Antihipoxiás hatás - mi ez? Antihipoxánsok: gyógyszerek listája. Antioxidánsok (gyógyszerek)

Az antihipoxánsok olyan gyógyszerek, amelyek megelőzhetik, csökkenthetik vagy megszüntethetik a hipoxia megnyilvánulásait azáltal, hogy az energia-anyagcserét olyan módon tartják fenn, amely elegendő ahhoz, hogy a sejt szerkezetét és funkcionális aktivitását legalább az elfogadható minimális szinten megőrizze.

Az egyik univerzális kóros folyamat sejtszinten minden kritikus állapotban a hipoxiás szindróma. Klinikai körülmények között a „tiszta” hipoxia ritka, leggyakrabban az alapbetegség lefolyását bonyolítja (sokk, masszív vérveszteség, különféle természetű légzési elégtelenség, szívelégtelenség, kóma, colaptoid reakciók, magzati hypoxia terhesség alatt, szülés, vérszegénység , sebészeti beavatkozások stb.).

A „hipoxia” kifejezés olyan állapotokra utal, amelyekben a sejt O2-ellátása vagy annak felhasználása nem elegendő az optimális energiatermelés fenntartásához.

Az energiahiány, amely a hipoxia bármely formájának hátterében áll, minőségileg hasonló anyagcsere- és szerkezeti változásokhoz vezet a különböző szervekben és szövetekben. A hipoxia során visszafordíthatatlan változásokat és sejtpusztulást a citoplazmában és a mitokondriumban számos anyagcsereút megzavarása, acidózis előfordulása, a szabad gyökök oxidációjának aktiválódása, a biológiai membránok károsodása okozza, amely egyaránt érinti a lipid kettősréteget és a membránfehérjéket, beleértve az enzimeket is. Ugyanakkor a hipoxia során a mitokondriumok elégtelen energiatermelése különböző kedvezőtlen változások kialakulását idézi elő, amelyek viszont megzavarják a mitokondriumok működését, és még nagyobb energiahiányhoz vezetnek, ami végső soron visszafordíthatatlan károsodást és sejthalált okozhat.

A sejtenergia-homeosztázis megsértése, mint a hipoxiás szindróma kialakulásának kulcsfontosságú láncszeme, a farmakológia feladata az energia-anyagcserét normalizáló eszközök kidolgozása.

, , ,

Mik azok az antihipoxánsok?

Az első rendkívül hatékony antihipoxánsokat a 60-as években hozták létre. Az első ilyen típusú gyógyszer a gutimin (guaniltiourea) volt. A gutimin molekula módosítása során kimutatták a kén jelenlétének különös fontosságát az összetételében, mivel O2-vel vagy szelénnel való helyettesítése teljesen megszüntette a gutimin védőhatását hipoxia során. Ezért a további kutatások követték a kéntartalmú vegyületek létrehozásának útját, és egy még hatékonyabb antihipoxáns amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol) szintéziséhez vezetett.

Az amtizol beadása a hatalmas vérveszteség utáni első 15-20 percben az oxigéntartozás csökkenéséhez és a védő kompenzációs mechanizmusok meglehetősen hatékony aktiválásához vezetett, ami hozzájárult a vérveszteség jobb toleranciájához a kritikus vérveszteség hátterében. a keringő vér mennyiségének csökkenése.

Az amtizol klinikai felhasználása lehetővé tette számunkra, hogy hasonló következtetéseket vonjunk le a korai beadás fontosságáról a transzfúziós terápia hatékonyságának növelése érdekében nagymértékű vérveszteség esetén és a létfontosságú szervek súlyos rendellenességeinek megelőzésében. Az ilyen betegeknél az amtizol alkalmazása után a motoros aktivitás korán megnőtt, a légszomj és a tachycardia csökkent, és a véráramlás normalizálódott. Figyelemre méltó, hogy egyetlen betegnek sem volt gennyes szövődménye a műtéti beavatkozások után. Ez annak köszönhető, hogy az amtizol képes korlátozni a poszttraumás immunszuppresszió kialakulását és csökkenteni a súlyos mechanikai sérülések fertőző szövődményeinek kockázatát.

Az amtizol és a gutimin kifejezett védőhatást okoz a belégzési hypoxia ellen. Az Amtizol csökkenti a szövetek oxigénellátását, ezáltal javítja az operált betegek állapotát és fokozza motoros aktivitásukat a posztoperatív időszak korai szakaszában.

A gutimin egyértelmű nefroprotektív hatást fejt ki vese ischaemiában kísérletekben és klinikákon.

Így a kísérleti és klinikai anyagok alapot adnak a következő általános következtetésekhez.

Az olyan gyógyszerek, mint a gutimin és az amtizol, valódi védőhatást fejtenek ki különböző eredetű oxigénhiányos állapotok esetén, ami megalapozza más típusú terápia sikeres végrehajtását, amelyek hatékonysága az antihipoxánsok alkalmazásával növekszik, ami gyakran kulcsfontosságú a beteg életének megőrzése kritikus helyzetekben.
Az antihipoxánsok inkább sejtszinten hatnak, mint szisztémás szinten. Ez abban fejeződik ki, hogy képes fenntartani a különböző szervek funkcióit és szerkezetét regionális hipoxia esetén, amely csak az egyes szerveket érinti.
Az antihipoxiás szerek klinikai alkalmazása megköveteli a védőhatás mechanizmusának alapos tanulmányozását az alkalmazási indikációk tisztázása és bővítése, új, aktívabb gyógyszerek és lehetséges kombinációk kifejlesztése érdekében.

A gutimin és az amtizol hatásmechanizmusa összetett és nem teljesen ismert. E gyógyszerek antihipoxiás hatásának megvalósítása során számos pont fontos:

A szervezet (szerv) oxigénigényének csökkenése, ami nyilvánvalóan az oxigén gazdaságos felhasználásán alapul. Ez a nem foszforiláló típusú oxidáció gátlásának következménye lehet; különösen azt találták, hogy a gutimin és az amtizol képesek elnyomni a mikroszomális oxidációs folyamatokat a májban. Ezek az antihipoxánsok gátolják a szabad gyökök oxidációs reakcióit is különböző szervekben és szövetekben. Az O2 megtakarítása az összes sejt légzésszabályozásának teljes csökkenése következtében is bekövetkezhet.
A glikolízis fenntartása a hipoxia során a túlzott laktát felhalmozódása, az acidózis kialakulása és a NAD tartalék kimerülése miatti gyors önkorlátozás körülményei között.
A mitokondriális szerkezet és funkció fenntartása hipoxia során.
Biológiai membránok védelme.

Minden antihipoxáns valamilyen mértékben befolyásolja a szabad gyökök oxidációjának folyamatait és az endogén antioxidáns rendszert. Ez a hatás közvetlen vagy közvetett antioxidáns hatásból áll. A közvetett hatás minden antihipoxáns velejárója, de előfordulhat, hogy a közvetlen hatás hiányzik. A közvetett, másodlagos antioxidáns hatás az antihipoxánsok fő hatásából következik - a sejtek kellően magas energiapotenciáljának fenntartása O2-hiány idején, ami viszont megakadályozza a negatív anyagcsere-változásokat, amelyek végső soron a szabad gyökök oxidációs folyamatainak aktiválásához és az antioxidáns gátlásához vezetnek. rendszer. Az Amtizolnak közvetett és közvetlen antioxidáns hatása is van, a gutiminben a közvetlen hatás sokkal kevésbé kifejezett.

Az antioxidáns hatáshoz bizonyos mértékben hozzájárul az is, hogy a gutimin és az amtizol képes gátolni a lipolízist, és ezáltal csökkenteni a peroxidáción áteső szabad zsírsavak mennyiségét.

Ezen antihipoxánsok teljes antioxidáns hatása a lipid-hidroperoxidok, dién-konjugátumok és malondialdehid szövetekben történő felhalmozódásának csökkenésében nyilvánul meg; a redukált glutation tartalom csökkenése, valamint a szuperoxid ciszmutáz és kataláz aktivitása is gátolt.

Így a kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei jelzik a hipoxiás szerek kifejlesztésének kilátásait. Jelenleg az amtizol új adagolási formáját hozták létre fiolákban liofilizált gyógyszer formájában. Eddig csak néhány, az orvosi gyakorlatban alkalmazott antihipoxiás hatású gyógyszer ismert szerte a világon. Például a trimetazidint (preductal a Servier-től) az egyetlen antihipoxánsként írják le, amely következetesen védő tulajdonságokat mutat a szívkoszorúér-betegség minden formája esetén, és amely aktivitása nem alacsonyabb vagy jobb, mint a leghatékonyabb ismert első vonalbeli antigének (nitrátok, ß-blokkolók és kalcium-antagonisták).

Egy másik jól ismert antihipoxáns a légzési lánc természetes elektronhordozója, a citokróm c. Az exogén citokróm c képes kölcsönhatásba lépni a citokróm c-hiányos mitokondriumokkal, és serkenti azok funkcionális aktivitását. A citokróm c azon képessége, hogy áthatoljon a sérült biológiai membránokon és serkentse a sejt energiatermelési folyamatait, szilárdan megalapozott tény.

Fontos megjegyezni, hogy normál fiziológiás körülmények között a biológiai membránok gyengén permeábilisak az exogén citokróm c.

A mitokondriális légzőlánc másik természetes összetevőjét, az ubikinont (ubinon) szintén kezdik alkalmazni az orvosi gyakorlatban.

Az antihipoxáns olifen, amely egy szintetikus polikinon, szintén most kerül bevezetésre a gyakorlatba. Az Olifen hatásos hipoxiás szindrómával járó kóros állapotokban, de az Olifen és az amtizol összehasonlító vizsgálata az amtizol nagyobb terápiás hatását és biztonságosságát mutatta. Létrehozták az antihipoxánst, a Mexidol-t, amely az emoxipin antioxidáns szukcinátja.

Az úgynevezett energiatermelő vegyületek csoportjának egyes képviselői kifejezett antihipoxiás aktivitással rendelkeznek, elsősorban a kreatin-foszfát, amely biztosítja az ATP anaerob újraszintézisét hipoxia során. A kreatin-foszfát készítmények (Neoton) nagy dózisban (kb. 10-15 g/1 infúzió) hasznosnak bizonyultak szívinfarktus, kritikus szívritmuszavarok és ischaemiás stroke esetén.

Az ATP és más foszforilált vegyületek (fruktóz-1,6-difoszfát, glükóz-1-foszfát) csekély antihipoxiás aktivitást mutatnak, mivel a vérben szinte teljes defoszforilációt végeznek, és energetikailag leértékelt formában jutnak be a sejtekbe.

Az antihipoxiás aktivitás minden bizonnyal hozzájárul a piracetam (nootropil) terápiás hatásához, amelyet metabolikus terápiaként használnak, gyakorlatilag toxicitás nélkül.

A vizsgálatra javasolt új antihipoxiás szerek száma gyorsan növekszik. N. Yu. Semigolovsky (1998) összehasonlító vizsgálatot végzett 12 hazai és külföldi gyártású antihipoxiás gyógyszer hatékonyságáról a szívizominfarktus intenzív terápiájával kombinálva.

A gyógyszerek antihipoxiás hatása

Az oxigénigényes szöveti folyamatokat az antihipoxiás szerek hatásának célpontjának tekintik. A szerző rámutat, hogy a primer és másodlagos hipoxia gyógyszeres megelőzésének és kezelésének modern módszerei olyan antihipoxiás szerek alkalmazásán alapulnak, amelyek serkentik az oxigén szállítását a szövetbe, és kompenzálják az oxigénhiány során fellépő negatív anyagcsere-változásokat. Ígéretes megközelítés az oxidatív anyagcsere intenzitását megváltoztató farmakológiai gyógyszerek alkalmazása, ami lehetőséget ad a szövetek oxigénhasznosítási folyamatainak szabályozására. Az antihipoxánsok - a benzopomin és az azamopin nem gátolják a mitokondriális foszforilációs rendszereket. A vizsgált anyagok gátló hatásának jelenléte a különböző természetű lipid-peroxidációs folyamatokra lehetővé teszi, hogy feltételezzük az e csoportba tartozó vegyületek hatását a gyökképződési lánc közös láncszemeire. Az is előfordulhat, hogy az antioxidáns hatás a vizsgált anyagoknak a szabad gyökökkel való közvetlen reakciójával jár. A membránok hipoxia és ischaemia során történő farmakológiai védelmének koncepciójában a lipidperoxidációs folyamatok gátlása kétségtelenül pozitív szerepet játszik. Először is, a sejtben lévő antioxidáns tartalék fenntartása megakadályozza a membránszerkezetek szétesését. Ennek következménye a mitokondriális apparátus funkcionális aktivitásának megőrzése, amely az egyik legfontosabb feltétele a sejtek és szövetek életképességének fenntartásának durva, deenergetikus hatások mellett. A membránszervezet megőrzése kedvező feltételeket teremt az oxigén diffúziós áramlásához az intersticiális folyadék - sejt citoplazma - mitokondriumok irányában, ami szükséges az optimális O2-koncentráció fenntartásához a cigokrómmal való kölcsönhatás zónájában. Az antihypoxánsok, a benzomopin és a gutimin alkalmazása 50%-kal, illetve 30%-kal növelte az állatok klinikai elhullás utáni túlélését. A gyógyszerek stabilabb hemodinamikát biztosítottak az újraélesztés utáni időszakban, és segítettek csökkenteni a tejsav szintjét a vérben. A gutimin pozitív hatással volt a vizsgált paraméterek kezdeti szintjére és dinamikájára a felépülési időszakban, de kevésbé kifejezett, mint a benzomopin. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a benzomopin és a gutimin megelőző védőhatást fejt ki a vérveszteség miatti elpusztuláskor, és elősegíti az állatok túlélésének növelését 8 perces klinikai elhullás után. Egy szintetikus antihypoxáns - benzomopin - teratogén és embriotoxikus hatásának vizsgálatakor a vemhesség 1. és 17. napjától 208,9 mg/ttkg dózis részben végzetesnek bizonyult a vemhes nőstényeknél. Az embrionális fejlődés késése nyilvánvalóan összefügg a magas dózisú antihypoxáns anyára gyakorolt általános toxikus hatásával. Így a vemhes patkányoknak orálisan adva 209,0 mg/kg dózisban a benzomopin a terhesség 1. és 17. vagy 7. és 15. napja között nem vezet teratogén hatáshoz, de gyenge potenciális embriotoxikus hatása van.

A munkák a benzodiazepin receptor agonisták antihipoxiás hatását mutatják be. A benzodiazepinek ezt követő klinikai alkalmazása megerősítette magas antihipoxáns hatékonyságukat, bár e hatás mechanizmusa nem tisztázott. A kísérlet kimutatta az exogén benzodiazepinek receptorainak jelenlétét az agyban és néhány perifériás szervben. Az egereken végzett kísérletekben a diazepam egyértelműen késlelteti a légzési ritmuszavarok kialakulását, a hipoxiás görcsök megjelenését és növeli az állatok várható élettartamát (3, 5, 10 mg/kg dózisban - a főcsoportban a várható élettartam, ill. 32 ± 4,2, 58 ± 7 ,1 és 65 ± 8,2 perc, a kontrollban 20 ± 1,2 perc). Úgy gondolják, hogy a benzodiazepinek antihipoxiás hatása olyan benzodiazepin-receptorok rendszeréhez kapcsolódik, amelyek függetlenek a GABAerg szabályozástól, legalábbis a GABA-típusú receptoroktól.

Számos modern munka meggyőzően igazolta az antihypoxiás gyógyszerek nagy hatékonyságát a hypoxiás-ischaemiás agyi elváltozások kezelésében számos terhességi szövődményben (a gestosis súlyos formái, a magzati placenta elégtelensége stb.), valamint a neurológiai gyakorlatban.

A kifejezett antihapoxiás hatással rendelkező szabályozók közé tartoznak az olyan anyagok, mint:

foszfolipáz inhibitorok (mekaprin, klorokin, batametazon, ATP, indometacin);
ciklooxigenázok inhibitorai (az arachidonsavat köztes termékekké alakítják) - ketoprofen;
a tromboxán szintézis gátlója - imidazol;
a prosztaglandin szintézis aktivátora PC12-cinnarizine.

A hipoxiás rendellenességek korrekcióját átfogóan, antihypoxangánsok bevonásával kell elvégezni, amelyek a kóros folyamat különböző részeire, elsősorban az oxidatív foszforiláció kezdeti szakaszaira hatnak, amelyek nagyrészt a nagy energiájú szubsztrátok hiányában szenvednek, mint pl. ATP.

Az ATP-koncentrációnak az idegsejtek szintjén hipoxiás körülmények között való fenntartása válik különösen jelentőssé.

A folyamatok, amelyekben az ATP részt vesz, három egymást követő szakaszra oszthatók:

membrán depolarizáció, amelyet a Na, K-ATPáz inaktiválása és az ATP tartalom helyi növekedése kísér;
mediátorok szekréciója, amelyben az ATPáz aktiválódása és az ATP fokozott fogyasztása figyelhető meg;
a membránok repolarizációjához, a Ca neuronvégződésekből történő eltávolításához, valamint a szinapszisokban zajló helyreállítási folyamatokhoz szükséges kompenzáló ATP hulladéka, beleértve az újraszintézis rendszerét.

Így a neuronális struktúrák megfelelő ATP-tartalma nemcsak az oxidatív foszforiláció minden szakaszának megfelelő lefolyását biztosítja, biztosítva a sejtek energiaegyensúlyát és a receptorok megfelelő működését, hanem végső soron lehetővé teszi az agy integratív és neurotróf aktivitásának fenntartását, ami feladat. minden kritikus állapotban kiemelkedő fontosságú.

Bármilyen kritikus állapot esetén a hipoxia, az ischaemia, a mikrokeringési zavarok és az endotoxémia hatásai a szervezet életfenntartásának minden területére hatással vannak. A szervezet bármely élettani funkciója vagy kóros folyamata olyan integratív folyamatok eredménye, amelyek során az idegrendszer szabályozása meghatározó jelentőségű. A homeosztázis fenntartását a magasabb kérgi és autonóm centrumok, a törzs retikuláris képződménye, az opticus thalamus, a hypothalamus specifikus és nem specifikus magjai, valamint a neurohypophysis végzik.

Ezek a neuronális struktúrák a receptor-szinaptikus apparátuson keresztül szabályozzák a szervezet fő „munkaegységeinek” tevékenységét, mint a légzőrendszer, a vérkeringés, az emésztés stb.

A központi idegrendszer részéről zajló homeosztatikus folyamatok, amelyek működésének fenntartása kóros állapotokban különösen fontos, az összehangolt adaptív reakciókat foglalják magukban.

Az idegrendszer adaptív-trofikus szerepe a neuronális aktivitás változásaiban, a neurokémiai folyamatokban és az anyagcsere-eltolódásokban nyilvánul meg. A szimpatikus idegrendszer kóros állapotokban megváltoztatja a szervek és szövetek funkcionális felkészültségét.

Magában az idegszövetben patológiás körülmények között olyan folyamatok játszódnak le, amelyek bizonyos mértékig hasonlóak a periférián bekövetkező adaptív-trofikus változásokhoz. Az agy monaminerg rendszerein keresztül valósulnak meg, amelyek az agytörzs sejtjeiből származnak.

Sok szempontból az autonóm központok működése határozza meg a kóros folyamatok lefolyását kritikus állapotokban az újraélesztés utáni időszakban. A megfelelő agyi anyagcsere fenntartása lehetővé teszi az idegrendszer adaptív-trofikus hatásainak fenntartását, és megakadályozza a többszörös szervi elégtelenség szindróma kialakulását és progresszióját.

Actovegin és Instenon

A fentiekkel összefüggésben az antihypoxánsok között, amelyek aktívan befolyásolják a sejt ciklikus nukleotid-tartalmát, tehát az agyi anyagcserét, az idegrendszer integratív aktivitását, vannak többkomponensű „Actovegin” és „Instenon” gyógyszerek.

A hypoxia farmakológiai korrekciójának lehetőségeit az Actovegin segítségével régóta tanulmányozták, de számos okból kifolyólag a terminális és kritikus állapotok kezelésében történő közvetlen antihipoxiás szerként történő alkalmazása nyilvánvalóan nem elegendő.

Az Actovegin, a fiatal borjak vérszérumából származó fehérjementesített hemoszármazék, alacsony molekulatömegű oligopeptidek és aminosav-származékok komplexét tartalmazza.

Az Actovegin serkenti a funkcionális anyagcsere és az anabolizmus energiafolyamatait sejtszinten, a test állapotától függetlenül, főként hipoxia és ischaemia esetén a glükóz és oxigén felhalmozódásának növelésével. A glükóz és oxigén fokozott transzportja a sejtbe és a fokozott intracelluláris felhasználás felgyorsítja az ATP-anyagcserét. Az Actovegin alkalmazási körülményei között a hipoxiára leginkább jellemző anaerob oxidációs útvonalat, amely mindössze két ATP molekula képződéséhez vezet, felváltja az aerob út, melynek során 36 ATP molekula képződik. Így az Actovegin használata lehetővé teszi az oxidatív foszforiláció hatékonyságának 18-szoros növelését és az ATP hozamának növelését, biztosítva annak megfelelő tartalmát.

Az oxidatív foszforilációs szubsztrátok, és elsősorban az ATP antihipoxiás hatásának összes vizsgált mechanizmusa az Actovegin alkalmazásának körülményei között valósul meg, különösen nagy dózisokban.

Az Actovegin nagy dózisainak alkalmazása (legfeljebb napi 4 g szárazanyag intravénásan) lehetővé teszi a betegek állapotának javítását, a gépi lélegeztetés időtartamának csökkentését, a kritikus betegségek utáni többszörös szervi elégtelenség szindróma előfordulásának csökkentését, a mortalitás csökkentését. , és lerövidíti az intenzív osztályokon való tartózkodás idejét.

Hipoxia és ischaemia, különösen agyi állapotok esetén az actovegin és az instenon (a neurometabolizmus többkomponensű aktivátora) kombinált alkalmazása, amely a limbikus-retikuláris komplexum stimulátora az anaerob oxidáció és a pentóz ciklusok aktiválása miatt. rendkívül hatékony. Az anaerob oxidáció stimulálása energiaszubsztrátot biztosít a neurotranszmitterek szintéziséhez és cseréjéhez, valamint a szinaptikus transzmisszió helyreállításához, amelynek depressziója a tudatzavarok és a neurológiai hiányok vezető patogenetikai mechanizmusa hipoxia és ischaemia során.

Az Actovegin és az Instenon kombinált alkalmazásával elérhető az akut súlyos hipoxiában szenvedő betegek tudatának aktiválása, ami a központi idegrendszer integratív és szabályozó-trofikus mechanizmusainak megőrzését jelzi.

Ezt bizonyítja az agyi rendellenességek és a többszörös szervi elégtelenség szindróma előfordulási gyakoriságának csökkenése is komplex antihipoxiás terápia mellett.

Probucol

A probucol jelenleg azon kevés elérhető és olcsó hazai antihipoxáns egyike, amely mérsékelt, esetenként jelentős koleszterin (C) csökkenést okoz a vérszérumban. A probucol a koleszterin fordított transzportja miatt csökkenti a nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) szintjét. A reverz transzport változásait a probukolterápia során elsősorban a koleszterin-észterek (PECS) HDL-ről nagyon alacsony és alacsony sűrűségű lipoproteinekre (VLDL és L PN P) történő átviteli aktivitása alapján ítélik meg. Van még egy másik tényező - az apoprotsin E. Kimutatták, hogy a probukol három hónapos alkalmazása esetén a koleszterinszint 14,3% -kal csökken, és 6 hónap után - 19,7% -kal. M. G. Tvorogova et al. (1998) probukol alkalmazásakor a lipidcsökkentő hatás hatékonysága elsősorban a beteg lipoprotein-anyagcsere zavarának jellemzőitől függ, és nem a probukol vérkoncentrációja határozza meg; A probukol adagjának növelése a legtöbb esetben nem csökkenti tovább a koleszterinszintet. A probucol kifejezett antioxidáns tulajdonságokkal rendelkezik, ami növelte az eritrocita membránok stabilitását (csökkenti a lipid peroxidációt), valamint mérsékelt lipidcsökkentő hatást mutatott, amely a kezelés után fokozatosan megszűnt. A probucol alkalmazásakor egyes betegek csökkent étvágyat és puffadást tapasztalnak.

Ígéretes az antioxidáns Q10 koenzim alkalmazása, amely befolyásolja a vérplazma lipoproteinek oxidációját és a plazma antiperoxid rezisztenciáját koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Számos modern tanulmány kimutatta, hogy az E- és C-vitamin nagy dózisú bevétele javítja a klinikai mutatókat, csökkenti a koszorúér-betegség kialakulásának kockázatát és a betegség okozta halálozási arányt.

