Reproduktivna disfunkcija. Genetski uzroci neplodnosti

Neplodnost postoji tisućama godina i nastavit će se javljati u budućnosti. Vyacheslav Borisovich Chernykh, doktor medicinskih znanosti, vodeći istraživač Laboratorija za genetiku reproduktivnih poremećaja Savezne državne proračunske znanstvene ustanove Medicinsko-genetski istraživački centar, ispričao je za MedNovosti o genetskim uzrocima neplodnosti, mogućnostima njihove dijagnoze i liječenja.

Vjačeslave Borisoviču, koji su glavni uzroci reproduktivne disfunkcije?

Mnogo je uzroka i čimbenika reproduktivne disfunkcije. To mogu biti genetski uvjetovani poremećaji (razne kromosomske i genske mutacije), negativni okolišni čimbenici, kao i njihova kombinacija – multifaktorijalna (multifaktorijalna) patologija. Mnogi slučajevi neplodnosti i pobačaja posljedica su kombinacije različitih genetskih i negenetskih (okolišnih) čimbenika. Ali većina teških oblika poremećaja reproduktivnog sustava povezana je s genetskim čimbenicima.

Razvojem civilizacije i propadanjem okoliša narušava se i reproduktivno zdravlje čovjeka. Osim genetskih uzroka, na plodnost (sposobnost dobivanja vlastitog potomstva) mogu utjecati i brojni različiti negenetski čimbenici: prošle infekcije, tumori, ozljede, operacije, zračenje, intoksikacije, hormonalni i autoimuni poremećaji, pušenje, alkohol, droge , stres i psihički poremećaji, nezdrav način života, profesionalne opasnosti i drugo.

Razne infekcije, prvenstveno spolno prenosive, mogu dovesti do smanjene plodnosti ili neplodnosti, malformacija ploda i/ili pobačaja. Komplikacije infekcije (npr. orhitis i orhiepididimitis kod zaušnjaka kod dječaka), kao i liječenja lijekovima (antibiotici, kemoterapija) kod djeteta, pa čak i kod fetusa tijekom njegovog intrauterinog razvoja (kada majka uzima lijekove tijekom trudnoće), mogu dovesti do poremećaja gametogeneze i uzrokovati reproduktivne probleme s kojima će se suočiti kao odrasla osoba.

Tijekom proteklih desetljeća pokazatelji kvalitete sjemene tekućine kod muškaraca značajno su se promijenili, pa su standardi za njegovu analizu, spermogrami, nekoliko puta revidirani. Ako se sredinom prošlog stoljeća normom smatrala koncentracija od 100-60-40 milijuna spermija u jednom mililitru, krajem dvadesetog stoljeća bila je 20 milijuna, sada se donja granica norme "spustila" na 15 milijuna u 1 mililitru, volumena najmanje 1,5 ml i ukupnog broja najmanje 39 milijuna Revidirani su i pokazatelji pokretljivosti i morfologije spermija. Sada čine najmanje 32% progresivno pokretnih i najmanje 4% normalnih spermija.

Ali kako god bilo, neplodnost je postojala tisućama i milijunima godina prije, a javljat će se iu budućnosti. I to je registrirano ne samo u svijetu ljudi, već iu različitim živim bićima, uključujući neplodnost ili pobačaj može biti povezan s genetskim poremećajima koji blokiraju ili smanjuju sposobnost rađanja.

Koja su to kršenja?

Postoji velik broj genetskih poremećaja reprodukcije koji mogu utjecati na različite razine nasljednog aparata – genoma (kromosomske, genske i epigenetske). Mogu negativno utjecati na različite faze razvoja ili funkciju reproduktivnog sustava, faze reproduktivnog procesa.

Neki genetski poremećaji povezani su s anomalijama u formiranju spola i malformacijama spolnih organa. Na primjer, kada djevojčica ne formira niti razvije nijedan organ reproduktivnog sustava u maternici, može se roditi s nerazvijenošću ili čak s odsutnošću jajnika ili maternice i jajovoda. Dječak može imati malformacije povezane s abnormalnostima muških spolnih organa, na primjer, nerazvijenost jednog ili oba testisa, epididimisa ili sjemenovoda, kriptorhidizam, hipospadija. U posebno teškim slučajevima dolazi do kršenja formiranja spola, do te mjere da je pri rođenju djeteta čak nemoguće odrediti njegov spol. Općenito, malformacije reproduktivnog sustava su na trećem mjestu među svim kongenitalnim anomalijama - nakon malformacija kardiovaskularnog i živčanog sustava.

Druga skupina genetskih poremećaja ne utječe na formiranje genitalnih organa, ali dovodi do kašnjenja u pubertetu i / ili do kršenja gametogeneze (proces stvaranja zametnih stanica), hormonske regulacije funkcioniranja hipotalamus-hipofize -gonadalna osovina. To se često opaža kod oštećenja mozga, kod disfunkcije spolnih žlijezda (hipogonadizam) ili drugih organa endokrinog sustava, a u konačnici može dovesti do neplodnosti. Kromosomske i genske mutacije mogu utjecati samo na gametogenezu – potpuno ili djelomično poremetiti proizvodnju dovoljnog broja i kvalitete spolnih stanica, njihovu sposobnost sudjelovanja u oplodnji i razvoju normalnog embrija/fetusa.

Genetski poremećaji često su uzrok ili čimbenici pobačaja. Općenito, većina gubitaka trudnoće događa se zbog novonastalih kromosomskih mutacija koje nastaju tijekom diobe nezrelih zametnih stanica. Činjenica je da su "teške" kromosomske mutacije (na primjer, tetraploidija, triploidija, monosomija i većina autosomnih trisomija) nekompatibilne s nastavkom razvoja embrija i fetusa, stoga u takvim situacijama većina začeća ne završava porođajem. .

Koliko se parova suočava s ovim problemom?

Općenito, 15-18% bračnih parova susreće se s problemom neplodnosti, a svaka sedma (oko 15%) klinički zabilježenih trudnoća završi spontanim pobačajem. Većina trudnoća se spontano prekine u najranijoj fazi. Često se to dogodi toliko rano da žena nije ni znala da je trudna – to su takozvani pretklinički gubici (neevidentirane trudnoće). Oko dvije trećine svih trudnoća izgubi se u prvom tromjesečju – do 12 tjedana. Za to postoje biološki razlozi: broj kromosomskih mutacija u abortivnom materijalu je oko 50-60%, najviše u anembrioniji. U prvim danima - tjednima taj je postotak još veći - doseže 70%, a mozaicizam u setu kromosoma javlja se u 30-50% embrija. To je također povezano s ne baš visokom učinkovitošću (otprilike 30-40%) trudnoće u IVF / ICSI programima bez genetske dijagnoze prije implantacije (PGD).

Tko će vjerojatnije biti nositelj "defektnog" gena - muškarac ili žena? I kako razumjeti koliko su supružnici genetski "kompatibilni"?

– „Muški“ i „ženski“ faktori neplodnosti javljaju se približno jednakom učestalošću. Istodobno, trećina neplodnih parova ima poremećaje reproduktivnog sustava kod oba supružnika. Svi su, naravno, vrlo različiti. Neki genetski poremećaji češći su kod žena, dok su drugi češći ili dominantniji kod muškaraca. Postoje i parovi s težim ili težim poremećajima reproduktivnog sustava jednog od partnera, kao i smanjenjem plodnosti u oba supružnika, a imaju smanjenu sposobnost začeća i/ili povećan rizik od iznošenja trudnoće. Kod promjene partnera (pri susretu s partnerom s normalnim ili visokim reproduktivnim potencijalom) može doći do trudnoće. U skladu s tim, sve to dovodi do besposlenih fikcija o "nekompatibilnosti supružnika". Ali kao takva, ne postoji genetska nekompatibilnost ni u jednom paru. U prirodi postoje prepreke za križanje – različite vrste imaju različit skup kromosoma. Ali svi ljudi pripadaju istoj vrsti - Homo sapiens.

Kako se onda par može pobrinuti da ne bude neplodan i, što je najvažnije, da može imati zdravo potomstvo?

Nemoguće je unaprijed reći hoće li određeni par imati problema s rađanjem. To zahtijeva sveobuhvatnu anketu. I nakon toga, nemoguće je jamčiti uspjeh početka trudnoće. To je zbog činjenice da je sposobnost plodnosti (imati održivo potomstvo) vrlo složeno fenotipsko svojstvo.

Pretpostavlja se da na reproduktivni sustav osobe, njegovu sposobnost da ima djecu, utječe barem svaki 10. gen - ukupno oko 2-3 tisuće gena. Osim mutacija, u ljudskom genomu postoji veliki broj (milijuni) varijanti (polimorfizama) DNK čija kombinacija čini osnovu genetske predispozicije za određenu bolest. Kombinacija različitih genetskih varijanti koje utječu na mogućnost dobivanja potomstva jednostavno je ogromna. Mnogi genetski uzroci neplodnosti nemaju kliničke manifestacije u reproduktivnom sustavu. Mnogi genetski uvjetovani poremećaji reproduktivnog sustava klinički izgledaju isto iz potpuno različitih razloga, uključujući razne kromosomske i genske mutacije, mnogi takozvani nesindromski poremećaji nemaju specifičnu kliničku sliku koja bi mogla upućivati na specifičan genetski učinak. Sve to uvelike otežava potragu za genetskim poremećajima i dijagnostiku nasljednih bolesti. Nažalost, postoji veliki jaz između poznavanja ljudske genetike i njezine praktične primjene u medicini. Osim toga, u Rusiji postoji značajan nedostatak genetičara, citogenetičara i drugih stručnjaka kvalificiranih za medicinsku genetiku.

