Az új gyógyszerek kifejlesztésének szakaszai. Új gyógyszer létrehozásának módjai

Az új gyógyszerek fejlesztése számos egymást követő gyógyszert tartalmaz szakasz.

Első fázis amelynek célja a ígéretes vegyületek keresése, esetleg gyógyhatású. A főbb útvonalakat fentebb vázoltuk.

Második fázis- Ezt a biológiai aktivitás preklinikai vizsgálata további tanulmányozásra kijelölt anyagok. Az anyag preklinikai vizsgálata a következőkre oszlik: farmakológiai és toxikológiai.

Cél farmakológiai kutatás- nemcsak a gyógyszer terápiás hatékonyságának és a szervezet rendszereire gyakorolt ​​hatásának meghatározása, hanem a farmakológiai aktivitással kapcsolatos lehetséges mellékhatások is.

Nál nél toxikológiai vizsgálatok megállapítani a kísérleti állatok természetét és lehetséges károsító hatásait. Kiemel három szakaszban toxikológiai vizsgálatok: 1) a gyógyszer toxicitásának vizsgálata egyszeri beadás után; 2) egy anyag krónikus toxicitásának meghatározása 1 éves vagy hosszabb ideig tartó ismételt alkalmazás esetén; 3) a vegyület specifikus hatásának megállapítása (onkogenitás, mutagenitás, magzatra gyakorolt ​​hatás stb.).

A harmadik szakasz - klinikai vizsgálatokúj gyógyászati ​​anyag. Megtartott terápiás vagy profilaktikus hatásosság, tolerálhatóság értékelése, meghatározza a gyógyszer adagját és használati rendjét, valamint összehasonlító jellemzőket más gyógyszerekkel. A klinikai vizsgálatok során izolálják négy fázis.

BAN BEN fázis I megállapítani a vizsgált gyógyszer tolerálhatóságát és terápiás hatását korlátozott számú beteg (5-10 fő), valamint egészséges önkénteseken.

BAN BEN fázis II klinikai vizsgálatokat úgy végzik betegcsoporton (100-200 fő), valamint a kontrollcsoportban. A megbízható adatok megszerzéséhez használja "kettős vak" módszer, amikor sem a beteg, sem az orvos, hanem csak a vizsgálat vezetője tudja, melyik gyógyszert használják. Egy új farmakológiai gyógyszer hatékonysága és tolerálhatósága placebóhoz vagy hasonló hatású gyógyszerhez képest.

Célja fázis III vizsgálatok célja, hogy további információkat szerezzenek a vizsgált farmakológiai hatóanyagról. Ezzel párhuzamosan kutatások is zajlanak több száz vagy akár több ezer beteg fekvő- és járóbeteg-ellátásban egyaránt. Átfogó klinikai vizsgálatok után a Farmakológiai Bizottság ajánlást ad a gyakorlati felhasználásra.

Fázis IV A kutatások egy-egy gyógyszer hatását vizsgálják a gyakorlatban változatos helyzetekben, különös figyelmet fordítva a vizsgált gyógyszerek mellékhatásaira vonatkozó adatok összegyűjtésére és elemzésére.

Megtekintések: 12173 | Hozzáadva: 2013. március 24

A gyógyszerek beszerzésének forrásai a következők lehetnek:

• Kémiai szintézis termékei. Jelenleg a legtöbb gyógyszert ilyen módon szerzik be. A kémiai szintézistermékek között többféleképpen is kereshet gyógyszert:
• Farmakológiai szűrés nak nekképernyő- szitál). Egy módszer bizonyos típusú farmakológiai aktivitású anyagok keresésére a vegyészek által külön megrendelésre szintetizált különféle kémiai vegyületek között. A farmakológiai szűrést először Domagk német tudós alkalmazta, aki az IG-FI vegyipari konszernnél dolgozott, és antimikrobiális szereket keresett a szövetfestéshez szintetizált vegyületek között. Az egyik ilyen festék, a vörös sztreptocid antimikrobiális hatást fejt ki. Így fedezték fel a szulfonamid gyógyszereket. A szűrés rendkívül időigényes és költséges folyamat: egy gyógyszer kimutatásához több száz vagy ezer vegyületet kell megvizsgálnia a kutatónak. Így Paul Ehrlich, amikor antiszifilitikus gyógyszereket keresett, körülbelül 1000 szerves arzén és bizmut vegyületet tanulmányozott, és csak a 606. gyógyszer, a salvarsan bizonyult elég hatékonynak. Jelenleg a szűrés elvégzéséhez legalább 10 000 kiindulási vegyület szintézisére van szükség, hogy biztosak lehessünk abban, hogy van köztük egy (!) potenciálisan hatékony gyógyszer.
• Molekuláris gyógyszertervezés. A pásztázó tomográfia és a röntgenanalízis megalkotása, a számítógépes technológiák fejlődése lehetővé tette a receptorok és enzimek aktív központjairól háromdimenziós képek készítését, és ezekhez olyan molekulák kiválasztását, amelyek konfigurációja pontosan megfelel az alakjuknak. A molekuláris tervezés nem igényli több ezer vegyület szintézisét és tesztelését. A kutató azonnal létrehoz több olyan molekulát, amelyek ideálisan illeszkednek a biológiai szubsztráthoz. Gazdasági költségét tekintve azonban ez a módszer nem rosszabb, mint a szűrés. A neuraminidáz inhibitorokat, a vírusellenes gyógyszerek új csoportját molekuláris tervezési módszerrel állították elő.
• A tápanyagok szaporodása. Ily módon közvetítőket kaptak - adrenalint, noradrenalint, prosztaglandinokat; az agyalapi mirigy (oxitocin, vazopresszin), pajzsmirigy, mellékvese hormonjainak aktivitásával rendelkező gyógyszerek.
• Már ismert aktivitású molekulák célzott módosítása. Például azt találták, hogy a fluoratomok bevitele a gyógyszermolekulákba általában növeli azok aktivitását. A kortizol fluorozásával erős glükokortikoid gyógyszereket hoztak létre, a kinolonok fluoridálásával a legaktívabb antimikrobiális szereket, a fluorokinolonokat kapták.
• Farmakológiailag aktív metabolitok szintézise. A diazepam nyugtató anyagcseréjének tanulmányozása során azt találták, hogy a májban nyugtató hatású anyagot - oxazepámot - termel. Jelenleg az oxazepámot szintetizálják és külön gyógyszerként szabadítják fel.
• Véletlenszerű leletek („serendipite” módszer). A módszer nevét Horace Walpole „Serendipe három hercegnője” című meséjéről kapta. Ezek a nővérek gyakran tettek sikeres felfedezéseket, és maguk találtak megoldást a problémákra, anélkül, hogy erre konkrétan gondoltak volna. Példa a „szélsőséges” gyógyszergyártásra a penicillin előállítása, amely nagyrészt annak köszönhető, hogy A. Fleming véletlenül észrevette, hogy karácsonykor a termosztátban felejtett penészes csészében mikroorganizmusok pusztultak el. Néha a véletlen felfedezések tévedés eredményeként születnek. A Glaxo Wellcome konszern munkatársai például tévesen azt hitték, hogy a fenitoin görcsoldó hatása annak a ténynek köszönhető, hogy folsav antagonista, a lamotrigint, egy új görcsoldó szert szintetizáltak. Kiderült azonban, hogy egyrészt a fenitoin hatása nincs összefüggésben a folsavval, másrészt maga a lamotrigin nem zavarja a folsav-anyagcserét.
• Növényi alapanyagok összetevői. Számos növény tartalmaz olyan anyagokat, amelyek előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és egyre több új vegyület felfedezése a mai napig tart. A gyógynövényekből nyert gyógyszerek jól ismert példái az ópiummákból izolált morfium ( Papaversomniferum), a belladonnából származó atropin Atropanadragulya).
• Állati szövetek. Egyes hormonális gyógyszereket állati szövetekből nyernek - az inzulint a sertések hasnyálmirigyszövetéből, az ösztrogéneket a mének vizeletéből, az FSH-t a nők vizeletéből.
• A mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei. A sztatinok csoportjába tartozó számos antibiotikumot és atherosclerosis kezelésére szolgáló gyógyszert különféle gombák és baktériumok tenyészfolyadékából nyernek.
• Ásványi nyersanyagok. A vazelint a kőolaj-finomítás melléktermékeiből nyerik, és kenőcs alapként használják.

Minden gyógyszernek a gyakorlati gyógyászatban való felhasználása előtt át kell esnie egy bizonyos vizsgálati és regisztrációs eljáráson, amely egyrészt garantálná a gyógyszer hatékonyságát az adott patológia kezelésében, másrészt a biztonságát. A gyógyszerek bevezetése több szakaszra oszlik (lásd 1. táblázat).