Fontos megjegyezni, hogy az LPO és AOS indikátorok dinamikájának vizsgálata az IHD különböző antianginás gyógyszerekkel történő kezelése során azt mutatta, hogy a kezelés kimenetele közvetlenül függ az LPO szintjétől: minél magasabb az LPO-termékek tartalma és annál alacsonyabb a az AOS aktivitása, annál kisebb a terápia hatása. Az antioxidánsok azonban jelenleg még nem terjedtek el a mindennapi terápiában és számos betegség megelőzésében.

Melatonin

Fontos megjegyezni, hogy a melatonin antioxidáns tulajdonságait nem a receptorai közvetítik. A vizsgált közegben az egyik legaktívabb szabad gyök, az OH jelenlétének meghatározására szolgáló technikával végzett kísérleti vizsgálatok során kiderült, hogy a melatonin az OH inaktiválása szempontjából lényegesen kifejezettebb, mint az olyan erős intracelluláris AO-k, mint a glutation és a glutation. mannit. Ezenkívül in vitro kimutatták, hogy a melatonin erősebb antioxidáns hatással rendelkezik a ROO peroxilgyökkel szemben, mint a jól ismert antioxidáns E-vitamin. Ezen túlmenően Starak (1996) munkájában kimutatták a melatonin elsődleges DNS-védő szerepét. , és feltárt egy jelenséget, amely a melatonin (endogén) domináns szerepére utal az AO-védelem mechanizmusában.

A melatonin szerepe a makromolekulák oxidatív stresszel szembeni védelmében nem korlátozódik a nukleáris DNS-re. A melatonin fehérjevédő hatása hasonló a glutationéhoz (az egyik legerősebb endogén antioxidáns).

Következésképpen a melatonin védő tulajdonságokkal is rendelkezik a fehérjék szabad gyökök által okozott károsodása ellen. Természetesen nagy érdeklődésre tartanak számot azok a tanulmányok, amelyek a melatonin szerepét mutatják az LPO megszakításában. Egészen a közelmúltig az E-vitamin (a-tokoferol) az egyik legerősebb lipid antioxidánsnak számított. In vitro és in vivo kísérletek során az E-vitamin és a melatonin hatékonyságának összehasonlítása során kimutatták, hogy a melatonin a ROO-gyök inaktiválása szempontjából 2-szer aktívabb, mint az E-vitamin. A melatonin ilyen magas AO-hatékonysága nem magyarázható csak azáltal, hogy a melatonin képes megszakítani a lipidperoxidáció folyamatát a ROO inaktiválásával, de magában foglalja az OH gyök inaktiválását is, amely az LPO folyamat egyik iniciátora. Maga a melatonin magas AO-aktivitása mellett in vitro kísérletek kimutatták, hogy metabolitja, a 6-hidroxi-melatonin, amely a melatonin májban történő metabolizmusa során keletkezik, lényegesen kifejezettebb hatással van a lipidperoxidációra. Ezért a szervezet védekező mechanizmusa a szabadgyökök okozta károsodással szemben nemcsak a melatonin hatásait foglalja magában, hanem annak legalább egy metabolitját is.

A szülészeti gyakorlat szempontjából is fontos, hogy a baktériumok emberi szervezetre gyakorolt toxikus hatásának egyik tényezője a lipidperoxidációs folyamatok bakteriális lipopoliszacharidok általi stimulálása.

Egy állatkísérlet kimutatta a melatonin nagy hatékonyságát a bakteriális lipopoliszacharidok által okozott oxidatív stressz elleni védelemben.

Amellett, hogy a melatonin önmagában is rendelkezik AO tulajdonságokkal, képes stimulálni a glutation-peroxidázt, amely részt vesz a redukált glutation oxidált formává történő átalakulásában. A reakció során a rendkívül mérgező OH gyök előállításában aktív H2O2 molekula vízmolekulává alakul, és oxigéniont adnak a glutationhoz, így oxidált glutation keletkezik. Azt is kimutatták, hogy a melatonin képes inaktiválni az enzimet (nitrogén-monoxid-szintetáz), amely aktiválja a nitrogén-monoxid-termelés folyamatait.

A melatonin fent felsorolt hatásai lehetővé teszik, hogy az egyik legerősebb endogén antioxidánsnak tekintsük.

Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek antihipoxiás hatása

Nikolov et al. (1983) egereken végzett kísérletekben az indometacin, acetilszalicilsav, ibuprofén stb. hatását vizsgálták az állatok túlélési idejére anoxikus és hipobárikus hipoxiában. Az indometacint 1-10 mg/ttkg orális dózisban, más antihypoxánsokat pedig 25-200 mg/kg dózisban alkalmaztak. Azt találták, hogy az indometacin 9-ről 120%-ra növeli a túlélési időt, az acetilszalicilsav 3-ról 98%-ra, az ibuprofen pedig 3-ról 163%-ra. A vizsgált anyagok hipobárikus hipoxiában voltak a leghatékonyabbak. A szerzők ígéretesnek tartják a ciklooxigenáz inhibitorok között antihipoxiás szerek keresését. Az indometacin, a voltaren és az ibuprofen antihipoxiás hatásának vizsgálatakor A. I. Bersznyakova és V. M. Kuznetsova (1988) azt találta, hogy ezek az anyagok 5 mg/kg dózisban, ill. A 25 mg/kg és 62 mg/kg antihipoxiás tulajdonságokkal rendelkezik, függetlenül az oxigénhiány típusától. Az indometacin és a voltaren antihipoxiás hatásának mechanizmusa a szövetek oxigénellátásának javulásával jár hiányos állapotában, nincs metabolikus acidózis termék értékesítése, csökken a tejsavtartalom és fokozódik a hemoglobin szintézis. A Voltaren emellett képes növelni a vörösvértestek számát.

Kimutatták az antihipoxiás szerek védő és helyreállító hatását a dopaminfelszabadulás poszthypoxiás gátlása során. A kísérlet kimutatta, hogy az antihypoxánsok javítják a memóriát, és a gutimin alkalmazása az újraélesztési terápia komplexumában megkönnyítette és felgyorsította a testfunkciók helyreállítását egy közepesen súlyos terminális állapot után.

, , , , ,

Az endorfinok, enkefalinok és analógjaik antihipoxiás tulajdonságai

Az opiátok és opioidok specifikus antagonistájáról, a naloxonról kimutatták, hogy lerövidíti a hipoxiás körülményeknek kitett állatok élettartamát. Feltételezték, hogy az endogén morfinszerű anyagok (különösen az enkefalinok és az endorfinok) védő szerepet játszhatnak az akut hipoxiában, mivel antihipoxiás hatásukat opioid receptorokon keresztül fejtik ki. A hím egereken végzett kísérletek kimutatták, hogy a lehenxfalin és az endorfin endogén antihipoxánsok. Az opioid peptidekkel és morfiummal a szervezet akut hipoxia elleni védelmének legvalószínűbb módja a szövetek oxigénigényének csökkentésére való képességük. Emellett az endogén és exogén opioidok farmakológiai aktivitási spektrumában az anti-stressz komponens is bizonyos jelentőséggel bír. Ezért az endogén opioid peptidek erős hipoxiás ingerre történő mobilizálása biológiailag célszerű és védő jellegű. A kábító fájdalomcsillapítók (naloxon, nalorfin stb.) antagonistái blokkolják az opioid receptorokat, és ezáltal megakadályozzák az endogén és exogén opioidok védő hatását az akut hipoxiás hipoxia ellen.

Kimutatták, hogy az aszkorbinsav nagy dózisai (500 mg/kg) csökkenthetik a réz túlzott felhalmozódásának hatását a hipotalamuszban és a katekolaminok tartalmát.

A katekolaminok, az adenozin és analógjaik antihipoxiás hatása

Általánosan elfogadott, hogy az energia-anyagcsere megfelelő szabályozása nagymértékben meghatározza a szervezet szélsőséges körülményekkel szembeni ellenálló képességét, és a természetes alkalmazkodási folyamat kulcsfontosságú részein a célzott farmakológiai hatások ígéretesek a hatékony védőanyagok kifejlesztéséhez. A stresszreakció során megfigyelhető oxidatív anyagcsere stimuláció (kalorigén hatás), melynek szerves mutatója a szervezet oxigénfogyasztásának intenzitása, főként a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválódásával és a katekolaminok mobilizálásával függ össze. Kimutatták a neuromodulátor és a sejtek „válasz metabolitja” szerepét betöltő adenozin fontos adaptív jelentőségét. Amint azt I. A. Olkhovsky (1989) munkája kimutatta, a különféle adrenerg agonisták - az adenozin és analógjai - dózisfüggő csökkenést okoznak a szervezet oxigénfogyasztásában. A klonidin (klonidin) és az adenozin antikalorigén hatása növeli a szervezet ellenállását az akut hipoxia hipobárikus, hemikus, hiperkapniás és citotoxikus formáival szemben; a klonidin gyógyszer növeli a betegek operatív stresszel szembeni ellenállását. A vegyületek antihipoxiás hatékonysága viszonylag független mechanizmusoknak köszönhető: metabolikus és hipotermiás hatásoknak. Ezeket a hatásokat az α2-adrenerg, illetve az A-adenozin receptorok közvetítik, amelyek stimulálói kisebb hatásos dózisban és magasabb védőindexben különböznek a gutimintől.

Az oxigénigény csökkenése és a hipotermia kialakulása az állatok akut hipoxiával szembeni ellenállásának lehetséges növekedésére utal. A klonidid (klonidin) antihipoxiás hatása lehetővé tette a szerzőnek, hogy javasolja ennek a vegyületnek a használatát sebészeti beavatkozások során. A klonidint kapó betegeknél a fő hemodinamikai paraméterek stabilabban megmaradnak, és a mikrokeringési paraméterek jelentősen javulnak.

Így az olyan anyagok, amelyek stimulálhatnak (a2-adrenerg receptorok és A-receptorok parenterális adagolás esetén), növelik a szervezet ellenálló képességét a különböző eredetű akut hipoxiával, valamint más szélsőséges helyzetekkel szemben, beleértve a hipoxiás állapotok kialakulását. Az endogén riulációs anyagok analógjainak hatására bekövetkező oxidatív metabolizmus tükrözheti a szervezet természetes hipobiotikus adaptív reakcióinak reprodukcióját, ami hasznos a káros tényezőknek való túlzott kitettség esetén.

Így az a2-adrenerg receptorok és A-receptorok hatására a szervezet akut hipoxiával szembeni toleranciájának növelésében az elsődleges kapcsolat az anyagcsere-változások, amelyek az oxigénfogyasztás megtakarítását és a hőtermelés csökkenését okozzák. Ez a hipotermia kialakulásával jár együtt, ami felerősíti a csökkent oxigénigény állapotát. Valószínűleg a hipoxiás körülmények között hasznos metabolikus eltolódások összefüggésbe hozhatók a cAMP szövetkészletében a receptor által közvetített változásokkal és az oxidatív folyamatok ezt követő szabályozási átstrukturálásával. A protektív hatások receptorspecifitása lehetővé teszi a szerző számára, hogy új receptor megközelítést alkalmazzon a védőanyagok keresésében az α2-adrenerg receptor és az A-receptor agonisták szűrése alapján.

A bioenergetikai rendellenességek genezisével összhangban az anyagcsere javítására, és ennek következtében a szervezet hipoxiával szembeni ellenállásának növelésére a következőket alkalmazzák:

a szervezet védekező és adaptív reakcióinak optimalizálása (ezt például szív- és vazoaktív gyógyszereknek köszönhetően sokkban és mérsékelt fokú légköri ritkaságban érik el);
a szervezet oxigénigényének és energiafelhasználásának csökkentése (az ilyen esetekben alkalmazott gyógyszerek többsége - általános érzéstelenítők, neuroleptikumok, centrális relaxánsok - csak növeli a passzív ellenállást, csökkentve a szervezet teljesítőképességét). Aktív hipoxiával szembeni rezisztencia csak akkor állhat fenn, ha az antihipoxiás gyógyszer biztosítja a szövetekben az oxidatív folyamatok megtakarítását, miközben egyidejűleg növeli az oxidatív foszforiláció és az energiatermelés összekapcsolását a glikolízis során, és gátolja a nem foszforiláló oxidációt;
a metabolitok (energia) szervközi cseréjének javítása. Ez például a glükoneogenezis aktiválásával érhető el a májban és a vesében. Így megmarad ezeknek a szöveteknek a hipoxia során a fő és legelőnyösebb energiaszubsztráttal, a glükózzal való ellátása, csökken az acidózist és mérgezést okozó laktát, piruvát és egyéb anyagcseretermékek mennyisége, valamint a glikolízis autoinhibíciója;
a sejtmembránok és szubcelluláris organellumok szerkezetének és tulajdonságainak stabilizálása (támogatja a mitokondriumok oxigénfelhasználó és oxidatív foszforilációt végzõ képességét, csökkenti a disszociáció jelenségét és helyreállítja a légzésszabályozást).

A membránok stabilizálása támogatja a sejtek azon képességét, hogy a makroergekből származó energiát hasznosítsák – ez a legfontosabb tényező a membránok aktív elektrontranszportjának (K/Na-ATPáz) és az izomfehérjék összehúzódásának fenntartásában (miozin ATPáza, az aktomiozin konformációs átmeneteinek megőrzése) . A megnevezett mechanizmusok bizonyos fokig a hipoxiás szerek védő hatásában valósulnak meg.

Kutatások szerint a gutimin hatására az oxigénfogyasztás 25-30%-kal, a testhőmérséklet pedig 1,5-2 °C-kal csökken anélkül, hogy megzavarná a magasabb idegi aktivitást és a fizikai állóképességet. A gyógyszer 100 mg/ttkg dózisban felére csökkentette a patkányok elhullásának százalékos arányát a nyaki artériák kétoldali elkötése után, és az esetek 60%-ában biztosította a légzés helyreállítását a 15 perces agyi anoxiának kitett nyulak esetében. A hipoxiás utáni időszakban az állatok alacsonyabb oxigénigényt, a vérszérum szabad zsírsav-tartalmának csökkenését és tejsavas acidémiát mutattak. A gutimin és analógjai hatásmechanizmusa sejtes és szisztémás szinten is összetett. Az antihipoxiás szerek antihipoxiás hatásának megvalósítása során számos pont fontos:

a test (szerv) oxigénigényének csökkenése, amely nyilvánvalóan az oxigén felhasználásának takarékosságán alapul, az áramlásának az intenzíven működő szervekre történő újraelosztásával;

Antihipoxánsok és használatuk

Antihipoxiás szerek, alkalmazásuk módja a szívinfarktus akut periódusában szenvedő betegeknél.

Antihipoxáns	Kiadási űrlap	Bevezetés	Dózis mg/kg napok	Alkalmazások száma naponta.
	ampullák, 1,5% 5 ml	intravénásan, csepegtetve
	ampullák, 7% 2 ml	intravénásan, csepegtetve
Riboxin	ampullák, 2% 10 ml	intravénásan, csepegtetve, sugárral
Citokróm C	fl., 4 ml (10 mg)	intravénásan, csepegtetve, intramuszkulárisan
Middronate	ampullák, 10% 5 ml	intravénásan, jetly
Pirocetam	ampullák, 20% 5 ml	intravénásan, csepegtetve	10-15 (150-ig)
	tab., 200 mg	orálisan
Nátrium-hidroxi-butirát	ampullák, 20% 2 ml	intramuszkulárisan
	ampullák, 1 g	intravénásan, jetly
Solcoseryl	ampullák, 2 ml	intramuszkulárisan
Actovegin	fl., 10% 250 ml	intravénásan, csepegtetve
Ubikinon (koenzim Q-10)		orálisan
	tab., 250 mg	orálisan
Trimetazidine	tab., 20 mg	orálisan

N. Yu. Semigolovsky (1998) szerint az antihypoxánsok hatékony eszközei a metabolikus korrekciónak az akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél. Használatuk a hagyományos intenzív terápia mellett a klinikai lefolyás javulásával, a szövődmények és mortalitás csökkenésével, valamint a laboratóriumi paraméterek normalizálódásával jár együtt.

A szívinfarktus akut periódusában szenvedő betegeknél a legkifejezettebb védő tulajdonságok az amtizol, a piracetám, a lítium-hidroxi-butirát és az ubikinon, a citokróm C, a riboxin, a mildronát és az olifen valamivel kevésbé aktív, a szolkozeril, a bemitil, a trimetazidin és az aszpiszol nem aktív. A standard módszer szerint alkalmazott hiperbár oxigenizáció védőképessége rendkívül jelentéktelen.

Ezeket a klinikai adatokat N. A. Sysolyatin és V. V. Artamonov (1998) kísérleti munkája megerősítette, amikor egy kísérletben a nátrium-hidroxi-butirát és az emoxipin hatását vizsgálták az adrenalin által károsított szívizom funkcionális állapotára. Mind a nátrium-hidroxi-butirát, mind az emoxipin alkalmazása jótékony hatással volt a szívizomban a katekolamin által kiváltott kóros folyamat lefolyására. A leghatékonyabb antihipoxánsok beadása volt 30 perccel a sérülés modellezése után: nátrium-hidroxi-butirát 200 mg/kg-os, emoxipin 4 mg/kg-os dózisban.

A nátrium-hidroxi-butarát és az emoxipin antihipoxiás és antioxidáns hatású, amihez enzimdiagnosztikával és elektrokardiográfiával rögzített kardioprotektív hatás társul.

Az SRO problémája az emberi szervezetben sok kutató figyelmét felkeltette. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az antioxidáns rendszer meghibásodását és az FRO növekedését fontos láncszemnek tekintik a különböző betegségek kialakulásában. Az FRO folyamatok intenzitását egyrészt a szabad gyököket generáló rendszerek tevékenysége, másrészt a nem enzimatikus védelem határozza meg. A védelem megfelelőségét ennek az összetett láncnak az összes láncszemének konzisztenciája biztosítja. A szerveket és szöveteket a túlzott peroxidációtól védő tényezők közül csak az antioxidánsok képesek közvetlenül reagálni a peroxidgyökökkel, és az FRO általános sebességére gyakorolt hatásuk jelentősen meghaladja a többi tényező hatékonyságát, ami meghatározza az antioxidánsok különleges szerepét a peroxidgyökökben. FRO folyamatok szabályozása.

Az egyik legfontosabb bioantioxidáns, rendkívül magas antiradikális aktivitással az E-vitamin. Jelenleg az „E-vitamin” kifejezés a természetes és szintetikus tokoferolok meglehetősen nagy csoportját foglalja magában, amelyek csak zsírokban és szerves oldószerekben oldódnak, és különböző fokú biológiai aktivitással rendelkeznek. Az E-vitamin részt vesz a legtöbb szerv, rendszer és szövet létfontosságú funkcióiban, ami nagyrészt az FRO legfontosabb szabályozójaként betöltött szerepének köszönhető.

Megjegyzendő, hogy a normál sejtek antioxidáns védelmének fokozása érdekében számos kóros folyamatban jelenleg is megalapozott az úgynevezett antioxidáns vitaminkomplex (E, A, C) bevezetése.

A szelén, amely esszenciális oligoelem, szintén jelentős szerepet játszik a szabad gyökök oxidációs folyamataiban. A szelénhiány az élelmiszerekben számos betegséghez, elsősorban szív- és érrendszeri betegségekhez vezet, és csökkenti a szervezet védekező tulajdonságait. Az antioxidáns vitaminok fokozzák a szelén felszívódását a belekben, és elősegítik az antioxidáns védekezési folyamatot.

Fontos, hogy számos táplálék-kiegészítőt használjunk. Utóbbiak közül a halolaj, a ligetszépe olaj, a fekete ribizli magja, az új-zélandi kagyló, a ginzeng, a fokhagyma és a méz volt a leghatékonyabb. Különleges helyet foglalnak el a vitaminok és mikroelemek, köztük különösen az E-, A- és C-vitamin, valamint a szelén nyomelem, ami annak köszönhető, hogy képesek befolyásolni a szövetekben a szabad gyökök oxidációs folyamatait.

, , , ,

Fontos tudni!

A hipoxia oxigénhiány, olyan állapot, amely akkor fordul elő, amikor a szervezet szövetei nem jutnak elegendő oxigénhez, vagy a biológiai oxidációs folyamat során megsértik annak hasznosulását, számos kóros állapotot kísér, ezek patogenezisének összetevője, és klinikailag hipoxiával nyilvánul meg. szindróma, amely hipoxémián alapul.

A károsodott mitokondriális oxidáció a kapcsolódó foszforiláció gátlásához vezet, és ennek következtében az ATP progresszív hiányát okozza, amely a sejt univerzális energiaforrása. Az energiahiány a hipoxia bármely formájának lényege, és minőségileg hasonló anyagcsere- és szerkezeti változásokat okoz a különböző szervekben és szövetekben. Az ATP koncentrációjának csökkenése a sejtben a glikolízis egyik kulcsenzimére - a foszfofruktokinázra - gyakorolt gátló hatásának gyengüléséhez vezet. A hipoxia során aktiválódó glikolízis részben kompenzálja az ATP hiányát, de gyorsan laktát felhalmozódást és acidózis kialakulását idézi elő a glikolízis autoinhibíciójával.

A hipoxia a biológiai membránok funkcióinak komplex módosulásához vezet, amely hatással van a lipid kettősrétegre és a membránenzimekre is. A fő részek sérültek vagy módosultak

membránok nális funkciói: barrier, receptor, katalitikus. Ennek a jelenségnek a fő oka az energiahiány, valamint a foszfolipolízis és a lipidperoxidáció aktiválása ennek hátterében. A foszfolipidek lebomlása és szintézisük gátlása a telítetlen zsírsavak koncentrációjának növekedéséhez és fokozott peroxidációhoz vezet. Ez utóbbi az antioxidáns rendszerek aktivitásának elnyomása következtében stimulálódik a fehérjekomponenseik, elsősorban a szuperoxid-diszmutáz (SOD), kataláz (CT), glutation-peroxidáz (GP), glutation-reduktáz lebomlása és szintézisének gátlása miatt. (GR) stb.

A hipoxia során fellépő energiahiány elősegíti a Ca 2+ felhalmozódását a sejt citoplazmájában, mivel a Ca 2+ ionokat a sejtből kiszivattyúzó vagy az endoplazmatikus retikulum ciszternáiba pumpáló energiafüggő pumpák blokkolják, és a Ca felhalmozódása. A 2+ aktiválja a Ca 2+ -függő foszfolipázokat. Az egyik védőmechanizmus, amely megakadályozza a Ca 2+ felhalmozódását a citoplazmában, a Ca 2+ mitokondriumok általi felvétele. Ugyanakkor a mitokondriumok metabolikus aktivitása növekszik, amelynek célja az intramitokondriális töltés állandóságának fenntartása és a protonok pumpálása, ami az ATP-fogyasztás növekedésével jár együtt. Egy ördögi kör bezárul: az oxigénhiány megzavarja az energiaanyagcserét és serkenti a szabad gyökök oxidációját, a szabadgyökös folyamatok aktiválódása pedig károsítja a mitokondriumok és lizoszómák membránját, súlyosbítja az energiahiányt, ami végső soron visszafordíthatatlan károsodást és sejthalált okozhat. A hipoxiás állapotok patogenezisének főbb összefüggéseit a 8.1. ábra mutatja be.

Hipoxia hiányában egyes sejtek (pl. kardiomiociták) ATP-t nyernek az acetil-CoA lebontásából a Krebs-ciklusban, és a fő energiaforrások a glükóz és a szabad zsírsavak (FFA). Megfelelő vérellátás mellett az acetil-CoA 60-90%-a a szabad zsírsavak oxidációjával, a maradék 10-40%-a a piroszőlősav (PVA) dekarboxilezésével képződik. A sejten belüli PVK hozzávetőleg fele glikolízis következtében képződik, a második fele pedig a vérből a sejtbe jutó laktátból. Az FFA-katabolizmus a glikolízishez képest több oxigént igényel az egyenértékű mennyiségű ATP szintéziséhez. A sejt megfelelő oxigénellátása esetén a glükóz és zsírsav energiaellátó rendszer dinamikus egyensúlyi állapotba kerül. Hipoxiás körülmények között a bejövő oxigén mennyisége nem elegendő a zsírsavak oxidációjához.

8.1. séma.Néhány kapcsolat a hipoxiás állapotok patogenezisében

Ennek eredményeként a mitokondriumokban felhalmozódnak a zsírsavak aluloxidált aktivált formái (acilkarnitin, acilCoA), amelyek képesek blokkolni az adenin nukleotid transzlokázt, ami a mitokondriumban termelődő ATP citoszolba történő szállításának elnyomásával jár együtt. , károsítja a sejtmembránokat és tisztító hatású.

