Az agy hisztohematikus és vér-agy gátjai. Vér-agy gát – anyagcsere-biztonság A vér-agy gát könnyen áthatol
Nem titok, hogy a szervezetnek fenn kell tartania belső környezetének, vagyis a homeosztázisnak az állandóságát, ehhez energiát fordítva, különben nem különbözik az élettelen természettől. Így a bőr szervi szinten védi szervezetünket a külvilágtól.
De kiderül, hogy a vér és bizonyos szövetek között kialakuló egyéb akadályok is fontosak. Histohematikusnak nevezik. Ezek az akadályok különböző okokból szükségesek. Néha mechanikusan korlátozni kell a vér behatolását a szövetekbe. Példák az ilyen akadályokra:
- vér-ízületi gát - a vér és az ízületi felületek között;
- vér-szemészeti gát - a vér és a szemgolyó fényvezető közege között.
Mindenki saját tapasztalatából tudja, hogy a hús felvágásakor egyértelmű, hogy az ízületek felülete mindig megfosztja a vérrel való érintkezést. Ha vér áramlik az ízületi üregbe (hemarthrosis), az hozzájárul annak túlszaporodásához vagy ankilózisához. Egyértelmű, hogy miért van szükség vér-szemészeti gátra: a szem belsejében átlátszó közegek vannak, például az üvegtest. Feladata az elhaladó fény minél kisebb elnyelése. Ha nincs ez a gát, akkor a vér behatol az üvegtestbe, és megfosztjuk a látás képességétől.
Mi az a BBB?
Az egyik legérdekesebb és legtitokzatosabb hisztohematikus gát a vér-agy gát, vagyis a kapilláris vér és a központi idegrendszer neuronjai közötti gát. A modern, információs nyelvezetben teljesen „biztonságos kapcsolat” van a hajszálerek és az agy anyaga között.
A vér-agy gát (rövidítés - BBB) jelentése az, hogy a neuronok nem érintkeznek közvetlenül a kapillárishálózattal, hanem „közvetítőkön” keresztül lépnek kölcsönhatásba az ellátó kapillárisokkal. Ezek a mediátorok asztrociták vagy neurogliasejtek.
A neuroglia a központi idegrendszer segédszövete, amely számos funkciót lát el, mint például a neuronok támogatását, támogatását, valamint trofikus, táplálását. Ebben az esetben az asztrociták közvetlenül a kapillárisból vesznek mindent, amire a neuronoknak szükségük van, és átadják nekik. Ugyanakkor ellenőrzik, hogy káros és idegen anyagok ne kerüljenek az agyba.
Így nemcsak a különféle méreganyagok, hanem sok gyógyszer sem jut át a vér-agy gáton, és ez a modern orvostudomány kutatásának tárgya, hiszen nap mint nap egyre több gyógyszert regisztrálnak agyi betegségek kezelésére, pl. valamint az antibakteriális és vírusellenes gyógyszerek, növekszik .
Egy kis történelem
A híres orvos és mikrobiológus, Paul Ehrlich világhírességgé vált a salvarsan, vagyis a 606-os számú gyógyszer feltalálásának köszönhetően, amely az első, bár mérgező, de hatékony gyógyszer lett a krónikus szifilisz kezelésére. Ez a gyógyszer arzént tartalmazott.
De Ehrlich sokat kísérletezett a festékekkel is. Biztos volt benne, hogy ahogy a festék szorosan tapad a szövethez (indigó, lila, kármin), úgy hozzátapad egy kórokozó mikroorganizmushoz is, amint ilyen anyagot találnak. Természetesen nem csak szilárdan kell rögzíteni a mikrobasejthez, hanem halálosnak is kell lennie a mikrobák számára. Kétségtelenül olajat önt a tűzre az a tény, hogy feleségül vette egy híres és gazdag textilgyártó lányát.
Ehrlich pedig különféle és nagyon mérgező festékekkel kezdett kísérletezni: anilinnal és tripánnal.
A laboratóriumi állatok boncolásával meggyőződött arról, hogy a festék minden szervbe és szövetbe behatolt, de nem képes az agyba diffundálni (behatolni), ami sápadt maradt.
A következtetései eleinte tévesek voltak: azt feltételezte, hogy a festék egyszerűen nem festette be az agyat, mert sok zsírt tartalmaz, és taszítja a festéket.
Aztán a vér-agy gát felfedezését megelőző felfedezések úgy záporoztak, mint a bőségszaruból, és maga az ötlet fokozatosan kezdett formát ölteni a tudósok fejében. A következő kísérleteknek volt a legnagyobb jelentősége:
- ha a festéket intravénásan fecskendezik be, akkor legfeljebb az agykamrák érhártyafonatait festheti meg. Akkor „lezárult az út” előtte;
- ha a festéket lumbálpunkcióval erőszakosan a cerebrospinális folyadékba fecskendezték, az agy megfestődött. A festék azonban nem került ki az agy-gerincvelői folyadékból, a megmaradt szövetek színtelenek maradtak.
Ezek után teljesen logikus volt azt feltételezni, hogy a liquor a gát „túloldalán” elhelyezkedő folyadék, amelynek fő feladata a központi idegrendszer védelme.
A BBB kifejezés először 1900-ban jelent meg, száztizenhat évvel ezelőtt. Az angol nyelvű orvosi irodalomban „vér-agy gátnak” nevezik, az oroszban pedig a „vér-agy gát” formájában honosodott meg.
Ezt a jelenséget ezt követően kellő részletességgel tanulmányozták. A második világháború előtt bizonyítékok jelentek meg, hogy létezik vér-agy és vér-CSF gát, és van egy hematoneurális változat is, amely nem a központi idegrendszerben, hanem a perifériás idegekben található.
Az akadály felépítése és funkciói
Életünk a vér-agy gát zavartalan működésén múlik. Hiszen agyunk a teljes oxigén- és glükózmennyiség ötödét fogyasztja el, ugyanakkor a tömege nem a teljes testtömeg 20%-a, hanem körülbelül 2%, vagyis az agy tápanyag- és oxigénfogyasztása 10-szer magasabb, mint a számtani átlag.
Ellentétben például a májsejtekkel, az agy csak „oxigénen” működik, és az aerob glikolízis az egyetlen lehetséges lehetőség kivétel nélkül minden neuron létezésére. Ha a neuronok ellátása 10-12 másodpercen belül leáll, a személy elveszti az eszméletét, és a vérkeringés leállása után, klinikai halál állapotában, az agyműködés teljes helyreállításának esélye csak 5-6 percig áll fenn.
Ez az idő a test erős lehűlésével növekszik, de normál testhőmérsékleten az agy végső halála 8-10 perc után következik be, így csak a BBB intenzív tevékenysége teszi lehetővé, hogy „formában legyünk”.
Ismeretes, hogy sok neurológiai betegség csak a vér-agy gát permeabilitásának romlása miatt alakul ki, a növekedés irányába.
Nem térünk ki részletesen a gátat alkotó struktúrák szövettanára és biokémiájára. Csak annyit jegyezzünk meg, hogy a vér-agy gát szerkezete a kapillárisok speciális szerkezetét foglalja magában. A következő jellemzők ismertek, amelyek akadály megjelenéséhez vezetnek:
- szoros csomópontok a kapillárisokat belülről bélelő endothel sejtek között.
Más szervekben és szövetekben a kapilláris endotéliumot „gondatlanul” készítik, és a sejtek között nagy rések vannak, amelyeken keresztül a szöveti folyadék szabad cseréje történik a perivaszkuláris térrel. Ahol a kapillárisok alkotják a vér-agy gátat, ott az endothel sejtek nagyon szorosan helyezkednek el, és a feszesség nem szakad meg;
- energiaállomások - a kapillárisokban lévő mitokondriumok meghaladják a más helyeken lévők fiziológiai szükségletét, mivel a vér-agy gát nagy mennyiségű energiát igényel;
- az endothel sejtek magassága lényegesen alacsonyabb, mint más lokalizációjú erekben, és a sejt citoplazmájában sokkal magasabb a transzport enzimek száma. Ez lehetővé teszi, hogy nagy szerepet tulajdonítsunk a transzmembrán citoplazmatikus transzportnak;
- a vaszkuláris endotélium mélységében sűrű, vázképző alapmembránt tartalmaz, amelyhez az asztrociták folyamatai kívülről szomszédosak;
Az endotélium jellemzői mellett a kapillárisokon kívül vannak speciális segédsejtek - periciták. Mi az a pericita? Ez egy olyan sejt, amely képes kívülről szabályozni a kapilláris lumenét, és szükség esetén makrofág funkciót tölthet be, hogy befogja és elpusztítsa a káros sejteket.
Ezért a neuronok elérése előtt a vér-agy gát két védelmi vonalát figyelhetjük meg: Az első az endothel sejt szűk kötései és az aktív transzport, a második a periciták makrofágaktivitása.
Ezenkívül a vér-agy gát nagyszámú asztrocitát tartalmaz, amelyek a hisztohematikus gát legnagyobb tömegét alkotják. Ezek kis sejtek, amelyek körülveszik a neuronokat, és szerepük meghatározása szerint „szinte mindent” képesek elvégezni.
Folyamatosan cserélnek anyagokat az endotéliummal, szabályozzák a szoros csomópontok biztonságát, a periciták aktivitását és a kapillárisok lumenét. Ezenkívül az agynak szüksége van koleszterinre, de az nem tud behatolni a vérből az agy-gerincvelői folyadékba, vagy átjutni a vér-agy gáton. Ezért a fő funkciók mellett az asztrociták veszik át a szintézisét.
A sclerosis multiplex patogenezisének egyik tényezője egyébként a dendritek és axonok károsodott mielinizációja. A mielin képződéséhez pedig koleszterinre van szükség. Ezért a BBB diszfunkció szerepe a demyelinizáló betegségek kialakulásában megállapítást nyert, és a közelmúltban tanulmányozták.
Ahol nincsenek akadályok
Vannak olyan helyek a központi idegrendszerben, ahol nem létezik vér-agy gát? Lehetetlennek tűnik: annyi erőfeszítést tettek a külső káros anyagokkal szembeni védelem többféle szintjének megteremtésére. De kiderül, hogy egyes helyeken a BBB nem alkot egyetlen védelmi „falat”, hanem lyukak vannak rajta. Azokra az anyagokra van szükség, amelyeket az agy termel, és parancsként küld a perifériára: ezek az agyalapi mirigy hormonok. Ezért vannak szabad területek, csak az agyalapi mirigy és az epifízis zónájában. Létezik, hogy lehetővé tegyék a hormonok és neurotranszmitterek szabad bejutását a vérbe.
Van egy másik, a BBB-től mentes zóna, amely a rombusz alakú üreg területén vagy az agy 4. kamrájának alján található. Ott található a hányásközpont. Ismeretes, hogy a hányás nemcsak a garat hátsó falának mechanikai irritációja miatt fordulhat elő, hanem a vérbe került méreganyagok jelenlétében is. Ezért ezen a területen vannak olyan speciális neuronok, amelyek folyamatosan „figyelik” a vér minőségét a káros anyagok jelenlétére.
