pada tingkat yang berbeda-beda, jenis leukosit lainnya, endoteliosit dari venula pascakapiler, trombosit dan berbagai jenis sel stroma. Sitokin bertindak terutama dalam fokus peradangan dan pada organ limfoid yang bereaksi, yang pada akhirnya melakukan sejumlah fungsi pelindung.

Mediator dalam jumlah kecil mampu mengaktifkan makrofag dan trombosit, merangsang pelepasan molekul adhesi dari endotel dan produksi hormon pertumbuhan.

Reaksi fase akut yang berkembang dikendalikan oleh mediator pro-inflamasi interleukin IL-1, IL-6, IL-8, TNF, serta antagonis endogennya, seperti IL-4, IL-10, IL-13, TNF terlarut. reseptor, yang disebut mediator anti-inflamasi. Dalam kondisi normal, dengan menjaga keseimbangan hubungan antara mediator pro dan anti-inflamasi, prasyarat dibuat untuk penyembuhan luka, penghancuran mikroorganisme patogen, dan pemeliharaan homeostasis. Perubahan adaptif sistemik pada peradangan akut meliputi:

reaktivitas stres dari sistem neuroendokrin,

demam

Pelepasan neutrofil ke dalam tempat peredaran darah dari pembuluh darah dan sumsum tulang

peningkatan leukositopoiesis di sumsum tulang,

hiperproduksi protein fase akut di hati,

pengembangan bentuk umum dari respon imun.

Ketika sistem regulasi tidak dapat mempertahankan homeostasis, efek destruktif sitokin dan mediator lain mulai mendominasi, yang menyebabkan gangguan permeabilitas kapiler dan fungsi endotel, pemicu DIC, pembentukan fokus inflamasi sistemik yang jauh, dan perkembangan disfungsi organ. Efek kumulatif dari mediator membentuk sindrom respon inflamasi sistemik (SIR).

Sebagai kriteria reaksi inflamasi sistemik yang mencirikan respon tubuh terhadap kerusakan jaringan lokal, berikut ini digunakan: LED, protein C-reaktif, suhu sistemik, indeks leukosit intoksikasi, dan indikator lain yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang berbeda.

Pada Konferensi Konsensus American College of Pulmonologists dan Society for Critical Care Medicine, yang diadakan pada tahun 1991 di Chicago, di bawah kepemimpinan Roger Bone, diusulkan untuk mempertimbangkan setidaknya tiga dari empat tanda terpadu sebagai kriteria untuk inflamasi sistemik. respon tubuh:

* detak jantung lebih dari 90 per menit;

* frekuensi gerakan pernapasan lebih dari 20 dalam 1 menit;

* suhu tubuh lebih dari 38°C atau kurang dari 36°C;

*jumlah leukosit dalam darah tepi lebih dari 12x106 atau kurang

4x106 atau jumlah formulir yang belum matang lebih dari 10%.

Pendekatan yang diusulkan oleh R. Bon untuk menentukan respon inflamasi sistemik menyebabkan respon ambigu di antara dokter - dari persetujuan lengkap untuk penolakan kategoris. Tahun-tahun yang telah berlalu sejak publikasi keputusan Konferensi Konsiliasi telah menunjukkan bahwa, meskipun banyak kritik terhadap pendekatan ini terhadap konsep peradangan sistemik, tetap hari ini satu-satunya yang diakui secara umum dan umum digunakan.

2. Buluanisme dan struktur peradangan

bedah inflamasi sepsis pasteur

Peradangan dapat dibayangkan dengan mengambil model dasar di mana lima mata rantai utama yang terlibat dalam pengembangan respon inflamasi dapat dibedakan:

· Aktivasi sistem pembekuan- menurut beberapa pendapat, tautan utama dalam peradangan. Dengan itu, hemostasis lokal tercapai, dan faktor Hegeman yang diaktifkan dalam prosesnya (faktor 12) menjadi penghubung utama dalam perkembangan selanjutnya dari respons inflamasi.

· Tautan trombosit hemostasis- melakukan fungsi biologis yang sama dengan faktor pembekuan - menghentikan pendarahan. Namun, produk yang dilepaskan selama aktivasi trombosit, seperti tromboksan A2, prostaglandin, karena sifat vasoaktifnya, memainkan peran penting dalam perkembangan peradangan selanjutnya.

