Maláta immunológia. Egységes nyálkahártya immunrendszer (MALT)

A gyomor és a nyombél maltóma (B-sejtes MALT /nyálkahártya-asszociált limfoid szövet/low-grade lymphoma) egy rosszindulatú, alacsony fokú B-sejtes daganat, amely a nyálkahártya alatti rétegben lokalizálódik. A non-Hodgkin limfómára utal.

Viszonylag ritka, az összes gyomorrosszindulatú daganat 1-5%-át teszi ki.

Valamivel gyakrabban fordul elő nőknél. Az incidencia csúcséletkora az élet hetedik-nyolcadik évtizedében következik be (átlagéletkor 65 év), bár bármely életkorban kimutatható, beleértve a 7.-8. gyermekeknél és serdülőknél.

A MALT limfóma bizonyítottan okozója a Helicobacter pylori (HP) – a maláták több mint 90%-a a HP-vel társul. A limfoid szövet megjelenése a gyomorban a HP-fertőzés termékei által okozott állandó antigén-stimulációnak köszönhető. A gyomornyálkahártya-asszociált limfoid szövet (MALT) végül alacsony és magas fokú MALT limfómákká alakul. A MALT limfómák a neoplasztikus B-limfociták monoklonális T-függő proliferációjából származnak, amelyek beszivároghatnak a gyomormirigyekbe. A maltoma ritkán fordul elő a duodenumban. A HP fertőzéssel való kapcsolatát, valamint a HP sikeres kiirtásának hatását a betegség lefolyására még nem sikerült megállapítani.

A MALT limfómák klinikai tünetei nem specifikusak. Ha a gyomorban lokalizálódik, a klinikai megnyilvánulások megegyeznek a peptikus fekély vagy a krónikus gastritis tüneteivel. Ritkábban a betegek aggódnak a láz, az általános gyengeség, a fogyás és a fizikai aktivitással szembeni csökkent tolerancia miatt.

Diagnosztika

Az élettörténet időnként feltárja az autoimmun betegségek jelenlétét: (Crohn-betegség, cöliákia).

A FEGDS végrehajtásakor a nyálkahártya merevségét, hiperpláziáját, polipoid formációit, fekélyeket észlelik, és feltárják a HP jelenlétét. Az endoszkópos ultrahangvizsgálat további diagnosztikai információkat nyújthat.

A gyomornyálkahártya szövettani vizsgálata a fő diagnosztikai módszer.

A gyomor és a nyombél bárium-szuszpenzióval végzett röntgenvizsgálata feltárhatja a szervfal képződését vagy helyi beszűrődését.

A CT és MRI is meghatározza a limfómát és annak mértékét, de ezen kutatási módszerek eredményei nem különböztetik meg a rosszindulatú és jóindulatú.

A differenciáldiagnózist krónikus gastritis, peptikus fekély, gyomorrák, gyomor limfóma és más non-Hodgkin limfómák esetén végzik.

Kezelés

Nincs szükség speciális diétára.

Ha a HP bizonyított etiológiai ágensét azonosítják, eradikációra kerül sor. A HP fertőzés sikeres felszámolása az esetek 75%-ában a gyomor MALT limfómák regressziójához vezet.

A sebészeti kezelés, a kemoterápia és a sugárterápia hatékonysága kombinálva és külön-külön nem haladja meg a HP eradikáció eredményeit.

Az esetek 75% -ában teljes remisszió érhető el.

A sebészeti kezelés szerepe korlátozott. Ritka esetekben (ha más kezelési módszerek nem hatékonyak) részleges vagy teljes gastrectomiát végeznek.

Megelőzés

A MALT limfóma kialakulásának megelőzésének hatékony intézkedése az etiológiai tényező - a HP felszámolása - megszüntetése. Másodlagos megelőzési intézkedéseket nem dolgoztak ki, a betegeket a kezelés sikeres befejezése után több évig monitorozzák. 3 hónap elteltével a FEGDS-t morfológiai értékelés céljából vett biopsziás mintákkal végezzük. Ismételt vizsgálat 12 és 18 hónap után javasolt.

A belső környezet genetikai állandóságának nyomon követésére, az emberi szervezet biológiai és faji egyéniségének megőrzésére szolgáló speciális funkció ellátására az immunrendszert. Ez a rendszer meglehetősen ősi, alapjait a ciklostomákban találták meg.

Hogyan működik az immunrendszer felismerésen alapul "barát vagy ellenség" valamint sejtelemeinek folyamatos újrahasznosítása, szaporodása és kölcsönhatása.

Szerkezeti-funkcionálisaz immunrendszer elemei

Az immunrendszer egy speciális, anatómiailag különálló limfoid szövet.

Ő szétszórva a testben különböző limfoid képződmények és egyedi sejtek formájában. Ennek a szövetnek a teljes tömege a testtömeg 1-2%-a.

AAz immunrendszer nato-fiziológiai alapelve a szerv-keringés.

BAN BEN anatomikusan az immunrendszert alattosztvaközponti Éskerületi szervek.

A központi hatóságokhoz immunitás közé tartozik

Csontvelő

csecsemőmirigy (csecsemőmirigy),

Perifériás szervek:

 Kapszulázott szervek: lép, nyirokcsomók.

 Kapszulázatlan limfoid szövet.

 A nyálkahártya limfoid szövete (MALT - Mucosal-Associated Lymphoid Tissue). Beleértve:

 A gyomor-bél traktushoz kapcsolódó limfoid szövet (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - mandulák, vakbél, Peyer-foltok, valamint a gyomor-bél nyálkahártya intraepiteliális limfocitáinak egy alpopulációja.

 A hörgőkhöz és hörgőkhöz társuló limfoid szövet (BALT - Bronchus–Associated Lymphoid Tissue), valamint a légzőrendszer nyálkahártyájának intraepiteliális limfocitái.

 A női reproduktív traktushoz kapcsolódó limfoid szövet (VALT – Vulvovaginal–Associated Lymphoid Tissue), valamint nyálkahártyájuk intraepiteliális limfocitái.

 A nasopharynxhez kapcsolódó limfoid szövet (NALT - Nose–Associated Lymphoid Tissue), valamint a nyálkahártyájának intraepiteliális limfocitái.

 A máj limfociták alpopulációi, amelyek limfoid gátként a bélben felszívódó összes anyagot szállító portális véna vérét „szolgálják”.

 A bőr limfoid alrendszere (SALT - Skin-Associated Lymphoid Tissue) disszeminálta az intraepiteliális limfocitákat és a regionális nyirokcsomókat és a nyirokelvezető ereket.

 Az agy limfoid alrendszere, beleértve a limfociták és más immunociták különböző alpopulációit.

 Perifériás vér- az immunrendszer szállítási és kommunikációs összetevője.

Így teljesen indokolt a nyálkahártyák helyi immunalrendszerének, valamint az agy, a máj, a bőr és más szövetek izolálása.

Minden szövetben a limfociták és más immunociták populációi saját jellemzőkkel rendelkeznek. Ezenkívül a limfociták vándorlása egy bizonyos szövetbe az úgynevezett homing-Рc membrán expressziójától függ (otthon - otthon, a limfocita „regisztrációjának” helye).

Funkcionális szempontból Az immunrendszer következő szervei különböztethetők meg:

az immunrendszer sejtjeinek reprodukciója és szelekciója (csontvelő, csecsemőmirigy);

a külső környezet szabályozása vagy exogén beavatkozás (a bőr és a nyálkahártyák limfoid rendszerei);

a belső környezet (lép, nyirokcsomók, máj, vér, nyirok) genetikai állandóságának szabályozása.

Főbb funkcionális sejtek vannak 1) limfociták. Számuk a szervezetben eléri a 10 12-t. A limfociták mellett a limfoid szövet összetételében a funkcionális sejtek közé tartoznak

2) egymagvú és szemcsésleukociták, hízó- és dendritikus sejtek. Egyes sejtek az egyes immunszervekben koncentrálódnak rendszerek, mások- ingyenes mozogni az egész testben.

A gátszövetekben (nyálkahártyák és bőr) létezik egy többszintű rendszer, amely megvédi a szervezetet az idegen fertőző és vegyi anyagoktól, ezt nevezik „nyálkahártya-asszociált limfoid szövetnek” (MALT). Tartalmazza a humorális faktorokat és a veleszületett és adaptív immunitás sejtjeit, valamint a nem immunvédelmi mechanizmusokat. A gátszövetek védelmének egyik fontos összetevője a mikrobiota, amelynek kommenzálisai egyrészt metabolikus funkciót látnak el és direkt antipatogén hatást fejtenek ki, másrészt folyamatosan, különböző szinten stimulálják a MALT-ot, és így fenntartják. a gátszövetek immunitása „parázsló” aktiváció állapotában, és készen áll arra, hogy gyorsan reagáljanak az idegen organizmusok vagy anyagok inváziójára. Az antibiotikumok, mint az egyik leggyakrabban felírt gyógyszer, megzavarják a szimbiotikus mikroorganizmusok számát, összetételét és aktivitását. Ennek eredményeként a gátszövetek immunitása gyengül, ami hozzájárul a nyálkahártyák és a bőr megtelepedéséhez a kórokozó mikroorganizmusok és különösen azok antibiotikum-rezisztens törzsei által. Ennek a ténynek a tudatosítása az antibiotikumok felírási taktikájának megváltoztatását és további gyógyszerek bevezetését igényli a MALT aktivitás fenntartása érdekében. Az etiotróp fertőzésellenes terápia kiegészítésére jelölt gyógyszerek a szimbiotikus mikroorganizmusok mintái (mikrobiálisan asszociált molekuláris mintázatok (MAMP)), vagy farmakológiai szempontból valósághűbben ezek minimális biológiailag aktív fragmensei (MBAF).

Kulcsszavak: nyálkahártya immunitás, mikrobiota, antibiotikumok, immunszuppresszió, fertőzések, antibiotikum rezisztencia, immunmoduláció, helyettesítő terápia.

Árajánlatért: Kozlov I.G. Mikrobióta, nyálkahártya immunitás és antibiotikumok: az interakció finomságai // RMJ. 2018. 8. szám (I). 19-27

Mikrobióta, nyálkahártya immunitás és antibiotikumok: a kölcsönhatás finomsága
I.G. Kozlov

D. Rogachev Gyermekhematológiai, Onkológiai és Immunológiai Nemzeti Orvosi Kutatóközpont, Moszkva

A gátszövetekben (nyálkahártyában és bőrben) egy többszintű rendszer védi a szervezetet az idegen fertőző és vegyi anyagokkal szemben. Tartalmazza a humorális faktorokat és a veleszületett és adaptív immunitás sejtjeit, valamint a nem immunvédelmi mechanizmusokat. A gátszövetek védelmének egyik fontos alkotóeleme a mikrobiota, amelynek kommenzálisai egyrészt metabolikus funkciót és közvetlen anti-patogén aktivitást látnak el, másrészt folyamatosan, különböző szinten stimulálják a MALT-ot, és így támogatják. a gátszövetek immunitása „parázsló aktiváció” állapotában, és készen áll az idegen organizmusok vagy anyagok inváziójára való gyors reagálásra. Az antibiotikumok, mint az egyik leggyakrabban felírt gyógyszer, megzavarják a szimbiotikus mikroorganizmusok számát, összetételét és aktivitását. Ennek következtében a védőszövetek immunitása gyengül, ami hozzájárul a nyálkahártya és a bőr megtelepedéséhez a patogén mikroorganizmusok, és különösen azok antibiotikum-rezisztens törzsei által. Ennek a ténynek a tudatosítása megköveteli az antibiotikumok felírásának taktikájának megváltoztatását és további gyógyszerek bevezetését a MALT aktivitás fenntartása érdekében. Az etiotróp fertőzésellenes terápia kiegészítésére jelölt gyógyszerek a mikrobiális eredetű molekuláris mintázatok (MAMP), vagy ami farmakológiai szempontból valóságosabb, ezek minimális biológiailag aktív fragmensei (MBAF).

Kulcsszavak: nyálkahártya immunitás, mikrobiota, antibiotikumok, immunszuppresszió, fertőzések, antibiotikum rezisztencia, immunmoduláció, helyettesítő terápia.
Az idézethez: Kozlov I.G. Mikrobióta, nyálkahártya immunitás és antibiotikumok: a kölcsönhatás finomsága // RMJ. 2018. 8. szám (I). P. 19–27.

Az áttekintő cikk a mikrobiota, a nyálkahártya immunitása és az antibiotikumok kölcsönhatásának bonyolultságával foglalkozik

Bevezetés

Immunológia a 21. század első két évtizedében. továbbra is számos felfedezéssel örvendeztetett meg, amelyek közül számos gyakorlati irányultságú volt, és lehetővé tette számos betegség patogenezisének megfejtését, valamint néhány általánosan használt gyógyszer hatásmechanizmusának megértését. Ebben az időszakban a gyakorlati orvoslás szempontjából a legnagyobb érdeklődés három egymást keresztező fundamentális kutatási terület, nevezetesen a nyálkahártya immunitás (a gátszövetek immunitása) és a veleszületett immunitás jelátviteli receptorainak felfedezése. mintázatfelismerő receptorok - PRR), a normál mikroflóra (mikrobióta) jellemzői és a barrier immunitással való kölcsönhatásának leírása, valamint az antibiotikum használat következményei a nyálkahártya immunitás/mikrobióta rendszerre.