Amint koncentrációjuk elér egy bizonyos értéket, ezek a neuronok aktiválódnak, hányingert, majd hányást okozva. Az igazság kedvéért meg kell mondani, hogy a hányás nem mindig jár együtt a káros anyagok koncentrációjával. Néha a koponyaűri nyomás jelentős növekedésével (hidrocephalussal, agyhártyagyulladással) a hányásközpont aktiválódik a szindróma kialakulása során fellépő közvetlen túlnyomás miatt.
Relevancia. A vér-agy gát (BBB) megléte szükséges és legfontosabb feltétele a központi idegrendszer (CNS) normális működésének, ezért az egyik kulcsfontosságú feladat, melynek megoldása nemcsak alapvető, hanem szintén alkalmazott jelentőségű, a BBB működési mechanizmusainak tanulmányozása. Ismeretes, hogy a BBB fiziológiás permeabilitása a központi idegrendszer különböző patológiáiban (ischaemia, agyi hypoxia, trauma és daganatok, neurodegeneratív betegségek) átadja helyét a patológiásnak, a permeabilitás változásai pedig szelektívek, és gyakran a gyógyszeres terápia hatástalanságát okozzák.
Vér-agy gát(BBB) - aktív kölcsönhatást folytat a véráram és a központi idegrendszer között, mivel egy magasan szervezett morfo-funkcionális rendszer, amely az agy ereinek belső membránján helyezkedik el, és magában foglalja a [ 1 ] agyi endotélsejtek és [ 2 ] tartószerkezetek komplexuma: [ 2.1 ] bazális membrán, amelyhez az agyszövet szomszédos [ 2.2 ] periciták és [ 2.3 ] asztrociták (egyes jelentések szerint a vazoaktív neurotranszmittereket és peptideket tartalmazó neuronális axonok is szorosan határosak lehetnek az endothelsejtekkel, de ezt a nézetet nem minden kutató osztja). Ritka kivételektől eltekintve a BBB jól fejlett az agyi mikrovaszkulatúra összes erében, amelyek átmérője kisebb, mint 100 µm. Ezeket az ereket, amelyek magukban foglalják magukat a kapillárisokat, valamint az elő- és utókapillárisokat, a mikroerek fogalmába egyesítik.
jegyzet!
Csak kis számú agyi képződményben (körülbelül 1-1,5%) hiányzik a BBB. Ilyen képződmények a következők: érfonat (fő), tobozmirigy, agyalapi mirigy és szürke gümő. Ezekben a struktúrákban azonban van egy vér-agy-gerincvelői folyadék gát, de más szerkezetű.
olvasd el a bejegyzést is: Neuroglia(a honlapra)
A BBB gátat (korlátozza a potenciálisan mérgező és veszélyes anyagok vérből az agyba történő szállítását: a BBB egy rendkívül szelektív szűrő), transzport és anyagcsere (gázok, tápanyagok szállítását az agyba és metabolitok eltávolítását biztosítja), immunrendszer és neuroszekréciós funkciók, amelyek nélkül a központi idegrendszer normális működése lehetetlen.
Endoteliociták. A BBB elsődleges és legfontosabb szerkezete az agyi mikroerek (ECM) endotheliocitái, amelyek jelentősen eltérnek a test más szerveinek és szöveteinek hasonló sejtjeitől. Ők azok, akiknek megadatik [ !!! ] a BBB permeabilitás közvetlen szabályozásának fő szerepe. Az ECM egyedi szerkezeti jellemzői a következők: [ 1 ] a szomszédos sejtek membránjait összekötő szoros csomópontok jelenléte, mint egy cipzáros zár, [ 2 ] magas mitokondriális tartalom, [ 3 ] alacsony szintű pinocitózis és [ 4 ] fenestrae hiánya. Az endothel ezen barrier tulajdonságai meghatározzák a nagyon magas transzendoteliális rezisztenciát (4000-8000 W/cm2 in vivo és akár 800 W/cm2 endothelsejtek asztrocitákkal in vitro együtt tenyésztésében), és a gát endoteliális monoréteg szinte teljes átjárhatatlanságát. hidrofil anyagok. A központi idegrendszer számára szükséges tápanyagok (glükóz, aminosavak, vitaminok stb.), valamint az összes fehérje a BBB-n keresztül csak aktívan (azaz ATP fogyasztásával) transzportálódik: vagy receptor által közvetített endocitózissal, ill. konkrét transzporterek segítségével. A BBB és a perifériás erek endotélsejtjei közötti fő különbségeket a táblázat mutatja be:
A BBB ECM-je ezeken a tulajdonságokon túlmenően olyan anyagokat is kiválaszt, amelyek szabályozzák a központi idegrendszer őssejtjeinek funkcionális aktivitását a posztnatális időszakban: leukémia gátló faktor - LIF, agyi eredetű neurotróf faktor - BDNF, csontmorfogén - BMP, fibroblaszt növekedési faktor - FGF, stb Az ECM is képezi az úgynevezett transzendoteliális elektromos ellenállás gátat a poláris anyagok és ionok.
alapmembrán. Az ECM egy extracelluláris mátrixot vesz körül és támogat, amely elválasztja őket a periendoteliális struktúráktól. Ennek a szerkezetnek egy másik neve a bazális membrán (BM). A kapillárisokat körülvevő asztrociták folyamatai, valamint a periciták az alapmembránba ágyazódnak. Az extracelluláris mátrix a BBB NEM celluláris komponense. A mátrix laminint, fibronektint, különböző típusú kollagéneket, tenascint és proteoglikánokat tartalmaz, amelyeket periciták és endoteliális sejtek expresszálnak. A BM mechanikai támogatást nyújt az őt körülvevő sejteknek, elválasztva a kapilláris endothel sejteket az agyszövet sejtjétől. Ezenkívül szubsztrátot biztosít a sejtmigrációhoz, és gátként is működik a makromolekulákkal szemben. A sejtek BM-hez való adhézióját az integrinek - transzmembrán receptorok - határozzák meg, amelyek összekötik a sejt citoxeleton elemeit az extracelluláris mátrixszal. A BM, amely az endothel sejteket egy folytonos réteggel veszi körül, az utolsó fizikai akadály a nagy molekuláris anyagok BBB-n belüli szállítása előtt.
Periciták. A periciták a kapilláris hossztengelye mentén elhelyezkedő megnyúlt sejtek, amelyek számos folyamatukkal kapillárisokat és posztkapilláris venulákat fednek le, és érintkeznek az endothel sejtekkel, valamint a neuronális axonokkal. A periciták idegimpulzusokat továbbítanak az idegsejtektől az endothelsejtek felé, ami a sejt folyadék felhalmozódásához vagy elvesztéséhez vezet, és ennek következtében megváltozik az erek lumenje. Jelenleg a pericitákat rosszul differenciált sejtelemeknek tekintik, amelyek részt vesznek az angiogenezisben, az endothel proliferációban és a gyulladásos reakciókban. Stabilizáló hatást fejtenek ki az újonnan képződött erekre és megállítják növekedésüket, befolyásolják az endothel sejtek proliferációját és migrációját.
Asztrociták. Az összes BBB transzportrendszer működését asztrociták szabályozzák. Ezek a sejtek végződéseikkel beburkolják az ereket, és közvetlenül érintkeznek az endothel sejtekkel, jelentős hatással vannak az endothel sejtek közötti szoros kapcsolatok kialakulására, és meghatározzák a BBB endothel sejtjeinek tulajdonságait. Ebben az esetben az endoteliális sejtek képesek arra, hogy növeljék a xenobiotikumok extrudálását az agyszövetből. Az asztrociták, valamint a periciták szabályozó jeleket közvetítenek az idegsejtektől a vaszkuláris endotélsejtek felé kalcium-közvetített és purinerg kölcsönhatásokon keresztül.
Neuronok. Az agy kapillárisait noradrenalin, szerotonin, kolin és GABAerg neuronok beidegzik. Ebben az esetben a neuronok a neurovaszkuláris egység részét képezik, és jelentős hatással vannak a BBB funkcióira. Indukálják a BBB-hez kapcsolódó fehérjék expresszióját az agy endothel sejtjeiben, szabályozzák az agyi erek lumenét és a BBB permeabilitását.
jegyzet! A fent felsorolt szerkezetek (1-5) alkotják az első, [ 1 ] a BBB fizikai vagy szerkezeti összetevője. Másodszor, [ 2 ] biokémiai komponens, amelyet az endothel sejt luminális (az ér lumenével szemben) és abluminális (belső vagy bazális) membránján található transzportrendszerek alkotnak. A szállítórendszerek egyaránt végrehajthatják az anyagoknak a véráramból az agyba történő átvitelét (beáramlás), és/vagy az agyszövetből a véráramba (efflux) történő fordított transzportot.
Olvassa el is:
cikk „Modern elképzelések a csökkent vér-agy gát rezisztencia szerepéről a központi idegrendszeri betegségek patogenezisében. 1. rész: A vér-agy gát szerkezete és kialakulása" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva ("Epilepsia és paroxizmális állapotok" magazin, 2013. évi 3. szám) [olvasva];
cikk „Modern elképzelések a csökkent vér-agy gát rezisztencia szerepéről a központi idegrendszeri betegségek patogenezisében. 2. rész: A vér-agy gát károsodásának funkciói és mechanizmusai" Blinov D.V., GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva ("Epilepszia és paroxizmális állapotok" magazin, 2014. 1. szám) [olvasva];
cikk „A vér-agy gát alapvető funkciói” A.V. Morgun, a Krasznojarszki Állami Orvostudományi Egyetem névadója. prof. V F. Voino-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, 2. szám, 2012) [olvasva];
cikk „A vér-agy gát tanulmányozásának alapvető és alkalmazott szempontjai” V.P. Csehonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Gurina; Orvosi Nanobiotechnológiai Tanszék, Orosz Nemzeti Kutató Orvostudományi Egyetem. N.I. Pirogov, Moszkva; FSBI Állami Szociális és Törvényszéki Pszichiátriai Tudományos Központ névadója. V.P. Szerbszkij" az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumától ("Az Orosz Orvostudományi Akadémia Értesítője" 2012. évi 8. szám) [olvasva];
cikk „A vér-agy gát permeabilitása normális, károsodott agyfejlődéssel és neurodegenerációval” N.V. Kuvacheva et al., Krasznojarszk Állami Orvostudományi Egyetem névadója. Professzor V.F. Voino-Yasenetsky, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Krasznojarszk (Journal of Neurology and Psychiatry, 4. szám, 2013) [olvasva]
olvasd el a bejegyzést is: Neurovaszkuláris egység(a honlapra)
© Laesus De Liro
Kedves tudományos anyagok szerzői, akiket üzeneteimben használok! Ha ezt az „orosz szerzői jog” megsértésének látja, vagy más formában (vagy más kontextusban) szeretné látni az anyagát, akkor ebben az esetben írjon nekem (a postacímre: [e-mail védett]), és azonnal megszüntetek minden szabálysértést és pontatlanságot. De mivel a blogomnak nincs kereskedelmi célja (vagy alapja) [számomra személy szerint], hanem pusztán oktatási célja van (és általában mindig van aktív kapcsolata a szerzővel és tudományos munkájával), ezért legyek hálás a lehetőségért, hogy kivételt tehetek üzeneteimtől (a meglévő jogi normákkal ellentétben). Üdvözlettel: Laesus De Liro.