· sel mast diaktifkan oleh faktor XII dan produk aktivasi trombosit merangsang pelepasan histamin dan elemen vasoaktif lainnya. Histamin, yang bekerja langsung pada otot polos, melemaskan otot polos dan memberikan vasodilatasi pada tempat tidur mikrovaskular, yang mengarah pada peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah, peningkatan aliran darah total melalui zona ini, sekaligus mengurangi kecepatan aliran darah.

· Aktivasi kalikrein-kinin Sistem juga menjadi mungkin karena faktor XII, yang memastikan konversi prekallikrein menjadi kalikrenin, katalis untuk sintesis bradikinin, yang tindakannya juga disertai dengan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah.

· Aktivasi sistem komplemen berlangsung baik di sepanjang jalur klasik maupun alternatif. Ini mengarah pada penciptaan kondisi untuk lisis struktur seluler mikroorganisme, di samping itu, elemen pelengkap yang diaktifkan memiliki sifat vasoaktif dan kemoatraktan yang penting.

Yang paling penting milik bersama dari lima penginduksi yang berbeda dari respon inflamasi - interaktivitas mereka dan saling memperkuat efeknya. Ini berarti bahwa ketika salah satu dari mereka muncul di zona kerusakan, semua yang lain diaktifkan.

Fase peradangan.

Fase pertama peradangan adalah fase induksi. Arti biologis dari aksi aktivator peradangan pada tahap ini adalah untuk mempersiapkan transisi ke fase kedua peradangan - fase fagositosis aktif. Untuk tujuan ini, leukosit, monosit, dan makrofag menumpuk di ruang interseluler lesi. Peran paling penting dalam proses ini dimainkan oleh sel-sel endotel.

Ketika endotel rusak, sel-sel endotel diaktifkan dan sintesis maksimum NO-sintetase terjadi, yang, sebagai akibatnya, mengarah pada produksi oksida nitrat dan dilatasi maksimum pembuluh darah utuh, dan pergerakan cepat leukosit dan trombosit ke daerah yang rusak.

Fase kedua peradangan (fase fagositosis) dimulai dari saat konsentrasi kemokin mencapai tingkat kritis yang diperlukan untuk menciptakan konsentrasi leukosit yang sesuai. ketika konsentrasi kemokin (protein yang mendorong akumulasi selektif leukosit dalam fokus) mencapai tingkat kritis yang diperlukan untuk menciptakan konsentrasi leukosit yang sesuai.

Inti dari fase ini adalah migrasi leukosit ke tempat cedera, serta monosit. monosit mencapai lokasi cedera, di mana mereka berdiferensiasi menjadi dua subpopulasi yang berbeda, satu didedikasikan untuk membunuh mikroorganisme dan yang lainnya untuk fagositosis jaringan nekrotik. Makrofag jaringan memproses antigen dan mengirimkannya ke sel T dan B, yang terlibat dalam penghancuran mikroorganisme.

Seiring dengan ini, mekanisme anti-inflamasi diluncurkan bersamaan dengan timbulnya tindakan peradangan. Mereka termasuk sitokin dengan efek anti-inflamasi langsung: IL-4, IL-10 dan IL-13. Ada juga ekspresi antagonis reseptor, seperti antagonis reseptor IL-1. Namun, mekanisme penghentian respon inflamasi masih belum sepenuhnya dipahami. Ada pendapat bahwa kemungkinan besar penurunan aktivitas proses yang menyebabkannya memainkan peran kunci dalam menghentikan reaksi inflamasi.

3. Sindrom respon inflamasi sistemik (SIRS)

Setelah pengenalan istilah dan konsep ke dalam praktik klinis yang diusulkan pada Konferensi Konsiliasi oleh R. Bonom dkk pada tahun 1991, tahap baru dimulai dalam studi sepsis, patogenesisnya, prinsip diagnosis dan pengobatan. Satu set istilah dan konsep yang berfokus pada Tanda-tanda klinis. Berdasarkan mereka, saat ini, ada ide yang cukup pasti tentang patogenesis reaksi inflamasi umum. Konsep utama adalah "peradangan", "infeksi", "sepsis".

Perkembangan sindrom respon inflamasi sistemik dikaitkan dengan gangguan (terobosan) fungsi restriktif peradangan lokal dan masuknya sitokin proinflamasi dan mediator inflamasi ke dalam sirkulasi sistemik.

Sampai saat ini, cukup banyak kelompok mediator yang diketahui bertindak sebagai stimulator proses inflamasi dan perlindungan anti-inflamasi. Tabel menunjukkan beberapa di antaranya.