Számos megközelítés alkalmazható a sejt energiaállapotának javítására:

A szűkös oxigén mitokondriális felhasználásának hatékonyságának növelése az oxidáció és foszforiláció szétkapcsolódásának megakadályozása, a mitokondriális membránok stabilizálása révén;

A Krebs-ciklus reakcióinak gátlásának csökkentése, különösen a szukcinát-oxidáz kapcsolat aktivitásának fenntartása;

A légzési lánc elveszett összetevőinek pótlása;

Az elektronokkal túlterhelt légzési láncot megkerülő mesterséges redox rendszerek kialakulása;

Az oxigén gazdaságosabb felhasználása és a szövetek oxigénigényének csökkentése vagy olyan felhasználási módok gátlása, amelyek nem szükségesek az élet sürgősségi fenntartásához kritikus körülmények között (nem foszforiláló enzimatikus oxidáció - termoregulációs, mikroszómális stb., nem enzimatikus lipidoxidáció);

Fokozott ATP-termelés a glikolízis során a laktáttermelés fokozása nélkül;

A sejt ATP-felhasználásának csökkentése olyan folyamatok esetében, amelyek nem határozzák meg az élet sürgősségi fenntartását kritikus helyzetekben (különféle szintetikus helyreállítási reakciók, energiafüggő szállítórendszerek működése stb.);

Nagy energiájú vegyületek bevezetése kívülről.

Antihipoxánsok osztályozása

Polivalens hatású készítmények.

Zsírsav oxidáció gátlók.

Szukcinát tartalmú és szukcinátképző szerek.

A légzési lánc természetes összetevői.

Mesterséges redox rendszerek.

Makroerg vegyületek.

8.1. POLIVALENS HATÁSÚ GYÓGYSZEREK

Gutimin.

Amtizol.

A Katonai Orvostudományi Akadémia Farmakológiai Tanszéke nemcsak hazánkban vált úttörővé a hipoxiás szerek fejlesztésében. Még az 1960-as években. ott V. M. Vinogradov professzor vezetésével létrehozták az első antihipoxánsokat: a gutimint, majd az amtizolt, amelyeket ezt követően aktívan tanulmányoztak L. V. Pastushenkov, A. E. Alexandrova, A. V. Smirnov professzorok vezetésével. Ezek a gyógyszerek nagy hatékonyságot mutattak a klinikai vizsgálatok során, de sajnos jelenleg nem gyártják és nem használják őket az orvosi gyakorlatban.

8.2. ZSÍRSAVAK OXIDÁCIÓGÁTLÓK

Trimetazidine (Preductal).

Perhexilin.

Meldonium (Mildronát).

Ranolazin (Ranexa).

Etomoxir.

Karnitin (karnitén).

A gutiminhez és az amtizolhoz farmakológiai hatásukban (de nem szerkezetileg) hasonló szerek a zsírsav-oxidációt gátló gyógyszerek, amelyeket jelenleg főként a szívkoszorúér-betegség komplex terápiájában használnak. Köztük a karnitin-palmitoil-transzferáz-I direkt gátlói (perhexelin, etomoxir), a zsírsav-oxidáció részleges gátlói (ranolazin, trimetazidin, meldonium) és a zsírsav-oxidáció indirekt gátlói (karnitin). Egyes gyógyszerek alkalmazási pontjait a 8.2. ábra mutatja be.

A perhexelin és az etomoxir képes gátolni a karnitin-palmitoil-transzferáz-I aktivitását, így megzavarja a hosszú szénláncú acilcsoportok karnitinbe való átvitelét, ami az acilkarnitin képződésének blokkolásához vezet. Ennek eredményeként csökken az acil-CoA intramitokondriális szintje és csökken a NAD-H 2 /NAD arány, ami a piruvát-dehidrogenáz és a foszfofruktokináz aktivitásának növekedésével, ezáltal az energetikailag kedvezőbb glükóz oxidáció stimulálásával jár. a zsírsavak oxidációjához képest.

8.2. séma.A zsírsavak β-oxidációja és néhány gyógyszerfelhasználási hely (Wolf A. A., 2002 alapján)

A perhexelint szájon át 200-400 mg/nap dózisban, legfeljebb 3 hónapig írják fel. A gyógyszer kombinálható β-blokkolóval, kalciumcsatorna-blokkolóval és nitrátokkal. Klinikai alkalmazását azonban korlátozzák a kedvezőtlenek

jelentős hatások - neuropátia és hepatotoxicitás kialakulása. Az etomoxirt 80 mg/nap adagban alkalmazzák legfeljebb 3 hónapig. Mindazonáltal további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy végső ítéletet hozzunk a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról. Ebben az esetben különös figyelmet kell fordítani az etomoxir toxicitására, tekintettel arra, hogy ez a karnitin-palmitoiltranszferáz-I irreverzibilis inhibitora.

A trimetazidint, a ranolazint és a meldoniumot a zsírsav-oxidáció részleges inhibitorai közé sorolják. A trimetazidin (Preductal) blokkolja a 3-ketociltiolázt, amely a zsírsav-oxidáció egyik kulcsfontosságú enzime. Ennek eredményeként a mitokondriumokban az összes zsírsav oxidációja gátolt - mind a hosszú láncú (a szénatomok száma több mint 8), mind a rövid láncú (a szénatomok száma kevesebb, mint 8), de az aktivált zsírsavak felhalmozódása zsírsavak a mitokondriumokban semmilyen módon nem változnak. A trimetazidin hatására a piruvát oxidációja és az ATP glikolitikus termelése fokozódik, az AMP és az ADP koncentrációja csökken, a laktát felhalmozódása és az acidózis kialakulása gátolt, a szabad gyökök oxidációja visszaszorul.

A trimetazidin csökkenti a neutrofil granulociták behatolási sebességét a szívizomba a reperfúziót követően, aminek következtében csökken a sejtmembránok lipid-peroxidációs termékek által okozott másodlagos károsodása. Ezen túlmenően trombocita-aggregációt gátló hatással rendelkezik, és hatékonyan megakadályozza az intrakoronáris vérlemezke-aggregációt, miközben az aszpirinnel ellentétben nem befolyásolja a véralvadást és a vérzési időt. Kísérleti adatok szerint a trimetazidin nem csak a szívizomban, hanem más szervekben is kifejti ezt a hatást, vagyis tulajdonképpen egy tipikus antihipoxáns, amely további tanulmányozásra és felhasználásra ígérkezik különféle kritikus körülmények között.

A trimetazidin (TEMS) európai multicentrikus vizsgálatában stabil anginás betegeken a gyógyszer alkalmazása 25%-kal csökkentette a myocardialis ischaemiás epizódok gyakoriságát és időtartamát, ami a betegek fizikai aktivitással szembeni toleranciájának növekedésével járt együtt. . A trimetazidin β-blokkolókkal, nitrátokkal és kalciumcsatorna-blokkolókkal kombinálva kismértékben növeli az antianginás terápia hatékonyságát.

Jelenleg a gyógyszert szívkoszorúér-betegség, valamint egyéb ischaemián alapuló betegségek (például vestibulocochlearis és chorioretinalis patológiák) kezelésére használják (8.1. táblázat). A pre-

parata refrakter anginára. A koszorúér-betegség komplex kezelésében a gyógyszert lassan felszabaduló adagolási forma formájában írják fel, naponta kétszer 35 mg-os adagban, a tanfolyam időtartama legfeljebb 3 hónap lehet.

A trimetazidin korai bevonása a miokardiális infarktus akut periódusának komplex terápiájába segít korlátozni a szívizom nekrózis méretét, megakadályozza a bal kamra infarktus utáni korai dilatációjának kialakulását, növeli a szív elektromos stabilitását anélkül, hogy az EKG-paramétereket és a szívet befolyásolná. ráta változékonysága. Ugyanakkor a 2000-ben lezárult EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals) multicentrikus nemzetközi kettős vak randomizált vizsgálat keretében a gyógyszer rövid intravénás adagolásának várható pozitív hatása. (40 mg intravénás bolus a trombolitikus terápia megkezdése előtt, egyidejűleg vagy 15 percen belül, majd 60 mg/nap infúzió 48 órán keresztül) a hosszú távú, kórházi mortalitás és az összetett végpont előfordulási gyakorisága miatt szívinfarktus (MI). A trimetazidin azonban szignifikánsan csökkentette az elhúzódó anginás rohamok és a visszatérő miokardiális infarktus gyakoriságát a trombolízisen átesett betegeknél.

Egy kisebb, randomizált, kontrollos vizsgálat szolgáltatta az első adatokat a trimetazidin CHF-ben szenvedő betegek hatékonyságáról. A gyógyszer hosszú távú alkalmazása (egy vizsgálatban 20 mg naponta háromszor körülbelül 13 hónapig) kimutatták, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél javítja a bal kamra funkcionális osztályát és kontraktilis funkcióját.

A gyógyszer szedése során előforduló mellékhatások (gyomorban fellépő kellemetlen érzés, hányinger, fejfájás, szédülés, álmatlanság) ritkán alakulnak ki (8.2. táblázat).

A ranolazin (Ranexa) szintén gátolja a zsírsav-oxidációt, bár biokémiai célpontját még nem azonosították. Anti-ischaemiás hatása van azáltal, hogy korlátozza a szabad zsírsavak energiaszubsztrátként való felhasználását és növeli a glükóz felhasználását. Ez azt eredményezi, hogy minden elfogyasztott oxigénhez több ATP termelődik.

Ezenkívül a ranolazinról kimutatták, hogy szelektíven gátolja a késői nátriumáramlást, és csökkenti az ischaemia által kiváltott sejt nátrium- és kalcium-túlterhelését, ezáltal javítja a szívizom perfúzióját és működését. Általában a gyógyszer egyszeri adagja 500 mg naponta egyszer, mivel az

asztal 8.1. A trimetazidin használatának és felírásának főbb javallatai

asztal 8.2. Bizonyos antihipoxánsok alkalmazásának mellékhatásai és ellenjavallatai

A táblázat folytatása. 8.2

Folytatás a 8.2. táblázatból

A táblázat vége. 8.2

A ranolazin klinikai használatra engedélyezett formája egy hosszú hatású gyógyszer (ranolazin SR, 500 mg). Az adag azonban napi 1000 mg-ra emelhető.

A ranolazint általában koszorúér-betegségben szenvedő betegek kombinált terápiájában alkalmazzák hosszan ható nitrátokkal, béta-blokkolóval és dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolóval (például amlodipinnel) együtt. Így a randomizált, placebo-kontrollos ERICA-vizsgálat kimutatta a ranolazin antianginás hatékonyságát olyan stabil anginás betegeknél, akiknél az amlodipin maximális ajánlott adagjának bevétele ellenére rohamok voltak. Naponta kétszer 1000 mg ranolazin 6 héten keresztül történő hozzáadása az anginás rohamok gyakoriságának és a nitroglicerin dózisok jelentős csökkenését eredményezte. A nőknél a ranolazin hatása az anginás tünetek súlyosságára és a testmozgás toleranciájára alacsonyabb, mint a férfiaknál.

A MERLIN-TIMI 36 vizsgálat eredményei, amelyet annak tisztázására végeztek, hogy a ranolazin (intravénásan, majd orálisan 1000 mg/nap) milyen hatással van a kardiovaszkuláris események előfordulására akut koszorúér-szindrómában (instabil angina vagy nem elevációs szívizominfarktus) szenvedő betegeknél. UTCA), a gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelése a koszorúér-betegség kezelésében azt mutatta, hogy a ranolazin csökkenti a klinikai tünetek súlyosságát, de nem befolyásolja a halálozás és a szívinfarktus hosszú távú kockázatát koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Az átlagos követési idő 348 nap volt.

Az elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halálozás, MI, visszatérő szívizom-ischaemia) előfordulása ebben a vizsgálatban csaknem azonos volt a ranolazin és a placebo csoportban: 21,8 és 23,5%. A kiújuló ischaemia kockázata azonban szignifikánsan alacsonyabb volt ranolazin szedésekor: 13,9% versus 16,1%. A kardiovaszkuláris halálozás vagy MI kockázata nem különbözött szignifikánsan a csoportok között.

További végpontok elemzése megerősítette a ranolazin antianginás hatékonyságát. Így a gyógyszer szedése közben 23%-kal kisebb volt az anginás tünetek súlyosbodásának kockázata, és 19%-kal kisebb volt a további anginás gyógyszer felírásának valószínűsége. A ranolazin és a placebo biztonságossága hasonló volt.

Ugyanez a vizsgálat feltárta a ranolazin antiaritmiás hatását szegmensemelkedés nélküli ACS-ben szenvedő betegeknél UTCA a kórházi kezelést követő első héten (a kamrai tachycardiás epizódok számának csökkenése (több mint 8 komplex) (5,3% versus 8,3% a kontrollban; p)< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

sysmic pitvarfibrilláció (1,7% vs. 2,4%; p = 0,08). Ezenkívül a 3 másodpercnél hosszabb szünetek kevésbé voltak gyakoriak a ranolazin csoportban, mint a kontrollcsoportban (3,1% vs. 4,3%; p = 0,01). A kutatók nem észleltek csoportok közötti különbséget a polimorf kamrai tachycardia, valamint a hirtelen halál előfordulási gyakoriságában.

Feltételezhető, hogy a ranolazin antiaritmiás aktivitása összefügg azzal a képességével, hogy gátolja a nátrium sejtbe történő beáramlásának késői fázisát a repolarizáció során (késői áram I), ami az intracelluláris nátriumkoncentráció csökkenését és a kardiomiociták kalcium-túlterhelését okozza, megakadályozva a fejlődést. az ischaemiát kísérő mechanikai szívizom diszfunkció és annak elektromos instabilitása egyaránt.

A ranolazin általában nem okoz jelentős mellékhatásokat, és nincs jelentős hatása a pulzusszámra és a vérnyomásra, azonban viszonylag nagy dózisok alkalmazásakor, valamint β-blokkolóval vagy kalciumcsatorna-blokkolóval kombinálva mérsékelt fejfájás, szédülés és aszténiás jelenségek léphetnek fel. figyelni kell. Ezenkívül a gyógyszer növeli az intervallumot QT bizonyos korlátozásokat ír elő a klinikai használatára vonatkozóan (lásd 8.2. táblázat).

A meldonium (mildronát) reverzibilisen korlátozza a karnitin bioszintézisének sebességét prekurzorából, a γ-butirobetainból. Ennek eredményeként a hosszú szénláncú zsírsavak karnitin által közvetített transzportja a mitokondriális membránokon keresztül károsodik anélkül, hogy befolyásolná a rövid szénláncú zsírsavak metabolizmusát. Ez azt jelenti, hogy a meldonium gyakorlatilag nem képes toxikus hatást gyakorolni a mitokondriális légzésre, mivel nem tudja teljesen blokkolni az összes zsírsav oxidációját. A zsírsav-oxidáció részleges blokkolása magában foglal egy alternatív energiatermelő rendszert - a glükóz oxidációt, amely sokkal hatékonyabban (12%) használja fel az oxigént az ATP szintézishez. Ezenkívül a meldonium hatására megnő a γ-butirobetain koncentrációja, amely NO képződést indukálhat, ami a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia (TPVR) csökkenéséhez vezet.

A meldonium a trimetazidinhez hasonlóan stabil anginában csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát, növeli a betegek fizikai aktivitással szembeni toleranciáját és csökkenti a nitroglicerin átlagos napi fogyasztását (8.3. táblázat). A gyógyszer alacsony toxikus, és nem okoz jelentős mellékhatásokat.

A karnitin (B T-vitamin) egy endogén vegyület, amely lizinből és metioninból képződik a májban és a vesében. Fontos szerepet játszik abban

asztal 8.3. A meldonium használatának és felírásának főbb javallatai

asztal 8.4. A karnitin használatának főbb javallatai és előírásai

a hosszú szénláncú zsírsavak átvitele a belső mitokondriális membránon keresztül, míg az alacsonyabb zsírsavak aktiválása és behatolása karnitin nélkül történik. Emellett a karnitin kulcsszerepet játszik az acetil-CoA szint kialakulásában és szabályozásában.

A karnitin fiziológiás koncentrációja telítő hatással van a karnitin-palmitoil-transzferáz-I-re, és a gyógyszer dózisának növelése nem növeli a zsírsavak acilcsoportjainak transzportját a mitokondriumokba ezen enzim részvételével. Ez azonban a karnitin-acil-karnitin transzlokáz aktiválásához vezet (amelyet a karnitin fiziológiás koncentrációja nem telít), és az acetil-CoA intramitokondriális koncentrációjának csökkenéséhez vezet, amely a citoszolba kerül (acetil-karnitin képződésén keresztül). A citoszolban az acetil-CoA feleslegét acetil-CoA karboxiláznak teszik ki, így malonil-CoA képződik, amely a karnitin-palmitoil-transzferáz-I közvetett inhibitora. Az intramitokondriális acetil-CoA csökkenése korrelál a piruvát-dehidrogenáz szintjének növekedésével, ami biztosítja a piruvát oxidációját és korlátozza a laktát termelődését. Így a karnitin antihipoxiás hatása a zsírsavak mitokondriumokba történő szállításának blokkolásával jár, dózisfüggő, és akkor nyilvánul meg, amikor a gyógyszert nagy dózisban írják fel, míg az alacsony dózisoknak csak specifikus vitaminhatásuk van.

Az egyik legnagyobb karnitint használó tanulmány a CEDIM. Kimutatták, hogy a szívinfarktuson átesett betegek hosszú távú, meglehetősen nagy dózisú karnitinkezelése korlátozza a bal kamra tágulását. Ezen túlmenően, a gyógyszer alkalmazása pozitív hatást fejtett ki súlyos traumás agysérülés, magzati hipoxia, szén-monoxid-mérgezés stb. esetén, azonban az alkalmazási módok nagy változatossága és a nem mindig megfelelő adagolási politika megnehezíti a kezelést. értelmezni az ilyen vizsgálatok eredményeit. A karnitin használatára vonatkozó néhány javallat a táblázatban található. 8.4.

8.3. SUCCINÁTARTALMÚ ÉS SUCCINÁTFORMÁZÓ TERMÉKEK

Szukcinát tartalmú termékek

Reamberin.

Oxi-metil-etil-piridin-szukcinát (Mexidol, Mexikó).

Kombinált:

Citoflavin (borostyánkősav + nikotinamid + riboflavin mononukleotid + inozin).

A szukcinát-oxidáz egység hipoxia alatti aktivitását támogató készítmények a gyakorlatban elkezdtek antihipoxiás szerekként megjelenni. A Krebs-ciklusnak ez a FAD-függő láncszeme, amely hipoxia során később gátolt a NAD-függő oxidázokhoz képest, bizonyos ideig képes fenntartani az energiatermelést a sejtben, feltéve, hogy az ebben a láncszemben lévő oxidációs szubsztrát, a szukcinát (borostyánkősav), jelen van a mitokondriumokban.

Az egyik borostyánkősav alapú gyógyszer a Reamberin - egy 1,5%-os infúziós oldat, amely egy kiegyensúlyozott poliionos oldat a borostyánkősav vegyes nátrium-N-metil-glükamin sójának hozzáadásával (15 g/l-ig). Ennek az oldatnak az ozmolaritása közel áll az emberi plazma ozmolaritásához. A reamberin farmakokinetikájának vizsgálata kimutatta, hogy 5 mg/ttkg dózisban intravénásan adva a gyógyszer maximális szintje (szukcinátban kifejezve) a beadást követő 1 percen belül megfigyelhető, majd ezt követi a gyors csökkenés a 9-10 mcg/ml. A beadás után 40 perccel a szukcinát koncentrációja a vérben visszaáll a háttérhez közeli értékre (1-6 μg/ml), ami a gyógyszer intravénás csepegtetését igényli.

A Reamberin infúziót a vér pH-értékének és pufferkapacitásának emelkedése, valamint a vizelet lúgosodása kíséri. A reamberin az antihipoxiás aktivitás mellett méregtelenítő és antioxidáns hatással is rendelkezik (az antioxidáns rendszer enzimatikus komponensének aktiválása miatt). A gyógyszer használatának fő indikációit a táblázat tartalmazza. 8.5.

A reamberin (400 ml 1,5%-os oldat) alkalmazása többeres koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél bal kamrai plasztikai műtéttel és/vagy billentyűcserével végzett aorto-emlő koszorúér bypass graft során, valamint az extracorporalis keringés alkalmazása az intraoperatív időszakban csökkenti a különböző szövődmények előfordulását a korai posztoperatív időszakban (beleértve a reinfarctust, a stroke-ot, az encephalopathiát). A gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának végső megítéléséhez nagy, kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség.

A gyógyszernek kevés mellékhatása van, főleg rövid ideig tartó hőérzet és a felsőtest vörössége. Ellenjavallt

asztal8.5. A reamberin antihipoxánsként történő alkalmazásának főbb javallatai és előírásai

Jegyzet:* - az egyszeri adagot szukcinában adják meg; APK - szív-tüdő gép.

reamberin egyéni intolerancia, traumás agysérülés utáni állapotok, agyödéma kíséretében (lásd 8.2. táblázat).

A kombinált antihipoxiás hatást a citoflavin gyógyszer (borostyánkősav, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg) fejti ki. A borostyánkősav fő antihipoxiás hatását ebben a készítményben a riboflavin egészíti ki, amely koenzim-tulajdonságai miatt növelheti a szukcinát-dehidrogenáz aktivitását, és közvetett antioxidáns hatással rendelkezik (az oxidált glutation redukciója miatt). Feltételezzük, hogy a készítményben lévő nikotinamid aktiválja a NAD-függő enzimrendszereket, de ez a hatás kevésbé kifejezett, mint a NAD-é. Az inozinnak köszönhetően a purin nukleotidok összkészletének növekedése érhető el, amely nemcsak a makroergek (ATP és GTP), hanem a másodlagos hírvivők (cAMP és cGMP), valamint a nukleinsavak újraszintéziséhez is szükséges. . Bizonyos szerepet játszhat az inozin azon képessége, hogy valamelyest elnyomja a xantin-oxidáz aktivitását, ezáltal csökkentve a nagyon reaktív oxigénformák és -vegyületek képződését. A gyógyszer egyéb összetevőihez képest azonban az inozin hatása időben késik. A citoflavin fő alkalmazását a központi idegrendszer hipoxiás és ischaemiás károsodásában találták (8.6. táblázat). A gyógyszer a hipoxiás rendellenesség kialakulását követő első 24 órában fejti ki a legnagyobb hatást.

Egy meglehetősen nagy, többközpontú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben 600 krónikus agyi ischaemiában szenvedő beteg vett részt, a citoflavin kimutatta, hogy képes csökkenteni a kognitív-mnesztikus rendellenességeket és a neurológiai rendellenességeket; az alvás minőségének helyreállítása és az életminőség javítása. Azonban nagy, ellenőrzött klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy végső ítéletet lehessen hozni a gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról.

A citoflavin mellékhatásait a táblázat tartalmazza. 8.2.

Exogén szukcinátot tartalmazó gyógyszerek alkalmazásakor figyelembe kell venni, hogy a biológiai membránokon meglehetősen rosszul hatol át. Ígéretesebb itt a hidroxi-metil-etil-piridin-szukcinát (Mexidol, Mexicor), amely szukcinát és az emoxipin antioxidáns komplexe, amely viszonylag gyenge antihipoxiás aktivitással rendelkezik, de megkönnyíti a szukcinát membránokon keresztül történő szállítását. Az emoxipinhez hasonlóan a hidroxi-metil-etil-piridin-szukcinát (OMEPS) is inhibitor

asztal 8.6. A Cytoflavin használatának és felírásának főbb javallatai

szabad gyökös folyamatokat, de kifejezettebb antihipoxiás hatása van. Az OMEPS fő farmakológiai hatásai a következőkben foglalhatók össze:

Aktívan reagál a fehérjék és lipidek peroxid gyökeivel;

Optimalizálja a mitokondriumok energiaszintetizáló funkcióit hipoxiás körülmények között;

Moduláló hatással van egyes membránhoz kötött enzimekre (foszfodiészteráz, adenilát-cikláz), ioncsatornákra, javítja a szinaptikus transzmissziót;

Hipolipidémiás hatással rendelkezik, csökkenti a lipoproteinek peroxid módosulásának szintjét, csökkenti a sejtmembránok lipidrétegének viszkozitását;

Megakadályozza egyes prosztaglandinok, tromboxán és leukotriének szintézisét;

Javítja a vér reológiai tulajdonságait, gátolja a vérlemezke-aggregációt.