A 2. ábra a gyógyszermozgás főbb szakaszait mutatja a fejlesztés és a tanulmányozás folyamatában. A III. fázisú klinikai vizsgálatok befejezése után a dokumentáció ismét beérkezik a Gyógyszerészeti Bizottsághoz (a teljes dosszié terjedelme akár 1 millió oldal is lehet), és 1-2 éven belül bekerül az Állami Gyógyszer- és Gyógyszernyilvántartásba. A gyógyszeripari konszern csak ezt követően jogosult megkezdeni a gyógyszer ipari gyártását és a gyógyszertári láncon keresztül történő forgalmazását.
1. táblázat: Az új gyógyszerek kifejlesztésének főbb szakaszainak rövid leírása.

Színpad	rövid leírása
Preklinikai vizsgálatok (»4 év) Befejezése után az anyagokat vizsgálatra átadják a Farmakológiai Bizottságnak, amely engedélyezi a klinikai vizsgálatok lefolytatását.	In vitro kutatás és gyógyászati ​​anyag létrehozása; Állatkísérletek (legalább 2 faj, amelyek közül az egyik nem rágcsáló). Kutatási program: A gyógyszer farmakológiai profilja (hatásmechanizmus, farmakológiai hatások és szelektivitásuk); Akut és krónikus gyógyszertoxicitás; Teratogén hatás (nem öröklődő hibák az utódokban); Mutagén hatás (öröklött hibák az utódokban); Karcinogén hatás (a sejtek daganatos átalakulása).
Klinikai vizsgálatok (»8-9 év) 3 fázist tartalmaz. A dokumentációt az egyes fázisok befejezése után a Farmakológiai Bizottság felülvizsgálja. A gyógyszert bármely szakaszban ki lehet vonni.	I. FÁZIS. BIZTONSÁGOS AZ ANYAG? A gyógyszer hatásának farmakokinetikáját és dózisfüggőségét kis számú (20-50 fő) egészséges önkéntesen vizsgálják. FÁZIS II. VAN HATÁSA AZ ANYAGNAK A BETEG TESTÉRE? Korlátozott számú betegen (100-300 fő) végezzük. Meghatározzák a terápiás dózisok beteg személy általi tolerálhatóságát és a várható nemkívánatos hatásokat. FÁZIS III. HATÉKONY AZ ANYAG? Nagyszámú betegen (legalább 1000-5000 fő) végezték. Határozza meg a hatás súlyosságát, tisztázza a nemkívánatos hatásokat.

2. séma. A kutatás főbb szakaszai és a gyógyszerek orvosi gyakorlatban való alkalmazása.
A gyógyszerértékesítéssel párhuzamosan azonban a gyógyszeripari konszern a IV. fázisú klinikai vizsgálatokat (poszt-marketing vizsgálatokat) szervezi. Ennek a fázisnak a célja a gyógyszer ritka, de potenciálisan veszélyes mellékhatásainak azonosítása. Ebben a fázisban részt vesznek mindazon orvosok, akik felírják a gyógyszert, és az azt használó beteg is. Ha súlyos hiányosságokat fedez fel, a konszern visszahívhatja a gyógyszert. Például miután egy új, harmadik generációs fluorokinolon, a grepafloxacin sikeresen átment a tesztelés minden szakaszán, és forgalomba került, a gyártó kevesebb mint egy évvel később visszahívta a gyógyszert. A forgalomba hozatalt követő vizsgálatok azt találták, hogy a grepafloxacin halálos aritmiákat okozhat.
A klinikai vizsgálatok megszervezése és lefolytatása során a következő követelményeket kell teljesíteni:

• A vizsgálatot ellenőrizni kell – i.e. A vizsgálati gyógyszert kapó csoporttal párhuzamosan olyan csoportot kell toborozni, amely standard összehasonlító gyógyszert (pozitív kontroll) vagy olyan inaktív gyógyszert kap, amely felületesen utánozza a vizsgált gyógyszert (placebo kontroll). Erre azért van szükség, hogy ezzel a gyógyszerrel történő kezelés során kiküszöböljük az önszuggesztió elemét. A vezérlés típusától függően a következők vannak:
• Egy-vak vizsgálat: a beteg nem tudja, hogy új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert (placebót) szed-e.
• Kettős vak vizsgálat: sem a beteg, sem a gyógyszereket kiadó és azok hatását értékelő orvos nem tudja, hogy a beteg új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert kap-e. Erről csak a tanulmány igazgatója rendelkezik információval.
• Hármas vak vizsgálat: Sem a beteg, sem az orvos, sem a vizsgálatvezető nem tudja, melyik csoport kapja az új gyógyszert és melyik a kontrollt. Az ezzel kapcsolatos információk független megfigyelőtől szerezhetők be.
• A vizsgálatot véletlenszerűen kell elvégezni – pl. a betegek homogén csoportját véletlenszerűen kísérleti és kontrollcsoportokra kell osztani.
• A kutatást a Helsinki Nyilatkozatban meghatározott valamennyi etikai normának és elvnek megfelelően kell megszervezni.

A gyógyszerek beszerzésének forrásai a következők lehetnek:

Kémiai szintézis termékei. Jelenleg a legtöbb gyógyszert ilyen módon szerzik be. A kémiai szintézistermékek között többféleképpen is kereshet gyógyszert:

Farmakológiai szűrés nak nek képernyő– szitál). Egy módszer bizonyos típusú farmakológiai aktivitású anyagok keresésére a vegyészek által külön megrendelésre szintetizált különféle kémiai vegyületek között. A farmakológiai szűrést először Domagk német tudós alkalmazta, aki az IG-FI vegyipari konszernnél dolgozott, és antimikrobiális szereket keresett a szövetfestéshez szintetizált vegyületek között. Az egyik ilyen festék, a vörös sztreptocid antimikrobiális hatást fejt ki. Így fedezték fel a szulfonamid gyógyszereket. A szűrés rendkívül időigényes és költséges folyamat: egy gyógyszer felfedezéséhez több száz vagy ezer vegyületet kell megvizsgálnia a kutatónak. Így Paul Ehrlich, amikor antiszifilitikus gyógyszereket keresett, körülbelül 1000 szerves arzén és bizmut vegyületet tanulmányozott, és csak a 606. gyógyszer, a salvarsan bizonyult elég hatékonynak. Jelenleg a szűrés elvégzéséhez legalább 10 000 kiindulási vegyület szintézisére van szükség, hogy biztosak lehessünk abban, hogy van köztük egy (!) potenciálisan hatékony gyógyszer.

Molekuláris gyógyszertervezés. A pásztázó tomográfia és a röntgenanalízis megalkotása, a számítógépes technológiák fejlődése lehetővé tette a receptorok és enzimek aktív központjairól háromdimenziós képek készítését, és ezekhez olyan molekulák kiválasztását, amelyek konfigurációja pontosan megegyezik az alakjukkal. A molekuláris tervezés nem igényel több ezer vegyület szintetizálását és tesztelését. A kutató azonnal létrehoz több olyan molekulát, amelyek ideálisan illeszkednek a biológiai szubsztráthoz. Gazdasági költségét tekintve azonban ez a módszer nem rosszabb, mint a szűrés. A neuraminidáz inhibitorokat, a vírusellenes gyógyszerek új csoportját molekuláris tervezési módszerrel állították elő.

A tápanyagok szaporodása. Ily módon közvetítő szereket kaptak - adrenalint, noradrenalint, prosztaglandinokat; az agyalapi mirigy (oxitocin, vazopresszin), pajzsmirigy, mellékvese hormonjainak aktivitásával rendelkező gyógyszerek.

Már ismert aktivitású molekulák célzott módosítása. Például azt találták, hogy a fluoratomok bevitele a gyógyszermolekulákba általában növeli azok aktivitását. A kortizol fluorozásával erős glükokortikoid gyógyszereket hoztak létre, a kinolonok fluorozásával pedig a legaktívabb antimikrobiális szereket, a fluorokinolonokat kapták.

Farmakológiailag aktív metabolitok szintézise. A nyugtató diazepam anyagcseréjének tanulmányozása során azt találták, hogy a májban nyugtató hatású anyagot - oxazepámot - képez. Jelenleg az oxazepámot szintetizálják és külön gyógyszerként szabadítják fel.

Véletlenszerű leletek („serendipite” módszer). A módszer nevét Horace Walpole „Serendipe három hercegnője” című meséjéről kapta. Ezek a nővérek gyakran tettek sikeres felfedezéseket, és maguk találtak megoldást a problémákra, anélkül, hogy erre konkrétan gondoltak volna. Példa a „szélsőséges” gyógyszergyártásra a penicillin előállítása, amely nagyrészt annak köszönhető, hogy A. Fleming véletlenül felhívta a figyelmet arra, hogy karácsonykor a termosztátban felejtett, penészes csészében mikroorganizmusok pusztultak el. Néha a véletlen felfedezések tévedés eredményeként születnek. A GlaxoWellcome konszern munkatársai például tévesen azt hitték, hogy a fenitoin görcsoldó hatása annak a ténynek köszönhető, hogy folsav antagonista, és a GlaxoWellcome konszern alkalmazottai egy új görcsoldó szert, a lamotrigint szintetizálták. Kiderült azonban, hogy egyrészt a fenitoin hatása nincs összefüggésben a folsavval, másrészt maga a lamotrigin nem zavarja a folsav-anyagcserét.

