A gyógyszeranyagcserét befolyásoló tényezők. Gyógyszerek biotranszformációja – klinikai farmakológia Metabolikus gyógyszerkölcsönhatások
Biotranszformáció
Fajták:
Anyagcsere átalakulás – anyagok átalakulása oxidációval, redukcióval és hidrolízissel.
Konjugáció – Ez egy bioszintetikus folyamat, amelyet számos vegyi anyag hozzáadása kísér a gyógyszerhez vagy annak metabolitjaihoz.
A gyógyszerek eltávolítása a szervezetből:
Az elimináció a gyógyszerek eltávolítása a szervezetből a biotranszformáció és a kiválasztódás eredményeként.
Preszisztémás - akkor hajtják végre, amikor a gyógyszer áthalad a bélfalon, a májon, a tüdőn, mielőtt bejutna a keringési rendszerbe (hatása előtt).
Szisztémás – egy anyag eltávolítása a keringési rendszerből (hatása után).
Kiválasztás – gyógyszerek eltávolítása (vizelettel, széklettel, mirigyváladékkal, kilégzett levegővel).
Az elimináció kvantitatív jellemzésére a következő paramétereket használjuk:
Eliminációs sebességi állandó (Kelim) - egy anyag szervezetből való eltávolításának sebességét tükrözi.
« Fél élet"(T50) - azt az időt tükrözi, amely szükséges ahhoz, hogy egy anyag koncentrációja a vérplazmában 50% -kal csökkenjen
Felmentés– tükrözi a vérplazma gyógyszerektől való tisztításának sebességét (ml/perc; ml/kg/perc).
Farmakodinamika
Farmakodinamika- a farmakológia ága, amely a gyógyszerek lokalizációját, hatásmechanizmusát és biokémiai hatásait vizsgálja (mit tesz a szer a szervezettel).
A hatás kifejtéséhez a gyógyszernek kölcsönhatásba kell lépnie biológiai szubsztrátokkal.
Célok:
Receptor
Sejtmembránok
Enzimek
Közlekedési rendszerek
Receptor típusok:
Az ioncsatornák működését közvetlenül szabályozó receptorok. (HXR...).
G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (R és G – protein – ioncsatornák) (MXR).
A sejtenzimek működését közvetlenül szabályozó receptorok (R-inzulin).
A DNS-transzkripciót szabályozó receptorok (intracelluláris receptorok).
A gyógyszerreceptorokkal kapcsolatban affinitásuk és belső aktivitásuk van.
Affinitás– a gyógyszer azon képessége, hogy komplexet képezzen a receptorral.
Belső tevékenység– sejtreakció kiváltásának képessége a receptorral való kommunikáció során.
Az affinitás súlyosságától és a belső aktivitás jelenlététől függően a gyógyszereket a következőkre osztják:
Agonisták (mimetikumok – affinitással és nagy belső aktivitással rendelkező anyagok).
Részleges
Agonisták (a blokkolók olyan anyagok, amelyek nagy affinitással rendelkeznek, de nem rendelkeznek belső aktivitással (bezárják receptoraikat, és zavarják az endogén ligandumok vagy agonisták hatását).
Kompetitív
Nem versenyképes
Agonista – antagonista (egy receptor altípust agonistaként, egy másik receptor altípust pedig antagonistaként érint).
A kábítószer-hatás típusai:
Reflex
Közvetett
Megfordítható
Visszafordíthatatlan
Választói
Válogatás nélküli
Mellékhatások
Helyi (helyszíni jelentkezés)
Felszívódó (abszorpció során - a rendszerbe)
A gyógyszerek testre gyakorolt hatásának általános jellemzői (N. V. Vershinin szerint).
Alakformálás (normál funkció)
Izgalom (normál feletti funkciók)
Nyugtató hatás (↓ normálra emelt funkció).
Depresszió (↓ a normál alatti funkciók)
Bénulás (működés leállása)
A gyógyszer fő hatása
A gyógyszer mellékhatásai
Kívánatos
Nem kívánt
A gyógyszer mellékhatásai:
1 típus:
Túladagolással kapcsolatos
Mérgezéssel kapcsolatos
2. típus:
A gyógyászati anyagok farmakológiai tulajdonságaihoz kapcsolódik
2. típus:
Közvetlen toxikus reakciók
Neurotoxicitás (CNS)
Hepatoxicitás (májfunkció)
Nefrotoxicitás (vesefunkció)
Fekélyképző hatás (bél- és gyomornyálkahártya)
Hematotoxicitás (vér)
Hatás az embrióra és a magzatra:
Embriotoxikus hatás
Teratogén hatás (deformáció)
Fetotoxikus hatás (magzati halál)
Mutagenitás(egy gyógyszer azon képessége, hogy tartósan károsítja a csírasejtet és annak genetikai apparátusát, ami az utódok genotípusának megváltozásában nyilvánul meg).
Rákkeltő hatás(a gyógyszerek rosszindulatú daganatok kialakulását okozó képessége).
A nemkívánatos reakciók a szervezet érzékenységének megváltozásával járhatnak:
Allergiás reakciók
Idiosinkrácia (a szervezet atipikus reakciója egy gyógyszerre, amely genetikai hibához kapcsolódik)
A gyógyszerek hatását befolyásoló tényezők:
A gyógyszerek fizikai-kémiai tulajdonságai és alkalmazásuk feltételei (adagok, ismételt használat, kölcsönhatás más gyógyszerekkel).
A páciens testének egyéni képességei (kor, nem, testállapot).
Környezeti tényezők.
A gyógyszerek adagjai
Napidíj
Tanfolyam
Minimális hatásos (küszöbérték)
Közepes terápiás
Magasabb terápiás
Mérgező
Halálos
Sokk (dupla adag)
Támogató
Terápiás hatás széles skálája – dózistartomány, az átlagos terápiástól a toxikusig.
Minél több STP, annál kisebb a farmakoterápia veszélye.
A gyógyszerkölcsönhatások típusai:
Gyógyszerészeti (a páciens testén kívül, fizikai és kémiai reakciók eredményeként, a szervezetbe való bejutás előtt).
Farmakológiai
Farmakodinámiás (egy gyógyszer befolyásolja egy másik gyógyszer farmakológiai hatását)
Farmakokinetikai (egy gyógyszer hatására megváltozik egy másik gyógyszer koncentrációja a vérben).
Fiziológiai (a gyógyszerek egymástól függetlenül hatnak különböző szervekre és szövetekre, és ugyanannak a fiziológiai rendszernek a részét képezik).
A gyógyszerek farmakodinámiás kölcsönhatásai:
A szinergizmus a gyógyszerek hatásának egyirányúsága:
Összesítve (additív)
Potencírozott (az összhatás meghaladja mindkét gyógyszer hatásának összegét).
Szenzibilizáció (egy gyógyszer kis dózisban fokozza egy másik kombináció hatását)
Az antagonizmus egy gyógyszer hatásának gyengülése egy másikkal (fizikai, kémiai, fiziológiai, közvetett (a hatás eltérő lokalizációja), közvetlen (versenyképes és nem kompetitív)
A kábítószerek ismételt használata
A hatás erősítése (anyagi és funkcionális kumuláció)
Csökkentett hatás (receptorérzékenység csökkenése - függőség vagy tolerancia) (egyszerű, keresztezett, veleszületett, szerzett, taphylaxis - gyors függőség).
Kábítószer-függőség (lelki, fizikai)
Szenzibilizáció (4 típusú allergiás reakció)
A gyógyszeres terápia típusai
Megelőző
Etiotrop – az ok megsemmisítése
Szubsztitúció - valamely anyag hiányának megszüntetése
Tüneti – a tünetek megszüntetése
Patogenetikai – a betegség patogeneziséről
A gyógyszer jellemzőinek algoritmusa
Csoporttagság
Farmakodinamika
Farmakokinetika
Cél elv
Használati javallatok
Dózisok, felszabadulási formák és beadási módok
Mellékhatások és azok megelőzésére szolgáló intézkedések
A használat ellenjavallatai
A legtöbb gyógyászati anyag a szervezetben átalakul (biotranszformáció) megy keresztül. Megkülönböztetik a metabolikus átalakulást (oxidáció, redukció, hidrolízis) és a konjugációt (acetilezés, metilezés, vegyületek képződése glükuronsavval stb.). Ennek megfelelően az átalakulási termékeket metabolitoknak és konjugátumoknak nevezik. Általában egy anyag először metabolikus átalakuláson, majd konjugáción megy keresztül. A metabolitok általában kevésbé aktívak, mint az alapvegyületek, de néha aktívabbak (toxikusabbak), mint az alapanyagok. A konjugátumok általában inaktívak.