Az OMEPS fő klinikai vizsgálatait ischaemiás eredetű betegségekben való hatékonyságának tanulmányozására végezték: szívizominfarktus akut periódusában, ischaemiás szívbetegség, akut cerebrovascularis balesetek, dyscirculatory encephalopathia, vegetatív-érrendszeri dystonia, atheroscleroticus agyműködési zavarok és egyéb állapotok. szöveti hipoxia kíséri. A főbb használati javallatok és a gyógyszer alkalmazási rendjei a táblázatban találhatók. 8.7.

Az adagolás időtartama és az egyéni dózis kiválasztása a beteg állapotának súlyosságától és az OMEPS-terápia hatékonyságától függ. A gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának végső megítéléséhez nagy, kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség.

A maximális napi adag nem haladhatja meg a 800 mg-ot, egyszeri adag - 250 mg. Az OMEPS általában jól tolerálható. Egyes betegek hányingert és szájszárazságot tapasztalhatnak (lásd 8.2. táblázat). A gyógyszer ellenjavallt súlyos máj- és vesekárosodás vagy piridoxin-allergia esetén.

Szukcinátképző szerek

Nátrium/lítium-hidroxi-butirát.

Fumarát tartalmú gyógyszerek (Polyoxyfumarin, Confumin). A Roberts-ciklusban szukcináttá alakítható

(γ-aminobutirát shunt) nyilvánvalóan a nátrium/lítium-hidroxi-butirát antihipoxiás hatásával függ össze, bár ez nem túl kifejezett. A γ-aminovajsav (GABA) transzaminálása α-ketogluta-val

asztal 8.7. Az OMEPS antihipoxánsként történő felírásának főbb javallatai és előírásai

A táblázat vége. 8.7

A rinsav a GABA metabolikus lebomlásának fő útja. A neurokémiai reakció során keletkező borostyánkősav-szemialdehidet az agyszövetben a trikarbonsavciklusban szereplő NAD közreműködésével borostyánkősavvá oxidálják (8.3. ábra).

Ez a kiegészítő hatás nagyon hasznos, ha nátrium-hidroxi-butirátot használnak általános érzéstelenítőként (nagy dózisokban). Súlyos keringési hipoxia esetén a hidroxi-butirát nagyon rövid időn belül képes nemcsak a sejtek adaptációs mechanizmusait beindítani, hanem meg is erősíti azokat a létfontosságú szervek energia-anyagcseréjének átstrukturálásával. Ezért nem várható észrevehető hatás kis adag érzéstelenítő beadásától.

A hidroxi-butirát nátriumsó átlagos dózisa 70-120 mg/kg (legfeljebb 250-300 mg/kg, ebben az esetben a hipoxiás hatás maximálisan kifejeződik), lítium-só esetében - 10-15 mg/kg 1-2 alkalommal egy nap. Az előre beadott hidroxi-butirát hatása megakadályozza a lipidperoxidáció aktiválódását az idegrendszerben és a szívizomban, és megakadályozza azok károsodásának kialakulását intenzív érzelmi fájdalomstressz során.

Emellett a nátrium-hidroxi-butirát jótékony hatása hipoxia során annak köszönhető, hogy aktiválja a glükóz anyagcsere energetikailag kedvezőbb pentóz útvonalát, a közvetlen oxidáció és az ATP részét képező pentózok képződése felé orientálva azt. Ezenkívül a glükóz oxidációjának pentózútjának aktiválása a NADPH megnövekedett szintjét hozza létre, mint a hormonszintézis szükséges kofaktorát, ami különösen fontos a mellékvesék működéséhez. A hormonális szint változása a gyógyszer beadásakor a vércukorszint emelkedésével jár együtt, ami az ATP maximális hozamát adja az egységnyi felhasznált oxigénre vonatkoztatva, és képes fenntartani az energiatermelést oxigénhiányos körülmények között. A lítium-hidroxi-butirát emellett képes elnyomni a pajzsmirigy aktivitását (még alacsony dózisban is, 400 mg-ig).

A nátrium-hidroxi-butirát semlegesíti a sav-bázis egyensúly változásait, csökkenti az aluloxidált termékek mennyiségét a vérben, javítja a mikrokeringést, fokozza a véráramlás sebességét a kapillárisokon, arteriolákon és venulákon keresztül, valamint megszünteti a kapillárisokban kialakuló pangás jelenségét.

A nátrium-hidroxi-butiráttal végzett mononarkózis az általános érzéstelenítés minimálisan toxikus típusa, ezért a legjelentősebb különböző etiológiájú (súlyos akut tüdőelégtelenség, vérveszteség, hipoxiás) hipoxiás betegeknél.

8.3. séma.A γ-amino-butirát metabolizmusa (Rodwell V.W., 2003)

és toxikus szívizom károsodás). Különféle endogén mérgezésben szenvedő betegeknél is javallott, oxidatív stresszel (szeptikus folyamatok, általános hashártyagyulladás, máj- és veseelégtelenség).

A nátrium/lítium-hidroxi-butirát antihipoxáns alkalmazására vonatkozó egyes indikációkat a táblázat tartalmazza. 8.8.

A lítium-hidroxi-butirát tüdőműtét során történő alkalmazása simább posztoperatív lefolyással, a lázas reakciók mérséklésével és a fájdalomcsillapítók iránti igény csökkenésével jár együtt. Optimalizálódik a légzésfunkció és kevésbé kifejezett hipoxémia, a vérkeringési paraméterek stabilitása.

pulzusszám és ritmus, a szérum transzaminázok szintjének és a perifériás vér limfociták tartalmának felgyorsult helyreállítása. A nátrium-hidroxi-butirát az elektrolitok (Na + és K +) újraeloszlását okozza a testfolyadékok között, növelve a K + koncentrációját egyes szervek sejtjeiben (agy, szív, vázizmok), mérsékelt hypokalaemia és hypernatraemia kialakulásával.

A gyógyszerek alkalmazása során ritkán jelentkeznek mellékhatások, főleg intravénás beadás esetén (motoros izgatottság, görcsös végtagrángás, hányás) (lásd 8.2. táblázat). A hidroxi-butirát alkalmazásakor ezek a nemkívánatos események megelőzhetők a metoklopramiddal végzett premedikáció során, vagy megállíthatók diprazinnal.

Az intravénás beadásra szánt kolloid oldat (1,5%-os polietilénglikol 17 000-26 000 Da molekulatömegű NaCl (6 g/l), MgCl (0,12 g/l) hozzáadásával a polioxifumarin antihipoxiás hatása is részben. szukcinát anyagcserével kapcsolatos , KI (0,5 g/l), valamint nátrium-fumarát (14 g/l) A polioxifumarin a Krebs-ciklus egyik komponensét, a fumarátot tartalmazza, amely jól áthatol a membránokon és könnyen hasznosul a mitokondriumokban A legsúlyosabb hipoxia esetén a terminális terminálok a Krebs-ciklus fordított reakciói, azaz az ellenkező irányba folyni kezdenek, és ez utóbbi felhalmozódásával a fumarát szukcináttá alakul, ami biztosítja az oxidált NAD konjugált regenerálódását a belőle származó NAD-ból. hipoxia során csökken a forma, és ezáltal az energiatermelés lehetősége a mitokondriális oxidáció NAD-függő kapcsolatában A hipoxia mélységének csökkenésével a Krebs-ciklus terminális reakcióinak iránya normálra változik, míg a felhalmozódott szukcinát aktívan oxidálódik, mint hatékony energiaforrás. Ilyen körülmények között a fumarát előnyösen oxidálódik, miután maláttá alakul.

A vérpótló sókomponense teljesen metabolizálódik, míg a kolloid bázis (polietilénglikol-20000) nem metabolizálódik. A gyógyszer egyszeri infúziója után a polimer 80-85%-a az első napon a vesén keresztül távozik a véráramból, és a kolloid komponens teljes eliminációja az 5-7. napon következik be. A polioxifumarin ismételt beadása nem vezet a polietilénglikol-20000 felhalmozódásához a szervekben és szövetekben, és a szervezet 8-14 napon belül megszabadul tőle.

A polioxifumarin beadása nemcsak az infúzió utáni hemodilúcióhoz vezet, aminek következtében csökken a vér viszkozitása és javul a reológiai tulajdonságai, hanem fokozódik is.

asztal 8.8. A nátrium/lítium-hidroxi-butirát antihipoxánsként történő felírásának főbb javallatai és előírásai

táblázat vége 8.8

diurézis és a méregtelenítő hatás megnyilvánulása. A nátrium-fumarát, amely a készítmény részét képezi, antihipoxiás hatással rendelkezik. A polioxifumarin használatára vonatkozó néhány javallat a táblázatban található. 8.9.

8.9. táblázat.A polioxifumarin fő használati javallatai és felírási rendje

Jegyzet:* - fumarát szempontjából.

Ezenkívül a polioxifumarint a perfúziós közeg komponenseként használják az AV-kör elsődleges feltöltésére (150-400 ml, ami a térfogat 11-30%-a) veleszületett és szerzett szívhibák korrekciós műtétei során. mesterséges keringés. Ugyanakkor a polioxifumarin bevitele a perfuzátumba pozitív hatással van a hemodinamikai stabilitásra a perfúzió utáni időszakban, és csökkenti az inotróp támogatás szükségességét. A gyógyszer mellékhatásait a táblázat tartalmazza. 8.2.

A Confumin 15%-os nátrium-fumarát infúziós oldat, amely észrevehető antihipoxiás hatást fejt ki. Bizonyos kardiotonikus és kardioprotektív hatása van. Különféle hipoxiás állapotok esetén alkalmazzák, beleértve az olyan eseteket is, amikor

Igen, nagy mennyiségű folyadék beadása ellenjavallt, és egyéb antihipoxiás hatású infúziós gyógyszerek nem alkalmazhatók (8.10. táblázat).

8.10. táblázat.A Confumin használatának főbb javallatai és felírási rendjei

Egy másik fumarát tartalmú gyógyszer, a mafusol alkalmazását mostanra leállították.

8.4. A LÉGZŐLÁNC TERMÉSZETES ÖSSZETEVŐI

Citokróm C (Cytomac).

Ubikinon (Ubinon, Q 10 koenzim).

Idebenon (Noben). Kombinált:

Energostim (citokróm C + NAD + inozin).

Az antihypoxánsok, amelyek az elektrontranszferben részt vevő mitokondriális légzőlánc természetes összetevői, gyakorlati alkalmazásra is találtak. Ide tartozik a citokróm C és az ubikinon (Ubinon). Ezek a gyógyszerek lényegében helyettesítő terápia funkciót töltenek be, hiszen a hipoxia során szerkezeti rendellenességek következtében a mitokondriumok elveszítik egyes komponenseiket, így az elektronhordozókat is (8.4. ábra).

Kísérleti vizsgálatok igazolták, hogy az exogén citokróm C hipoxia során behatol a sejtbe és a mitokondriumokba, beépül a légzőláncba, és hozzájárul az energiatermelő oxidatív foszforiláció normalizálásához.

A citokróm C hasznos kombinációs terápia lehet kritikus betegségek esetén. A gyógyszer rendkívül hatékonynak bizonyult altatók okozta mérgezés, szén-monoxid, toxikus, fertőző és ischaemiás szívizom-károsodás, tüdőgyulladás, agyi és perifériás keringési rendellenességek esetén. Újszülöttek fulladásánál és fertőző hepatitisnél is alkalmazzák. A gyógyszer szokásos adagja 10-15 mg intravénásan, intramuszkulárisan vagy orálisan (napi 1-2 alkalommal).

A citokróm C-t kapó szívinfarktusban szenvedő betegeknél a szív összehúzó és pumpáló funkciója fokozódik, a hemodinamika stabilizálódik. Ez javítja a szívinfarktus prognózisát, és csökkenti a bal kamrai elégtelenség gyakoriságát és súlyosságát. A citokróm C használatának főbb javallatai a táblázatban találhatók. 8.11.

A citokróm C-t tartalmazó kombinált gyógyszer az Energostim. A citokróm C (10 mg) mellett nikotinamid-dinukleotidot (0,5 mg) és inozint (80 mg) tartalmaz. Ez a kombináció additív hatást ad, ahol a NAD és az inozin hatása kiegészíti a citokróm C antihipoxiás hatását. Ugyanakkor az exogén módon beadott NAD valamelyest csökkenti a citoszolikus NAD hiányát és helyreállítja az ATP szintézisben részt vevő NAD-függő dehidrogenázok aktivitását. , elősegíti a légzésfunkció fokozódását

8.4. séma.A mitokondriális légzési lánc összetevői és egyes antihipoxánsok alkalmazási helyei: I komplex - NADH: ubikinon-oxidoreduktáz; komplex II - szukcinát: ubikinon-oxidoreduktáz; komplex III - ubikinon: ferricitokróm C oxidoreduktáz; komplex IV - ferrocitokróm C: oxigén-oxidoreduktáz; FeS - vas-kén fehérje; FMN - flavin-mononukleotid; FAD - flavin-adenin-dinukleotid

láncok. Az inozinnak köszönhetően a purin nukleotidok össztartalma megnövekszik. A gyógyszert szívinfarktusban, valamint hypoxia kialakulásával járó állapotokban javasolják alkalmazni (8.12. táblázat), azonban a bizonyítékok jelenleg meglehetősen gyengeek.

A gyógyszer mellékhatásait a táblázat tartalmazza. 8.2.

Az ubikinon (koenzim Q 10) a szervezet sejtjeiben széles körben elterjedt koenzim, kémiailag a benzokinon származéka. A fő része az intracelluláris

asztal 8.11. A citokróm C fő használati javallatai és felírási rendjei

asztal 8.12. Az Energostim fő használati javallatai és felírási sémák

táblázat vége 8.12

8.13. táblázat. Az ubikinon használatának főbb javallatai és felírási rendje

A táblázat vége. 8.13

Az ubikinon a mitokondriumokban oxidált (CoQ), redukált (CoH 2, QH 2) és félig redukált formában (szemikinon, CoH, QH) koncentrálódik. Kis mennyiségben jelen van a sejtmagokban, az endoplazmatikus retikulumban, a lizoszómákban és a Golgi-készülékben. A tokoferolhoz hasonlóan az ubikinon a legnagyobb mennyiségben a magas metabolikus rátával rendelkező szervekben - a szívben, a májban és a vesékben - található.

Elektronok és protonok hordozója a mitokondriális membrán belső oldaláról a külső oldalra, a légzési lánc egyik összetevője (lásd a 8.4. ábrát). Emellett az ubikinon specifikus redox funkciója mellett antioxidánsként is működhet (lásd „Az antioxidánsok klinikai farmakológiája” című előadást).

Az ubikinont elsősorban szívkoszorúér-betegségben, szívinfarktusban, valamint szívelégtelenségben szenvedő betegek komplex terápiájában alkalmazzák (8.13. táblázat). A gyógyszer átlagos megelőző dózisa 15 mg/nap, a terápiás dózisok 30-150-300 mg/nap. Az ubikinon maximális szintje a vérben körülbelül 1 hónapos rendszeres használat után figyelhető meg, majd stabilizálódik.

Ha a gyógyszert koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél alkalmazzák, a betegség klinikai lefolyása javul (főleg FC I-II-ben szenvedő betegeknél), csökken a rohamok gyakorisága; a testmozgás toleranciája nő; A vér prosztaciklin tartalma nő, a tromboxán pedig csökken. Figyelembe kell azonban venni, hogy a gyógyszer önmagában nem növeli a koszorúér-véráramlást, és nem segíti a szívizom oxigénigényének csökkentését (bár enyhe bradycardiás hatása lehet). Ennek eredményeként a gyógyszer antianginás hatása bizonyos, néha meglehetősen jelentős idő (akár 3 hónap) elteltével jelentkezik.

A koszorúér-betegségben szenvedő betegek komplex terápiájában az ubikinon kombinálható β-blokkolókkal és angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal. Ez csökkenti a bal kamrai szívelégtelenség és a szívritmuszavarok kialakulásának kockázatát. A gyógyszer hatástalan azoknál a betegeknél, akiknél élesen csökken a fizikai aktivitás toleranciája, valamint a koszorúerek nagyfokú szklerotikus szűkülete esetén.

CHF esetén az ubikinon alkalmazása adagolt fizikai aktivitással kombinálva (különösen nagy dózisokban, legfeljebb 300 mg/nap)

nap) lehetővé teszi a bal kamra összehúzódásainak erejének növelését és az endothel működésének javítását. Ugyanakkor a plazma húgysavszintje jelentősen csökken, és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintje jelentősen megnő.

Meg kell jegyezni, hogy az ubikinon hatékonysága CHF-ben nagymértékben függ a plazmaszinttől, amelyet viszont a különböző szövetek metabolikus szükségletei határoznak meg. Feltételezhető, hogy a gyógyszer fent említett pozitív hatásai csak akkor jelentkeznek, ha a Q 10 koenzim koncentrációja a plazmában meghaladja a 2,5 μg/ml értéket (a normál koncentráció körülbelül 0,6-1,0 μg/ml). Ez a szint akkor érhető el, ha a gyógyszert nagy dózisban írják fel: napi 300 mg Q 10 koenzim bevétele 4-szeresére növeli a vérszintet a kezdeti szinthez képest, de nem kis dózisok (legfeljebb 100 mg) esetén. /nap). Ezért, bár számos CHF-vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akiknek ubikinont 90-120 mg/nap dózisban írtak fel, úgy tűnik, a nagy dózisú terápia alkalmazása a legoptimálisabb e patológia esetében.

Egy kisebb kísérleti vizsgálat eredményei szerint az ubikinonnal végzett kezelés csökkentette a myopathiás tünetek súlyosságát a sztatinokat szedő betegeknél, csökkentette az izomfájdalmat (40%-kal) és javította a napi aktivitást (38%-kal), ellentétben a hatástalan tokoferollal. .

A gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának végső megítéléséhez nagy, kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség.

A gyógyszer általában jól tolerálható. Néha hányinger és székletzavar, szorongás és álmatlanság lehetséges (lásd 8.2. táblázat), ilyenkor a gyógyszert abba kell hagyni.

Az idebenon az ubikinon származékának tekinthető, amely a Q 10 koenzimhez képest kisebb méretű (5-ször), kisebb a hidrofób és nagyobb az antioxidáns aktivitása. A gyógyszer áthatol a vér-agy gáton, és jelentős mennyiségben eloszlik az agyszövetben. Az idebenon hatásmechanizmusa hasonló az ubikinonéhoz (lásd a 8.4. ábrát). Antihipoxiás és antioxidáns hatása mellett mnemotrop és nootróp hatása is van, mely 20-25 napos kezelés után alakul ki. Az idebenon használatának főbb javallatai a táblázatban találhatók. 8.14.

8.14. táblázat.Az idebenon főbb használati javallatai és felírási rendje

A gyógyszer leggyakoribb mellékhatása (legfeljebb 35%) az alvászavar (lásd 8.2. táblázat), amelyet aktiváló hatása okoz, ezért az idebenon utolsó adagját legkésőbb 17 órán belül be kell venni.

8.5. MESTERSÉGES REDOX RENDSZEREK

Olifen (hipoxén).

A mesterséges redox rendszereket alkotó elektronakceptor tulajdonságú antihipoxiás szerek létrehozása a természetes elektronakceptor, az oxigén hipoxia során kialakuló hiányának bizonyos mértékig kompenzálására irányul. Az ilyen gyógyszereknek meg kell kerülniük a légzési lánc azon láncszemeit, amelyek hipoxiás körülmények között elektronokkal vannak túlterhelve, „eltávolítják” az elektronokat ezekről a kapcsolatokról, és ezáltal bizonyos mértékig helyreállítják a légzési lánc működését és a hozzá kapcsolódó foszforilációt. Ezenkívül mesterséges elektronakceptorok biztosíthatják az oxidációt

a piridin nukleotidok (NADH) kimerülése a sejt citoszoljában, ami a glikolízis gátlását és a laktát túlzott felhalmozódását eredményezi.

A mesterséges redoxrendszerek kialakítására alkalmas gyógyszereknek a következő alapvető követelményeknek kell megfelelniük:

Optimális redoxpotenciállal rendelkezik;

Konformációs hozzáférhetőségük a légző enzimekkel való kölcsönhatáshoz;

Legyenek képesek egy- és kételektronos átvitelre egyaránt.

A mesterséges redox rendszereket alkotó szerek közül a nátrium-polidihidroxifenilén-tioszulfonát (olifen, hipoxén), amely egy szintetikus polikinon, bekerült az orvosi gyakorlatba. Az intercelluláris folyadékban a gyógyszer látszólag polikinon kationra és tiol anionra disszociál. A gyógyszer antihipoxiás hatása mindenekelőtt egy polifenolos kinon komponens jelenlétével függ össze a szerkezetében, amely részt vesz az elektronok átvitelében a légzési lánc mentén.

Az olifen nagy elektrontérfogat-kapacitással rendelkezik, amely az orto pozícióban lévő fenolmagok polimerizációjához kapcsolódik, és a gyógyszer antihipoxiás hatása a mitokondriális légzési láncban (az I-es komplexből a III-as komplexbe) történő elektrontranszport tolatásának eredményeként jelentkezik (ld. 8.4 diagram). A poszthipoxiás időszakban a gyógyszer a felhalmozott redukált egyenértékek (NADP H 2, FADH) gyors oxidációjához vezet. A szemikinon könnyű képzési képessége észrevehető antioxidáns hatást biztosít a lipid-peroxidációs termékek semlegesítéséhez.

Szájon át bevéve a gyógyszer magas biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik, és meglehetősen egyenletesen oszlik el a szervezetben, és valamivel nagyobb mértékben halmozódik fel az agyszövetben. Az olyphene felezési ideje körülbelül 6 óra.A minimális egyszeri dózis, amely szájon át szedve egyértelmű klinikai hatást vált ki emberben, körülbelül 250 mg.

A gyógyszer alkalmazása súlyos traumás sérülések, sokk, vérveszteség és kiterjedt sebészeti beavatkozások esetén megengedett. Koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél csökkenti az ischaemiás megnyilvánulásokat, normalizálja a hemodinamikát, csökkenti a véralvadást és a teljes oxigénfogyasztást. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy

Ha az Olifen szerepel a terápiás intézkedések komplexumában, a traumás sokkban szenvedő betegek halálozási aránya csökken, és a hemodinamikai paraméterek gyorsabban stabilizálódnak a posztoperatív időszakban.

CHF-ben szenvedő betegeknél az olifen szedése közben a szöveti hipoxia megnyilvánulásai csökkennek, de a szív pumpáló funkciójában nincs jelentős javulás, ami korlátozza a gyógyszer alkalmazását akut szívelégtelenségben. A szívizominfarktus során a károsodott központi és intrakardiális hemodinamika állapotára gyakorolt pozitív hatás hiánya nem teszi lehetővé számunkra, hogy egyértelmű véleményt alkossunk a gyógyszer hatékonyságáról ebben a patológiában. Ezenkívül az Olifen nem biztosít közvetlen antianginás hatást, és nem szünteti meg a szívizominfarktus során fellépő ritmuszavarokat.

A gyógyszer műtét utáni alkalmazását a fő hemodinamikai paraméterek gyorsabb stabilizálása és a keringő vérmennyiség helyreállítása kíséri a posztoperatív időszakban. Ezenkívül kiderült a gyógyszer antiaggregációs hatása is.

Az Olifent az akut destruktív pancreatitis (ADP) komplex terápiájában használják. Ennél a patológiánál minél korábban kezdődik a kezelés, annál nagyobb a gyógyszer hatékonysága. Az olifen regionális (intraaortikus) felírásakor az ADP korai szakaszában gondosan meg kell határozni a betegség kezdetének pillanatát, mivel a kontrollálhatóság időszaka és a már kialakult hasnyálmirigy-nekrózis jelenléte után a gyógyszer alkalmazása ellenjavallt. . Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az olifen, amely javítja a mikrocirkulációt a masszív pusztulás zónája körül, hozzájárul a reperfúziós szindróma kialakulásához, és az ischaemiás szövet, amelyen keresztül a véráramlás újraindul, további toxinforrássá válik, ami sokk kialakulását idézheti elő. . Az Oliphen regionális terápia ADP-ben ellenjavallt: 1) egyértelmű anamnesztikus jelzések esetén, amelyek szerint a betegség időtartama meghaladja a 24 órát; 2) endotoxikus sokkkal vagy prekurzorainak megjelenésével (hemodinamikai instabilitás); 3) hemolízis és fibrinolízis jelenlétében.

Az oliphen helyi alkalmazása generalizált parodontitisben szenvedő betegeknél megszüntetheti az íny vérzését és gyulladását, valamint normalizálhatja a kapillárisok funkcionális ellenállását.