Növényi alapanyagok összetevői. Számos növény tartalmaz olyan anyagokat, amelyek előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és egyre több új vegyület felfedezése a mai napig tart. A gyógynövényekből nyert gyógyszerek jól ismert példái az ópiummákból izolált morfium ( Papaver somniferum), a belladonnából származó atropin Atropa nadragulya).

Állati szövetek. Egyes hormonális gyógyszereket állati szövetekből nyernek - az inzulint a sertések hasnyálmirigyszövetéből, az ösztrogéneket a mének vizeletéből, az FSH-t a nők vizeletéből.

A mikroorganizmusok létfontosságú tevékenységének termékei. A sztatinok csoportjába tartozó számos antibiotikumot és atherosclerosis kezelésére szolgáló gyógyszert különféle gombák és baktériumok tenyészfolyadékából nyernek.

Ásványi nyersanyagok. A vazelint a kőolaj-finomítás melléktermékeiből nyerik, és kenőcs alapként használják.

Minden gyógyszernek a gyakorlati gyógyászatban való felhasználása előtt át kell esnie egy bizonyos vizsgálati és regisztrációs eljáráson, amely egyrészt garantálná a gyógyszer hatékonyságát az adott patológia kezelésében, másrészt a biztonságát. A gyógyszerek bevezetése több szakaszra oszlik (lásd 1. táblázat).

A 2. ábra a gyógyszermozgás főbb szakaszait mutatja a fejlesztés és a tanulmányozás folyamatában. A III. fázisú klinikai vizsgálatok befejezése után a dokumentáció ismét beérkezik a Gyógyszerészeti Bizottsághoz (a teljes dosszié terjedelme akár 1 millió oldal is lehet), és 1-2 éven belül bekerül az Állami Gyógyszer- és Gyógyszernyilvántartásba. A gyógyszeripari konszern csak ezt követően jogosult megkezdeni a gyógyszer ipari gyártását és a gyógyszertári láncon keresztül történő forgalmazását.

1. táblázat: Az új gyógyszerek kifejlesztésének főbb szakaszainak rövid leírása.

Színpad	rövid leírása
Preklinikai vizsgálatok (4 év) Befejezése után az anyagokat vizsgálatra átadják a Farmakológiai Bizottságnak, amely engedélyezi a klinikai vizsgálatok lefolytatását.	In vitro kutatás és gyógyászati ​​anyag létrehozása; Állatkísérletek (legalább 2 faj, amelyek közül az egyik nem rágcsáló). Kutatási program: A gyógyszer farmakológiai profilja (hatásmechanizmus, farmakológiai hatások és szelektivitásuk); Akut és krónikus gyógyszertoxicitás; Teratogén hatás (nem öröklődő hibák az utódokban); Mutagén hatás (öröklött hibák az utódokban); Karcinogén hatás (a sejtek daganatos átalakulása).
Klinikai vizsgálatok (8-9 év) 3 fázist tartalmaz. A dokumentációt az egyes fázisok befejezése után a Farmakológiai Bizottság felülvizsgálja. A gyógyszert bármely szakaszban ki lehet vonni.	I. FÁZIS. BIZTONSÁGOS AZ ANYAG? A gyógyszer hatásának farmakokinetikáját és dózisfüggőségét kis számú (20-50 fő) egészséges önkéntesen vizsgálják. FÁZIS II. VAN HATÁSA AZ ANYAGNAK A BETEG TESTÉRE? Korlátozott számú betegen (100-300 fő) végezzük. Meghatározzák a terápiás dózisok beteg személy általi tolerálhatóságát és a várható nemkívánatos hatásokat. FÁZIS III. HATÉKONY AZ ANYAG? Nagyszámú betegen (legalább 1000-5000 fő) végezték. Határozza meg a hatás súlyosságát, tisztázza a nemkívánatos hatásokat.

2. séma. A kutatás főbb szakaszai és a gyógyszerek orvosi gyakorlatban való alkalmazása.

A gyógyszerértékesítéssel párhuzamosan azonban a gyógyszeripari konszern a IV. fázisú klinikai vizsgálatokat (poszt-marketing vizsgálatokat) szervezi. Ennek a fázisnak a célja a gyógyszer ritka, de potenciálisan veszélyes mellékhatásainak azonosítása. Ebben a fázisban részt vesznek mindazon orvosok, akik felírják a gyógyszert, és az azt használó beteg is. Ha súlyos hiányosságokat fedez fel, a konszern visszahívhatja a gyógyszert. Például miután egy új, harmadik generációs fluorokinolon, a grepafloxacin sikeresen átment a tesztelés minden szakaszán, és forgalomba került, a gyártó kevesebb mint egy évvel később visszahívta a gyógyszert. A forgalomba hozatalt követő vizsgálatok azt találták, hogy a grepafloxacin halálos aritmiákat okozhat.

A klinikai vizsgálatok megszervezése és lefolytatása során a következő követelményeket kell teljesíteni:

A vizsgálatot ellenőrizni kell – i.e. A vizsgálati gyógyszert kapó csoporttal párhuzamosan olyan csoportot kell toborozni, amely standard összehasonlító gyógyszert (pozitív kontroll) vagy olyan inaktív gyógyszert kap, amely felületesen utánozza a vizsgált gyógyszert (placebo kontroll). Erre azért van szükség, hogy ezzel a gyógyszerrel történő kezelés során kiküszöböljük az önszuggesztió elemét. A vezérlés típusától függően a következők vannak:

Egy-vak vizsgálat: a beteg nem tudja, hogy új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert (placebót) szed-e.

Kettős vak vizsgálat: sem a beteg, sem a gyógyszereket kiadó és azok hatását értékelő orvos nem tudja, hogy a beteg új gyógyszert vagy kontroll gyógyszert kap-e. Erről csak a tanulmány igazgatója rendelkezik információval.

Hármas vak vizsgálat: Sem a beteg, sem az orvos, sem a vizsgálatvezető nem tudja, melyik csoport kapja az új gyógyszert és melyik a kontrollt. Az ezzel kapcsolatos információk független megfigyelőtől szerezhetők be.

A vizsgálatot véletlenszerűen kell elvégezni – pl. a betegek homogén csoportját véletlenszerűen kísérleti és kontrollcsoportokra kell osztani.

A kutatást a Helsinki Nyilatkozatban meghatározott valamennyi etikai normának és elvnek megfelelően kell megszervezni.

Ismeretes, hogy az új gyógyszerek létrehozásának folyamatában általában két fő meghatározó tényező van - objektív és szubjektív. Ezen tényezők mindegyike fontos a maga módján, de csak akkor érhető el bármely gyógyszerészeti kutatás végső célja - egy új gyógyszer beszerzése, ha az erővektoruk egyirányú.

A szubjektív tényezőt elsősorban a kutató tudományos problémával való foglalkozásra való törekvése, műveltsége, képzettsége és tudományos tapasztalata határozza meg. A folyamat objektív oldala a kiemelt és ígéretes kutatási területek azonosításához kapcsolódik, amelyek befolyásolhatják az életminőség szintjét (azaz az életminőség-indexet), valamint a kereskedelmi vonzerőt.

A szubjektív tényező részletes vizsgálata végső soron az egyik legérdekesebb filozófiai kérdésre való válaszadáson múlik: milyen helyet tulajdonítottak Őfelsége esélynek abban a tényben, hogy ez a kutató (vagy kutatócsoport) volt az, aki történetesen a megfelelő időben és a megfelelő helyen kapcsolatba lépni egy adott gyógyszer kifejlesztésével? E tényező jelentőségének egyik feltűnő történelmi példája A. Fleming antibiotikumok és lizozim felfedezésének története. Ezzel kapcsolatban annak a laboratóriumnak a vezetője, amelyben Fleming dolgozott, ezt írta: „Az angol antibiotikumok atyja iránti minden tiszteletem ellenére meg kell jegyeznem, hogy egyetlen magát tisztelő laboráns, még kevésbé egy bakteriológus, soha nem engedné meg magának, hogy olyan tisztaságú Petri-csészét kell a kísérletekhez, hogy penészesedni tudjon. És ha figyelembe vesszük azt a tényt, hogy a penicillin létrehozása 1942-ben történt, i.e. A második világháború tetőpontján, és ennek következtében a kórházakban szerzett lőtt sebek fertőző szövődményeinek csúcspontján, amikor az emberiségnek minden eddiginél nagyobb szüksége volt egy rendkívül hatékony antibakteriális gyógyszerre, önkéntelenül a gondviselés gondolata jut az eszébe.

Ami az objektív tényezőt illeti, annak megértése jobban alkalmas a logikai ok-okozati elemzésre. Ez azt jelenti, hogy egy új gyógyszer kidolgozásának szakaszában a tudományos kutatás irányait meghatározó kritériumok kerülnek előtérbe. Ennek a folyamatnak az elsődleges tényezője a sürgős orvosi szükséglet, vagy a lehetőség új kidolgozásra vagy a régi kezelés javítására, ami végső soron befolyásolhatja az életminőséget. Jó példa erre az új, hatékony daganatellenes, szív- és érrendszeri, hormonális gyógyszerek, valamint a HIV-fertőzés leküzdésére szolgáló eszközök kifejlesztése. Ideje lenne erre emlékeztetni Az életminőség szintjének mutatói a személy fizikai és érzelmi állapota, intellektuális aktivitása, jólléte és élettel való elégedettsége, társadalmi aktivitása és elégedettségének mértéke. Meg kell jegyezni, hogy az életminőség-index közvetlenül kapcsolódik a betegség súlyosságához, amely meghatározza a társadalom anyagi költségeit a kórházi kezeléssel, a betegellátással, a terápia költségeivel és a krónikus patológia kezelésével.