Hipotesis R. Bon et al. (1997) tentang pola perkembangan proses septik, yang saat ini diterima sebagai yang terdepan, didasarkan pada hasil penelitian yang menegaskan bahwa aktivasi chemoattractants dan sitokin pro-inflamasi sebagai penginduksi peradangan merangsang pelepasan kontraktor - sitokin anti-inflamasi, fungsi utamanya adalah untuk mengurangi keparahan respon inflamasi.

Proses ini, yang segera mengikuti aktivasi penginduksi inflamasi, disebut "respon kompensasi anti-inflamasi", dalam transkripsi asli - "compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)". Dalam hal tingkat keparahan, reaksi kompensasi anti-inflamasi tidak hanya dapat mencapai tingkat reaksi pro-inflamasi, tetapi juga melebihinya.

Diketahui bahwa ketika menentukan sitokin yang bersirkulasi bebas, probabilitas kesalahan sangat signifikan (tanpa memperhitungkan sitokin pada permukaan sel-2) sehingga kriteria ini tidak dapat digunakan sebagai kriteria diagnostik.

°~ untuk sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi.

Menilai opsi untuk perjalanan klinis proses septik, empat kelompok pasien dapat dibedakan:

1. Pasien dengan cedera parah, luka bakar, penyakit bernanah, yang tidak memiliki tanda-tanda klinis sindrom respon inflamasi sistemik dan tingkat keparahan patologi yang mendasari menentukan perjalanan penyakit dan prognosis.

2. Pasien dengan sepsis atau penyakit berat (trauma) yang mengembangkan sindrom respon inflamasi sistemik sedang, terjadi disfungsi satu atau dua organ, yang pulih cukup cepat dengan terapi yang memadai.

3. Pasien yang dengan cepat mengembangkan bentuk parah dari sindrom respon inflamasi sistemik, yaitu sepsis berat atau syok septik. Kematian pada kelompok pasien ini maksimal.

4. Pasien di mana respons inflamasi terhadap cedera primer tidak begitu terasa, tetapi sudah beberapa hari setelah timbulnya tanda-tanda proses infeksi, kegagalan organ berkembang (dinamika proses inflamasi seperti itu, yang berbentuk dua puncak , disebut "kurva berpunuk ganda"). Kematian pada kelompok pasien ini juga cukup tinggi.

Namun, dapatkah perbedaan yang signifikan dalam varian perjalanan klinis sepsis dijelaskan oleh aktivitas mediator pro-inflamasi? Jawaban atas pertanyaan ini diberikan oleh hipotesis patogenesis proses septik, yang diajukan oleh R. Bon et al. Sesuai dengan itu, lima fase sepsis dibedakan:

1. Reaksi lokal terhadap cedera atau infeksi. Kerusakan mekanis primer menyebabkan aktivasi mediator pro-inflamasi, yang ditandai dengan beberapa efek interaksi yang tumpang tindih satu sama lain. Arti biologis utama dari respons semacam itu adalah untuk secara objektif menentukan volume lesi, batasan lokalnya, dan menciptakan kondisi untuk hasil yang menguntungkan selanjutnya. Komposisi mediator anti inflamasi meliputi: IL-4,10,11,13, antagonis reseptor IL-1.

Mereka mengurangi ekspresi kompleks histokompatibilitas monositik dan mengurangi kemampuan sel untuk menghasilkan sitokin anti-inflamasi.

2. Reaksi sistemik primer. Dengan tingkat kerusakan primer yang parah, mediator pro-inflamasi, dan kemudian anti-inflamasi memasuki sirkulasi sistemik. Gangguan organ yang terjadi selama periode ini karena masuknya mediator pro-inflamasi ke dalam sirkulasi sistemik, sebagai suatu peraturan, bersifat sementara dan cepat diratakan.

3. Peradangan sistemik masif. Penurunan efektivitas regulasi respons pro-inflamasi mengarah pada reaksi sistemik yang diucapkan, yang secara klinis dimanifestasikan oleh tanda-tanda sindrom respons inflamasi sistemik. Dasar dari manifestasi ini mungkin adalah perubahan patofisiologis berikut:

* disfungsi progresif dari endotel, menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular;

* stasis dan agregasi trombosit, yang menyebabkan penyumbatan pembuluh darah mikro, redistribusi aliran darah dan, setelah iskemia, gangguan pascaperfusi;

* aktivasi sistem koagulasi;

* vasodilatasi dalam, ekstravasasi cairan ke dalam ruang antar sel, disertai dengan redistribusi aliran darah dan perkembangan syok. Konsekuensi awal dari ini adalah disfungsi organ, yang berkembang menjadi kegagalan organ.

