Tudományos indoklás az Orosz Föderáció egészségügyi intézményeinek donorplazmából származó gyógyászati készítményekkel való ellátásának optimalizálására. Útmutató a plazmából származó gyógyszerekhez A vérplazma frakcionálása

GYÓGYSZERÉSZETI CIKK

Az FS 42-0091-02 helyettesítésére vezették be

Ez a gyógyszerkönyvi monográfia a frakcionálandó plazmára vonatkozik, amely az emberi vér folyékony része, amely a véralvadásgátlóval előállított vér sejtelemeinek elválasztása után megmarad. A frakcionáláshoz szükséges plazmát teljes emberi vérből nyerik centrifugálással, aferézissel stb. A frakcionáláshoz használt emberi plazma nem tartalmazhat antibakteriális és gombaellenes szereket.

A frakcionáláshoz használt emberi plazmát emberi vérkészítmények előállításához használják anyagként.

Adományozók

Humán vérplazma előállításához az orvosi vizsgálat, a kórelőzmény-vizsgálat és a laboratóriumi vérvizsgálat eredménye alapján kiválasztott, egészséges donortól származó plazma használható fel a hatályos szabályozás követelményeinek megfelelően.

A rögzített adatoknak biztosítaniuk kell a donor azonosítását és nyomon követhetőségét, az egyesített plazmaegységeket és a kapcsolódó laboratóriumi mintákat.

Egyedi plazma egység

Egyedi plazmaegységen kötelezően ellenőrizni kell a hepatitis B vírus felületi antigénjének hiányát, a hepatitis C vírus elleni antitesteket, a HIV p24 antigéneket, a HIV-1, HIV-2 antitesteket és a szifilisz kórokozóját. . Az enzim immunoassay tesztek negatív eredményével rendelkező plazmamintákat minipoolokba egyesítik, és megvizsgálják a humán immunhiányos vírusok, a hepatitis B és C vírusok nukleinsavainak jelenlétét, és pozitív eredmény esetén az ilyen donorok plazmáját kiutasítják és megsemmisítik.

A labilis fehérjék (véralvadási faktorok) izolálására szánt plazmát mínusz 25°C vagy annál alacsonyabb hőmérsékletre kell lefagyasztani, legkésőbb 24 órával az adományozást követően.

Az aferézissel nyert stabil fehérjék (albumin, immunglobulinok) izolálására szánt plazmát mínusz 20°C és az alatti hőmérsékletre kell lefagyasztani legkésőbb 24 órával az adományozást követően, és más módszerekkel le kell fagyasztani mínusz 20°C hőmérsékletre. °C és az alatti hőmérsékleten legkésőbb 72 órával az adományozást követően.

A vér és összetevőinek gyűjtéséhez eldobható polimer tartályokat használnak, amelyek megfelelnek a megállapított követelményeknek. A csomagolást le kell zárni a mikroorganizmusok általi szennyeződés elkerülése érdekében.

Karantén

Az egyes plazma egységek karantén alá esnek a hatályos előírásoknak megfelelően. Ha a donornál a karantén időszakában vérrel terjedő fertőzést mutatnak ki, vagy a karanténidő lejárta után a donor vérében a vérrel terjedő fertőzések specifikus és nem specifikus markerei jelennek meg, a donortól gyűjtött fagyasztott plazmát elkülöníteni kell, fertőtleníteni és ártalmatlanítani ezen eljárás kötelező regisztrációjával.

A termelési készlet (terhelés) kialakítása előtt az egyes plazmaegységeket egyesítik a teljesítményvizsgálathoz. A vérkészítmények előállítása során a plazma termelőkészletét (terhelését) meg kell vizsgálni a HIV p24 antigénre és a HIV-1, HIV-2 antitestekre, a hepatitis C vírus elleni antitestekre, a hepatitis B vírus felszíni antigénjére, a szifilisz kórokozója enzim-immunoassay módszerekkel és nukleinsavak jelenlétére humán immundeficiencia vírusok, hepatitis B és C vírusok polimeráz láncreakciós módszerrel.

A plazmavírus-biztonsági vizsgálat eredményének negatívnak kell lennie a termelési csoportban.

Az egyesítendő plazmaegységek számát a gyógyszerkönyvi monográfia tartalmazza.

TESZTEK

Leírás

Fagyott állapotban sűrű, megszilárdult, sárgás színű massza. Fagyasztás előtt és felolvasztás után (olvasztás) - átlátszó vagy enyhén opálos folyadék, világossárgától zöldesig. Zavarosság és pelyhek jelenléte nem megengedett.

jegyzet

Az egyes plazmaegységek felolvasztását (35-37) ° C hőmérsékleten 15 percig végezzük.

Eredetiség (fajspecifikusság)

A plazma frakcionáláshoz való hitelességét csak a humán szérumfehérjék jelenléte igazolja. A vizsgálatot humán, szarvasmarha, ló és sertés szérumfehérjék elleni szérummal kell elvégezni gél-immunoelektroforézissel a pontnak megfelelően vagy gél immundiffúziós módszerrel.

Impigmentumok

A vizsgálati oldat optikai sűrűsége nem lehet nagyobb, mint 0,25. A meghatározást a General Pharmacopoeia Monographia „Spektrofotometria az ultraibolya és látható tartományokban” című kiadványának megfelelően 10 mm-es rétegvastagságú küvettákban, 403 nm-es vízhez viszonyított hullámhosszon végezzük.

jegyzet

A vizsgálati minta előkészítése. A frakcionáláshoz szükséges vizsgálandó plazmamintát 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal 1:4 arányban hígítjuk.

pH

6,5-től 7,5-ig. A vizsgálatot a pont szerinti potenciometrikus módszerrel, felolvasztott plazma felhasználásával végezzük.

Sterilitás

A plazmának sterilnek kell lennie. A vizsgálatot a. A meghatározási módszert a gyógyszerkönyvi monográfia tartalmazza.

Fehérje tartalom

Nem kevesebb, mint 5%. A meghatározást megfelelő módszerrel végezzük a.

Konkrét tevékenység

A normál humán immunglobulin-készítmények előállításához használt frakcionálásra szolgáló humán plazmában az antibakteriális antitestek (legalább egy kórokozó ellen) és az antivirális antitestek (legalább egy kórokozó ellen) mennyiségi mennyisége fel van tüntetve, például az anti-alfasztafilolizin-tartalom. legalább 0,5 NE/ml legyen; a kanyaró elleni antitestek mennyiségének legalább 1:80-nak kell lennie. A meghatározás a hatósági dokumentációban meghatározott módszer(ek) szerint történik (például kanyaró elleni antitest-tartalom - a passzív hemagglutinációs reakcióban, anti-alfasztafilolizin-tartalom - a hemolitikus tulajdonságokat semlegesítő reakcióban) staphylococcus alfa toxin) standard minták segítségével.

A frakcionálásra szánt plazmában, amelyet specifikus és speciális célú humán immunglobulin-készítmények előállításához használnak, fel kell tüntetni a specifikus antitestek mennyiségi tartalmát. Például a humán anti-staphylococcus immunglobulin előállításához használt frakcionálásra szolgáló plazmában az anti-alfastafilolizin-tartalomnak legalább 3 NE/ml-nek kell lennie; a frakcionáláshoz használt plazmában, amelyet a kullancsencephalitis elleni humán immunglobulin előállításához használnak, a kullancsencephalitis vírus elleni antitest-tartalom legalább 1:10 legyen; a hepatitis B elleni humán immunglobulin előállításához használt frakcionálásra szánt humán plazmában a hepatitis B vírus felszíni antigénje (HBsAg) elleni antitestek tartalma legalább 5 NE/ml stb. A meghatározást a a hatósági dokumentációban meghatározott módszer(ek) szabványos minták felhasználásával.

A véralvadási faktor készítmények előállításához használt frakcionált plazma VIII-as faktor aktivitásának vizsgálata a szerint történik. A VIII-as faktor aktivitásának legalább 0,7 NE/ml-nek kell lennie. A vizsgálatot legalább 10 egyedi plazmaegységet tartalmazó egyesített mintán kell elvégezni.

Vírusbiztonság

Felületi antigén (HBsAg) és a hepatitis B vírus nukleinsav

Humán immunhiány vírus (HIV-1, HIV-2) és humán immundeficiencia vírus nukleinsav elleni antitestek

Biztos hiányzik. A meghatározást enzim-immunvizsgálati módszerrel és polimeráz-láncreakciós módszerrel, az Orosz Föderációban használatra jóváhagyott kereskedelmi tesztrendszerekkel, a hozzájuk csatolt utasításokkal összhangban végezzük.

A vírus elleni antitestekhepatitis C és hepatitis C vírus nukleinsav

A szifilisz kórokozója elleni antitestek

A plazma nem tartalmazhat antitesteket a szifilisz kórokozója ellen. A meghatározást immunológiai módszerrel, mikroprecipitációs reakcióban, kereskedelmi forgalomban kapható diagnosztikai készletekkel, vagy enzim-immunvizsgálati módszerrel, az Orosz Föderációban használatra jóváhagyott kereskedelmi tesztrendszerekkel végzik, a hozzájuk csatolt utasításoknak megfelelően.

Csomagés címkézés

Az elsődleges csomagolásnak (polimer tartályok eldobható használatra) zártnak kell lennie, biztosítania kell a plazma deklarált tulajdonságainak megőrzését a szabályozott eltarthatósági idő alatt, és engedélyezett gyógyszercsomagolásra.

A csomagolás címkéjén fel van tüntetve a vért és összetevőit adományozó szervezet neve és címe, az adományozás azonosító száma, az ABO vércsoport és az Rh faktor, az adományozás dátuma, a plazma egység gyártásának dátuma (ha nem esik egybe a dátummal adomány), lejárati idő, az antikoaguláns és (vagy) kiegészítő oldat neve és térfogata, a vérkomponens neve, a vér vagy vérkomponensek térfogata vagy tömege, tárolási feltételek, további feldolgozás (besugárzás, szűrés, inaktiválás) jelzése, felirat: „Hiányoznak a HIV-1, HIV-2, a hepatitis C vírus elleni antitestek és a hepatitis B vírus felszíni antigénje.”

x seb

Legfeljebb mínusz 30°C-on tárolandó.

Szállítás

Mínusz 25 o C-os és az alatti hőmérsékleten, érzékelőkkel és hőmérsékletrögzítő eszközökkel felszerelt speciális hűtőszekrényekben (kamrákban, modulokban) végzik.

Útmutató a plazmából származó gyógyszerekhez

Beépítése az Útmutató a vírusfertőzés kockázatának felméréséhez című dokumentum főszövegébe – az Útmutató a plazma eredetű gyógyszerekhez új 6. fejezete ( CPMP/BWP/5180/03);
Link a nyúl pirogenitási tesztjének a plazmából származó gyógyszerkészítmények alternatívájával való helyettesítésére vonatkozó útmutatóhoz ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), teszt.

1. Bevezetés (háttérinformációk)

Az emberi plazma számos fehérjét tartalmaz, amelyek izolálása, tisztítása és gyógyszerekbe való beépítése után nagy szerepet játszanak az orvostudományban. A plazma eredetű termékek életmentő terápia, de a frakcionálható plazma mennyiségét a donorok száma korlátozza. Ezért az adományozott vér/plazma legjobb felhasználásának biztosítása érdekében lehetséges a köztes termékek cseréje a gyártók között vagy egy változatos gyártási eljárás alkalmazása (lásd alább).

Bár a vérátömlesztés terápiás alkalmazása a 20. század elejére nyúlik vissza, az emberi plazmából izolált gyógyszerek széles körű alkalmazása csak az 1940-es években kezdődött. Cohn és munkatársai által feltalált plazmafrakcionálási technológia bevezetését követően.