A legtöbb gyógyszer biotranszformáción megy keresztül a májban a májsejtek endoplazmatikus retikulumában lokalizált és mikroszomális enzimeknek nevezett enzimek (főleg citokróm P-450 izoenzimek) hatására.
Ezek az enzimek lipofil, nem poláris anyagokra hatnak, hidrofil poláris vegyületekké alakítva azokat, amelyek könnyebben ürülnek ki a szervezetből. A mikroszomális enzimek aktivitása függ a nemtől, életkortól, májbetegségtől és bizonyos gyógyszerek hatásától.
Így a férfiaknál a mikroszomális enzimek aktivitása valamivel magasabb, mint a nőknél (ezen enzimek szintézisét a férfi nemi hormonok serkentik). Ezért a férfiak ellenállóbbak számos farmakológiai anyag hatásával szemben.
Újszülötteknél a mikroszomális enzimrendszer tökéletlen, ezért számos gyógyszer (például kloramfenikol) felírása nem javasolt az élet első heteiben, kifejezett toxikus hatásuk miatt.
A mikroszomális májenzimek aktivitása idős korban csökken, ezért a 60 év felettieknek sok gyógyszert a középkorúakhoz képest alacsonyabb dózisban írnak fel.
Májbetegségekben a mikroszomális enzimek aktivitása csökkenhet, a gyógyszerek biotranszformációja lelassul, hatásuk felerősödik, elhúzódik.
Ismertek olyan gyógyászati anyagok, amelyek mikroszomális májenzimek szintézisét indukálják, például fenobarbitál, grizeofulvin, rifampicin. A mikroszomális enzimek szintézisének indukciója ezen gyógyászati anyagok alkalmazásakor fokozatosan (körülbelül 2 hét alatt) fejlődik ki. Ha más gyógyszereket (például glükokortikoidokat, orális fogamzásgátlókat) írnak fel egyidejűleg, az utóbbiak hatása gyengülhet.
Egyes gyógyszerek (cimetidin, kloramfenikol stb.) csökkentik a mikroszomális májenzimek aktivitását, ezért fokozhatják más gyógyszerek hatását.
Elimináció (kiválasztás)
A legtöbb gyógyszer a vesén keresztül ürül ki a szervezetből változatlan formában vagy biotranszformációs termékek formájában. Az anyagok bejuthatnak a vesetubulusokba, amikor a vérplazmát a vese glomerulusaiban szűrik. Sok anyag kiválasztódik a proximális tubulusok lumenébe. Azok a transzportrendszerek, amelyek ezt a szekréciót biztosítják, nem túl specifikusak, így a különböző anyagok versenyezhetnek a szállítórendszerekhez való kötődésért. Ebben az esetben az egyik anyag késleltetheti egy másik anyag kiválasztását, és így késleltetheti annak kiürülését a szervezetből. Például a kinidin lassítja a digoxin szekrécióját, megnő a digoxin koncentrációja a vérplazmában, és előfordulhat a digoxin toxikus hatása (szívritmuszavarok stb.).
A tubulusokban található lipofil nempoláris anyagok passzív diffúzióval fordított abszorpción (reabszorpción) mennek keresztül. A hidrofil poláris vegyületek rosszul szívódnak fel és ürülnek ki a veséken keresztül.
A gyenge elektrolitok eltávolítása (kiválasztása) egyenesen arányos ionizációjuk mértékével (az ionizált vegyületek alig szívódnak vissza). Ezért a savas vegyületek (pl. barbitursav-származékok, szalicilátok) eltávolításának felgyorsítása érdekében a vizeletreakciót lúgos, a bázisok eltávolításakor pedig a savas oldalra kell módosítani.
Ezenkívül a gyógyhatású anyagok a gyomor-bélrendszeren keresztül (epével történő kiválasztódás), a verejték-, nyál-, hörgő- és egyéb mirigyek váladékával ürülhetnek ki. Az illékony gyógyszerek a kilélegzett levegővel a tüdőn keresztül szabadulnak ki a szervezetből.
A szoptatás alatti nőknél a gyógyászati anyagok kiválasztódhatnak az emlőmirigyekből, és a tejjel bejuthatnak a baba testébe. Ezért a szoptató anyáknak nem szabad olyan gyógyszereket felírni, amelyek hátrányosan befolyásolhatják a babát.
A gyógyszerek biotranszformációját és kiválasztását együttesen „eliminációnak” nevezik. Az elimináció jellemzésére az eliminációs állandót és a felezési időt használjuk.
Az eliminációs állandó azt mutatja, hogy mennyi anyag eliminálódik egységnyi idő alatt.
A felezési idő az az idő, amely alatt egy anyag koncentrációja a vérplazmában felére csökken.
A gyógyszerek biotranszformációja– a gyógyszerek kémiai átalakulása a szervezetben.
A gyógyszer biotranszformációjának biológiai jelentése: olyan szubsztrátum létrehozása, amely alkalmas a későbbi hasznosításra (energia- vagy műanyagként), vagy a gyógyszerek szervezetből való kiürülésének felgyorsítására.
A gyógyszerek metabolikus átalakulásának fő iránya: nem poláris gyógyszerek → poláris (hidrofil) metabolitok, amelyek a vizelettel ürülnek ki.
A gyógyszerek metabolikus reakcióinak két fázisa van:
1) Metabolikus átalakulás (nem szintetikus reakciók, 1. fázis)- anyagok átalakulása mikroszómális és extramikroszómális oxidáció, redukció és hidrolízis következtében
2) konjugáció (szintetikus reakciók, 2. fázis)- bioszintetikus folyamat, amelyet számos kémiai csoport vagy endogén vegyület molekula hozzáadása kísér egy gyógyászati anyaghoz vagy annak metabolitjaihoz a) glükuronidok képződése b) glicerin-észterek c) szulfoészterek d) acetilezés e) metilezés.
A biotranszformáció hatása a gyógyszerek farmakológiai aktivitására:
1) a biotranszformációs metabolitok leggyakrabban nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással, vagy aktivitásuk csökkent az eredeti anyaghoz képest
2) bizonyos esetekben a metabolitok aktívak maradhatnak, sőt meghaladhatják az eredeti anyag aktivitását (a kodein a farmakológiailag aktívabb morfinná metabolizálódik)
3) néha mérgező anyagok képződnek a biotranszformáció során (izoniazid, lidokain metabolitjai)
4) a biotranszformáció során néha ellentétes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező metabolitok képződnek (a nem-szelektív b2-adrenerg receptor agonisták metabolitjai e receptorok blokkolóinak tulajdonságaival rendelkeznek)
5) számos anyag prodrug, amely kezdetben nem fejt ki farmakológiai hatást, de a biotranszformáció során biológiailag aktív anyagokká alakul (a BBB-be behatoló inaktív L-dopa az agyban aktív dopaminná alakul, miközben nincs szisztémás hatás dopamin).
A gyógyszer biotranszformációjának klinikai jelentősége. Nem, életkor, testsúly, környezeti tényezők, dohányzás, alkohol hatása a kábítószerek biotranszformációjára.
A gyógyszer biotranszformációjának klinikai jelentősége: Mivel a vérben és a szövetekben a hatékony koncentráció eléréséhez szükséges adag és beadási gyakoriság a gyógyszerek eloszlásának, metabolikus sebességének és eliminációjának egyéni eltérései miatt a betegeknél eltérő lehet, ezért fontos ezek figyelembe vétele a klinikai gyakorlatban.
Különféle tényezők hatása a gyógyszerek biotranszformációjára:
A) A máj funkcionális állapota: betegségeivel a gyógyszer-clearance általában csökken, a felezési idő megnő.
B) A környezeti tényezők hatása: a dohányzás elősegíti a citokróm P450 indukcióját, ami felgyorsítja a gyógyszeranyagcserét a mikroszomális oxidáció során
C) A vegetáriánusoknál a gyógyszerek biotranszformációja lelassul
D) az idős és fiatal betegeket fokozott érzékenység jellemzi a gyógyszerek farmakológiai vagy toxikus hatásaival szemben (időseknél és 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a mikroszomális oxidáció aktivitása csökken)
D) férfiaknál egyes gyógyszerek metabolizmusa gyorsabban megy végbe, mint a nőknél, mivel az androgének serkentik a mikroszomális májenzimek (etanol) szintézisét.