Nyálkahártya immunitás és veleszületett immunjelátviteli receptorok

Az immunológia fejlődése során a nyálkahártya immunitása (a nyálkahártyák és a bőr immunitása, a gátszövetek immunitása) felkeltette a kutatók és különösen az orvosok figyelmét. Ennek oka az a tény, hogy az immunválaszok túlnyomó többsége pontosan a gátszövetekben jön létre, amelyek folyamatos antigénterhelésnek vannak kitéve a kórokozó mikroorganizmusok és xenobiotikumok (immunogén tulajdonságokkal rendelkező idegen vagy idegen anyagok) szervezetbe való behatolási kísérletei miatt.
Ugyanakkor a szervezet homeosztázisának fenntartását célzó, teljesen fiziológiás immunreakciókat szinte mindig gyulladásos válasz (maga a gyulladás az immunitás sikeres megvalósításának szerves része) és a beteg szempontjából egyéb negatív tünetek kísérik, amelyek arra készteti, hogy orvoshoz kell fordulnia. Egyrészt orrfolyás, köhögés, torokfájás, hasmenés és dyspepsia, bőrgyulladás, másrészt allergiás reakciók - mindezen problémák nem fordulnak elő a nyálkahártya immunitásának részvétele nélkül, ezek a leginkább gyakori okok a különböző szakterületek orvosainak felkeresésére. Furcsa módon a különböző lokalizáció és meglehetősen eltérő megnyilvánulások ellenére mindezen állapotok (és sok más) patogenezise a nyálkahártya immunitásának ugyanazon aktiválási mechanizmusán alapul.
A nyálkahártya immunitása egyetlen strukturált rendszeren keresztül valósul meg, amelyet nyálkahártya-asszociált limfoid szövetnek (MALT) neveznek. A MALT felépítése az emeleteken történik attól függően, hogy az egyik vagy másik gátszövet anatómiailag hol helyezkedik el:
TALT - nasopharynx, Eustachianus tubus, fül.
NALT - orrüreg, száj és oropharynx, kötőhártya.
BALT - légcső, hörgők, tüdő, emlőmirigyek (nőknél).
GALT - 1) nyelőcső, gyomor, vékonybél;
2) vastagbél és az urogenitális traktus proximális részei; az urogenitális traktus disztális részei.
SÓ - bőr (dermis).
A MALT az immunrendszer legnagyobb része, ahol az immunkompetens sejtek mintegy 50%-a 400 m2 összterületen található. Itt mind a veleszületett, mind a szerzett immunitású sejteket képviselik. A sejteken kívül a MALT más védekező mechanizmusokat is tartalmaz.
A MALT bármely részén a védelmi mechanizmusok hasonló felépítésűek (bár vannak különbségek az emeletek között -
mi) :
A felső "inert" gát egy nyálkaréteg, vagy a bőr esetében egy keratinból készült "száraz" réteg. Ezen a szinten a fő védőfaktorok a fizikai gát, az antimikrobiális peptidek, a szekréciós IgA, a komplementrendszer összetevői és a mikrobiota. Nyilvánvaló, hogy ennek a szerkezetnek a tehetetlensége nagyon feltételes, mivel itt folyamatosan zajlanak a mikroorganizmusok aktív ölési reakciói és számos metabolikus jellegű biokémiai folyamat.
A hámréteget sokáig csak fizikai gátnak tekintették. Mára ez az elképzelés jelentősen megváltozott. Először is azt találták, hogy a hámsejtek a mikroorganizmusokkal való kölcsönhatásért felelős receptorokat expresszálnak, amelyek képesek kiváltani e sejtek aktiválódását, majd antimikrobiális peptidek termelődését, valamint szabályozó molekulák (citokinek) kaszkádját és a koreceptorok expresszióját. az immunrendszer sejtjei számára a hámsejteken. Másodsorban dendritikus sejteket (főleg a szájüreg, légzőrendszer, urogenitális traktus, bőr) és többrétegű vagy M-sejteket (vékonybél, mandulák, adenoidok) találtak, amelyek a gáton keresztül irányított átvitelt végeznek a belső térbe. az „áthatolhatatlan” hámréteg idegen anyag testének. Ez az ellenőrzött „forgalom” szükséges ahhoz, hogy a gát immunitását „tónusban” tartsuk, és értesítsük az immunrendszert a változó környezetről (például a mikrobiota egyensúlyának felborulásáról vagy a kórokozó mikroorganizmusok nyálkahártyára és bőrre való bejutásáról). Más szóval, a gátszövetek immunrendszere mindig „parázsló” aktivációs állapotban van, ami lehetővé teszi, hogy gyorsan és hatékonyan reagáljon az agresszióra.

Subepiteliális laza kötőszövet lamina propria(lamina propria), ahol a veleszületett immunsejtek diffúzan és nagy koncentrációban helyezkednek el: több dendrites sejtek populációja, makrofágok, természetes ölősejtek, granulociták, veleszületett immunlimfociták stb.
A hám alatt be lamina propria vannak úgynevezett „izolált limfoid tüszők”, amelyek az adaptív immunitás képviselői a barrier szövetekben. Ezeknek a tüszőknek világos szerveződése van T- és B-sejtes zónákkal és csíraközponttal. A T-sejt zónák az αβTCR CD4+ T-helper sejtek (Th1, Th2 és Th17), IL-10-et termelő T-szabályozó sejtek, CD8+ T-effektorok szinte összes alpopulációját tartalmazzák. A B-sejt zónákat az IgA-t szekretáló B-limfociták uralják. A dendritikus sejtek és az M-sejtek ezekhez a tüszőkhöz szállítanak antigén anyagot, adaptív immunválaszt indítva el. A barrier szövetek adaptív immunrendszere szorosan kapcsolódik a regionális nyirokképződményekhez: Peyer-foltok, vakbél, mandulák stb., amelyek lehetővé teszik az immunválasz helyi szintről a szisztémás szintre történő átvitelét.
Így a MALT többszintű védelmet nyújt a szervezetnek a kórokozók és idegen anyagok behatolása ellen: a „passzív” humorálistól, az aktív antigén-nem-specifikus veleszületett immunitáson át a nagyon specifikus adaptív immunitásig, a helyi szintről az átmenet lehetőségével a szisztémás.
A fent leírt egységes szerkezeti felépítésen kívül van még egy olyan tulajdonság, amely az általános immunitás keretein belül különálló (sőt bizonyos értelemben szinte autonóm) alrendszerré teszi a MALT-ot. Ez az úgynevezett „MALT-törvény az otthonteremtésről”. Ennek a törvénynek megfelelően az adaptív immunitás aktiválása a MALT bármely részében antigén-specifikus sejtek készletének kialakulásához vezet, amelynek egy része az immunválasz kezdetének helyén marad, míg a másik bejut a szisztémás sejtekbe. csak a MALT más rekeszeiben telepszik le (homing). Például, ha a kórokozó behatolása a belekben történt (GALT), akkor bizonyos idő elteltével kórokozó-specifikus IgA B limfociták találhatók a bronchopulmonalis nyiroktüszőkben. lamina propria(BALT). Ennek a mechanizmusnak köszönhetően az összes gátszövet globális védelme kialakul.
A veleszületett immunszignalizációs receptorok (jelmintázat-felismerő receptor – sPRR) felfedezése és jellemzése iránti érdeklődés nemcsak a 2011-es biológiai és orvosi Nobel-díjnak köszönhető, hanem fontos alkalmazott szempontoknak is: attól kezdve, hogy megértjük, hogyan alakultak ki az anti- fertőző védekezést hajtanak végre a szervezetben, új gyógyszerek létrehozására a krónikus gyulladásos, autoimmun és autoinflammatorikus betegségek kezelésére.
Az sPRR-ek a fő receptorok, amelyek a veleszületett immunsejtek és a test más sejtjei között kommunikálnak, beleértve a nem limfoid sejteket és az adaptív immunsejteket. Összefogják az immunrendszer összes összetevőjét, és összehangolják tevékenységét. Ezen receptorok segítségével a veleszületett immunrendszer felismeri a mikroorganizmusok nagy taxonómiai csoportjaiban található, erősen konzervált szerkezeti molekulákat (1. táblázat).

Ezeket a molekulákat „kórokozó-asszociált molekuláris mintáknak” (PAMP) nevezik. A legismertebb PAMP-ok a bakteriális lipopoliszacharidok (LPS) (Gram(-) - Gram-negatív baktériumok), lipoteichoinsavak (Gram(+) - Gram-pozitív baktériumok), peptidoglikán (PG) (Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok). baktériumok), mannánok, bakteriális DNS, kettős szálú RNS vírusok, gomba glükánok stb.
A PAMP-ok felismeréséért felelős veleszületett immunreceptorokat mintafelismerő receptoroknak (PRR-eknek) nevezik. Funkciójuk alapján két csoportra oszthatók: endocitikus és jelátviteli. Endocitotikus PRR-ek (mannóz
receptorok és scavenger receptorok) már régóta ismertek az immunológiában - biztosítják a fagocitózis folyamatait a kórokozónak a lizoszómákba való későbbi eljuttatásával (az adaptív immunválasz kezdete).
Az sPRR-ek közül három családnak van a legnagyobb jelentősége: Toll-like receptorok (TLR-ek), NOD-like receptorok (NLR-ek) és RIG-like receptorok (RLR-ek). Az utolsó két család a PRR két-két képviselőjét tartalmazza (NOD-1 és -2; RIG-1 és MDA-5), amelyek intracellulárisan lokalizálódnak, és egy olyan mechanizmust alkotnak, amely lehetővé teszi a bakteriális (NLR) vagy vírusos (RLR) „illetéktelen áttörés bejelentését”. ) a kórokozó a sejtbe vagy „ a fagolizoszómából való kiszabadulása.
Az sPRR-ek közül a legtöbbet tanulmányozott a Toll-like receptorok (TLR-ek). Ezek a receptorok voltak az elsők
Drosophila-ban leírtak, amelyben egyrészt az embrionális fejlődésért felelősek, másrészt gombaellenes immunitást biztosítanak. Napjainkban 15 TLR-t jellemeztek emlősökben és emberekben, amelyek az első védelmi vonalat biztosító sejtek membránján, endoszómáiban vagy citoplazmájában találhatók (neutrofilek, makrofágok, dendritikus, endoteliális és hámsejtek a bőrben és a nyálkahártyában). membránok).
Ellentétben a fagocitózisért felelős endocitikus PRR-ekkel, a TLR és a megfelelő PAMP kölcsönhatása nem jár együtt a kórokozó felszívódásával, hanem számos gén expressziójának megváltozásához vezet, különösen a gyulladást elősegítő citokinek génjeiben. , amelyet az adapterfehérjék (például MyD88), a protein kinázok (pl. IRAK-4) és a transzkripciós faktorok (pl. NF-κB) szekvenciális aktiválása közvetít.
Testi szinten a proinflammatorikus citokinek szintézisének és szekréciójának aktiválása (interleukinek (IL) -1, -2, -6, -8, -12, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), interferon-γ, granulocita- makrofág telep-stimuláló faktor) gyulladásos reakció kialakulását idézi elő a fertőző ágensek elleni összes rendelkezésre álló védekező rendszer bevonásával. Sejtszinten a hatás három irányban érvényesül. Először is, maguk az sPRR-t hordozó sejtek aktiválódnak, és jelentősen megnő a védőpotenciáljuk (antimikrobiális peptidek és komplement termelés, fagocitózis, emésztési aktivitás, reaktív oxigénfajták termelése). Másodszor, a meglévő antigén-specifikus adaptív immunsejtek aktivált állapotba kerülnek, és fokozzák effektor funkcióikat. Különösen az érett B-limfociták fokozzák az immunglobulinok (sIgA) termelését, és érzékenyebbé válnak az antigén stimulációra, a T-effektorok pedig növelik a gyilkos funkciókat. Harmadszor pedig megtörténik a naiv limfociták aktiválása (priming), és felkészíti őket az adaptív immunválasz kialakulására.
Az sPRR révén a gát epitélium és a nyálkahártya dendrites sejtek felismerik a mikrobiális inváziós kísérleteket a korai szakaszban. Ugyanezen receptorokon keresztül a nyálkahártya alatti réteg veleszületett és adaptív immunitásának sejtjei vagy maga a dermis reagálnak a gáton már átjutott kórokozókra. Az sPRR-rel végzett hatás megvalósításához nincs szükség sejtproliferációra és antigén-specifikus klón kialakítására (amely az adaptív immunválaszhoz szükséges), és az effektor reakciók ezeknek a PAMP receptoroknak a felismerése után azonnal bekövetkeznek. Ez a tény magyarázza a kórokozók nagy arányú eliminációját a veleszületett immunmechanizmusok révén.

Mikrobióta: a szimbiózis immunológiai mechanizmusai

A makroorganizmusban élő és vele szimbiózisban lévő mikrobióta vagy mikroorganizmusok halmazának (normoflóra, kommenzális) vizsgálatával alakult ki a „szuperorganizmus” fogalma, mint interspecifikus egész.