Bejegyzések ebből a folyóiratból, szerző: "neuroanatomy" Tag
A perineum beidegzése
NEUROLÓGUS KÉZIKÖNYVE A perineum (perineum) a szemérem szimfízis [alsó széle] közötti terület [pontosabban a szemérem íves szalagja]…
Az agy choroid plexusa... továbbra is az egyik legkevésbé tanulmányozott agyi struktúra, és a fiziológiai és patológiás cerebrospinalis folyadékdinamika problémái, amelyek a ...
Kognitív tartalékNem lehetsz túl öreg ahhoz, hogy javítsd agyműködésed. A legújabb kutatások szerint az agytartalék képes...
Az antimikrobiális szerek behatolása a vér-agy gáton keresztül
|
Jól behatolni |
Csak gyulladás esetén hatol be jól |
Gyulladás közben is rosszul hatol be |
Ne hatoljon be |
|
Klóramfenikol Szulfonamidok: "Kotrimoxazol" Nitroimidazolok: metronidazol Tuberkulózis elleni szerek: izoniazid, rifampicin, etambutol stb. Gombaellenes szerek: flukonazol |
Penicillinek: ampicillin, amoxicillin, penicillin stb. Cefalosporinok III, IV generáció Karbapenemek: imipenem Aminoglikozidok: amikacin, kanamicin Tetraciklinek: doxiciklin, tetraciklin Glikopeptidek: vankomicin Fluorokinolonok: ofloxacin, pefloxacin |
Penicillinek: karbanicillin Aminoglikozidok: gentamicin, netilmicin, sztreptomicin Makrolidok Fluorokinolonok: norfloxacin Gombaellenes szerek: ketokonazol |
Linkozamidok : klindamicin, linkomicin Polimixinek: polimixin B Gombaellenes szerek: amfotericin B |
A központi idegrendszeri fertőzések esetében a kezelés hatékonysága alapvetően attól függ, hogy az antimikrobiális szer mennyire penetrál a BBB-n, és milyen koncentrációban van jelen a cerebrospinális folyadékban. Egészséges emberekben a legtöbb antimikrobiális szer rosszul hatol be a BBB-be, de az agyhártya gyulladása esetén sok gyógyszer átjutásának sebessége megnő.
2. Hosszan ható szulfonamid készítmények.
Hosszú hatású gyógyszerekre viszonyul szulfapiridazin(szulfa-metoxipiridazin, spofadazin) és szulfadimetoxin(madribon, madroxin). Jól felszívódnak a gyomor-bél traktusból, de lassan kiürülnek. Maximális koncentrációjukat a vérplazmában 3-6 óra elteltével határozzák meg.
Úgy tűnik, hogy a gyógyszerek bakteriosztatikus koncentrációinak hosszú távú megőrzése a szervezetben a vesékben való hatékony reabszorpciótól függ. A plazmafehérjékhez való kötődés kifejezett foka is fontos lehet (például a szulfapiridazin esetében ez körülbelül 85%-nak felel meg).
Így hosszú hatású gyógyszerek alkalmazásakor az anyag stabil koncentrációja jön létre a szervezetben. Ez a gyógyszerek kétségtelen előnye az antibakteriális terápiában. Ha azonban mellékhatások jelentkeznek, akkor a hosszú távú hatás negatív szerepet játszik, hiszen ha a gyógyszert kénytelenek megvonni, több napnak kell eltelnie, mire hatása elmúlik.
Figyelembe kell venni azt is, hogy a szulfapiridazin és a szulfadimetoxin koncentrációja a cerebrospinális folyadékban alacsony (a vérplazma koncentrációjának 5-10%-a). Ebben különböznek az átlagos hatástartamú szulfonamidoktól, amelyek meglehetősen nagy mennyiségben (a plazmakoncentráció 50-80%-a) halmozódnak fel a cerebrospinális folyadékban.
Napi 1-2 alkalommal írjon elő szulfapiridazint és szulfadimetoxint.
Ultra-hosszú hatású gyógyszer van szulfalén(kelfizin, szulfametoxipirazin), amely bakteriosztatikus koncentrációban akár 1 hétig is megmarad a szervezetben.
A tartós hatású gyógyszerek a legmegfelelőbbek krónikus fertőzések kezelésére és fertőzések megelőzésére (például posztoperatív időszakban).
M.I. Saveljeva, E.A. Sokova
4.1. ÁLTALÁNOS MEGJEGYZÉSEK A GYÓGYSZERFORGALMAZÁSRÓL ÉS A VÉRPLAZMA FEHÉRJÉKÉVEL VALÓ KAPCSOLATRÓL
Miután a xenobiotikumok valamelyik beadási módon keresztül bejutottak a szisztémás véráramba, szétoszlanak a szervekben és szövetekben. Fizikai és fiziológiai folyamatok sorozata, amelyek egyszerre mennek végbe, a gyógyszerek fiziko-kémiai tulajdonságaitól függenek, és ezáltal a szervezetben való eloszlásuk különböző módjait alakítják ki. A fizikai folyamatok példái a gyógyszer egyszerű hígítása vagy feloldása intracelluláris és extracelluláris folyadékokban. A fiziológiás folyamatok példái a plazmafehérjékhez való kötődés, a szöveti csatornák hozzáférhetősége és a gyógyszer behatolása a test különböző gátain. A következő tényezők befolyásolhatják a gyógyszerek eloszlását:
Véráram;
A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke;
A gyógyszerek fizikai-kémiai jellemzői;
A gyógyszerek fiziológiai korlátokon keresztül történő behatolásának mértéke (mélysége) és mértéke;
Az elimináció mértéke, amellyel egy gyógyszer folyamatosan távozik a szervezetből, és amely versenyez a disztribúciós jelenséggel.
véráram
véráram- a test egy bizonyos területét időegység alatt elérő vér mennyisége. A térfogat/idő arány és a véráramlás mértéke a test különböző területein eltérő. A teljes véráramlás 5000 ml/perc, és megfelel a nyugalmi szív áteresztőképességének. A szív áteresztőképessége(szív perctérfogata) - a szív által egy perc alatt pumpált vér mennyisége. A perctérfogaton kívül van egy olyan fontos tényező is, mint a vér térfogata a szisztémás keringés különböző részein. Átlagosan a szív tartalmazza a teljes vérmennyiség 7% -át, a tüdőrendszer - 9%, az artériák - 13%, az arteriolák és a kapillárisok - 7%, a vénák, venulák és az egész vénás rendszer - a fennmaradó 64%. A kapillárisok áteresztő falain keresztül gyógyszerek, tápanyagok és egyéb anyagok kicserélődnek a szervek/szövetek intersticiális folyadékával, majd a kapillárisok venulákkal egyesülnek, amelyek fokozatosan nagy vénákká konvergálnak. A transzkapilláris csere eredményeként a gyógyszer a kapilláris falán keresztül a szövetbe kerül a kapilláris belső és külső részei közötti nyomáskülönbség (ozmotikus és hidrosztatikus nyomás) vagy koncentrációgradiens miatt. A xenobiotikum bejuttatása a test bizonyos területeire a véráramlás sebességétől és a gyógyszer beadási helyétől függ.
A véráramlás a fő tényező a gyógyszerek emberi szervezetben történő eloszlásában, míg a koncentráció gradiens csekély szerepet játszik (vagy egyáltalán nem vesz részt) a szernek a szervekbe és szövetekbe történő tömeges eljuttatásában. A véráramlás jelentősen meghatározza a gyógyszer bejutásának sebességét a test egy bizonyos területére, és tükrözi a xenobiotikus koncentráció relatív növekedési sebességét, amelynél egyensúly jön létre a szerv/szövet és a vér között. A szövetben tárolt vagy eloszlatott gyógyszerek mennyisége a szövet méretétől és a gyógyszer fizikai-kémiai jellemzőitől, a szerv/szövet és a vér elválasztási együtthatójától függ.
Véráramlást korlátozó jelenség(perfúzió által korlátozott eloszlás; korlátozott transzmisszió jelensége; átjárhatóság által korlátozott eloszlás) - a transzkapilláris csere függése
és a gyógyszer tárolása a szövetben a gyógyszer fizikai és kémiai jellemzőitől függően.
Perfúziós limitált transzkapilláris gyógyszercsere
A kétféle eloszlás megkülönböztetéséhez tegyük fel, hogy a kapilláris egy üreges henger, amelynek hossza Lés r sugarú , amelyben a vér ν sebességgel áramlik a pozitív irányba X. A gyógyszer koncentrációja a kapilláris körüli szövetben az C szövet, és a koncentráció a vérben az C vér. A gyógyszer áthalad
kapilláris membrán a vér és a szövet közötti koncentrációgradiens miatt. Tekintsük a közötti irány területét vagy szakaszát xÉs x+dx, ahol a gyógyszeráram tömegének különbsége a szakasz eleje és vége között dx egyenlő a kapilláris falán átáramló tömeggel. Írjuk fel az egyenlőséget a következő formában (4-1):
akkor a (4-4) egyenlet a következőképpen alakul:
Tömegáramlás a kapilláris falon keresztül a szövetbe - J szövet szempontjából
a kapillárist bizonyos hosszon elhagyó áramlás nettó tömegének változása L(4-6):
A (4-6) egyenletet a (4-5) egyenlettel átalakítva a következőt kapjuk:
Keressük a kapilláris hézagot:
A kapilláris clearance az a vér térfogata, amelyből a xenobiotikum egységnyi idő alatt eloszlik a szövetben. Az extrakciós arány (kivonási arány) megoszlása:
A (4-9) egyenlet átrendezhető:
A (4-10) egyenlet azt mutatja, hogy a gyógyulási arány a szövetben, az artériás kapillárisokban és a kapillárisok vénás oldalában lévő gyógyszerkoncentráció egyensúlyi hányadát fejezi ki. A (4-5) és (4-10) egyenleteket összehasonlítva azt találjuk, hogy a kapilláris clearance egyenlő a véráramlás és az extrakciós arány szorzatával.