E) Magas fehérjetartalom és intenzív fizikai aktivitás: a gyógyszeranyagcsere felgyorsítása.
ÉS) Alkohol és elhízás lassítja a gyógyszeranyagcserét
Metabolikus gyógyszerkölcsönhatások. Biotranszformációjukat befolyásoló betegségek.
A gyógyszerek metabolikus kölcsönhatása:
1) a gyógyszer-anyagcsere enzimek indukciója - mennyiségük és aktivitásuk abszolút növekedése bizonyos gyógyszerek rájuk gyakorolt hatása miatt. Az indukció a gyógyszerek metabolizmusának felgyorsulásához és (általában, de nem mindig) farmakológiai aktivitásuk csökkenéséhez vezet (rifampicin, barbiturátok - citokróm P450 induktorok)
2) a gyógyszer-anyagcsere enzimek gátlása - a metabolikus enzimek aktivitásának gátlása bizonyos xenobiotikumok hatására:
A) kompetitív metabolikus kölcsönhatás - bizonyos enzimekhez nagy affinitású gyógyszerek csökkentik az ezen enzimekhez alacsonyabb affinitással rendelkező gyógyszerek metabolizmusát (verapamil)
B) kötődés egy génhez, amely a citokróm P450 (cimedin) bizonyos izoenzimeinek szintézisét indukálja
B) a citokróm P450 izoenzimek (flavonoidok) közvetlen inaktiválása
A gyógyszer-anyagcserét befolyásoló betegségek:
A) vesebetegségek (a vese vérellátásának zavara, akut és krónikus vesebetegségek, hosszú távú vesebetegségek következményei)
B) májbetegségek (primer és alkoholos cirrhosis, hepatitis, hepatómák)
C) a gyomor-bél traktus és az endokrin szervek betegségei
C) bizonyos gyógyszerek egyéni intoleranciája (acetilező enzimek hiánya - aszpirin intolerancia)
A gyógyászati anyagok szervezetben történő átalakulásának sebességét és jellegét kémiai szerkezetük határozza meg. Általában a biotranszformáció eredményeként a lipidben oldódó vegyületek vízoldhatóvá alakulnak, ami javítja a vesék, az epével és a verejtékkel történő kiválasztódásukat. A gyógyszerek biotranszformációja főként a májban történik mikroszomális enzimek részvételével, amelyek szubsztrát-specifitása jelentéktelen. A gyógyszerek átalakulása történhet vagy a molekulák lebomlásával (oxidáció, redukció, hidrolízis), vagy a vegyület szerkezetének komplikációjával, a szervezet metabolitjaihoz való kötődéssel (konjugáció).
Az egyik vezető átalakulási út a gyógyszerek oxidációja (oxigén hozzáadása, hidrogén eltávolítása, dealkilezés, dezaminálás stb.). Az idegen vegyületek (xenobiotikumok) oxidációját oxidázok végzik NADP, oxigén és citokróm P450 részvételével. Ez az úgynevezett nem specifikus oxidáló rendszer. A hisztamint, acetilkolint, adrenalint és számos más endogén biológiailag aktív anyagot specifikus enzimek oxidálnak.
A redukció a gyógyszer-metabolizmus ritkább útja, amely nitroreduktázok és azoreduktázok, valamint más enzimek hatására megy végbe. Ez az anyagcsereút magában foglalja az elektronok hozzáadását a molekulához. Jellemző a ketonokra, nitrátokra, inzulinra és azovegyületekre.
A hidrolízis az észterek és amidok (helyi érzéstelenítők, izomrelaxánsok, acetilkolin stb.) inaktiválásának fő módja. A hidrolízis észterázok, foszfatázok stb. hatására megy végbe.
A konjugáció egy gyógyszermolekula kötődése valamilyen más vegyülethez, amely endogén szubsztrát (glükuron-, kén-, ecetsav, glicin stb.).
A biotranszformációs folyamat során a gyógyhatású anyag elveszti eredeti szerkezetét – új anyagok jelennek meg. Egyes esetekben aktívabbak és mérgezőbbek. Például a vitaminok aktiválódnak, koenzimekké alakulnak, a metanol kevésbé mérgező, mint metabolitja, a hangya-aldehid.
A legtöbb gyógyszer átalakul a májban, és elégtelen glikogén, vitaminok, aminosavak és a szervezet rossz oxigénellátása esetén ez a folyamat lelassul.
A gyógyászati anyagok szervezetben történő biotranszformációjának három fő módja van:
- * mikroszomális oxidáció
- *nem mikroszomális oxidáció
- *konjugációs reakciók
A gyógyszerek nem mikroszomális oxidációjának következő útjait különböztetjük meg:
- 1. Hidrolízis reakció (acetilkolin, novokain, atropin).
- 2. Oxid-deaminizációs reakció (katekolaminok, tiramin) - a megfelelő aldehidek mitokondriumainak MAO-ja oxidálódik.
- 3. Alkoholok oxidációs reakciói. Számos alkohol és aldehid oxidációját a sejt oldható frakciójában (citoszolban) lévő enzimek katalizálják - alkohol-dehidrogenáz, xantin-oxidáz (etil-alkohol oxidációja acetaldehiddé).
A változatlan gyógyszer vagy metabolitjainak kiválasztását minden kiválasztó szerv (vese, belek, tüdő, emlő, nyál, verejtékmirigyek stb.) végzi.
A gyógyszerek szervezetből történő eltávolításának fő szerve a vesék. A gyógyszerek vesén keresztül történő kiválasztódása szűréssel és aktív vagy passzív transzporttal történik. A lipidoldékony anyagok a glomerulusokban könnyen kiszűrődnek, de a tubulusokban ismét passzívan szívódnak fel. A lipoidokban rosszul oldódó gyógyszerek gyorsabban ürülnek ki a vizelettel, mert rosszul szívódnak fel a vesetubulusokban. A vizelet savas reakciója elősegíti a lúgos vegyületek kiválasztását, és megnehezíti a savasak kiválasztását. Ezért savas gyógyszerekkel (például barbiturátokkal) való mérgezéshez nátrium-hidrogén-karbonátot vagy más lúgos vegyületeket, lúgos alkaloidokkal való mérgezéshez pedig ammónium-kloridot használnak. Az is lehetséges, hogy felgyorsítsák a gyógyszerek szervezetből való eltávolítását erős vízhajtók, például ozmotikus diuretikumok vagy furoszemid felírásával, miközben nagy mennyiségű folyadékot juttatnak a szervezetbe (kényszer diurézis). A bázisok és savak eltávolítása a szervezetből aktív transzport útján történik. Ez a folyamat energiafelhasználással és bizonyos enzimtranszportrendszerek segítségével megy végbe. Bármely anyaggal versenyt keltve a hordozóért, lelassítható a gyógyszer kiürülése (például az etamid és a penicillin ugyanazon enzimrendszerek segítségével választódik ki, így az etamid lelassítja a penicillin eliminációját).
A gyomor-bél traktusból rosszul felszívódó gyógyszerek a belekben ürülnek ki, és gyomorhurut, bélhurut és vastagbélgyulladás esetén használatosak (például összehúzó szerek, egyes bélfertőzésekre használt antibiotikumok). Ezenkívül a májsejtekből a gyógyszerek és metabolitjaik bejutnak az epébe, és azzal a bélbe, ahonnan vagy visszaszívódnak, a májba szállítják, majd az epével a bélbe (enterohepatikus keringés), vagy kiürülnek az epéből. a test ürülékkel. Nem zárható ki, hogy számos gyógyszer és metabolitjai közvetlenül kiválasztódnak a bélfalon.
Az illékony anyagok és gázok (éter, dinitrogén-oxid, kámfor stb.) a tüdőn keresztül távoznak. Felszabadulásuk felgyorsítása érdekében növelni kell a pulmonalis lélegeztetés mennyiségét.
Számos gyógyszer kiválasztódhat az anyatejbe, különösen a gyenge bázisok és a nem elektrolitok, amelyeket a szoptató anyák kezelésekor figyelembe kell venni.