Međutim, uz mnoge nasljedne bolesti i reproduktivne poremećaje, uključujući one povezane s genetskim čimbenicima, moguće je imati zdravu djecu. Ali, naravno, potrebno je planirati liječenje i prevenciju na način da se minimiziraju rizici od nasljednih bolesti i malformacija kod potomaka.

Idealno bi bilo da se svaki bračni par prije planiranja trudnoće podvrgne sveobuhvatnom, uključujući medicinsko-genetski pregled i savjetovanje. Genetičar će ispitati povijest, rodovnicu i, ako je potrebno, provesti specifične testove za prepoznavanje genetskih bolesti/poremećaja ili njihovog nositelja. Provode se klinički pregled, citogenetička studija, analiza kromosoma. Po potrebi se nadopunjuju detaljnijom molekularno-genetičkom ili molekularno-citogenetičkom studijom, odnosno proučavanjem genoma na neke specifične genske mutacije ili mikrostrukturne pregradnje kromosoma. U isto vrijeme, genetska dijagnoza je eksplorativna, potvrđuje, ali ne može u potpunosti isključiti prisutnost genetskog faktora. Može biti usmjeren na traženje mutacija, a ako se pronađu, onda je to veliki uspjeh. Ali ako mutacije nisu pronađene, to ne znači da one ne postoje.

Ako je već sama dijagnoza genetskih poremećaja toliko komplicirana, što onda reći o liječenju?

- Same po sebi genetske promjene se, doista, ne mogu ispraviti. Barem do danas, genska terapija je razvijena samo za mali broj nasljednih bolesti, a te bolesti su uglavnom nereproduktivne. Ali to ne znači da se genetske bolesti koje utječu na reprodukciju ne mogu liječiti. Činjenica je da liječenje može biti različito. Ako govorimo o uklanjanju uzroka bolesti, onda je to do sada nemoguće. Ali postoji još jedna razina liječenja - borba protiv mehanizama razvoja bolesti. Na primjer, kod bolesti povezanih s kršenjem proizvodnje gonadotropnih ili spolnih hormona, učinkovita je nadomjesna ili hormonska stimulirajuća terapija. Ali s kvarom u receptoru za hormon (na primjer, za muške - androgene), liječenje može biti neučinkovito.

Mnogi problemi rađanja mogu se uspješno riješiti uz pomoć potpomognutih reproduktivnih tehnologija (ART), među kojima posebno mjesto zauzimaju IVF metode - izvantjelesna oplodnja. IVF mnogim parovima s teškim oblicima neplodnosti i ponovljenim pobačajima, uključujući i one uzrokovane genetskim uzrocima, daje priliku da imaju vlastito potomstvo.

Uz pomoć metoda potpomognute oplodnje, postalo je moguće prevladati neplodnost, čak i kod tako teških poremećaja plodnosti kod muškaraca kao što su azoospermija, oligozoospermija i teška asteno-/teratozoospermija, s opstrukcijom ili odsutnošću jajovoda, teška kršenja sazrijevanja jaja kod žena . U slučaju nedostatka ili neispravnosti vlastitih gameta (zrelih zametnih stanica), moguće je postići začeće i roditi dijete pomoću zametnih stanica donora, a ako je nemoguće izdržati, pribjeći programu surogat majčinstva.

Dodatne metode selekcije zametnih stanica omogućuju korištenje kvalitetnijih muških zametnih stanica za oplodnju. A predimplantacijska genetska dijagnoza (PGD) embrija, koja je usmjerena na prepoznavanje kromosomskih i genskih mutacija, pomaže u rađanju genetski zdravih potomaka koji nemaju mutacije koje su nosili roditelji.

Tehnologije potpomognute oplodnje također mogu pomoći parovima s povećanim rizikom od pobačaja ili rođenja djeteta s neuravnoteženim kariotipom i teškim malformacijama. U takvim slučajevima provodi se postupak IVF-a s genetskom dijagnozom prije implantacije, pri čemu se odabiru embriji s normalnim kromosomskim sklopom i bez mutacija. Postoje i nove metode potpomognute oplodnje. Primjerice, za žene s lošom kvalitetom jajnih stanica (ženskih zametnih stanica tijekom rasta u jajniku) koristi se tehnologija rekonstrukcije jajnih stanica, koja koristi stanice donora kojima su uklonjene jezgre. Jezgre primatelja umetnute su u te stanice, nakon čega se one oplode spermom muža.

Ima li kakvih "protiv" potpomognutih reproduktivnih tehnologija?

— Da, to se može negativno odraziti na demografsku sliku u budućnosti. Među parovima koji imaju problema s rađanjem i idu na IVF, povećava se učestalost genetskih promjena, osobito onih povezanih s kršenjem reproduktivnog sustava. Uključujući i one koje nisu dijagnosticirane i mogu se prenijeti budućim generacijama. A to znači da će buduće generacije sve više nositi teret genskih mutacija i polimorfizama povezanih s neplodnošću i pobačajem. Kako bi se smanjila vjerojatnost toga, nužna je široka medicinsko-genetska pretraga i savjetovanje parova s problemima u rađanju, uključujući i prije IVF-a, te razvoj i široka uporaba prenatalne (predimplantacijske i prenatalne) dijagnostike.

Stanovništvo mnogih razvijenih zemalja suočeno je s akutnim problemom muške i ženske neplodnosti. U 15% bračnih parova u našoj zemlji postoji kršenje reproduktivne funkcije. Neki statistički izračuni govore da je postotak takvih obitelji i veći. U 60% slučajeva razlog tome je ženska neplodnost, au 40% slučajeva muška neplodnost.

Uzroci muških reproduktivnih poremećaja

Sekretorni (parenhimski) poremećaj, kod kojih je poremećena proizvodnja spermija u sjemenim kanalićima testisa, što se očituje aspermijom (u ejakulatu nema stanica spermatogeneze, kao ni izravno spermija), azoospermijom (nema spermija, ali su prisutne stanice spermatogeneze) , oligozoospermija (promijenjena je struktura i pokretljivost spermija).

disfunkcija testisa.
Hormonalni poremećaj. Hipogonadotropni hipogonadizam je nedostatak hormona hipofize, odnosno luteinizirajućeg i folikulostimulirajućeg, koji sudjeluju u stvaranju spermija i testosterona.
Autoimuni poremećaj. Vlastite imunološke stanice proizvode antitijela na spermatozoide, čime ih uništavaju.

poremećaj izlučivanja. Kršenje prohodnosti (opstrukcija, začepljenje) vas deferensa, zbog čega je poremećen izlaz komponenti sperme u uretru kroz genitalni trakt. Može biti stalna ili privremena, jednostrana ili obostrana. U sastav sjemena ulaze spermatozoidi, tajna žlijezde prostate i tajna sjemenih mjehurića.

Mješoviti prekršaj. Ekskretorno-upalni ili ekskretorno-toksični. Nastaje zbog neizravnog oštećenja spermatogenog epitela toksinima, poremećenog metabolizma i sinteze spolnih hormona, kao i izravnog štetnog djelovanja bakterijskih toksina i gnoja na spermu, što dovodi do pogoršanja njegovih biokemijskih karakteristika.

Ostali razlozi:

Seksi. Erektilna disfunkcija, poremećaji ejakulacije.
Psihološki. Anejakulacija (nedostatak ejakulacije).
Neurološki (zbog oštećenja leđne moždine).

Uzroci kršenja reproduktivne funkcije žene

Hormonska
Tumori testisa (cistoma)
Posljedice upalnih procesa u maloj zdjelici. To uključuje stvaranje priraslica, tubarno-peritonealni faktor ili, drugim riječima, začepljenje jajovoda.
endometrioza
Tumori maternice (miomi)

Liječenje ženske neplodnosti

Na temelju rezultata pretraga liječnik propisuje određene metode liječenja neplodnosti. Obično su glavne snage usmjerene na ispravnu dijagnozu uzroka neplodnosti.

U slučaju endokrine patologije, liječenje se sastoji u normalizaciji hormonske pozadine, kao iu korištenju lijekova koji stimuliraju jajnike.

Kod opstrukcije jajovoda u liječenje se uključuje laparoskopija.

Endometrioza se također liječi laparoskopijom.

Greške u razvoju maternice uklanjaju se mogućnostima rekonstruktivne kirurgije.

Imunološki uzrok neplodnosti otklanja se umjetnom oplodnjom spermom muža.

Najteže je liječiti neplodnost ako se uzroci ne mogu točno utvrditi. U pravilu se u ovoj izvedbi koriste IVF tehnologije - umjetna oplodnja.

Liječenje muške neplodnosti

Ako muškarac ima neplodnost, koja je sekretorne prirode, to jest povezana s kršenjem spermatogeneze, početak liječenja sastoji se u uklanjanju uzroka. Liječe se zarazne bolesti, uklanjaju se upalni procesi, koriste se hormonska sredstva za vraćanje spermatogeneze u normalu.