Összetett

A mikrobiota minden többsejtű szervezetben jelen van, és összetétele minden szervezettípusra jellemző. A fajon belül az egyes egyedek életkörülményeitől és táplálkozási szokásaitól függően vannak eltérések.
Az emberi mikrobiota több mint 1000 mikroorganizmusfajt tartalmaz (baktériumok, vírusok, gombák, bélférgek, protozoonok), bár ezt a paramétert nagyon nehéz pontosan megbecsülni (mivel sok fajt nem vetnek el, és a felmérést a többparaméteres párhuzamos DNS-szekvenálás). A mikrobióta térfogatát 1014 sejtre becsülik, ami 10-szerese az emberi szervezet sejtjeinek, a mikrobiótában lévő gének száma pedig százszorosa a gazdaszervezetének.
A mikrobióta mennyisége és összetétele a MALT különböző szintjein szintén jelentősen eltér egymástól. A legszegényebb mikrobióta a légutak alsó részein és az urogenitális traktus disztális részein mutatható ki (korábban azt hitték, hogy sterilek, de a legújabb vizsgálatok szerint ott is normális flóra van jelen). A legnagyobb mikrobióta a vékony- és vastagbelekben él, és a legtöbbet tanulmányozott.
A bél mikrobiotáját kétségtelenül a baktériumok uralják, és köztük vannak a nemzetségekhez kapcsolódó anaerobok is. Firmicutes (95% Clostridia)És Bacteroides. A nemzetségek képviselői Proteobaktériumok, Actinobacteriumok, VerrucomicrobiaÉs Fusobaktériumok sokkal kisebb mértékben képviseltetik magukat. A bélben lévő baktériumok kétféle állapotban léteznek: mozaik fajok közötti biofilmet képeznek a nyálkahártya felső részében, vagy plankton formában a lumen parietális részében. Úgy gondolják, hogy a bél mikroflóra összetétele és mennyisége meglehetősen stabil, és mind a fajok közötti elzáródás, mind a makroorganizmus hatásainak köszönhetően megmarad.

Funkciók

Mint már említettük, a mikrobiota és a makroorganizmus szimbiotikus kapcsolatban áll. Néha ezek a kapcsolatok nagyon egzotikus jellegűek. Például a típusú mikroorganizmusok Vibrio fischeri kolóniákat alkotnak és fluoreszkáló "lámpást" alkotnak a mélytengeri hawaii tintahalban.
A mikrobióta és a makroorganizmus standard szimbiózisa a kölcsönös előnyökön alapul: a gazdaszervezet „ellátja” a mikroorganizmusokat élőhellyel és táplálékkal, a mikroorganizmus pedig megvédi a gazdát más mikroorganizmusok általi elszaporodástól (fertőzéstől), ellátja bizonyos tápanyagokkal, és elősegíti az emésztést is. élelmiszer-összetevők. A mikrobiota legjelentősebb jótékony tulajdonságai közé tartoznak a következők:
a nem lebontható szénhidrátok metabolizmusa és energiahordozók (ATP) biztosítása a gazdaszervezet számára;
részvétel a zsír- és epesavak anyagcseréjében;
vitaminok szintézise, ​​amelyre a makroorganizmus sejtjei nem képesek;
közvetlen verseny a kórokozó mikroorganizmusokkal, és megakadályozza, hogy kolonizálják a gazdaszervezet bélrendszerét;
a gazdaszervezet nyálkahártya immunitásának stimulálása.

Kölcsönhatás a mikrobióta és a MALT között

Kezdetben azt hitték, hogy a gazdaszervezet immunrendszere egyszerűen figyelmen kívül hagyja a szimbiotikus mikroorganizmusok jelenlétét. Ezt a nézőpontot támasztja alá az első védelmi vonal – a hámréteget fedő „passzív” gát – megszervezése. Két rétegből áll, a felső folyékonyabb és folyékonyabb, az alsó pedig sűrűbb. Normális esetben a kommenzálisok biofilmje a felső rétegben található, ami megakadályozza a mikroorganizmusok érintkezését a hámmal. Ezenkívül az epitélium antimikrobiális peptideket szintetizál, amelyek bediffundálhatnak a nyálkarétegbe, és koncentrációgradienst hoznak létre. A nyálkaréteg egy bizonyos szintjén ez a koncentráció elegendő ahhoz, hogy a baktériumokat közvetlenül lizálja, amelyek megpróbálnak áthatolni a gáton. Az invázió elleni védelem további, nem kevésbé hatékony mechanizmusa a hámon keresztül a szekréciós IgA (sIgA) nyálkahártya rétegébe történő transzlokációja, amely a normál flóra mikroorganizmusok ellen antitesteket tartalmaz. Nyilvánvaló, hogy a sIgA a koncentráció gradiens mentén is eloszlik, és a nyálkahártya bizonyos szintjén „körbetapad” a baktériumokat, megakadályozva azok bejutását az alatta lévő térbe.
Egy másik nézőpont arra utal, hogy az evolúció folyamatában olyan mechanizmusok fejlődtek ki, amelyek biztosítják a gazdaszervezet immunrendszerének toleranciáját a mikrobiotával szemben. Ezt az álláspontot támasztja alá a mikrobióta megjelenésének időfaktora is a gazdaszervezet életének első másodperceitől kezdve, amikor az immunrendszere még nem rendelkezik teljes arzenállal ahhoz, hogy megkülönböztesse sajátját valaki másétól, azaz a mikrobióta érzékelhető. az immunrendszer sajátjaként.
A mai napig nincs abszolút megértése a MALT kölcsönhatás összes bonyolultságáról: a mikrobiota gondolata és mindkét korábbi koncepció részben érvényes lehet. Számos tanulmány azonban a gnotobiont állatok (születésüktől steril körülmények között tartott laboratóriumi állatok), a knockout állatok (olyan laboratóriumi állatok, amelyekben az egyik vagy másik immunválasz gén szelektíven ki van kapcsolva) és hosszú, széles spektrumú kezelésben részesülő állatok immunitásával kapcsolatban. az antibiotikumok lehetővé tették ennek a kölcsönhatásnak az alapjaiban való létrejöttének kísérleti alátámasztását.
A szimbiotikus mikroorganizmusok elleni antitestek jelenléte az sIgA-ban azt jelzi, hogy a nyálkahártya mechanikai gátja ellenére maguk vagy komponenseik érintkeznek a MALT-tal, és humorális adaptív immunválaszokat indukálnak. Ezen túlmenően, ezen antitestek folyamatosan meghatározott titerei alapján ez az esemény korántsem ritka, és a normál flóra hiánya a sIgA termelés csökkenéséhez és a Peyer-foltok méretének csökkenéséhez vezet, ahol az azt szintetizáló plazmasejtek találhatók. .
Ezenkívül meggyőzően bebizonyosodott, hogy a sejtfal összetevőit és a kommenzálisok belső tartalmát jól felismerik az sPRR-ek (TLR-ek és NOD-k), amelyeket a hám és a veleszületett immunsejtek expresszálnak, és szükségesek:
a nyálka és az antimikrobiális peptidek hámsejtek termelésének aktiválása, valamint az intercelluláris kontaktusok tömörítése, ami az epiteliális réteget kevésbé áteresztővé teszi;
izolált nyiroktüszők kialakulása lamina propria szükséges a hatékony adaptív immunitás megvalósításához;
a Th1/Th2 egyensúly eltolódása a Th1 felé (adaptív celluláris immunitás, megakadályozza a proallergén adaptív humorális válasz hiperaktivációját);
a Th17 limfociták helyi készletének kialakítása, amelyek felelősek a neutrofilek aktivitásáért és időben történő beépítésükért a MALT antibakteriális védelmébe, valamint a B-limfocitákban az immunglobulinok osztályának váltásáért;
pro-IL-1 és pro-IL-18 szintézise és felhalmozódása a MALT makrofágokban, ami jelentősen felgyorsítja az immunválaszt, amikor a kórokozók megpróbálnak behatolni (csak ezeknek a citokineknek az aktív formává történő feldolgozása szükséges).
Tekintettel arra, hogy nemcsak a kórokozók, hanem a normál flóra komponensei is képesek kölcsönhatásba lépni a veleszületett immunitás jelátviteli receptoraival, javasolták a „PAMP” kifejezés felülvizsgálatát. Számos szerző azt javasolja, hogy az első „P” betűt (a „kórokozó” szóból) cseréljék le az „M” betűre (a „mikroba”). Így a "PAMP" átváltozik "MAP"-ba.
Figyelembe véve a mikroflóra állandó jelenlétét és kölcsönhatását ill
komponenseit sPRR-rel és ezek „gyulladást elősegítő” orientációja alapján
receptorok és jelátviteli útvonalaik, nyilvánvaló lenne azt várni, hogy a mikrobiota folyamatos gyulladásos választ indukáljon a MALT-ban és súlyos betegségek kialakulását. Ez azonban nem történik meg. Éppen ellenkezőleg, a normális flóra hiánya okoz ilyen betegségeket, vagy legalábbis szorosan összefügg velük. Az, hogy ez miért történik, továbbra is tisztázatlan, de vannak bizonyítékok a mikrobiota immunszuppresszív/tolerogén hatására. Például a mikrobióta egyik fő összetevőjének, a Bacteroides fragilisnak a poliszacharidja A képes kötődni a TLR-2-hez a veleszületett immunsejteken, és blokkolni azok gyulladáskeltő aktivitását. Ezenkívül a mikrobióta jelenléte a kommenzális-specifikus T-szabályozó sejtek (Treg és Tr1) „krónikus” aktiválódásához és a fő gyulladásgátló citokin, az IL-10 termelődéséhez vezet. De ezek a mechanizmusok nyilvánvalóan nem elegendőek ahhoz, hogy megmagyarázzák a mikrobiota és a kórokozók és a MALT közötti interakció eredményei közötti paradox különbségeket.
Így a fennmaradó kérdések ellenére magabiztosan kijelenthető, hogy a mikrobiota folyamatosan jelzi állapotát a MALT-nak, és fenntartja a gát immunitását aktivált állapotban anélkül, hogy gyulladásos választ generálna. A mikrobiota által közvetített aktiváció csillapítása
összefüggésbe hozható a MALT barrier funkciójának megzavarásával és a krónikus gyulladásos betegségek kialakulásával.