Egy gyógyszer kereskedelmi vonzerejét az adott patológia előfordulási aránya, súlyossága, a kezelési költségek összege, a betegségben szenvedő betegek mintájának nagysága, a terápia időtartama, a beteg életkora határozza meg. betegek stb. Ezen túlmenően a fejlesztő és a leendő gyártó logisztikai és pénzügyi lehetőségeihez számos árnyalat kapcsolódik. Ezt az a tény határozza meg, hogy egyrészt a fejlesztő a tudományos kutatásra szánt pénzeszközök nagy részét a piacon elért és legerősebb pozícióinak megőrzésére fordítja (ahol már általában vezető szerepet tölt be); másodszor, egy új gyógyszer kifejlesztésének középpontjában a várható költségek és a fejlesztő által a gyógyszer értékesítéséből várható tényleges profitszámok közötti kapcsolat, valamint e két paraméter közötti időbeli összefüggés áll. Így, ha 1976-ban a gyógyszergyárak átlagosan mintegy 54 millió dollárt költöttek egy új gyógyszer kutatására és gyártására, akkor 1998-ban már majdnem 597 millió dollárt.

Egy új gyógyszer kifejlesztésének és forgalomba hozatalának folyamata átlagosan 12-15 évig tart. Az új gyógyszerek kifejlesztésének költségeinek növekedése a társadalom szigorúbb gyógyszerminőségi és -biztonsági követelményeivel függ össze. Ezen túlmenően, ha összehasonlítjuk a gyógyszeripar kutatás-fejlesztési költségeit más jövedelmező üzletágakkal, különösen a rádióelektronikával, akkor kiderül, hogy kétszer magasabbak, más iparágakhoz képest pedig hatszor magasabbak.

Új gyógyszerek felkutatásának módszertana

A közelmúltban az új gyógyszerek felkutatásának fő módszere a meglévő vagy újonnan szintetizált kémiai vegyületek elemi empirikus szűrése volt. Természetesen a természetben nem létezhet „tiszta” empirikus szűrés, hiszen minden vizsgálat végső soron korábban felhalmozott tényszerű, kísérleti és klinikai anyagokon alapul. Az ilyen szűrések szembetűnő történelmi példája a P. Ehrlich által 10 ezer arzénvegyület között végzett antiszifilitikus szerek keresése, amely a salvarsan gyógyszer megalkotásával zárul.

A modern high-tech megközelítések magukban foglalják a HTS módszer (High Through-put Screening) alkalmazását, azaz. egy új, rendkívül hatékony gyógyászati ​​vegyület empirikus tervezésének módszere. Az első szakaszban, nagy sebességű számítógépes technológia segítségével, több százezer anyag aktivitását tesztelik a vizsgált molekulához viszonyítva (ez leggyakrabban a receptor molekuláris szerkezetét jelenti). A második szakaszban a strukturális aktivitás közvetlen modellezése olyan speciális programok segítségével történik, mint a QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship). Ennek a folyamatnak a végeredménye a legmagasabb aktivitású anyag létrehozása minimális mellékhatásokkal és anyagköltséggel. A modellezés két irányban haladhat. Az első egy ideális „kulcs” (azaz egy közvetítő) felépítése, amely alkalmas természetes „zárra” (azaz egy receptorra). A második egy „zár” kialakítása a meglévő természetes „kulcshoz”. Az erre a célra használt tudományos megközelítések számos technológián alapulnak, kezdve a molekuláris genetikától és az NMR-módszerektől az aktív molekula háromdimenziós térben történő közvetlen számítógépes modellezéséig, CAD (Computer Assisted Design) programok segítségével. A potenciális biológiailag aktív anyagok tervezésének és szintetizálásának folyamata azonban végső soron továbbra is a kutató intuícióján és tapasztalatán alapul.

Amint egy ígéretes kémiai vegyületet szintetizáltak, szerkezetét és tulajdonságait megállapították, megkezdődik a kutatás. preklinikai stádiumállatkísérletek. Tartalmazza a kémiai szintézis folyamatának leírását (adatot adunk a gyógyszer szerkezetére és tisztaságára vonatkozóan), a kísérleti farmakológiát (vagyis a farmakodinámiát), valamint a farmakokinetika, metabolizmus és toxicitás vizsgálatát.

Kiemeljük a preklinikai szakasz fő prioritásait. Mert farmakodinamika egy gyógyszer és metabolitjai specifikus farmakológiai aktivitásának vizsgálata (beleértve a hatások sebességének, időtartamának, reverzibilitásának és dózisfüggésének meghatározását modellkísérletekben in vivo, ligandum-receptor kölcsönhatások, befolyás a főbb fiziológiai rendszerekre: idegrendszeri, mozgásszervi, genitourináris és kardiovaszkuláris); Mert farmakokinetikájaÉs anyagcsere- ez a felszívódás, eloszlás, fehérjekötődés, biotranszformáció és kiválasztódás tanulmányozása (beleértve az elimináció sebességi állandóinak (Kel), a felszívódásnak (Ka), a kiválasztásnak (Kex), a gyógyszer clearance-ének, a koncentráció-idő görbe alatti területnek, stb. .); Mert toxikológia- ez az akut és krónikus toxicitás (legalább kétféle kísérleti állaton), karcinogenitás, mutagenitás, teratogén hatás meghatározása.

A tapasztalatok azt mutatják, hogy a tesztelés során a jelölt anyagok körülbelül fele éppen az alacsony stabilitás, nagy mutagenitás, teratogén stb. miatt elutasításra kerül. A klinikai vizsgálatokhoz hasonlóan a preklinikai vizsgálatok négy szakaszra (szakaszra) oszthatók:

Preklinikai vizsgálatok (I. szakasz) (Ígéretes anyagok kiválasztása)

1.Szabadalmi lehetőségek értékelése és szabadalmi bejelentés benyújtása.

2.Alapvető farmakológiai és biokémiai szűrés.

3.A hatóanyag analitikai vizsgálata.

4.Toxikológiai vizsgálatok a maximális tolerált dózisok meghatározására.

Preklinikai vizsgálatok (II. szakasz) (Farmakodinamika/kinetika állatokban)

1.Részletes farmakológiai vizsgálatok (fő hatás, mellékhatások, hatás időtartama).

2.Farmakokinetika (felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztódás).

Preklinikai vizsgálatok (III. szakasz) (Biztonsági értékelés)

1.Akut toxicitás (egyszeri adagolás két állatfajnál).

2.Krónikus toxicitás (ismételt adagolás két állatfajnak).

3.Toxicitási vizsgálat a reproduktív rendszerre gyakorolt ​​hatásról (termékenység, teratogenitás, peri- és posztnatális toxicitás).

4.Mutagenitás vizsgálat.

5.Hatás az immunrendszerre.

6.Allergiás bőrreakciók.

Preklinikai vizsgálatok (IV. szakasz) (Korai műszaki fejlesztés)

1.Szintézis gyártási körülmények között.

2.Analitikai módszerek kidolgozása a gyógyszer, a bomlástermékek és az esetleges szennyeződés meghatározására.

3.Radioaktív izotópokkal jelölt gyógyszer szintézise farmakokinetikai elemzéshez.

4.Stabilitási tanulmány.

5.Adagolási formák előállítása klinikai vizsgálatokhoz.

Miután a szükséges preklinikai vizsgálatok alapján bizonyítékot szereztek a gyógyszer biztonságosságáról és terápiás hatékonyságáról, valamint a minőség-ellenőrzés lehetőségéről, a fejlesztők kitöltik és benyújtják az engedélyező és szabályozó hatóságokhoz az engedélykérelmet. klinikai vizsgálatokat végezni. Mindenesetre, mielőtt a fejlesztő engedélyt kapna a klinikai vizsgálatok lefolytatására, kérelmet kell benyújtania az engedélyező hatóságokhoz, amely tartalmazza a következő információkat: 1) a gyógyszer kémiai összetételére vonatkozó adatok; 2) jelentést készít a preklinikai vizsgálatok eredményeiről; 3) az anyag megszerzésére vonatkozó eljárások és a gyártás során a minőségellenőrzés; 4) minden egyéb rendelkezésre álló információ (beleértve a más országokból származó klinikai adatokat is, ha rendelkezésre állnak); 5) a javasolt klinikai vizsgálatok programjának (protokolljának) leírása.