Ako muškarac ima bolesti kao što su ingvinalna kila, kriptorhidizam, varikokela i drugi, propisano je kirurško liječenje. Kirurška intervencija također je indicirana u slučajevima kada je muškarac neplodan zbog začepljenja sjemenovoda. Najveća poteškoća je liječenje muške neplodnosti u slučaju izloženosti autoimunim čimbenicima, kada je oslabljena pokretljivost spermija, djeluju antispermalna tijela. U ovoj izvedbi propisuju se hormonski lijekovi, koristi se laserska terapija, kao i plazmafereza i još mnogo toga.

zajednički podaci

Reproduktivni proces ili reprodukcija osobe provodi se višečlanim sustavom reproduktivnih organa, koji osiguravaju sposobnost spolnih stanica za oplodnju, začeće, predimplantaciju i implantaciju zigote, intrauterini razvoj embrija, embrija i fetusa, reproduktivna funkcija žene, kao i priprema tijela novorođenčeta za nove uvjete postojanja u okolini.vanjskoj okolini.

Ontogeneza reproduktivnih organa sastavni je dio genetskog programa cjelokupnog razvoja organizma, usmjerenog na osiguranje optimalnih uvjeta za reprodukciju potomstva, počevši od formiranja spolnih žlijezda i spolnih stanica koje one proizvode, njihove oplodnje do rađanje zdravog djeteta.

Trenutno je identificirana zajednička genska mreža koja je odgovorna za ontogenezu i formiranje organa reproduktivnog sustava. Uključuje: 1200 gena uključenih u razvoj maternice, 1200 gena prostate, 1200 gena testisa, 500 gena jajnika i 39 gena koji kontroliraju diferencijaciju spolnih stanica. Među njima su identificirani geni koji određuju smjer diferencijacije bipotencijalnih stanica prema muškom ili ženskom tipu.

Svi dijelovi reproduktivnog procesa izrazito su osjetljivi na negativan utjecaj okolišnih čimbenika, što dovodi do poremećaja reproduktivne funkcije, muške i ženske neplodnosti te pojave genetskih i negenetskih bolesti.

ONTOGENEZA ORGANA REPRODUKTIVNOG SUSTAVA

Rana ontogeneza

Ontogeneza reproduktivnih organa počinje pojavom primarnih zametnih stanica ili gonocita, koji se već otkrivaju na

stadij dvotjednog embrija. Gonociti migriraju iz područja crijevnog ektoderma kroz endoderm žumanjčane vrećice do područja rudimenata gonada ili genitalnih nabora, gdje se dijele mitozom, tvoreći skup budućih zametnih stanica (do 32 dana embriogeneze). Kronologija i dinamika daljnje diferencijacije gonocita ovisi o spolu organizma u razvoju, dok je ontogeneza spolnih žlijezda povezana s ontogenezom organa mokraćnog sustava i nadbubrežnih žlijezda, koji zajedno tvore spol.

Na samom početku ontogeneze, u embrija starog tri tjedna, u području nefrogene vrpce (derivat intermedijarnog mezoderma), nalazi se rudiment tubula primarnog bubrega (pronefros) odn. pronefros. U 3-4 tjedna razvoja, kaudalno do tubula pronefrosa (područje nefrotoma), rudiment primarnog bubrega ili mezonefros. Do kraja 4. tjedna na ventralnoj strani mezonefrosa počinju se formirati rudimenti gonada koji se razvijaju iz mezotela i predstavljaju indiferentne (bipotencijalne) stanične tvorevine, a pronefrotski tubuli (dukti) povezani su s tubulima mesonephros, koji su tzv vučji kanali. Zauzvrat, paramezonefrik, odn müllerovi kanali nastaju od dijelova intermedijarnog mezoderma koji su izolirani pod utjecajem volfovog kanala.

Na distalnom kraju svakog od dva kanala vuka, u zoni njihovog ulaska u kloaku, formiraju se izdanci u obliku rudimenata mokraćovoda. U 6-8 tjednu razvoja klijaju u srednji mezoderm i formiraju tubule. metanefros- ovo je sekundarni ili konačni (definitivni) bubreg, formiran od stanica koje potječu iz stražnjih dijelova vučjih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg mezonefrosa.

Razmotrimo sada ontogenezu ljudskog biološkog spola.

Formiranje muškog spola

Formiranje muškog spola počinje u 5-6 tjednu razvoja embrija transformacijom vučjih kanala i završava do 5. mjeseca fetalnog razvoja.

U 6-8 tjednu razvoja embrija, iz derivata stražnjih dijelova volčjih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg dijela mezonefrosa, mezenhim raste uz gornji rub primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (uzicu) , koji se dijeli, spajajući se s tubulima primarnog bubrega, koji se ulijeva u njegov kanal, i daje

početak sjemenih cijevi testisa. Ekskretorni putovi nastaju iz volčjih kanala. Srednji dio volčjih kanala produžuje se i pretvara u eferentne kanale, a iz donjeg dijela nastaju sjemeni mjehurići. Gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa (epididimis), a donji dio kanala postaje eferentni kanal. Nakon toga se Müllerovi kanali reduciraju (atrofiraju), a od njih ostaju samo gornji krajevi (treptanje hidatida) i donji krajevi (muška maternica). Potonji se nalazi u debljini prostate (prostate) na ušću vas deferensa u uretru. Prostata, testisi i bakarne (bulbouretralne) žlijezde razvijaju se iz epitela stijenke urogenitalnog sinusa (mokraćne cijevi) pod utjecajem testosterona čija razina u krvi fetusa od 3-5 mjeseci doseže onu u krv zrelog muškarca, što osigurava maskulinizaciju spolnih organa.

Pod kontrolom testosterona razvijaju se strukture unutarnjih muških spolnih organa iz volčjih kanala i tubula gornjeg mezonefrosa, a pod utjecajem dihidrotestosterona (derivat testosterona) nastaju vanjski muški spolni organi. Mišićni i vezivnotkivni elementi prostate razvijaju se iz mezenhima, a lumen prostate nastaje nakon rođenja u pubertetu. Penis se formira od rudimenta glave penisa u genitalnom tuberkulumu. Istodobno se spolni nabori srastaju i tvore kožni dio skrotuma u koji kroz ingvinalni kanal urastaju izbočine peritoneuma u koje se zatim pomiču testisi. Pomicanje testisa u zdjelicu na mjesto budućih ingvinalnih kanala počinje kod embrija starog 12 tjedana. Ovisi o djelovanju androgena i korionskog hormona, a nastaje zbog pomicanja anatomskih struktura. Testisi prolaze kroz ingvinalne kanale i dosežu skrotum tek sa 7-8 mjeseci razvoja. U slučaju kašnjenja u spuštanju testisa u skrotum (zbog različitih razloga, uključujući genetske), razvija se jednostrani ili bilateralni kriptorhidizam.

Formiranje ženskog

Formiranje ženskog spola događa se uz sudjelovanje Mullerovih kanala, iz kojih se tijekom 4-5 tjedana razvoja formiraju rudimenti unutarnjih ženskih spolnih organa: maternica, jajovodi,

gornje dvije trećine vagine. Kanalizacija vagine, formiranje šupljine, tijela i cerviksa događa se samo u 4-5-mjesečnog fetusa razvojem mezenhima iz baze tijela primarnog bubrega, što pridonosi razaranju slobodnih krajevi spolnih vrpci.

Od ostataka tijela primarnog bubrega formira se medula jajnika, a od spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavlja se urastanje spolnih vrpci u kortikalni dio budućih jajnika. Kao rezultat daljnjeg klijanja, ti se konopci dijele na primordijalne folikule, od kojih se svaki sastoji od gonocita okruženog slojem folikularnog epitela - to je rezerva za formiranje budućih zrelih oocita (oko 2 tisuće) tijekom ovulacije. Urastanje spolnih vrpci nastavlja se i nakon rođenja djevojčice (do kraja prve godine života), ali se novi primordijalni folikuli više ne stvaraju.

Na kraju prve godine života mezenhim odvaja početak spolnih vrpci od spolnih grebena, a taj sloj tvori vezivnotkivnu (proteinsku) opnu jajnika na čijem vrhu ostaju ostaci spolnih grebena. u obliku neaktivnog rudimentarnog epitela.

Razine spolne diferencijacije i njihova kršenja

Spol osobe usko je povezan s karakteristikama ontogeneze i reprodukcije. Postoji 8 razina razlikovanja spolova:

Genetski spol (molekularni i kromosomski), odnosno spol na razini gena i kromosoma;

Gametski spol, odnosno morfogenetska građa muških i ženskih spolnih stanica;

Gonadni spol, odnosno morfogenetska struktura testisa i jajnika;

Hormonski spol, odnosno ravnoteža muških ili ženskih spolnih hormona u tijelu;

Somatski (morfološki) spol, odnosno antropometrijski i morfološki podaci o spolnim organima i sekundarnim spolnim obilježjima;

Mentalni rod, ili mentalno i spolno samoodređenje pojedinca;

Socijalni rod, odnosno definicija uloge pojedinca u obitelji i društvu;

Civilni spol, odnosno spol registriran u trenutku izdavanja putovnice. Također se naziva roditeljski spol.