Nyitott marad a kérdés az olifen hatékonyságával kapcsolatban az agyi érbetegségek (dyscirculatory encephalopathia dekompenzációja, ischaemiás stroke) akut periódusában. A gyógyszerről kimutatták, hogy nincs hatással a fő agy állapotára és a szisztémás véráramlás dinamikájára.

A gyógyszert szájon át (étkezés előtt vagy étkezés közben, kis mennyiségű vízzel), intravénásan csepegtetve vagy intraaortan (a hasi aorta coeliakia törzs szintjéig történő transzfemorális katéterezése után) adják be. Az átlagos egyszeri adagok felnőtteknél 0,5-1,0 g, naponta - 1,5-3,0 g Gyermekek számára egyszeri adag 0,25 g, napi adag 0,75 g Az olifen használatára vonatkozó egyes javallatok a 8.15. táblázatban találhatók.

A gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának végső megítéléséhez nagy, kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség.

Az olifen mellékhatásai közé tartoznak a nemkívánatos vegetatív változások, beleértve a vérnyomás elhúzódó emelkedését vagy egyes betegeknél az összeomlást, az allergiás reakciókat és a flebitist; ritkán, rövid ideig tartó álmosság, szájszárazság; szívinfarktus esetén a sinus tachycardia időszaka kissé megnyúlhat (lásd 8.2. táblázat). Az olifen hosszú távú alkalmazása során két fő mellékhatás dominál - akut flebitis (a betegek 6% -ánál) és allergiás reakciók a tenyér hiperémiája és bőrviszketés formájában (a betegek 4% -ánál), a bélrendszeri rendellenességek kevésbé. gyakori (a betegek 1%-ánál).

8.6. MAKROERGIKUS VEGYÜLETEK

Kreatin-foszfát (Neoton).

8.15. táblázat. Az olifen főbb használati javallatai és felírási rendjei

A táblázat vége. 8.15

eritrocita membrán duktilitása. A neotonnak a szívizom anyagcseréjére és működésére gyakorolt normalizáló hatását tanulmányozták leginkább, mivel szívizom károsodás esetén szoros összefüggés van a sejt nagy energiájú foszforiláló vegyület tartalma, a sejt túlélése és a kontraktilis helyreállítási képesség között. funkció.

A kreatin-foszfát alkalmazásának fő indikációi a miokardiális infarktus (akut periódus), intraoperatív szívizom- vagy végtag-ischaemia, krónikus szívelégtelenség (8.16. táblázat). Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszer egyszeri infúziója nem befolyásolja a bal kamra klinikai állapotát és kontraktilis funkciójának állapotát.

A gyógyszer hatékonyságát akut cerebrovascularis balesetben szenvedő betegeknél mutatták ki. Emellett a szer a sportgyógyászatban is alkalmazható a fizikai túlerőltetés káros hatásainak megelőzésére. Az intravénásan beadott gyógyszer dózisai a patológia típusától függően változnak. A neoton felvétele a CHF komplex terápiájába általában lehetővé teszi a szívglikozidok és a diuretikumok adagjának csökkentését.

A gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának végső megítéléséhez nagy, kontrollált klinikai vizsgálatokra van szükség. A kreatin-foszfát használatának gazdasági megvalósíthatósága szintén további tanulmányokat igényel, tekintettel a magas költségekre.

A mellékhatások ritkán fordulnak elő (lásd a 8.2 táblázatot), néha 1 g-nál nagyobb dózisú gyors intravénás injekció esetén rövid távú vérnyomáscsökkenés lehetséges.

Néha az ATP-t (adenozin-trifoszforsavat) makroerg antihipoxánsnak tekintik. Az ATP antihipoxiás szerként való alkalmazásának eredményei ellentmondásosak voltak, a klinikai kilátások pedig megkérdőjelezhetők, ami az exogén ATP ép membránokon keresztüli rendkívül gyenge penetrációjával és a vérben történő defoszforilációjával magyarázható.

Ugyanakkor a gyógyszer továbbra is rendelkezik bizonyos terápiás hatással, amely nem jár közvetlen antihipoxiás hatással, ami mind a neurotranszmitter tulajdonságainak (adreno-, kolin-, purinreceptorokra gyakorolt hatása), mind az anyagcserére és a sejtekre gyakorolt hatásának köszönhető. de-membránok

8.16. táblázat. A kreatin-foszfát fő használati javallatai és vényköteles adagjai

ATP-AMP, cAMP, adenozin, inozin gradációk. Oxigénhiányos körülmények között az adenin nukleotidok, mint az anyagcsere endogén intracelluláris szabályozói, új tulajdonságai jelenhetnek meg, amelyek funkciója a sejt hipoxia elleni védelme.

Az ATP defoszforilációja az adenozin felhalmozódásához vezet, amely értágító, antiaritmiás, antianginás és aggregációt gátló hatással bír, és hatását a P 1 -P 2 purinerg (adenozin) receptorokon keresztül fejti ki a különböző szövetekben. Az ATP használatának főbb javallatai a táblázatban találhatók. 8.17.

8.17. táblázat.Az ATP használatára vonatkozó főbb javallatok és receptúrák

Az antihypoxánsok jellemzőit lezárva még egyszer hangsúlyozni kell, hogy ezeknek a gyógyszereknek a felhasználása a legszélesebb kilátásokkal rendelkezik, mivel az antihypoxánsok normalizálják a sejt létfontosságú tevékenységének alapját - energiáját, amely meghatározza az összes többi funkciót. Ezért az antihipoxiás szerek kritikus állapotokban történő alkalmazása megakadályozhatja a szervekben visszafordíthatatlan elváltozások kialakulását, és döntően hozzájárulhat a beteg megmentéséhez.

Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek gyakorlati alkalmazásának az antihipoxiás hatásmechanizmusok feltárásán kell alapulnia, figyelembe véve a farmakokinetikai jellemzőket (8.18. táblázat), a nagy randomizált klinikai vizsgálatok eredményeit és a gazdasági megvalósíthatóságot.

asztal 8.18. Egyes antihipoxánsok farmakokinetikája

táblázat vége 8.18

IRODALOM

Alexandrova A.E. Az olifen antihipoxiás aktivitása és hatásmechanizmusa / A. E. Aleksandrova, S. F. Enokhin, Yu. V. Medvegyev // Hipoxia: mechanizmusok, alkalmazkodás, korrekció // A második összoroszországi konferencia anyagai. - M., 1999. - 5. o.

Andriadze N. A.Közvetlen hatású antihipoxáns Energostim az akut miokardiális infarktus kezelésében / N. A. Andriadze, G. V. Sukoyan, N. O. Otarisvili stb. // Ross. édesem. vezet. - 2001. - ? 2. - 31-42.

Andrianov V. P.Az olifen és az amtizol antihipoxánsok alkalmazása a 11B stádiumú krónikus keringési elégtelenségben szenvedő betegek kezelésére / V. P. Andrianov, S. A. Boytsov, A. V. Smirnov stb. // Terápiás archívum. - 1996. - ? 5. - 74-78.

Antihipoxánsok: Szo. működik / szerk. L. D. Lukyanova // A tudomány és a technológia eredményei. VINITI. - Ser. Gyógyszertan. Kemoterápiás szerek. - M., 1991. - T. 27. - 196 p.

Afanasyev V.V.Citoflavin az intenzív terápiában: kézikönyv az orvosoknak /

V. V. Afanasjev. - Szentpétervár: B. i., 2006. - 36 p.

Berezovszkij V. A. A hipoxia patogén és szogén hatásai az emberi testre / V. A. Berezovsky // Oxigénéhezés és a hipoxia korrekciójának módszerei: gyűjtemény. tudományos művek - Kijev: Naukova Dumka, 1990. - P. 3-11.

Hipoxén. Alkalmazás a klinikai gyakorlatban (főbb hatások, hatásmechanizmus, alkalmazás). - M.: B.I., 2006. - 16 p.

Gurevich K. G.A trimetazidin alkalmazása a modern klinikai gyakorlatban / K. G. Gurevich // Farmateka. - 2006. - ? 5. - 62-65.o.

Kalvinsh I. Ya.Mildronát. Hatásmechanizmus és alkalmazásának kilátásai / I. Ya. Kalvins. - Riga: Grindeks, 2002. - 39 p.

Koptsov S. V.Az antihypoxánsok használatának modern vonatkozásai a kritikus ellátás orvoslásában / S. V. Koptsov, A. E. Vakhrushev, Yu. V. Pavlov // New St. Petersburg Medical Gazette. - 2002. - ? 2. - 54-56.o.

Kostyuchenko A.L.Antihipoxánsok alkalmazása az intenzív terápiában / Posztoperatív szövődmények intenzív ellátása: útmutató orvosoknak / A. L. Kostyuchenko, K. Ya. Gurevich, M. I. Lytkin. - Szentpétervár: SpetsLit,

2000. - 87-92.

Kostyuchenko A.L.Az antihypoxánsok klinikai használatának modern valósága / A. L. Kostyuchenko, N. Yu. Semigolovsky // PHARMINDEX: PRACTICAL. - 2002. - Kiadás. 3. - 102-122.

Koenzim Q10 (ubikinon) a klinikai gyakorlatban / szerk. L.P. Grinio. -

M.: Orvostudomány, 2006. - 120 p.

Kulikov K. G.Másodlagos mitokondriális diszfunkció akut koronária szindrómában: a korrekció lehetőségei szívizom citoprotektorokkal / K. G. Kulikov, Yu. A. Vasyuk, O. N. Kudryakov stb. // Klinikai farmakológia és terápia. - 2007. - T 16, ? 3. - 80-85.

Levitina E.V.A Mexidol hatása az újszülöttek perinatális hipoxiájának klinikai és biokémiai megnyilvánulásaira / E. V. Levitina // Kísérlet. és klinikai Pharmacol. - 2001. - T. 64, ? 5. - 34-36.

Lukyanova L. D.A hipoxia molekuláris mechanizmusai és modern megközelítések: a hipoxiás rendellenességek farmakológiai korrekciója / L. D. Lukyanova // A hipoxia farmakoterápiája és következményei kritikus körülmények között // Az Össz-Oroszországi Tudományos Konferencia anyagai. - Szentpétervár, 2004. - 36-39.

Magomedov N. M.Lipid-peroxidáció különböző membránok szerkezeti és funkcionális rendellenességeiben hipoxia és ischaemia során: absztrakt. diss. ...Dr.Biol. Tudományok / N. M. Magomedov. - M., 1993. - 38 p.

Neverov I.V.Az antioxidánsok helye a koszorúér-betegségben szenvedő idős betegek komplex terápiájában / I. V. Neverov // Russian Medical Journal. - 2001. - T. 9, ? 18. - http://speclit. med-lib. ru/card/104. shtml.

Okovityy S.V.Antihipoxánsok / S. V. Okovity, A. V. Smirnov // Kísérlet. és klinikai Pharmacol. - 2001. - T. 64, ? 3. - 76-80.

Okovityy S.V.Antihipoxánsok klinikai farmakológiája (I) / S. V. Oko-

csavart // FARMIndex: GYÓGYSZER. - 2004. - Kiadás. 6. - 30-39.

Okovityy S.V.Antihipoxánsok klinikai farmakológiája (II) / S. V. Oko-

csavart // FARMIndex: GYÓGYSZER. - 2005. - Kiadás. 7. - 48-63.o.

Perepech N. B.Neotone (hatásmechanizmusok és klinikai alkalmazás). - 2. kiadás / N. B. Perepech. - Szentpétervár: B. i., 2001. - 96 p.

Perepech N. B.Olifen a szívkoszorúér-betegség kezelésében - eredmények és kilátások a klinikai felhasználásra / N. B. Perepech, I. E. Mikhailova,

A. O. Nedoshivin és munkatársai // Nemzetközi orvosi vélemények. - 1993. - T. 1, ? 4. - 328-333.

Popova T.E.A hypoxia kialakulásának és korrekciójának jellemzői ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél: a tézis absztraktja. diss. . Ph.D. édesem. Tudományok / T. E. Popova. - M.,

2001. - 22 p.

A hipoxia problémái: molekuláris, élettani és orvosi vonatkozások / szerk. L. D. Lukyanova, I. B. Ushakova. - M.; Voronyezs: Eredet,

2004. - 590 p.

Reamberin: valóság és kilátások: gyűjtemény. tudományos cikkeket. - Szentpétervár: B. i.,

2002. - 168 p.

Remezova O. V.Az antihipoxáns olifen alkalmazása az érelmeszesedés megelőzésének és kezelésének eszközeként / O. V. Remezova, V. E. Ryzhenkov, N. A. Belyakov // Nemzetközi orvosi vélemények. - 1993. - T. 1, ? 4. - 324-327.

Rysev A.V.A citoprotektorok használatában szerzett tapasztalatok akut koronária szindróma és szívinfarktus esetén / A. V. Rysev, I. V. Zagashvili, B. L. Sheipak,

B. A. Litvinyenko. - http://www. terramedica. spb. ru/1_2003/rysev. htm.

Ryabov G. A.Kritikus állapotok hipoxiája / G. A. Ryabov. - M.: Orvostudomány, 1988. - 287 p.

Sariev A.K.A Mexidol glükuronokonjugációja és a központi idegrendszer szerves károsodásában szenvedő betegek terápiás hatásának jellemzői közötti kapcsolat / A. K. Sariev, I. A. Davydova, G. G. Neznamov stb. // Kísérlet. és klinikai Pharmacol. - 2001. - T 64, ? 3. - 17-21.o.

Semigolovsky N. Yu. Antihipoxánsok az aneszteziológiában és az újraélesztésben: absztrakt. diss. ...Dr. med. Tudományok / N. Yu. Semigolovsky. - Szentpétervár, 1997. - 42 p.

Semigolovsky N. Yu. Antihypoxánsok alkalmazása a miokardiális infarktus akut periódusában / N. Yu. Semigolovsky // Aneszteziológia és reanimatológia. - 1998. - ? 2. - 56-59.

Semigolovsky N. Yu. Az oliphen használatának ellentmondásos tapasztalatai az akut miokardiális infarktusban szenvedő betegek intenzív ellátásában / N. Yu. Semigolovsky, K. M. Shperling, A. L. Kostyuchenko // A hipoxia farmakoterápiája és következményei kritikus körülmények között // Az Össz-Oroszországi Tudományos Konferencia anyagai. - Szentpétervár, 2004. - 106-108.

Sidorenko G. I.Az actoprotector reamberin szívsebészeti klinikán való használatának tapasztalatai / G. I. Sidorenko, S. F. Zolotukhina, S. M. Komisarova stb. // Klinikai farmakológia és terápia. - 2007. - T 16, ? 3. - 39-43.

Smirnov A.V.Antihipoxánsok a sürgősségi orvoslásban / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko // Aneszteziológia és újraélesztés. - 1998. -

2. - 50-55.

Smirnov A.V.Az amtizol és a trimetazidin antioxidáns hatásai / A. V. Smirnov, B. I. Krivoruchko, I. V. Zarubina, O. P. Mironova // Kísérlet. és klinikai Pharmacol. - 1999. - T. 62, ? 5. - 59-62.o.

Smirnov A.V.Hipoxiás és ischaemiás állapotok korrekciója antihipoxánsok segítségével / A. V. Smirnov, I. V. Aksenov, K. K. Zaiceva // Military Med. magazin - 1992. - ? 10. - 36-40.

Szmirnov V. P.A szívizom károsodása és gyógyszeres hidegvédelme ischaemia során: absztrakt. diss. ...Dr. med. Tudományok / V. P. Szmirnov. - Szentpétervár, 1993. - 38 p.

Smirnov V.S.Hipoxén / V. S. Smirnov, M. K. Kuzmich. - Szentpétervár: FARMIndex, 2001. - 104 p.

Fedin A.A citoflavin klinikai hatékonysága krónikus agyi ischaemiában szenvedő betegeknél (multicentrikus, placebo-kontrollos randomizált vizsgálat) / A. Fedin, S. Rumyantseva, M. Piradov stb. //

Orvos. - 2006. - ? 13. - 1-5.o.

Shah B. N.Jelentés a polioxifumarin gyógyszer klinikai vizsgálatáról / B. N. Shah, V. G. Verbitsky. - http://www. samson-med. com. ru/razrab_01. html.

Shilov A. M.Antihipoxánsok és antioxidánsok a kardiológiai gyakorlatban / A. M. Shilov. - http://www. infarktu. net/katalógus/cikk/269.

Belardinelli R.Koenzim Q10 és edzés edzés krónikus szívelégtelenségben / R. Belardinelli, A. Mucaj, F. Lacalaprice, M. Solenghi et al. // European Heart Journal. - 2006. - 20. évf. 27, ? 22. - P. 2675-2681.

Bielefeld D. R.Karnitin-palmitoil-CoA transzferáz aktivitás és zsírsav-oxidáció gátlása laktáttal és oxfenicinnel szívizomban / D. R. Bielefeld, T. C. Vary, J. R. Neely // J. Mol. Sejt. Cardiol. - 1985. - 1. évf. 17. - P. 619-625.

Caso G.A q10 koenzim hatása a myopathiás tünetekre statinokkal kezelt betegeknél / G. Caso, P. Kelly, M. A. McNurlan, W. E. Lawson // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99, ? 10. - 1409-1412.

Chaitman B.R.Anti-ischaemiás hatások és hosszú távú túlélés a ranolazin monoterápia során krónikus, súlyos anginás betegeknél / B. R. Chaitman, S. L. Schettino, J. O. Parker et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - 20. évf. 43, ? 8. - P. 1375-1382.

Chaitman B.R.A metabolikus modulátor gyógyszer hatékonysága és biztonságossága krónikus stabil anginában: a klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok áttekintése / B. R. Chaitman // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ott. - 2004. - 20. évf. 9, Suppl. 1. - R. S47-S64.

Chambers D.J.Kreatin-foszfát (Neoton) adalékanyagként a St. Thomas" Kórházi kardioplegiás oldat (Plegisol). Klinikai vizsgálat eredményei / D. J. Chambers, M. V. Braimbridge, S. Kosker et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1991. - 5. kötet, 2. szám. P 74-81.

Cole P. L.A perhexilin-maleát hatékonysága és biztonságossága refrakter anginában. Kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat egy új antianginás szerrel / P. L. Cole, A. D. Beamer, N. McGowan et al. // Forgalom. - 1990. - 1. évf. 81. - P. 1260-1270.

Colonna P.Szívinfarktus és bal kamrai remodelling: eredmények

a CEDIM-per / P. Colonna, S. Illiceto. - Am. Heart J. - 2000. - Vol.

139. - R. 124-S130.

Dzerve V.A mildronát javítja a perifériás keringést krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél: klinikai vizsgálat eredményei (az első jelentés) / V. Dzerve, D. Matisone, I. Kukulis et al. // Szemináriumok a kardiológiából. - 2005. - 20. évf. tizenegy, ? 2. - P. 56-64.

A 48. intravénás trimetazidin hatása akut miokardiális infarktusban szenvedő betegek rövid és hosszú távú kimenetelére, trombolitikus terápiával és anélkül; Kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálat. Az EMIP-FR csoport. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals // Eur. Heart J. - 2000. - Vol. 21, ? 18. - 1537-1546.

Fragasso G.A.randomizált klinikai vizsgálat trimetazidinről, egy részleges szabad zsírsav-oxidációt gátló hatásról szívelégtelenségben szenvedő betegeknél / G. Fragasso, A. Palloshi, R. Puccetti et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48, ? 5. - R. 992-998.

Geromel V.Koenzim Q és idebenon a légúti láncbetegségek terápiájában: indoklás és összehasonlító előnyök / V. Geromel, D. Chretien, P. Benit et al. // Mol.

Közönséges petymeg. Metab. - 2002. - 20. évf. 77. - P. 21-30.

GrynbergA..Az EMIP-FR Tanulmány: a tudományos háttér evolúciója, mint nem szabályozott paraméter / A. Grynberg // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22, ? 11. - P. 975-977.

Hermann H.P.A szív energetikai stimulálása / H. P. Hermann // Cardiovasc Drugs Ther. - 2001. - 20. évf. 15, ? 5. - R. 405-411.

Higgins A.J.Az oxfenicin eltéríti a patkány izomanyagcseréjét a zsírsavaktól a szénhidrát-oxidáció felé, és védi az ischaemiás patkányszívet / A. J. Higgins, M. Morville, R. A. Burges et al. // Life Sci. - 1980. - 1. évf. 27. - P. 963-970.

Jeffrey F.M.N.Közvetlen bizonyíték arra, hogy a perhexeline módosítja a szívizom szubsztrát felhasználását zsírsavakról laktátra / F. M. N. Jeffrey, L. Alvarez, V. Diczku et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1995. - 1. évf. 25. - P. 469-472.

Kantor P. F.A trimetazidin anginás gyógyszer a szív energiaanyagcseréjét a zsírsav-oxidációról a glükóz-oxidációra tolja el azáltal, hogy gátolja a mitokondriális hosszú láncú 3-ketoacil-koenzim-A-tiolázt / P. F. Kantor, A. Lucien, R. Kozak, G. D. Lopaschuk // Circ.

Res. - 2000. - Vol. 86, ? 5. - R. 580-588.

Kennedy J.A.A karnitin-palmitoiltranszferáz-1 gátlása patkányszívben és -májban perhexilinnel és amiodaronnal / J. A. Kennedy, O. A. Unger, I. D. Horowitz // Biochem. Pharmacol. - 1996. - 1. évf. 52. - P. 273-280.

Killalea S. M.A perhexilin hatékonyságának és biztonságosságának szisztematikus áttekintése ischaemiás szívbetegség kezelésében / S. M. Killalea, H. Krum // Am. J. Cardiovasc. Kábítószer. - 2001. - 20. évf. 1, ? 3. - P. 193-204.

Lopaschuk G.D.A szív energia-anyagcseréjének optimalizálása: hogyan lehet manipulálni a zsírsav- és szénhidrátanyagcserét? / G. D. Lopaschuk // Coron Artery Dis. - 2001. - 20. évf. 12, Suppl. 1. - R. S8-S11.

Marti Masso J.F.Trimetazidin által kiváltott parkinsonizmus / J. F. Marti Masso // Neurologia. - 2004. - 20. évf. 19, ? 7. - P. 392-395.

Marzilli M.A trimetazidin kardioprotektív hatásai: áttekintés / M. Marzilli // Curr. Med. Res. Opin. - 2003. - 1. évf. 19, ? 7. - P. 661-672.

McClella K J.Trimetazidine. Stabil angina pectorisban és egyéb koszorúér-betegségekben való alkalmazásának áttekintése / K. J. McClella, G. L. Plosker // Drugs. - 1999. - 1. évf. 58. - IP 143-157.

Mengi S.A.A karnitin-palmitoiltranszferáz-I, a szívelégtelenség kezelésének új célpontja: perspektívák a szívizom metabolizmusának eltolódásáról terápiás beavatkozásként / S. A. Mengi, N. S. Dhalla // Am. J. Cardiovasc. Kábítószer. - 2004. - 20. évf. 4, ? 4. - R. 201-209.

Minko T.A celluláris hipoxiás károsodás orvoslása farmakológiai szerekkel /T Minko, Y. Wang, V. Pozharov // Curr. Pharm. Des. - 2005. - 20. évf. tizenegy, ? 24. -P. 3185-3199.

Holnap D. A.A ranolazin hatása a visszatérő kardiovaszkuláris eseményekre nem ST-elevációval járó akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegeknél. A MERLIN-TIMI 36 randomizált vizsgálat / D. A. Morrow, B. M. Scirica, E. Karwatowska-Prokopczuk et al. // JAMA. - 2007. -

Vol. 297. - P. 1775-1783.

Myrmel T.A szívizom oxigénfogyasztásának új szempontjai. Meghívott recenzió / T. Myrmel, C. Korvald // Scand. Cardiovasc J. - 2000. - Vol. 34, ? 3. - R. 233-241.

OnbasiliA. O.Trimetazidine a kontraszt-indukált nephropathia megelőzésében koszorúér-eljárások után / A. O. Onbasili, Y. Yeniceriglu, P. Agaoglu et al. //Szív. - 2007. -

Vol. 93, ? 6. - R. 698-702.

Philpott A.A perhexilin-terápia gyors megkezdését szolgáló séma kidolgozása akut koronária szindrómákban / A. Philpott, S. Chandy, R. Morris, J. D. Horowitz // Intern.

Med. J. - 2004. - 1. évf. 34, ? 6. - P. 361-363.

Rodwell V. W.Aminosavak átalakítása speciális termékekké / Harper's Illustrated Biochemistry (26. kiadás) / V. W. Rodwell, szerk.: R. K. Murray - N.Y.; London: McGraw-Hill, 2003. - 693 p.