A humán kísérletek tehát csak akkor kezdődhetnek meg, ha az alábbi alapvető követelmények teljesülnek: a preklinikai vizsgálatokból származó információk meggyőzően mutatják, hogy a gyógyszer alkalmazható e specifikus patológia kezelésében; a klinikai vizsgálat tervét megfelelően megtervezték, és ezért a klinikai vizsgálatok megbízható információkat nyújthatnak a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról; a gyógyszer elég biztonságos ahhoz, hogy embereken teszteljék, és az alanyok nem lesznek kitéve indokolatlan kockázatnak.

A preklinikai vizsgálatokból a klinikai vizsgálatokba való átmenet vázlatosan a következőképpen ábrázolható:

Az új gyógyszer humán klinikai vizsgálati programja négy szakaszból áll. Az első hármat a gyógyszer törzskönyvezése előtt hajtják végre, a negyediket, az úgynevezett utóregisztrációt vagy forgalomba hozatalt követően, a gyógyszer törzskönyvezése és használatba vétele után hajtják végre.

1. fázisú klinikai vizsgálatok. Ezt a fázist gyakran orvosbiológiainak vagy klinikai-farmakológiainak is nevezik, ami jobban tükrözi céljait és célkitűzéseit: a gyógyszer tolerálhatóságának és farmakokinetikai jellemzőinek megállapítását emberekben. Az 1. fázisú klinikai vizsgálatokban (CT) általában 80-100 fő egészséges önkéntesek vesznek részt (a mi állapotunkban általában 10-15 fiatal egészséges férfi). Kivételt képeznek a rákellenes és AIDS elleni szerek magas toxicitásuk miatti tesztelése (ezekben az esetekben a vizsgálatokat azonnal elvégezzük az ilyen betegségben szenvedő betegeken). Meg kell jegyezni, hogy a CI 1. fázisában átlagosan a jelölt anyagok körülbelül 1/3-a eliminálódik. Valójában a kísérlet 1. szakaszának meg kell válaszolnia a fő kérdést: érdemes-e folytatni a munkát egy új gyógyszer kidolgozásán, és ha igen, milyen terápiás dózisok és beadási módok lesznek?

2. fázisú klinikai vizsgálatok — az első tapasztalatok egy új gyógyszer egy adott patológia kezelésére történő alkalmazásáról. Ezt a fázist gyakran pilot-, vagy pilot-tanulmányoknak is nevezik, mivel a tesztek során kapott eredmények költségesebb és kiterjedtebb tanulmányok tervezését teszik lehetővé. A 2. szakaszban 200-600 fő között szerepelnek férfiak és nők is (beleértve a fogamzóképes korú nőket is, amennyiben védve vannak a terhességtől és kontroll terhességi tesztet végeztek). Hagyományosan ez a fázis 2a és 2b szakaszra oszlik. A fázis első szakaszában a gyógyszer biztonságossági szintjének meghatározásának problémáját oldják meg a betegek kiválasztott csoportjaiban, akik speciális betegségben vagy szindrómában szenvednek, és amely kezelésre szorul, míg a második szakaszban a gyógyszer optimális dózisszintje. a következő, 3. fázishoz van kiválasztva. Természetesen a 2. fázisú kísérletek ellenőrzöttek, és kontrollcsoport jelenlétét jelentik pp, amely sem nem, sem életkor, sem kezdeti háttérkezelés tekintetében nem térhet el jelentősen a kísérleti (fő)től. Hangsúlyozni kell, hogy a háttérkezelést (ha lehetséges) a vizsgálat megkezdése előtt 2-4 héttel le kell állítani. Ezen túlmenően véletlenszerűsítéssel kell csoportokat kialakítani, pl. véletlenszerű elosztással véletlenszámtáblázatok segítségével.

3. fázisú klinikai vizsgálatok - ezek olyan klinikai vizsgálatok, amelyek egy gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálják olyan körülmények között, amelyek hasonlóak azokhoz a feltételekhez, amelyekben azt orvosi használatra engedélyezték. Vagyis a 3. fázis során a vizsgált gyógyszer és más gyógyszerek közötti szignifikáns kölcsönhatásokat, valamint az életkor, nem, kísérő betegségek stb. Ezek általában vak, placebo-kontrollos vizsgálatok. , amely során a kezelési ciklusokat összehasonlítják a standard gyógyszerekkel. Természetesen nagyszámú beteg (akár 10 ezer ember) vesz részt a klinikai vizsgálat ezen szakaszában, ami lehetővé teszi a gyógyszer hatásának jellemzőinek tisztázását és a viszonylag ritka mellékhatások meghatározását hosszú távú használat esetén. A klinikai vizsgálat 3. szakaszában farmakoökonómiai mutatókat is elemeznek, amelyek segítségével a betegek életminőségét és egészségügyi ellátásukat értékelik. A 3. fázisú vizsgálatokból nyert információk alapvetőek a gyógyszer törzskönyvezésére és gyógyászati ​​felhasználásának lehetőségére vonatkozó döntés meghozatalához.

Így egy gyógyszer klinikai felhasználásra történő ajánlása akkor tekinthető indokoltnak, ha az hatékonyabb; jobban tolerálható, mint az ismert gyógyszerek; gazdaságilag előnyösebb; egyszerűbb és kényelmesebb kezelési módszerrel rendelkezik; növeli a meglévő gyógyszerek hatékonyságát a kombinált kezelésben. A gyógyszerfejlesztési tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy a fejlesztési engedélyt kapott gyógyszereknek csak körülbelül 8%-a engedélyezett gyógyászati ​​használatra.

4. fázisú klinikai vizsgálatok - ezek az úgynevezett forgalomba hozatalt követő, vagy regisztrációt követő vizsgálatok, amelyeket a gyógyszer orvosi felhasználására vonatkozó hatósági engedély megszerzése után végeznek. A CI-k általában két fő irányba haladnak. Az első az adagolási rendek, a kezelések ütemezésének javítása, az élelmiszerekkel és más gyógyszerekkel való interakciók tanulmányozása, a hatékonyság értékelése különböző korcsoportokban, a gazdasági mutatókra vonatkozó további adatok gyűjtése, a hosszú távú hatások (elsősorban a halálozási ráta csökkenését vagy növekedését befolyásoló) tanulmányozása. ezt a gyógyszert kapó betegek). gyógyszer). A második a gyógyszer új (nem bejegyzett) indikációinak, felhasználási módszereinek és más gyógyszerekkel kombinált klinikai hatásainak vizsgálata. Megjegyzendő, hogy a 4. fázis második irányát egy új gyógyszer tesztelésének tekintik a vizsgálat korai szakaszában.

A fentiek mindegyike sematikusan látható az ábrán.

A klinikai vizsgálatok típusai és típusai: tervezés, tervezés és felépítés

A klinikai vizsgálat típusának meghatározásánál a fő kritérium a kontroll megléte vagy hiánya. Ebben a tekintetben minden klinikai vizsgálat felosztható kontrollálatlan (nem összehasonlító) és kontrollált (összehasonlító kontrollal). Ugyanakkor a szervezetet érő bármely hatás és a válasz közötti ok-okozati összefüggés csak a kontrollcsoportban kapott eredményekkel való összehasonlítás alapján ítélhető meg.

Természetesen a nem kontrollált és a kontrollált vizsgálatok eredményei minőségileg eltérőek. Ez azonban nem jelenti azt, hogy egyáltalán nincs szükség kontrollálatlan vizsgálatokra. Jellemzően olyan kapcsolatok és minták azonosítására szolgálnak, amelyeket azután ellenőrzött vizsgálatokkal igazolnak. A kontrollálatlan vizsgálatok viszont az 1. és 2. fázisú vizsgálatokban indokoltak, amikor az emberre gyakorolt ​​toxicitást vizsgálják, biztonságos dózisokat határoznak meg, „pilot” vizsgálatokat, tisztán farmakokinetikai vizsgálatokat végeznek, valamint hosszú távú forgalomba hozatalt követő vizsgálatok, amelyek célja az azonosítás. ritka mellékhatások.

Ugyanakkor a 2. és 3. fázisú vizsgálatoknak, amelyek egy bizonyos klinikai hatás bizonyítására és a különböző kezelési módszerek összehasonlító hatékonyságának elemzésére irányulnak, definíció szerint összehasonlító jellegűnek kell lenniük (azaz kontrollcsoportokkal kell rendelkezniük). Így a kontrollcsoport jelenléte alapvető fontosságú egy összehasonlító (kontrollos) vizsgálathoz. A kontrollcsoportokat viszont a kezelés típusa és a kiválasztási módszer szerint osztályozzák. A kezelési megbízás típusa alapján a csoportokat alcsoportokra osztják, akik placebót kapnak, nem kapnak kezelést, különböző dózisú gyógyszert vagy eltérő kezelési rendet kapnak, és más aktív gyógyszert kapnak. A betegek kontrollcsoportba történő kiválasztásának módszere szerint különbséget kell tenni az azonos populációból történő randomizációs szelekció és a „külső” („történelmi”) között, amikor a populáció eltér a vizsgálat populációjától. A csoportképzési hibák minimalizálása érdekében vakvizsgálati módszert és rétegződéssel történő randomizálást is alkalmaznak.