A fehérjetisztítás és molekuláris szétválasztás technológiájának fejlődése lehetővé tette a gyógyszerek széles választékának előállítását, amelyek gyógyászati felhasználása széles területet fed le, terápiás értékük kétségtelen. A vírus terjedésének lehetősége azonban jól ismert, és az összevont nagyszámú adomány miatt a plazmából származó termék egyetlen szennyezett tétele, amelynek szennyeződése egyetlen adományozás miatt is előfordulhat, nagy számban terjesztheti a vírusos betegséget. címzettek. Az 1980-as évek közepén alakult. Az a felfedezés, hogy a plazmából származó gyógyszerek, különösen a véralvadási faktor koncentrátumok szerepet játszanak a humán immundeficiencia vírus (HIV) és a hepatitis C (korábbi nevén non-A, non-B hepatitis) széles körben elterjedt terjedésében, jelentős változásokhoz vezetett a gyártási folyamatokban. ezen és más vérben terjedő vírusok inaktiválásának vagy eliminációjának speciális szakaszainak bevezetésével. Az 1990-es években és a 2000-es évek elején. Fertőző, burokkal nem rendelkező vírusokat mutattak ki bizonyos plazma eredetű gyógyszerekben. Ezért a legújabb folyamatfejlesztések célja a burokkal nem rendelkező vírusok, például a hepatitis A (HAV) és a parvovírus B19 (B19V) további csökkentése.

A fertőzés megelőzésére tett intézkedések közé tartozik a donorok kiválasztása, az egyéni adományok és plazmakészletek szűrése az ismert vírusok fertőző markereire, valamint a gyártási folyamat validálása a vírusok inaktiválására és eliminálására. Az 1990-es évek óta. A forrásplazma szennyeződésének minimalizálását célzó intézkedések javultak a szerológiai tesztkészletek fejlesztésével és a nukleinsav-amplifikációs technológia (NAT) használatával a vírus DNS és RNS kimutatására, ezáltal csökkentve azt a szeronegatív ablakot, amely alatt a fertőzött adományokat nem észlelik.

A Creutzfeldt-Jakob-betegség iatrogén variánsának (vCJD) emberi vérátömlesztés miatti igazolt változatának közelmúltbeli esetei az Egyesült Királyságban erős bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a vCJD vérátömlesztéssel terjed. A vCJD első eseteinek 1998-as azonosítása óta a CMLP elővigyázatossági intézkedéseket vezetett be a fertőzés plazmából származó gyógyszerkészítményeken keresztüli átvitelének kockázatának minimalizálása érdekében, amelyeket folyamatosan felülvizsgálnak és szükség szerint frissítenek.

Az EU-ban a plazmaeredetű gyógyszerek kiindulási anyagára vonatkozó minimális minőségi és biztonsági előírások jogi alapja a gyógyszerészeti jogszabályokkal párhuzamosan jött létre, ezért a gyógyszerészeti jogszabályokban speciális normákat rögzítettek. Ez a jogszabály lehetővé tette a plazma törzsfájl központosított hitelesítését.

2003-ban az Európai Parlament és a Tanács elfogadta a „Minőségi és biztonsági előírások megállapítása az emberi vér és vérkomponensek gyűjtésére, vizsgálatára, feldolgozására, tárolására és elosztására...” keretet, más néven . Így a módosítás 2005. február 8-tól követelményeket vezetett be az emberi vér és vérkomponensek gyűjtésére és vizsgálatára, függetlenül azok felhasználási céljától. Ennek nyomán ez a Bizottság elfogadta a 2005/61/EK és a 2005/62/EK műszaki irányelveket. Emellett az Európa Tanács összeállította „Irányelvek a vérkomponensek elkészítéséhez, felhasználásához és minőségbiztosításához”, amely a vérkomponensek biztonságának, hatékonyságának és minőségének biztosítását célzó intézkedéscsomagot tartalmaz.

Ez a kézikönyv a következőkre vonatkozik:

plazmából származó fehérjéket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek;

plazmából származó fehérjéket hatóanyagként tartalmazó vizsgálati gyógyszerek;

a gyógyszerekben segédanyagként használt plazmából származó fehérjék, beleértve a vizsgálati gyógyszereket is;

az orvostechnikai eszközökben kiegészítő anyagként használt plazmából származó fehérjék.

2. Alkalmazási kör

Az emberi vérből és plazmából nyert gyógyszerek az 1. cikk (10) bekezdésének fogalommeghatározása alá esnek: „A vérkomponenseken alapuló, állami vagy magánszervezetek által iparilag előállított gyógyszerek közé tartozik különösen az albumin, a véralvadási faktorok és az emberi immunglobulinok. eredet." Ezenkívül a gyógyszerészeti jogszabályok az ipari folyamatot magában foglaló módszerrel előállított plazmára is vonatkoznak (2. cikk (1) bekezdés). Ez utóbbi kategóriára példa az oldószerrel mosószerrel kezelt plazma.

Ennek az útmutatónak számos része vonatkozhat a sejtkomponensekből, például a hemoglobinból izolált hatóanyagokra is.

A 3. cikk (1), (2) és (6) bekezdésével összhangban az alkalmazási kör nem terjed ki a vérre és vérkomponensekre. Ezen túlmenően nem terjed ki a nem ipari méretekben az egyes betegek számára orvosi javallattal összhangban előállított gyógyszerekre, bár a jelen dokumentum számos része alkalmazható lehet rájuk.. 2001/83/EK irányelv, valamint a vonatkozó Bizottság A 2005/61/EK és a 2005/62/EK irányelvnek lényegében biztosítania kell a vér és vérkomponensek minőségére és biztonságára vonatkozó minimumszabályok végrehajtását az EU tagállamaiban. Ezek a követelmények adott esetben a harmadik országokból importált vér/plazma és plazmából származó gyógyszerekre is vonatkoznak.

Ezenkívül jogszabályi előírás, hogy a gyártó igazolja a plazmából származó gyógyszerkészítmények tételeinek minőségének egységességét a forgalomba hozatal előtt. Ezenkívül, amennyire a technológia jelenlegi állása lehetővé teszi, meg kell erősíteni bizonyos vírusszennyező anyagok hiányát.

A plazmából származó gyógyszerekre vonatkozó európai gyógyszerkönyvi szabványokat a „Humán plazma frakcionáláshoz” című cikk tartalmazza, valamint a plazmából származó gyógyszerekre vonatkozó speciális cikkek (II. és III. melléklet).

Mivel az áruk szabad mozgása minden gyógyszerre vonatkozik, a tagállamok szabadon alkalmazhatnak szigorúbb követelményeket a plazmából származó gyógyszerekre. Az EU működéséről szóló szerződés (168. cikk (4) bekezdés a) pont, XIV. szakasz) kimondja, hogy nem korlátozható a tagállamok azon joga, hogy szigorúbb védelmi intézkedéseket tartsanak fenn vagy vezessenek be a vérre és vérszármazékokra vonatkozó minőségi és biztonsági előírások tekintetében. .

A felhatalmazott szerv jogosult megkövetelni a DRU-tól, hogy minden ömlesztett gyógyszerből vagy gyógyszergyártási tételből mintát nyújtson be az állami laboratórium általi vizsgálat céljából, mielőtt azokat forgalomba hozná (114. cikk, e-mailben a kérelemmel együtt).

Milyen fizetési módok állnak rendelkezésre a hitelkártyán kívül?

Különféle fizetési módokat elfogadunk, beleértve az elektronikus átutalást, a PayPal-t és a futárnak szánt készpénzt.

Milyen formátumban adják a kézikönyveket?

Megrendeléskor egy speciális felületen keresztül azonnali és korlátlan hozzáférést kap személyes fiókjában a megvásárolt dokumentumokhoz. Kérjük, vegye figyelembe, hogy a PharmAdvisor dokumentumok teljes csomagjának megvásárlásához kapcsolatba kell lépnie velünk.

37. (6.6) A vér vagy plazma frakcionáló létesítménybe történő tárolásának és szállításának feltételeit az ellátási lánc minden szakaszában meg kell határozni és dokumentálni kell. A frakcionáló üzemet értesíteni kell a megadott hőmérséklettől való bármilyen eltérésről. Minősített berendezéseket és hitelesített eljárásokat kell használni.

A nyersanyagként használt plazma frakcionálásra történő felszabadításának értékelése és engedélyezése

38. (6.7) A plazma frakcionálásra (karanténból) történő kiadásának engedélyezése csak olyan rendszereken és eljárásokon keresztül történhet, amelyek biztosítják a késztermék előállításához szükséges minőséget. A plazma csak azután szállítható frakcionálónak vagy gyártónak, miután a felelős személy (vagy harmadik országokban végzett vér- vagy plazmavétel esetén hasonló felelősséggel és képesítéssel rendelkező személy) dokumentálta, hogy a frakcionálandó plazma megfelel a a vonatkozó szerződésekben meghatározott követelményeket és előírásokat, valamint azt is, hogy minden szakasz a jelen Szabályzat szerint történt.

39. (6.8) A frakcionáló létesítménybe történő belépéskor minden plazma tartály frakcionáláshoz való felhasználását felhatalmazott személynek kell engedélyeznie. A felhatalmazott személynek meg kell erősítenie, hogy a plazma megfelel az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi monográfiáiban foglalt összes követelménynek, valamint a vonatkozó regisztrációs dosszié feltételeinek, beleértve a fő plazmadokumentációt, vagy plazma felhasználása esetén harmadik országokkal kötött szerződés szerinti frakcionálási programok, az e függelék 9. bekezdésében előírt összes követelménynek.

Plazmafeldolgozás frakcionáláshoz

40. (6.9) A frakcionálási folyamat lépései terméktől és gyártótól függően változnak. Általában különböző frakcionálási lépéseket tartalmaznak, és ezek némelyike segíthet inaktiválni vagy eltávolítani az esetleges szennyeződéseket.

41. (6.10) Követelményeket kell megállapítani az összevonásra, az egyesített plazmamintavételre, a frakcionálásra és a vírusinaktiválási vagy -eltávolítási eljárásokra, és ezeket be kell tartani.

42. (6.11) A vírusinaktiválási eljárásban alkalmazott módszereket szigorúan a validált eljárásoknak megfelelően kell alkalmazni. Az ilyen módszereknek összhangban kell lenniük a vírusinaktivációs eljárások validálására használt módszerekkel. Minden sikertelen vírusinaktivációs eljárást alaposan ki kell vizsgálni. A validált eljárás betartása különösen fontos a víruscsökkentési eljárásokban, mivel minden eltérés biztonsági kockázatot jelenthet a késztermékre nézve. Olyan eljárásokat kell bevezetni, amelyek kezelik ezeket a kockázatokat.

43. (6.12) Bármilyen újrafeldolgozás vagy újrafeldolgozás csak minőségi kockázatkezelési intézkedések megtétele után és csak a folyamat meghatározott szakaszaiban végezhető, a vonatkozó ipari előírásokban meghatározottak szerint.

44. (6.13) Olyan rendszert kell létrehozni, amely egyértelműen elkülöníti és/vagy megkülönbözteti azokat a gyógyszereket vagy intermediereket, amelyek vírusterhelésen estek át, és nem estek át.

45. (6.14) A gondosan lefolytatott kockázatkezelési folyamat eredményétől függően (figyelembe véve a járványügyi adatok esetleges eltéréseit) engedélyezhető a termelési cikluson alapuló termelés, ha a plazmát vagy a különböző eredetű intermediereket ugyanazon a termelési helyen dolgozzák fel. , beleértve a szükséges egyértelmű elkülönítési eljárásokat és a megállapított hitelesített tisztítási eljárásokat. Az ilyen eseményekre vonatkozó követelményeknek az Orosz Föderáció vonatkozó szabályozási jogi aktusain kell alapulniuk. A kockázatkezelési folyamatnak foglalkoznia kell a speciális berendezések szükségességével harmadik országokkal kötött szerződés szerinti frakcionálási programok esetén.

46. (6.15) A tárolásra szánt intermedierek eltarthatóságát a stabilitási adatokon kell alapul venni.

47. (6.16) Meg kell határozni és dokumentálni kell a köztes termékek és kész gyógyszerek tárolására és szállítására vonatkozó követelményeket az ellátási lánc minden szakaszában. Minősített berendezéseket és hitelesített eljárásokat kell használni.

VIII.MINŐSÉGELLENŐRZÉS (7)

48. (7.1) A vírusok vagy más fertőző ágensek vizsgálatára vonatkozó követelményeket meg kell határozni, figyelembe véve a fertőző ágensekkel kapcsolatos új ismereteket és a validált vizsgálati módszerek elérhetőségét.