Podudarnošću svih razina spolne diferencijacije i normalizacijom svih dijelova reproduktivnog procesa razvija se osoba s normalnim biološkim muškim ili ženskim spolom, normalnim spolnim i generativnim potencijama, spolnom samosviješću, psihoseksualnom orijentacijom i ponašanjem.

Shema odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi prikazana je na sl. 56.

Početkom spolne diferencijacije treba smatrati 5 tjedana embriogeneze, kada se genitalni tuberkul formira rastom mezenhima, potencijalno predstavljajući ili rudiment glavića penisa ili rudiment klitorisa - to ovisi o formiranju budućeg biološki spol. Otprilike od tog vremena, genitalni nabori se transformiraju ili u skrotum ili u stidne usne. U drugom slučaju, primarni genitalni otvor otvara se između genitalnog tuberkula i genitalnih nabora. Bilo koja razina spolne diferencijacije usko je povezana s formiranjem normalne reproduktivne funkcije i njezinih poremećaja, popraćenih potpunom ili nepotpunom neplodnošću.

genetski spol

Razina gena

Gensku razinu spolne diferencijacije karakterizira ekspresija gena koji određuju smjer spolne diferencijacije bipotencijalnih staničnih formacija (vidi gore) bilo prema muškom ili ženskom tipu. Govorimo o cijeloj mreži gena, uključujući gene smještene i na gonosomima i na autosomima.

Od kraja 2001. godine 39 gena je dodijeljeno genima koji kontroliraju ontogenezu reproduktivnih organa i diferencijaciju zametnih stanica (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001.). Navodno ih je sada još više. Razmotrimo najvažnije od njih.

Nedvojbeno, središnje mjesto u mreži genetske kontrole diferencijacije muškog spola pripada genu SRY. Ovaj gen s jednom kopijom, bez introna, nalazi se na distalnom kratkom kraku Y kromosoma (Yp11.31-32). On proizvodi faktor determinacije testisa (TDF), koji se također nalazi u XX muškaraca i XY žena.

Riža. 56. Shema odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi (prema Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001.). Geni uključeni u diferencijaciju gonada i ontogenezu genitalnih organa: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni i hormonski receptori: FSH (folikulostimulirajući hormon), LH (luteinizirajući hormon), AMH (antimullerov hormon), AMHR (AMHR receptorski gen), T, AR (androgeni receptorski gen), GnRH (gonadotropin-oslobađajući hormonski gen). ), GnRH-R (GnRH receptor gen), LH-R (LH receptor gen), FSH-R (FSH receptor gen). Znakovi: "-" i "+" označavaju odsutnost i prisutnost učinka

U početku se aktivacija gena SRY događa u Sertolijevim stanicama, koje proizvode anti-Mullerov hormon, koji djeluje na osjetljive Leydigove stanice, što inducira razvoj sjemenih tubula i regresiju Müllerovih kanalića u muškom tijelu u nastajanju. Ovaj gen ima velik broj točkastih mutacija povezanih s disgenezom gonada i/ili inverzijom spola.

Konkretno, gen SRY može biti izbrisan na kromosomu Y, a tijekom konjugacije kromosoma u profazi prve mejotičke diobe može se translocirati na kromosom X ili bilo koji autosom, što također dovodi do disgeneze gonada i/ili inverzije spola.

U drugom slučaju razvija se tijelo XY-žene, koje ima prugaste spolne žlijezde sa ženskim vanjskim genitalijama i feminizacijom tijela (vidi dolje).

U isto vrijeme, formiranje XX-muškog organizma, karakteriziranog muškim fenotipom sa ženskim kariotipom, vjerojatno je de la Chapelleov sindrom (vidi dolje). Translokacija gena SRY na X kromosom tijekom mejoze kod muškaraca javlja se s učestalošću od 2% i praćena je ozbiljnim oštećenjem spermatogeneze.

Posljednjih godina uočeno je da je niz gena koji se nalaze izvan zone SRY lokusa (ima ih nekoliko desetaka) uključen u proces spolne diferencijacije muškog tipa. Na primjer, normalna spermatogeneza zahtijeva ne samo prisutnost muških diferenciranih gonada, već i ekspresiju geni koji kontroliraju razvoj zametnih stanica. Ti geni uključuju gen faktora azoospermije AZF (Yq11), čije mikrodelecije uzrokuju poremećaje u spermatogenezi; kod njih se bilježi i gotovo normalan broj spermija i oligozoospermija. Važnu ulogu imaju geni koji se nalaze na X kromosomu i autosomima.

U slučaju lokalizacije na X kromosomu, radi se o genu DAX1. Nalazi se na Xp21.2-21.3, takozvanom lokusu spolne inverzije osjetljivom na dozu (DDS). Vjeruje se da je ovaj gen normalno izražen kod muškaraca i da je uključen u kontrolu razvoja njihovih testisa i nadbubrežnih žlijezda, što može dovesti do adrenogenitalnog sindroma (AGS). Na primjer, utvrđeno je da je duplikacija DDS povezana s promjenom spola kod XY pojedinaca, a njegov gubitak povezan je s muškim fenotipom i X-vezanom kongenitalnom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Ukupno su identificirane tri vrste mutacija u genu DAX1: velike delecije, delecije jednog nukleotida i supstitucije baza. Svi oni dovode do hipoplazije kore nadbubrežne žlijezde i hipoplazije testisa zbog poremećene diferencijacije.

renirovanie steroidogenih stanica tijekom ontogeneze nadbubrežnih žlijezda i spolnih žlijezda, što se očituje AGS i hipogonadotropnim hipogonadizmom zbog nedostatka glukokortikoida, mineralokortikoida i testosterona. U takvim se pacijentima opažaju teška kršenja spermatogeneze (do njezine potpune blokade) i displazija stanične strukture testisa. I iako pacijenti razvijaju sekundarne spolne karakteristike, međutim, kriptorhidizam se često opaža zbog nedostatka testosterona tijekom migracije testisa u skrotum.

Drugi primjer lokalizacije gena na X kromosomu je gen SOX3 koji pripada obitelji SOX i pripada genima ranog razvoja (vidi poglavlje 12).

U slučaju lokalizacije gena na autosomima, to je prije svega gen SOX9, koji je srodan genu SRY i sadrži HMG box. Gen se nalazi na dugom kraku 17. kromosoma (17q24-q25). Njegove mutacije uzrokuju kampomeličnu displaziju, koja se očituje višestrukim anomalijama kostura i unutarnjih organa. Osim toga, mutacije u genu SOX9 dovode do XY inverzije spola (pacijenti sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom). U takvih su bolesnika vanjske genitalije razvijene prema ženskom tipu ili imaju dualnu strukturu, a njihove disgenetske gonade mogu sadržavati pojedinačne spolne stanice, ali su češće predstavljene prugastim strukturama (nitovima).

Sljedeći geni su skupina gena koji reguliraju transkripciju tijekom stanične diferencijacije i uključeni su u ontogenezu gonada. Među njima su geni WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Štoviše, prva 2 gena uključena su u primarnu, a druga dva gena - u sekundarno određivanje spola.

Primarno određivanje spolnih žlijezda prema spolu počinje sa 6 tjedana starosti embrija, a sekundarna je diferencijacija posljedica hormona koje proizvode testisi i jajnici.

Pogledajmo neke od ovih gena. Konkretno, gen WT1, lokaliziran na kratkom kraku kromosoma 11 (11p13) i povezan s Wilmsovim tumorom. Njegova ekspresija se nalazi u intermedijarnom mezodermu, diferencirajućem mezenhimu metanefrosa i gonadama. Pokazana je uloga ovog gena kao aktivatora, koaktivatora ili čak represora transkripcije, koji je neophodan već u fazi bipotencijalnih stanica (prije faze aktivacije gena SRY).

Pretpostavlja se da je gen WT1 odgovoran za razvoj pudendalnog tuberkuloze i regulira izlazak stanica iz celomičnog epitela, čime nastaju Sertolijeve stanice.

Također se vjeruje da mutacije u genu WT1 mogu uzrokovati spolnu inverziju kada postoji manjak regulatornih čimbenika uključenih u spolnu diferencijaciju. Često su te mutacije povezane sa sindromima karakteriziranim autosomno dominantnim nasljeđem, uključujući WAGR sindrom, Denis-Drash sindrom i Frazier sindrom.

Na primjer, WAGR sindrom je uzrokovan delecijom gena WT1 i praćen je Wilmsovim tumorom, anirijom, kongenitalnim malformacijama genitourinarnog sustava, mentalnom retardacijom, gonadalnom disgenezom i predispozicijom za gonadoblastome.

Denis-Drashov sindrom uzrokovan je missense mutacijom u genu WT1 i samo se ponekad kombinira s Wilmsovim tumorom, no gotovo uvijek ga karakterizira rana manifestacija teške nefropatije s gubitkom proteina i poremećenim spolnim razvojem.

Frazierov sindrom uzrokovan je mutacijom na mjestu splacing donora eksona 9 gena WT1 i očituje se disgenezom gonada (ženski fenotip s muškim kariotipom), kasnim početkom nefropatije i žarišnom sklerozom glomerula bubrega.