Randomizálás az alanyok véletlenszerű mintavételezéssel (lehetőleg véletlenszám-sorozaton alapuló számítógépes kódok használatával) történő csoportosításának módszere, míg rétegzés olyan folyamat, amely garantálja az alanyok csoportokba való egyenletes elosztását, figyelembe véve a betegség kimenetelét jelentősen befolyásoló tényezőket (életkor, túlsúly, kórtörténet stb.).

Vaktanulás feltételezi, hogy az alany nincs tisztában a kezelési módszerrel. Nál nél kettős vak módszer A kutató nem tud az elvégzett kezelésről, de a monitor igen. Létezik az úgynevezett „hármas vakítás” módszer is, amikor a monitor nem tud a kezelési módról, csak a szponzor tud. A kutatás minősége jelentős hatással van megfelelés , azaz a vizsgálati rend szigorú betartása az alanyok részéről.

Így vagy úgy, a kiváló minőségű klinikai vizsgálatokhoz jól megírt vizsgálati tervre és tervre van szükség, amely egyértelműen meghatározza a vizsgálati és klinikai felvételi/kizárási kritériumokat. relevanciáját (jelentőség).

A standard klinikai vizsgálat tervezési elemei a következők: orvosi beavatkozás jelenléte; összehasonlító csoport jelenléte; randomizálás; rétegzés; álcázás használata. Mindazonáltal, bár a tervezésben számos közös pont van, a tervezés a klinikai vizsgálat céljaitól és szakaszától függően eltérő lehet. Az alábbiakban a klinikai vizsgálatok során leggyakrabban használt tipikus vizsgálati tervek felépítése látható.

1) Egycsoportos vizsgálat tervezési diagramja: Minden alany ugyanazt a kezelést kapja, de annak eredményeit nem a kontrollcsoport eredményeivel, hanem az egyes betegek kiindulási állapotának eredményeivel, vagy az archív statisztika szerinti kontroll eredményeivel vetik össze, i. az alanyok nem véletlenszerűek. Ezért ez a modell használható az 1. fázisú vizsgálatokban, vagy kiegészíthet más típusú vizsgálatokat (különösen az antibiotikum-terápiát értékelőket). Így a modell fő hátránya a kontrollcsoport hiánya.

2) A párhuzamos csoportos vizsgálati modell diagramja: két vagy több csoportba tartozó alanyok különböző kezelési módokat vagy különböző dózisú gyógyszereket kapnak. Természetesen ebben az esetben véletlenszerűsítésre kerül sor (általában rétegződéssel). Ezt a fajta modellt tartják a legoptimálisabbnak a kezelési rendek hatékonyságának meghatározásához. Meg kell jegyezni, hogy a legtöbb klinikai vizsgálatot párhuzamos csoportokban végzik. Sőt, a szabályozó hatóságok előnyben részesítik ezt a típusú CT-t, így a fő 3. fázisú vizsgálatok is párhuzamos csoportokban zajlanak. Ennek a vizsgálati típusnak a hátránya, hogy nagyobb betegszámot és ezért magasabb költségeket igényel; A séma szerinti kutatás időtartama jelentősen megnő.

3)Keresztmodell diagram: az alanyokat véletlenszerűen olyan csoportokba osztják, amelyek ugyanazt a kezelést kapják, de eltérő sorrendben. Általános szabály, hogy a kúrák között öt felezési időből álló kiürülési időszakra van szükség ahhoz, hogy a betegek visszatérjenek a kiindulási értékekhez. A crossover modelleket jellemzően farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatokban használják, mert költséghatékonyabbak (kevesebb beteget igényelnek), és amikor a klinikai állapotok viszonylag állandóak a vizsgálati időszak során.

Így a klinikai vizsgálatok teljes szakaszában, a tervezéstől a kapott adatok értelmezéséig a statisztikai elemzés az egyik stratégiai helyet foglalja el. Figyelembe véve a klinikai vizsgálatok lefolytatásának sokféle árnyalatát és sajátosságait, nehéz megtenni egy speciális biológiai statisztikai elemzés szakembere nélkül.

Bioekvivalens klinikai vizsgálatok

A klinikusok jól tudják, hogy az azonos hatóanyagú, de különböző gyártók által előállított gyógyszerek (ún. generikus gyógyszerek) terápiás hatásukban, valamint a mellékhatások gyakoriságában és súlyosságában jelentősen eltérnek egymástól. Példa erre a diazepam parenterális adagolása esetén. Így a 70-90-es években dolgozó neurológusok és újraélesztők tudják, hogy a rohamok leállításához vagy az indukciós érzéstelenítés végrehajtásához elegendő volt, ha a beteg intravénásan 2-4 ml seduxent fecskendez be (azaz 10-20 mg diazepamot), amelyet Richter Gedeon (Magyarország), míg ugyanazon klinikai hatás eléréséhez a Polfa (Lengyelország) által előállított 6-8 ml relánium (azaz 30-40 mg diazepam) esetenként nem volt elegendő. Az elvonási tünetek enyhítésére a parenterális beadásra szánt „diazepámok” közül a KRKA (Szlovénia) által gyártott apaurin volt a legalkalmasabb. Ez a jelenség, valamint a generikus gyógyszerek előállításához kapcsolódó jelentős gazdasági előnyök képezték az alapját a bioekvivalencia-vizsgálatok és a kapcsolódó biológiai és farmakokinetikai koncepciók kidolgozásának és szabványosításának.

Számos kifejezést meg kell határozni. Bioekvivalencia két gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának összehasonlító értékelése azonos alkalmazási feltételek mellett és azonos dózisokban. Ezen gyógyszerek egyike standard vagy referencia gyógyszer (általában jól ismert eredeti gyógyszer vagy generikus gyógyszer), a másik pedig vizsgálati gyógyszer. A bioekvivalencia klinikai vizsgálatok során vizsgált fő paraméter az biohasznosulás (biohasznosulás) . A jelenség jelentőségének megértéséhez felidézhetünk egy olyan helyzetet, amely az antibiotikum-terápia során meglehetősen gyakran előfordul. Az antibiotikumok felírása előtt meg kell határozni a mikroorganizmusok érzékenységét rájuk in vitro. Például cefalosporinokkal szembeni érzékenység in vitro nagyságrenddel (azaz 10-szer) magasabb lehet, mint a hagyományos penicilliné, míg a terápia során in vivo a klinikai hatás nagyobb ugyanazon penicillin mellett. Így a biológiai hozzáférhetőség a hatóanyag felhalmozódásának sebessége és mértéke az emberi szervezetben a tervezett hatás helyén.

Mint fentebb említettük, a gyógyszerek bioekvivalenciájának problémája nagy klinikai, gyógyszerészeti és gazdasági jelentőséggel bír. Először is, ugyanazt a gyógyszert különböző cégek állítják elő különböző segédanyagok felhasználásával, eltérő mennyiségben és különböző technológiák alkalmazásával. Másodszor, a generikus gyógyszerek használata minden országban jelentős költségkülönbséggel jár az eredeti és a generikus gyógyszerek között. Így az Egyesült Királyságban, Dániában és Hollandiában a vényköteles gyógyszerpiacon a generikumok összértéke 2000-ben az összes eladás 50-75%-át tette ki. Itt helyénvaló lenne megadni a generikus gyógyszer definícióját az eredeti gyógyszerrel összehasonlítva: generikus- ez az eredeti gyógyszer gyógyászati ​​analógja (más olyan cég által gyártott, amely nem a szabadalom jogosultja), és amelynek szabadalmi oltalmi ideje már lejárt. Jellemző, hogy egy generikus gyógyszer az eredeti gyógyszerrel azonos hatóanyagot (hatóanyagot) tartalmaz, de segédanyagban (inaktív) különbözik (töltőanyagok, tartósítószerek, színezékek stb.).

Számos konferenciát tartottak a generikus gyógyszerek minőségét értékelő dokumentumok kidolgozása és szabványosítása céljából. Ennek eredményeként elfogadták a bioekvivalencia vizsgálatok elvégzésének szabályait. Az EU számára ezek a „Gyógyászati ​​termékekre vonatkozó állami rendeletek az Európai Unióban” (utolsó kiadás, amelyet 2001-ben fogadtak el); az USA esetében hasonló szabályokat fogadtak el a legutóbbi, 1996-os kiadásban; Oroszország esetében - 2004. augusztus 10-én hatályba lépett az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának „A gyógyszerek bioekvivalenciájára vonatkozó minőségi vizsgálatok elvégzéséről” szóló rendelete; a Fehérorosz Köztársaság esetében – ez a 2001. május 30-án kelt, 73-0501 számú, „A generikus gyógyszerek regisztrációs követelményeiről és szabályairól szóló utasítás”.

Ezen alapvető dokumentumok számos rendelkezését figyelembe véve megállapítható, hogy bioekvivalensnek minősülnek azok a gyógyszerek, amelyek gyógyszerészetileg egyenértékűek, biológiai hozzáférhetőségük (vagyis a hatóanyag felszívódásának sebessége és mértéke) azonos, és beadás után azonos dózisban biztosítják a szükséges hatékonyságot és biztonságot.