Antibiotikumok és immunszuppresszió

Az antibiotikumok és az immunitás témakörét több mint egy évszázada vitatják különböző aspektusokban. Empirikus kísérletek az immunrendszer befolyásolására a fertőzések elleni küzdelem fokozása érdekében jóval az „antibiotikumok korszaka” előtt (E. Gener, E. Bering, V. Koley). Még a penicillin felfedezője, A. Fleming is a lizozim, a veleszületett immunitás egyik legfontosabb humorális tényezőjének vizsgálatával kezdte baktericid kísérleteit. De az antibiotikumok megjelenésével, mechanizmusuk és hatásspektrumuk abszolút egyértelműsége, valamint feltétlen hatékonysága miatt a fertőzések immunterápiája háttérbe szorult, és gyakorlatilag nem fejlődött ki. Jelenleg a helyzet az „antibiotikumrezisztencia korszakának” beköszöntével kezd alapvetően megváltozni, és az immunmoduláns terápia a fertőzések elleni kemoterápia egyik igazi alternatívájává válik.
Az „antibiotikumok korszakában” e gyógyszerek használatának ideológiája feltételezte az immunrendszer részvételét a kórokozók eltávolításának folyamatában. Úgy tartották, hogy az antibiotikumok (különösen a bakteriosztatikusok) feladata a baktériumok ellenőrizetlen szaporodásának megállítása annak érdekében, hogy az immunrendszer befejezze eltávolítását a szervezetből. Ebben a tekintetben a preklinikai vizsgálatok szakaszában minden modern antibiotikumot megvizsgáltak az immunitásra gyakorolt ​​hatása tekintetében, mielőtt piacra léptek. E vizsgálatok eredményei eltérőek voltak. Egyes antibiotikumok, például a makrolidok, nemcsak hogy nem szuppresszálták az immunrendszert, hanem pozitív hatással is voltak az immunkompetens sejtekre. A tetraciklin antibiotikumok ezzel szemben mérsékelt immuntoxicitást mutattak. Általában azonban nem azonosították a klinikán széles körben használt fertőzésellenes antibiotikumok közvetlen negatív hatását az immunrendszerre.
Egészen más képet kapunk, ha az antibiotikumok (különösen a széles spektrumú antibiotikumok) közvetett immunszuppresszív hatását a mikrobiota és a MALT kölcsönhatásának szemszögéből értékeljük.
Kísérleti állatmodelleken és a klinikán végzett embereken is többször megerősítették, hogy az antibiotikumok megváltoztatják a mikrobiótát. Például a klindamicin 7 napos kúra formájában majdnem 2 évre megváltoztatja a nemzetség kommenzálisainak fajösszetételét az emberekben Bacteroides. Az 5 napos ciprofloxacin kúra az emberek mikrobiotájának közel 30%-os változásához vezet. Körülbelül egy hónapba telik a mikrobiota részleges helyreállítása a ciprofloxacin kúra után; egyes kommenzális típusok nem térnek vissza. Az amoxicillin terápiás dózisokban elpusztítja Lactobacillus. Hasonló adatokat mutattak ki a mikrobiota egyensúlyhiányáról (dysbiosis) a metronidazol, sztreptomicin, neomicin, vankomicin, tetraciklin, ampicillin és cefoperazon esetében.
és ezek kombinációi.
Az antibiotikumok által közvetített változások a mikrobiotában két negatív következménnyel járhatnak.
Először is, a normál flóra antibiotikumokkal - csak a mikroorganizmusok egy külön csoportjával - történő még nem teljes (szelektív) elnyomása is a kórokozókkal való helyettesítéshez és a teljes mikrobiota egyensúlyának felborulásához vezet. A kommenzálisok helyét az antibakteriális kemoterápiás tanfolyamok után a gombák, mint pl Candida albicans, és a nemzetségekhez tartozó baktériumok ProteusÉs Staphylococcus, és Clostridium difficile. Ezenkívül a hosszú antibakteriális terápia során nagyon nagy a valószínűsége annak, hogy a megüresedett helyet antibiotikum-rezisztens törzsek kolonizálják, amelyek ebben a helyzetben abszolút előnyt jelentenek. A mikrobióta összetételének változása nyilvánvalóan jelentős zavarokat okoz a kommenzálisok anyagcsere-működésében, a hasznos tápanyagok termelődésének és a gazdaszervezetre káros anyagok (toxinok) termelésének gátlásával. A mikrobiota egyensúlyhiányának következményeinek klasszikus klinikai példája az antibiotikum beadása után a bél kolonizációja által okozott pszeudomembranosus colitis Clostridium difficile .
Másodszor, az antibiotikum terápia során a mikrobiota mennyiségének és összetételének változása megváltoztatja a helyi immunrendszerrel való interakcióját, aminek következtében a kommenzálisok aktiváló és tolerogén terhelése a MALT védelem minden szintjén egyszerre csökken. Ebben az esetben két párhuzamos
forgatókönyv:
A hám szintjén a nyálkatermelés csökkenése és a „passzív” gát elvékonyodása figyelhető meg. Ugyanakkor az antimikrobiális peptidek szekréciója csökken. In lamina propria A T-sejtes adaptív immunitás szabályozási zavara következik be, és különösen az interferon-γ (Th1) és az IL-17 (Th17) termelése, valamint az IL-10-et kiválasztó Treg-ek száma csökken. Az 1-es és 17-es típusú T-helper válaszok kiegyensúlyozatlansága a Th2-sejtek expanzióját okozza, ami az IgE-t termelő B-limfociták (proallergiás típus) túlsúlyát és a védő sIgA termelésének csökkenését okozza. Mindezek a változások gyengítik a barrier funkciót, és kedvező feltételeket teremtenek bármely mikroorganizmus inváziójához és szisztémás fertőzések kialakulásához, beleértve az antibiotikum-rezisztens törzseket is. Ezenkívül megteremtik az előfeltételeket az allergiás gyulladás stimulálásához.
A veleszületett immunitás sejtes összetevője éppen ellenkezőleg, növekszik: nő a természetes gyilkos sejtek és makrofágok száma. A Treg szuppresszív hatásának megszüntetése, a B. fragilis poliszacharid A koncentrációjának csökkentése, a mikrobiota MAMP-jának helyettesítése a kórokozók PAMP-jával megzavarja a MALT tolerogén-aktivációs egyensúlyát, és elősegíti a proinflammatorikus citokinek sPRR-indukálta felszabadulását. Nyilvánvalóan így kompenzálják a hám védő funkcióinak elégtelenségét és az adaptív immunitást, ugyanakkor a mikrobiota kiegyensúlyozatlanság pontján gyulladásos válasz lép fel.
Figyelembe kell venni azt is, hogy az összes MALT kompartment szorosan összefügg egymással a szelektív homing miatt, és ennek az alrendszernek egy részében az immunrendszer kiegyensúlyozatlansága az összes többi rész munkájának megzavarásához vezethet, ami az immungyulladásos folyamatok általánossá válásához vezethet. krónikus betegségek előfordulása. Kimutatták, hogy a mikrobiota zavarai szorosan összefüggenek az immunrendszer által közvetített betegségek, például a gyulladásos bélbetegségek (Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás), a reumás ízületi gyulladás, az allergiák, a 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás kialakulásával.
Az áttekintés ezen részének összefoglalásaként meg kell jegyezni, hogy a mikrobiota és a MALT kölcsönhatására, valamint az antibiotikumok ezen kölcsönhatására gyakorolt ​​hatásra vonatkozó legújabb adatok szükségessé teszik a standard antimikrobiális kemoterápia módosítását a egyensúlyhiány a mikrobiotában és/vagy (ami még fontosabb) a MALT „működő” állapotban tartása.

Lehetőségek az antibiotikumok által kiváltott immunszuppresszió leküzdésére

A közvetett mikrobiota által közvetített immunszuppresszió témája az antibiotikum felírása következtében most kezd aktuálissá válni az orvosi szakmai közösség számára. Tekintettel azonban az orvostudomány számos területén betöltött jelentőségére és az antibiotikum-rezisztencia növekvő problémájára, a közeljövőben számos kísérletre számíthatunk a probléma megoldására. Ezen a területen már van némi tapasztalat.

Széklet mikrobiota transzplantáció (FMT)

Az FMT magában foglalja a széklet összegyűjtését a donortól, a mikroorganizmusok izolálását és a károsodott mikrobiotájú betegbe történő bejuttatását. Ugyanakkor a rektális beadási mód nem optimális, mivel a donor mikrobiota nem jut be a felső bélbe. Ebben a tekintetben speciális orális adagolási formákat fejlesztenek ki. Ma úgy tartják, hogy ez a módszer teszi lehetővé a gyomor-bél traktus mikrobiótájának legnagyobb mértékű helyreállítását. Ennek azonban számos jelentős hátránya van.
Az első probléma a donor kiválasztása a mikrobiota „normalitása” szempontjából. A széklet mikrobiota teszteléséhez el kell végezni a teljes genom szekvenálását, és mint már említettük, a mikrobióta gének száma 100-szor nagyobb, mint az emberi genomban. A második nehézség a donor és a recipiens normális mikrobiótájának egybeesése. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a bélmikrobióta meglehetősen egyedi, és egyebek mellett életmódtól, táplálkozási feltételektől függően alakul ki, valamint azt is, hogy a gyakorlatban nem lehet összehasonlító elemzést készíteni (a recipiens mikrobióta már megváltozott a klinikával való kapcsolatfelvétel időpontja), kiválasztás A donor empirikusan történik (általában ezek közeli rokonok), ami csökkenti a módszer biztonságát. Az FMT biztonságát az is befolyásolja, ha élő mikroorganizmusokat ültetnek át egy tökéletlen nyálkahártya-gáttal és károsodott helyi immunitással (MALT) szenvedő betegbe. Ez potenciálisan fertőzéshez és a beteg állapotának szövődményeihez vezethet. És végül a páciens beleegyezése szükséges egy ilyen eljáráshoz.
Ezért az FMT ipari méretezése nagyon problematikus, és az eljárást ma (és nyilván alkalmazni is fogják) végső megoldásként alkalmazzák, amikor a kórokozót más módon nem lehet elpusztítani, például antibiotikum-rezisztensek esetén. törzsek. Jelenleg az FMT hatékonysága (80-100%) fertőzéses esetekben bizonyított Clostridium difficile a pszeudomembranosus colitis leküzdésére szolgáló intézkedésként. Az FMT alkalmazása gyulladásos bélbetegségek esetén és csontvelő-transzplantáció után lehetséges, amelyet hosszú antibiotikum-kúrák előznek meg.

Probiotikumok használata

A mikrobióta korrekciójára szolgáló probiotikumok célzott alkalmazásának története 1908-ban I. I. Mechnikov aludttejével kezdődik. Jelen szakaszban jelentős előrelépés történt ezen a területen.
Probiotikus mikroorganizmusok tucatjait izolálták, gondosan jellemezték (genotipizálták) és szabványosították: Lactobacillus (plantarum, casei és bulgaricus); Streptococcus thermophilus, Saccharomyces boulardii, Escherichia coli Nissle 1917, Bifidobacterium spp. stb. Pozitív meta-
bolikus, szimbiotikus és antipatogén aktivitás. Tanulmányokat végeztek egyes probiotikumok immunmoduláló képességéről a MALT-val kapcsolatban. Végül klinikai vizsgálatokat végeztek bizonyos probiotikumok hatékonyságának bizonyítására az antibiotikumokkal összefüggő és fertőző hasmenés, Clostridium difficile fertőzés, Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás, irritábilis bél szindróma, necrotizáló enterocolitis és szepszis megelőzésében.
Azonban egyik probitikum sem képes teljes mértékben reprodukálni a normál flóra összetételét, ezért nem képes helyreállítani a bélmikrobióta normális egyensúlyát. Ráadásul a gazdaszervezetre gyakorolt ​​pozitív hatások mechanizmusa különbözik a probiotikumok között, és még nem találták meg az „optimális” probiotikumot, amely mindezt egyesíti. A probiotikumok klinikai elterjedésének további akadálya, hogy a posztszovjet tér és egyes kelet-európai országok kivételével nem tartják nyilván gyógyszerként, azaz nem írják fel az orvosok, sőt súlyos fertőzések esetén sem. nem lehetséges. Sőt, még a legcivilizáltabb országokban is az élelmiszertermékekre (az USA-ban és Európában a fő probiotikumforrás) más szabványosítási követelmények vonatkoznak, mint a gyógyszerekre. Összefoglalva, az FMT-hez hasonlóan a probiotikumokban lévő élő mikroorganizmusok beadása olyan betegeknek, akiknek nyálkahártya-gátja sérült, nem biztonságos. Különösen akkor, ha egyes probiotikus készítmények gyártói azt állítják, hogy ezek a mikroorganizmusok rezisztensek minden ismert antibiotikummal szemben, ezért fertőzésellenes kemoterápiával egyidejűleg is bevehetők.

MAMP-ok és minimális biológiailag aktív fragmenseik (MBAF)