Vegyünk egy diffúzió-korlátozott eloszlást (vagy permeabilitás-korlátozott eloszlást). Nál nél Q>PS vagy C artéria≈ C véna
a gyógyszer enyhén lipofil, és a visszanyerési arány kisebb, mint egység, és a gyógyszer eloszlása a kapilláris membránon keresztüli nagyon gyors diffúzióra korlátozódik. Határozzuk meg a gyógyszer tömeges átjutását a szövetbe:
A xenobiotikumok szövetekbe történő átvitelének hajtóereje a koncentráció gradiens. Fontolja meg a perfúzió-korlátozott eloszlást (vagy áramlás-korlátozott eloszlást). Nál nél K
a gyógyszer a kapillárisok vénás oldalán koncentrálódik, és a gyógyszer erősen lipofil. Az extrakciós arány egységgel egyenlő vagy ahhoz közeli, ezért a gyógyszer szövetbe történő felszívódása termodinamikailag sokkal kedvezőbb, mint a vérben való jelenléte, és az eloszlást csak a gyógyszer szövetbe jutásának sebessége korlátozza. Amint a gyógyszer eléri a szövetet, azonnal felszívódik. Határozzuk meg a gyógyszer tömeges átjutását a szövetbe:
A gyógyszerek kötődése fehérjékhez
A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődése jelentősen befolyásolja azok eloszlását a szervezetben. A fehérjékhez kötődő kis gyógyszermolekulák könnyen áthatolnak a gátakon. Ebben a tekintetben a fehérjéhez kötött xenobiotikum eloszlása eltér a nem kötött gyógyszer eloszlásától. A gyógyszer funkciós csoportjainak kölcsönhatása membrán vagy intracelluláris receptorokkal rövid lehet. A fehérjekötés nemcsak a gyógyszer eloszlását befolyásolja a szervezetben, hanem a terápiás eredményt is. Ezért a farmakokinetikai elemzéshez, az adagolás módosításához és az optimális terápiás hatáshoz a plazmamentes gyógyszerkoncentrációkat kell alkalmazni.
A más gyógyszerekkel együtt alkalmazott gyógyszerek fehérjekötődése eltérhet az önmagában szedett gyógyszerekétől. A fehérjekötésben bekövetkező változások annak az eredménye, hogy az egyik gyógyszert egy másikkal, plazmafehérjékkel kombinálva helyettesítik. Hasonló helyettesítés történhet sejtszinten más szöveti fehérjékkel és enzimekkel is. A szubsztitúció a hatóanyag koncentrációjával arányosan növeli a hatóanyag szabad frakcióját a plazmában és felhalmozódását a receptor helyeken. Fontos a gyógyszerek adagolási rendjének módosítása, ha együtt alkalmazzák őket. A gyógyszerek fehérjekötődésének megváltoztatása fontos kérdés, különösen a szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében.
A fehérje-gyógyszer kölcsönhatásban részt vevő plazmafehérjék
Tojásfehérje- a gyógyszerekhez való kötődésért felelős fő plazma- és szövetfehérje, amelyet kizárólag a máj hepatocitái szintetizálnak. Albumin molekulatömege - 69 000 Da; felezési ideje körülbelül 17-18 nap. A fehérje főként az érrendszerben oszlik el, és nagy molekulamérete ellenére az extravaszkuláris zónában is eloszlik. Az albuminnak vannak negatív és pozitív töltésű területei. A gyógyszer kölcsönhatásba lép az albuminnal a hidrogénkötések (hidrofób kötés) és a van der Wals-erők miatt. Néhány olyan tényező, amelyek jelentős hatással vannak a szervezetre, mint például a terhesség, a műtét, az életkor, az etnikai és faji különbségek, befolyásolhatják a gyógyszerek és az albumin kölcsönhatását. A vesék nem szűrik az albumint, ezért az albuminhoz kötődő gyógyszereket sem szűrik ki. A kötődés mértéke nemcsak a gyógyszer eloszlását, hanem a gyógyszer vesén keresztüli eliminációját és metabolizmusát is befolyásolja. A máj hepatocitái csak szabad gyógyszert tudnak felvenni. Ezért minél magasabb a fehérjéhez kötött gyógyszer százalékos aránya, annál alacsonyabb a gyógyszer májból történő felszívódása és metabolikus sebessége. Amint azt korábban említettük, a gyógyszer plazmaalbuminhoz való kötődésének mértéke az elsődleges gyógyszert helyettesítő egyéb gyógyszerek beadásával is jelentősen megváltoztatható, ami a plazma szabad gyógyszerkoncentrációjának növekedését eredményezi.
További plazmafehérjék a fibrinogén, globulinok (γ- és β 1 -globulin - transzferrin), ceruloplazmin és α- és β-lipoproteinek. A fibrinogén és polimerizált formája, a fibrin részt vesz a vérrögképződésben. A globulinok, nevezetesen a γ-globulinok olyan antitestek, amelyek kölcsönhatásba lépnek bizonyos antigénekkel. A transzferin a vas szállításában, a ceruloplazmin a réz átvitelében, az α- és β-lipoproteinek pedig a zsírban oldódó komponensek szállítói.
Fehérjekötési paraméterek becslése
A gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődését általában in vitro, pH és testhőmérséklet fiziológiás körülményei között határozzák meg. Meghatározási módszerek - egyensúlyi dialízis, dinamikus dialízis, ultraszűrés, gélszűrős kromatográfia, ultracentri-
fugáció, mikrodialízis és számos új és gyorsan fejlődő módszertan nagy teljesítményű kísérletekhez. A cél a fehérje-gyógyszer komplexszel egyensúlyban lévő szabad hatóanyag koncentrációjának becslése. A kiválasztott módszertannak és kísérleti feltételeknek olyannak kell lenniük, hogy a komplex stabilitása és egyensúlya megmaradjon, és a szabad hatóanyag koncentrációja ne legyen túlbecsülve a komplex mérés közbeni túl gyors lebomlása miatt. Ezt követően a legtöbb gyógyszer-fehérje komplexet gyenge kémiai kölcsönhatások tartják össze, elektrosztatikus típusúak (van der Wals-erők), és a hidrogénkötés hajlamos szétválni magasabb hőmérsékleten, ozmotikus nyomáson és nem fiziológiás pH-n.
A plazma vagy a 7,2-7,4 pH-jú fehérjeoldat szokásos dialízise nem hatékony különböző gyógyszerkoncentrációk esetén. A dializálás után a keverék NaCl-dal izotóniássá válik [37 °C-on a dialízis membránon keresztül, körülbelül 12 000-14 000 Da molekulaösszehúzódásokkal egyenértékű térfogatú foszfát pufferrel szemben (≈67, pH 7,2-7,4)]. A fehérjét és gyógyszert tartalmazó tasak alakú dialízis membránt pufferoldatba helyezzük. A táska gyárilag módosított változata két rekesszel rendelkezik, amelyeket dialízis membrán választ el egymástól. A membránon áthaladó szabad hatóanyag egyensúlya általában körülbelül 2-3 óra alatt alakul ki, a szabad hatóanyag koncentrációját a puffer oldalon mérjük, azaz. egy membránnal elválasztott zacskón vagy rekeszen kívül, amelynek meg kell egyeznie a tasakban vagy rekeszben lévő szabad gyógyszer koncentrációjával; a zsákban lévő szabad gyógyszer koncentrációja egyensúlyban kell, hogy legyen a fehérjéhez kötött gyógyszerrel. A dialízis során albumin oldatot vagy albumint tartalmazó tiszta plazmamintát használnak. Gyógyszerkötési paraméterek - szabad frakció vagy kapcsolódó állandó, amely a tömeghatás törvényével határozható meg:
Ahol K a- asszociációs állandó; C D- a szabad hatóanyag koncentrációja a molekulákban; C Pr- a fehérje koncentrációja szabad kapcsolódási helyekkel; CDP- a gyógyszer komplex koncentrációja fehérjével; k 1és k 2 - az előre és fordított reakciók szintállandói,
illetőleg. A kölcsönös kapcsolatok állandóak, és disszociációs állandóknak (4-14) ismertek:
A kapcsolódó állandó értéke K a a gyógyszer fehérjéhez való kötődésének mértékét jelenti. A plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerek általában nagy asszociációs állandóval rendelkeznek. A (4-14) egyenlet alapján a gyógyszer-fehérje komplex koncentrációja meghatározható:
Ha ismert az összfehérje (C) koncentrációja a kémcsőkísérlet kezdetén, és kísérletileg megbecsüljük a gyógyszer-fehérje komplex (C) koncentrációját, akkor meghatározható a szabad fehérje koncentrációja. (Pr-vel), egyensúlyban a komplexummal:
A (4-15) egyenlet lecserélése a (4-16) egyenletre Pr vezet:
Alakítsuk át a (4-18) egyenletet:
Telepítéskor CDP/ PT-vel(a kapcsolt gyógyszer móljainak száma egy mól fehérjére az egyensúlyhoz) egyenlő r, azaz. r = CDP/ C PT, akkor a (4-19) egyenlet megváltozik:
Ha a (4-20) egyenletet megszorozzuk n(n- kapcsolódási helyek száma mól fehérjére vonatkoztatva) megkapjuk a Langmoor egyenletet:
Langmuir-egyenlet (4-21) és grafikon r ellen C D hiperbolikus izotermához vezet (4-1. ábra). Egyszerűsítsük a (4-21) egyenletet. Vegyük a (4-21) Langmoor egyenletet fordított formában. A (4-22) kettős reciprok egyenlet azt mutatja, hogy az 1/r és az 1/C D diagramja lineáris, meredeksége egyenlő 1/nK aés a metszéspont az ordináta tengely mentén 1/ n(4-2. ábra):
Rizs. 4-1. Langmoor izoterma. Az y-tengely a kötődött gyógyszer móljainak száma egy mól fehérjére vonatkoztatva; x tengely - a szabad gyógyszer koncentrációja
A (4-21) egyenlet átalakításával a lineáris egyenletnek két változata nyerhető:
A Scatchard gráf leírja a közötti kapcsolatot r/C DÉs r asszociatív állandóval egyenlő meredekségű egyenesként K a(4-3. ábra). Tengelymetszéspont x egyenlő az összekapcsolt szakaszok számával n, a tengellyel való metszéspont nál nél egyenlő pK a..
Ezenkívül a (4-21) egyenlet átrendezhető, hogy lineáris kapcsolatot biztosítson a szabad és kötött gyógyszerkoncentrációk tekintetében:
Rizs. 4-2. Kettős kölcsönös Klotz telek
A (4-21) egyenlet a reciprok közötti kapcsolatot mutatja r(mol kötött gyógyszer egy mól fehérjére) és C D
Rizs. 4-3. A CDP/CD vonaldiagramja (a kötött helyek és a szabad gyógyszer aránya) a CDP-hez (a kötött gyógyszer koncentrációja) viszonyítva
(szabad gyógyszerkoncentráció). Tengelymetszéspont nál nél reciprok a kötött helyek számának egy mol fehérjére, valamint a meredekség és a metszéspont arányának reciprok nál nél- asszociatív egyensúlyi állandó.