A bioekvivalencia vizsgálatok elvégzésének természetesen meg kell felelnie a GCP elveinek. A bioekvivalenciával kapcsolatos klinikai vizsgálatoknak azonban számos jellemzője van. Először is, a vizsgálatokat egészséges, lehetőleg nem dohányzó, mindkét nemű, 18-55 éves önkénteseken kell elvégezni, pontos felvételi/kizárási kritériumokkal és megfelelő tervezéssel (kontrollált, keresztezett klinikai vizsgálatok önkéntesek véletlen besorolásával). Másodszor, a minimális tantárgyak száma legalább 12 fő (általában 12-24). Harmadszor, a vizsgálatban való részvételt szokásos laboratóriumi vizsgálatokkal, kórtörténettel és általános klinikai vizsgálattal kell megerősíteni. Ezenkívül mind a vizsgálat előtt, mind alatt speciális orvosi vizsgálatokat lehet végezni, a vizsgált gyógyszer farmakológiai tulajdonságainak jellemzőitől függően. Negyedszer, minden alany számára megfelelő standard feltételeket kell teremteni a kutatás idejére, beleértve a szokásos étrendet, az egyéb gyógyszerek kizárását, az azonos motoros és napi rutint, a fizikai aktivitási rendet, az alkohol, a koffein, a kábítószerek és a tömény gyümölcslevek kizárását, a kutatóközpontban eltöltött idő és a vizsgálat befejezésének ideje. Ezenkívül meg kell vizsgálni a biológiai hozzáférhetőséget mind a vizsgált gyógyszer egyszeri dózisának beadásakor, mind a stabil állapot (azaz a gyógyszer stabil koncentrációja a vérben) elérésekor.

A biológiai hozzáférhetőség értékelésére használt farmakokinetikai paraméterek közül általában a maximális gyógyszerkoncentrációt (Cmax) határozzák meg; a maximális hatás eléréséhez szükséges idő (T max a felszívódás sebességét és a terápiás hatás kezdetét tükrözi); a farmakokinetikai görbe alatti terület (AUC - koncentráció alatti terület - a gyógyszer egyszeri beadása után a vérbe jutó anyag mennyiségét tükrözi).

Természetesen a biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia meghatározására használt módszereknek pontosnak, megbízhatónak és reprodukálhatónak kell lenniük. A WHO előírásai szerint (1994, 1996) megállapították, hogy két gyógyszer akkor tekinthető bioekvivalensnek, ha hasonló farmakokinetikai paraméterekkel rendelkeznek, és a köztük lévő különbség nem haladja meg a 20%-ot.

Így a bioekvivalencia vizsgálat lehetővé teszi, hogy megalapozott következtetést lehessen levonni az összehasonlított gyógyszerek minőségéről, hatékonyságáról és biztonságosságáról, kisebb mennyiségű elsődleges információ alapján és rövidebb idő alatt, mint más típusú klinikai vizsgálatok során.

Két gyógyszer közötti ekvivalencia-vizsgálatok klinikai körülmények között történő elvégzésekor vannak olyan helyzetek, amikor a gyógyszer vagy metabolitja nem határozható meg mennyiségileg a vérplazmában vagy a vizeletben. Ebben az esetben tea becslések szerint farmakodinámiás ekvivalencia. Ugyanakkor azoknak a feltételeknek, amelyek között ezeket a vizsgálatokat elvégzik, szigorúan meg kell felelniük a GCP-követelményeknek. Ez viszont azt jelenti, hogy az eredmények tervezése, lebonyolítása és értékelése során a következő követelményeknek kell megfelelni: 1) a mért válasznak olyan farmakológiai vagy terápiás hatást kell képviselnie, amely megerősíti a gyógyszer hatékonyságát vagy biztonságosságát; 2) a technikát hitelesíteni kell a pontosság, a reprodukálhatóság, a specifikusság és a megbízhatóság szempontjából; 3) a választ mennyiségileg kettős vakon kell mérni, és az eredményeket megfelelő, jó reprodukálhatóságú műszerrel rögzíteni (ha ilyen mérés nem lehetséges, az adatrögzítés vizuális analóg skálával, adatfeldolgozással történik speciális, nem paraméteres statisztikai elemzést igényel (például a Mann-teszt alkalmazása – Whitney, Wilcoxon stb.); 4) ha nagy a valószínűsége a placebo-hatásnak, ajánlatos placebót bevonni a kezelésbe kezelési rend; 5) a vizsgálati tervnek keresztmetszeti vagy párhuzamosnak kell lennie.

A bioekvivalenciához szorosan kapcsolódnak az olyan fogalmak, mint a gyógyszerészeti és terápiás egyenértékűség.

Gyógyszerészeti egyenértékűség Olyan helyzetre utal, amikor az összehasonlított gyógyszerek azonos adagolási formában azonos mennyiségű azonos hatóanyagot tartalmaznak, ugyanazoknak az összehasonlítható szabványoknak felelnek meg, és azonos módon adják be őket. A gyógyszerészeti ekvivalencia nem feltétlenül jelenti a terápiás egyenértékűséget, mivel a segédanyagok és a gyártási eljárások különbségei a gyógyszer hatékonyságának eltéréseit eredményezhetik.

Alatt terápiás egyenértékűség megérteni egy olyan helyzetet, amikor a gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékűek, és a szervezetre gyakorolt ​​hatásaik (azaz farmakodinámiás, klinikai és laboratóriumi hatások) azonosak.

Irodalom

1. Belykh L.N. Matematikai módszerek az orvostudományban. - M.: Mir, 1987.

2. Valdman A.V.. Kísérleti és klinikai farmakokinetika: gyűjtemény. tr. A Szovjetunió Orvostudományi Akadémia Farmakológiai Kutatóintézete. - M.: Orvostudomány, 1988.

3.Lloyd E. Alkalmazott statisztika kézikönyve. - M., 1989.

4. Maltsev V.I.. Klinikai gyógyszervizsgálatok – 2. kiadás. - Kijev: Morion, 2006.

5. Rudakov A.G.. A klinikai vizsgálatok kézikönyve / ford. angolról - Brookwood Medical Publication Ltd., 1999.

6. Szolovjov V.N., Firsov A.A., Filov V.A. Farmakokinetika (útmutató). - M.: Orvostudomány, 1980.

7. Stefanov O.V. Gyógyszerek preklinikai vizsgálatai (módszertani ajánlások). - Kijev, 2001.

8. Stuper E. A kémiai szerkezet és a biológiai aktivitás kapcsolatának gépi elemzése. - M.: Mir, 1987.

9. Darvas F., Darvas L. // Kvantitatív szerkezet-aktivitás elemzés / szerk. R. Franke et al. - 1998. - R. 337-342.

10.Dean P.M.. // Trends Pharm. Sci. - 2003. - 1. évf. 3. - P. 122-125.

11. Útmutató a jó klinikai vizsgálatokhoz. - Az ICN Harmonizált Háromoldalú Iránymutatása, 1998.

Orvosi hírek. - 2009. - 2. sz. - 23-28.o.

Figyelem! A cikk szakorvosoknak szól. A cikk vagy töredékeinek újranyomtatása az interneten a forrásra mutató hivatkozás nélkül a szerzői jogok megsértésének minősül.

ÁLTALÁNOS RECEPT."

1. A gyógyszertan tantárgy meghatározása és feladatai.

2. A farmakológia fejlődési szakaszai.

3. A farmakológia tanulmányozásának módszerei Oroszországban.

4. A gyógyszerek megtalálásának módjai.

5. A farmakológia fejlődésének kilátásai.

7. Gyógyszerek, gyógyhatású anyagok és gyógyszerformák fogalma.

8. A gyógyszerek erősség szerinti osztályozása,

következetességgel és alkalmazással.

9. Galenikus és újgalenikus készítmények fogalma.

10. Az állami farmakológia fogalma.

A farmakológia a gyógyszerek szervezetre gyakorolt ​​hatását vizsgálja.

1. Új gyógyszerek felkutatása és gyakorlati gyógyászatba hozatala.

2. A meglévő gyógyszerek fejlesztése (kevésbé kifejezett mellékhatású gyógyszerek beszerzése)

3.Új terápiás hatású gyógyszerek keresése.

4. A hagyományos orvoslás tanulmányozása.

A gyógyszernek hatékonynak, ártalmatlannak kell lennie, és előnyben kell részesítenie az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerekkel szemben.

A FARMAKOLÓGIA FEJLŐDÉSÉNEK SZAKASZAI.

1. szakasz- empirikus (primitív közösségi)

A véletlenszerű felfedezések véletlenszerű leletek.

2. szakasz- császári-misztikus (rabszolgabirtoklás)

Az első adagolási formák megjelenése

(illatos vizek,)

Hippokratész, Paracelsus, Galenus.

3. szakasz- vallási - skolasztikus vagy feudális.

4. szakasz- tudományos farmakológia, U111 vége I. század eleje.

1. szakasz- elő-Petrin

1672-ben nyitották meg a második gyógyszertárat, ahol volt adó (beszedték a befizetést).

Péter 1 alatt 8 gyógyszertár nyílt.