Figyelembe véve az FMT és a probiotikumok fentebb említett hátrányait, felvetődik a kérdés: lehetséges-e a mikrobiotát alkotó élő mikroorganizmusok komponenseikkel helyettesíteni, legalábbis a gátszövetekben az immunológiai egyensúly fenntartása szempontjából? Ez lehetővé tenné a gazdaszervezet védelmét a kórokozó mikroorganizmusok behatolásától az antimikrobiális kemoterápia során és azt követően, egészen a mikrobiota helyreállításáig.
Mielőtt megválaszolnánk ezt a kérdést, meg kell válaszolnunk egy másikat: mi a mikrobiota immunmoduláló elve? Talán ezek maguk a szimbiotikus mikroorganizmusok. Ekkor azonban folyamatosan át kell hatolniuk a nyálkahártyán, érintkezniük kell a hámréteggel, sőt át kell jutniuk a hámrétegen lemez propria a veleszületett immunsejtek serkentésére. Ez a folyamat azonban teljesen nem biztonságos a makroorganizmus számára, mivel a kommenzálisok korlátozó tényezők hiányában a gazdaszervezet fertőzését okozhatják.
A feltett kérdésre egy alternatív válasz az a feltételezés, hogy a MALT-stimuláció a normál flóra mikroorganizmusok folyamatos pusztulása és a belőlük lévő MAMP-ok felszabadulása miatt következik be, amelyek a nyálkahártyán keresztül diffundálnak, érintkeznek a hámmal és eljutnak a lamina propria dendritikus sejtek és/vagy M-sejtek.
Próbáljuk megfontolni ezt a lehetőséget a PG példáján keresztül, mint az egyik fő immunszabályozó fragmentumok forrásaként, amelyek fenntartják az immunrendszer „tónusát” a gátszövetekben. Először is, a PG fő komponensként szerepel a Gram(+) és Gram(-) baktériumokban is, azaz a mikrobiótában lévő össztömeghányadának nagyobbnak kell lennie, mint a többi komponensnek. Másodszor, a PG kisebb egységekre: muramil-dipeptidekre (MDP) és mezo-diaminopimelinsav-származékokra (mezo-DAP) bomlik le a lizozim hatására, amely állandóan nagy koncentrációban (1 mg/ml) van jelen a nyálkahártyák felületén. Más szóval, a PG részleges biológiai lebomlásának folyamatának folyamatosan meg kell történnie valahol a nyálkahártya folyékony és sűrű alrétege közötti határon. Harmadszor pedig, a PG komponensek esetében a Toll családból (TLR-2) származó PRR mellett van még 2 specifikus citoplazmatikus receptor a NOD családból: NOD-1 és NOD-2. Ebben az esetben a NOD-1 túlnyomórészt a hámsejteken expresszálódik, és a mezo-DAP ligandumához kapcsolódva kétirányú jelet vált ki (nyálkahártya kialakulása és az immunrendszer aktiválása). A NOD-2 túlnyomórészt a veleszületett immunsejteken (fagocitákon, dendritikus sejteken) van jelen, és amikor kölcsönhatásba lép az MDP ligandumával, ezeknek a sejteknek a szabályozó és effektor potenciálja közvetlenül aktiválódik. Ezek a tények arra utalnak, hogy a PG-fragmensek az egyik fő (de természetesen nem az egyetlen) szabályozók, amelyek fenntartják a nyálkahártya immunitását szenzitizált állapotban, és készek reagálni az idegen ágensek behatolására. Ezenkívül a szisztémás keringésben általában PG-fragmensek és ellenanyagok találhatók, ami jelzi a nyálkahártya-rétegben való képződésüket és a hámba való behatolás képességét.
Több tucat, széles spektrumú antibiotikumokkal kezelt gnotobiontokon vagy kísérleti állatokon végzett több tucat vizsgálat megerősíti, hogy a MAMP-ok (PG, LPS, flagellin, kommenzális DNS) vagy fragmenseik orálisan vagy rektálisan beadva képesek utánozni a mikrobiota hatását MALT és szisztémás immunitás.
Az sPRR-n keresztül ható MAMP-ok és fragmenseik serkentik a nyálka fő összetevőjének - a mucinnak és az antimikrobiális peptideknek a hámsejtek általi szintézisét, elősegítik az izolált nyiroktüszők fejlődését lamina propria, helyreállítja a T-sejtes adaptív immunválaszt és az antitestszintézist. Szisztémás szinten a MAMP-fragmensek behatolnak a csontvelőbe, és neutrofil-indítót hajtanak végre, valamint növelik baktericid aktivitásukat. Az adaptív immunválasz aktiválásával a bélben, a MAMP
fragmenseik pedig fokozzák az influenzavírus elleni védelmet a tüdőben, ezzel demonstrálva az immunitás MALT-specifikus átvitelét a gátszövetek egyik szintjéről a másikra (homing).
Testi szinten a muramil-dipeptid NOD-2 receptora révén megvédi a beleket a gyulladástól. Az LPS és a lipotechoinsav helyettesítheti a kommenzálisokat a kísérleti állatok kémiailag kiváltott vastagbélgyulladás elleni védelmében. A flagellin, az LPS vagy a kommenzális DNS megakadályozza a bél antibiotikum utáni kolonizációját Clostridium difficile, Encephalitozoon cuniculi vagy vancomycin-rezisztens enterococcusok.
Így a szakasz elején feltett kérdésre a válasz nagy valószínűséggel pozitív: a MAMP-ok vagy fragmenseik jól utánozhatják az élő kommenzálisok immunmoduláló tevékenységét. Bár célzottabb kutatásra van szükség ahhoz, hogy teljes mértékben megértsük, mely minták és milyen dózisban lesznek a leghatékonyabbak és biztonságosabbak.
Mi ennek a következtetésnek a gyakorlati jelentősége? Ez olyan új gyógyszerek létrehozása, amelyek az antibiotikus terápiát kísérik és az antibiotikum utáni dysbiosis leküzdését a MAMP-okon és azok fragmentumain alapulnak. Ugyanakkor a MAMP-ok gyógyszertechnológiai szempontból nem túl ígéretes objektumok. Legtöbbjük nagy molekulatömegű, nagyon összetett szerkezetű vegyület. Ezek elkülönítésének és szabványosításának folyamata meglehetősen drága. A mintázat fajtáit is figyelembe kell venni – a MAPM-ekkel ellentétben sok PAMP pirogén és mérgező. Ezenkívül ezeket a vegyületeket a szervezetben további feldolgozásnak kell alávetni annak érdekében, hogy a nyálkahártyán keresztül a hámba és a hámba juthassanak. lamina propria.
Alternatív megoldás a MAMP-fragmenseken alapuló gyógyszerek létrehozása, amelyek megtartják az sPRR-hez való kötődési képességüket, és teljesen vagy részben azonos biológiai aktivitással rendelkeznek. Ezek a minimális biológiailag aktív fragmensek (MBAF) nem lehetnek fajspecifikusak, és meglehetősen egyszerű szerkezettel rendelkeznek, ami lehetővé teszi kémiai szintézissel történő előállításukat.
Az egyik ilyen MBAF, a glükózaminil-muramil-dipeptid (GMDP) már megjelenik a gyógyszerpiacon a posztszovjet térben gyógyszer formájában. Lycopid.
A GMDP a muramil-dipeptid (MDP) félszintetikus származéka, amely egy MBAF PG. A GMDP a NOD-2 receptor szelektív liganduma (agonistája), melynek jelátviteli útvonalain keresztül aktiválja a veleszületett immunsejteket.
A több mint 20 éves klinikai használat során a GMDP-t többször is tanulmányozták fertőző folyamatokban, antibiotikumokkal és más fertőzésellenes szerekkel kombinálva. Ezek a vizsgálatok igazolták ennek a kombinációnak a terápiás előnyeit (a betegség súlyosságának és időtartamának csökkenése) a szisztémás immunitás normalizálódásának hátterében. A jelen áttekintésben bemutatott kutatási eredmények megjelenéséig azonban a GMDP-t nem tekintették MALT-modulátornak és lehetséges jelöltnek, amely utánozza a mikrobiota immunmoduláló aktivitását a gátszövetekben.

Következtetés

A barrier immunitás (MALT) mechanizmusainak megfejtésének és a veleszületett immunitás (sPRR) jelátviteli receptorainak felfedezésének köszönhetően sikerült részletesen leírni, hogyan valósul meg a szervezet fő fertőzésellenes védekezése helyi szinten. A mikrobiota tanulmányozása és a MALT-tal való kölcsönhatása alapjaiban változtatta meg az immunrendszer működésének megértését, különösen normál körülmények között, sértetlen gátak mellett és a patogén mikroorganizmusok agressziójának hiánya mellett. Kiderült, hogy a határszövetek immunitásának állandó „parázsló” aktiválás állapotában kell lennie, és ebből az állapotból való kilépés (mind a mínusz, mind a plusz előjellel) súlyos következményekkel jár a szervezetre nézve. Az első esetben ezek immunhiányos állapotok és a kórokozók inváziójának vagy a daganatok progressziójának megállításának képtelensége. A másodikban a helyi és szisztémás immungyulladásos betegségek kialakulása, beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást, a cukorbetegséget és az allergiákat. Végül, a MALT és a mikrobiota vizsgálatai együttvéve lehetővé tették számunkra, hogy új pillantást vethessünk a modern etiotróp fertőzésellenes terápiára, megfogalmazzuk az indirekt antibiotikum által közvetített immunhiány fogalmát, és új ideológiát dolgozzunk ki e fontos szerek klinikai felhasználására. gyógyszerek.