Egyes gyógyszerek részben a szájnyálkahártya mirigyei által választódnak ki, helyi (például irritáló) hatással a kiválasztási útvonalakra. Így a nyálmirigyek által kiválasztott nehézfémek (higany, ólom, vas, bizmut) a szájnyálkahártya irritációját okozzák, stomatitist és ínygyulladást okozva. Ezenkívül sötét szegély megjelenését okozzák a fogíny szélén, különösen a szuvas fogak területén, ami a nehézfémek hidrogén-szulfiddal való kölcsönhatása miatt a szájüregben és gyakorlatilag oldhatatlan szulfidok képződése miatt következik be. Ez a „határ” a krónikus nehézfémmérgezés diagnosztikai jele.
A legtöbb gyógyászati anyag a szervezetben biotranszformáción megy keresztül - metabolizálódik. Ugyanabból az anyagból nem egy, hanem több, néha tucatnyi metabolit képződhet, mint például a klórpromazin esetében. A gyógyászati anyagok biotranszformációja általában enzimek ellenőrzése alatt történik (bár lehetséges nem enzimatikus átalakulásuk is, például kémiai - hidrolízissel). A metabolizáló enzimek főként a májban lokalizálódnak, bár a tüdőből, a belekből, a vesékből, a méhlepényből és más szövetekből származó enzimek is fontos szerepet játszhatnak a gyógyszerek metabolizmusában. Az olyan gyógyszerészeti tényezők szabályozásával, mint a dózisforma típusa (tabletta helyett kúp, orális adagolási formák helyett intravénás injekció), nagyrészt elkerülhető az anyag májon való átjutása, és ezáltal szabályozható a biotranszformáció.
A toxikus metabolitok képződése a gyógyszerészeti tényezők szabályozásával is jelentősen csökkenthető. Például amikor az amidopirin a májban metabolizálódik, rákkeltő anyag képződik - dimetil-nitrozamin. Ennek az anyagnak a megfelelő adagolási formáinak rektális beadása után intenzív felszívódás figyelhető meg, 1,5-2,5-szer intenzívebb, mint az orális adagolás, ami lehetővé teszi az anyag adagjának csökkentését, miközben fenntartja a terápiás hatást és csökkenti a a toxikus metabolit.
A biotranszformáció általában a biológiai aktivitás csökkenéséhez vagy megszűnéséhez és a gyógyszerek inaktiválásához vezet. Figyelembe véve azonban a gyógyszerészeti tényezőt - egy egyszerű kémiai módosítást, bizonyos esetekben lehetséges aktívabb vagy kevésbé toxikus metabolitok képződése. Így a daganatellenes gyógyszer, a ftorafur leválasztja a glikozid maradékot a szervezetben, és felszabadítja az aktív tumorellenes antimetabolitot, a fluorouracilt. A kloramfenikol és a sztearinsav észtere a keserű kloramfenikollal ellentétben íztelen. Az inaktív észter enzimatikus hidrolízise a gyomor-bél traktusban megy végbe, és a felszabaduló kloramfenikol felszívódik a vérbe. A vízben rosszul oldódó levomicetint borostyánkősavval (szukcináttal) észterré alakítják jól oldódó sókká - ez egy új kémiai módosítás, amelyet intramuszkuláris és intravénás beadásra már alkalmaznak. A szervezetben ennek az észternek a hidrolízise eredményeként maga a kloramfenikol gyorsan elválik.
A toxicitás csökkentése és a tolerálhatóság javítása érdekében az izoniazid egyszerű kémiai módosítását - ftivazid (izoniazid és vanillin hidrazon) szintetizálták. A ftivazid molekula tuberkulózis elleni aktív részének, az izoniazidnak a biotranszformációja miatti fokozatos felszabadulása csökkenti a tiszta izoniazid szedésére jellemző mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Ugyanez igaz a szaluzidra (izoniazid-hidrazon, amelyet 2-karboxi-3, 4-dimetil-benzaldehiddel való kondenzációjával nyernek), amely az izoniaziddal ellentétben parenterálisan is beadható.
A gyógyszerek és metabolitjaik kiválasztása (eltávolítása).
A gyógyhatású anyagok és metabolitjaik kiürülésének fő útvonalai a vizelettel és széklettel történő kiürülés, ezzel együtt a kilélegzett levegővel, emlő-, verejték-, nyál- és egyéb mirigyek szekréciójával ürülhetnek ki anyagok a szervezetből.
Számos gyógyászati anyag gyógyszerészeti tényezőinek megfelelő beállításával a kiválasztási folyamatok is szabályozhatók. Így a vizelet pH-értékének növelésével (lúgosan reagáló komponensek, például nátrium-hidrogén-karbonát és más releváns segédanyagok egyidejű adásával gyógyászati anyagokkal - gyenge savakkal) jelentősen növelhető az acetilszalicilsav, a fenobarbitál kiválasztódása (kiürülése) és probenicid a vesék által. Gyógyászati anyagoknál - gyenge bázisok (novokain, amfetamin, kodein, kinin, morfin stb.) ellentétes kép alakul ki - a gyenge szerves bázisok jobban ionizálódnak alacsony pH-értéken (savas vizelet), míg ionizált állapotban gyengén. a tubuláris hám újra felszívódik, és gyorsan kiválasztódik a vizelettel. A vizelet pH-értékét csökkentő segédanyagokkal (pl. alumínium-klorid) együtt történő bevitelük elősegíti a szervezetből való gyors kiürülésüket.
Számos gyógyszer behatol a vérből a máj parenchymás sejtjébe. Ebbe az anyagcsoportba tartozik a kloramfenikol, eritromicin, oleandomicin, szulfonamidok, számos tuberkulózis elleni anyag stb.
A májsejtekben a gyógyászati anyagok részben biotranszformáción mennek keresztül, és változatlan formában vagy metabolitok formájában (beleértve a konjugátumokat is) az epével ürülnek ki, vagy visszakerülnek a vérbe. A gyógyszerek epével történő kiválasztódása számos tényezőtől függ, például a molekulatömegtől, az epeürítést fokozó anyagok – magnézium-szulfát, pituitrin, vagy a máj szekréciós funkciója – kombinált alkalmazásától – szalicilátok, riboflavin.
A gyógyászati anyagok egyéb kiürülési módjai - verejtékkel, könnyekkel, tejjel - kevésbé jelentősek a teljes kiürülési folyamat szempontjából.
Számos gyógyászati anyag felszívódásával, eloszlásával, biotranszformációjával és kiválasztódásával kapcsolatos vizsgálatok kimutatták, hogy egy gyógyászati anyag terápiás hatást kifejtő képessége csak potenciális tulajdonsága, amely gyógyszerészeti tényezőktől függően jelentősen változhat.
Különböző kiindulási anyagok, különféle segédanyagok, technológiai műveletek és berendezések alkalmazásával nem csak a gyógyszer adagolási formából való felszabadulási sebessége, hanem a felszívódásának sebessége és teljessége, a biotranszformáció és a kiválasztódás jellemzői is megváltoztathatók. , és végső soron terápiás hatékonysága
Így a kábítószerek szervezetben történő szállításának minden egyéni kapcsolatát különféle gyógyszerészeti tényezők befolyásolják. Mivel pedig a gyógyszerek terápiás hatékonysága és mellékhatásai a felszívódó gyógyszeranyag koncentrációjától a vérben, szervekben és szövetekben, az anyag ott tartózkodásának időtartamától, biotranszformációjának és kiválasztódásának jellemzőitől függenek, alapos vizsgálatot kell végezni a gyógyszerészeti tényezők hatása ezekre a folyamatokra, ezeknek a tényezőknek a szakmai, tudományos szabályozása a gyógyszerfejlesztés és kutatás minden szakaszában elősegíti a farmakoterápia optimalizálását - növeli annak hatékonyságát és biztonságát.
5. ELŐADÁS
A GYÓGYSZEREK BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉGÉNEK FOGALMA. KUTATÁSÁNAK MÓDSZEREI.
A Biopharmacy a gyógyszerelláthatósági teszttel együtt azt javasolja, hogy határozzanak meg egy konkrét kritériumot a gyógyszerészeti tényezőknek a gyógyszer felszívódására gyakorolt hatásának értékelésére - biohasznosulás -, hogy a gyógyszer milyen mértékben szívódik fel a beadás helyéről a szisztémás véráramba, és sebesség, amellyel ez a folyamat végbemegy.
Kezdetben a hatóanyag felszívódási fokának kritériuma a vér relatív szintje volt, amely akkor keletkezett, amikor az anyagot a vizsgált és standard formában adták be. Általában a hatóanyag maximális koncentrációit hasonlították össze. Az anyagok felszívódásának ez a megközelítése azonban több okból nem megfelelő.