Razmotrimo i gen SF1 koji je lokaliziran na kromosomu 9 i djeluje kao aktivator (receptor) transkripcije gena uključenih u biosintezu steroidnih hormona. Produkt ovog gena aktivira sintezu testosterona u Leydigovim stanicama i regulira ekspresiju enzima koji kontroliraju biosintezu steroidnih hormona u nadbubrežnim žlijezdama. Osim toga, gen SF1 regulira ekspresiju gena DAX1, u kojem se mjesto SF1 nalazi u promotoru. Pretpostavlja se da tijekom morfogeneze jajnika gen DAX1 sprječava transkripciju gena SOX9 potiskivanjem transkripcije gena SF1. Konačno, gen CFTR, poznat kao gen za cističnu fibrozu, nasljeđuje se autosomno recesivno. Ovaj gen nalazi se na dugom kraku 7. kromosoma (7q31) i kodira protein odgovoran za transmembranski transport kloridnih iona. Razmatranje ovog gena je prikladno, budući da muškarci koji nose mutirani alel CFTR gena često imaju bilateralnu odsutnost sjemenovoda i anomalije epididimisa, što dovodi do opstruktivne azoospermije.

Kromosomska razina

Kao što znate, jajna stanica uvijek nosi jedan X kromosom, dok spermij nosi ili jedan X kromosom ili jedan Y kromosom (njihov omjer je približno isti). Ako je jajašce oplođeno

ukrade spermatozoid s kromosomom X, tada se u budućem organizmu formira ženski spol (kariotip: 46, XX; sadrži dva identična gonosoma). Ako je jajna stanica oplođena spermijem s Y kromosomom, tada nastaje muški spol (kariotip: 46,XY; sadrži dva različita gonosoma).

Dakle, formiranje muškog spola obično ovisi o prisutnosti jednog X- i jednog Y-kromosoma u kromosomskom setu. U spolnoj diferencijaciji presudnu ulogu ima Y kromosom. Ako je odsutan, tada spolna diferencijacija slijedi ženski tip, bez obzira na broj X kromosoma. Trenutno su identificirana 92 gena na Y kromosomu. Osim gena koji tvore muški spol, na dugom kraku ovog kromosoma lokalizirani su:

GBY (gonadoblastomski gen) ili onkogen koji pokreće tumor u disgenetičkim gonadama koje se razvijaju u mozaičnim oblicima s kariotipom 45,X/46,XY u osoba s muškim i ženskim fenotipom;

GCY (lokus kontrole rasta) smješten proksimalno od Yq11 dijela; njegov gubitak ili kršenje sekvenci uzrokuje nizak rast;

SHOX (pseudoautosomalni lokus regije I) uključen u kontrolu rasta;

Gen proteina stanične membrane ili H-Y-antigen histokompatibilnosti, prethodno se pogrešno smatrao glavnim čimbenikom u određivanju spola.

Sada razmotrite kršenja genetskog spola na kromosomskoj razini. Takvi poremećaji obično su povezani s neispravnom segregacijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, kao i s kromosomskim i genomskim mutacijama, zbog čega, umjesto dva identična ili dva različita gonosoma i autosoma, može doći do:

Numeričke anomalije kromosoma, u kojima se otkriva jedan ili više dodatnih gonosoma ili autosoma u kariotipu, odsutnost jednog od dva gonosoma ili njihove mozaične varijante. Primjeri takvih poremećaja uključuju: Klinefelterove sindrome - polisomija na X kromosomu u muškaraca (47, XXY), polisomija na Y kromosomu u muškaraca (47, XYY), triplo-X sindrom (polisomija na X kromosomu u žena (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov sindrom (monosomija na X kromosomu kod žena, 45, X0), mozaični slučajevi aneuploidije na gonosomima; marker

Ili mini-kromosomi koji potječu iz jednog od gonosoma (njegovi derivati), kao i sindromi autosomne trisomije, uključujući Downov sindrom (47, XX, +21), Patauov sindrom (47, XY, +13) i Edwardsov sindrom (47, XX, +18)). Strukturne anomalije kromosoma, u kojima se u kariotipu otkriva dio jednog gonosoma ili autosoma, što se definira kao mikro- i makrodelecije kromosoma (gubitak pojedinačnih gena odnosno cijelih dijelova). Mikrodelecije uključuju: deleciju dugog kraka Y kromosoma (Yq11 lokus) i povezani gubitak AZF lokusa ili faktora azoospermije, kao i deleciju gena SRY, što dovodi do poremećene spermatogeneze, diferencijacije gonada i XY inverzije spola. Konkretno, AZF lokus sadrži niz gena i obitelji gena odgovornih za određene faze spermatogeneze i plodnosti kod muškaraca. Postoje tri aktivne podregije u lokusu: a, b i c. Lokus je prisutan u svim stanicama osim u eritrocitima. Međutim, lokus je aktivan samo u Sertolijevim stanicama.

Vjeruje se da je stopa mutacije AZF lokusa 10 puta veća od stope mutacije u autosomima. Uzrok muške neplodnosti je visok rizik prijenosa Y-delecija koje utječu na ovaj lokus na sinove. Posljednjih godina proučavanje lokusa postalo je obvezno pravilo u in vitro oplodnji (IVF), kao i kod muškaraca s brojem spermija manjim od 5 milijuna / ml (azoospermija i teška oligospermija).

Makrodelecije uključuju: de la Chapelleov sindrom (46, XX-muški), Wolff-Hirschhornov sindrom (46, XX, 4p-), sindrom mačjeg plača (46, XY, 5p-), sindrom djelomične monosomije kromosoma 9 (46, XX, 9p-). Na primjer, de la Chapelle sindrom je hipogonadizam s muškim fenotipom, muškom psihosocijalnom orijentacijom i ženskim genotipom. Klinički je sličan Klinefelterovom sindromu, u kombinaciji s hipoplazijom testisa, azoospermijom, hipospadijom (nedostatak testosterona zbog intrauterine insuficijencije njegove sinteze Leydigovim stanicama), umjereno teškom ginekomastijom, očnim simptomima, poremećajem srčanog provođenja i zastojem u rastu. Patogenetski mehanizmi usko su povezani s mehanizmima pravog hermafroditizma (vidi dolje). Obje se patologije razvijaju sporadično, često u istim obiteljima; većina slučajeva SRY je negativna.

Osim mikro- i makrodelecija, razlikuju se peri- i paracentrične inverzije (dijel kromosoma okreće se za 180 ° unutar kromosoma uz uključivanje centromera ili unutar kraka bez uključivanja centromera). Prema najnovijoj nomenklaturi kromosoma, inverzija se označava simbolom Ph. Bolesnice s neplodnošću i pobačajem često imaju mozaičnu spermatogenezu i oligospermiju povezanu s inverzijama sljedećih kromosoma:

kromosom 1; često se promatra Ph 1p34q23, uzrokujući potpunu blokadu spermatogeneze; rjeđe se otkriva Ph 1p32q42, što dovodi do blokade spermatogeneze u fazi pahitena;

Kromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Recipročne i nerecipročne translokacije (međusobna jednaka i nejednaka izmjena između nehomolognih kromosoma) javljaju se između kromosoma svih klasificiranih skupina. Primjer recipročne translokacije je Y-autosomna translokacija, praćena kršenjem spolne diferencijacije, reprodukcije i neplodnosti kod muškaraca zbog aplazije spermatogenog epitela, inhibicije ili blokade spermatogeneze. Drugi primjer su rijetke translokacije između gonosoma X-Y, Y-Y. Fenotip u takvih bolesnika može biti ženski, muški ili dvojni. U muškaraca s Y-Y translokacijom opaža se oligo- ili azoospermija kao rezultat djelomičnog ili potpunog zastoja spermatogeneze u fazi stvaranja spermatocita I.

Posebna klasa su translokacije Robertsonovog tipa između akrocentričnih kromosoma. Javljaju se češće u muškaraca s poremećenom spermatogenezom i/ili neplodnošću od recipročnih translokacija. Na primjer, Robertsonova translokacija između kromosoma 13 i 14 dovodi ili do potpunog odsustva spermatogonija u sjemenovodnim tubulima ili do manjih promjena u njihovom epitelu. U drugom slučaju, muškarci mogu održati plodnost, iako najčešće imaju blokadu spermatogeneze u fazi spermatocita. U klasu translokacija također spadaju policentrični ili dicentrični kromosomi (s dvije centromere) i prstenasti kromosomi (centrični prstenovi). Prvi nastaju kao rezultat razmjene dvaju središnjih fragmenata homolognih kromosoma, otkrivaju se u bolesnika s oštećenom reprodukcijom. Potonje su strukture zatvorene u prstenu uz sudjelovanje centromera. Njihov nastanak povezan je s oštećenjem oba kraka kromosoma, zbog čega slobodni krajevi njegovog fragmenta,

gametski spol

Da bismo ilustrirali moguće uzroke i mehanizme poremećaja gametske razine spolne diferencijacije, razmotrimo, na temelju podataka elektronskog mikroskopa, proces stvaranja gameta tijekom normalne mejoze. Na sl. Slika 57 prikazuje model sinaptonemalnog kompleksa (SC), koji odražava slijed događaja tijekom sinapse i desinapse kromosoma uključenih u crossing over.