Menetrend c dp/c d ellen c dp -
egyenes meredeksége egyenlő -K a és y metszésponttal nKC PT . Ezt az egyenletet akkor használjuk, ha a fehérjekoncentráció ismeretlen. A K a becslés a pufferrekeszben mért gyógyszerkoncentráción alapul. A fehérjéhez kötött gyógyszer meghatározása a szabad frakció értékelésén alapul
Scatchard diagram (4-4. ábra) - egy egyenes vonal (egyfajta összekapcsolt szakaszhoz).
Langmoor-egyenlet többféle összekapcsolt szakaszra:
ahol n 1 és K a1 az azonosan kapcsolódó szakaszok egy típusának paraméterei; n 2 és K a2 az azonosan kapcsolódó szakaszok második típusának paraméterei, és így tovább. Például egy aszparaginsav- vagy glutaminsav-maradék, a -COO-, lehet a kötött hely egyik típusa, és az -S - cisztein-maradék vagy -NH2 ± egy hisztidincsoport a kötött hely második típusa. Ha egy gyógyszernek kétféle kötött helyhez van affinitása, akkor a grafikon
Rizs. 4-4. Scatchard diagram
Scatchard r/D ellen r nem egyenest, hanem görbét ábrázol (4-5. ábra). A görbe kezdeti és végső lineáris szegmensének extrapolációja egyenes vonalakat eredményez, amelyek megfelelnek az egyenleteknek:
Rizs. 4-5. Scatchard diagram
A Scatchard diagram a hely két különböző osztályának fehérjéhez való kötődését mutatja. A görbe az első két elemet ábrázolja
(4-26) egyenletek, amelyek egyenesekként vannak definiálva - a görbe kezdeti és végső részének lineáris szegmenseinek folytatása. Az 1. sor a nagy affinitású és kis kapacitású kötőhelyeket, a 2. vonal pedig az alacsony affinitású és nagy kapacitású kötőhelyeket jelöli.
Ha két összekötő hely affinitása és kapacitása eltérő, akkor a nagyobb metszésponttal rendelkező egyenes nál nélés a kisebb metszéspont x nagy affinitású és kis kapacitású régiókat határoz meg, míg az alsó metszésvonalat nál nélés a nagyobb metszéspont x meghatározza a kötőhelyek alacsony affinitását és nagy kapacitását.
4.2. A GYÓGYSZEREK BETÖLTÉSE HISZTOGEMATIKUS GARÁKON KERESZTÜL
A legtöbb gyógyszer a felszívódás és a vérbe jutás után egyenetlenül oszlik el a különböző szervekben és szövetekben, és nem mindig lehet elérni a gyógyszer kívánt koncentrációját a célszervben. A gyógyszerek eloszlásának jellegét jelentősen befolyásolják az eloszlásuk során fellépő hisztohematikus gátak. 1929-ben L.S. akadémikus. Stern először a bostoni Nemzetközi Fiziológiai Kongresszuson számolt be a létezéséről
a szervezetben fiziológiás védő és szabályozó hisztohematológiai gátak (HGB) vannak. Bebizonyosodott, hogy a fiziológiás hisztohematikus gát a vér és a szövetfolyadék között végbemenő összetett élettani folyamatok komplexuma. A GGB-k szabályozzák a tevékenységükhöz szükséges anyagok vérből a szervekbe és szövetekbe jutását, valamint a sejtanyagcsere végtermékeinek időben történő eltávolítását, biztosítva a szöveti (extracelluláris) folyadék optimális összetételének állandóságát. Ugyanakkor a HGB-k megakadályozzák az idegen anyagok bejutását a vérből a szervekbe és szövetekbe. A HGB sajátossága a szelektív permeabilitása, azaz. az a képesség, hogy egyes anyagokat átadjon, másokat pedig megtartson. A legtöbb kutató felismeri a speciális élettani GGB-k létezését, amelyek fontosak az egyes szervek és anatómiai struktúrák normális működéséhez. Ezek a következők: hematoencephalic (a vér és a központi idegrendszer között), hematooftalmikus (a vér és az intraokuláris folyadék között), hematolabirintin (a labirintus vére és endolimfája között), a vér és az ivarmirigyek közötti gát (hematoovarium, hematotesticularis) . A méhlepénynek is vannak „barrier” tulajdonságai, amelyek védik a fejlődő magzatot. A hisztohematikus gátak fő szerkezeti elemei az erek endotéliuma, az alapmembrán, amely nagy mennyiségű semleges mukopoliszacharidot tartalmaz, a fő amorf anyagot, rostokat stb. A HGB szerkezetét nagymértékben meghatározzák a szerv szerkezeti jellemzői, és a szerv és szövet morfológiai és fiziológiai jellemzőitől függően változik.
A gyógyszerek behatolása a vér-agy gáton
A központi idegrendszer és a perifériás keringés közötti fő interfészek a vér-agy gát (BBB) és a vér-CSF gátak. A BBB felülete körülbelül 20 m2, és több ezerszer nagyobb, mint a vér-CSF gát területe, így a BBB a fő gát a központi idegrendszer és a szisztémás keringés között. A BBB jelenléte az agyi struktúrákban, amely elválasztja a keringést az intersticiális tértől, és megakadályozza, hogy számos poláris vegyület közvetlenül az agy parenchymájába kerüljön, meghatározza a gyógyszeres terápia jellemzőit.
Neurológiai betegségek PI. A BBB permeabilitását az agyi hajszálerek endothel sejtjei határozzák meg, amelyek hámszerű, rendkívül ellenálló, szoros csomópontokkal rendelkeznek, ami kizárja az anyagok BBB-n keresztüli fluktuációjának paracelluláris útvonalát, és a gyógyszerek agyba jutása a transzcelluláristól függ. szállítás. Különös jelentőséggel bírnak az endotélium külső felületét bélelő gliaelemek is, amelyek nyilvánvalóan egy további lipidmembrán szerepét töltik be. A lipofil gyógyszerek általában könnyen átdiffundálnak a BBB-n, ellentétben a hidrofil gyógyszerekkel, amelyek passzív transzportját az endothel sejtek rendkívül ellenálló, szoros csomópontjai korlátozzák. A zsírban való oldhatósági együttható döntő jelentőségű a vér-agy gáton való behatolásban. Tipikus példa erre az általános érzéstelenítők – kábító hatásuk sebessége egyenesen arányos a zsírban való oldhatósági együtthatóval. A szén-dioxid, oxigén és lipofil anyagok (amelyek a legtöbb érzéstelenítőt is magukban foglalják) könnyen átjutnak a BBB-n, míg a legtöbb ion, fehérje és nagy molekula (például mannit) számára gyakorlatilag átjárhatatlan. Az agy kapillárisaiban gyakorlatilag nincs pinocitózis. Vannak más módok is a vegyületeknek a BBB-be való behatolására, közvetve a receptoron keresztül, specifikus transzporterek részvételével. Az agyi kapillárisok endotéliumáról kimutatták, hogy specifikus receptorokat expresszál néhány keringő peptidre és plazmafehérjére. A BBB peptidreceptor rendszere inzulin, transzferrin, lipoproteinek stb. receptorokat tartalmaz. A nagy fehérjemolekulák transzportját aktív felvételük biztosítja. Megállapítást nyert, hogy a gyógyszerek és vegyületek agyba jutása aktív transzporttal valósítható meg aktív „pumpáló” és „kipumpáló” transzportrendszerek részvételével (4.6. ábra). Ez lehetővé teszi a kábítószerek BBB-n keresztül történő szelektív szállításának szabályozását és nem szelektív eloszlásuk korlátozását. A P-glikoprotein (MDR1), a multidrug rezisztencia-asszociált fehérje (MRP) transzportercsalád és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) felfedezése jelentősen hozzájárult a BBB-n keresztüli gyógyszerszállítás megértéséhez. Kimutatták, hogy a P-glikoprotein korlátozza számos anyag transzportját az agyba. Az endoteliális sejtek apikális részén található, és a túlnyomórészt hidrofil kationos vegyületeknek az agyból történő kiválasztását végzi az erek lumenébe.
Rizs. 4.6. A BBB-n keresztül kábítószer-szállításban részt vevő szállítók (Ho R.H., Kim R.B., 2005)
új gyógyszerek, például citosztatikumok, antiretrovirális szerek, stb. A glikoprotein-P jelentőségét a gyógyszerek BBB-n keresztül történő szállításának korlátozásában a loperamid példája bizonyítja, amely a gyomor-bélrendszer receptoraira kifejtett hatásmechanizmusa révén tract, potenciális opioid drog. A központi idegrendszerre azonban nincs hatás (eufória, légzésdepresszió), mivel a loperamid, mint a glikoprotein-P szubsztrátja, nem hatol be a központi idegrendszerbe. Inhibitor jelenlétében mdrl kinidin, a loperamid központi hatása fokozódik. Az MRP családból származó transzporterek az endothel sejtek bazális vagy apikális részén találhatók. Ezek a transzporterek eltávolítják a glükuronidált, szulfatált vagy glutationos gyógyszerkonjugátumokat. A kísérlet megállapította, hogy az MRP2 multidrog rezisztencia fehérje részt vesz a BBB működésében és korlátozza az antiepileptikumok aktivitását.
Az agyi kapillárisok endotélsejtjei expresszálják az organikus anion transzporter (OAT3) család néhány tagját, amelyek számos gyógyszer központi idegrendszeri eloszlásában is fontos szerepet játszanak. Ezen transzporterek gyógyszerszubsztrátjai például a fexofenadin és az indometacin. A szerves anionokat (OATP1A2) a BBB-be szállító polipeptidek izoformáinak expressziója fontos a gyógyszereknek az agyba való bejutása szempontjából. Mindazonáltal úgy gondolják, hogy az efflux transzporterek (MDR1, MRP, BCRP) expressziója az oka annak, hogy a gyógyszerek az agyba és más szövetekbe korlátozott farmakológiai hozzáférést kapnak, amikor a koncentráció alacsonyabb lehet, mint a kívánt hatás eléréséhez szükséges. Jelentős
az agyi kapillárisok endotéliumában lévő mitokondriumok száma azt jelzi, hogy képesek fenntartani az energiafüggő és metabolikus folyamatokat, amelyek elérhetőek a gyógyszerek aktív transzportjához a BBB-n keresztül. Az agyi kapillárisok endotélsejtjeiben olyan enzimeket fedeztek fel, amelyek képesek voltak oxidálni és vegyületeket konjugálni, hogy megvédjék magukat a sejteket és ennek megfelelően az agyat az esetleges toxikus hatásoktól. Így legalább két ok korlátozza a gyógyszerek központi idegrendszerbe jutását. Először is, ezek a BBB szerkezeti jellemzői. Másodszor, a BBB tartalmaz egy aktív metabolikus enzimrendszert és egy kiszivattyúzó transzporter rendszert, amely biokémiai gátat képez a legtöbb xenobiotikumnak. A BBB endotélium fizikai és biokémiai tulajdonságainak ez a kombinációja megakadályozza, hogy a potenciális neurotróp gyógyszerek több mint 98%-a bejusson az agyba.