Rousseau M. F.A ranolazin és az atenolol összehasonlító hatékonysága krónikus angina pectorisban / M. F. Rousseau, H. Pouleur, G. Cocco, A. A. Wolff // Am. J. Cardiol. - 2005. -

Vol. 95, ? 3. - R. 311-316.

Ruda M. Y.A kamrai aritmiák csökkentése foszfokreatinnal (Neoton) akut miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél / M. Y. Ruda, M. B. Samarenko, N. I. Afonskaya, V. A. Saks // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116, 2 Pt 1. - P. 393-397.

Sabbah H.H.Részleges zsírsav-oxidáció-gátlók: egy potenciálisan új gyógyszercsoport

szívelégtelenségre / H. H. Sabbah, W. C. Stanley // Europ. J. Heart. Sikertelen. - 2002. -

Vol. 4, ? 1. - R. 3-6.

Sándor P.S.A koenzim Q10 hatékonysága a migrén megelőzésében: randomizált, kontrollált vizsgálat / P. S. Sandor, L. Di Clemente, G. Coppola et al. // Neurológia. -

2005. - 20. évf. 64, ? 4. - P. 713-715.

Schofield R. S.A metabolikusan aktív gyógyszerek szerepe az ischaemiás szívbetegség kezelésében / R. S. Schofield, J. A. Hill // Am. J. Cardiovasc. Kábítószer. - 2001. - 20. évf. 1, ? 1. - R. 23-35.

Schram G.Ranolazin: ion-channel-blocking action and in vivo elektrofiziológiai hatások / G. Schram, L. Zhang, K. Derakhchan et al. Br. J. Pharmacol. - 2004. - 20. évf. 142, ? 8. - R. 1300-1308.

Scirica B. M.A ranolazin, egy új elektrofiziológiai tulajdonságokkal rendelkező antianginás szer hatása a szívritmuszavarok előfordulására nem ST-szegmens elevációval járó akut koronária szindrómában szenvedő betegeknél. A ranolazinnal végzett metabolikus hatékonyság eredményei a kevesebb ischaemiára nem ST-elevációval járó akut coronaria szindróma-thrombolysis in myocardialis infarctusban 36 (MERLIN-TIMI 36) randomizált, kontrollált vizsgálat / B. M. Scirica, D. A. Morrow, H. Hod et al. // Forgalom. - 2007. - Vol. 116, ? 15. - P. 1647-1652.

Shah P.K.Ranolazin: új gyógyszer és új paradigma a szívizom ischaemia és angina kezelésében / P. K. Shah // Rev. Cardiovasc. Med. - 2004. - 20. évf. 5, ? 3. - R. 186-188.

Shmidt-Schweda S.Első klinikai vizsgálat etomoxirral krónikus pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél / S. Shmidt-Schweda, F. Holubarsch // Clin. Sci. - 2000. -

Vol. 99. - P. 27-35.

Sjakste N.A gamma-butyrobetain-észterek endothelium és nitrogén-monoxid-függő vasorelaxáló hatásai: lehetséges kapcsolat a mildronát antiischaemiás aktivitásaival / N. Sjakste, A. L. Kleschyov, J. L. Boucher et al. // Europ. J. Pharmacol. - 2004. - 20. évf. 495, ? 1. - P. 67-73.

Stanley W.C.Energia-anyagcsere a normál és hibás szívben: terápiás beavatkozások lehetősége? / W. C. Stanley, M. P. Chandler // Cardiovasc. Res. - 2002. -

Vol. 7. - P. 115-130.

Stanley W.C.Részleges zsírsav-oxidáció-gátlók a stabil anginához / W. C. Stanley // Expert Opin Investig Drugs. - 2002. - 20. évf. tizenegy, ? 5. - R 615-629.

Stanley W.C.Ranolazin: új megközelítés a stabil angina pectoris kezelésében / W. C. Stanley // Szakértő. Fordulat. Cardiovasc. Ott. - 2005. - 20. évf. 3, ? 5. - R. 821-829.

Stone P.H.A ranolazin antianginális hatékonysága az amlodipin kezeléshez hozzáadva. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial / P. H. Stora, N. A. Gratsiansky, A. Blokhin // J. Am. Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - R 566-575.

Szwed H.Az angina pectorisban szenvedő betegeknek adott trimetazidin anti-ischaemiás hatékonysága és tolerálhatósága: három vizsgálat eredménye / H. Szwed, J. Hradec, I. Preda // Coron. Artery Dis. - 2001. - 20. évf. 12, Suppl. 1. - P. S25-S28.

Vetter R.A CPT-1 etomoxir általi gátlása kamrával kapcsolatos hatással van a szív szarkoplazmatikus retikulumára és az izomiozinokra / R. Vetter, H. Rupp // Am. J. Physiol. - 1994. - 1. évf. 267, ? 6, Pt 2. - P. H2091-H2099.

Wolff A. A.Metabolikus megközelítések az ischaemiás szívbetegség kezelésében: a klinikusok perspektívája / A. A. Wolff, H. H. Rotmensch, W. C. Stanley, R. Ferrari // Heart

Hibaértékelések. - 2002. - 20. évf. 7, ? 2. - P. 187-203.

S.V.Okovity 1, D.S.Szuhanov 2, V.A.Zaplutanov 1, A.N. Smagina 3

1 Szentpétervári Állami Vegyészeti és Gyógyszerészeti Akadémia
2 Északnyugati Állami Orvostudományi Egyetemről nevezték el. I. I. Mechnikova
3 Szentpétervári Állami Orvostudományi Egyetem névadója. akad. I.P. Pavlova

A hipoxia egy univerzális kóros folyamat, amely sokféle patológia kialakulását kíséri és meghatározza. Legáltalánosabb formájában a hipoxia a sejt energiaigénye és a mitokondriális oxidatív foszforilációs rendszer energiatermelése közötti eltérésként definiálható. A hipoxiás sejt energiatermelési zavarának okai nem egyértelműek: a külső légzés zavarai, a tüdő vérkeringése, a vér oxigénszállítási funkciója, a szisztémás, regionális vérkeringés és mikrokeringés zavarai, endotoxémia. Ugyanakkor a hipoxia minden formájára jellemző rendellenességek alapja a vezető sejtenergia-termelő rendszer - a mitokondriális oxidatív foszforiláció - elégtelensége. A kóros állapotok túlnyomó többségében ennek a hiánynak a közvetlen oka a mitokondriumok oxigénellátásának csökkenése. Ennek eredményeként a mitokondriális oxidáció gátlása alakul ki. Mindenekelőtt a Krebs-ciklus NAD-függő oxidázainak (dehidrogenázainak) aktivitása elnyomódik, míg a FAD-függő szukcinát-oxidáz aktivitása, amely súlyosabb hipoxia esetén gátolt, kezdetben megmarad.
A károsodott mitokondriális oxidáció a kapcsolódó foszforiláció gátlásához vezet, és ennek következtében az ATP progresszív hiányát okozza, amely a sejt univerzális energiaforrása. Az energiahiány a hipoxia bármely formájának lényege, és minőségileg hasonló anyagcsere- és szerkezeti változásokat okoz a különböző szervekben és szövetekben. Az ATP koncentrációjának csökkenése a sejtben a glikolízis egyik kulcsenzimére - a foszfofruktokinázra - gyakorolt gátló hatásának gyengüléséhez vezet. A hipoxia során aktiválódó glikolízis részben kompenzálja az ATP hiányát, de gyorsan laktát felhalmozódást és acidózis kialakulását idézi elő a glikolízis autoinhibíciójával.

A hipoxia a biológiai membránok funkcióinak komplex módosulásához vezet, amely hatással van a lipid kettősrétegre és a membránenzimekre is. A membránok fő funkciói sérültek vagy módosultak: gát, receptor, katalitikus. Ennek a jelenségnek a fő oka az energiahiány, valamint a foszfolipolízis és a lipidperoxidáció (LPO) aktiválódása. A foszfolipidek lebomlása és szintézisük gátlása a telítetlen zsírsavak koncentrációjának növekedéséhez és fokozott peroxidációhoz vezet. Ez utóbbi az antioxidáns rendszerek aktivitásának elnyomása következtében stimulálódik a fehérjekomponenseik, elsősorban a szuperoxid-diszmutáz (SOD), kataláz (CT), glutation-peroxidáz (GP), glutation-reduktáz lebomlása és szintézisének gátlása miatt. (GR) stb.

Számos megközelítés alkalmazható a sejt energiaállapotának javítására:

a szűkös oxigén mitokondriális felhasználásának hatékonyságának növelése az oxidáció és foszforiláció szétválásának megakadályozása, a mitokondriális membránok stabilizálása révén
a Krebs-ciklus reakcióinak gátlásának gyengítése, különösen a szukcinát-oxidáz kapcsolat aktivitásának fenntartása
a légzési lánc elveszett alkatrészeinek pótlása
mesterséges redox rendszerek kialakulása, amelyek megkerülik az elektronokkal túlterhelt légzési láncot
az oxigénfelhasználás megtakarítása és a szövetek oxigénigényének csökkentése, vagy olyan felhasználási módok gátlása, amelyek nem szükségesek az élet sürgősségi fenntartásához kritikus körülmények között (nem foszforiláló enzimes oxidáció - hőszabályozó, mikroszómális stb., nem enzimatikus lipidoxidáció )
megnövekedett ATP termelés a glikolízis során a laktáttermelés növelése nélkül
Az ATP-felhasználás csökkentése olyan folyamatoknál, amelyek nem határozzák meg az élet vészhelyzeti fenntartását kritikus helyzetekben (különféle szintetikus regenerációs reakciók, energiafüggő szállítórendszerek működése stb.)
nagy energiájú vegyületek bevitele kívülről

Jelenleg e megközelítések megvalósításának egyik módja a hipoxiás szerek alkalmazása.

Antihipoxánsok osztályozása(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Zsírsav oxidáció gátlók
Szukcinát tartalmú és szukcinátképző szerek
A légzési lánc természetes összetevői
Mesterséges redox rendszerek
Makroerg vegyületek

Hazánkban az antihipoxiás szerek fejlesztésének úttörője a Katonai Orvostudományi Akadémia Farmakológiai Tanszéke volt. A 60-as években V. M. Vinogradov professzor vezetésével létrehozták az első polivalens hatású antihipoxánsokat: a gutimint, majd az amtizolt, amelyeket ezt követően aktívan tanulmányoztak L. V. Pastushenkov, A. E. Alexandrova, A. V. Smirnova professzorok vezetésével. . Ezek a gyógyszerek nagy hatékonyságot mutattak, de sajnos jelenleg nem gyártják és nem használják őket az orvosi gyakorlatban.

1. Zsírsav-oxidáció-gátlók

A gutiminhez és az amtizolhoz farmakológiai hatásukban (de szerkezetükben nem) hasonló szerek a zsírsav-oxidációt gátló gyógyszerek, amelyeket jelenleg elsősorban a szívkoszorúér-betegség komplex terápiájában alkalmaznak. Köztük a karnitin-palmitoil-transzferáz-I direkt gátlói (perhexelin, etomoxir), a zsírsav-oxidáció részleges gátlói (ranolazin, trimetazidin, meldonium), valamint a zsírsav-oxidáció indirekt gátlói (karnitin).

PerhexelinÉs etomoxir képesek gátolni a karnitin-palmitoil-transzferáz-I aktivitását, így megzavarják a hosszú láncú acilcsoportok karnitinbe való átvitelét, ami az acilkarnitin képződés blokádjához vezet. Ennek eredményeként csökken az acil-CoA intramitokondriális szintje és csökken a NAD H 2 /NAD arány, ami a piruvát-dehidrogenáz és a foszfofruktokináz aktivitásának növekedésével, ezáltal a glükóz oxidáció stimulációjával jár együtt, ami energetikailag kedvezőbb az összehasonlításban. a zsírsavak oxidációjához.

A perhexelint szájon át, napi 200-400 mg dózisban írják fel legfeljebb 3 hónapig. A gyógyszer kombinálható antianginás gyógyszerekkel, azonban klinikai alkalmazását korlátozzák a káros hatások - neuropátia és hepatotoxicitás kialakulása. Az etomoxirt napi 80 mg-os dózisban alkalmazzák legfeljebb 3 hónapig, azonban a gyógyszer biztonságosságának kérdése nem teljesen megoldott, mivel a karnitin-palmitoil-transzferáz-I irreverzibilis inhibitora.

A trimetazidint, a ranolazint és a meldoniumot a zsírsav-oxidáció részleges inhibitorai közé sorolják. Trimetazidine A (Preductal) blokkolja a 3-ketociltiolázt, amely a zsírsav-oxidáció egyik kulcsfontosságú enzime. Ennek eredményeként a mitokondriumokban lévő összes zsírsav oxidációja gátolt - mind a hosszú láncú (a szénatomok száma több mint 8), mind a rövid láncú (a szénatomok száma kevesebb, mint 8), azonban a felhalmozódás Az aktivált zsírsavak aránya a mitokondriumokban semmilyen módon nem változik. A trimetazidin hatására a piruvát oxidációja és az ATP glikolitikus termelése fokozódik, az AMP és az ADP koncentrációja csökken, a laktát felhalmozódása és az acidózis kialakulása gátolt, a szabad gyökök oxidációja elnyomódik.

Jelenleg a gyógyszert szívkoszorúér-betegség, valamint egyéb ischaemián alapuló betegségek (például vestibulocochlearis és chorioretinális patológiák) kezelésére használják. Bizonyítékot szereztek a gyógyszer hatékonyságáról refrakter anginában. A koszorúér-betegség komplex kezelésében a gyógyszert lassan felszabaduló adagolási forma formájában írják fel, naponta kétszer 35 mg-os adagban, a tanfolyam időtartama legfeljebb 3 hónap lehet.

A trimetazidin (TEMS) stabil anginás betegek körében végzett európai randomizált klinikai vizsgálatában (RCT) a gyógyszer alkalmazása 25%-kal csökkentette a myocardialis ischaemiás epizódok gyakoriságát és időtartamát, ami a betegek toleranciájának növekedésével járt együtt. a fizikai aktivitáshoz. A gyógyszer β-adrenerg blokkolóval (BAB), nitráttal és kalciumcsatorna-blokkolóval (CCB) kombinálva történő felírása elősegíti az antianginás terápia hatékonyságának növelését.

A trimetazidin korai bevonása a miokardiális infarktus (MI) akut periódusának komplex terápiájába segít korlátozni a szívizom nekrózis méretét, megakadályozza a bal kamra infarktus utáni korai dilatációjának kialakulását, növeli a szív elektromos stabilitását anélkül, hogy az EKG-t befolyásolná. paraméterek és a pulzusszám változékonysága. Ugyanakkor az EMIP-FR nagy RCT keretében a gyógyszer rövid intravénás adagolásának várható pozitív hatása a hosszú távú kórházi mortalitásra és a kombinált végpont gyakoriságára MI-ben szenvedő betegeknél nem megerősített. A trimetazidin azonban szignifikánsan csökkentette az elhúzódó anginás rohamok és a visszatérő miokardiális infarktus gyakoriságát a trombolízisen átesett betegeknél.

MI utáni betegeknél a módosított felszabadulású trimetazidin kiegészítése a standard terápiával csökkentheti az anginás rohamok számát, csökkentheti a rövid hatású nitrátok használatát és javíthatja az életminőséget (PRIMA tanulmány).

Egy kis RCT szolgáltatta az első adatokat a trimetazidin hatékonyságáról CHF-ben szenvedő betegeknél. Kimutatták, hogy a gyógyszer hosszú távú alkalmazása (20 mg naponta háromszor körülbelül 13 hónapig) javítja a szívelégtelenségben szenvedő betegek bal kamra funkcionális osztályát és kontraktilis funkcióját. A PREAMBLE orosz vizsgálatban egyidejű patológiás betegeken (IHD + CHF II-III FC) a trimetazidin (35 mg naponta kétszer) kimutatta, hogy képes enyhén csökkenteni a CHF FC-jét, javítani a klinikai tüneteket és az ilyen betegek terhelési toleranciáját. Ahhoz azonban, hogy véglegesen meghatározzuk a trimetazidin helyét a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében, további vizsgálatokra van szükség.

A gyógyszer szedése során előforduló mellékhatások ritkán fordulnak elő (gyomor kellemetlen érzés, hányinger, fejfájás, szédülés, álmatlanság).

Ranolazin(Ranexa) a zsírsav-oxidáció gátlója is, bár biokémiai célpontját még nem azonosították. Anti-ischaemiás hatása van azáltal, hogy korlátozza az FFA energiaszubsztrátként való felhasználását és növeli a glükóz felhasználását. Ez azt eredményezi, hogy az elfogyasztott oxigén egységenként több ATP termelődik.

A ranolazint általában koszorúér-betegségben szenvedő betegek kombinált terápiájában alkalmazzák antianginás gyógyszerekkel együtt. Így az ERICA RCT kimutatta a ranolazin antianginás hatását olyan stabil anginás betegeknél, akiknél az amlodipin maximális ajánlott adagjának bevétele ellenére rohamok voltak. A nőknél a ranolazin hatása az anginás tünetek súlyosságára és a testmozgás toleranciájára alacsonyabb, mint a férfiaknál.
A MERLIN-TIMI 36 RCT eredményei, amelyek célja a ranolazin (intravénásan, majd szájon át 1 g naponta) a szív- és érrendszeri események előfordulási gyakoriságára gyakorolt hatásának tisztázása során kimutatták, hogy a ranolazin csökkenti a klinikai tünetek súlyosságát, de nem befolyásolja a halálozás és az MI hosszú távú kockázatát ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél.

Ugyanez a vizsgálat a ranolazin antiaritmiás hatását találta olyan ACS-ben szenvedő betegeknél, akiknél ST-szegmens emelkedés nem volt tapasztalható a kórházi kezelést követő első héten (a kamrai és szupraventrikuláris tachycardiás epizódok számának csökkenése). Feltételezhető, hogy a ranolazin ezen hatása összefügg azzal a képességével, hogy gátolja a késői fázisú intracelluláris nátriumfluxust a repolarizáció során (késői I Na áram), ami az intracelluláris Na + koncentráció csökkenését és a szívizomsejtek Ca 2+ túlterhelését okozza, megakadályozva a mind az ischaemiát kísérő mechanikai szívizom diszfunkció, mind annak elektromos instabilitása.

A ranolazin általában nem okoz jelentős mellékhatásokat, és nincs jelentős hatása a pulzusszámra és a vérnyomásra, azonban viszonylag nagy dózisok alkalmazásakor, valamint béta-blokkolóval vagy blokkvak kalciumcsatorna-blokkolóval kombinálva mérsékelt fejfájás, szédülés és aszténiás jelenségek figyelhetők meg. Ezenkívül az a lehetőség, hogy a gyógyszer megnöveli a QT-intervallumot, bizonyos korlátozásokat támaszt a klinikai alkalmazásban.

Meldonium(Mildronát) reverzibilisen korlátozza a karnitin bioszintézisének sebességét prekurzorából, a γ-butirobetainból. Ennek eredményeként a hosszú szénláncú zsírsavak karnitin által közvetített transzportja a mitokondriális membránokon keresztül károsodik anélkül, hogy befolyásolná a rövid szénláncú zsírsavak metabolizmusát. Ez azt jelenti, hogy a meldonium gyakorlatilag nem képes toxikus hatást gyakorolni a mitokondriális légzésre, mivel nem tudja teljesen blokkolni az összes zsírsav oxidációját. A zsírsav-oxidáció részleges blokkolása magában foglal egy alternatív energiatermelő rendszert - a glükóz oxidációt, amely sokkal hatékonyabban (12%) használja fel az oxigént az ATP szintézishez. Ezenkívül a meldonium hatására megnő a γ-butirobetain koncentrációja, amely NO képződést indukálhat, ami a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia (TPVR) csökkenéséhez vezet.

A meldonium és a trimetazidin stabil anginában csökkenti az anginás rohamok gyakoriságát, növeli a betegek fizikai aktivitással szembeni toleranciáját és csökkenti a rövid hatású nitroglicerin fogyasztását. A gyógyszer alacsony toxikus, jelentős mellékhatásokat nem okoz, azonban alkalmazása során bőrviszketés, kiütések, tachycardia, dyspeptikus tünetek, pszichomotoros izgatottság, vérnyomás csökkenés léphet fel.

karnitin(Bt-vitamin) endogén vegyület, amely lizinből és metioninból képződik a májban és a vesében. Fontos szerepet játszik a hosszú szénláncú zsírsavak belső mitokondriális membránon történő szállításában, míg az alacsonyabb zsírsavak aktiválása és behatolása karnitin nélkül történik. Emellett a karnitin kulcsszerepet játszik az acetil-CoA szint kialakulásában és szabályozásában.

A karnitin fiziológiás koncentrációja telítő hatással van a karnitin-palmitoil-transzferáz I-re, és a gyógyszer dózisának növelése nem növeli a zsírsavak acilcsoportjainak a mitokondriumokba történő szállítását ezen enzim részvételével. Ez azonban a karnitin acilkarnitin transzlokáz aktiválásához vezet (amelyet nem telít a karnitin fiziológiás koncentrációja), és csökken az acetil-CoA intramitokondriális koncentrációja, amely a citoszolba kerül (acetil-karnitin képződésén keresztül). A citoszolban a felesleges acetil-CoA karboxiláznak van kitéve malonil-CoA képződésével, amely a karnitin-palmitoil-transzferáz I közvetett gátló tulajdonságaival rendelkezik. Az intramitokondriális acetil-CoA csökkenése a szint növekedésével korrelál. piruvát-dehidrogenáz, amely biztosítja a piruvát oxidációját és korlátozza a laktát termelődését. Így a karnitin antihipoxiás hatása a zsírsavak mitokondriumokba történő szállításának blokkolásával jár, dózisfüggő, és akkor nyilvánul meg, amikor a gyógyszert nagy dózisban írják fel, míg az alacsony dózisoknak csak specifikus vitaminhatásuk van.

Az egyik legnagyobb karnitint használó RCT a CEDIM. Kimutatták, hogy MI-ben szenvedő betegeknél a meglehetősen nagy dózisú karnitin hosszú távú terápia (naponta egyszer 9 g 5 napon keresztül, majd 12 hónapon keresztül napi háromszori 2 g orális adagolásra való áttérés) korlátozza a bal kamra tágulását. Ezen túlmenően, a gyógyszer alkalmazása pozitív hatást fejtett ki súlyos traumás agysérülés, magzati hipoxia, szén-monoxid-mérgezés stb. esetén, azonban az alkalmazási módok nagy változatossága és a nem mindig megfelelő adagolási politika megnehezíti a kezelést. értelmezni az ilyen vizsgálatok eredményeit.

2. Szukcinát tartalmú és szukcinátképző szerek

2.1. Szukcinát tartalmú termékek
A hipoxia alatt a szukcinát-oxidáz egység aktivitását támogató gyógyszerek a gyakorlatban antihipoxiás szerekként használatosak. A Krebs-ciklusnak ez a FAD-függő láncszeme, amely hipoxia során később gátolt a NAD-függő oxidázokhoz képest, bizonyos ideig képes fenntartani az energiatermelést a sejtben, feltéve, hogy az ebben a láncszemben lévő oxidációs szubsztrát, a szukcinát (borostyánkősav), jelen van a mitokondriumokban. A gyógyszerek összehasonlító összetételét az 1. táblázat tartalmazza.

Asztal 1.
A szukcinát tartalmú gyógyszerek összehasonlító összetétele

Gyógyszer komponens	Reamberin (400 ml)	Remaxol (400 ml)	Citoflavin (10 ml)	Oxi-metil-etil-piridin-szukcinát (5 ml)
Parenterális formák
borostyánkősav	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metil-glükamin	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
Nikotinamid	-	100 mg	100 mg	-
Inozin	-	800 mg	200 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-	-	20 mg	-
metionin	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
Szóbeli formák
borostyánkősav	-	-	300 mg	100-150 mg
Oxi-metil-etil-piridin-szukcinát	-	-	-	-
Nikotinamid	-		25 mg	-
Inozin	-		50 mg	-
Riboflavin mononukleotid	-		5 mg	-

Az elmúlt években bebizonyosodott, hogy a borostyánkősav nemcsak intermedierként fejti ki hatását különböző biokémiai ciklusokban, hanem a sejtek citoplazmatikus membránján elhelyezkedő árva receptorok (SUCNR1, GPR91) ligandumaként is G- fehérjék (G i / G o és G q). Ezek a receptorok számos szövetben megtalálhatók, elsősorban a vesékben (a proximális tubulusok epitéliumában, a juxtaglomeruláris apparátus sejtjeiben), valamint a májban, a lépben és az erekben. Ezeknek a receptoroknak az érágyban jelenlévő szukcinát általi aktiválása növeli a foszfát és a glükóz reabszorpcióját, serkenti a glükoneogenezist és növeli a vérnyomást (a reninképződés közvetett növekedése révén). A borostyánkősav néhány hatását az 1. ábra mutatja be.