U početnoj fazi prve diobe mejoze, koja odgovara kraju interfaze (stadij proleptotena), homologni roditeljski kromosomi su dekondenzirani, au njima su vidljivi aksijalni elementi koji se počinju formirati. Svaki od dva elementa uključuje dvije sestrinske kromatide (odnosno 1 i 2, kao i 3 i 4). U ovoj i sljedećoj (drugoj) fazi - leptotenu - dolazi do izravnog stvaranja aksijalnih elemenata homolognih kromosoma (vidljive su kromatinske petlje). Početak treće faze – zigotene – karakterizira priprema za sastavljanje središnjeg elementa SC, a na kraju zigotene, sinapsa odn. konjugacija(lijepiti se

Riža. 57. Model sinaptonemalnog kompleksa (prema Preston D., 2000). Brojevi 1, 2 i 3, 4 označavaju sestrinske kromatide homolognih kromosoma. Ostala objašnjenja data su u tekstu.

duljina) dva bočna elementa SC-a, koji zajedno tvore središnji element ili bivalent, uključujući četiri kromatide.

Tijekom prolaska zigotena homologni kromosomi orijentirani su svojim telomernim krajevima prema jednom od polova jezgre. Formiranje središnjeg elementa SC-a potpuno je dovršeno u sljedećoj (četvrtoj) fazi - pahitenu, kada se kao rezultat procesa konjugacije formira haploidni broj spolnih bivalenata. Svaki bivalent ima četiri kromatide - to je takozvana kromomerna struktura. Počevši od stadija pahitena, spolni dvovalent postupno prelazi na periferiju stanične jezgre, gdje se pretvara u gusto spolno tijelo. U slučaju muške mejoze, to će biti spermatozoid prvog reda. Na sljedećem (petom) stupnju – diplotenu – završava sinapsa homolognih kromosoma i dolazi do njihove desinapse ili međusobnog odbijanja. Istodobno, SC se postupno smanjuje i zadržava samo u područjima hijazme ili zonama u kojima izravno dolazi do crossingovera ili rekombinacijske izmjene nasljednog materijala između kromatida (vidi Poglavlje 5). Takve se zone nazivaju rekombinacijski noduli.

Dakle, kijazam je dio kromosoma u kojem dvije od četiri kromatide spolnog bivalenta ulaze u međusobni crossing over. Kijazme su te koje drže homologne kromosome u jednom paru i osiguravaju divergenciju homologa na različite polove u anafazi I. Odbijanje koje se događa u diplotenu nastavlja se u sljedećoj (šestoj) fazi - dijakinezi, kada se aksijalni elementi modificiraju odvajanjem kromatidnih osi. Dijakineza završava kondenzacijom kromosoma i razaranjem jezgrene membrane, što odgovara prijelazu stanica u metafazu I.

Na sl. 58 prikazuje shematski prikaz aksijalnih elemenata ili dvije bočne (ovalne) niti - šipke središnjeg prostora SC-a s oblikovanjem tankih poprečnih linija između njih. U središnjem prostoru SC između bočnih štapića vidljiva je gusta zona superpozicije poprečnih linija, a vidljive su i kromatinske petlje koje se protežu od bočnih štapića. Svjetlija elipsa u središnjem prostoru SC je rekombinacijski čvor. Tijekom daljnje mejoze (na primjer, muške) na početku anafaze II, četiri kromatide se razilaze, tvoreći univalente u odvojenim X i Y gonosomima, te tako iz svake stanice koja se dijeli nastaju četiri sestrinske stanice ili spermatide. Svaki spermatid ima haploidni set

kromosoma (reduciran za polovicu) i sadrži rekombinirani genetski materijal.

U razdoblju puberteta muškog tijela spermatide ulaze u spermatogenezu i zahvaljujući nizu morfofizioloških transformacija prelaze u funkcionalno aktivne spermatozoide.

Gametski spolni poremećaji rezultat su ili poremećene genetske kontrole migracije primarnih zametnih stanica (PPC) u anlage spolnih žlijezda, što dovodi do smanjenja broja ili čak potpunog izostanka Sertolijevih stanica (Sertoli stanični sindrom), ili rezultat pojave mejotičkih mutacija koje uzrokuju kršenje konjugacije homolognih kromosoma u zigotenu.

Spolni poremećaji gameta u pravilu su uzrokovani kromosomskim anomalijama u samim gametama, što se npr. kod muške mejoze očituje oligo-, azoospermijom i teratozoospermijom, što nepovoljno utječe na mušku reproduktivnu sposobnost.

Dokazano je da kromosomske anomalije u spolnim stanicama dovode do njihove eliminacije, smrti zigote, embrija, fetusa i novorođenčeta, uzrokuju apsolutnu i relativnu mušku i žensku neplodnost, uzroci su spontanih pobačaja, pobačaja, mrtvorođenosti, rađanja djece s malformacijama. i ranu smrtnost dojenčadi.

Gonadni spolni odnos

Diferencijacija gonadnog spola uključuje stvaranje u tijelu morfogenetske strukture gonada: ili testisa ili jajnika (vidi sliku 54 gore).

Kod promjena u spolu gonada uzrokovanih djelovanjem genetskih i okolišnih čimbenika glavni poremećaji su:

Riža. 58. Shematski prikaz središnjeg prostora sinaptonemalnog kompleksa (prema Sorokina T.M., 2006.)

nezija ili gonadalna disgeneza (uključujući miješani tip) i pravi hermafroditizam. Reproduktivni sustav obaju spolova razvija se na početku intrauterine ontogeneze prema jedinstvenom planu usporedno s razvojem sustava za izlučivanje i nadbubrežnih žlijezda - tzv. indiferentna pozornica. Prvo polaganje reproduktivnog sustava u obliku celomskog epitela javlja se u embriju na površini primarnog bubrega - vučjeg tijela. Zatim dolazi stadij gonoblasta (epitel genitalnih grebena), iz kojeg se razvijaju gonociti. Okruženi su folikularnim epitelnim stanicama koje osiguravaju trofizam.

U stromi primarnog bubrega iz genitalnih nabora idu niti koje se sastoje od gonocita i folikularnih stanica, a istovremeno od tijela primarnog bubrega do kloake ide Mullerov (paramezonefrijski) kanal. Zatim dolazi odvojen razvoj muških i ženskih spolnih žlijezda. Događa se sljedeće.

ALI. Muški rod. Mezenhim raste duž gornjeg ruba primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (uzicu), koja se razdvaja, povezuje se s tubulima primarnog bubrega, koji se ulijevaju u njegov kanal, i daje početak sjemenim tubulima testisa. U ovom slučaju, eferentni tubuli nastaju iz bubrežnih tubula. U budućnosti, gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa, a donji dio se pretvara u vas deferens. Testisi i prostata razvijaju se iz stijenke urogenitalnog sinusa.

Djelovanje hormona muških spolnih žlijezda (androgena) ovisi o djelovanju hormona prednje hipofize. Proizvodnja androgena osigurava se zajedničkim izlučivanjem intersticijskih stanica testisa, spermatogenog epitela i potpornih stanica.

Prostata je žljezdano-mišićni organ koji se sastoji od dva lateralna lobula i istmusa (srednjeg režnja). U prostati postoji oko 30-50 žlijezda, njihova se tajna ispušta u vas deferens u vrijeme ejakulacije. Produktima koje izlučuju sjemeni mjehurići i prostata (primarni spermatozoidi), dok se kreću kroz sjemenovod i uretru, dodaju se mukoidni i slični produkti bulbouretralnih žlijezda ili bakrenih stanica (u gornjem dijelu uretre). Svi ti produkti se miješaju i izlaze u obliku definitivne sperme - tekućine blago alkalne reakcije, u kojoj se nalaze spermatozoidi i sadrže tvari potrebne za njihov rad: fruktozu, limunsku kiselinu,

cink, kalcij, ergotonin, niz enzima (proteinaze, glukozidaze i fosfataze).

B.Žena. Mezenhim se razvija na dnu tijela primarnog bubrega, što dovodi do uništenja slobodnih krajeva spolnih vrpci. U ovom slučaju, kanal primarnog bubrega atrofira, a Mullerov kanal, naprotiv, diferencira se. Njegovi gornji dijelovi postaju maternice (jajovodi), čiji se krajevi otvaraju u obliku lijevka i prekrivaju jajnike. Donji dijelovi Müllerovih kanala spajaju se i daju početak maternici i vagini.

Ostaci tijela primarnog bubrega postaju moždani dio jajnika, a iz spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavlja se urastanje spolnih vrpci u kortikalni dio budućih jajnika. Produkti ženskih spolnih žlijezda su folikulostimulirajući hormon (estrogen) ili folikulin i progesteron.

Rast folikula, ovulacija, cikličke promjene u žutom tijelu, izmjena proizvodnje estrogena i progesterona određeni su omjerima (pomacima) između gonadotropnih hormona hipofize i specifičnih aktivatora adrenohipofizotropne zone hipotalamusa, koja kontrolira hipofizu. . Stoga, poremećaji regulatornih mehanizama na razini hipotalamusa, hipofize i jajnika, koji su se razvili, na primjer, kao posljedica tumora, kraniocerebralnih ozljeda, infekcija, intoksikacije ili psihoemocionalnog stresa, poremećuju seksualnu funkciju i postaju uzroci preranog puberteta ili menstrualnih nepravilnosti.