Egyrészt azért, mert számos gyógyászati anyag biológiai hatásának súlyosságát nemcsak a maximális szint határozza meg, hanem az is, hogy az anyag koncentrációja mennyi idő alatt haladja meg a farmakológiai hatás eléréséhez szükséges minimális szintet. Másodszor, az anyag vérben való maximális koncentrációja pillanatának empirikus becslése tévesnek bizonyulhat. Harmadszor, ez a becslés definíciós hibák miatt nem biztos, hogy pontos. Mindez arra késztette a kutatókat, hogy a felszívódás mértékét ne egyedi pontokkal, hanem farmakokinetikai görbével jellemezzék.
C = f(t) általában.
És mivel a görbe által az abszcissza tengellyel határolt terület mérésével könnyebb a görbe integrált elképzelése, azt javasolták, hogy jellemezzék a gyógyszer felszívódásának mértékét a megfelelő farmakokinetikai görbe alatti területtel.
A vizsgált és standard formájú gyógyszer beadásakor kapott görbék alatti területek arányát a biológiai hozzáférhetőség mértékének nevezzük:
S x - a PK görbe alatti terület a vizsgált anyag esetében a vizsgált adagolási formában;
S c ugyanazon anyag PK görbe alatti területe standard adagolási formában;
D c és D x az anyag dózisai a vizsgálati, illetve a standard adagolási formákban.
A biohasznosulási vizsgálatokat „in vivo” összehasonlító kísérletek formájában végzik, amelyek során a gyógyszert összehasonlítják ugyanazon hatóanyag standard (leghozzáférhetőbb) dózisformájával.
Megkülönböztetünk abszolút és relatív biohasznosulást. Standard adagolási formaként az „abszolút” biológiai hozzáférhetőség meghatározásakor intravénás beadásra szolgáló oldatot használnak. Az intravénás injekció a legvilágosabb eredményt adja, mivel az adag bejut a nagy keringésbe, és a gyógyszer biológiai hozzáférhetősége ebben az esetben a legteljesebb - majdnem száz százalékos.
Azonban gyakoribb és talán hasznosabb is a relatív biológiai hozzáférhetőség meghatározása. Ebben az esetben a standard adagolási forma általában belső használatra készült oldat, és csak abban az esetben, ha az anyag vizes oldatban oldhatatlan vagy instabil, egy másik, jól jellemezhető és jól felszívódó orális adagolási forma. használható például egy mikronizált anyag vagy egy mikronizált gyógyszer szuszpenziójaként zselatin kapszulába zárva.
A biofarmakon tapasztalatok azt mutatják, hogy egy gyógyászati anyag felszívódásának jellemzése a felszívódás mértékével nem elegendő. A tény az, hogy még egy gyógyszeranyag teljes felszívódása esetén sem érheti el a koncentrációja a vérben a minimális hatékony szintet, ha a felszívódás sebessége alacsony ennek az anyagnak a szervezetből való felszabadulási (kiürülési) sebességéhez képest. ábrán. (5.1. ábra) bemutatja azokat a lehetséges helyzeteket, amelyek az A, B, C, azonos dózisú, azonos gyógyászati hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek beadásakor előfordulhatnak, amelyek a létrehozásuk során alkalmazott gyógyszerészeti tényezőkben különböznek egymástól.
5.1. ábra
Egy gyógyászati anyag koncentrációjának változása a biológiai folyadékban a gyógyszerészeti tényezőkben eltérő dózisformák beadása után.
Az A és B gyógyszer beadásakor a vérben a hatóanyag koncentrációja az első esetben meghaladja a minimális effektív koncentrációt (MEC), nagyobb, mint a másodiknál, és a C gyógyszer beadásakor a gyógyszer koncentrációja nem éri el a minimális effektív koncentráció, bár az FC alatti terület- a görbék mind a 3 esetben azonosak. Így az A, B, C formában történő beadás után a gyógyszer farmakokinetikájában tapasztalható látható különbségek az egyenlőtlen felszívódási sebességből adódnak. Éppen ezért 1972 óta a biohasznosulás meghatározásánál (Riegelman L.) bevezették a kötelező felszívódási arány meghatározását, pl. az a sebesség, amellyel egy anyag az adagolás helyéről a szisztémás keringésbe kerül.
Így a biológiai hozzáférhetőség meghatározása tükrözi a felszívódási folyamat értékelésének integrált (felszívódási foka) és kinetikai (felszívódási sebesség) szempontjait.
A biohasznosulás meghatározásakor a szükséges folyadékok (vér, vizelet, nyál, nyirok stb.) szekvenciális mintavételét szigorúan meghatározott időtartamon keresztül végzik, és meghatározzák az anyag koncentrációját (lásd Muravyov I.A. tankönyv, I960). , 1. rész, 295. o., I. és 2. bekezdés – a BD meghatározása egészséges önkéntesekben).
A biohasznosulás meghatározásához a hatóanyagok terápiás felhasználásától függően különböző helyekről vesznek mintákat. Jellemzően vénás és artériás vért vagy vizeletet használnak erre. Vannak azonban olyan gyógyszerek, amelyek biológiai hozzáférhetősége megfelelőbb a gyógyszeranyaggal való tényleges expozíció helyén történő meghatározására. Például a gasztrointesztinális traktusban ható gyógyszerek vagy a bőrön alkalmazható adagolási formák.
A biofluidokban lévő anyagok (vagy metabolitjaik) tartalmáról kapott adatokat táblázatokba foglaljuk, amelyek alapján grafikonokat készítünk a biofluidokban lévő hatóanyag koncentrációjának a kimutatás időpontjától való függéséről - (PK görbék) C = f(t).
Így az összehasonlított gyógyszerek biohasznosulásának bármilyen különbsége tükröződik az anyag vérbeli koncentráció-görbéjében vagy a vizelettel történő kiválasztódásának mintázatában. Figyelembe kell venni, hogy a gyógyszer koncentrációját a vérben más változó tényezők is befolyásolják: fiziológiás, patológiás (endogén) és exogén.
Ezért a kutatás pontosságának növelése érdekében minden változót figyelembe kell venni. Az olyan tényezők befolyása, mint az életkor, a nem, a gyógyszer-anyagcsere genetikai különbségei és a kóros állapotok jelenléte nagymértékben szabályozható a crossover tervezéssel.
A kutató által közvetlenül szabályozható tényezők (étkezés, más gyógyszerek egyidejű adása vagy alkalmazása, elfogyasztott víz mennyisége, vizelet pH-ja, fizikai aktivitás stb.) befolyását a kísérleti körülmények szigorú szabványosításával minimalizáljuk.
A BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉG ÉRTÉKELÉSÉNEK MÓDSZEREI. AZ ELNYELÉS FOKÁNAK ÉRTÉKELÉSE. EGYEDI ADAGOS VIZSGÁLATOK.
A felszívódás mértékét gyakran a vérben lévő anyagtartalom vizsgálatának eredményei határozzák meg egyszeri adag után.
Ennek a módszernek az az előnye, hogy egyszeri adagokkal az egészséges emberek kevésbé vannak kitéve a gyógyszer hatásának.
Mindazonáltal a hatóanyag koncentrációját a szervezetben való jelenlétének legalább három félperiódusa alatt (vagy hosszabb ideig) ellenőrizni kell. A gyógyszer extravaszkuláris beadási módjainál meg kell határozni a maximális koncentráció eléréséhez szükséges időt (t max.) - C max.
A vérben lévő anyagok koncentrációjának időbeli függésének C = f (t) görbéjének felépítéséhez legalább három pontot kell elérni a görbe emelkedő ágain és ugyanennyit a görbe csökkenő ágain. Ezért nagyszámú vérmintára van szükség, ami bizonyos kényelmetlenséget jelent a kísérletben résztvevőknek.
S x és Dx - a görbe alatti terület és a vizsgált anyag dózisa a vizsgálati adagolási formában;
S c és D C a görbe alatti terület és ugyanazon anyag dózisa standard adagolási formában.
 |
5.2. ábra
A vérben lévő anyagok koncentrációjának időbeli függése.
A specifikus és nagyon érzékeny analitikai módszerek elengedhetetlenek az egyszeri dózisú biohasznosulási vizsgálatokhoz. A hatóanyag farmakokinetikai jellemzőinek részletes ismerete is szükséges. Ez a módszer nem feltétlenül alkalmas olyan esetekben, amikor a gyógyszeranyag összetett farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik. Például, ha az epével történő kiválasztódást a gyógyszer reabszorpciója kíséri, ami a májban való keringéshez vezet.