A borostyánkősav alapján létrehozott gyógyszerek egyike az reamberin– amely egy kiegyensúlyozott poliionos oldat borostyánkősav vegyes nátrium-N-metil-glükamin sójának hozzáadásával (15 g/l-ig).

A Reamberin infúziót a vér pH-értékének és pufferkapacitásának emelkedése, valamint a vizelet lúgosodása kíséri. Az antihipoxiás aktivitás mellett a reamberin méregtelenítő (különböző mérgezések, különösen alkohol, tuberkulózis elleni szerek) és antioxidáns (az antioxidáns rendszer enzimatikus komponensének aktiválása miatt) hatással is rendelkezik. A gyógyszert többszörös szervi elégtelenség szindrómával járó diffúz peritonitis, súlyos egyidejű traumák, akut cerebrovaszkuláris balesetek (ischaemiás és vérzéses típusú), direkt revaszkularizációs műtétek esetén használják a szíven.

A Reamberin alkalmazása többeres koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél bal kamrai plasztikai műtéttel és/vagy billentyűcserével végzett aorto-emlős koszorúér bypass graft során, valamint extracorporalis keringés alkalmazása az intraoperatív időszakban csökkentheti a különböző szövődmények előfordulását a korai posztoperatív időszakban. időszak (beleértve a reinfarctust, a stroke-ot, az encephalopathiát).

A reamberin alkalmazása az érzéstelenítésből való felépülés szakaszában a betegek felébredési időszakának lerövidüléséhez, a motoros aktivitás és a megfelelő légzés helyreállításához szükséges idő csökkenéséhez, valamint az agyi funkciók felgyorsult helyreállításához vezet.

A Reamberin hatásosnak bizonyult (csökkenti a betegség fő klinikai megnyilvánulásainak időtartamát és súlyosságát) fertőző betegségekben (influenza és akut légúti vírusfertőzések, tüdőgyulladással szövődött, akut bélfertőzések), magas méregtelenítő és közvetett antioxidáns hatásának köszönhetően. hatás.
A gyógyszernek kevés mellékhatása van, főleg rövid ideig tartó hőérzet és a felsőtest vörössége. A Reamberin ellenjavallt agyi ödémával járó traumás agysérülés utáni állapotokban.

A gyógyszer kombinált antihipoxiás hatással rendelkezik citoflavin(borostyánkősav, 1000 mg + nikotinamid, 100 mg + riboflavin-mononukleotid, 20 mg + inozin, 200 mg). A borostyánkősav fő antihipoxiás hatását ebben a készítményben a riboflavin egészíti ki, amely koenzim-tulajdonságai miatt növelheti a szukcinát-dehidrogenáz aktivitását, és közvetett antioxidáns hatással rendelkezik (az oxidált glutation redukciója miatt). Feltételezhető, hogy a készítményben lévő nikotinamid aktiválja a NAD-függő enzimrendszereket, de ez a hatás kevésbé kifejezett, mint a NAD-é. Az inozinnak köszönhetően a purin nukleotidok összkészletének növekedése érhető el, amely nemcsak a makroergek (ATP és GTP), hanem a másodlagos hírvivők (cAMP és cGMP), valamint a nukleinsavak újraszintéziséhez is szükséges. . Bizonyos szerepet játszhat az inozin azon képessége, hogy valamelyest elnyomja a xantin-oxidáz aktivitását, ezáltal csökkentve a nagyon reaktív oxigénformák és -vegyületek képződését. A gyógyszer egyéb összetevőihez képest azonban az inozin hatása időben késik.

A citoflavin fő felhasználási területe a központi idegrendszer hipoxiás és ischaemiás károsodása (ischaemiás stroke, toxikus, hipoxiás és dyscirculatory encephalopathia), valamint különféle kóros állapotok kezelésében, beleértve a kritikus állapotú betegek komplex kezelését is. Így a gyógyszer alkalmazása 4,8-9,6%-ra csökkenti az akut cerebrovascularis balesetben szenvedő betegek mortalitását, szemben a gyógyszert nem kapó betegek 11,7-17,1%-ával.

Egy meglehetősen nagy RCT-ben, amelyben 600 krónikus agyi ischaemiában szenvedő beteg vett részt, a citoflavin képes csökkenteni a kognitív-mnesztikus rendellenességeket és a neurológiai rendellenességeket; az alvás minőségének helyreállítása és az életminőség javítása.

A citoflavin klinikai alkalmazása a központi idegrendszer hipoxiás elváltozásainak megelőzésére és kezelésére agyi hypoxiában/ischaemiában szenvedő koraszülötteknél csökkentheti a neurológiai szövődmények gyakoriságát és súlyosságát (a periventricularis és intraventricularis vérzések súlyos formái, periventrikuláris leukomalacia ). A citoflavin alkalmazása a perinatális központi idegrendszer károsodásának akut periódusában lehetővé teszi a gyermekek mentális és motoros fejlődésének magasabb mutatóinak elérését az első életévben. Kimutatták a gyógyszer hatékonyságát bakteriális gennyes meningitisben és vírusos agyvelőgyulladásban szenvedő gyermekeknél.

A citoflavin mellékhatásai közé tartozik a hipoglikémia, hiperurikémia, hipertóniás reakciók, infúziós reakciók gyors infúzióval (hőérzet, szájszárazság).

Remaxol– eredeti gyógyszer, amely egyesíti a kiegyensúlyozott poliionos oldat (metionint, riboxint, nikotinamidot és borostyánkősavat), antihipoxáns és hepatotróp szer tulajdonságait.

A remaxol antihipoxiás hatása hasonló a reamberinéhez. A borostyánkősav antihipoxiás (fenntartja a szukcinát-oxidáz kapcsolat aktivitását) és közvetett antioxidáns hatást (megőrzi a redukált glutation készletét), a nikotinamid pedig aktiválja a NAD-függő enzimrendszereket. Ennek köszönhetően a hepatocitákban a szintetikus folyamatok aktiválása és energiaellátásuk fenntartása egyaránt megtörténik. Ezen túlmenően feltételezhető, hogy a borostyánkősav parakrin ágensként működhet, amelyet a sérült hepatociták (például ischaemia során) bocsátanak ki, és a SUCNR1 receptorokon keresztül befolyásolja a májban lévő pericitákat (Ito-sejteket). Ez a periciták aktiválódását okozza, amelyek biztosítják a máj parenchyma sejtek metabolizmusában és regenerációjában részt vevő extracelluláris mátrix komponensek szintézisét.

A metionin aktívan részt vesz a kolin, lecitin és más foszfolipidek szintézisében. Ezenkívül a metionin-adenozil-transzferáz hatására a szervezetben metioninból és ATP-ből S-adenozil-metionin (SAM) képződik.
Az inozin hatásáról fentebb volt szó, azonban érdemes megemlíteni, hogy egy nem szteroid anabolikus szteroid tulajdonságaival is rendelkezik, amely felgyorsítja a májsejtek reparatív regenerációját.

A Remaxol a legszembetűnőbb hatással van a toxémia megnyilvánulásaira, valamint a citolízisre és a cholestasisra, ami lehetővé teszi, hogy univerzális hepatotróp gyógyszerként alkalmazzák különféle májelváltozások esetén mind terápiás, mind kezelési és profilaktikus kezelésekben. A gyógyszer hatékonyságát vírusos (CHV), gyógyszeres (tuberkulózis elleni szerek) és toxikus (etanolos) májkárosodás esetén állapították meg.

Az exogén módon beadott SAM-hez hasonlóan a remaxolnak is enyhe antidepresszáns és antiasztheniás hatása van. Ezenkívül akut alkoholmérgezés esetén a gyógyszer csökkenti az alkoholos delírium előfordulását és időtartamát, lerövidíti a betegek intenzív osztályon való tartózkodásának idejét és a kezelés teljes időtartamát.

Kombinált szukcinát tartalmú gyógyszernek tekinthető hidroxi-metil-etil-piridin-szukcinát(Mexidol, Mexicor) - amely szukcinát komplexe az antioxidáns emoxipinnel, amely viszonylag gyenge antihipoxiás aktivitással rendelkezik, de növeli a szukcinát membránokon keresztül történő szállítását. Az emoxipinhez hasonlóan a hidroxi-metil-etil-piridin-szukcinát (OMEPS) is gátolja a szabad gyökös folyamatokat, de kifejezettebb antihipoxiás hatása van. Az OMEPS fő farmakológiai hatásai a következőkben foglalhatók össze:

aktívan reagál a fehérjék és lipidek peroxid gyökeivel, csökkenti a sejtmembránok lipidrétegének viszkozitását
optimalizálja a mitokondriumok energiaszintetizáló funkcióit hipoxiás körülmények között
moduláló hatással van néhány membránhoz kötött enzimre (foszfodiészteráz, adenilát-cikláz), ioncsatornákra, javítja a szinaptikus transzmissziót
gátolja egyes prosztaglandinok, tromboxán és leukotriének szintézisét
javítja a vér reológiai tulajdonságait, gátolja a vérlemezke-aggregációt

A maximális napi adag nem haladhatja meg a 800 mg-ot, egyszeri adag - 250 mg. Az OMEPS általában jól tolerálható. Egyes betegek hányingert és szájszárazságot tapasztalhatnak.

2.2. Szukcinátképző szerek

A nátrium-hidroxi-butirát antihipoxiás hatása a Roberts-ciklusban (γ-amino-butirát sönt) szukcináttá alakuló képességgel is összefügg, bár ez nem túl kifejezett. A γ-aminovajsav (GABA) transzaminációja α-ketoglutársavval a GABA metabolikus lebomlásának fő útja. A neurokémiai reakció során keletkező borostyánkősav szemialdehidet a trikarbonsav körfolyamatban szereplő NAD közreműködésével borostyánkősavvá oxidálják szukcinát szemialdehid dehidrogenáz segítségével. Ez a folyamat elsősorban az idegszövetben játszódik le, de hipoxiás körülmények között más szövetekben is előfordulhat.

Ez a kiegészítő hatás nagyon hasznos, ha nátrium-hidroxi-butirátot (OH) használnak általános érzéstelenítőként. Súlyos keringési hipoxia esetén a hidroxi-butirát (nagy dózisban) nagyon rövid időn belül nemcsak a sejt adaptációs mechanizmusait képes beindítani, hanem meg is erősíti azokat azáltal, hogy átstrukturálja az energia-anyagcserét a létfontosságú szervekben. Ezért nem várható észrevehető hatás kis adag érzéstelenítő beadásától.

Az OH hipoxia alatti jótékony hatása annak köszönhető, hogy aktiválja a glükóz anyagcsere energetikailag kedvezőbb pentóz útvonalát, amely a közvetlen oxidáció és az ATP részét képező pentózok képződése felé orientálódik. Ezen túlmenően a glükóz oxidáció pentózútjának aktiválása megnöveli a NADP H szintjét, mint a hormonszintézishez szükséges kofaktort, ami különösen fontos a mellékvesék működéséhez. A hormonális szint változása a gyógyszer beadásakor a vércukorszint emelkedésével jár együtt, ami az ATP maximális hozamát adja az egységnyi felhasznált oxigénre vonatkoztatva, és képes fenntartani az energiatermelést oxigénhiányos körülmények között.

A Mononarcosis ON az általános érzéstelenítés minimálisan toxikus típusa, ezért a legnagyobb értékű különböző etiológiájú (súlyos akut tüdőelégtelenség, vérveszteség, hipoxiás és toxikus szívizom-károsodás) hypoxiás betegeknél. Különféle endogén mérgezésben szenvedő betegeknél is javallott, oxidatív stresszel (szeptikus folyamatok, általános hashártyagyulladás, máj- és veseelégtelenség).

A gyógyszerek alkalmazása során ritkán jelentkeznek mellékhatások, főleg intravénás beadás esetén (motoros izgatottság, görcsös végtagrángás, hányás). A hidroxi-butirát alkalmazásakor ezek a nemkívánatos események megelőzhetők a metoklopramiddal végzett premedikáció során, vagy megállíthatók prometazinnal (diprazinnal).

Az antihipoxiás hatás részben a szukcinát anyagcserével is összefügg polioxifumarin, amely kolloid oldat intravénás beadásra (polietilénglikol NaCl, MgCl, KI és nátrium-fumarát hozzáadásával). A polioxifumarin tartalmazza a Krebs-ciklus egyik komponensét - a fumarátot, amely jól áthatol a membránokon és könnyen hasznosul a mitokondriumokban. A legsúlyosabb hipoxia esetén a Krebs-ciklus terminális reakciói megfordulnak, vagyis az ellenkező irányba folynak, és a fumarát az utóbbi felhalmozódásával szukcináttá alakul. Ez biztosítja az oxidált NAD konjugált regenerációját redukált formájából hipoxia során, és ennek következtében az energiatermelés lehetőségét a mitokondriális oxidáció NAD-függő komponensében. A hipoxia mélységének csökkenésével a Krebs-ciklus terminális reakcióinak iránya normálisra változik, miközben a felhalmozódott szukcinát hatékony energiaforrásként aktívan oxidálódik. Ilyen körülmények között a fumarát előnyösen oxidálódik, miután maláttá alakul.

A polioxifumarin beadása nemcsak az infúzió utáni hemodilúcióhoz vezet, aminek következtében csökken a vér viszkozitása és javul a reológiai tulajdonságai, hanem a diurézis fokozódásához és a méregtelenítő hatás megnyilvánulásához is. A nátrium-fumarát, amely a készítmény részét képezi, antihipoxiás hatással rendelkezik.

Ezenkívül a polioxifumarint a perfúziós közeg komponenseként használják a szív-tüdő gép körének elsődleges feltöltésére (a térfogat 11-30%-a) a szívhibák korrekciós műveletei során. Ugyanakkor a gyógyszernek a perfuzátum összetételébe való felvétele pozitív hatással van a hemodinamikai stabilitásra a perfúzió utáni időszakban, és csökkenti az inotróp támogatás szükségességét.

Confumin- 15%-os nátrium-fumarát oldatos infúzió, amely észrevehető antihipoxiás hatással rendelkezik. Bizonyos kardiotonikus és kardioprotektív hatása van. Különféle hipoxiás állapotok esetén alkalmazzák (hipoxia normovolémiával, sokk, súlyos mérgezés), beleértve azokat az eseteket is, amikor nagy mennyiségű folyadék beadása ellenjavallt, és más antihypoxiás hatású infúziós gyógyszerek nem alkalmazhatók.

3. A légzési lánc természetes összetevői

Az antihypoxánsok, amelyek az elektrontranszferben részt vevő mitokondriális légzőlánc természetes összetevői, gyakorlati alkalmazásra is találtak. Ide tartozik a citokróm C (Cytomac) és ubikinon(Ubinon). Ezek a gyógyszerek lényegében helyettesítő terápia funkciót töltenek be, mivel a hipoxia során a szerkezeti rendellenességek miatt a mitokondriumok elveszítik egyes komponenseiket, beleértve az elektronhordozókat is.

Citokróm C-t tartalmazó kombinált készítmény az energiastim. A citokróm C (10 mg) mellett nikotinamid-dinukleotidot (0,5 mg) és inozint (80 mg) tartalmaz. Ez a kombináció additív hatású, ahol a NAD és az inozin hatása kiegészíti a citokróm C antihipoxiás hatását. Ugyanakkor az exogén módon beadott NAD valamelyest csökkenti a citoszolikus NAD hiányát és helyreállítja az ATP szintézisben részt vevő NAD-függő dehidrogenázok aktivitását. , és elősegíti a légzési lánc intenzívebbé válását. Az inozinnak köszönhetően a purin nukleotidok össztartalma megnövekszik. A gyógyszert szívinfarktus, valamint hipoxia kialakulásával járó állapotok esetén javasolják alkalmazni, de a bizonyítékok jelenleg meglehetősen gyengeek.

Az ubikinon (koenzim Q10) a szervezet sejtjeiben széles körben elterjedt koenzim, amely a benzokinon származéka. Az intracelluláris ubikinon nagy része a mitokondriumokban koncentrálódik oxidált (CoQ), redukált (CoH2, QH2) és félig redukált formában (szemikinon, CoH, QH). Kis mennyiségben jelen van a sejtmagokban, az endoplazmatikus retikulumban, a lizoszómákban és a Golgi-készülékben. A tokoferolhoz hasonlóan az ubikinon a legnagyobb mennyiségben a magas metabolikus rátával rendelkező szervekben - a szívben, a májban és a vesékben - található.

Elektronok és protonok hordozója a mitokondriális membrán belső oldaláról a külső oldalra, a légzési lánc összetevője, és antioxidánsként is működhet.

Ubikinon(Ubinon) elsősorban szívkoszorúér-betegségben, szívinfarktusban, valamint krónikus szívelégtelenségben (CHF) szenvedő betegek komplex terápiájában alkalmazható.
Ha a gyógyszert koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél alkalmazzák, a betegség klinikai lefolyása javul (főleg az I-II funkcionális osztályba tartozó betegeknél), csökken a rohamok gyakorisága; a testmozgás toleranciája nő; A vér prosztaciklin tartalma nő, a tromboxán pedig csökken. Figyelembe kell azonban venni, hogy a gyógyszer önmagában nem növeli a koszorúér-véráramlást, és nem segíti a szívizom oxigénigényének csökkentését (bár enyhe bradycardiás hatása lehet). Ennek eredményeként a gyógyszer antianginás hatása bizonyos, néha meglehetősen jelentős idő (legfeljebb 3 hónap) után megnyilvánul.

A koszorúér-betegségben szenvedő betegek komplex terápiájában az ubikinon kombinálható béta-blokkolóval és angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókkal. Ez csökkenti a bal kamrai szívelégtelenség és a szívritmuszavarok kialakulásának kockázatát. A gyógyszer hatástalan azoknál a betegeknél, akiknél élesen csökken a fizikai aktivitás toleranciája, valamint a koszorúerek nagyfokú szklerotikus szűkülete esetén.

CHF esetén az ubikinon adagolt fizikai aktivitással kombinálva (különösen nagy dózisban, akár napi 300 mg-ig) növelheti a bal kamra összehúzódási erejét és javíthatja az endothel funkciót. A gyógyszer jelentős pozitív hatással van a CHF-ben szenvedő betegek funkcionális osztályára és a kórházi kezelések számára.

Meg kell jegyezni, hogy az ubikinon hatékonysága CHF-ben nagymértékben függ a plazmaszinttől, amelyet viszont a különböző szövetek metabolikus szükségletei határoznak meg. Feltételezhető, hogy a gyógyszer fent említett pozitív hatásai csak akkor jelentkeznek, ha a Q10 koenzim koncentrációja a plazmában meghaladja a 2,5 μg/ml értéket (a normál koncentráció körülbelül 0,6-1,0 μg/ml). Ez a szint akkor érhető el, ha a gyógyszert nagy dózisban írják fel: napi 300 mg Q10 koenzim bevétele négyszeresére növeli a vérszintet a kezdeti szinthez képest, de nem kis dózisok (legfeljebb 100 mg / nap). Ezért, bár számos CHF-vizsgálatot végeztek olyan betegekkel, akiknek napi 90-120 mg ubikinont írtak fel, nyilvánvalóan a nagy dózisú terápia alkalmazását kell a legoptimálisabbnak tekinteni ebben a patológiában.

A gyógyszer általában jól tolerálható. Néha hányinger és székletzavar, szorongás és álmatlanság lehetséges, ilyenkor a gyógyszert abba kell hagyni.

Az idebenon ubikinon származéknak tekinthető, amely a Q10 koenzimhez képest kisebb méretű (5-ször), kisebb a hidrofób és nagyobb az antioxidáns aktivitása. A gyógyszer áthatol a vér-agy gáton, és jelentős mennyiségben eloszlik az agyszövetben. Az idebenon hatásmechanizmusa hasonló az ubikinonéhoz. Antihipoxiás és antioxidáns hatása mellett mnemotrop és nootróp hatása is van, mely 20-25 napos kezelés után alakul ki. Az idebenon alkalmazásának fő indikációi a különböző eredetű cerebrovaszkuláris elégtelenség, a központi idegrendszer szerves elváltozásai.

A gyógyszer leggyakoribb mellékhatása (akár 35%) az aktiváló hatása miatti alvászavar, ezért az idebenon utolsó adagját legkésőbb 17 órán belül kell bevenni.

4. Mesterséges redox rendszerek

Az elektron-akceptor tulajdonságokkal rendelkező antihipoxiás szerek létrehozása, amelyek mesterséges redox rendszereket képeznek, bizonyos mértékig kompenzálják a természetes elektronakceptor - oxigén - hiányát, amely hipoxia során alakul ki. Az ilyen gyógyszereknek meg kell kerülniük a légzési lánc azon láncszemeit, amelyek hipoxiás körülmények között elektronokkal vannak túlterhelve, „eltávolítják” az elektronokat ezekről a kapcsolatokról, és ezáltal bizonyos mértékig helyreállítják a légzési lánc működését és a hozzá kapcsolódó foszforilációt. Ezenkívül a mesterséges elektronakceptorok biztosíthatják a piridin nukleotidok (NADH) oxidációját a sejt citoszoljában, megakadályozva ezzel a glikolízis ebből eredő gátlását és a túlzott laktát felhalmozódást.

A mesterséges redox rendszereket alkotó szerek közül a nátrium-polidihidroxifenilén-tioszulfonátot vezették be az orvosi gyakorlatba - olifen(hipoxén), amely egy szintetikus polikinon. Az intercelluláris folyadékban a gyógyszer látszólag polikinon kationra és tiol anionra disszociál. A gyógyszer antihipoxiás hatása mindenekelőtt egy polifenolos kinon komponens jelenlétével függ össze a szerkezetében, amely részt vesz az elektrontranszport megkerülésében a mitokondriális légzőláncban (az I komplextől a III komplexig). A poszthipoxiás időszakban a gyógyszer a felhalmozott redukált egyenértékek (NADP H2, FADH) gyors oxidációjához vezet. A szemikinon könnyű képzési képessége észrevehető antioxidáns hatást biztosít a lipid-peroxidációs termékek semlegesítéséhez.

A gyógyszer alkalmazása súlyos traumás sérülések, sokk, vérveszteség és kiterjedt sebészeti beavatkozások esetén megengedett. Szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegeknél csökkenti az ischaemiás megnyilvánulásokat, normalizálja a hemodinamikát, csökkenti a véralvadást és a teljes oxigénfogyasztást. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy ha az oliphen szerepel a terápiás intézkedések komplexumában, a traumás sokkban szenvedő betegek halálozási aránya csökken, és a hemodinamikai paraméterek gyorsabban stabilizálódnak a posztoperatív időszakban.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az olifen csökkenti a szöveti hipoxia megnyilvánulásait, de nincs jelentős javulás a szív pumpáló funkciójában, ami korlátozza a gyógyszer alkalmazását akut szívelégtelenségben. Az MI során a károsodott központi és intrakardiális hemodinamika állapotára gyakorolt pozitív hatás hiánya nem teszi lehetővé, hogy egyértelmű véleményt alkossunk a gyógyszer hatékonyságáról ebben a patológiában. Ezenkívül az Olifen nem fejt ki közvetlen antianginás hatást, és nem szünteti meg az MI során fellépő ritmuszavarokat.

Az olifen mellékhatásai között nemkívánatos vegetatív változások figyelhetők meg, beleértve a vérnyomás hosszan tartó emelkedését vagy egyes betegeknél az összeomlást, allergiás reakciókat és flebitist; ritkán, rövid ideig tartó álmosság, szájszárazság; MI esetén a sinus tachycardia időszaka kissé megnyúlhat. Az olifen hosszú távú alkalmazása során két fő mellékhatás dominál - akut flebitis (a betegek 6% -ánál) és allergiás reakciók a tenyér hiperémiája és bőrviszketés formájában (a betegek 4% -ánál), a bélrendszeri rendellenességek kevésbé. gyakori (az emberek 1%-ánál).

5. Makroerg vegyületek

A szervezet számára természetes, nagy energiájú vegyület - kreatin-foszfát - alapján létrehozott antihipoxáns a Neoton. A szívizomban és a vázizomban a kreatin-foszfát kémiai energia tartalékként működik, és az ATP újraszintézisére szolgál, amelynek hidrolízise biztosítja az aktomiozin összehúzódási folyamatához szükséges energia képződését. Mind az endogén, mind az exogén módon beadott kreatin-foszfát hatása az ADP közvetlen foszforilezésére és ezáltal az ATP mennyiségének növelésére a sejtben. Ezenkívül a gyógyszer hatására az ischaemiás kardiomiociták szarkolemmális membránja stabilizálódik, csökken a vérlemezke-aggregáció és nő az eritrocita membránok plaszticitása. A neotonnak a szívizom anyagcseréjére és működésére gyakorolt normalizáló hatását tanulmányozták leginkább, mivel szívizom károsodás esetén szoros összefüggés van a sejt nagy energiájú foszforiláló vegyület tartalma, a sejt túlélése és a kontraktilis helyreállítási képesség között. funkció.