Hormonalni spol

Hormonski seks je održavanje ravnoteže u tijelu muških i ženskih spolnih hormona (androgena i estrogena). Dva androgena hormona služe kao odlučujući početak razvoja tijela prema muškom tipu: anti-Mullerov hormon ili AMH (MIS-faktor), koji uzrokuje regresiju Müllerovih kanalića, i testosteron. MIS faktor se aktivira pod djelovanjem gena GATA4, koji se nalazi na 19p13.2-33 i kodira glikoprotein. Njegov promotor sadrži mjesto koje prepoznaje gen SRY, na koji se veže konsenzusna sekvenca, AACAAT/A.

Lučenje hormona AMN počinje u 7. tjednu embriogeneze i nastavlja se do puberteta, a zatim naglo opada u odraslih (dok se održava na vrlo niskoj razini).

Smatra se da je AMN potreban za razvoj testisa, sazrijevanje sperme i inhibiciju rasta tumorskih stanica. Pod kontrolom testosterona, unutarnji muški reproduktivni organi formiraju se iz vučjih kanala. Taj se hormon pretvara u 5-alfatestosteron, a uz njegovu pomoć iz urogenitalnog sinusa nastaju vanjski muški spolni organi.

Biosinteza testosterona aktivira se u Leydigovim stanicama pod djelovanjem aktivatora transkripcije kodiranog genom SF1 (9q33).

Oba ova hormona imaju lokalni i opći učinak na maskulinizaciju ekstragenitalnih ciljnih tkiva, što dovodi do spolnog dismorfizma središnjeg živčanog sustava, unutarnjih organa i veličine tijela.

Dakle, važnu ulogu u konačnom formiranju vanjskih muških spolnih organa imaju androgeni koji se proizvode u nadbubrežnim žlijezdama i testisima. Štoviše, nije potrebna samo normalna razina androgena, već i njihovi normalno funkcionirajući receptori, jer se u protivnom razvija sindrom neosjetljivosti na androgene (ATS).

Androgeni receptor je kodiran genom AR koji se nalazi u Xq11. Preko 200 točkastih mutacija (uglavnom supstitucija jednog nukleotida) povezanih s inaktivacijom receptora identificirano je u ovom genu. Zauzvrat, estrogeni i njihovi receptori igraju važnu ulogu u sekundarnom određivanju spola kod muškaraca. Oni su neophodni za poboljšanje njihove reproduktivne funkcije: sazrijevanje spermija (poboljšanje njihovih pokazatelja kvalitete) i koštanog tkiva.

Hormonalni spolni poremećaji nastaju zbog defekata u biosintezi i metabolizmu androgena i estrogena koji sudjeluju u regulaciji strukture i funkcioniranja organa reproduktivnog sustava, što dovodi do razvoja niza prirođenih i nasljednih bolesti, kao što je AGS , hipergonadotropni hipogonadizam itd. Na primjer, vanjske genitalije kod muškaraca formirane su prema ženskom tipu s nedostatkom ili potpunim nedostatkom androgena, bez obzira na prisutnost ili odsutnost estrogena.

Somatski spol

Somatski (morfološki) spolni poremećaji mogu biti uzrokovani defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima (organima), što je povezano s razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom ili sindromom potpune feminizacije testisa (Morrisov sindrom).

Sindrom je karakteriziran X-vezanim tipom nasljeđivanja i najčešći je uzrok lažnog muškog hermafroditizma, koji se manifestira u potpunom i nepotpunom obliku. To su bolesnici sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom. Testisi su im smješteni intraperitonealno ili duž ingvinalnih kanala. Vanjske genitalije imaju različite stupnjeve maskulinizacije. Derivati Mullerovih kanala - maternica, jajovodi - nedostaju, vaginalni proces je skraćen i završava slijepo.

Derivati vučjeg kanala - sjemenovod, sjemene mjehuriće i epididimis - hipoplastični su u različitim stupnjevima. U pubertetu pacijenti imaju normalan razvoj mliječnih žlijezda, s izuzetkom bljedila i smanjenja promjera areola bradavica, oskudnog rasta stidne i aksilarne dlake. Ponekad nema sekundarnog rasta dlačica. Kod pacijenata je poremećena interakcija androgena i njihovih specifičnih receptora, pa se genetski muškarci osjećaju kao žene (za razliku od transseksualaca). Histološki pregled otkriva hiperplaziju Leydigovih stanica i Sertolijevih stanica, kao i odsutnost spermatogeneze.

Primjer nepotpune feminizacije testisa je Reifensteinov sindrom. To je tipično muški fenotip s hipospadijom, ginekomastijom, muškim kariotipom i neplodnošću. Međutim, može postojati muški fenotip sa značajnim nedostacima maskulinizacije (mikropenis, perinealna hipospadija i kriptorhizam), kao i ženski fenotip s umjerenom kliteromegalijom i blagom fuzijom usana. Osim toga, u fenotipskih muškaraca s potpunom maskulinizacijom izoliran je blagi oblik sindroma testikularne feminizacije s ginekomastijom, oligozoospermijom ili azoospermijom.

Mentalni, društveni i građanski rod

Razmatranje povreda psihičkog, socijalnog i građanskog spola kod osobe nije zadatak ovog udžbenika, budući da se takve povrede odnose na devijacije u spolnoj samosvijesti i samoodgoju, spolnoj orijentaciji i rodnoj ulozi pojedinca i sl. , psihološki i drugi društveno značajni čimbenici spolnog razvoja.

Razmotrimo primjer transseksualizma (jednog od čestih povreda mentalnog spola), popraćenog patološkom željom pojedinca da promijeni spol. Često ovaj sindrom

naziva spolno-estetska inverzija (eolizam) ili duševni hermafroditizam.

Samoidentifikacija i spolno ponašanje pojedinca položeni su još u prenatalnom razdoblju razvoja organizma kroz sazrijevanje struktura hipotalamusa, što u nekim slučajevima može dovesti do razvoja transseksualnosti (interseksualnosti), tj. dualnost strukture vanjskih genitalija, na primjer, s AGS. Takva dvojnost dovodi do netočne registracije spola u civilnoj (putovnici). Vodeći simptomi: inverzija rodnog identiteta i socijalizacija osobnosti, koja se očituje u odbacivanju vlastitog spola, psihosocijalnoj neprilagođenosti i autodestruktivnom ponašanju. Prosječna dob pacijenata, u pravilu, je 20-24 godine. Muški transseksualizam mnogo je češći nego ženski (3:1). Opisani su obiteljski slučajevi i slučajevi transseksualizma kod monozigotnih blizanaca.

Priroda bolesti je nejasna. Psihijatrijske hipoteze općenito nisu podržane. Donekle, objašnjenje može biti hormonski ovisna diferencijacija mozga, koja se događa paralelno s razvojem genitalija. Na primjer, pokazalo se da je razina spolnih hormona i neurotransmitera tijekom kritičnih razdoblja dječjeg razvoja povezana sa rodnim identitetom i psihosocijalnom orijentacijom. Osim toga, pretpostavlja se da bi genetski preduvjet za ženski transseksualizam mogao biti nedostatak 21-hidroksilaze u majke ili fetusa, uzrokovan prenatalnim stresom, čija je učestalost znatno veća u bolesnica u odnosu na opću populaciju.

Uzroke transseksualizma možemo promatrati iz dvije perspektive.

Prva pozicija- ovo je kršenje diferencijacije mentalnog spola zbog neslaganja između diferencijacije vanjskih genitalija i diferencijacije spolnog središta mozga (vodeći prvu i zaostajući za drugom diferencijacijom).

Druga pozicija- ovo je kršenje diferencijacije biološkog spola i formiranje naknadnog seksualnog ponašanja kao rezultat defekta u receptorima spolnih hormona ili njihove abnormalne ekspresije. Moguće je da se ti receptori nalaze u moždanim strukturama neophodnim za formiranje naknadnog seksualnog ponašanja. Također treba napomenuti da je transseksualizam suprotnost testikularnom sindromu.

feminizacija, u kojoj pacijenti nikada ne sumnjaju u svoju pripadnost ženskom spolu. Osim toga, ovaj sindrom treba razlikovati od sindroma transvestizma kao psihijatrijskog problema.

Klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije

Trenutno postoje mnoge klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije. U pravilu uzimaju u obzir značajke spolne diferencijacije, genetski i klinički polimorfizam u poremećajima spolnog razvoja, spektar i učestalost genetskih, kromosomskih i hormonalnih poremećaja i druge značajke. Razmotrite jednu od najnovijih, najcjelovitijih klasifikacija (Grumbach M. et al., 1998). Ističe sljedeće.

ja Poremećaji diferencijacije spolnih žlijezda.

Pravi hermafroditizam.

Gonadna disgeneza u Klinefelterovom sindromu.

Sindrom gonadne disgeneze i njegove varijante (Shereshevsky-Turnerov sindrom).