49. (7.2) Az első homogén plazmakészletet (például a krioprecipitátum és a plazma szétválasztása után) az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének vonatkozó gyógyszerkönyvi monográfiáival összhangban, megfelelő érzékenységgel és specifikussággal validált módszerekkel kell ellenőrizni.

IX. KIADÁSI ENGEDÉLY KIADÁSA

KÖZBÜLSŐÉS KÉSZTERMÉKEK (8)

50. (8.1) Csak azon tételek kiadása, amelyek a véren keresztül terjedő vírusfertőzések markerei tekintetében az ellenőrzés eredményeként negatívnak minősített plazmakészletekből származnak, és megfelelnek az Állami Gyógyszerkönyv gyógyszerkönyvi cikkelyeinek követelményeinek is. Orosz Föderáció (beleértve a különleges víruskorlátozásokat) és a jóváhagyott előírásokat (különösen a plazma fő dossziéját).

51. (8.2) Az előállítási telephelyen belüli további feldolgozásra vagy más gyártóhelyre történő szállításra szánt köztes termékek forgalomba hozatalára vonatkozó engedély kiadását, valamint a készgyógyszerek forgalomba hozatalára vonatkozó engedély kiadását a 2006. évi CXVI. felhatalmazott személy a megállapított követelményeknek megfelelően.

52. (8.3) A frakcionálási programokhoz felhasznált közbenső vagy késztermékek harmadik országokkal kötött szerződés alapján történő forgalomba hozatalára a meghatalmazott köteles engedélyt kiadni a megrendelővel egyeztetett szabványok alapján, valamint a jelen Szabályzatban foglaltak szerint. Előírások. Ha az ilyen gyógyszereket nem az Orosz Föderációban történő felhasználásra szánják, előfordulhat, hogy az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének gyógyszerkönyvi cikkeinek követelményei nem vonatkoznak rájuk.

x. PLAZMA-MEDENCE MINTÁK TÁROLÁSA (9)

53. (9.1) Egy plazmakészlet több sorozat és (vagy) gyógyszer előállítására használható. Az egyes plazmakészletek kontrollmintáit, valamint a megfelelő feljegyzéseket legalább egy évig meg kell őrizni az abból a plazmakészletből nyert, az adott plazmakészletből nyert összes gyógyszer közül a leghosszabb eltarthatósági idővel rendelkező gyógyszerkészítmény lejárta után.

XI.HULLADÉKÁRTALMATLANÍTÁS (10)

54. (10.1) A hulladékok, eldobható és kiselejtezett anyagok (pl. szennyezett tárgyak, fertőzött donoroktól származó tárgyak, lejárt vér, plazma, intermedierek vagy kész gyógyszerek) biztonságos tárolására és ártalmatlanítására vonatkozó eljárásokat kell megállapítani és dokumentálni.

15. sz. melléklet

a Gyártásszervezési Szabályzathoz

és a gyógyszerek minőség-ellenőrzése

MINŐSÍTÉS ÉS ÉRVÉNYESÍTÉS

I. ALAPELV

(1) Ez a melléklet a gyógyszerek gyártására vonatkozó minősítési és érvényesítési követelményeket határozza meg. Annak bizonyítására, hogy a kritikus folyamatok (berendezések) paraméterei megfelelnek a meghatározott követelményeknek, a gyártóknak validálniuk kell a gyógyszergyártás során használt eljárásokat és berendezéseket. Az érvényesítésre akkor is sor kerül, ha a helyiségekben, berendezésekben és folyamatokban olyan jelentős változások következnek be, amelyek befolyásolhatják a termék minőségét. A validációs munka összetételének és terjedelmének meghatározásához kockázatalapú megközelítést kell alkalmazni.

II. ÉRVÉNYESÍTÉS TERVEZÉSE

2. Minden érvényesítési tevékenységet meg kell tervezni. Az érvényesítési program kulcsfontosságú elemeit egyértelműen meg kell határozni és dokumentálni kell az érvényesítési főtervben vagy hasonló dokumentumokban.

3. A törzsérvényesítési tervnek tömören, pontosan és világosan megírt összefoglaló dokumentumnak kell lennie.

(4) A fő érvényesítési terv különösen a következő információkat tartalmazza:

a) az érvényesítés célja;

b) az érvényesítési tevékenységek szervezeti diagramja;

c) az összes validálandó létesítmény, rendszer, berendezés és folyamat listája;

d) a jegyzőkönyvekhez és a jelentésekhez használandó dokumentáció formáját;

e) a munka tervezése és ütemezése;

5. A nagy projektek esetében szükség lehet külön fő érvényesítési tervek kidolgozására.

III.DOKUMENTÁCIÓ

6. Írásos protokollt kell kidolgozni, amely meghatározza a minősítés és érvényesítés végrehajtásának módját. Az ilyen protokollt felül kell vizsgálni és jóvá kell hagyni. A protokollnak meg kell határoznia a kritikus lépéseket és az elfogadási kritériumokat.

7. Jelentést kell készíteni, kereszthivatkozással a minősítési és/vagy validációs protokollra, összefoglalva a kapott eredményeket, megjegyzéseket fűzve az észlelt eltérésekhez és következtetésekhez, beleértve az eltérések kijavításához szükséges változtatásokat is. A tervben a jegyzőkönyvben szereplő változtatásokat megfelelő indoklással dokumentálni kell.

8. A minősítés sikeres teljesítése után hivatalos írásbeli jóváhagyást kell kiadni a minősítés és érvényesítés következő szakaszára való továbblépéshez.

IV.KÉPESÍTÉS

Projekt minősítés

9. Az új helyiségek, rendszerek vagy berendezések érvényesítésének első eleme a tervezői minősítés.

10. Bizonyítani és dokumentálni kell, hogy a projekt megfelel a jelen Szabályzat követelményeinek.

Szerelői végzettség

11. Új vagy módosított létesítményekre, rendszerekre és berendezésekre beépítési minősítést kell végezni.

12. A telepítési képesítésnek (de nem kizárólagosan) a következő elemeket kell tartalmaznia:

a) a berendezések, csövek, segédrendszerek és műszerek beépítésének ellenőrzése a jóváhagyott tervnek való megfelelés érdekében, beleértve a műszaki dokumentációt, rajzokat és előírásokat;

b) a szállító üzemeltetési és üzemeltetési utasításai, valamint a karbantartási követelmények teljességének és egybevetésének értékelése;

c) a kalibrálási követelmények értékelése;

d) a szerkezetekben felhasznált anyagok ellenőrzése.

Üzemeltetői képesítés

13. A funkcionális minősítésnek követnie kell a telepítési minősítést.

14. A teljesítményminősítésnek a következő elemeket kell tartalmaznia (de nem kizárólagosan):

a) a folyamatok, rendszerek és berendezések ismeretén alapuló tesztek;

(b) a berendezés teljesítményének tesztelése a megengedett felső és alsó határértékkel megegyező üzemi paramétereken, azaz „legrosszabb” körülmények között.

15. A teljesítményminősítés sikeres teljesítése elősegíti a kalibrálási, kezelési és tisztítási utasítások, a kezelői képzés és a megelőző karbantartási követelmények véglegesítését. Csak ezt követően veheti át az ügyfél a helyiségeket, rendszereket és berendezéseket.

Üzemeltetői végzettség

16. Üzemeltető minősítésre a telepítési minősítés és az üzemeltetési minősítés sikeres elvégzése után kerül sor.

17. Az operatív minősítésnek (de nem kizárólagosan) a következő elemeket kell tartalmaznia:

a) a gyártás során használt anyagokkal, kiválasztott, hasonló tulajdonságokkal rendelkező helyettesítő anyagokkal vagy szimulátorral végzett vizsgálatok, amelyeket a folyamat és a létesítmények, rendszerek vagy berendezések ismeretei alapján fejlesztettek ki;

b) vizsgálatok a megengedett felső és alsó határértékkel megegyező üzemi feltételek mellett.

18. Annak ellenére, hogy az üzemeltetés minősítése külön munkaszakasznak minősül, esetenként az üzemeltetés minősítésével együtt célszerű elvégezni.

A telepített (használt) minősítése

műszaki eszközök, helyiségek és berendezések

19. A kritikus üzemi paraméterek meghatározott követelményeknek való megfelelését igazoló és megerősítő adatokkal kell rendelkezni. A kalibrálásra, tisztításra, megelőző karbantartásra és üzemeltetésre vonatkozó utasításokat, valamint a kezelők oktatását és nyilvántartását dokumentálni kell.

V.FOLYAMAT ELLENŐRZÉSE

Általános követelmények

20. Az e mellékletben meghatározott követelmények és elvek vonatkoznak az adagolási formák előállítására. Tartalmazza az új folyamatok kezdeti validálását, a megváltozott folyamatok utólagos érvényesítését és az újravalidációt.

21. A folyamat validálását általában a gyógyszer forgalomba hozatala és értékesítése előtt be kell fejezni (prospektív validáció). Kivételes esetekben, amikor ez az érvényesítés nem lehetséges, szükséges lehet a folyamatellenőrzés a folyamatban lévő gyártás során (párhuzamos érvényesítés). A már egy ideje működő folyamatok is érvényesítés tárgyát képezik (retrospektív validáció).

22. A használt létesítményeknek, rendszereknek és berendezéseknek minősítettnek kell lenniük, és az analitikai vizsgálati eljárásokat validálni kell. Az érvényesítésben részt vevő személyzetnek megfelelő képzésben kell részesülnie.

23. A létesítményeket, rendszereket, berendezéseket és folyamatokat időszakonként értékelni kell annak biztosítása érdekében, hogy a meghatározott követelményeknek megfelelően működjenek.

Leendő érvényesítés

24. A jövőbeli érvényesítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan) a következő elemeket:

a) az eljárás rövid leírása;

b) a vizsgálandó kritikus folyamatlépések listája;

c) a használt helyiségek és berendezések listája (beleértve a mérő-, vezérlő- és menetíró berendezéseket), feltüntetve a kalibrációjukkal kapcsolatos információkat;

d) a késztermékekre vonatkozó előírások a forgalomba hozatalkor;

e) szükség esetén az analitikai eljárások jegyzéke;

f) javasolt folyamat közbeni ellenőrzési pontok és elfogadási kritériumok;

g) szükség esetén további vizsgálatok elvégzése, az elfogadási kritériumokkal és az analitikai módszerek validálásával együtt;

h) mintavételi terv;

i) az eredmények rögzítésének és értékelésének módszerei;

j) szerepek és felelősségek;

k) a munka befejezésének várható ütemezése.

25. Egy bevált eljárással (az előírásoknak megfelelő alkatrészek felhasználásával) számos késztermék-tétel állítható elő normál körülmények között. Elméletileg az elvégzett gyártási futások és megfigyelések számának elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy megállapítható legyen a változékonyság és a trendek normál foka, és a szükséges adatmennyiség rendelkezésre álljon az értékeléshez. Egy folyamat validálásához elegendőnek tekinthető három egymást követő sorozat vagy ciklus végrehajtása, amelyekben a paraméterek meghatározott határokon belül vannak.

26. Az érvényesítéshez használt tételméretnek meg kell egyeznie az ipari gyártás tételméretével.

27. Ha az érvényesítés során előállított tételek értékesítését vagy szállítását szándékoznak adni, akkor az előállítás feltételeinek maradéktalanul meg kell felelniük a regisztrációs dossziénak és a jelen Szabályzat követelményeinek, beleértve az érvényesítés kielégítő eredményét is.

Kapcsolódó érvényesítés

28. Kivételes esetekben megengedett a tömeggyártás megkezdése a validációs program befejezése előtt.

29. A kapcsolódó érvényesítés elvégzésére vonatkozó döntést meg kell indokolni, dokumentálni és a megfelelő jogosultsággal rendelkező személyeknek jóvá kell hagyniuk.

30. Az egyidejű érvényesítés dokumentációs követelményei megegyeznek a jövőbeli érvényesítéshez meghatározottakkal.

Retrospektív érvényesítés

31. Retrospektív validálás csak jól bevált folyamatoknál végezhető el. A visszamenőleges érvényesítés nem megengedett, ha a közelmúltban változtatásokat hajtottak végre a terméken, a folyamaton vagy a berendezésen.