4. Imunosupresi berlebihan. Aktivasi berlebihan dari sistem anti-inflamasi tidak jarang terjadi. Dalam publikasi dalam negeri, ini dikenal sebagai hypoergy atau anergi. Dalam literatur asing, kondisi ini disebut imunoparalisis atau "jendela untuk imunodefisiensi". R. Bon dengan rekan penulis mengusulkan untuk menyebut kondisi ini sebagai sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi, menanamkan makna yang lebih luas daripada imunoparalisis. Dominasi sitokin antiinflamasi tidak memungkinkan perkembangan peradangan patologis yang berlebihan, serta proses inflamasi normal yang diperlukan untuk menyelesaikan proses luka. Reaksi tubuh inilah yang menjadi penyebab luka jangka panjang yang tidak sembuh-sembuh dengan sejumlah besar granulasi patologis. Dalam hal ini, proses regenerasi reparatif seolah terhenti.

5. Disonansi imunologis. Tahap akhir dari kegagalan organ multipel disebut "fase disonansi imunologis". Selama periode ini, baik peradangan progresif dan keadaan sebaliknya, sindrom reaksi kompensasi anti-inflamasi yang dalam, dapat terjadi. Kurangnya keseimbangan yang stabil adalah yang paling fitur fase ini.

Menurut acad. RAS dan RAMS V.S. Saveliev dan Anggota Terkait. RAMS A.I. Hipotesis Kiriyenko di atas, keseimbangan antara sistem pro-inflamasi dan anti-inflamasi dapat terganggu dalam satu dari tiga kasus:

*ketika infeksi, cedera parah, pendarahan, dll. begitu kuat sehingga ini cukup untuk generalisasi besar-besaran dari proses, sindrom respon inflamasi sistemik, kegagalan organ multipel;

* ketika, karena penyakit atau cedera serius sebelumnya, pasien sudah "siap" untuk pengembangan sindrom respons inflamasi sistemik dan kegagalan organ multipel;

* ketika keadaan pasien (latar belakang) yang sudah ada sebelumnya terkait erat dengan tingkat sitokin patologis.

Menurut konsep acad. RAS dan RAMS V.S. Saveliev dan Anggota Terkait. RAMS A.I. Kirienko, patogenesis manifestasi klinis tergantung pada rasio kaskade proinflamasi (untuk respons inflamasi sistemik) dan mediator antiinflamasi (untuk respons kompensasi antiinflamasi). Bentuk manifestasi klinis dari interaksi multifaktorial ini adalah tingkat keparahan kegagalan organ ganda, ditentukan berdasarkan salah satu skala yang disepakati secara internasional (APACHE, SOFA, dll.). Sesuai dengan ini, tiga gradasi keparahan sepsis dibedakan: sepsis, sepsis berat, syok septik.

Diagnostik

Menurut keputusan Konferensi Konsiliasi, tingkat keparahan pelanggaran sistemik ditentukan berdasarkan pengaturan berikut.

Diagnosis "sepsis" diusulkan untuk ditegakkan dengan adanya dua atau lebih gejala reaksi inflamasi sistemik dengan proses infeksi yang terbukti (ini termasuk bakteremia yang diverifikasi).

Diagnosis "sepsis berat" diusulkan untuk ditegakkan dengan adanya kegagalan organ pada pasien dengan sepsis.

Diagnosis kegagalan organ dibuat berdasarkan kriteria yang disepakati yang membentuk dasar skala SOFA (Penilaian kegagalan berorientasi Sepsis)

Perlakuan

Pergeseran yang menentukan dalam metodologi pengobatan terjadi setelah definisi yang disepakati dari sepsis, sepsis berat, dan syok septik diadopsi.

Ini memungkinkan peneliti yang berbeda untuk berbicara dalam bahasa yang sama menggunakan konsep dan istilah yang sama. Faktor terpenting kedua adalah pengenalan prinsip-prinsip kedokteran berbasis bukti ke dalam praktik klinis. Kedua keadaan ini mengarah pada pengembangan rekomendasi berbasis bukti untuk pengobatan sepsis, diterbitkan pada tahun 2003 dan disebut "Deklarasi Barcelona". Ini mengumumkan pembuatan program internasional yang dikenal sebagai "Gerakan untuk pengobatan sepsis yang efektif" (Kampanye bertahan sepsis).