ISMÉTELT ADÓZÁSI VIZSGÁLATOK.
Egyes esetekben, különösen a hosszú távú használatra szánt gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének mértékének helyes értékelése érdekében, ismételt dózisú vizsgálatot kell végezni.
Ez a módszer előnyösebb klinikai környezetben, ahol vizsgálatokat végeznek olyan betegeken, akik rendszeresen kapják a gyógyszert a kezelés lefolyásának megfelelően. Lényegében olyan gyógyszerrel kezelik a beteget, amelynek hatékonyságát a biológiai folyadékokban lévő mennyisége követi nyomon.
Az e módszerrel történő elemzéshez csak akkor lehet mintát venni, ha az anyag stabil koncentrációját a vérben elértük. Általában 5-10 adag után érhető el, és az anyag felezési idejétől függ a szervezetben. Egy anyag stabil koncentrációjának elérése után a vérben a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő állandóvá válik. Ebben az esetben meghatározzák a standard adagolási forma maximális koncentrációját, majd meghatározott idő elteltével felírják a vizsgált adagolási formában lévő anyagot, és meghatározzák annak maximális koncentrációját a vérben.
A biológiai hozzáférhetőség mértékét a következő képlet segítségével számítjuk ki:
, Ahol:
C x a vizsgált gyógyszer maximális koncentrációja;
C st - a standard gyógyszer maximális koncentrációja;
D x és D c - a megfelelő gyógyszerek dózisai;
T x és T c - a maximális koncentráció elérésének ideje a vizsgálati és standard dózisformák beadása után.
A biohasznosulás mértéke itt is kiszámítható a görbe alatti terület vagy a maximális koncentráció értékek alapján. A görbe alatti területet ebben az esetben csak egy adagolási intervallum alatt mérjük, miután az egyensúlyi koncentrációt elértük.
Az ismételt adagolású anyagok felírási módszerének pozitív oldala a vér viszonylag magas anyagtartalma, ami megkönnyíti az analitikai meghatározásokat és növeli azok pontosságát.
VIZSGÁLATOK A VIZELETBEN VAGY ANNYAGBAN KIVITELEZŐ ANYAG TARTALMÁNAK MEGHATÁROZÁSÁRA.
A biohasznosulás mértékének a vizelettel kiválasztott anyag tartalma alapján történő meghatározásához számos feltétel teljesülése szükséges:
1) az anyag legalább egy részének változatlan formában történő felszabadulása;
2) a hólyag teljes és alapos kiürítése minden mintavételkor;
3) A vizeletgyűjtési idő általában megegyezik a gyógyszer szervezetben való tartózkodásának 7-10 félperiódusával. Ebben az időszakban szabadul fel a szervezetből a beadott gyógyszeranyag 99,9%-a. Kívánatos a leggyakrabban vett mintavétel az elemzéshez, mivel ez lehetővé teszi az anyag koncentrációjának pontosabb meghatározását; a biológiai hozzáférhetőség mértékét a következő képlet segítségével számítják ki:
, Ahol:
B a vizelettel kiválasztott változatlan anyag mennyisége a vizsgálati (x) és standard (c) adagolási formák beadása után;
D x és D c a megfelelő gyógyszerek dózisai.
A GYÓGYSZEREK FELSZÍVÓDÁSI ARÁBÁNAK MEGHATÁROZÁSA. A FARMAKOKINETIKAI MODELLEZÉS ELEMEI.
A gyógyszerek felszívódási sebességének értékelésére szolgáló meglévő módszerek a gyógyszerek szervezetbe való bejutásának, átvitelének és eliminációjának lineáris kinetikájának feltételezésén alapulnak.
Az abszorpciós sebességi állandó meghatározásának legegyszerűbb módszere a Dost-módszer (1953), amely az eliminációs és abszorpciós állandók, valamint a maximális koncentráció időpontja közötti összefüggésen alapul a farmakokinetikai görbén.
, Ahol:
e - természetes logaritmus alapja = 2,71828...;
t max az az idő, amely alatt az anyag maximális koncentrációja eléri a szervezetben.
Ehhez a képlethez egy speciális táblázatot állítottak össze a K el ·t max szorzat és az E függvény függőségéről, amelyet azután a következő képlettel számítanak ki:
Ezért K nap = K el · E
Táblázattöredék és számítási példa.
Tehát, ha K el = 0,456, és t max = 2 óra, akkor a szorzatuk = 0,912. A táblázat szerint ez megfelel az E 2.5 függvény értékének. Ezt az értéket behelyettesítve az egyenletbe: K nap = K el · E = 0,456 2,5 = 1,1400 h -1 ;
A következő képletet is javasolták a szívási állandó kiszámítására (egyrészes modell alapján; Saunders, Natunen, 1973)
, Ahol:
C max - t max idő után beállított maximális koncentráció;
C o egy anyag koncentrációja a szervezetben nulla időpontban, feltételezve, hogy a teljes anyag (dózis) bejut a szervezetbe, és azonnal eloszlik a vérben, a szervekben és a szövetekben.
Ezen értékek, úgynevezett farmakokinetikai paraméterek kiszámítása egyszerű grafikus módszerrel történik. Ebből a célból egy farmakokinetikai görbét készítünk az úgynevezett féllogaritmikus koordinátarendszerben. Az ordináta tengelyen ábrázoljuk a logС t értékeket - a biológiai folyadékban lévő anyag koncentrációjának kísérletileg megállapított értékeit t időre, az abszcissza tengelyen pedig a koncentráció eléréséhez szükséges időt természetes értékekben. (másodperc, perc vagy óra). A linearizált görbe folytatása által levágott ordináta szegmens (a grafikonon szaggatott vonal) adja a C o értéket, és a linearizált görbe abszcissza tengelyhez viszonyított dőlésszögének érintője numerikusan egyenlő az eliminációs állandóhoz. tgω=K el 0,4343
Az eliminációs állandó és a C o érték talált értékei alapján számos további farmakokinetikai paraméter is kiszámítható az egyrészes modellhez.
A V eloszlási térfogat az a feltételes folyadéktérfogat, amely a beadott anyag teljes dózisának feloldásához szükséges addig, amíg C o-val egyenlő koncentrációt nem kapunk. Méretek - ml, l.
Általános clearance (plazma clearance) A CI t a szervezet (vérplazma) gyógyszeranyagtól egységnyi idő alatti „tisztulási” sebességét jellemzi. Méret - ml/perc, l/óra.
A fél eliminációs (fél-egzisztencia) periódus T1/2 vagy t1/2 az az idő, amikor az anyag beadott és felszívódott dózisának fele eliminálódik a szervezetből.
Farmakokinetikai görbe alatti terület AUC 0-¥
vagy 
Ez az ábra azon területe, amelyet a farmakokinetikai görbe és az x tengely határol.
Egy anyag Cmax maximális koncentrációjának valódi szintje a szervezetben és az eléréséhez szükséges idő tmax a következő egyenletből számítható ki:
Ebből az egyenletből az következik, hogy a szervezetben egy anyag maximális szintjének eléréséhez szükséges idő nem függ a dózistól, és csak az abszorpciós és eliminációs állandók aránya határozza meg.
A maximális koncentráció értékét a következő egyenlet segítségével találjuk meg:
A farmakokinetikai paraméterek és különösen az abszorpciós sebességi állandók meghatározását egy kétrészes modell esetében figyelembe kell venni a farmakoterápia során
A PD, BD és farmakokinetikai paraméterek meghatározása általában egy gyógyszer fejlesztése vagy javítása során történik, a különböző vállalkozásoknál gyártott ugyanazon gyógyszer összehasonlító értékelésével, a gyógyszerek minőségének és stabilitásának folyamatos figyelemmel kísérése érdekében.
A gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének megállapítása óriási gyógyszerészeti, klinikai és gazdasági jelentőséggel bír.
Tekintsünk anyagokat a különböző változó tényezők hatásáról a gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőség paramétereire.
ADAGOLÁSI FORMÁK ÉS JELENTŐSÉGÜK A GYÓGYSZERÉSZETI ÉS BIOLÓGIAI ELÉRHETŐSÉG NÖVELÉSÉBEN
A vizes oldatok keverékek, szirupok, elixírek stb. formájában általában a legmagasabb gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. Bizonyos típusú folyékony gyógyszerformák BD-jének növelése érdekében szigorúan szabályozzák a bevezetett stabilizátorok, íz-, szín- és szagjavítók mennyiségét és jellegét.