Irodalom

1. Újdonság a nyálkahártya immunitás fiziológiájában. Szerk. A. V. Karaulov, V. A. Aleshkin, S. S. Afanasyev, Yu. V. Nesvizhsky. PMGMU névadója. I. M. Sechenov. M., 2015. 168. o. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G.B. A mikrobiom és a nyálkahártya immunitás szabályozása // Immunology. 2013. évf. 142. R. 24–31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut immunity: a NOD to the commensals // Current Biology. 2008. évf. 19. P. 171–174.
4. Gordon H. A., Bruckner-Kardoss E., Wostmann B. S. Öregedés csíramentes egerekben: élettáblák és természetes halál esetén megfigyelhető elváltozások // J. Gerontol. 1966. évf. 21. P. 380–387.
5. Hamada H., Hiroi T., Nishiyama Y. et al. Több izolált limfoid tüsző azonosítása az egér vékonybél antimesenterialis falán // J. Immunol. 2002. évf. 168. P. 57–64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. A kommenzálisok által a NOD1-en keresztül kiváltott limfoid szövet genezis szabályozza a bél homeosztázist // Természet. 2008. évf. 456. P. 507–510.
7. Garrett W. S., Gordon J. I., Glimcher L. H. Homeosztázis és gyulladás a bélben // Cell. 2010. évf. 140. P. 859–870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. Lymphoid microenvironments and innate lymphoid cells in the gut // Trends Immunol. 2012. évf. 33. P. 289–296.
9. Iwasaki A. Nyálkahártya dendritikus sejtek // Annu. Fordulat. Immunol. 2007. évf. 25. P. 381–418.
10. Smith P. D., Ochsenbauer-Jambor C., Smythies L. E. Bélmakrofágok: a veleszületett immunrendszer egyedülálló effektor sejtjei // Immunol. Fordulat. 2005. évf. 206. P. 149–159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Veleszületett immunitás // N. Engl. J. Med. 2000. évf. 343. (5) bekezdése alapján. P. 338–344.
12. Yoneyama M., Fujita T. Function of RIG-I-like receptors in antiviral innate immunity // J. Biol. Chem. 2007. évf. 282. (21) bekezdés. P. 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. Peptidoglikán molekuláris követelmények, amelyek lehetővé teszik a Nod1 és Nod2 detektálást // J. Biol. Chem. 2003. évf. 278 (43). P. 41702–41708.
14. Lemaire B., Nicolas E., Michaut L. et al. A dorsoventrális szabályozó génkazetta spatzle/toll/cactus szabályozza a hatékony gombaellenes választ Drosophila felnőtteknél // Cell. 1996. évf. 86. P. 973–983.
15. Du X., Poltorak A., Wei Y., Beutler B. Három új, emlősöktől származó vámszerű receptor: génstruktúra, expresszió és evolúció // Eur. Cytokin Netw. 2000. évf. 11. P. 362–371.
16. Medzhitov R. Toll-like receptorok és veleszületett immunitás // Nat. Immunol. 2001. évf. 12). P. 135–145.
17. Mishra B. B., Gundra U. M., Teale J. M. A Toll-like receptorok 11–13. expressziója és eloszlása ​​az agyban egér neurocysticercosis során // J. Neuroinflamm. 2008. évf. 5. P. 53–63.
18. Caamano J., Hunter C. A. A transzkripciós faktorok NF-kB családja: a veleszületett és adaptív immunfunkciók központi szabályozói // Clin. Microbiol. Fordulat. 2002. évf. 15. (3) bekezdése alapján. P. 414–429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. et al. A TRIF adapter szerepe a MyD88-független Toll-szerű receptor jelátviteli útvonalban // Tudomány. 2003. évf. 301. P. 640–643.
20. Kawai T., Akira S. A mintázatfelismerő receptorok szerepe a veleszületett immunitásban: frissítés a Toll-szerű receptorokról // Nat. Immunol. 2010. évf. 11. P. 373–384.
21. Akira S., Takeda K. Toll-like receptors innate immunity // Inter. Immunol. 2005. évf. 17. (1) bekezdése alapján. P. 1–14.
22. Kovalchuk L. V. A klinikai immunológia modern problémái a veleszületett immunitásról szóló új elképzelések tükrében // Előadások a gyermekgyógyászatról: immunológia. T. 9. M.: RGMU, 2010. 320 p. .
23. Akhmatova N. K., Kiselevsky M. V. Veleszületett immunitás: daganatellenes és fertőzésellenes. M.: Gyakorlati Orvostudomány, 2008. 256 p. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. Immunválaszok a széles spektrumú antibiotikum-kezelésre és a széklet mikrobiota transzplantációjára egerekben // Frontiers Immunol. 2017. évf. 8. P. 1–19.
25. Sender R., Fuchs S., Milo R. Valóban hatalmas túlerőben vagyunk? a baktériumok és a gazdasejtek arányának újragondolása emberben // Sejt. 2016. évf. 164. (3) bekezdése alapján. P. 337–340.
26. Ubeda C., Pamer E. G. Antibiotikumok, mikrobiota és immunvédelem // Trends Immunol. 2012. évf. 33. (9) bekezdése alapján. P. 459–466.
27. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N. et al. Az emberi bél mikrobiális flórájának sokfélesége // Tudomány. 2005. évf. 308. P. 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Commensal host-bacterial relations in the gut // Science. 2001. évf. 292. P. 1115–1118.
29. Hsiao W. W., Metz C., Singh D. P., Roth, J. The microbes of the intestine: an bevezetés to their metabolic and signaling capabilities // Endocrinol. Metab. Clin. Északi. Am. 2008. évf. 37. P. 857–871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA válaszok a bélnyálkahártyában patogén és nem patogén mikroorganizmusok ellen // Microbes Infect. 2001. évf. 3. P. 1021–1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. A humán gastrointestinalis mikrobiota első 1000 tenyésztett faja // FEMS Microbiol. Fordulat. 2014. évf. 38. P. 996–1047.
32. Wolff N. S., Hugenholtz F., Wiersinga W. J. The emerging role of the microbiota in the ICU // Crit. Gondoskodás. 2018. évf. 22. P. 78–85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. A nyálkahártya homeosztázisának perturbációi bélmikrobák és mieloid sejtekkel való interakció révén // Immunobiol. 2015. évf. 220. (2) bekezdését. P. 227–235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. A komplex közösségekből származó 16S rRNS-t kódoló gének közvetlen elemzése sok új molekuláris fajt tár fel az emberi bélben // Appl. Environ. Microbiol. 1999. évf. 65. P. 4799–4807.
35. Shanahan F. A gazda-mikroba interfész a bélben // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002. évf. 16. P. 915–931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. A mikrobiota veleszületett immunfelismerése elősegíti a gazdamikrobiális szimbiózist // Nat. Immunol. 2013. évf. 14. (7). P. 668–675.
37. LeBlanc J. G., Milani C., de Giori G. S. et al. Baktériumok, mint gazdájuk vitaminszállítói: a bél mikrobiota perspektívája // Curr. Opin. Biotechnol. 2013. évf. 24. (2) bekezdése alapján. P. 160–168.
38. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Núñez G. A kórokozók és patobionták ellenőrzése a bél mikrobióta által // Nat. Immunol. 2013. évf. 14. P. 685–690.
39. Kamada N., Seo S. U., Chen G. Y., Núñez G. Role of the gut microbiota in immunity and gyulladásos betegségek // Nature Rev. Immunol. 2013. évf. 13. P. 321–335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. Hogyan alakítják a gazda-mikrobiális kölcsönhatások az emlősbél tápanyag-környezetét // Annu. Fordulat. Táplálás. 2002. évf. 22. P. 283–307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. A kommenzális gazda-mikrobiális kapcsolatok molekuláris elemzése a bélben // Tudomány. 2001. évf. 291. P. 881–884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. A bél mikrobiota, mint a zsírraktározást szabályozó környezeti tényező // Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2004. évf. 101. P. 15718–15723.
43. Hooper L. V. A szimbiotikus baktériumok felforgatják a gazdaszervezet immunitását? //Nat. Fordulat. Microbiol. 2009. évf. 7. P. 367–374.
44. Johansson M. E., Larsson J. M., Hansson G. C. A vastagbél két nyálkarétegét a MUC2 mucin szervezi, míg a külső réteg a gazda-mikrobiális kölcsönhatások törvényhozója // Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2011. évf. 108. Suppl. 1. P. 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. A gastrointestinalis mucus system in health and disease // Nat. Fordulat. Gastroenterol. Hepatol. 2013. évf. 10 (6). P. 352–361.
46. ​​Cash H. L., Whitham C. V., Behrendt C. L., Hooper L. V. Szimbiotikus baktériumok egy bél baktericid lektin közvetlen expressziója // Tudomány. 2006. évf. 313. P. 1126–1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. A gazdaszervezet immunválasza a mikrobiota antibiotikumos perturbációjára // Természet. 2010. évf. 3. (2). P. 100–103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA válasz szimbiotikus baktériumokra, mint a bél homeosztázisának közvetítője // Cell Host Microbe. 2007. évf. 2. P. 328–339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. A csíramentes egerek reverzibilis mikrobiális kolonizációja feltárja az IgA immunválaszok dinamikáját // Science. 2010. évf. 328. P. 1705–1709.
50. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptív immunszabályozás a bélben: T-sejt-függő és T-sejt-független IgA-szintézis // Annu. Fordulat. Immunol. 2010. évf. 28. P. 243–273.
51. Macpherson A. J., Geuking M. B., McCoy K. D. Homeland security: IgA immunity at the borders of the body // Trends Immunol. 2012. évf. 33. P. 160–167.
52. Shroff K. E., Meslin K., Cebra J. J. Commensal enteric bacterium generál önkorlátozó humorális nyálkahártya immunválaszt, miközben tartósan kolonizálja a bélrendszert // Infect. Immun. 1995. évf. 63. P. 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. T-sejtek szabályozása a bél kommenzális mikrobiótájával // Curr. Opin. Reuma. 2011. évf. 23. P. 372–376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. A kommenzális baktériumokra adott bélnyálkahártya IgA-válasz primitív T-sejt-független mechanizmusa // Tudomány. 2000. évf. 288. P. 2222–2226.
55. Mazmanian S. K., Liu C. H., Tzianabos A. O., Kasper D. L. A szimbiotikus baktériumok immunmoduláló molekulája irányítja a fogadó immunrendszerének érését // Cell. 2005. évf. 122. P. 107–118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. A gyulladásos 17-es típusú T helper sejtek hatékony B-sejt segítők // Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2010. évf. 107. P. 14292–14297.
57. Atarashi K., Nishimura J., Shima T. és munkatársai. Az ATP elősegíti a lamina propria TH17 sejtdifferenciációját // Természet. 2008. évf. 455. P. 808–812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. A specifikus mikrobiota irányítja az IL-17-et termelő T-helper sejtek differenciálódását a vékonybél nyálkahártyájában // Cell Host Microbe. 2008. évf. 4. P. 337–349.
59. Franchi L., Kamada N., Nakamura Y. et al. Az IL 1β NLRC4 által vezérelt termelése különbséget tesz a patogén és a kommenzális baktériumok között, és elősegíti a gazdaszervezet bélrendszeri védelmét // Nature Immunol. 2012. évf. 13. P. 449–456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMP-ok és MIMP-k: javasolt osztályozások a veleszületett immunitás indukálóira // Mol. Microbiol. 2006. évf. 61. P. 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. et al. A probiotikus Bifidobacterium breve IL-10-termelő Tr1 sejteket indukál a vastagbélben // PLoS Pathog. 2012. évf. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K., Bloom S. M., Rao S. M. et al. Az immunrendszer perifériás oktatása a vastagbél kommenzális mikrobiota által // Természet. 2011. évf. 478. P. 250–254.
63. Mazmanian S. K., Round J. L., Kasper D. L. A mikrobiális szimbiózis faktor megakadályozza a bélgyulladásos betegséget // Nature. 2008. évf. 453. P. 620–625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. A központi idegrendszert demielinizáló betegségek elleni védekezés a humán kommenzális Bacteroides fragilis által a poliszacharid A expressziójától függ // J. Immunol. 2010. évf. 185. P. 4101–4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a Commensalis bacterium of the intestinal mikrobiota // Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2010. évf. 107. P. 12204–12209.
66. Kozlov I. G. Az immunstimuláló terápia reneszánsza // Gyermekgyógyászati ​​farmakológiai és táplálkozási közlemény. 2008. T. 5. (3). 4–13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. Kucers az antibiotikumok használata: az antibakteriális, gombaellenes, parazitaellenes és vírusellenes gyógyszerek klinikai áttekintése // M. Lindsay Grayson. CRC Press. 2017. ISBN 9781315152110 (e-könyv).
68. Brandl K., Plitas G., Mihu C. N. et al. A vankomicin-rezisztens enterococcusok kihasználják az antibiotikumok által kiváltott veleszületett immunhiányt // Természet. 2008. évf. 455. P. 804–807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. Egy antibiotikum átható hatásai az emberi bél mikrobiotára, amint azt a mély 16S rRNS szekvenálás kimutatta // PLoS Biol. 2008. évf. 6.e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. Az antibiotikumok adagolásának hosszú távú ökológiai hatásai a humán intestinális mikrobiotára // ISME J. 2007. Vol. 1. P. 56–66.
71. Buffe C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. A bélmikrobióta mélyreható változásai a klindamicin egyszeri adagját követően tartós érzékenységet eredményeznek a Clostridium difficile által kiváltott vastagbélgyulladásra // Infect. Immun. 2012. évf. 80. (1) bekezdése alapján. P. 62–73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. Az antibiotikum expozíció hatása a korai posztnatális időszakban a bél mikrobiota fejlődésére // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2009. évf. 56. P. 80–87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. A metagenomikus elemzések kimutatják az antibiotikumok által kiváltott időbeli és térbeli változásokat a bél mikrobiótában, az immunsejtek homeosztázisában bekövetkező változásokkal együtt // Mucosal Immunol. 2010. évf. 3. P. 148–158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. A bél mikrobiota antibiotikumok által kiváltott perturbációi megváltoztatják a gazdaszervezet enterális fertőzésekre való érzékenységét // Infect. Immun. 2008. évf. 76. P. 4726–4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. A sztreptomicin hatása a bélrendszer érzékenységére kísérleti Salmonella fertőzésre // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954. évf. 86. R. 132–137.
76. Hentges D. J., Freter R. Bélbaktériumok in vivo és in vitro antagonizmusa Shigella flexneri ellen I. Különféle tesztek közötti összefüggés // J. Infect. Dis. 1962. évf. 110. P. 30–37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. et al. A Clostridium difficile hordozó egerek antibiotikumos kezelése szuperszeder állapotot, spóra által közvetített átvitelt és súlyos betegséget vált ki immunhiányos gazdaszervezetekben // Infect. Immun. 2009. évf. 77. R. 3661–3669.
78. Rupnik M., Wilcox M. H., Gerding D. N. Clostridium difficile fertőzés: új fejlemények az epidemiológiában és patogenezisben // Nature Rev. Microbiol. 2009. évf. 7. P. 526–536.
79. Clemente J. C., Ursell L. K., Parfrey L. W., Knight R. A bél mikrobiota hatása az emberi egészségre: integráló nézet // Cell. 2012. évf. 148. P. 1258–1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. A szunnyadó vér mikrobioma krónikus, gyulladásos betegségekben // FEMS Microbiol. Fordulat. 2015. évf. 39. P. 567–591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. A vancomycin-rezisztens Enterococcus dominanciáját a bél mikrobiótájában az antibiotikum-kezelés teszi lehetővé egerekben, és megelőzi a véráram invázióját emberekben // J. Clin. Invest. 2010. évf. 120 (12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. et al. Clostridium difficile virulenciafaktorok: betekintés egy anaerob spóraképző kórokozóba // Gut Microbes. 2014. évf. 5 (5). P. 579–593.
83. Hill D. A., Siracusa M. C., Abt M. C. et al. A kommenzális baktériumokból származó jelek szabályozzák a bazofil hematopoiesist és az allergiás gyulladást // Nat. Med. 2012. évf. 18. P. 538–546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. A mikrobiota korai, antibiotikum által vezérelt változásai fokozzák az allergiás asztmára való hajlamot // EMBO Rep. 2012. évf. 13. P. 440–447.
85. Bashir M. E. H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences to sosceptibility to food allergia // J. Immunol. 2004. évf. 172. P. 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. A CRF2–4 árva receptor az interleukin 10 receptor esszenciális alegysége // J. Exp. Med. 1998. évf. 187. P. 571–578.
87. Abraham C., Cho J. H. Gyulladásos bélbetegség // N. Engl. J. Med. 2009. évf. 361. P. 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. et al. Veleszületett immunitás és bélmikrobióta az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában // Természet. 2008. évf. 455. P. 1109–1113.
89. Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. et al. A bélben élő szegmentált fonalas baktériumok a T helper 17 sejteken keresztül autoimmun ízületi gyulladást okoznak // Immunity. 2010. évf. 32. P. 815–827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. A bél ökoszisztémájának megzavarása antibiotikumokkal // Yonsei Med. J. 2018. évf. 59. (1) bekezdése alapján. P. 4–12.
91. Borody T. J., Khoruts A. Széklet mikrobiota transzplantáció és feltörekvő alkalmazások // Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2011. évf. 9. P. 88–96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. Clostridium difficile fertőzés kezelése széklet mikrobiota transzplantációval // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. évf. 9. P. 1044–1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. Probiotikus Lactobacillus készítmény alkalmazása az antibiotikumokkal kapcsolatos hasmenés megelőzésére: randomizált kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat // BMJ. 2007. évf. 335. P. 80–84.
94. Schultz M. Az E. coli Nissle 1917 klinikai alkalmazása gyulladásos bélbetegségben // Inflamm. Bél Dis. 2008. évf. 14. P. 1012–1018.
95. Gareau M. G., Sherman P. M., Walker W. A. ​​Probiotikumok és a bél mikrobiota a bél egészségében és betegségeiben // Nat. Fordulat. Gastroenterol. Hepatol. 2010. évf. 7. P. 503–514.
96. Miller C., Bohnhoff M. Változások az egér enterális mikroflórájában a szalmonellafertőzésre való fokozott érzékenységgel a streptomycin-kezelés után // J. Infect. Dis. 1963. évf. 113. P. 59–66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. A VSL # 3 probiotikus keverék védi az epiteliális gátat azáltal, hogy fenntartja a szoros junction protein expressziót és megakadályozza az apoptózist a vastagbélgyulladás egérmodelljében // Am. J. Physiol. Gasztrointeszt. Liver Physiol. 2009. évf. 296. P. 1140–1149.
98. Johnston B. C., Ma S. S., Goldenberg J. Z. et al. Probiotikumok a Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenés megelőzésére: szisztematikus áttekintés és metaanalízis // Ann. Gyakornok. Med. 2012. évf. 157. P. 878–888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. Probiotikumok és immunitás // J. Gastroenterol. 2009. évf. 44. R. 26–46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. et al. Útmutató a probiotikumok jótékony hatásaival kapcsolatos bizonyítékok alátámasztásához: fertőzések megelőzése és kezelése probiotikumokkal // J. Nutr. 2010. évf. 140. P. 698–712.
101. Panigrahi P., Parida S., Nanda N. C. et al. Véletlenszerű szinbiotikus vizsgálat a szepszis megelőzésére a csecsemők körében Indiában // Természet. 2017. évf. 548. P. 407–412.
102. McFarland L. V. Probiotikumok használata a normál mikrobiota dysbiosisának korrekciójára betegségek vagy zavaró események után: szisztematikus áttekintés // BMJ Open. 2014. évf. 4. e005047.
103. Hempel S., Newberry S. J., Maher A. R. et al. Probiotikumok az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés megelőzésére és kezelésére: szisztematikus áttekintés és metaanalízis // JAMA. 2012. évf. 307. P. 1959–1969.
104. Callewaert L., Michiels C. W. Lizozimek az állatvilágban // J. Biosci. 2010. évf. 35. (1) bekezdése alapján. P. 127–160.
105. Hasegawa M., Yang K., Hashimoto M. et al. A Nod1 és Nod2 immunstimuláló molekulák eltérő felszabadulása és eloszlása ​​baktériumfajok és környezetek között // J. Biol. Chem. 2006. évf. 281. P. 29054–29063.
106. Clarke T. B., Davis K. M., Lysenko E. S. et al. A peptidoglikán felismerése a mikrobiotából a Nod1 által fokozza a szisztémás veleszületett immunitást // Nature Med. 2010. évf. 16. R. 228–231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. A lizozim-emésztett peptidoglikán Nod2 érzékelése elősegíti a makrofágok toborzását és a S. pneumoniae kolonizációjának kiürülését egerekben // J. Clin. Invest. 2011. évf. 121. (9) bekezdése alapján. P. 3666–3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. et al. A muramilpeptid leadása modulálja a Shigella flexneri sejt érzékelését // Cell Microbiol. 2008. évf. 10 (3). P. 682–695.
109. Petnicki-Ocwieja T., Hrncir T., Liu Y. J. et al. A Nod2 szükséges a kommenzális mikrobióta szabályozásához a bélben // Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2009. évf. 106. P. 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. et al. A veleszületett és adaptív immunitás Nod2-függő szabályozása a bélrendszerben // Tudomány. 2005. évf. 307. P. 731–734.
111. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F. et al. A kommenzális mikroflóra toll-szerű receptorok általi felismerése szükséges a bél homeosztázisához // Sejt. 2004. évf. 118. P. 229–241.
112. Ichinohe T., Pang I. K., Kumamoto Y. et al. A mikrobiota szabályozza az immunvédelmet a légúti influenza A vírusfertőzés ellen // Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2011. évf. 108. P. 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. A vastagbél nyálkahártyájának jelentősége és szabályozása a vastagbélgyulladás egérmodelljében // Am. J. Physiol. Gasztrointeszt. Liver Physiol. 2010. évf. 300.. R. 327–333.
114. Watanabe T., Asano N., Murray P. J. et al. A 2. nukleotid-kötő oligomerizációs domén muramil-dipeptiddel történő aktiválása megvédi az egereket a kísérleti vastagbélgyulladástól // J. Clin. Invest. 2008. évf. 118. P. 545–559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. et al. A kommenzális DNS korlátozza a szabályozó T-sejtek konverzióját, és a bélrendszeri immunválasz természetes adjuvánsa // Immunity. 2008. évf. 29. P. 637–649.