Tindakan perawatan intensif primer. Mereka ditujukan untuk mencapai nilai parameter berikut dalam 6 jam pertama perawatan intensif (kegiatan dimulai segera setelah diagnosis):

* CVP 8-12 mm Hg. Seni.;

* Rata-rata BP> 65 mmHg Seni.;

* jumlah urin yang dikeluarkan > 0,5 mlDkghh);

* saturasi darah vena campuran >70%.

Jika transfusi berbagai media infus gagal mencapai peningkatan CVP dan tingkat saturasi darah vena campuran ke angka yang ditunjukkan, maka direkomendasikan:

* transfusi eritromassa untuk mencapai tingkat hematokrit 30%;

* infus dobutamin dengan dosis 20 mcg/kg per menit.

Melakukan tindakan kompleks yang ditentukan memungkinkan untuk mengurangi kematian dari 49,2 menjadi 33,3%.

Terapi antibiotik

* Semua sampel untuk studi mikrobiologi diambil segera setelah pasien masuk, sebelum dimulainya terapi antibiotik.

*Pengobatan dengan antibiotik spektrum luas dimulai dalam satu jam pertama diagnosis.

* Tergantung pada hasil studi mikrobiologi, setelah 48-72 jam, skema obat antibakteri yang digunakan ditinjau untuk memilih terapi yang lebih sempit dan terarah.

Pengendalian sumber proses infeksi. Setiap pasien dengan tanda-tanda sepsis berat harus diperiksa dengan cermat untuk mengidentifikasi sumber proses infeksi dan melakukan tindakan pengendalian sumber yang tepat, yang mencakup tiga kelompok intervensi bedah:

1. Drainase rongga abses. Abses terbentuk sebagai akibat dari pemicu kaskade inflamasi dan pembentukan kapsul fibrin yang mengelilingi substrat cairan yang terdiri dari jaringan nekrotik, leukosit polimorfonuklear dan mikroorganisme dan dikenal oleh dokter sebagai nanah.

Drainase abses adalah prosedur wajib.

2. Perawatan bedah sekunder (nekrektomi). Penghapusan jaringan nekrotik yang terlibat dalam proses infeksi adalah salah satu tugas utama dalam mencapai kontrol sumber.

3. Pembuangan benda asing yang mendukung (memulai) proses infeksi.

Bidang utama terapi untuk sepsis berat dan syok septik, yang telah menerima basis bukti dan tercermin dalam dokumen "Gerakan untuk pengobatan sepsis yang efektif", meliputi:

Algoritma terapi infus;

Penggunaan vasopresor;

Algoritma terapi inotropik;

Penggunaan steroid dosis rendah;

Penggunaan protein C teraktivasi rekombinan;

Algoritma terapi transfusi;

Algoritma ALV untuk sindrom cedera paru akut / pernapasan - sindrom gangguan dewasa (ADS / ARDS);

Protokol untuk sedasi dan analgesia pada pasien dengan sepsis berat;

Protokol kontrol glikemik;

Protokol untuk pengobatan gagal ginjal akut;

Protokol bikarbonat;

Pencegahan trombosis vena dalam;

Pencegahan ulkus stres.

Kesimpulan

Peradangan adalah komponen penting dari regenerasi reparatif, yang tanpanya proses penyembuhan tidak mungkin dilakukan. Namun, menurut semua kanon interpretasi modern sepsis, itu harus dianggap sebagai proses patologis yang harus diperangi. Konflik ini dipahami dengan baik oleh semua ahli terkemuka dalam sepsis, sehingga pada tahun 2001 dilakukan upaya untuk mengembangkan pendekatan baru terhadap sepsis, yang pada dasarnya melanjutkan dan mengembangkan teori R. Bohn. Pendekatan ini disebut konsep PIRO (PIRO - hasil respons infeksi predisposisi). Huruf P singkatan dari predisposisi ( faktor genetik, penyakit kronis sebelumnya, dll.), I - infeksi (jenis mikroorganisme, lokalisasi proses, dll.), P - hasil (hasil proses) dan O - respons (sifat respons berbagai sistem tubuh terhadap infeksi). Interpretasi seperti itu tampaknya sangat menjanjikan, namun, kompleksitas, heterogenitas proses dan luasnya manifestasi klinis yang ekstrem belum memungkinkan untuk menyatukan dan memformalkan tanda-tanda ini sejauh ini. Pengertian keterbatasan penafsiran yang dikemukakan oleh R. Bon ini banyak digunakan atas dasar dua gagasan.