Az orálisan beadott folyékony mikrokristályos (szemcseméret 5 mikronnál kisebb) szuszpenziókra szintén jellemző a magas biológiai hozzáférhetőség. Nem ok nélkül használják a vizes oldatokat és a mikrokristályos szuszpenziókat standard adagolási formákként a felszívódás mértékének meghatározásakor.
A kapszulák előnye a tablettákkal szemben, mivel nagyobb gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak a benne lévő gyógyászati anyagoknak. Az anyagok kapszulákból történő felszívódásának sebességét és mértékét nagymértékben befolyásolja a kapszulába helyezett összetevő szemcsemérete, valamint az ömlesztett komponensek kapszulába csomagolásának javítására általában használt töltőanyagok jellege (csúszás, színező stb.).
Zak A.F. (1987) szerint a különböző cégek által gyártott 150 mg-os rifampicin kapszulák 2-10-szeresek az antibiotikum oldatba való átalakulásának sebességében. Az A és D cégek által gyártott rifampicin kapszulák biohasznosulásának összehasonlításakor azt találták, hogy az önkéntesek vérében az antibiotikum mennyisége az A vállalattól származó kapszulák bevétele után 10 órás megfigyelés alatt 2,2-szerese volt, mint a D vállalattól származó kapszulák bevétele után. A rifampicin maximális szintjét az első esetben 117 perc után határozták meg, és 0,87 μg/ml-nek, a másodiknál 151 perc után 0,46 μg/ml-nek feleltek meg.
A préseléssel előállított tabletták a benne lévő anyagok gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőségében jelentősen eltérhetnek, hiszen a segédanyagok összetétele és mennyisége, az összetevők fizikai állapota, technológiai sajátosságai (granulálási módok, préselési nyomás stb.) meghatározzák a készítményt. A tabletták fizikai és mechanikai tulajdonságai jelentősen megváltoztathatják mind a felszabadulás és felszívódás sebességét, mind a véráramba jutó anyag teljes mennyiségét.
Így, tekintettel a készítmény azonosságára, azt találtuk, hogy a szalicilsav és a fenobarbitál biohasznosulása tablettákban a préselési nyomás nagyságától függ; amidopirin, algin - a granulálás típusától függően; prednizolon, fenacetin - a granuláló folyadék természetétől; grizeofulvin és kinidin - a tabletta precíziós gép sajtolóeszközének (présszerszámának) anyagán, és végül a fenilbutazon és kinidin biohasznosulási paraméterei tabletta formájában a tablettagép működési sebességétől, préseléstől vagy teljesen függtek levegőt préselve ki a préselt masszából.
Néha nehéz megérteni a különböző tényezők kölcsönös hatásának összetett komplexét a tabletták formájában lévő anyagok biológiai hozzáférhetőségére. Sok esetben azonban pontosan meg lehet határozni bizonyos tényezők biohasznosulási paraméterekre gyakorolt hatását. Ez mindenekelőtt a tablettázási folyamat két legfontosabb szakaszára vonatkozik - a granulálásra és a préselésre.
A nedves granulálási szakasz a leginkább felelős a tabletták fizikai és mechanikai tulajdonságainak, valamint az összetevők kémiai stabilitásának megváltoztatásáért. Ragasztó, csúszó, lazító segédanyagok használata ebben a szakaszban, keverés, a megnedvesített massza érintkezése nagyszámú fémfelülettel, végül a hőmérséklet változása a granulátum szárítása során - mindez a gyógyszer polimorf átalakulását okozhatja. anyagok biológiai hozzáférhetőségük paramétereinek későbbi változásával.
Így a nátrium-szalicilát gyomor-bél traktusban történő felszívódásának sebessége és mértéke jelentősen változik attól függően, hogy milyen típusú granulálási vagy tablettázási módszert alkalmaznak a tabletták előállítása során. Nedves granulálással a nátrium-szalicilát felszívódási kinetikájára a vérben a szalicilátok koncentrációjának lassú növekedése jellemző, ami még a minimális hatásos koncentrációt (MEC) sem éri el. Ugyanakkor a közvetlen préseléssel kapott tablettákból a nátrium-szalicilát gyors és teljes felszívódása figyelhető meg.
Mint minden granulálási módszernél, a nedves granulálási eljárás is lehetővé teszi a gyógyászati anyagok különféle átalakulását - hidrolízis, oxidáció stb. reakcióit, amelyek a biológiai hozzáférhetőség megváltozásához vezetnek. Példa erre a rauwolfia alkaloidokat tartalmazó tablettákra vonatkozó információk. A nedves granulálás részleges roncsolódáshoz vezet, és tabletta formájában a biohasznosulásuk csaknem 20%-kal csökken a közvetlen préseléssel nyert tablettákhoz képest.
A kompressziós nyomás jelentősen befolyásolja a tablettában lévő részecskék közötti kapcsolat jellegét, ezen részecskék méretét, a polimorf átalakulások lehetőségét, ezért nemcsak a gyógyszerészeti hozzáférhetőséget, hanem a farmakokinetikai paramétereket és a biohasznosulást is jelentősen megváltoztathatja. A gyógyászati anyagok részecskéinek nagy vagy tartós aggregátumainak jelenléte, amelyek hozzáférhetetlenek a gyomor-bél traktus tartalmához, végső soron befolyásolja az oldódás, a felszívódás intenzitását és az anyag koncentrációjának szintjét a vérben.
Így jelentős préselési nyomáson az acetilszalicilsav nagy agglomerátumai képződnek, a tabletták keménysége nő és az anyag oldhatósági (kibocsátási) ideje csökken. A rosszul oldódó gyógyszerek oldhatóságának csökkenése pedig negatívan befolyásolja biológiai hozzáférhetőségüket.
Hat amerikai klinikán (New York állam) végzett biofarmakon tanulmányok adatai (Welling, I960) szerint a stroke előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg, miután elkezdték használni egy másik gyártó fentanillal (fájdalomcsillapító) tartalmazó tablettákat. Kiderült, hogy ez a jelenség az új tabletták biohasznosulásának megváltozásával függ össze a segédanyag jellegének és a zúzott fentanilkristályok kompressziós nyomásának megváltozása miatt.
Számos kutató kimutatta, hogy a külföldön kereskedelemben kapható, különböző technológiával, különféle segédanyagok és granulálási módok felhasználásával előállított digoxin tabletták biológiai hozzáférhetősége igen jelentős eltéréseket mutathat – 20%-tól 70%-ig. A digoxin tabletták biohasznosulásának problémája olyan akutnak bizonyult, hogy az USA-ban biofarmáciai kutatások után mintegy 40 gyártó cég tablettáinak értékesítését betiltották, mivel biológiai hasznosulási paramétereik nagyon alacsonynak bizonyultak. Egyébként a FÁK-ban gyártott digoxin tabletták biológiai hozzáférhetőség szempontjából a legjobb világminták szintjén mutatkoztak (Kholodov L.E. et al., 1982).
A tabletták előállítása során a változó (technológiai) tényezők irracionális kiválasztása az adott gyógyászati anyagban rejlő mellékhatások fokozódását idézheti elő. Így az acetilszalicilsav esetében, amely, mint ismeretes, szájon át szedve gyomor- és bélvérzést okoz, a legjelentősebb vérzés a 2; A pufferadalékok nélkül préselt tabletták felírása után napi 3 ml-t jegyeznek fel 7 napig, az úgynevezett „pufferolt” tablettákhoz pedig csak 0,3 ml.
Hazánkban a tabletták bioekvivalenciájának problémája nem annyira aktuális, mint külföldön, hiszen az azonos nevű tablettákat egy vagy ritkábban két-három vállalkozás gyártja azonos technológiai előírások szerint. A termékek ezért minden tekintetben homogéneknek bizonyulnak, beleértve a biológiai hozzáférhetőséget is.
A technológia fejlesztése, egyes segédanyagok másokkal való helyettesítése stb. során kötelező vizsgálatokat végeznek a tablettákból származó anyagok biológiai hozzáférhetőségére vonatkozóan. Például a nitroglicerin tabletták eldörzsölési módszerrel történő előállítása során a biohasznosulás 2,1-szer nagyobb lett, mint a korábbi technológiával előállított tablettáké, és a maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges idő már 30 perc (korábban 3 óra) volt. Lepakhin V.K., et al., 1982).