32. E folyamatok retrospektív validálása történeti adatokon alapul. Ehhez külön jegyzőkönyv és jelentés elkészítése, valamint a korábbi működési adatok áttekintése, következtetés és ajánlások kiadása szükséges.

33. Az ilyen hitelesítés adatforrásainak tartalmazniuk kell többek között a tételgyártási és csomagolási nyilvántartásokat, a gyártásellenőrzési diagramokat, a karbantartási naplókat, a személyzet változási adatait, a folyamatképesség-tanulmányokat, a késztermékadatokat, beleértve a trendtérképeket, valamint az eredményeket. tárolás közbeni stabilitásának tanulmányozása.

34. Az utólagos érvényesítésre kiválasztott terméktételeknek reprezentatív mintának kell lenniük a felülvizsgálati időszakban gyártott összes tételből, beleértve az összes olyan tételt, amely nem felelt meg az előírásoknak. A gyártási tételek számának elegendőnek kell lennie a folyamat stabilitásának bizonyításához. A visszamenőleges folyamatellenőrzés során szükség lehet a korábbi minták további tesztelésére a szükséges mennyiségű vagy típusú adat megszerzéséhez.

35. A visszamenőleges validálás során a folyamat stabilitásának felméréséhez 10-30 sorozatosan előállított tétel adatainak elemzése szükséges, azonban megfelelő indoklás esetén a vizsgált tételek száma csökkenthető.

VI. TISZTÍTÁS ELLENŐRZÉSE

36. A tisztítási eljárás hatékonyságának megerősítése érdekében a tisztítás érvényesítését el kell végezni. Az átvitt termékmaradványok, tisztítószerek és mikrobiális szennyeződések kiválasztott határértékeinek indoklása a felhasznált anyagok tulajdonságain kell, hogy alapuljon. Ezeknek a határértékeknek reálisan elérhetőnek és ellenőrizhetőnek kell lenniük.

37. Validált analitikai technikákat kell alkalmazni a szermaradványok vagy szennyeződések kimutatására. Az egyes analitikai eljárások kimutatási határának elegendőnek kell lennie a szermaradvány vagy szennyezőanyag meghatározott elfogadható szintjének kimutatásához.

38. Általában csak a berendezés termékkel érintkező felületeinek tisztítási eljárásait kell érvényesíteni. Figyelni kell azonban a berendezés azon részeire is, amelyek nem érintkeznek a termékkel. A folyamat vége és a tisztítás, valamint a tisztítás és a következő folyamat kezdete között eltelt időt érvényesíteni kell. Meg kell határozni a tisztítási módszereket és a tisztítások közötti időintervallumokat.

39. A nagyon hasonló termékeket és eljárásokat magában foglaló tisztítási eljárások esetében elfogadható a hasonló termékek és eljárások reprezentatív körének kiválasztása. Ilyen esetekben egyetlen validációs vizsgálat is elvégezhető a „legrosszabb eset” megközelítéssel, amelyben minden kritikus tényezőt figyelembe vesznek.

40. Három egymást követő tisztítási ciklus sikeres végrehajtása elegendő a tisztítási eljárás érvényesítéséhez.

41. A „teszt tisztaságig” módszer nem helyettesíti a tisztítási eljárás érvényesítését.

42. Ha az eltávolítandó anyagok mérgezőek vagy veszélyesek, akkor kivételként alkalmazhatók helyette olyan gyógyszerek, amelyek az ilyen anyagok fizikai-kémiai tulajdonságait szimulálják.

VII.VÁLTS IRÁNYÍTÁST

43. A gyártónak eljárásokat kell kidolgoznia, amelyek leírják azokat a lépéseket, amelyeket akkor kell megtenni, ha változás következik be a nyersanyagokban, a termékkomponensekben, a feldolgozó berendezésekben, a termelés (vagy telephely) környezeti feltételeiben, a gyártási módszerben vagy az ellenőrzési módszerben, vagy bármely egyéb olyan változás, amely befolyásolhatja a minőségi termék vagy folyamat reprodukálhatóságát. A változtatás-ellenőrzési eljárásoknak biztosítaniuk kell, hogy elegendő adat álljon rendelkezésre annak bizonyítására, hogy a megváltoztatott folyamat a kívánt minőségű terméket állít elő, és megfelel a jóváhagyott előírásoknak.

44. Minden olyan változtatást, amely befolyásolhatja a termék minőségét vagy a folyamat reprodukálhatóságát, be kell nyújtani a gyógyszerészeti minőségbiztosítási rendszernek. Az ilyen változtatásokat dokumentálni és jóvá kell hagyni. Fel kell mérni a helyiségek, rendszerek és berendezések változásainak a termékre gyakorolt lehetséges hatását, beleértve a kockázatelemzést is. Meg kell határozni az újraminősítés és az érvényesítés szükségességét és mértékét.

VIII.ÚJRA ÉRVÉNYEZÉS

45. A létesítményeket, rendszereket, berendezéseket és folyamatokat, beleértve a tisztítási eljárásokat is, rendszeresen értékelni kell annak biztosítása érdekében, hogy megfeleljenek a meghatározott követelményeknek. Ha nincs jelentős változás, akkor az újraérvényesítés helyett elegendő egy jegyzőkönyvet készíteni, amely jelzi, hogy a helyiségek, rendszerek, berendezések és folyamatok megfelelnek a meghatározott követelményeknek.

IX.KIFEJEZÉSEK ÉS MEGHATÁROZÁSOK

E Függelék alkalmazásában a jelen Szabályzat II. fejezetében szereplő fogalmakon és definíciókon túl az alábbi alapfogalmakat is használjuk:

kockázatelemzés– módszer a kritikus paraméterek értékelésére és leírására a berendezések, rendszerek vagy folyamatok működése során egy azonosított veszéllyel kapcsolatban;

tisztítás érvényesítése– dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a jóváhagyott tisztítási eljárás biztosítja, hogy a berendezés olyan tiszta legyen, amennyire a gyógyszerek előállításához szükséges;

folyamat érvényesítése– dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a meghatározott paraméterek között végrehajtott eljárást hatékonyan, reprodukálhatóan hajtják végre, és olyan gyógyszer előállítását eredményezi, amely megfelel az előre meghatározott előírásoknak és minőségi jellemzőknek;

beépítési képesítés– dokumentált igazolás arról, hogy a helyiségek, rendszerek és berendezések (beépített vagy módosított) telepítése a jóváhagyott tervnek és a gyártó ajánlásainak megfelelően történt;

projekt minősítés– annak dokumentált igazolása, hogy a termelési helyiségek, berendezések vagy rendszerek javasolt terve alkalmas a tervezett felhasználásra;

teljesítmény minősítés– dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a helyiségek, rendszerek és berendezések (beépített vagy módosított) minden tervezett üzemmódban a meghatározott követelményeknek megfelelően működnek;

üzemi végzettség– dokumentált bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a létesítmények, rendszerek és berendezések együttes használatuk esetén hatékonyan és reprodukálhatóan működnek a jóváhagyott követelményeknek és folyamatjellemzőknek megfelelően;

Válts irányítást– dokumentált folyamat, amelynek során a különböző szakterületek képzett képviselői felülvizsgálják a javasolt vagy tényleges változtatásokat, amelyek befolyásolhatják a helyiségek, berendezések, rendszerek vagy folyamatok validált állapotát. Az ilyen ellenőrzés célja az olyan intézkedések szükségességének meghatározása, amelyek biztosítják és dokumentálják a rendszer validált állapotban tartását;

modellező gyógyszer– olyan anyag, amely fizikai és lehetőség szerint kémiai tulajdonságaiban (pl. viszkozitás, részecskeméret, pH) hasonló a validált termékhez. Sok esetben egy placebo-gyógyszer (egy gyógyszert nem tartalmazó termék) tétele rendelkezik ezekkel a jellemzőkkel;

legrosszabb esetben- A szabványos működési eljárások által meghatározott feltételek vagy feltételek halmaza, amelyek a folyamat működési paramétereinek felső és alsó határaihoz kapcsolódnak, és a kapcsolódó tényezők, amelyek miatt nagyobb valószínűséggel fordul elő folyamat vagy termékhiba, mint az ideális körülmények. Az ilyen körülmények nem feltétlenül eredményeznek folyamathibat vagy termékhibákat;

várható érvényesítés– az értékesítésre szánt termékek tömeggyártásának megkezdése előtt végzett validálás;

újraérvényesítés– ismételje meg a folyamatellenőrzést annak biztosítására, hogy a folyamatban és/vagy a berendezésben a változásellenőrzési eljárásnak megfelelően végrehajtott változtatások ne rontsák a folyamat teljesítményét és a termék minőségét;

retrospektív érvényesítés– az értékesített termék sorozatgyártási folyamatának validálása a gyártásról és a terméktételek ellenőrzéséről összegyűjtött adatok alapján;

kísérő érvényesítés– értékesítésre szánt termékek aktuális (széria)gyártása során végzett validálás.

-- [4. oldal] --

A frakcionálásra szánt emberi plazma 3 kategóriába sorolható. Az 1. és 2. kategóriájú plazmát a VIII. és a IX. faktor termelésére, a 3. kategóriájú plazmát pedig az albuminokra és az immunglobulinokra használják (3. táblázat). Ezek a plazmakategóriák különböznek a plazma kinyerésének jellemzőiben és a donorok véradása utáni fagyasztás időtartamában, az alkalmazott fagyasztási és tárolási hőmérsékletben, eltarthatóságában és eltarthatóságában, valamint a plazma feldolgozásra történő szállításának időpontjában. A 3. kategóriába tartozó plazma nemcsak a teljes vértől elválasztott plazmát tartalmazhatja, hanem olyan plazmát is, amelynek tárolása és szállítása során megsértették a hőmérsékleti rendszert. Ezért visszanyert plazmának nevezik, és csak stabil fehérjekomponensek - immunglobulinok és albumin - előállítására alkalmas.

A gyógyszerek előállításához szükséges plazma minőségét, színvonalát és biztonságosságát a gyógyszerkönyvi szabvány határozza meg. A legtöbb európai ország rendelkezik nemzeti gyógyszerkönyvvel. Az Európai Gyógyszerkönyv célja, hogy egységes gyógyszerkönyvi teret hozzon létre a kontinens azon országai számára, amelyek a gazdaság, az egészségügy és az ipar kölcsönös integrációját kívánják az Európai Unión belül. 2002-ben jelent meg először a hazai gyógyszerkönyvi 42-0091-02 „Plazma frakcionáláshoz” c. cikke, amely minden orosz plazmatermék-gyártó számára kötelező nemzeti szabvány. A megfelelő gyógyszerkönyvi cikk (FS 42-0091-02) „Plazma frakcionáláshoz” összehasonlítása az Európai Gyógyszerkönyvvel azt mutatta, hogy tanácsos módosítani a szóban forgó dokumentumot.

Először is, a plazma kinyerésének módjai indokolatlanul korlátozottak. Figyelembe kell venni, hogy a Vérellátó Szolgálatban a plazma jelentős része (kb. 10%) spontán sejtülepedést követően szabadul fel. Ezenkívül a krioprecipitátum felszabadulását követően visszamaradó plazma térfogata nagyon jelentős. Alapvetően fontos betartani a plazma plazmaferézissel nyert teljes vértől való leválasztás után azonnali lefagyasztására vonatkozó követelményt, a krioprecipitátum leválasztását követően. A plazma fagyasztásának és tárolásának módját az FS külön rovataiban kell feltüntetni, mivel ezek a plazma céljától függenek - stabil vagy labilis plazmafrakciók előállítása.

Fontos feltétel annak jelzése, hogy a plazmát a frakcionáláshoz csak egy donortól származó, egyedi elsődleges üveg- vagy műanyagtartályban szabad szállítani, amelynek sértetlenségét és címkéjének meglétét ellenőrizni kell. Az egyes plazmatartályok azonosítása csak a plazmatanúsításért jogilag felelős személy által megfelelően kiállított és aláírt címke és kísérő dokumentum alapján lehetséges. A címkén feltüntetett adatoknak elegendőnek kell lenniük ahhoz, hogy lehetővé tegyék a plazma gyártás előtti feldolgozását vagy egészségügyi intézményekbe történő elküldését.