Ezt a rendszert a limfociták felhalmozódása képviseli a gyomor-bél traktus nyálkahártyájában, a hörgőkben, az urogenitális traktusban, az emlő és a nyálmirigyek kiválasztó csatornáiban. A limfociták egyedi vagy csoportos nyirokcsomókat képezhetnek (mandulák, vakbél, csoportos nyirokcsomók vagy Peyer-foltok a bélben). A nyirokcsomók helyi immunvédelmet nyújtanak ezeknek a szerveknek.

Mindezen területeken közös a limfociták elhelyezkedése a hámréteggel borított membránok laza rostos kötőszövetében, az IgA-val kapcsolatos antitestek képződése. Az antigén által stimulált B-limfociták és leszármazottjaik plazmasejtek vesznek részt az IgA képződésében. Valamint a membránok hámsejtjei, amelyek az IgA-k kiválasztó komponensét termelik. Az immunglobulin molekulák összerakása a hámsejtek felszínén lévő nyálkahártyában történik, ahol helyi antibakteriális és vírusellenes védelmet nyújtanak. A csomókban található T-limfociták sejtes immunreakciókat hajtanak végre, és szabályozzák a B-limfociták aktivitását.

A nyálkahártyák egységes (diffúz) immunrendszerét az angol szakirodalom a MALT - mucous asszociált nyirokszövet - rövidítéssel jelöli.

74. Az endokrin rendszer jellemzői. Az endokrin mirigyek szerkezetének jellemzői. Epiphysis Felépítés, funkciók.

Az endokrin szabályozás a számos típus egyike szabályozási hatások, amelyek között szerepel:

· autokrin szabályozás (egy vagy egy típusú sejten belül);

· parakrin szabályozás (rövid távolságra, - a szomszédos sejteken);

endokrin (a vérben keringő hormonok által közvetített);

· idegi szabályozás.

Az „endokrin szabályozás” kifejezés mellett gyakran használják a „neuro-humorális szabályozás” kifejezést is, hangsúlyozva az idegrendszer és az endokrin rendszer szoros kapcsolatát.

Az ideg- és endokrin sejtek közös jellemzője a humorális szabályozó faktorok termelődése. Az endokrin sejtek hormonokat szintetizálnak, és kibocsátják a vérbe, a neuronok pedig neurotranszmittereket (amelyek többsége neuroamin): noradrenalint, szerotinint és másokat, amelyek szinaptikus hasadékokba kerülnek. A hipotalamusz szekréciós neuronokat tartalmaz, amelyek egyesítik az ideg- és az endokrin sejtek tulajdonságait. Képesek neuroaminok és oligopeptid hormonok képzésére. Az endokrin szervek hormontermelését az idegrendszer szabályozza.

Az endokrin struktúrák osztályozása

· I. Az endokrin rendszer központi szabályozó képződményei:

o hipotalamusz (neuroszekréciós magok);

o agyalapi mirigy (adenohypophysis és neurohypophysis);

· II. Perifériás endokrin mirigyek:

o pajzsmirigy;

o mellékpajzsmirigyek;

o mellékvesék (kéreg és velő).

· III. Az endokrin és nem endokrin funkciókat kombináló szervek:

o ivarmirigyek (ivarmirigyek - herék és petefészkek);

o placenta;

o hasnyálmirigy.

· IV. Egyetlen hormontermelő sejtek, apudociták.

Mint minden rendszerben, ennek központi és perifériás kapcsolatai is közvetlen és visszacsatoló kapcsolattal rendelkeznek. A perifériás endokrin képződményekben termelődő hormonok szabályozó hatással lehetnek a központi egységek tevékenységére.

Az endokrin szervek szerkezeti jellemzői közé tartozik a bennük lévő erek bősége, különösen a szinuszos típusú hemokapillárisok és limfocapillárisok, amelyek a kiválasztott hormonokat kapják.

Tobozmirigy

A tobozmirigy az agy felső függeléke, vagy a tobozmirigy (corpus pineale), amely a szervezet ciklikus folyamatainak szabályozásában vesz részt.

A tobozmirigy a diencephalon harmadik kamrájának tetőjének kiemelkedéseként fejlődik ki. A tobozmirigy 7 év alatti gyermekeknél éri el maximális fejlettségét.

A tobozmirigy felépítése

Kívül az epifízist egy vékony kötőszöveti tok veszi körül, amelyből elágazó válaszfalak nyúlnak be a mirigybe, kialakítva annak stromáját és lebenyekre osztva a parenchimát. Felnőtteknél sűrű réteges képződményeket észlelnek a stromában - epifízis csomókban vagy agyi homokban.

A parenchymában kétféle sejt található: pinealocitákat választanak kiés támogatja glial, vagy intersticiális sejtek. A pinealociták a lebenyek központi részében helyezkednek el. Valamivel nagyobbak, mint a támogató neurogliasejtek. A pinealocyta testéből hosszú folyamatok nyúlnak ki, dendritszerűen elágazva, amelyek összefonódnak a gliasejtek folyamataival. A pinealocyták folyamatai a fenestrált kapillárisokra irányulnak és érintkeznek velük. A pinealociták közül világos és sötét sejteket különböztetnek meg.

A gliasejtek a lebenyek perifériáján dominálnak. Folyamaik az interlobuláris kötőszöveti septumokra irányulnak, a lebeny egyfajta marginális határát képezve. Ezek a sejtek főként támogató funkciót látnak el.

Tobozmirigy hormonok:

Melatonin- fotoperiodikus hormon, - főleg éjszaka szabadul fel, mert szekrécióját a retinából érkező impulzusok gátolják. A melatonint a pinealociták szintetizálják a szerotoninból; gátolja a GnRH szekrécióját a hypothalamusban és az agyalapi mirigy elülső részének gonadotropinjaiban. Ha gyermekkorban a tobozmirigy működése károsodik, korai pubertás figyelhető meg.

A nemi funkciókat gátló hatást a melatonin mellett más tobozmirigyhormonok - arginin-vazocin, antigonadotropin - is meghatározzák.

Adrenoglomerulotropin tobozmirigy serkenti az aldoszteron képződését a mellékvesékben.

A pinealociták több tucat szabályozó peptidet termelnek. Ezek közül a legfontosabb az arginin-vazotocin, a tiroliberin, a luliberin és még a tirotropin is.

Az oligopeptid hormonok képződése a neuroaminokkal (szerotonin és melatonin) együtt azt mutatja, hogy a tobozmirigy tobozmirigy sejtjei az APUD rendszerhez tartoznak.

Emberben a tobozmirigy 5-6 életévre éri el maximális fejlettségét, ezt követően folyamatos működése ellenére megindul az életkorral összefüggő involúció. Bizonyos számú pinealocita sorvadáson megy keresztül, és a stroma megnő, és megnövekszik benne a csomók lerakódása - foszfát és karbonát sók rétegzett golyók formájában - az ún. agy homok.

75. Az agyalapi mirigy. Felépítés, funkciók. Az agyalapi mirigy és a hipotalamusz kapcsolata.

Agyalapi

Az agyalapi mirigy, az agy alsó függeléke, egyben az endokrin rendszer központi szerve is. Szabályozza számos endokrin mirigy működését, és a hipotalamusz hormonok (vazopresszin és oxitocin) felszabadulásának helyeként szolgál.

Az agyalapi mirigy két részből áll, amelyek eredete, szerkezete és funkciója eltérő: az adenohypophysisből és a neurohypophysisből.

BAN BEN adenohypophysis különbséget tenni az elülső lebeny, a köztes lebeny és a gumós rész között. Az adenohypophysis a szájüreg felső részét bélelő hipofízis mélyedésből fejlődik ki. Az adenohypophysis hormontermelő sejtjei epiteliálisak és ektodermális eredetűek (a szájüreg hámjából).

BAN BEN neurohypophysis különbséget tenni a hátsó lebeny, a szár és az infundibulum között. A neurohypophysis a diencephalon kiemelkedéseként képződik, azaz. neuroektodermális eredetű.

Az agyalapi mirigyet sűrű rostos szövet kapszula borítja. Stromáját nagyon vékony kötőszöveti rétegek képviselik, amelyek retikuláris rostok hálózatához kapcsolódnak, amely az adenohypophysisben hámsejtek és kis erek szálait veszi körül.

Az agyalapi mirigy elülső lebenyét elágazó epiteliális szálak - trabekulák alkotják, amelyek viszonylag sűrű hálózatot alkotnak. A trabekulák közötti terek laza rostos kötőszövettel és a trabekulákat összefonódó szinuszos kapillárisokkal töltik ki.

Az endokrinociták, amelyek a trabekulák perifériáján helyezkednek el, citoplazmájukban szekréciós szemcséket tartalmaznak, amelyek intenzíven érzékelik a színezékeket. Ezek kromofil endokrinociták. A trabekula közepét elfoglaló más sejtek határai tisztázatlanok, citoplazmájuk gyengén festődik - ezek kromofób endokrinociták.

Kromofil Az endokrinociták szekréciós szemcséik festődése szerint acidofil és bazofil sejtekre oszthatók.

Az acidofil endokrinocitákat kétféle sejt képviseli.

Az acidofil sejtek első típusa az szomatotropok- szomatotrop hormont (GH) vagy növekedési hormont termelnek; ennek a hormonnak a hatását speciális fehérjék - szomatomedinek - közvetítik.

Az acidofil sejtek második típusa az laktotrópok- laktotrop hormont (LTH) vagy prolaktint termelnek, amely serkenti az emlőmirigyek fejlődését és a laktációt.

Az adenohipofízis bazofil sejtjeit háromféle sejt képviseli (gonadotropok, tirotrópok és kortikotropok).

A bazofil sejtek első típusa az gonadotropok- két gonadotrop hormont termel - tüszőstimuláló és luteinizáló:

· a tüszőstimuláló hormon (FSH) serkenti a petefészek tüszők növekedését és a spermatogenezist;

· a luteinizáló hormon (LH) elősegíti a női és férfi nemi hormonok szekrécióját és a sárgatest kialakulását.

A bazofil sejtek második típusa az tirotrópok- pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) termelése, amely serkenti a pajzsmirigy működését.