A kábítószer agyba történő szállítását befolyásoló tényezők
Az endogén anyagok és betegségek farmakodinámiás hatásai befolyásolják a BBB funkcióit, ami a gyógyszerek agyba történő szállításának megváltozásához vezet. Különféle kóros állapotok megzavarhatják a vér-agy gát permeabilitását, például meningoencephalitis esetén a vér-agy gát permeabilitása élesen megnő, ami a környező szövetek integritásának különféle megsértését okozza. A BBB permeabilitás növekedése szklerózis multiplex, Alzheimer-kór, HIV-fertőzött betegek demenciája, agyvelőgyulladás és agyhártyagyulladás, magas vérnyomás és mentális zavarok esetén figyelhető meg. Jelentős számú neurotranszmitter, citokinek, kemokinek, perifériás hormonok, valamint az O2 aktív formáinak hatása megváltoztathatja a BBB funkcióit és permeabilitását. Például a hisztamin, amely az endothelsejtek egy részének lumenével szemben lévő H2-receptorokra hat, növeli a gát permeabilitását az alacsony molekulatömegű anyagokkal szemben, ami a hámsejtek közötti szoros kapcsolatok megszakadásával jár. A hisztohematikus gátak permeabilitása célirányosan változtatható, amit a klinikán alkalmaznak (például a kemoterápiás gyógyszerek hatékonyságának növelésére). A BBB gátfunkcióinak csökkentése a szoros csomópontok szerkezetének megzavarása miatt a gyógyszerek agyba juttatására szolgál, például mannit, karbamid használata. A BBB ozmotikus „nyitása” lehetővé teszi a biztosítását
agy és glioblasztóma, a citosztatikumok (például metotrexát, prokarbazin) korlátozott ideig megnövekedett transzportja az agyba. Egy kíméletesebb módszer a BBB befolyásolására a „biokémiai” nyitás, amely a prosztaglandinok, gyulladásos mediátorok azon képességén alapul, hogy növelik az agyi erek porozitását. A gyógyszerek agyba jutásának fokozásának alapvetően eltérő lehetősége a prodrugok alkalmazása. Az agyban az életfenntartó komponensek (aminosavak, glükóz, aminok, peptidek) szállítására szolgáló specifikus transzportrendszerek jelenléte lehetővé teszi, hogy ezeket a hidrofil gyógyszerek agyba történő célzott szállítására használják fel. Az alacsony permeabilitással jellemezhető poláris vegyületek BBB-n keresztüli szállítására irányuló eszközök keresése folyamatosan bővül. A természetes kationos fehérjéken, hisztonokon alapuló transzportrendszerek létrehozása ígéretes lehet ebből a szempontból. Úgy gondolják, hogy az új, hatékony gyógyszerek kifejlesztésében előrelépés érhető el az ígéretes kémiai vegyületek kiválasztásának módszereinek javításával és a peptid- és fehérjetermészetű gyógyszerek, valamint a genetikai anyagok szállítási útvonalának optimalizálásával. Tanulmányok kimutatták, hogy bizonyos nanorészecskék képesek az agyba peptid szerkezetű vegyületeket (delargin), hidrofil anyagokat (tubokurarin) és a glikoprotein-P által az agyból „kipumpált” gyógyszereket (loperamid, doxorubicin) szállítani. A hisztagema gátjain áthatoló gyógyszerek létrehozásának egyik ígéretes iránya a módosított szilícium-dioxid alapú nanogömbök fejlesztése, amelyek képesek biztosítani a genetikai anyag hatékony eljuttatását a célsejtekhez.
A gyógyszerek szállítása a hematoplacentáris gáton
Az a korábban fennálló feltételezés, hogy a placenta gát természetes védelmet nyújt a magzatnak az exogén anyagok, köztük a gyógyszerek hatásaival szemben, csak korlátozottan igaz. Az emberi méhlepény egy összetett transzportrendszer, amely féligáteresztő gátként működik, amely elválasztja az anyai testet a magzattól. A terhesség alatt a méhlepény szabályozza az anyagok, gázok, endogén és exogén molekulák, köztük a gyógyszerek anyagcseréjét a magzati-anya komplexumban. Számos tanulmány kimutatta, hogy a placenta morfológiailag és funkcionálisan a gyógyszerek szállításáért felelős szerv szerepét tölti be.
Az emberi placenta magzati szövetekből (korionlemez és chorionboholy) és anyai szövetekből (decidua) áll. A deciduális válaszfalak 20-40 sziklevélre osztják a szervet, amelyek a méhlepény szerkezeti és funkcionális vaszkuláris egységeit képviselik. Mindegyik sziklevelet egy boholyfa képviseli, amely a magzati kapillárisok endotéliumából, a boholyos stromából és a trofoblaszt rétegből áll, amelyet az anya vére mossa meg a villák közötti térben. Az egyes bolyhos fák külső rétegét egy többmagvú syncytiotrophoblast alkotja. A polarizált syncytiotrophoblast réteg, amely az anyai vér felé néző mikrobolyhos apikális membránból és egy bazális (magzati) membránból áll, hemoplacentális gátat képvisel a legtöbb anyag placentán keresztül történő szállításához. Terhesség alatt a placenta gát vastagsága csökken, elsősorban a citotrofoblaszt réteg eltűnése miatt.
A méhlepény szállítási funkcióját elsősorban a kb. 0,025 mm vastagságú placenta membrán (vér-placenta gát) határozza meg, amely elválasztja az anyai és a magzati keringési rendszert.
Fiziológiás és kóros körülmények között a placenta metabolizmusát a placenta membrán aktív funkciójának kell tekinteni, amely szelektíven szabályozza a xenobiotikumok áthaladását. A gyógyszerek placentán való átjutása ugyanazon mechanizmusok vizsgálata alapján tekinthető, amelyek az anyagok más biológiai membránokon való áthaladása során működnek.
Köztudott, hogy a méhlepény számos funkciót lát el, mint például a gázcsere, a tápanyagok és salakanyagok szállítása, valamint a hormontermelés, aktív endokrin szervként működik, amely elengedhetetlen a sikeres terhességhez. Az olyan tápanyagok, mint a glükóz, aminosavak és vitaminok, speciális transzportmechanizmusokon keresztül jutnak át a placentán, amelyek az apikális membrán anyai részében és a syncytiotrophoblast alapmembrán magzati részében fordulnak elő. Ugyanakkor az anyagcseretermékek eltávolítása a magzati keringési rendszerből a méhlepényen keresztül az anyai keringési rendszerbe is speciális transzportmechanizmusokon keresztül történik. Egyes vegyületek esetében a méhlepény védőgátként szolgál a fejlődő magzat számára, megakadályozva a magzat bejutását
személyes xenobiotikumok az anyától a magzatig, míg mások számára megkönnyíti azok átjutását a magzatba és a magzati rekeszből egyaránt.
A gyógyszerek szállítása a placentában
A transzplacentáris cserének öt mechanizmusa ismert: passzív diffúzió, elősegített diffúzió, aktív transzport, fagocitózis és pinocitózis. Az utóbbi két mechanizmus viszonylagos jelentőséggel bír a gyógyszerek placentában történő szállításában, és a legtöbb gyógyszert az aktív transzport jellemzi.
A passzív diffúzió az anyagcsere domináns formája a placentában, amely lehetővé teszi a molekulák számára, hogy egy koncentrációgradiensen lefelé mozogjanak. A méhlepényen passzív diffúzióval bármikor áthaladó gyógyszer mennyisége az anya vérplazmájában lévő koncentrációjától, fizikai-kémiai tulajdonságaitól és a placenta tulajdonságaitól függ, amelyek meghatározzák, hogy ez milyen gyorsan történik.
Ennek a diffúziónak a folyamatát Fick törvénye szabályozza.
A passzív diffúzió sebessége azonban olyan alacsony, hogy az anya és a magzat vérében az egyensúlyi koncentráció nem alakul ki.
A méhlepény kétrétegű lipidmembránhoz hasonlít, így csak a fehérjéhez nem kötött gyógyszerfrakció tud szabadon átdiffundálni rajta.
A passzív diffúzió az alacsony molekulatömegű, zsírban oldódó, túlnyomórészt nem ionizált gyógyszerformákra jellemző. A lipofil anyagok nem ionizált formában könnyen diffundálnak a placentán keresztül a magzati vérbe (antipirin, tiopentál). A placentán való átjutás sebessége főként egy adott gyógyszer nem ionizált formájának koncentrációjától függ egy adott vér pH-értékénél, zsíroldékonyságától és molekulaméretétől. Az 500 Da-nál nagyobb molekulatömegű gyógyszerek gyakran nem jutnak át teljesen a placentán, az 1000 Da-nál nagyobb molekulatömegű gyógyszerek pedig lassabban jutnak át a placenta membránján. Például a különböző heparinok (3000-15000 Da) viszonylag nagy molekulatömegük miatt nem jutnak át a placentán. A legtöbb gyógyszer molekulatömege > 500 Da, így a molekula mérete ritkán korlátozza átjutását a placentán.
Alapvetően a gyógyszerek gyenge savak vagy bázisok, és disszociációjuk fiziológiás pH-értéken megy végbe. Ionizált formában a gyógyszer általában nem tud átjutni a lipidmembránon
placenta. A magzati és anyai pH közötti különbség befolyásolja a magzat/maternális koncentráció arányát a szabad gyógyszerfrakcióra vonatkozóan. Normál körülmények között a magzat pH-ja gyakorlatilag nem különbözik az anyai pH-tól. Bizonyos körülmények között azonban a magzat pH-értéke jelentősen csökkenhet, ami csökkenti az alapvető gyógyszerek magzatból az anyai rekeszbe történő szállítását. Például a lidokain méhlepénybe történő átjutásának vizsgálata a MEGX teszttel azt mutatta, hogy a lidokain koncentrációja a magzatban magasabb, mint az anyában a vajúdás során, ami káros hatásokat okozhat a magzatban vagy az újszülöttben.
Könnyített diffúzió
Ez a transzportmechanizmus kis mennyiségű gyógyszerre jellemző. Ez a mechanizmus gyakran kiegészíti a passzív diffúziót, például a ganciklovir esetében. A könnyített diffúzió nem igényel energiát, hordozóanyagot igényel. Jellemzően az ilyen típusú gyógyszerszállítás eredménye a placentán keresztül az anya és a magzat vérplazmájának azonos koncentrációja. Ez a transzportmechanizmus elsősorban az endogén szubsztrátokra (pl. hormonok, nukleinsavak) specifikus.
A kábítószerek aktív szállítása
A gyógyszereknek a placenta membránon keresztül történő aktív transzportjának molekuláris mechanizmusainak vizsgálata kimutatta a vér-placenta gát működésében betöltött fontos szerepét. Ez a transzportmechanizmus az endogén anyagokhoz szerkezetileg hasonló gyógyszerekre jellemző. Ebben az esetben az anyagok átvitelének folyamata nemcsak a molekula méretétől függ, hanem a hordozóanyag (transzporter) jelenlététől is.