Az összegyűjtött plazma minőségét és színvonalát megfelelő vizsgálatsorozat elvégzésével határozzák meg, azonban az FS 42-0091-02 számú vizsgálati sorozatot nem célszerű a plazma egyes részeire vonatkozóan teljes körűen elvégezni, nem csak műszaki szempontból, de gazdasági szempontból nem túl racionális, hiszen indokolatlan és jelentős gazdasági beruházásokat igényel. Számos vizsgálat (átlátszóság, szín, pH, fehérje vizsgálata) elvégezhető a plazma terhelésbe (poolba) való egyesítése után, különösen mivel a vírusbiztonsági teszteket csak a plazma összevonása után szabad elvégezni. Ez a kutatási idő csökkenéséhez is vezet, hiszen a jó minőségű plazmakészítmények előállítása során minimálisra kell csökkenteni a plazma felolvasztásának pillanatától a technológiai folyamat megkezdéséig eltelt időt.

A fagyasztott plazma eltarthatósága nálunk 1 év, kétszer kevesebb, mint külföldön, ahol a plazma tárolási ideje 2 év. A plazma eltarthatósági idejének növelése a plazmatermékek előállítási költségeinek csökkenéséhez vezet.

Az európai szabvány és más nemzetközi dokumentumok azt jelzik, hogy a plazma tárolási hőmérséklete 10 fokkal alacsonyabb és –20 °C vagy alacsonyabb. Ez azt jelenti, hogy drágább berendezéseket kell vásárolni és több áramot kell fogyasztani. Ezért a tárolási hőmérsékletet 10 fokkal növeljük. segít csökkenteni a frissen fagyasztott plazma beszerzésének és tárolásának költségeit, valamint csökkenti a származtatott plazmatermékek költségeit.

A beszerzett adatok és a felsorolt ajánlások lehetővé tették a szerződés részét képező tájékoztató levél, szerződés, minőségi előírás és pályázati dokumentumok formáinak kidolgozását, amely jogi dokumentum, amely meghatározza a szállító felelősségét a plazma minőségéért és biztonságáért, a címzett a kiváló minőségű gyógyszerek előállítására.

Hatodik fejezet A „donorplazma vírusbiztonságának biztosítása” című dokumentumban feltárták a frissen fagyasztott plazma fertőtlenítését célzó tevékenységek végzésének szerepét. A betegeknek átadott vérkészítmények számos életveszélyes fertőzést terjeszthetnek, amelyek közül a legsúlyosabbak a HIV-fertőzés, a hepatitis B vírus (HBV), a hepatitis C vírus (HCV) és a hepatitis A vírus okozta hepatitis.

A donorvér, annak összetevői és készítményei vírusbiztonságának biztosítása érdekében javaslatokat dolgoztak ki, amelyek a Moszkvai Egészségügyi Minisztérium 2007. november 29-i 513. számú végzésében foglaltak a donorok és a vér vizsgálatára vonatkozó intézkedéscsomagot. „A transzfúzió utáni fertőző szövődmények kialakulásának kockázatának csökkentését célzó intézkedések megerősítéséről”, amely kötelező a vérátömlesztő állomásokon a donorokkal való munka során.

Annak ellenére, hogy a plazma gyűjtésénél kötelező feltétel a donor és a begyűjtött anyag vizsgálata, nincs teljes bizalom a vírusbiztonságban, ezért az összegyűjtött plazma további frakcionálási felhasználásának előfeltétele, hogy a plazmát legalább egy ideig tárolják. 3 hónap. –30°C hőmérsékleten, ami lehetővé teszi a plazmaminták eltávolítását azon donorok betegségére vonatkozó információk megérkezésekor, akik az adományozás időpontjában a vírusfertőzés szeronegatív periódusában voltak.

Az újbóli vizsgálatra hívott donorok azonban nem mindig jönnek el ismételt vizsgálatra. A beszerzett adatok azt mutatják, hogy évente átlagosan 1605 liter, átlagosan 3500-3600 donortól kapott és karanténba helyezett plazma semmisül meg, mivel a donorok nem jelennek meg ismételt vizsgálatra. Tekintettel arra, hogy ez a literszám 12 485 adag plazmának felel meg, akkor feltéve, hogy 1 betegnek átlagosan 3-5 adag plazmára van szüksége, körülbelül 2 497 - 4 162 beteg nem kapja meg a terápiás célokra szükséges plazmát és készítményeit.

Az összegyűjtött plazma lefagyasztása és tárolása jelentős költségeket igényel. Erre a körülményre tekintettel célszerű és indokolt a karanténba helyezett plazma küldése olyan donoroktól, akik nem érkeztek vírusinaktiválási és víruseltávolítási ismételt vizsgálatra bármely engedélyezett módszerrel. Jelenleg nagyon sok módszer ismert a vírusok inaktiválására, de ezek közül csak néhány engedélyezett. Erre a célra hőkezelést, oldószeres és mosószeres kezelést, valamint fotokémiai módszert alkalmaznak. A frissen fagyasztott plazma inaktiválására a legalkalmasabb módszer az S/D módszer (a plazma oldószeres-detergens kezelése). Széles körű gyakorlati tapasztalat áll rendelkezésre nagy mennyiségű plazma feldolgozására, és megbízható adatok állnak rendelkezésre a HIV-fertőzésre, valamint a hepatitis B és C vírusokra gyakorolt hatás hatékonyságáról.. Nyilvánvaló, hogy transzfúzióhoz szükséges a plazma inaktiválása, mivel a frissen fagyasztott plazma továbbra is jelentős helyet foglalnak el az orvosi gyakorlatban.

Emlékeztetni kell arra, hogy a vírusok inaktiválása felelősségteljes eljárás, amelynek hatékonyságát és ártalmatlanságát a plazmára nézve meggyőzően bizonyítani kell. A vírusok eltávolításának vagy inaktiválásának hatékonyságának vannak korlátai, és mindenesetre ezek az eljárások kompromisszumot jelentenek a vírus elpusztításának képessége és a negatív következmények elkerülésének szükségessége között. Ezért mindezek a módszerek kiegészítik a donor kiválasztási és szűrési folyamatot, de nem helyettesítik őket.

A donorplazma minősége, színvonala és biztonságossága a szabályozó dokumentumoknak a donortól történő beszerzése és tárolása során történő feltétlen betartásával érhető el.

BAN BEN hetedik fejezet„A plazmakészítmények hazai előállításának megreformálásának koncepciója” olyan kérdéseket tükrözött, mint a frissen fagyasztott plazmából készült készítmények előállításának megszervezésének strukturális és irányítási megközelítése, a frakcionálás céljából frissen fagyasztott plazma beszerzési algoritmusának optimalizálása és a készítmény gazdasági indokoltsága. plazmakészítmények modern előállítása.

A megjelent anyagok elemzése azt mutatja, hogy hazánkban a donorvérkészítmények gyártása jelentősen elmarad a világszinttől, a vérkészítmények előállítása technológiai és gazdasági szempontból nem hatékony. A donor vérplazmát terápiás képességeinek 30-40%-ának feldolgozására használják fel, mivel a vállalatoknál nincs korszerű technológia és berendezés. Egyrészt minden liter feldolgozott plazma után körülbelül 6000 rubelt veszítenek a hiányos felhasználás és az elveszett termékek miatt. világpiaci áron számolva, másrészt az ország évente több százmillió dollárt költ létfontosságú vérkészítmények importjára, amelyek nem elegendőek a hatékony kezeléshez.

Az Orosz Föderációban jelenleg vannak olyan kis intézmények, amelyek plazmafeldolgozó kapacitása legalább 200 liter. 30.000 l-ig. évben. Vérátömlesztő állomások részét képezik, vagy független vállalkozásokként működnek. Működésük jelentős forrásokat igényel. Ugyanakkor az ilyen termelés jövedelmezősége lehetetlen, mivel nem tudják biztosítani a technológiai folyamatot szabványos berendezésekkel és berendezésekkel, és nem rendelkeznek modern technológiával vagy képzett személyzettel.

Világszerte koncentrált a gyógyszergyártás, amely lehetővé teszi a magas gazdasági hatékonyság elérését minimális technológiai veszteség mellett, valamint a termékek magas minőségét és vírusbiztonságát. A beruházások tudományos alátámasztásához és a megfelelő kapacitású vállalkozás megszervezéséhez vizsgálatot kellett végezni annak bizonyítására, hogy az ország plazma- és vérkészítmény-önellátásához a szükséges minőségi szintet, nagy hatékonyságot kell elérni. A plazma ipari feldolgozása, valamint a gyógyászati termékek gyártásának és értékesítésének jövedelmezősége érdekében nagy termelő vállalkozásokat kell létrehozni a plazmafehérje frakcionálás modern technológiájával.

A disszertáció kutatása során az UNIDO (UNIDO – Egyesült Nemzetek Iparfejlesztési Szervezete – az ENSZ szakosodott ügynöksége, amelynek célja a fejlődő országok ipari fejlődésének elősegítése) „Beruházási projektek kereskedelmi értékelésének módszertanát” használtam. Ez a módszertan Oroszországban elsőként mutatta be szisztematikusan a világgyakorlatban kialakult befektetési projektek értékelésére szolgáló koncepciókat és eszközöket, valamint alkalmazásuk kulcskérdéseit az orosz makrogazdasági helyzetben.

A hosszú távú tőkebefektetésről (befektetésről) szóló döntés meghozatalához olyan információkra van szükség, amelyek bizonyos mértékben megerősítenek két alapvető feltevést:

a befektetett pénzeszközöket teljes mértékben meg kell téríteni;
a nyereségnek elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy kompenzálja a forrásfelhasználás ideiglenes megtagadását, valamint a végeredmény bizonytalanságából adódó kockázatot.

A beruházási döntés meghozatalához értékelnie kell az események várható alakulásának tervét abból a szempontból, hogy a projekt tartalma és a megvalósítás várható következményei mennyire felelnek meg a várt eredménynek.

A módszertan szerint a beruházások eredményességét az alábbi szempontok szerint értékelték:

a projekt befektetési vonzereje,
egyszerű módszerek a hatékonyság értékelésére,
kedvezményes módszerek,
a projekt nettó jelenértéke,
belső megtérülési ráta,
a bizonytalanság és a kockázatértékelés számbavétele

A beruházások megvalósíthatósági tanulmánya lehetővé tette az Orosz Föderáció és Moszkva gyógyszerszükségletének megállapítását, valamint a plazmafeldolgozás volumenének meghatározását ezek megszerzéséhez. Megállapítást nyert, hogy 4-5 modern, egyenként legalább évi 200 000 liter plazmafrakcionáló kapacitású termelőüzem létesítésére van szükség (4. táblázat).

Az üzleti terv kidolgozása során kapott eredmények azt mutatják, hogy az induló forgótőke létrehozásának költségei vissza nem térítendő alapon költségvetési finanszírozásból fedezhetők. Általánosságban elmondható, hogy a projekt állami támogatásának teljes összege a projekt összköltségének 62%-a lesz.

4. táblázat Moszkva, a moszkvai régió és az Orosz Föderáció lakosainak plazmakészítmények iránti kereslete és a késztermékek várható hozama 200 000 liter feldolgozásakor. plazma évente

Szükség	Frissen fagyasztott plazmatermékek
	Tojásfehérje	Immunglobulin	VIII		IX. faktor
			max	min	max		min
	kg	kg	millió NE		millió NE
Moszkva esetében 10 millió lakos	2000	90	7,8	20	1,5		4,0
a moszkvai régióban 7 millió lakos	1400	63	5,5	14,0	1,9		2,8
a Moszkva nélküli Orosz Föderáció és a moszkvai régió esetében 126 millió lakos	25 200	1 134	252	1 000	34,6		50,0
Teljes követelmény az Orosz Föderáció számára	28 600	1 287	265,3	1 034	38		56,8
A késztermék hozama évi 200 000 plazma feldolgozásakor	5 500	740	40			60

5. A (3) bekezdésben meghatározott felelős személy vagy személyek állandó vagy ideiglenes helyettesítése esetén a vérvételi/vizsgáló intézmény köteles haladéktalanul értesíteni a felhatalmazott szervet az új felelős személyéről és kinevezésének időpontjáról.