Pertama, tidak ada keraguan bahwa sepsis berat adalah hasil interaksi mikroorganisme dan makroorganisme, yang menyebabkan pelanggaran fungsi satu atau beberapa sistem pendukung kehidupan utama, yang diakui oleh semua ilmuwan yang terlibat dalam masalah ini.

Kedua, kesederhanaan dan kemudahan pendekatan yang digunakan dalam diagnosis sepsis berat (kriteria untuk respon inflamasi sistemik, proses infeksi, kriteria untuk mendiagnosis gangguan organ) memungkinkan untuk memilih kelompok pasien yang kurang lebih homogen. Penggunaan pendekatan ini memungkinkan hari ini untuk menyingkirkan konsep yang didefinisikan secara ambigu seperti "septikemia", "septikopyemia", "chroniosepsis", "syok septik refrakter".

Diselenggarakan di Allbest.ru

Dokumen serupa

Agen penyebab sepsis yang paling umum. Struktur etiologi infeksi darah nosokomial. Perubahan patofisiologi pada sepsis dan efek farmakokinetik terkait. Gambaran klinis, gejala, perjalanan penyakit dan komplikasi penyakit.

presentasi, ditambahkan 16/10/2014


Mekanisme perkembangan dan agen mikrokausatif sepsis adalah kondisi patologis yang parah, yang ditandai dengan jenis reaksi tubuh dan gambaran klinis yang sama. Prinsip dasar pengobatan sepsis. asuhan keperawatan dengan sepsis. Fitur diagnostik.

abstrak, ditambahkan 25/03/2017


Respon inflamasi sistemik dan sepsis pada pasien dengan trauma mekanik berat. Sistem pemantauan komputer fungsional dalam perjalanan yang tidak rumit pada periode pasca-kejutan awal. Perawatan intensif dan penilaian kondisi sebelum operasi.

abstrak, ditambahkan 09/03/2009


Kenalan dengan kriteria untuk mendiagnosis sepsis. Penentuan agen penyebab sepsis: bakteri, jamur, protozoa. Karakteristik klinis syok septik. Penelitian dan analisis fitur terapi infus. Studi patogenesis syok septik.

presentasi, ditambahkan 11/12/2017


Kriteria diagnostik dan tanda-tanda sepsis, tahap perkembangannya dan prosedur untuk menegakkan diagnosis yang akurat. Kriteria disfungsi organ pada sepsis berat dan klasifikasinya. Perawatan terapeutik dan bedah sepsis, pencegahan komplikasi.

abstrak, ditambahkan 29/10/2009


Kematian pada sepsis obstetri-ginekologi. Konsep sepsis dan klasifikasinya. Fase perjalanan infeksi purulen. Agen penyebab kondisi septik. Mekanisme internal pembekuan darah dengan mengaktifkan faktor Hageman dan struktur kolagen.

abstrak, ditambahkan 25/12/2012


Mediastinitis purulen sebagai komplikasi proses infeksi dan inflamasi di daerah maksilofasial, penyebabnya, gambaran klinis, gejala. Pembukaan fokus purulen - mediastinotomi. Tromboflebitis vena wajah. Sepsis odontogenik: diagnosis dan pengobatan.

presentasi, ditambahkan 25/05/2012


Karakteristik tiga periode sepsis otogenik: terapi konservatif, bedah, profilaksis. Etiologi, patogenesis, gambaran klinis, gejala sepsis. Diagnosis dan pengobatan sepsis pada pasien dengan otitis media supuratif kronis.

makalah, ditambahkan 21/10/2014


Klasifikasi proses inflamasi umum. Kondisi yang diperlukan untuk pengambilan sampel darah untuk sterilitas dan pembentukan bakteremia. Penanda sepsis baru. Sanitasi fokus infeksi. Klinik, diagnosis, rejimen pengobatan. Pemulihan perfusi jaringan.

kuliah, ditambahkan 10/09/2014


Faktor penyebab penyakit inflamasi periodontal, pembagiannya menjadi primer dan sekunder. Konsep patogenesis periodontitis. Perkembangan lesi periodontal dari gingiva yang sehat secara klinis dalam 2-4 hari setelah akumulasi plak. Jenis perlindungan utama.