A kreatin-foszfát alkalmazásának fő indikációi a MI (akut periódus), intraoperatív szívizom- vagy végtag-ischaemia, CHF. Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszer egyszeri infúziója nem befolyásolja a bal kamra klinikai állapotát és kontraktilis funkciójának állapotát.

A gyógyszer hatékonyságát akut cerebrovascularis balesetben szenvedő betegeknél mutatták ki. Emellett a szer a sportgyógyászatban is alkalmazható a fizikai túlerőltetés káros hatásainak megelőzésére. A neoton felvétele a CHF komplex terápiájába általában lehetővé teszi a szívglikozidok és a diuretikumok adagjának csökkentését. Az intravénásan beadott gyógyszer dózisai a patológia típusától függően változnak.

A gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának végső megítéléséhez nagy RCT-kre van szükség. A kreatin-foszfát használatának gazdasági megvalósíthatósága szintén további tanulmányokat igényel, tekintettel a magas költségekre.

A mellékhatások ritkák, és néha lehetséges a vérnyomás rövid távú csökkenése 1 g-nál nagyobb dózisú gyors intravénás injekcióval.

Néha az ATP-t (adenozin-trifoszforsavat) makroerg antihipoxánsnak tekintik. Az ATP antihipoxiás szerként történő alkalmazásának eredményei ellentmondásosak, a klinikai kilátások pedig megkérdőjelezhetőek, ami az exogén ATP ép membránokon keresztüli rendkívül gyenge penetrációjával és a vérben történő gyors defoszforilációjával magyarázható.

Ugyanakkor a gyógyszer továbbra is rendelkezik bizonyos terápiás hatással, amely nem kapcsolódik a közvetlen antihipoxiás hatáshoz, ami mind a neurotranszmitter tulajdonságainak (adrenerg, kolinerg és purinreceptorok moduláló hatása), mind az anyagcserére és a sejtmembránokra gyakorolt hatásának köszönhető. termékek az ATP lebontása - AMP, cAMP, adenozin, inozin. Ez utóbbi értágító, antiaritmiás, antianginás és aggregációt gátló hatású, és hatását a különböző szövetekben található P 1 -P 2 purinerg (adenozin) receptorokon keresztül fejti ki. Az ATP használatának fő indikációja jelenleg a supraventrikuláris tachycardia rohamainak enyhítése.

Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek gyakorlati alkalmazásának az antihipoxiás hatásmechanizmusok feltárásán kell alapulnia, figyelembe véve a farmakokinetikai jellemzőket, a nagy randomizált klinikai vizsgálatok eredményeit és a gazdasági megvalósíthatóságot.

A gyógyszer leírása

A használati utasítás a "Trimetazidine" gyógyszerre utal az antihipoxiás gyógyszerek farmakológiai csoportjára, amelyek jellegzetes antianginális és citoprotektív hatással rendelkeznek. A gyógyszer hatása az agy neuronjai és kardiomiocitáinak metabolizmusának optimalizálására, az oxidatív dekarboxiláció aktiválására, a zsírsav-oxidáció folyamatának leállítására és az aerob glikolízis stimulálására épül. A "Trimetazidine" gyógyszer hosszú távú alkalmazása, amelynek használati utasítása mindig szerepel, megakadályozza a neutrofilek aktiválódását és a foszfokreatinin és az ATP tartalmának csökkenését, lehetővé teszi az ioncsatornák működésének normalizálását és az intracelluláris acidózis csökkentését. Ezenkívül ez a gyógyszer megőrzi a sejtmembránok integritását, csökkenti a kreatin-foszfokináz felszabadulását és az ischaemiás károsodás súlyosságát. Ami ennek az antihipoxiás gyógyszernek a farmakokinetikáját illeti, a legmagasabb plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő körülbelül két óra, a felezési idő pedig négy és öt óra között változik.

Az adagolási forma jellemzői

A "Trimetazidine" gyógyszert kerek tabletták formájában állítják elő, amelyek hatóanyagként húsz milligramm trimetazidin-hidrokloridot tartalmaznak.

Főbb használati jelzések

Az orvosok ezt a gyógyszert elsősorban a koszorúér-betegség kezelésére és az anginás rohamok megelőzésére javasolják. Korioretinális érrendszeri rendellenességek esetén a Trimetazidine tabletta alkalmazása is javallott. A használati utasítás vaszkuláris eredetű szédülés kezelésére javasolja alkalmazásukat. Ezenkívül ezt az antihipoxiás gyógyszert gyakran írják fel halláskárosodással és fülzúgással járó cochleovestibularis rendellenességek kezelésére.

A gyógyszer használatának jellemzői

A "Trimetazidine" gyógyszert általában naponta kétszer, legfeljebb háromszor kell bevenni, egy vagy két tablettát. A kezelés időtartamát csak az orvos határozza meg bizonyos vizsgálatok alapján.

Az orvosi ellenjavallatok listája

A használati utasítás szigorúan nem javasolja a "Trimetazidine" antihipoxiás szer használatát olyan személyek számára, akik allergiás reakciót mutatnak a trimetazidin-hidrokloridra, valamint súlyos veseelégtelenségben szenvedők számára. Hasonlóképpen, nem szabad elkezdenie szedni ezt a gyógyszert terhesség alatt. Ezenkívül a szigorú ellenjavallatok listája tartalmazza a laktációs időszakot és a máj jelentős rendellenességeinek jelenlétét. A megfelelő klinikai vizsgálati tapasztalat hiánya miatt a 18 éven aluli személyek szintén nem szedhetik a Trimetazidine-t.

Mellékhatások

A termék hosszan tartó használata hányást, hányingert, fejfájást, bőrviszketést és megnövekedett szívverést okozhat. Gastralgia is előfordulhat a Trimetazidine tabletta hosszú távú alkalmazása következtében.

NAK NEK Jelenleg feltételezik, hogy a szív-artéria trombózis kulcsszerepe van az akut koronária szindróma kialakulásában, egészen az akut miokardiális infarktus (AMI) kialakulásáig. A koszorúér-patológia hagyományosan bevezetett konzervatív kezelésének felváltására, melynek célja a szövődmények: veszélyes ritmuszavarok, akut szívelégtelenség (AHF), a szívizom károsodásának területének korlátozása (a kollaterális véráramlás fokozásával) megelőzésére, radikális kezelési módszerek kerültek bevezetésre. klinikai gyakorlat - a koszorúerek ágainak rekanalizációja farmakológiai hatásokkal (trombolitikus szerek), és invazív beavatkozás - perkután transzluminális ballon vagy lézer angioplasztika stent(ek) beépítésével vagy anélkül.

A felhalmozott klinikai és kísérleti tapasztalatok azt mutatják, hogy a koszorúér-véráramlás helyreállítása „kétélű fegyver”, i.e. 30%-ban vagy többen „reperfúziós szindróma” alakul ki, amely a szívizom további károsodásával nyilvánul meg, aminek oka, hogy a szívizomsejtek energiarendszere nem képes hasznosítani a „felszökkenő” oxigénellátást. Ennek eredményeként fokozódik a szabad gyökök, reaktív oxigénfajták (AA) képződése, hozzájárulva a membránlipidek károsodásához - lipidperoxidáció (LPO), a funkcionálisan fontos fehérjék további károsodásához, különösen a citokróm légzőlánc és a mioglobin, a nukleinsavak károsodásához. és a kardiomiociták egyéb szerkezetei. Ez az ischaemiás szívizom károsodás kialakulásának és progressziójának posztperfúziós metabolikus körének egyszerűsített modellje. Ebben a tekintetben a szívizom anti-ischaemiás (antihipoxánsok) és antioxidáns (antioxidánsok) gyógyszeres gyógyszereit jelenleg fejlesztik, és aktívan bevezetik a klinikai gyakorlatba.

Antihipoxánsok - olyan gyógyszerek, amelyek javítják a szervezet oxigénfelhasználását és csökkentik annak szükségességét a szervekben és szövetekben, ezáltal összességében növelik a hipoxiával szembeni ellenállást. Jelenleg az Actovegin (Nycomed) antihipoxiás és antioxidáns szerepét a klinikai gyakorlatban leginkább tanulmányozták a szív- és érrendszer különböző sürgős állapotainak kezelésére.

Actovegin - borjak véréből ultraszűréssel nyert, nagy tisztaságú hemodializátum, amely aminosavakat, oligopeptideket, nukleozidokat, szénhidrát- és zsíranyagcsere közbenső termékeket (oligoszacharidok, glikolipidek), elektrolitokat (Mg, Na, Ca, P, K), nyomelemeket tartalmaz Si, Cu).

Az Actovegin farmakológiai hatásának alapja a transzport, a glükózfelhasználás és az oxigénfelszívódás javítása:

A nagyenergiájú foszfátok (ATP) cseréje fokozódik;

Az oxidatív foszforilációs enzimek aktiválódnak (piruvát és szukcinát dehidrogenázok, citokróm C oxidáz);

Az alkalikus foszfatáz aktivitása nő, a szénhidrátok és fehérjék szintézise felgyorsul;

Fokozódik a K+-ionok sejtbeáramlása, ami a káliumfüggő enzimek (katalázok, szacharázok, glükozidázok) aktiválódásával jár együtt;

Az anaerob glikolízis termékek (laktát, b-hidroxi-butirát) lebomlása felgyorsul.

Az Actovegint alkotó aktív komponensek inzulinszerű hatást fejtenek ki. Az Actovegin oligoszacharidok aktiválják a glükóz szállítását a sejtbe, megkerülve az inzulinreceptorokat. Ugyanakkor az Actovegin modulálja az intracelluláris glükóz hordozók aktivitását, amit a lipolízis fokozása kísér. Ami rendkívül fontos, hogy az Actovegin hatása inzulinfüggetlen, és továbbra is fennáll az inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, segít lelassítani a diabéteszes angiopátia progresszióját és helyreállítani a kapilláris hálózatot az új érképződés miatt.

A mikrocirkuláció javulása, amelyet az Actovegin hatására figyeltek meg, nyilvánvalóan a vaszkuláris endotélium aerob metabolizmusának javulásával jár, ami elősegíti a prosztaciklin és a nitrogén-oxid (biológiai értágítók) felszabadulását. Az értágulat és a csökkent perifériás vaszkuláris rezisztencia másodlagos az oxigén anyagcsere aktiválódása miatt az érfalban.

Így az Actovegin antihipoxiás hatását a jobb glükózfelhasználás, az oxigénfelszívódás és a szívizom oxigénfogyasztásának csökkenése foglalja össze a perifériás ellenállás csökkenése következtében.

Az Actovegin antioxidáns hatása annak köszönhető, hogy ebben a gyógyszerben magas a szuperoxid-diszmutáz aktivitása, amelyet atomemissziós spektrometria igazol, valamint a magnéziumkészítmények és a szuperoxid-diszmutáz protéziscsoportjába tartozó mikroelemek jelenléte. A magnézium a sejtes peptidek szintézisének kötelező résztvevője, 13 metalloprotein, több mint 300 enzim, köztük a glutation szintetáz része, amely a glutamátot glutaminná alakítja.

Az intenzív osztályokon felhalmozott klinikai tapasztalat lehetővé teszi, hogy nagy dózisú Actovegin adagolását javasoljuk: 800-1200 mg-tól 2-4 g-ig Az Actovegin intravénás alkalmazása javasolt:

Reperfúziós szindróma megelőzésére AMI-ben szenvedő betegeknél, trombolitikus terápia vagy ballon angioplasztika után;

Betegek a sokk különféle típusainak kezelése alatt;

keringési leállásban és fulladásban szenvedő betegek;

Súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek;

X metabolikus szindrómában szenvedő betegek.

Antioxidánsok - gátolja a szabadgyökös folyamatok aktiválódását (AK képződés) és a sejtmembránok lipid peroxidációját (LPO), amelyek az AMI, ischaemiás és vérzéses stroke, akut regionális és általános keringési zavarok kialakulása során jelentkeznek. Hatásuk a szabad gyökök stabil molekuláris formába történő redukcióján keresztül valósul meg, amely nem képes részt venni az autooxidációs láncban. Az antioxidánsok vagy közvetlenül megkötik a szabad gyököket (közvetlen antioxidánsok), vagy stimulálják a szöveti antioxidáns rendszert (közvetett antioxidánsok).

Energostim - nikotinamid-adenin-dinukleotidot (NAD), citokróm C-t és inozint tartalmazó kombinációs készítmény: 0,5, 10 és 80 mg arányban.

AMI esetén az energiaellátó rendszerben zavarok lépnek fel a NAD - a glikolízis dehidrogenáz koenzimének és a Krebs-ciklusnak -, a citokróm C - az elektrontranszport lánc enzimének, amely az ATP-hez kapcsolódik, kardiomiociták általi elvesztése következtében. szintézis mitokondriumokban (Mx) oxidatív foszforiláción keresztül. A citokróm C Mx-ből történő felszabadulása viszont nem csak energiahiány kialakulásához vezet, hanem elősegíti a szabad gyökök képződését és az oxidatív stressz előrehaladását is, ami az apoptózis mechanizmusán keresztül sejthalálhoz vezet. Intravénás beadást követően az exogén NAD az Mx szarkolemmáján és membránjain keresztül behatolva megszünteti a citoszolos NAD hiányát, helyreállítja az ATP szintézisében glikolitikus úton részt vevő NAD-függő dehidrogenázok aktivitását, elősegíti a citoszolikus proton és a membrán intenzifikációját. elektrontranszport az Mx légzési láncában. Az Mx-ben lévő exogén citokróm C viszont normalizálja az elektronok és protonok átvitelét a citokróm-oxidázhoz, ami összességében stimulálja az Mx oxidatív foszforilációjának ATP-szintetizáló funkcióját. A NAD és a citokróm C hiányának megszüntetése azonban nem normalizálja teljesen az ATP szintézis „szállítószalagját” a szívizomsejtekben, mivel nincs jelentős hatással a sejtek légzési láncában részt vevő adenil nukleotidok egyes komponenseinek tartalmára. Az adenil-nukleotidok teljes tartalmának helyreállítása az inozin, az adenil-nukleotidok szintézisét serkentő metabolit bevezetésével történik. Ugyanakkor az inozin fokozza a koszorúér véráramlását, elősegíti az oxigén szállítását és felhasználását a mikrokeringés területén.

És így, tanácsos kombinálni a NAD, a citokróm C és az inozin adagolását az ischaemiás stressznek kitett kardiomiociták metabolikus folyamatainak hatékony befolyásolására.

Az Energostim a sejtanyagcserére kifejtett farmakológiai hatásmechanizmus szerint kombinált hatást fejt ki a szervekre és szövetekre: antioxidáns és antihipoxiás. Az Energostim összetett összetételéből adódóan a különböző szerzők szerint az MI kezelésének hatékonysága a hagyományos kezelés részeként sokszorosa a többi, világszerte elismert antihipoxáns hatásának: a lítium-hidroxi-butirát, a riboxin (inozin) és az amitazol 2-2,5 3-szor, 4-szer - karnitin (mildronát), piracetam, olifen és szolcoseryl, 5-6 alkalommal - citokróm C, aszpiszol, ubikinon és trimetazidin. Az Energostim ajánlott adagjai az MI komplex terápiájában: 110 mg (1 üveg) 100 ml 5%-os glükózban naponta 2-3 alkalommal 4-5 napig. A fentiek mindegyike lehetővé teszi számunkra, hogy az Energostimot a szívinfarktus komplex terápiájában választott gyógyszernek tekintsük, a szívizomsejtek anyagcserezavaraiból eredő szövődmények megelőzésére.

Koenzim Q10 - vitaminszerű anyag, amelyet először 1957-ben izolált szarvasmarha szív mitokondriumából F. Crane amerikai tudós. K. Folkers 1958-ban határozta meg szerkezetét. A CoQ10 második hivatalos neve az ubikinon (a mindenütt jelenlévő kinon), mivel gyakorlatilag minden állati szövetben megtalálható változó koncentrációban. A 60-as években kimutatták a Q10 elektronhordozó szerepét az Mx légzési láncban. 1978-ban P. Mitchell egy olyan sémát javasolt, amely megmagyarázza a Q10 koenzim részvételét mind a mitokondriumok elektrontranszportjában, mind az elektrontranszport és az oxidatív foszforiláció folyamatainak összekapcsolásában, amiért Nobel-díjat kapott.

A Q10 koenzim hatékonyan védi a biológiai membránok lipidjeit és a lipoprotein vérrészecskéket (foszfolipidek - „membránragasztó”) a peroxidációs destruktív folyamatoktól, védi a szervezet DNS-ét és fehérjéit a reaktív oxigénfajták (AA) felhalmozódása miatti oxidatív módosulásoktól. . A Q10 koenzim a szervezetben a tirozin aminosavból szintetizálódik B és C vitaminok, folsav és pantoténsav, valamint számos mikroelem részvételével. Az életkor előrehaladtával a koenzim Q10 bioszintézise fokozatosan csökken, és fogyasztása fizikai és érzelmi stressz során, különböző betegségek patogenezisében és az oxidatív stresszben növekszik.

Több mint 20 éves tapasztalat a Q10 koenzim alkalmazásával kapcsolatos klinikai vizsgálatokban több ezer betegnél, meggyőzően bizonyítja hiányának szerepét a szív- és érrendszer patológiájában, ami nem meglepő, hiszen a szívizom sejtjeiben van az energiaszükséglet a legnagyobb. A Q10 koenzim védő szerepe a szívizomsejtek energia-anyagcsere folyamataiban való részvételének és antioxidáns tulajdonságainak köszönhető. A tárgyalt gyógyszer egyedisége abban rejlik, hogy a szervezet enzimrendszerei hatására képes regenerálódni. Ez megkülönbözteti a Q10 koenzimet más antioxidánsoktól, amelyek funkciójukat ellátva önmagukban visszafordíthatatlanul oxidálódnak, és további adagolást igényelnek.

Az első pozitív klinikai tapasztalat a kardiológiában a Q10 koenzim alkalmazásával a dilatációs kardiomiopátiában és mitrális billentyű prolapsusban szenvedő betegek kezelésében született: meggyőző adatok születtek a szívizom diasztolés funkciójának javításáról. A szívizomsejtek diasztolés funkciója energiaigényes folyamat, és különböző kóros állapotok esetén a szív- és érrendszer a sejtben szintetizált ATP-ben található energia akár 50%-át vagy még többet is elfogyasztja, ami meghatározza a sejtben szintetizált ATP-ben található energia erős függőségét. koenzim Q10.

Az elmúlt évtizedek klinikai tanulmányai kimutatták a Q10 koenzim terápiás hatékonysága a koszorúér-betegség komplex kezelésében , artériás magas vérnyomás, érelmeszesedés és krónikus fáradtság szindróma. A felhalmozott klinikai tapasztalatok lehetővé teszik, hogy a Q10 alkalmazása ne csak a szív- és érrendszeri betegségek komplex kezelésében hatékony gyógyszer, hanem megelőzési eszközként is javasolható legyen.

A Q10 profilaktikus adagja felnőtteknél 15 mg/nap, terápiás adagja 30-150 mg/nap, intenzív terápia esetén pedig 300-500 mg/nap. Figyelembe kell venni, hogy az orális Q10 koenzim nagy terápiás dózisa a zsírban oldódó anyagok felszívódásának nehézségeivel jár, ezért a biológiai hozzáférhetőség javítására most az ubikinon vízben oldódó formáját hozták létre.

Kísérleti vizsgálatok kimutatták a Q10 koenzim megelőző és terápiás hatását reperfúziós szindrómában, amit az ischaemiás stressznek kitett kardiomiociták szubcelluláris struktúráinak megőrzése és az Mx oxidatív foszforiláció funkciója dokumentált.

A koenzim Q10 alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok eddig a krónikus tachyarrhythmiában, a hosszú QT-szindrómában, a kardiomiopátiában és a sinus sinus szindrómában szenvedő gyermekek kezelésére korlátozódnak.

Így az ischaemiás stressznek kitett szövetek és szervek sejtjeinek károsodásának patofiziológiai mechanizmusainak világos megértése, amelyek metabolikus rendellenességeken – lipid-peroxidáción – alapulnak, amelyek különböző szív- és érrendszeri betegségekben fordulnak elő, megköveteli az antioxidánsok és antihipoxánsok beépítését a komplexbe. sürgős állapotok terápiája.

Irodalom:

1. Andriadze N.A., Sukoyan G.V., Otarishvili N.O és munkatársai Közvetlen hatású antihypoxant Energostim az AMI kezelésében. Ross. Édesem. Vesti, 2001, 2. szám, 31-42.

2. Boyarinov A.P., Penknovich A.A., Mukhina N.V. Az Actovegin neurotrop hatásának metabolikus hatásai hipoxiás körülmények között. Actovegin. A klinikai alkalmazás új szempontjai. M., 2002, 10-14.

3. Dzhanashiya P.Kh., Protsenko E.A., Sorokoletov S.M. Energostim az ischaemiás szívbetegség krónikus formáinak kezelésében. Ross. Kártya. Zh., 1988, 5. szám, 14-19.

4. Zakirova A.N. A lipidperoxidáció, az antioxidáns védelem és a mikrorheológiai rendellenességek összefüggései az ischaemiás szívbetegség kialakulásában. Ter.archívum, 1966, 3. sz., 37-40.

5. Kapelko V.I., Ruuge E.K. A Q10 koenzim (ubikinon) hatásának vizsgálata szív ischaemiában és reperfúzióban. A kudesan (koenzim Q 10 E-vitaminnal) antioxidáns gyógyszer alkalmazása a kardiológiában. M., 2002. 8-14.

6. Kapelko V.I., Ruuge E.K. Kudesan hatásának kutatása a szívizom stressz által kiváltott károsodására. A kudesan (koenzim Q10 E-vitaminnal) antioxidáns gyógyszer alkalmazása a kardiológiában. M., 2002, 15-22.

7. Kogan A.Kh., Kudrin A.N., Kaktursky L.V. és mások Az ischaemia és a szívinfarktus patogenezisének szabadgyök-peroxid mechanizmusai és farmakológiai szabályozása. Pathophysiology, 1992, 2. szám, 5-15.

8. Korovina N.A., Ruuge E.K. A Q10 koenzim alkalmazása a megelőzésben és a kezelésben. A kudesan (koenzim Q10 E-vitaminnal) antioxidáns gyógyszer alkalmazása a kardiológiában. M., 2002, 3-7.

9. Nordvik B. Az Actovegin gyógyszer hatásmechanizmusa és klinikai alkalmazása. Actovegin. A klinikai alkalmazás új szempontjai. M., 2002, 18-24.

10. Rumyantseva S.A. Az Actovegin farmakológiai jellemzői és hatásmechanizmusa. Actovegin. A klinikai alkalmazás új szempontjai. M., 2002, 3-9.

11. Slepneva L.V. Alekseeva N.I., Krivtsova I.M. Akut szervi ischaemia és korai poszt-ischaemiás rendellenességek. M., 1978, 468-469.

12. Smirnov A.V., Krivoruchka B.I. Antihipoxánsok a sürgősségi orvoslásban. Egy fészek. I újraélesztés, 1998, 2. szám, 50-57.

13. Shabalin A.V., Nikitin Yu.P. A szívizomsejtek védelme. Jelenlegi helyzet és kilátások. Kardiológia, 1999, 3. szám, 4-10.

14. Shkolnikova M.A. Az Oroszországi Gyermekkardiológusok Szövetségének jelentése a Kudesan használatáról. A kudesan (koenzim Q10 E-vitaminnal) antioxidáns gyógyszer alkalmazása a kardiológiában. M., 2002, 23.

KATEGÓRIÁK

Szűrés

A végtagok ultrahangja

Az ultrahang típusai

Hasi ultrahang

A mellkas ultrahangja

NÉPSZERŰ CIKKEK

	A tagadást nem igékkel (személyes alakban, infinitivusban, gerund alakban) külön írjuk: nem venni, nem volt, nem tudni, lassan
	Előadás, beszámoló az ébredés filozófiájának főbb jellemzőiről
	Szépirodalmi stílus
	A föld gyermekei Bemutató mi vagyunk a föld gyermekei az óvodában
	Előadás a kommunikációs akadályok témában, a munkát a hallgatók fejezték be Kommunikáció nélkül bezárkózunk

2023 „kingad.ru” - az emberi szervek ultrahangvizsgálata