Plazma a frakcionáláshoz(frakcionáláshoz szükséges plazma): Az adományozott vér folyékony része, amely a vérsejtek szétválasztása után visszamarad, véralvadásgátlóval együtt gyűjtött edényben, vagy amely a vér folyamatos szűrésével vagy véralvadásgátlóval végzett centrifugálásával az aferézis során visszamarad. Az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvében leírt plazmából nyert gyógyszerek, különösen az albumin, a véralvadási faktorok és a humán immunglobulin előállítására szolgál.

Vérkészítmények(vérkészítmények): adományozott vérből vagy plazmából nyert terápiás gyógyszerek.

Szerződések frakcionálási programja harmadik országok számára(harmadik országok szerződéses frakcionálási programja): Szerződés szerinti frakcionálás egy, az Orosz Föderációban található, adományozott plazmából származó gyógyszerek frakcionálására vagy előállítására, más országokból származó alapanyag felhasználásával; Ezenkívül a gyártott termékeket nem az Orosz Föderációban való használatra szánják.

Meghatalmazott személy(Képzett személy): A gyógyszergyártó által kijelölt személy, aki igazolja, hogy a gyógyszerek megfelelnek az állami nyilvántartásba vételük során megállapított követelményeknek, és garantálja, hogy a gyógyszereket a jelen Szabályzat követelményeinek megfelelően gyártják. A meghatalmazott személy feladatait a jelen szabályzat I. rész 2. pontja és 16. függeléke tartalmazza részletesen.

Vérvételi/vizsgáló létesítmény vérellátó intézmény: Olyan intézmény, amely felelős az adományozott vér vagy vérkomponensek gyűjtésének és vizsgálatának bármely vonatkozásáért, függetlenül azok rendeltetésétől, valamint feldolgozásukért, tárolásukért és szállításukért, ha azokat transzfúzióra szánják. Ez a kifejezés nem vonatkozik a kórházi vérbankokra, de vonatkozik a plazmaferézist végző létesítményekre.

Frakcionáló, frakcionáló üzem(frakcionáló, frakcionáló üzem): A frakcionálás egy vállalkozásban (frakcionáló üzemben) zajló technológiai folyamat, melynek során a plazmakomponenseket különféle fizikai és kémiai módszerekkel, például kicsapással, kromatográfiával választják el/tisztítják.

1 felhasználási terület

1.1. E melléklet rendelkezései az Orosz Föderációban frakcionált donorvérből vagy plazmából nyert vagy az Orosz Föderációba importált gyógyszerekre vonatkoznak. A melléklet az ilyen gyógyszerek alapanyagaira is vonatkozik (például donorplazmára). Ezek a követelmények az adományozott vér vagy plazma stabil frakcióira (például albuminra) is vonatkoznak, amelyeket az orvostechnikai eszközök tartalmaznak.

1.2. Jelen melléklet a jelen Szabályzat különleges követelményeit határozza meg a frakcionáláshoz használt donorplazma előállítására, tárolására és szállítására, valamint az adományozott vérből vagy plazmából nyert gyógyszerek előállítására.

1.3. Ez a melléklet különleges rendelkezéseket ír elő azokra az esetekre, amikor az alapanyagokat harmadik országokból importálják, valamint a szerződéses frakcionálási programok harmadik országok számára.

1.4. Ez a melléklet nem vonatkozik a transzfúzióra szánt vérkomponensekre.

2. Alapelv

2.1. A donor vérből vagy plazmából nyert gyógyszereknek (valamint azok kiindulási anyagként használt hatóanyagainak (gyógyszerészeti) anyagainak) meg kell felelniük a jelen Szabályzat követelményeinek, valamint a gyógyszer regisztrációs dossziéjának. Olyan biológiai gyógyszereknek és kiindulási anyagoknak minősülnek, amelyek biológiai anyagokat, például emberi sejteket vagy folyadékokat (beleértve a vért vagy a plazmát) tartalmaznak. A nyersanyagforrások biológiai természetéből adódóan ez utóbbiak bizonyos jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek. Például a nyersanyagok fertőző ágensekkel, különösen vírusokkal szennyezettek lehetnek. Ezért az ilyen gyógyszerek minősége és biztonságossága a kiindulási anyagok és származási forrásuk ellenőrzésétől, valamint a további technológiai eljárásoktól függ, beleértve a fertőző markerek vizsgálatát, a vírusok eltávolítását és inaktiválását.

2.2. A gyógyszerek kiindulási anyagaként használt összes hatóanyagnak (gyógyszerészeti) meg kell felelnie a jelen Szabályzat követelményeinek (lásd a Függelék 2.1. pontját). Az adományozott vérből vagy plazmából nyert alapanyagok begyűjtése és vizsgálata tekintetében az alábbi megállapított követelményeket kell betartani. A begyűjtést és az ellenőrzést a megfelelő minőségbiztosítási rendszerrel, a vonatkozó szabványokkal és előírásokkal összhangban kell elvégezni. Ezenkívül teljesíteni kell a donortól a recipiensig való nyomon követhetőségre, valamint a mellékhatások és mellékhatások bejelentésére vonatkozó jelenlegi követelményeket. Ezenkívül az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvét kell követnie.

2.3. A harmadik országokból származó, adományozott vérből vagy plazmából származó gyógyszerek előállításához behozott nyersanyagoknak, amennyiben ezeket a gyógyszereket az Orosz Föderációban történő felhasználásra vagy forgalmazásra szánják, meg kell felelniük az Orosz Föderációban érvényes minőségbiztosítási rendszerekre vonatkozó előírásokkal egyenértékű szabványoknak. vérvételi/vizsgáló intézmények . A donortól a recipiensig való nyomon követhetőségre, a mellékhatások és mellékhatások bejelentésére vonatkozó megállapított követelményeket is teljesíteni kell, valamint a vérre és vérkomponensekre vonatkozó jelenlegi követelményeknek való megfelelést.

2.4. Harmadik országokkal kötött szerződés alapján végzett frakcionálási programok végrehajtása során a más országokból importált alapanyagoknak meg kell felelniük az Orosz Föderációban hatályos követelményeknek. Az Orosz Föderációban végzett munkának teljes mértékben meg kell felelnie e szabályoknak. Meg kell felelni az Orosz Föderációban a vérvételi/vizsgáló intézmények minőségbiztosítási rendszerére vonatkozó követelményeknek. A donortól a recipiensig való nyomon követhetőségre, a mellékhatások és mellékhatások bejelentésére vonatkozó megállapított követelményeket is teljesíteni kell, valamint a vérre és vérkomponensekre vonatkozó jelenlegi követelményeknek való megfelelést.

2.5. Ezek a Szabályok a vérvételt és a vérvizsgálatot követő minden szakaszra vonatkoznak (például feldolgozás (beleértve az elkülönítést), fagyasztás, tárolás és a gyártóhoz történő szállítás). gyógyszergyártási engedéllyel rendelkezik. Ha a plazmafrakcionálás speciális feldolgozási lépéseit egy vérvételi/vizsgáló létesítményben végzik el, ott egy kijelölt személyt ki lehet jelölni, de előfordulhat, hogy a jelenlét és a felelősség nem egyezik meg a felelős személyével. Ennek a konkrét helyzetnek a megoldása és az arra jogosult személy jogi kötelezettségeinek megfelelő teljesítése érdekében a frakcionálónak (gyógyszergyártónak) megállapodást kell kötnie a vérgyűjtő/feldolgozó intézettel. A szerződésnek meg kell felelnie a jelen Szabályzat I. részének 7. pontjában leírt követelményeknek, és meg kell határoznia a vonatkozó felelősségi köröket és a minőségbiztosítás részletes követelményeit. Az ilyen megállapodás elkészítésében a vérvételi/vizsgáló intézmény felelősének és a frakcionáló cég (gyógyszergyártó) meghatalmazottjának kell részt vennie. Annak igazolására, hogy a vérvételi/vizsgáló létesítmény megfelel a megállapodás feltételeinek, a felhatalmazott személynek gondoskodnia kell a megfelelő ellenőrzések elvégzéséről.

2.6. A plazmából származó gyógyszerek kiindulási anyagaira vonatkozó különleges dokumentációs követelmények és egyéb rendelkezések a fő plazmadokumentációban vannak feltüntetve.

3. Minőségirányítás

3.1. A minőségirányításnak az adományozók kiválasztásától a késztermékek szállításáig minden szakaszra ki kell terjednie. Az alkalmazandó nyomon követhetőségi követelményeknek a plazmának a frakcionáló létesítménybe történő eljuttatása előtt és a szállítás során, valamint a gyógyszergyártásra szánt adományozott vér vagy plazma gyűjtésének és vizsgálatának minden szakaszában meg kell felelni.

3.2. A gyógyszerek előállításához nyersanyagként használt vér vagy plazma gyűjtését vérvételi/vizsgáló létesítményekben, a vizsgálatokat pedig olyan laboratóriumokban kell végezni, amelyek a jelenlegi követelményeknek megfelelő minőségbiztosítási rendszert alkalmaznak, és rendelkeznek megfelelő engedéllyel. felhatalmazott szerv által kiadott és a hatályos jogszabályoknak megfelelően rendszeres ellenőrzésnek vetik alá. Ha a gyártó harmadik országra szóló szerződés keretében frakcionáló programokkal rendelkezik, köteles erről értesíteni a felhatalmazott szervet.

3.3. Ha a plazmát harmadik országokból importálják, azt csak jóváhagyott beszállítók szállíthatják (például vérvételi/vizsgáló létesítmények, beleértve a külső raktárakat is). Ezeket a beszállítókat meg kell határozni a frakcionáló/gyártó létesítmény által meghatározott alapanyag-specifikációkban, amelyeket az illetékes hatóság (például ellenőrzés után), valamint az Orosz Föderációban működő frakcionáló létesítmény felhatalmazott személye hagy jóvá. E melléklet 6.8. szakasza leírja a plazma (frakcionált plazma) alapanyagként való értékelését és engedélyezését.

3.4. A frakcionáló/késztermék gyártója köteles minősíteni a szállítókat, beleértve az auditálást is, az írásos eljárások szerint. A szállítókat rendszeresen át kell minősíteni kockázatalapú megközelítés alkalmazásával.

3.5. A frakcionáló/késztermék gyártójának írásos megállapodást kell kötnie a szállító vérvételi/vizsgáló létesítményekkel.

Minden ilyen megállapodásnak legalább a következő szempontokat kell tükröznie:

A feladatok és felelősségek meghatározása;

A minőségbiztosítási rendszerre és a dokumentációra vonatkozó követelmények;

Donor kiválasztási kritériumok és tesztelés;

A vér vérkomponensekre és plazmára történő szétválasztásának követelményei;

Plazma fagyasztás;

Plazma tárolása és szállítása;

Nyomon követhetőség és információk véradást/levételt követően (beleértve a mellékhatásokat is).

A gyógyszer frakcionáló/gyártójának vizsgálati eredményekkel kell rendelkeznie a vérvételi/vizsgáló létesítmény által szállított összes nyersanyagegységre vonatkozóan. Ezen túlmenően, az alvállalkozói szerződés alapján végzett bármely szakaszt írásos szerződésben kell rögzíteni.

3.6. Megfelelő változásellenőrzési rendszert kell létrehozni minden olyan változás megtervezésére, értékelésére és dokumentálására, amely hatással lehet a termék minőségére, biztonságára vagy nyomon követhetőségére. Fel kell mérni a javasolt változtatások lehetséges hatását. Meg kell határozni a további vizsgálatok vagy validálás szükségességét, különösen a vírus inaktiválása és eltávolítása során.

3.7. A fertőző ágensekkel és az új fertőző ágensekkel kapcsolatos kockázatok minimalizálása érdekében megfelelő biztonsági intézkedéseket kell bevezetni. Egy ilyen rendszernek tartalmaznia kell egy kockázatértékelést, amelynek célja:

Határozza meg a termelési készlet tárolási idejét (belső karanténidő) a plazma feldolgozása előtt a kétséges dózisok eltávolítása érdekében (a törvényben meghatározott időszakban vett dózisok, mielőtt megállapítják, hogy a magas kockázatú donoroktól vett dózisokat ki kellett volna zárni a feldolgozásból, például pozitív teszteredmény miatt);

Fontolja meg a víruscsökkentéssel és/vagy a fertőző ágensek vagy analógjaik vizsgálatával kapcsolatos összes szempontot;

Határozza meg a víruscsökkentési lehetőségeket, a nyersanyag tételek méretét és a gyártási folyamat egyéb fontos szempontjait.