Külföldön a legjelentősebb különbségeket a tabletta formájú anyagok biohasznosulásában a digoxin mellett a kloramfenikol, az oxitetraciklin, a tetraciklin, a hidroklorotiazid, a teofillin, a riboflavin és néhány más esetében találták.
Ezért a tablettatechnológia licenc alapján történő importálása vagy reprodukálása céljából történő vásárláskor a gyógyszerészeti és különösen a biohasznosulási paraméterek meghatározására is szükség van. Példaként bemutatjuk egy tanulmány eredményeit (Kholodov L.E. et al., 1982) a 2,6-piridin-dimetanol-biszmetil-karbamát 0,25:parmidin analóg tablettáiból származó szklerotikus hatású anyag biológiai hozzáférhetőségére vonatkozóan (javítja a mikrokeringést az agy és a szíverek érelmeszesedése) (Oroszország), az angina (Japán) és a prodektin (Magyarország). Megállapítást nyert, hogy az anyag koncentrációja a vérszérumban a parmidin és az anginin alkalmazásakor megközelítőleg azonos, míg a prodektin bevétele körülbelül a koncentráció felét eredményezi. A látszólagos kezdeti C0 koncentráció és a koncentráció-idő görbe alatti terület a parmidin és az anginin esetében nem tér el szignifikánsan, és körülbelül kétszer olyan magas, mint a prodektin esetében. A kapott adatok alapján arra a következtetésre jutottak, hogy a 2,6-piridin-dimetanol-biszmetil-karbamát biohasznosulása a Prodectin (VNR tabletták) bevétele esetén körülbelül 2-szer kisebb, mint a parmidin és anginin tabletták esetében.
Rektális adagolási formák - kúpok, ZhRK, mikrobeöntés és mások. Mélyreható biofarmakológiai és farmakokinetikai vizsgálatok jelentős előnyöket tártak fel a különböző gyógyszerek rektális adagolásával, szinte az összes ismert farmakológiai csoportba tartozó anyagokkal.
Így a thromboembolia posztoperatív megelőzésére butadionos kúpok alkalmazása javasolt, amelyek beadása magasabb vérszintet és mellékhatások számának csökkenését biztosítja, mint tabletták orális beadása után (Thuele et al. ., 1981).
Az indometacin és a fenilbutazon rektális beadása a magas biohasznosulás mellett ezen gyulladásgátló gyógyszerek hatásának meghosszabbítását is biztosítja (Tentsova L.I., 1974; Reinicre 1984-85).
A morfin-hidroklorid rektális beadása 0,3 mg/ttkg dózisban nőknek nőgyógyászati műtétek előtt a biológiai hozzáférhetőség és a hatékonyság szempontjából nem rosszabb, mint ennek az anyagnak az intramuszkuláris injekciói (Westerling I984).
A szívglikozid készítményeket tartalmazó rektális adagolási formák rendkívül érdekesek a szív- és érrendszer jelentős működési zavarai esetén. A kúpok, mikrobeöntések és rectoaeroszolok nemcsak a hatóanyagok gyors bejutását biztosítják a szervezetbe, hanem segítik a nemkívánatos mellékhatásaik csökkentését is.
Így a rektális kúpokban található strofantin és korglikon (Peshekhonova L.L., 1982-84) nagyon magas biológiai hasznosulási értékkel rendelkezik, miközben az injektálható gyógyszerekre jellemző nemkívánatos mellékhatásaik jelentősen csökkennek.
Különös figyelmet kell fordítani az anyag biológiai hozzáférhetősége paramétereinek meghatározására rektális adagolási formákban a gyermekek érzéstelenítésének indukálásához. Számos szerző megjegyzi, hogy a rektális kúpokban a flunitrazepam nagyobb biohasznosulást mutat az intramuszkuláris injekcióhoz képest. Megállapítást nyert, hogy a flunitrazepammal végzett rektális premedikáció biztosítja a gyermekek jó alkalmazkodását az érzéstelenítéshez, mellékhatások nélkül.
Leírják a gyermekeknél a nyugtatók és barbiturátok kúpok és mikrobeöntések formájában történő sikeres premedikációjának eredményeit.
Jelentős hatással van a kúpalap típusa, a felhasznált felületaktív anyag jellege, a beadott gyógyhatású anyag (oldat, szuszpenzió, emulzió) fizikai állapota, a technológiai feldolgozás intenzitása és típusa (olvasztás, öntés, préselés stb.). nemcsak a különböző anyagok rektális gyógyszerformákból történő felszívódásának sebességére és teljességére, hanem bizonyos anyagokra jellemző mellékhatások szintjére is.
A kúp alapanyagának jellege jelentősen befolyásolja az aminofillin, aminofillin, dipropillin, paracetamol és más, a kúpokban lévő anyagok gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőségét. Ezenkívül a kúpok formájában lévő paracetamol biológiai hozzáférhetősége 68% és 87% között változhat az alkalmazott technológiától és a kúp alapjától függően (Feldman, 1985). Az acetilszalicilsav esetében a vizelettel történő elimináció szintjének csökkenése jól látható, miután a betegeknek beadták az anyag nagy kristályait tartalmazó, védőhéjjal bevont kúpokat.
A bőrgyógyászati gyakorlatban a kenőcsök a leggyakoribb adagolási formák. A gyógyászati anyagok különféle bázisokba való bejuttatásával, különféle segédanyagok (szolubilizálószerek, diszpergálószerek, felületaktív anyagok, DMSO stb.) alkalmazásával a gyógyászati anyagok felszívódásának intenzitása (sebessége és mértéke) élesen növelhető, vagy éppen ellenkezőleg, jelentősen csökkenthető.
Így a szulfonamid anyagok a legnagyobb terápiás hatást akkor fejtik ki, ha emulziós kenőcs alapokba kerülnek. A Tween-80 hozzáadásával 0,3%-ról 16,6%-ra növelhető a norszulfazol felszívódása a kenőcs alapból (vazelinből). Különféle nem ionos felületaktív anyagok hozzáadása drámaian növelheti a fenolos, egyes antibiotikumok és szulfonamidok kenőcseinek baktericid hatását.
A ZSMU Gyógyszertechnológiai Tanszékén kifejlesztett, fenchisol és Butamedrol kenőcsöt tartalmazó kenőcsök biofarmakológiai vizsgálatai igazolták, hogy a kenőcsökből származó hatóanyagok biohasznosulása jelentős mértékben függ a kenőcs alap természetétől. A polietilén-oxid kenőcs alap nemcsak az összetevők intenzív felszabadulását biztosította, hanem hozzájárult a kinazopirin és a butadion lényegesen magasabb szintű biológiai hozzáférhetőségéhez is, mint más hidrofil és hidrofób bázisok. Az importált "Butadione" (VNR) és az osztályon kifejlesztett "Butamedrol" kenőcs (L.A. Puchkan) összehasonlításakor megbízhatóan megállapították, hogy a gyulladáscsökkentő hatás erősségét tekintve, a tudományosan megalapozott választásnak köszönhetően a hordozó, az utóbbi 1,5-szer jobb, mint az importált gyógyszer - 2,1-szer.
Stanoeva L. et al. megerősítette a kenőcs alap természetének jelentős hatását a kenőcs formájú etakridin-laktát biohasznosulására, számos szerző megállapította a kenőcs bázis hatását a dexametazon (Moes-Henschel 1985), a szalicilsav stb. biohasznosulására.
Például a kenőcsben lévő érzéstelenítő panakaine azonos dózisával a kenőcs fájdalomcsillapító hatásának ereje az alap természetétől függően 10-30-szoros volt.
Így egy biofarmakon kísérletben megállapították a gyógyszerészeti és biológiai hozzáférhetőség paramétereire, valamint az adagolási formák típusára gyakorolt hatást. A dózisformának a felszabadulási és felszívódási folyamatokra gyakorolt hatásának mértékét összetétele, a komponensek fizikai állapota, az előállítás technológiai jellemzői és egyéb változó tényezők határozzák meg, ami különösen nyilvánvaló a szimulált adagolási formák esetében. Gibaldi (1980) szerint a gyógyszerészeti hozzáférhetőség szempontjából minden fő adagolási forma a következő sorrendbe rendezhető: oldatok > mikrokristályos szuszpenziók > RLF > kapszulák > tabletták > filmtabletta.