A gyógyszereknek a placenta membránján keresztül történő aktív transzportja fehérjepumpával energiafelhasználást igényel, általában az ATP hidrolízise vagy a Na+, Cl+ vagy H+ kationok transzmembrán elektrokémiai gradiensének energiája miatt. Minden aktív transzporter képes dolgozni a koncentráció gradiens ellen, de akár semlegessé is válhat.
Az aktív gyógyszertranszporterek vagy az apikális membrán anyai részén, vagy az alaphártya magzati részén találhatók, ahol a gyógyszereket a syncytiotrophoblastba szállítják.
vagy abból. A méhlepény olyan transzportereket tartalmaz, amelyek megkönnyítik a szubsztrátok mozgását a méhlepényből az anyai vagy magzati keringésbe ("pumpák"), valamint olyan transzportereket, amelyek a szubsztrátumokat a placentába és onnan kifelé mozgatják, ezáltal megkönnyítve a xenobiotikumok bejutását a méhlepénybe és onnan kifelé. a magzati és anyai rekesz („pumpák”). pumpálás"/"kiszivattyúzás"). Vannak olyan transzporterek, amelyek csak a szubsztrátok mozgását szabályozzák a placentába („pumpálás”).
Az elmúlt évtized kutatásai az „efflux transzporterek” tanulmányozására irányultak, mint a placenta „gát” „aktív összetevőjeként”. Ez a P-glikoprotein (MDR1), a multidrug rezisztenciával összefüggő fehérjék (MRP) és a mellrák rezisztencia fehérje (BCRP) családja. Ezeknek a transzportereknek a felfedezése jelentősen hozzájárult a transzplacentális farmakokinetika megértéséhez.
A glikoprotein-P egy transzmembrán glikoprotein, amelyet az MDR1 humán multidrug rezisztencia gén kódol, a syncytiotrophoblast placenta membránjának anyai oldalán expresszálódik, ahol az ATP hidrolízis energiája miatt aktívan eltávolítja a lipofil gyógyszereket a magzati kompartmentből. A Glycoprotein-P egy kiszivattyúzott transzporter, amely aktívan eltávolítja a xenobiotikumokat a magzat keringési rendszeréből az anyai keringési rendszerbe. A glikoprotein-P széles szubsztrát spektrummal rendelkezik, lipofil gyógyszereket, semleges és töltött kationokat szállít, amelyek különböző farmakológiai csoportokhoz tartoznak, beleértve az antimikrobiális (például rifampicin), vírusellenes (például HIV proteáz inhibitorok), antiaritmiás gyógyszereket (például verapamil) ), daganatellenes (például vinkrisztin).
A syncytiotrophoblast apikális membránjában az MRP családból háromféle „pumpáló” transzporter (MRP1-MRP3) expresszióját mutatták ki, amelyek számos gyógyszerszubsztrát és metabolitjaik szállításában vesznek részt: metatrexát, vincristin, vinblasztin, ciszplatin. , vírusellenes szerek, paracetamol, ampicillin stb.
Az ATP-függő emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) magas aktivitását mutatták ki a placentában. A BCRP aktiválhatja a tumorsejtek rezisztenciáját a daganatellenes gyógyszerekkel – topotekánnal, doxorubicinnel stb. – szemben. Kimutatták, hogy
A placenta BCRP korlátozza a topotekán és a mitoxantron szállítását a magzatba vemhes egerekben.
Szerves kationok szállítói
A szerves kationtranszporter (OCT2) a syncytiotrophoblast alapmembránban expresszálódik, és a karnitint az anyai keringésből a magzati keringésbe szállítja a placentán keresztül. A placenta OCT2 gyógyszerszubsztrátjai a metamfetamin, a kinidin, a verapamil és a pirilamin, amelyek versenyeznek a karnitinnel, korlátozva annak átjutását a placentán.
Monokarboxilát és dikarboxilát transzporterek
A monokarboxilátok (laktát) és a dikarboxilátok (szukcinát) aktívan transzportálódnak a placentában. A monokarboxilát transzporterek (MCT) és dikarboxilát transzporterek (NaDC3) a placenta apikális membránjában expresszálódnak, bár az MCT-k az alapmembránban is jelen lehetnek. Ezek a transzporterek elektrokémiai gradiensen keresztül mozognak; Az MCT-k a H+-kationok mozgásával, a NaDC3- pedig a Na+-kal kapcsolatosak. Korlátozott információ áll azonban rendelkezésre ezeknek a transzportereknek a gyógyszerek placentán keresztüli mozgására gyakorolt lehetséges hatásáról. Így a valproinsavat a magzatra gyakorolt toxikus hatások nyilvánvaló kockázata ellenére, beleértve a teratogén hatást is, gyakran alkalmazzák a terhesség alatti epilepszia kezelésére. Fiziológiás pH-n a valproinsav könnyen átjut a placentán, és a magzat/maternális koncentráció aránya 1,71. Számos szerző tanulmánya kimutatta, hogy van egy aktív transzportrendszer a valproinsav számára. Ez a transzportrendszer H +-hoz kötött MCT kationokat tartalmaz, amelyek a valproinsav nagy sebességű mozgását idézik elő a magzatba a placenta gáton keresztül. Bár a valproinsav versenyez a laktáttal, kiderült, hogy más transzporterek szubsztrátja is.
Így egyes vegyületek esetében a méhlepény védőgátként szolgál a fejlődő magzat számára, megakadályozva a különböző xenobiotikumok átjutását az anyától a magzatig, míg mások esetében elősegíti azok átjutását a magzatba és a magzati rekeszből, általában működőképes. mint xenobiotikus méregtelenítő rendszer . Vezető szerep az aktív transz-
A placentán keresztüli gyógyszerportot a placenta transzporterek végzik, amelyek szubsztrát-specifitással rendelkeznek.
Ma már teljesen nyilvánvaló, hogy a különböző transzporterek szerepének megértése és ismerete a gyógyszerek vér-placenta gáton való átjuttatásában szükséges ahhoz, hogy felmérhessük a gyógyszerek magzatra gyakorolt valószínű hatását, valamint a haszon/kockázat arányt. az anya és a magzat a terhesség alatti farmakoterápia során.
A gyógyszerek szállítása a vér-szemészeti gáton
A vér-szemészeti gát (BOB) a szem átlátszó közegeivel kapcsolatban lát el barrier funkciót, szabályozza az intraokuláris folyadék összetételét, biztosítva a lencse és a szaruhártya szelektív ellátását a szükséges tápanyagokkal. A klinikai vizsgálatok lehetővé tették a vér-szemészeti gát fogalmának tisztázását és kibővítését, beleértve a hisztagematikai rendszert, valamint beszélhetünk három összetevőjének létezéséről az egészségben és a patológiában: az iridociláris, a chorioretinalis és a papilláris (4.1. táblázat). ).
4.1. táblázat. Vér-szemészeti gát
A szem vérkapillárisai nem érintkeznek közvetlenül a sejtekkel és szövetekkel. A kapillárisok és a sejtek közötti teljes komplex csere az intersticiális folyadékon keresztül megy végbe ultrastrukturális szinten, és a kapillárisok, sejt- és membránpermeabilitás mechanizmusaiként jellemzik.
A gyógyszerek szállítása a vér-here gáton
A spermatogén sejtek normális működése csak egy speciális, szelektíven permeábilis vér-here gát (BTB) jelenléte révén lehetséges a vér és az ondótubulusok tartalma között. A GTB-t a kapilláris endothel sejtek, az alapmembrán, az ondó tubulusok tunica propriája, a Sertoli sejtek citoplazmája, az intersticiális szövet és a herék tunica albuginea alkotják. A lipofil gyógyszerek diffúzióval hatolnak be a GTB-be. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a gyógyszerek és vegyületek herékbe való bejutása aktív transzporttal valósítható meg glikoprotein-P (MDR1), a multidrog rezisztenciával (MRP1, MRP2) összefüggő fehérjecsalád transzportereinek részvételével, mellrák BCRP (ABCG2) rezisztenciafehérje, amely számos gyógyszer, köztük a toxikus gyógyszerek (például ciklosporin) esetében kiáramlási szerepet tölt be a herékben.
A gyógyszerek penetrációja a petefészek hematofollikuláris gáton keresztül
A petefészek vér-tüszős gát (HFB) fő szerkezeti elemei az érő tüsző téka sejtjei, a follikuláris hám és alapmembránja, amelyek meghatározzák permeabilitását és szelektív tulajdonságait a hidrofil vegyületekhez képest. Jelenleg a glikoprotein-P (MDR1) szerepét a GFB aktív komponenseként mutatták ki, amely védő szerepet játszik azáltal, hogy megakadályozza a xenobiotikumok behatolását a petefészkekbe.
Irodalom
Alyautdin R.N. A gyógyszerek agyba történő célzott szállításának molekuláris mechanizmusai // RMJ. - 2001. - ? 2. - 3-7.o.
Bradbury M. A vér-agy gát fogalma: Transz. angolról - M., 1983.
Goryukhina O.A. A kationos fehérjék felhasználásának kilátásai gyógyszerek agyszövetbe történő szállítására. Az élettani funkciók biokémiai és molekuláris biológiai alapjai: Szo. Művészet. - Szentpétervár, 2004. - 168-175.
Kukes V.G. A gyógyszerek metabolizmusa: klinikai és farmakológiai vonatkozások. - M., 2004.
Morozov V.I., Jakovlev A.A. Vér-szemészeti gát (klinikai és funkcionális megfigyelések) // Szemsebészet. -
2002. - ? 2. - 45-49.
Stern L. A hisztohematikus gátak élettana és patológiája. -
Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al. Az egér Bcrp1/Mxr/Abcp gén: amplifikáció és túlzott expresszió a topotekánnal, mitoxantronnal vagy doxorubicinnel szembeni rezisztenciára kiválasztott sejtvonalakban // Cancer Res. - 1999. - 1. évf. 59. -
Allikmets R., Schriml L.M., Hutchinson A. et al. Humán placenta-specifikus ATP-kötő kazettás gén (ABCP) a 4q22 kromoszómán, amely részt vesz a több gyógyszerrel szembeni rezisztenciában // Cancer Res. - 1998. - 1. évf. 58. - P. 5337-53379.
Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al. A proton gradiens a laktát felfelé irányuló transzportjának hajtóereje az emberi méhlepény kefe-határú membrán vezikulumában // J. Biol. Chem. - 1988. - 1. évf. 263. -
Fekete K.L. A vér-agy gát biokémiai megnyitása // Adv. Drug Deliv. Fordulat. - 1995. - 1. évf. 15. - P. 37-52.
Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al. Interleukin-1béta által kiváltott változások a vér-agy gát permeabilitásában, a látszólagos diffúziós együtthatóban és az agyi vértérfogatban patkányagyban: mágneses rezonancia vizsgálat // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - ? 21. - P. 8153-8159.
Borst P., Evers R., Kool M. et al. A multidrog rezisztencia fehérje család //
Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - 1. évf. 1461. - ? 2. - P. 347-357.
Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al. A lidokain és metabolitjának farmakokinetikája és transzplacentáris transzferje a terhes nők perineális fájdalomcsillapítására // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - 20. évf. - 60. - ? 8. -
Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al. Nagyon érzékeny fluoreszcens mikrolemezes módszer az UDP-glükuronozil-transzferáz aktivitás meghatározására szövetekben és placenta sejtvonalakban // Drug Metab. Dispos. - 2000. -
Vol. 28. - P. 1184-1186.
de Boer A.G., Gaillard P.J. A vér-agy gát és a gyógyszerszállítás az agyba // STP Pharmasci. - 2002. - 20. évf. 12. - ? 4. - P. 229-234.
Evseenko D., Paxton J WW., Keelan J.A. Aktív transzport az emberi placentán keresztül: hatás a gyógyszer hatékonyságára és toxicitására // Exp. Opin. Metab. Toxicol. - 2006. - 20. évf. 2. - ? 1. - P. 51-69.
Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Az alacsony molekulatömegű heparin (PK 10169) nem jut át a placentán a terhesség második trimeszterében végzett vizsgálat során közvetlen magzati vérmintavétellel ultrahanggal // Thromb.
Res. - 1984. - 1. évf. 34. - P. 557-560.
Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al. Az alacsony molekulatömegű heparin (CY 216) nem jut át a placentán a terhesség harmadik trimeszterében // Thromb. Haemost. - 1987. - 1. évf. 57. - 234. o.
Fromm M.F. A P-glikoprotein jelentősége a vér-szöveti gáton
Ganapathy V., Ganapathy M.E., Tirupathi C. et al. Nátrium által vezérelt, nagy affinitású, szukcinát felfelé irányuló transzportja humán placenta ecsethatáros membránvezikulákban // Biochem. J. - 1988. - 1. évf. 249. - P. 179-184
Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al. Az anya-magzat határfelületén keresztüli gyógyszereloszlás szempontjából releváns placentális transzporterek // J. Pharmacol.
Exp. Ott. - 2000. - Vol. 294. - P. 413-420.
Garland M. A placentán keresztül történő gyógyszerátvitel farmakológiája // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - 1. évf. 25. - P. 21-42.
Goodwin J.T., Clark D.E. In silico előrejelzések a vér-agy gáton való behatolásról: a „szem előtt tartandó” szempontok // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - 20. évf. 315. - P. 477-483.
Gordon-Cardo C., O"Brien J.P., Casals D. et al. A multidrug-rezisztencia gént (P-glikoproteint) az endothel sejtek expresszálják a vér-agy gát helyein // Proc. Natl Acad. Sci. - 1989. - 1. évf. 86. - P. 695-698.
Graff C.L., Pollack G.M. A gyógyszerszállítás a vér-agy gáton és a
choroids plexus // Curr. Drug Metab. - 2004. - 20. évf. 5. - P. 95-108.
Hahn T., Desoye G. A glükóztranszportrendszerek ontogénje a placentában és progenitor szöveteiben // Korai terhesség. - 1996. - 1. évf. 2. -
Heidrun P., Maren F., Wolfgang L. A multidrog rezisztencia fehérje, az MRP2 hozzájárul a vér-agy gát működéséhez és korlátozza az epilepszia elleni hatást
gyógyszeraktivitás // J. Pharmacol. Exp. Ott. - 2003. - 1. évf. 306. - ? 1. - P. 124-131.
Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al. A ganciklovir transzfer humán placentán keresztül és hatása a patkány magzati sejtekre // Am. J. Med. Sci. - 1993. -
Vol. 306. - P. 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P. A plazmafehérje-kötődés jelentősége a gyógyszerek magzati/maternális eloszlására egyensúlyi állapotban // Clin. Farmakokinet. -
1988. – 1. évf. 14. - P. 156-170.
Ho R.H., Kim R.B. Transzporterek és gyógyszeres terápia: a gyógyszereloszlás és a betegség hatásai // Clin. Pharmacol. Ott. - 2005. - 20. évf. 78. -
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al. Az emlőrák-rezisztencia fehérje szerepe a topotekán biológiai hozzáférhetőségében és magzati penetrációjában // J. Natl
Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92. - P. 1651-1656.
Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al. A multidrug rezisztencia protein (MRP) család konjugált exportpumpái: lokalizáció, szubsztrátspecifitás és MRP2-közvetített gyógyszerrezisztencia // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. -
Vol. 1461. - P. 377-394.
Lagrange P., Romero I.A., Minn A. et al. A szabad gyökök által kiváltott transzendoteliális permeabilitási változások egy in vitro a véragy gát modellje // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - 1. évf. 27, ? 5-6. -
Lee G., Dallas S., Hong M. et al. Kábítószer-transzporterek a központi idegrendszerben: agyi akadályok és az agy parenchyma megfontolások // Pharmacol. Fordulat. - 2001. - 20. évf. 53. - ? 4. - P. 569-596.
Lehr C.-M. Kábítószerszállítás biológiai korlátokon: Mechanizmusok, modellek és módszerek a gyógyszerszállítás elősegítésében // Pharm. Res. - 2003. - 1. évf. 54. -
Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Multidrug rezisztencia fehérjék: a P-glikoprotein, az MRP1, az MRP2 és a BCRP (ABCG2) szerepe a szövetek védelmében // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, május 1. - Vol. 204. - ? 3. -
Malone F.D., D"Alton M.E. Gyógyszerek terhesség alatt: görcsoldók // Semin. Perinatol. - 1997. - 1. évf. 21. - P. 114-123.
Mattila K.M., Pirtila T., Blennow K. et al. Megváltozott vér-agy gát funkció Alzheimer-kórban? // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
Vol. 89. - P. 192-198.
Muller N. Pszichoneuroimmunológia: következmények a pszichiátriai rendellenességek gyógyszeres kezelésében // CNS Drugs. - 1995. - 1. évf. 4. - ? 2. - P. 125-140.
Nakamura H, Ushigome F, Koyabu N. et al. A valproinsav protongradienstől függő transzportja humán placenta ecsethatáros membránvezikulákban //
Pharm. Res. - 2002. - 20. évf. 19. - P. 154-161.
Nau H. A placentális gyógyszertranszfert szabályozó fizikai-kémiai és szerkezeti tulajdonságok // Magzati méhlepény gyógyszertranszfer / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Magzati és újszülöttkori fiziológia / Eds R.A. Polin, W.W. Róka. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1992. - P. 130-141.
Pacifici G.M., Nottoli R. A beadott gyógyszerek placentális áthelyezése a
anya // Clin. Farmakokinet. - 1995. - 1. évf. 28. - ? 3. - P. 235-269.
Pardridge W.M. Vér-agy gát beadása // Drug Discov. Ma. - 2007, jan. - Vol. 12. - ? 1-2. - P. 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B. PS termékek és a kábítószer-agy in silico modelljei
penetráció // Drug Discov. Ma. - 2004. - 20. évf. 9. - P. 392-393.
Pienimaki P., Lampela E., Hakkola J. et al. Az oxkarbazepin és a karbamazepin farmakokinetikája az emberi placentában // Epilepsia. - 1997. -
Vol. 38. - P. 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al. Megnövekedett gyógyszerszállítás az agyba a P-glikoprotein gátlásával // Clin. Pharmacol. Ott. - 2000. - Vol. 68. -
Schinkel A.H., Borst P. P-glikoproteinek által közvetített multidrog rezisztencia // Semin. Cancer Biol. - 1991. - 1. évf. 2. - P. 213-226.
Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A. et al. Az egerek vér-agy gátjában lévő P-glikoprotein befolyásolja számos ásó agyi penetrációját és farmakológiai aktivitását // J. Clin. Invest. - 1996. - 1. évf. 97. - P. 2517-2524.
Magok A.E. Placenta transzfer // Méhen belüli fejlődés / Szerk. A.C. Barnes. - Philadelphia: Lea és Febiger, 1968. - P. 103-128.
Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V. Tápanyagszállítási útvonalak a placenta hámján keresztül // Annu. Fordulat. Nutr. - 1992. - 1. évf. 12. -
Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A. Gyógyszerátvitel és anyagcsere az emberi placenta által // Clin. Farmakokinet. - 2004. - 20. évf. 43. - ? 8. - P. 487-514.
Tamai I., Tsuji A. A gyógyszerek transzporter által közvetített áthatolása
a vér-agy gát // J. Pharm. Sci. - 2000. - Vol. 89. - ? 11. - P. 1371-1388.
Takeda M., Khamdang S., Narikawa S. et al. A metotrexát transzport és gyógyszerkölcsönhatásainak jellemzése humán szerves anion transzporterekkel //
J. Pharmacol. Exp. Ott. - 2002. - 20. évf. 302. - P. 666-671.
Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada H. et al. A multidrog rezisztencia géntermékének sejtes lokalizációja normál emberi szövetekben // Proc. Natl Acad. Sci. USA- 1987. - Vol. 84. - P. 7735-7738.
Thuerauf N., Fromm M.F. A transzporter P-glikoprotein szerepe a központilag ható gyógyszerek diszpozíciójában és hatásaiban, valamint a központi idegrendszeri betegségek patogenezisében // Eur. Boltív. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2006, aug. -
Vol. 256. - ? 5. - P. 281-286.
Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al. Az alfa-tumor nekrózis faktor fokozza a vér-agy gát permeabilitását szepszis során // J. Med. Microbiol. - 2001. - 20. évf. 50. - ? 9. - P. 812-821.
Tsuji A. A vér-agy gát és a gyógyszer bejuttatása a központi idegrendszerbe // -
Tunkela A., Scheld W.M. A bakteriális meningitis patogenezise és patofiziológiája // Ann. Fordulat. Med. - 1993. - 1. évf. 44. - P. 103-120.
Ushigome F., Takanaga H., Matsuo H. et al. A valproinsav felvételi mechanizmusa humán placenta choriocarcinoma sejtvonalban (BeWo) // Eur. J.
Pharmacol. - 2001. - 20. évf. 417. - P. 169-176.
Utoguchi N., Audus K.L. A valproinsav hordozó által közvetített transzportja a BeWo sejtekben, egy humán trofoblaszt sejtvonalban // Int. J. Pharm. - 2000. - Vol. 195. - P. 115-124.
Ward R.M. A magzat gyógyszeres terápiája // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -
Vol. 33. - P. 780-789.
Williams K.S., Hickey W.F. A sclerosis multiplex immunológiája // Clin. Neurosci. - 1994. - 1. évf. 2. - P. 229-245.
Wu X., Huang W., Prasad P.D. A szerves kationtranszporter 2 (OCT2), egy szerves kation/karnitin transzporter funkcionális jellemzői és szöveti eloszlási mintázata // J. Pharmacol. Exp. Ott. - 1999. - 1. évf. 290. -
Zhang Y., Han H., Elmquist W.F. Különféle multi-drog rezisztenciával asszociált fehérjék (MRP) homológok expressziója az agy mikroerek endotéliumában