4. Pnyomon követhetőségés a vérvétel utáni tevékenységek

4.1. Létre kell hozni egy olyan rendszert, amely lehetővé teszi a nyomon követhetőséget a donortól a vérvételi/vizsgáló létesítményben gyűjtött adagig, majd a gyógyszergyártási tételig és fordítva.

4.2. Meg kell határozni a termék nyomon követhetőségéért való felelősséget (a szakasz hiánya nem megengedett):

A donortól és a vérvételi/vizsgáló létesítményben felvett dózistól a frakcionáló üzemig (ez a vérvételi/vizsgáló létesítmény felelőse)

A frakcionálótól a gyógyszer gyártójáig és bármely alvállalkozóig, függetlenül attól, hogy az a gyógyszer vagy az orvostechnikai eszköz gyártója (ez az arra jogosult személy felelőssége).

4.3. A teljes nyomon követhetőséghez szükséges adatokat jogszabály eltérő rendelkezése hiányában legalább 30 évig meg kell őrizni.

4.4. Az e melléklet 3.5. pontjában meghatározott megállapodásoknak a vérvételi/vizsgáló létesítmények (beleértve a referencialaboratóriumokat is) és a frakcionáló/gyártó között biztosítaniuk kell, hogy a nyomon követhetőség és az utógyűjtési tevékenységek lefedjék a teljes láncot a plazmagyűjtéstől a termelési engedély kiadásáért felelős összes gyártóig. elkészült termékek.

4.5. A vérvételi/vizsgáló létesítményeknek értesíteniük kell a frakcionálót/gyártót minden olyan eseményről, amely befolyásolhatja a termék minőségét vagy biztonságát, valamint a donor elfogadása vagy a plazma kibocsátásának engedélyezése után szerzett egyéb fontos információkról, például visszacsatolási információkról (megszerzett információ vérvétel után). Ha a frakcionáló/gyártó egy másik országban található, az információkat jelenteni kell az Orosz Föderációban található gyártónak, aki felelős a gyógyszerkészítmény engedélyének kiadásáért. Mindkét esetben fel kell hívni a gyógyszer frakcionáló/gyártó tevékenységéért felelős, felhatalmazott testület figyelmét az ilyen információkra, amennyiben azok a késztermék minősége és biztonsága szempontjából relevánsak.

4.6. Abban az esetben, ha a vérvételi/vizsgáló létesítmény felhatalmazott szerve által végzett ellenőrzés eredménye a meglévő engedély/tanúsítvány/engedély törlése, úgy a jelen Függelék 4.5. pontjában meghatározottak szerint is értesíteni kell.

4.7. A szabványos működési eljárásoknak le kell írniuk a vérvétel után szerzett információk kezelését, és figyelembe kell venniük az engedélyezési követelményeket és az illetékes hatóságok felé történő jelentéstételi eljárásokat. A vérvételt követően meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket, amelyeket a törvényi előírások határoznak meg.

5. Helyiségek és berendezések

5.1. A mikrobiális szennyeződés vagy idegen anyag plazmatételbe kerülésének minimalizálása érdekében a plazma egységek felolvasztását és összegyűjtését olyan területeken kell elvégezni, amelyek megfelelnek a jelen Szabályzat 1. függelékében meghatározott minimális D tisztasági osztály követelményeinek Megfelelő ruházat, beleértve az arcmaszkokat és kesztyűt kell viselni. A technológiai folyamat során a nyitott termékekkel végzett minden egyéb műveletet olyan feltételek mellett kell végrehajtani, amelyek megfelelnek a jelen Szabályzat 1. függelékének vonatkozó követelményeinek.

5.2. A jelen Szabályzat 1. számú mellékletében foglalt követelményeknek megfelelően a gyártási környezet rendszeres ellenőrzését kell végezni, különösen a plazmatartályok kinyitásakor, valamint a kiolvasztási és keverési folyamatok során. Meg kell határozni az elfogadási kritériumokat.

5.3. Az adományozott plazmából származó gyógyszerek gyártásakor megfelelő módszereket kell alkalmazni a vírusok inaktiválására vagy eltávolítására, és megfelelő intézkedéseket kell tenni a feldolgozott termékek feldolgozatlan termékekkel való szennyeződésének megakadályozására. A vírus inaktiválása után bekövetkező folyamatlépésekhez külön helyiségeket és berendezéseket kell használni.

5.4. A validációs tesztek során használt vírusokkal való fertőződés kockázatának elkerülése érdekében a víruscsökkentési módszerek validálását nem szabad gyártástechnológiával elvégezni. Az érvényesítést ebben az esetben a vonatkozó előírásoknak megfelelően kell elvégezni.

6. Termelés

Nyersanyag

6.1. A kiindulási nyersanyagoknak meg kell felelniük az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve követelményeinek, valamint meg kell felelniük a vonatkozó regisztrációs dossziéban foglalt feltételeknek, beleértve a fő plazmadokumentációt is. Ezeket a követelményeket a vérvételi/vizsgáló létesítmény és a frakcionáló/gyártó közötti írásos megállapodásban (lásd e függelék 3.5. bekezdését) kell rögzíteni. Ezeket minőségi rendszeren keresztül kell ellenőrizni.

6.2. A harmadik országokkal szerződött frakcionálási programok alapanyagának meg kell felelnie az e függelék 2.4. pontjában meghatározott követelményeknek.

6.3. A gyűjtés típusától függően (pl. teljes vérvétel vagy automatizált aferézis) különböző feldolgozási lépésekre lehet szükség. Minden feldolgozási lépést (pl. centrifugálás és/vagy elválasztás, mintavétel, címkézés, fagyasztás) írásos utasításban kell meghatározni.

6.4. Kerülni kell az egységek és a minták összekeverését, különösen a címkézés során, valamint a szennyeződést, például a csőszegmensek/tartályok lezárásakor.

6.5. A fagyasztás kritikus lépés a plazmában labilis fehérjék, például a véralvadási faktorok felszabadulásakor. Ezért a vérvétel után a lehető leghamarabb validált módszerekkel kell fagyasztani. Ebben az esetben be kell tartani az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének követelményeit.

6.6. A vér vagy plazma frakcionáló létesítménybe történő tárolásának és szállításának feltételeit az ellátási lánc minden szakaszában meg kell határozni és dokumentálni kell. A megadott hőmérséklettől való bármilyen eltérést jelenteni kell a frakcionáló üzemnek. Minősített berendezéseket és hitelesített eljárásokat kell használni.

A nyersanyagként használt frakcionált plazma kibocsátásának értékelése/engedélyezése

6.7. A plazma frakcionálásra (karanténból) történő kiadásának engedélyezése csak olyan rendszereken és eljárásokon keresztül történhet, amelyek biztosítják a késztermék előállításához szükséges minőséget. Plazma csak akkor szállítható a frakcionáló/gyártó részére, ha a felelős személy (vagy harmadik országokban végzett vér/plazmavétel esetén egy azzal egyenértékű felelősséggel és képesítéssel rendelkező személy) dokumentálja, hogy a frakcionálandó plazma megfelel a követelményeknek, ill. a vonatkozó írásos szerződésekben meghatározott előírásokat, és azt is, hogy minden szakaszt a jelen Szabályzatnak megfelelően hajtottak végre.

6.8. A frakcionáló létesítménybe való belépéskor az összes plazma tartály frakcionáláshoz való felhasználását felhatalmazott személynek kell engedélyeznie. A felhatalmazott személynek meg kell erősítenie, hogy a plazma megfelel az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi monográfiáiban foglalt összes követelménynek, valamint megfelel a vonatkozó regisztrációs dosszié feltételeinek, beleértve a plazma fő dossziéját is, vagy abban az esetben plazma frakcionálási programokban való felhasználása harmadik országokkal kötött szerződés alapján, az e függelék 2.4. pontjában meghatározott összes követelménynek.

Plazmafeldolgozás frakcionáláshoz

6.9. A frakcionálási folyamat szakaszai a terméktől és a gyártótól függően változnak. Általában különböző frakcionálási/tisztítási lépéseket foglalnak magukban, és ezek némelyike segítheti az inaktiválást és/vagy az esetleges szennyeződés eltávolítását.

6.10. Meg kell határozni és szigorúan be kell tartani az összevonásra, az egyesített plazmamintavételre, a frakcionálásra/tisztításra és a vírusinaktiválásra/eltávolításra vonatkozó követelményeket.

6.11. A vírusinaktiválási folyamatban alkalmazott módszereket a validált eljárások szigorú betartásával kell végrehajtani. Ezeknek a módszereknek összhangban kell lenniük a vírusinaktiválási eljárások validálására használt módszerekkel. Minden sikertelen vírusinaktivációs eljárást alaposan ki kell vizsgálni. A validált eljárás betartása különösen fontos a víruscsökkentési eljárásokban, mivel minden eltérés biztonsági kockázatot jelenthet a késztermékre nézve. Eljárásokat kell bevezetni e kockázatok kezelésére.

6.12. Bármilyen újrafeldolgozás vagy újrafeldolgozás csak a minőségi kockázatkezelési intézkedések végrehajtása után és csak a folyamat bizonyos szakaszaiban hajtható végre, a vonatkozó regisztrációs dossziéban meghatározottak szerint.

6.13. Létre kell hozni egy rendszert a vírusinaktiválási/eltávolítási eljáráson átesett gyógyszerek vagy intermedierek és az olyan gyógyszerek vagy intermedierek egyértelmű elkülönítésére/megkülönböztetésére, amelyeken nem.

6.14. Az alapos kockázatkezelési folyamat eredményétől függően (figyelembe véve a járványügyi adatok lehetséges eltéréseit) engedélyezhető a termelési cikluson alapuló termelés, ahol a különböző eredetű plazmát/intermediereket ugyanabban a létesítményben dolgozzák fel, beleértve a szükséges egyértelmű elkülönítési eljárásokat is. valamint a megállapított, hitelesített tisztítási eljárások elérhetősége. Az ilyen tevékenységekre vonatkozó követelményeknek a vonatkozó előírásokon kell alapulniuk. A kockázatkezelési folyamatnak el kell döntenie, hogy szükség van-e speciális berendezések használatára harmadik országokkal szerződött frakcionálási programok esetén.

6.15. A tárolásra szánt intermedierek eltarthatósági idejét a stabilitási adatok alapján kell meghatározni.

6.16. Meg kell határozni és dokumentálni kell a köztes termékek és kész gyógyszerek tárolására és szállítására vonatkozó követelményeket az ellátási lánc minden szakaszában. Minősített berendezéseket és validált eljárásokat kell használni.

7. Minőségellenőrzés

7.1. A vírusok vagy más fertőző ágensek vizsgálatára vonatkozó követelményeket a fertőző ágensekkel kapcsolatos új ismeretek és a validált vizsgálati módszerek elérhetőségének figyelembevételével kell megállapítani.

7.2. Az első homogén plazmakészletet (például a krioprecipitátum elválasztása után a plazmakészletből) validált módszerekkel kell ellenőrizni, megfelelő érzékenységgel és specifitással, összhangban az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének vonatkozó gyógyszerkönyvi monográfiáival.

8. Köztes termék kiadására vonatkozó engedély kiadása

és késztermékek

8.1. Csak olyan plazmakészletekből előállított tételek kiadása, amelyek az ellenőrzés eredményeként negatívnak bizonyultak a vírusmarkerekre/antitestekre, és amelyek megfelelnek az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyve gyógyszerkönyvi cikkelyeinek követelményeinek (beleértve a korlátozó speciális határértékeket is). a vírustartalom) és a jóváhagyott előírások (pl. plazma fő dosszié).