2. szakasz- forradalom előtti

3. szakasz- modern

A tudományos farmakológia formálódik. A 16. század vége és ez a szakasz az orvosi karok megnyitásához kötődik az egyetemeken.

VIZSGÁLATI MÓDSZEREK.

1.Leíró. Nesztor Makszimovics

2. Kísérleti: Tartuban nyitották meg az első laboratóriumot.

Alapítók: Nelyubin, Iovsky, Dybkovsky, Dogel.

3. Kísérleti-klinikai. Megjelennek az első klinikák.

Botkin, Pavlov, Kravkov.

4. Kísérleti - klinikai.Patológiásan megváltozott szerveken.

Pavlov akadémikus és Kravkov, ők az alapítók is

Orosz farmakológia.

Pavlov akadémikus - emésztés, ANS, CVS tanulmányozása.

Kravkov - (Pavlov tanítványa) - kiadta az első farmakológiai tankönyvet,

amelyet 14-szer újranyomtak.

5. Kísérleti - klinikai kórosan megváltozott szerveken

figyelembe véve az adagot.

Nikolaev és Likhachev - bevezette az adag fogalmát.

1920-ban megnyílt a VNIHFI.

1930-ban nyílt meg a VILR.

1954-ben megnyílt az Orvostudományi Akadémián a Farmakológiai és Terápiás Kémiai Kutatóintézet.

A farmakológia „aranykora” 1954-ben kezdődött.

1978-ban Medpreparatov üzemünkben - NIIA. (Bioszintézis)

AZ ÚJ GYÓGYSZEREK KÉSZÍTÉSÉNEK ALAPELVEI.

A kapott gyógyszerek hasonlóak az életben létező gyógyszerekhez

test (például adrenalin).

2.Új gyógyszerek létrehozása ismert biológiailag

hatóanyagok.

3. Birodalmi út. Véletlenszerű felfedezések, leletek.

4. Gyógyszerek beszerzése gombák és mikroorganizmusok termékeiből

(antibiotikumok).

5. Gyógyszerek beszerzése gyógynövényekből.

A FARMAKOLÓGIA FEJLŐDÉSÉNEK KIVÁLÁSAI.

1. A klinikai vizsgálat színvonalának és hatékonyságának növelése.

2.Az orvosi ellátás színvonalának és minőségének emelése.

3. Új gyógyszerek létrehozása és termelésének növelése daganatos betegek, diabetes mellitusban, CVS-ben szenvedő betegek kezelésére.

4. Javítani kell a közép- és felsőfokú személyzet képzésének minőségét.

Általános recept -

Ez a farmakológia ága, amely a gyógyszerek felírásának, elkészítésének és a betegeknek történő kiadásának szabályait tanulmányozza.

RECEPT- ez egy orvos írásbeli kérése felkészülési kéréssel

és gyógyszert ad ki a betegnek.

Az Oroszországi Egészségügyi Minisztérium 2007. évi 110. számú, 148-1 U/-88 számú rendelete szerint a vényköteles nyomtatványok három formája létezik.

ŰRLAP 107/U- Felírhat: egy mérgezőt, vagy legfeljebb kettő egyszerű vagy erős.

Az egyszerű és erős receptek esetében a recept két hónapig, az erős és alkoholtartalmúak esetében 10 napig érvényes.

ŰRLAP 148/U- Két példányban írják ki, kötelező kitöltéssel, másolatként, ingyenes vagy kedvezményes gyógyszerkiadáshoz.

A különbség a 2-es és a 3-as nyomtatvány között

ŰRLAP 1. sz. 1. Klinika bélyegzője vagy kódja.

2. Felírás dátuma.

3.F.I.O. beteg, életkor.

4.F.I.O. orvos

5. A gyógyszert felírják.

6. Bélyegző és aláírás.

A recept jogi dokumentum

ŰRLAP 2. sz. 1. Bélyegző és kód.

2.Jelzett: ingyenes.

3. Ezeknek a recepteknek saját számuk van.

4. Tüntesse fel a nyugdíjigazolvány számát.

5.Csak egy gyógyszert írnak fel.

ŰRLAP 3. sz. A receptet speciális, moire papírból készült formákra írják ki, rózsaszín színűek, fényben láthatóak a hullámok, pl. Ezt az űrlapot nem lehet hamisítani.

Ez egy speciális könyvelési forma, rózsaszín színű, vízjelekkel és sorozattal

Különbség a 3. számú nyomtatványtól a megfelelő nyomtatványok egyéb formáitól.

1.Minden űrlapnak saját sorozata és száma van (például ХГ - No. 5030)

2. A kórelőzmény vagy ambuláns anamnézis számát a vénylapon feltüntetik

3. A nyomtatványokat széfben tárolják, zárva vannak, lebélyegzik, i.e. le vannak zárva. A vényköteles nyomtatványokat egy speciális naplóban vezetik, amely számozott, befűzött és lepecsételt.

4. A tárolásért felelős személyt a kórházba vagy a rendelőintézetbe utasítják.

5. A gyógyszerekhez csak egy anyagot írnak fel, amelyet csak maga az orvos ír fel, és a főorvos vagy a vezető igazolja. osztály.

AZ ELŐÍRÁSOK ÍRÁSÁNAK SZABÁLYAI:

A receptet csak golyóstollal írják ki, javítások és áthúzások nem megengedettek. Csak latin nyelven adták ki.

A szilárd gyógyászati ​​anyagokat grammban írják fel (például: 15,0),

A folyékony anyagok ml-ben vannak feltüntetve,

· az etil-alkoholt tiszta formájában a gyógyszertári raktárból agro i.e. súly alapján. és ezért számviteli okokból súly szerint, azaz grammban van kiírva

A hagyományos rövidítések megengedettek. (lásd a sorrendet)

Az aláírás oroszul vagy a nemzeti nyelven íródott. Az alkalmazás módja feltüntetve.

EZ TILTOTT: az aláírásba írjon olyan kifejezéseket, mint:

belsőleg

vagy a felhasználás ismert.

Minden gyógyszertárban van egy napló a hibás receptekről.

GYÓGYSZER kezelésre használt anyag,

betegségek megelőzése és diagnosztizálása.

GYÓGYSZER egy vagy több gyógyászati ​​anyagot tartalmazó gyógyszer (l.f.), amelyet meghatározott adagolási formában állítanak elő.

DÓZISFORMA - Ez egy olyan gyógyszerforma, amely kényelmessé teszi a használatát.

Téma: A GYÓGYSZEREK OSZTÁLYOZÁSA AZ

CSELEKVÉSI ERŐ.

1. Mérgező és kábító. (A. porok listája)

Jelölve vannak (Venena „A”), állószemüvegben tárolva, a címke fekete,

A gyógyszer nevét fehér betűkkel írják. 1999. 08. 23-i 328. számú végzés szerint széfben, zár alatt, hang- vagy fényriasztóval felszerelt, éjszaka lezárva tárolva. A kulcsot a kábítószer-nyilvántartásért felelős személy tartja.

A széf ajtajának belső oldalán az A - mérgező gyógyszerek listája található, feltüntetve a legnagyobb egyszeri dózist és a legmagasabb napi adagot. A széf belsejében külön hely található, ahol a különösen mérgező anyagokat (szublimát, arzén) tárolják.

2. Hatékony

(Heroica "B")

A rudak címkéje fehér, az anyagok neve piros betűkkel van írva, és szokásos szekrényekben tárolják.

3. Általános hatású gyógyszerek.

Normál szekrényekben is elhelyezhetők.

A címke fehér, fekete betűkkel írva.

OSZTÁLYOZÁS KÖVETKEZTETÉS SZERINT.

A következőkre oszthatók:

1.Szilárd.

ALKALMAZÁSI MÓD SZERINTI OSZTÁLYOZÁS:

1. Külső használatra.

2.Belső használatra.

3. Injekciókhoz.

A folyékony adagolási formák gyártási módszere szerint A gyógyszereket egy speciális csoportba sorolják, amelyeket galenikusnak neveznek

GALÉNI KÉSZÍTMÉNYEK- ezek gyógyászati ​​alapanyagokból származó alkoholos kivonatok, amelyek ballasztanyagokat és hatóanyagokat tartalmaznak. - (az anyagoknak nincs terápiás hatása, és nem is károsak a szervezetre)

ÚJ GALÉNI KÉSZÍTMÉNYEK:- ezek a gyógyszerek a lehető legtisztábbak

ballaszt anyagoktól. Főleg tiszta hatóanyagokat tartalmaznak.

HATÓANYAGOK- ezek kémiailag tiszta anyagok, meghatározott terápiás hatással.

BALLAST ANYAGOK- csökkenteni vagy növelni a terápiás hatás hatását anélkül, hogy egészségkárosodást okozna

Az ÁLLAMI GYÓGYSZERÉSZET olyan általános állami szabványok gyűjteménye, amelyek meghatározzák a gyógyszerek minőségét, hatékonyságát és biztonságosságát. Cikkeket tartalmaz az adagolási formákban lévő anyagok minőségi és mennyiségi tartalmának meghatározásáról.