A bazofil sejtek harmadik típusa az kortikotropok- adrenokortikotrop hormon (ACTH) termelése, amely serkenti a mellékvesekéreg aktivitását.

Az adenohipofízis legtöbb sejtje kromofób. A leírt kromofil sejtekkel ellentétben a kromofób sejtek rosszul érzékelik a festékeket, és nem tartalmaznak különálló szekréciós szemcséket.

Kromofób A sejtek heterogének, ide tartoznak:

· kromofil sejtek - a szekréciós szemcsék kiválasztását követően;

rosszul differenciált kambiális elemek;

· ún follikuláris csillagsejtek.

Az agyalapi mirigy középső (köztes) lebenyét keskeny hámcsík képviseli. A köztes lebeny endokrinocitái képesek termelni melanocita stimuláló hormon (MSH), és lipotróp hormon (LPG), amely fokozza a lipidanyagcserét.

OROSZ IMMUNOLÓGIAI FOLYÓIRAT, 2008, 2. kötet (11), 1. szám, p. 3-19

A NYÁKSZÁM IMMUNITÁSÁNAK SEJLETES ALAPJA

© 2008 A.A. Yarilin

Immunológiai Intézet FMBA, Moszkva, Oroszország Beérkezett: 07.04.12. Elfogadva: 07.12.18.

Figyelembe veszik az immunrendszer nyálkahártya részének szerkezetét és általános működési mintázatait. Adatokat mutatunk be az immunrendszer nyálkahártyához kapcsolódó metszeteiről (MALT), a hám- és limfoid sejtek jellemzőiről, valamint a nyálkahártya limfoid szövetének szerkezetéről. Nyomon követjük a nyálkahártyákban az immunválasz kialakulásának főbb állomásait, ideértve az antigén dendrites sejtek általi szállítását a nyirokcsomókba, az immunválasz központi láncszemének megvalósítását és az effektor sejtek ezt követő vándorlását a nyálkahártyába. membránok, amelyeket a szükséges adhéziós molekulák és a nyálkahártyákban termelődő kemokinek receptorainak expressziója okoz. A nyálkahártya immunitás effektor fázisának jellemzői jellemzik - a citotoxikus és Ig2-dependens humorális immunválasz túlsúlya a traktusok lumenébe szekretált IgA antitestek domináns szintézisével. Figyelembe veszik a nyálkahártyákban a másodlagos válaszreakció jellemzőit, amelyet a helyi antigénprezentáló sejtek által aktivált memóriasejtek magas tartalma okoz. Bemutatják a nyálkahártyák gondolatát, mint a test idegen antigénekkel való „megismerésének” fő helyét, amelyben választanak az ezekre az antigénekre adott immunválasz vagy anergia kialakulása és a memóriaalap kialakítása között. sejteket a környezeti antigénekhez.

Kulcsszavak: nyálkahártya immunitás, Peyer-foltok, M-sejtek

BEVEZETÉS

A nyálkahártyák a testnek a környezeti antigénekkel való érintkezésének fő területe. A hagyományos elképzelésekkel ellentétben kiderült, hogy az idegen anyagok nemcsak a gátak felbomlásakor, hanem a nyálkahártyák speciális sejtjei által végzett aktív transzport eredményeként is bejutnak a szervezetbe. Ez új értelmet ad annak a régóta fennálló hitnek, hogy a nyálkahártya nem passzív gát, és teljes mértékben az immunrendszer aktív részének kell tekinteni. A nyálkahártya immunitás vizsgálata még kialakulóban van, de már most a „nyálkahártya immunológia” igényli az immunrendszer felépítésével és működésével kapcsolatos hagyományos elképzelések felülvizsgálatát, amely a „klasszikus” nyirokszervek, például a nyirokrendszer tanulmányozásán alapul. csomópontok és a lép. Ez a folyamat a nyálkahártya immunitással kapcsolatos ismeretek „beágyazásának” az immunológiába

az elmúlt években, amint azt számos, többek között orosz nyelvű áttekintés is bizonyítja.

1. AZ IMMUNRENDSZER NYÁLKÖDÉSI OSZTÁLYÁNAK FELÉPÍTÉSE ÉS SEJTÖSSZETÉTE

Az immunrendszer nyálkahártya részlege immunológiailag jelentős struktúrákat foglal magában, amelyek magukban foglalják a nyálkahártyák hámrétegét és a szubepitheliális teret - a lamina propriát, amely több fajtájú szabad limfocitát és strukturált limfoid szövetet, valamint ezeket a szöveti szegmenseket elvezető nyirokcsomókat tartalmazza. A felsorolt ​​struktúrák az immunrendszer nyálkahártya részlegének morfofunkcionális egységét alkotják (1. ábra). A gátszövetek ilyen területeinek komplexét, amelyek szükségszerűen tartalmaznak strukturált limfoid képződményeket, egyesíti a „nyálkahártyához kapcsolódó limfoid szövet” fogalma - MALT (MALT - a nyálkahártyához kapcsolódó limfoid szövetből). A MALT jelen van a belekben (GALT - bélrendszerhez kapcsolódó limfoid szövet), a nasopharynxben (NALT - nasopharynx-asszociált limfoid

intenzíven és sikeresen valósítják meg

Cím: 115478 Moszkva, Kashirskoe shosse, 24, 2. épület, Immunológiai Intézet. E-mail: ayarilin [e-mail védett]

Hámszövet

Regionális nyirokcsomók

Rizs. 1. A nyálkahártya immunrendszer lokális szegmensének felépítése

szövet), hörgők (BALT - hörgővel összefüggő limfoid szövet), valamint a kötőhártyában, az Eustachian és a petevezetékekben, az exokrin mirigyek csatornáiban - nyál, könny stb. , de az urogenitális traktusban hiányzik. A nyálkahártyákban szétszórtan található MALT részlegek az immunociták közös eredete és a limfoid sejtek újrahasznosítása miatt összefüggenek egymással, ami lehetővé teszi, hogy egységes nyálkahártya immunrendszerről (CMIS - Common mucosal immune system) beszéljünk. A nyálkahártyán kívül számos más kompartment is megkülönböztethető a gátszövetekben - intravaszkuláris, intersticiális, intraluminális, amelyeket ebben az áttekintésben nem veszünk figyelembe.

1.1. A nyálkahártyák limfoid szerkezetei

A nyálkahártyák limfoid struktúráinak többféle típusa létezik - Peyer-foltok és analógjaik a vastagbélben, mandulák, izolált tüszők, kriptofoltok, vakbél. Mindezen képződmények felépítésének alapja a T-zónával körülvett, kisebb-nagyobb mértékben fejlett limfoid tüsző. A luminális oldalon ezeket a struktúrákat follikuláris hám béleli. A tüszőhám és a környező oszlophám közötti különbség az ecsetszegély és a nyálkát termelő kehelysejtek hiánya. A nyálkahártyák hámsejtjei még nyugalmi állapotban is baktericid peptideket (defenzineket, katelicitinek) és citokineket (például transzformáló növekedési faktort - TGFP) választanak ki. Ezen kívül ők ex-

press TL receptorok (TLR2, TLR3, TLR4), amelyek felismerik a kórokozókhoz kapcsolódó molekuláris struktúrákat (mintázatokat) - PAMP. Felületükön számos gyulladásos citokin (IL-1, TNFa, interferonok), MHC molekulák, adhéziós molekulák (CD58, CD44, ICAM-1) receptorai találhatók. Ez lehetőséget ad arra, hogy a hámsejtek részt vegyenek a gyulladásban és az immunfolyamatokban a kórokozók hatására.

A follikuláris epitélium legspecifikusabb komponensei az M-sejtek (az angol mikrofoldból). A mikroredők, amelyek ezeknek a sejteknek adják a nevüket, mikrobolyhokkal helyettesítik őket. Az M sejtekből hiányzik a nyálkahártya réteg, amely a nyálkahártya többi hámsejtjét lefedi. Az M-sejt marker az európai csiga (Ulex europeus) I-es típusú lektin receptora, az UEAR1. Ezek a sejtek lefedik a MALT limfoid struktúrák felszínének jelentős részét (a Peyer-foltok felületének körülbelül 10%-át). Harang alakúak, homorú része a limfoid tüszők felé néz (2. ábra). Az M-sejtek közvetlenül szomszédosak a limfoid struktúrák kupolájával (katedrálisával) - azzal a térrel, amelyben a T- és B-limfociták találhatók - elsősorban a memóriasejtek. Valamivel mélyebben ezekkel a sejtekkel együtt háromféle makrofág és CD1^+ dendritikus sejt található - CD11p + CD8-, CD11p-CD8+ és CD11P-CD8-. Az M-sejtek fő jellemzője, hogy képesek aktívan szállítani az antigén anyagokat, beleértve a mikrobiális testeket is, a traktusok lumenéből a limfoid struktúrákba. A transzport mechanizmusa még nem tisztázott, de nincs összefüggésben az antigének MHC-függő feldolgozásával az antigénprezentáló sejtek által (bár az M sejtek MHC II. osztályú molekulákat expresszálnak).

A fent felsorolt ​​limfoid formációk közül a MALT Peyer-foltok a legfejlettebbek, megközelítik a komplexitás fokát, valamint a nyirokcsomók szerkezetét és sejtösszetételét. Egerekben a vékonybélben lokalizálódnak (egy egérben 8-12 plakk található). 5-7 tüszőn alapulnak, amelyek csíraközpontokat tartalmaznak, amelyek csak steril állatokban hiányoznak. A tüszőket körülvevő T-zóna kevesebb helyet foglal el; a T/B arány Peyer foltjaiban 0,2. A T-zónákban a CD4+ T-limfociták dominálnak (a CD4+/CD8+ arány 5). A tüszők és a T-zónák érintkezési pontjain mindkét típusú sejt által elfoglalt területek találhatók. Az egerek vastagbél plakkjai hasonló szerkezetűek, de kisebbek, mint a Peyer-foltok, és kisebb mennyiségben találhatók. Ezzel szemben az emberekben a Peyer-foltok nagyobb mennyiségben találhatók a vastagbélben, mint a vékonybélben. Mindkét típusú plakk emberben az embrionális fejlődés 14. hetében alakul ki (egerekben - postnatálisan); méretük és sejtszámuk a születés után megnő. A Peyer-foltok (valamint a nyirokcsomók) kialakulását a speciális sejtek - LTIC (Lymphoid szövet induktor sejtek) migrációja határozza meg, amelyek CD4+CD45+CD8-CD3- fenotípusúak, expresszálják a CTa1R2 membrán limfotoxint és a receptort. IL-7 esetében. Az LTA1P2 kölcsönhatása a stromasejtek LTP-receptorával indukálja az utóbbiak azon képességét, hogy T- és B-sejteket (CCL19, CCL21, CXCL13), valamint IL-7-et vonzanak magukhoz, ami biztosítja a túlélésüket.

Az izolált tüszők szerkezetükben hasonlóak más szervek tüszőihez - nyirokcsomókhoz, léphez és Peyer-foltokhoz. Az egér vékonybelében 150-300 izolált tüsző található; méretük 15-ször kisebb, mint a Peyer-féle foltok. Egy ilyen típusú szerkezet 1-2 tüszőt tartalmazhat. A bennük lévő T-zónák gyengén fejlettek. A Peyer-foltok tüszőihez hasonlóan ezek is mindig tartalmaznak csíraközpontokat (ellentétben a nyirokcsomók tüszőivel, amelyekben a csíracentrumok akkor jelennek meg, amikor a csomó részt vesz az immunválaszban). Az izolált tüszőkben a B-sejtek dominálnak (70%), a T-sejtek aránya 10-13% (3-as CD4+/CD8+ aránnyal). A sejtek több mint 10%-a limfoid prekurzor

szülők (c-kit+IL-7R+), körülbelül 10%-a CD11c+ dendrites sejtek. Az izolált tüszők hiányoznak az újszülötteknél, és a születés utáni időszakban indukálódnak a mikroflóra részvételével.

A kriptopatchok limfoid sejtek felhalmozódása a kripták közötti lamina propriában, amelyet egereknél 1996-ban írtak le; emberben nem találták meg. A vékonybélben tartalmuk magasabb (kb. 1500), mint a vastagbélben. Minden kriptoplakk legfeljebb 1000 sejtet tartalmaz. A plakk perifériáján dendritikus sejtek (az összes sejtszám 20-30% -a), a központban limfociták találhatók. Közülük csak 2% érett T- és B-sejtek. A fennmaradó limfoid sejtek a fiatal T-sejtek CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+ fenotípusával rendelkeznek. Feltételezték, hogy ezek a T-limfociták prekurzorai, amelyek differenciálódnak

A cikk olvasásának folytatásához meg kell vásárolnia a teljes szöveget. A cikkeket NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. formátumban küldjük. - 2013

CYTOKIN SZABÁLYOZÁS A NYÁLÁLÓZÓNA NYÁLKOZÓ NYÁKSZÖVETE SZINTÉN KORSZEMPONTBAN

ALTMAN D.SH., ALTMAN E.D., DAVYDOVA E.V., ZUROCHKA A.V., TEPLOVA S.N. - 2011