8.2. A vállalkozáson belüli további feldolgozásra vagy más vállalkozásba történő szállításra szánt köztes termékek forgalomba hozatalára vonatkozó engedély kiadását, valamint a kész gyógyszerek forgalomba hozatalára vonatkozó engedély kiadását az erre felhatalmazott személynek kell elvégeznie a követelményeknek megfelelően. jóváhagyott regisztrációs dosszié.

8.3. A frakcionálási programokhoz felhasznált köztes vagy késztermékek harmadik országba irányuló szerződés alapján történő kibocsátására a felhatalmazottnak engedélyt kell kiadnia a megrendelővel egyeztetett szabványok alapján, valamint a jelen Szabályzat követelményeinek megfelelően. Ha az ilyen gyógyszereket nem az Orosz Föderációban történő felhasználásra szánják, előfordulhat, hogy az Orosz Föderáció Állami Gyógyszerkönyvének gyógyszerkönyvi cikkeinek követelményei nem vonatkoznak rájuk.

9. Plazma pool minták tárolása

9.1. Egy plazmakészlet több tétel és/vagy gyógyszer előállítására használható. Az egyes plazmakészletek kontrollmintáit és a kapcsolódó nyilvántartásokat egy évnél rövidebb ideig kell megőrizni az abból a plazmakészletből származó összes gyógyszer közül a leghosszabb eltarthatósági idejű gyógyszerkészítmény lejárati dátumán túl.

10. Hulladékelhelyezés

10.1. A hulladékok, eldobható és kiselejtezett anyagok (pl. szennyezett tárgyak, fertőzött donoroktól származó tárgyak, lejárt vér, plazma, intermedierek vagy késztermékek) biztonságos tárolására és ártalmatlanítására vonatkozó írásos eljárásokat kell rögzíteni, amelyeket dokumentálni kell.

15. függelék

MINŐSÍTÉS ÉS ÉRVÉNYESÍTÉS

Elv

1. Ez a melléklet a gyógyszerek gyártására vonatkozó minősítési és érvényesítési elveket írja le. Ez a rendelet előírja a gyártóknak, hogy határozzák meg, milyen hitelesítési munkára van szükség konkrét műveleteik kritikus szempontjai ellenőrzésének bizonyításához. A helyiségekben, berendezésekben és folyamatokban végrehajtott jelentős változtatásokat, amelyek befolyásolhatják a termék minőségét, érvényesíteni kell. Az érvényesítés hatókörének és terjedelmének meghatározásához kockázatalapú megközelítést kell alkalmazni.

Érvényesítés tervezése

3. A törzsérvényesítési tervnek tömören, pontosan és világosan megírt összefoglaló dokumentumnak kell lennie.

4. A fő érvényesítési tervnek legalább a következő információkat kell tartalmaznia:

a) az érvényesítés célja;

b) az érvényesítési tevékenységek szervezeti ábrája;

c) az összes validálandó létesítmény, rendszer, berendezés és folyamat listája;

d) dokumentációs formanyomtatvány: a jegyzőkönyvekhez és a beszámolókhoz használandó nyomtatvány;

5. A nagy projektek esetében szükség lehet külön fő érvényesítési tervek kidolgozására.

Dokumentáció

7. Jelentést kell készíteni, kereszthivatkozással a minősítési és/vagy validációs protokollra, összefoglalva a kapott eredményeket, megjegyzéseket fűzve az észlelt eltérésekhez és következtetésekhez, beleértve az eltérések kijavításához szükséges változtatásokat is. A tervben a jegyzőkönyvben szereplő bármilyen változtatást megfelelő indoklással dokumentálni kell.

8. A minősítés sikeres teljesítése után hivatalos írásbeli jóváhagyást kell kiadni a minősítés és érvényesítés következő szakaszára való továbblépéshez.

Képesítés

Projekt minősítés

9. Az új helyiségek, rendszerek vagy berendezések érvényesítésének első eleme a tervezői minősítés.

10. Bizonyítani és dokumentálni kell, hogy a projekt megfelel a jelen Szabályzat követelményeinek.

Szerelői végzettség

11. Az új vagy módosított létesítményekre, rendszerekre és berendezésekre telepítési minősítést kell végezni.

12. A telepítési képesítésnek (de nem kizárólagosan) a következő elemeket kell tartalmaznia:

a) a berendezések, csövek, segédrendszerek és műszerek beépítésének ellenőrzése a vonatkozó műszaki rajzoknak és előírásoknak való megfelelés szempontjából;

b) a szállító üzemeltetési és üzemeltetési utasításai, valamint a karbantartási követelmények teljességének és egybevetésének értékelése;

c) a kalibrálási követelmények értékelése;

d) az építményekben felhasznált anyagok ellenőrzése.

Üzemeltetői képesítés

13. A funkcionális minősítésnek követnie kell a telepítési minősítést.

14. A teljesítményminősítésnek a következő elemeket kell tartalmaznia (de nem kizárólagosan):

a) folyamatok, rendszerek és berendezések ismeretén alapuló tesztek;

b) a berendezés működésének tesztelése a megengedett felső és alsó határértékkel megegyező üzemi paramétereken, azaz „legrosszabb” körülmények között.

15. A teljesítményminősítés sikeres teljesítése elősegíti a kalibrálási, kezelési és tisztítási utasítások, a kezelői képzés és a megelőző karbantartási követelmények véglegesítését. Ez lehetővé teszi a helyiségek, rendszerek és berendezések hivatalos elfogadását.

Teljesítmény minősítés

16. A teljesítményminősítésre a telepítési minősítés és az üzemeltetési minősítés sikeres elvégzése után kerül sor.

17. A teljesítmény minősítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan) a következő elemeket:

a) a tényleges kiindulási anyagokat és a gyártás során felhasznált anyagokat, kiválasztott, hasonló tulajdonságokkal rendelkező helyettesítőket vagy szimulátort használó, a folyamat, valamint a műszaki eszközök, rendszerek vagy berendezések ismerete alapján kifejlesztett vizsgálatok;

b) tesztek a megengedett felső és alsó határértékkel megegyező üzemi paramétereken.

18. Bár a teljesítményminősítés külön munkaszakasznak minősül, bizonyos esetekben célszerű teljesítményminősítéssel együtt elvégezni.

Beépített (használt) műszaki eszközök, helyiségek, berendezések minősítése

19. A kritikus üzemi paraméterek meghatározott követelményeknek való megfelelését igazoló és megerősítő adatokkal kell rendelkezni. Ezenkívül dokumentálni kell a kalibrálásra, tisztításra, megelőző karbantartásra és üzemeltetésre, valamint a kezelők oktatására és jelentésére vonatkozó utasításokat.

Folyamat érvényesítése

Általános követelmények

20. Az e mellékletben összefoglalt követelmények és alapelvek az adagolási formák előállítására vonatkoznak. Tartalmazza az új folyamatok kezdeti validálását, a megváltozott folyamatok utólagos érvényesítését és az újravalidációt.

23. A helyiségek, rendszerek, berendezések és folyamatok időszakos értékelését el kell végezni annak biztosítása érdekében, hogy a meghatározott követelményeknek megfelelően működjenek.

Leendő érvényesítés

24. A jövőbeli érvényesítésnek tartalmaznia kell (de nem kizárólagosan) a következő elemeket:

a) a folyamat rövid leírása;

b) a vizsgálandó kritikus folyamatlépések listája;

c) a használt helyiségek/berendezések listája (beleértve a mérő-/ellenőrző/rögzítő berendezéseket is) a kalibrációjukkal kapcsolatos információkkal;

d) a késztermékekre vonatkozó specifikációk kiadáskor;

e) szükség esetén az analitikai eljárások jegyzéke;

f) javasolt gyártási folyamat-ellenőrzési pontok és elfogadási kritériumok;

g) szükség esetén további vizsgálatok elvégzése az elfogadási kritériumokkal és az analitikai módszerek validálásával együtt;

h) mintavételi terv;

i) az eredmények rögzítésének és értékelésének módszerei;

j) szerepek és felelősségek;

k) várható munkarend.

25. Egy bevált eljárással (az előírásoknak megfelelő alkatrészek felhasználásával) számos késztermék-tétel állítható elő normál körülmények között. Elméletileg az elvégzett gyártási futások és megfigyelések számának elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy megállapítható legyen a változékonyság és a trendek normál foka, és a szükséges adatmennyiség rendelkezésre álljon az értékeléshez. Egy folyamat validálásához elegendőnek tekinthető három egymást követő sorozat/ciklus végrehajtása, amelyekben a paraméterek meghatározott határokon belül vannak.

26. Az érvényesítéshez használt tételméretnek meg kell egyeznie az ipari gyártás tételméretével.

Kapcsolódó érvényesítés

28. Kivételes esetekben megengedett a tömeggyártás megkezdése a validációs program befejezése előtt.

29. A kísérő validáció lefolytatására vonatkozó döntést indokolni, dokumentálni és az arra jogosult személyeknek jóvá kell hagyniuk.

30. Az egyidejű érvényesítés dokumentációs követelményei megegyeznek a jövőbeli érvényesítéshez meghatározottakkal.

Retrospektív érvényesítés

31. Retrospektív validálás csak jól bevált folyamatoknál végezhető el. Nem megengedett, ha a közelmúltban változás történt a termék összetételében, a technológiai folyamatban vagy a berendezésben.

32. Az ilyen folyamatok retrospektív validálása történeti adatokon alapul. Ehhez külön jegyzőkönyv és jelentés elkészítése, valamint a korábbi működési adatok áttekintése, következtetés és ajánlások kiadása szükséges.

33. Az ilyen hitelesítés adatforrásainak tartalmazniuk kell, de nem kizárólagosan: tételes gyártási és csomagolási feljegyzések, gyártásellenőrzési diagramok, karbantartási naplók, személyzet változási adatai, folyamatképesség-tanulmányok, késztermékadatok, beleértve a trendtérképet, valamint a tárolás alatti stabilitás vizsgálatának eredményei.

KATEGÓRIÁK

Szűrés

A végtagok ultrahangja

Az ultrahang típusai

Hasi ultrahang

A mellkas ultrahangja

NÉPSZERŰ CIKKEK

	A tagadást nem igékkel (személyes alakban, infinitivusban, gerund alakban) külön írjuk: nem venni, nem volt, nem tudni, lassan
	Előadás, beszámoló az ébredés filozófiájának főbb jellemzőiről
	Szépirodalmi stílus
	A föld gyermekei Bemutató mi vagyunk a föld gyermekei az óvodában
	Előadás a kommunikációs akadályok témában, a munkát a hallgatók fejezték be Kommunikáció nélkül bezárkózunk

2023 „kingad.ru” - az emberi szervek ultrahangvizsgálata

Tudományos indoklás az Orosz Föderáció egészségügyi intézményeinek donorplazmából származó gyógyászati ​​készítményekkel való ellátásának optimalizálására. Útmutató a plazmából származó gyógyszerekhez A vérplazma frakcionálása

Adományozók

Egyedi plazma egység

Karantén

TESZTEK

Leírás

Eredetiség (fajspecifikusság)

Impigmentumok

pH

Sterilitás

Fehérje tartalom

Konkrét tevékenység

Vírusbiztonság

Felületi antigén (HBsAg) és a hepatitis B vírus nukleinsav

Humán immunhiány vírus (HIV-1, HIV-2) és humán immundeficiencia vírus nukleinsav elleni antitestek

A vírus elleni antitestekhepatitis C és hepatitis C vírus nukleinsav

A szifilisz kórokozója elleni antitestek

Csomagés címkézés

x seb

Szállítás

1. Bevezetés (háttérinformációk)

2. Alkalmazási kör

MINŐSÍTÉS ÉS ÉRVÉNYESÍTÉS

I. ALAPELV

II. ÉRVÉNYESÍTÉS TERVEZÉSE

Üzemeltetői képesítés

Retrospektív érvényesítés

VI. TISZTÍTÁS ELLENŐRZÉSE

MINŐSÍTÉS ÉS ÉRVÉNYESÍTÉS

Elv

Érvényesítés tervezése

Üzemeltetői képesítés

Retrospektív érvényesítés

Tudományos indoklás az Orosz Föderáció egészségügyi intézményeinek donorplazmából származó gyógyászati készítményekkel való ellátásának optimalizálására. Útmutató a plazmából származó gyógyszerekhez A vérplazma frakcionálása