Potpuni i nepotpuni oblici XX-disgeneze i XY-gonadne disgeneze. Kao primjer, razmotrite disgenezu gonada u kariotipu 46,XY.Ako gen SRY određuje diferencijaciju gonada u testise, tada njegove mutacije dovode do disgeneze gonada u XY embrija. To su osobe ženskog fenotipa, visokog rasta, muške tjelesne građe i kariotipa. Imaju žensku ili dvojnu građu vanjskog spolovila, nema razvoja mliječnih žlijezda, primarnu amenoreju, slabu spolnu dlakavost, hipoplaziju maternice i jajovoda te samih spolnih žlijezda, koje su predstavljene nitima vezivnog tkiva smještenim visoko u mala zdjelica. Često se ovaj sindrom naziva čistim oblikom disgeneze gonada s kariotipom 46,XY.

II. Ženski lažni hermafroditizam.

Inducirano androgenom.

Kongenitalna hipoplazija kore nadbubrežne žlijezde ili AHS. Ovo je česta autosomno recesivna bolest, koja je u 95% slučajeva posljedica nedostatka enzima 21-hidroksilaze (citokroma P45 C21). Dijeli se na "klasični" oblik (učestalost u populaciji 1:5000-10000 novorođenčadi) i "neklasični" oblik (učestalost 1:27-333) ovisno o kliničkoj manifestaciji. 21-hidroksilaza gen

(CYP21B) mapiran je na kratki krak kromosoma 6 (6p21.3). U ovom lokusu izolirana su dva tandemski smještena gena - funkcionalno aktivan gen CYP21B i pseudogen CYP21A, neaktivan ili zbog delecije u eksonu 3, ili umetanja pomaka okvira u eksonu 7, ili besmislene mutacije u egzonu 8. Prisutnost pseudogena dovodi do poremećenog sparivanja kromosoma u mejozi i, posljedično, do konverzije gena (premještanje fragmenta aktivnog gena u pseudogen) ili brisanja dijela sens gena, što remeti funkciju aktivnog gena. Konverzija gena odgovorna je za 80% mutacija, a brisanja za 20% mutacija.

Nedostatak aromataze ili mutacija gena CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), lokaliziran je u segmentu 15q21.1.

Unos androgena i sintetskih gestagena od majke.

Neinducirano androgenom, uzrokovano teratogenim čimbenicima i povezano s malformacijama crijeva i mokraćnog sustava.

III. Muški lažni hermafroditizam.

1. Neosjetljivost tkiva testisa na hCG i LH (ageneza i hipoplazija stanica).

2. Kongenitalni defekti u biosintezi testosterona.

2.1. Defekti enzima koji utječu na biosintezu kortikosteroida i testosterona (varijante kongenitalne nadbubrežne hiperplazije):

■ STAR defekt (lipoidni oblik kongenitalne nadbubrežne hiperplazije);

■ nedostatak 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrogenaze);

■ Nedostatak gena CYP 17 (gen citokroma P450C176) ili 17alfa-hidroksilaze-17,20-liaze.

2.2. Enzimski defekti koji primarno ometaju biosintezu testosterona u testisima:

■ Nedostatak CYP 17 (gen citokroma P450C176);

■ nedostatak 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defekti u osjetljivosti ciljnih tkiva na androgene.

■ 2.3.1. Neosjetljivost (rezistencija) na androgene:

sindrom potpune testikularne feminizacije (sindrom

Morris);

sindrom nepotpune feminizacije testisa (Reifensteinova bolest);

neosjetljivost na androgene u fenotipski normalnih muškaraca.

■ 2.3.2. Defekti u metabolizmu testosterona u perifernim tkivima - nedostatak 5 gama reduktaze (SRD5A2) ili pseudovaginalna perineoskrotalna hipospadija.

■ 2.3.3. Disgenetski muški pseudohermafroditizam:

nepotpuna XY-disgeneza gonada (mutacija gena WT1) ili Frazierov sindrom;

X/XY mozaicizam i strukturne anomalije (Xp+, 9p-,

missense mutacija gena WT1 ili Denis-Drash sindrom; delecija WT1 gena ili WAGR sindrom; mutacija gena SOX9 ili kampomelijska displazija; mutacija gena SF1;

X-vezana testikularna feminizacija ili Morrisov sindrom.

■ 2.3.4. Defekti u sintezi, sekreciji i odgovoru na anti-Mullerov hormon - sindrom perzistencije Müllerovog kanala

■ 2.3.5. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan gestagenima i estrogenima majke.

■ 2.3.6. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan izlaganjem kemijskim čimbenicima okoliša.

IV. Neklasificirani oblici anomalija spolnog razvoja kod muškaraca: hipospadija, dualni razvoj genitalija u XY muškaraca s mCD.

GENETSKI UZROCI NEPLODNOSTI

Genetski uzroci neplodnosti su: sinaptičke i desinaptičke mutacije, abnormalna sinteza i sklapanje SC komponenti (vidi gore gametski spol).

Određenu ulogu ima abnormalna kondenzacija homologa kromosoma, što dovodi do maskiranja i nestanka točaka inicijacije konjugacije i, posljedično, grešaka u mejozi koje se javljaju u bilo kojoj od njezinih faza i faza. Neznatan dio smetnji nastaje zbog sinaptičkih defekata u profazi prve diobe u

u obliku asinaptičkih mutacija koje inhibiraju spermatogenezu do stupnja pahitena u profazi I, što dovodi do viška broja stanica u leptotenu i zigotenu, nepostojanje genitalnog mjehurića u pahitenu, određuje prisutnost ne- konjugirajući bivalentni segment i nepotpuno formiran sinaptonemski kompleks.

Češće su desinaptičke mutacije koje blokiraju gametogenezu do stadija metafaze I, uzrokujući defekte SC-a, uključujući njegovu fragmentaciju, potpunu odsutnost ili nepravilnost te asimetriju konjugacije kromosoma.

Istodobno se mogu uočiti djelomično sinaptirani bi- i multisinaptonemalni kompleksi, njihove povezanosti sa spolnim XY-bivalentima, koji se ne pomiču prema periferiji jezgre, već se "sidre" u središnjem dijelu. U takvim jezgrama ne nastaju spolna tjelešca, a stanice s tim jezgrama biraju se u pahitenskom stadiju - to je tzv. lažno uhićenje.

Klasifikacija genetskih uzroka neplodnosti

1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Klinefelterovi sindromi (kariotipovi: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidija; spolne inverzije (46,XX i 45,X - muškarci); strukturne mutacije Y kromosoma (delecije, inverzije, prstenasti kromosomi, izokromosomi).

2. Autosomni sindromi uzrokovani: recipročnim i Robertsonovim translokacijama; druge strukturne promjene (uključujući markerske kromosome).

3. Sindromi uzrokovani trisomijom kromosoma 21 (Downova bolest), djelomične duplikacije ili delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9, odnosno Ph (9); obiteljska inverzija Y-kromosoma; povećan heterokromatin Y-kromosoma (Ygh+); povećan ili smanjen pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povećani ili duplicirani sateliti akrocentričnih kromosoma.

5. Kromosomske aberacije u spermatozoidima: teška primarna testikulopatija (posljedice terapije zračenjem ili kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih gena (na primjer, mikrodelecija na AZF lokusu).

7. Mutacije X-vezanih gena: sindrom neosjetljivosti na androgene; Kalmanov i Kennedyjev sindrom. Razmotrimo Kalmanov sindrom – kongenitalni (često obiteljski) poremećaj lučenja gonadotropina u oba spola. Sindrom je uzrokovan defektom u hipotalamusu, koji se očituje nedostatkom gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što dovodi do smanjenja proizvodnje gonadotropina u hipofizi i razvoja sekundarnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Prati ga defekt olfaktornih živaca i očituje se anosmijom ili hiposmijom. U bolesnih muškaraca opaža se eunuhoidizam (testisi ostaju na razini puberteta u veličini i konzistenciji), nema vida u boji, postoji kongenitalna gluhoća, rascjep usne i nepca, kriptorhidizam i patologija kostiju sa skraćenjem IV metakarpalne kosti. Ponekad postoji ginekomastija. Histološki pregled otkriva nezrele sjemene tubule obložene Sertolijevim stanicama, spermatogonijama ili primarnim spermatocitima. Leydigove stanice su odsutne; umjesto toga, mezenhimalni prekursori se razvijaju u Leydigove stanice nakon primjene gonadotropina. X-vezani oblik Kalmanova sindroma uzrokovan je mutacijom u genu KAL1 koji kodira anosmin. Ovaj protein ima ključnu ulogu u migraciji lučećih stanica i rastu olfaktornih živaca u hipotalamus. Također je opisano autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje ove bolesti.

8. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena za cističnu fibrozu, praćene odsutnošću sjemenovoda; CBAVD i CUAVD sindromi; mutacije u genima koji kodiraju beta podjedinicu LH i FSH; mutacije u genima koji kodiraju receptore za LH i FSH.

9. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aktivnosti enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaze i dr.); nedostatak aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi i Prune-Belli.

Neplodnost kod žena događa sa sljedećim kršenjima. 1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Shereshevsky-Turnerov sindrom; disgenezija gonada s niskim rastom -

kariotipovi: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom: mješovita gonadna disgeneza (45,X/46,XY); disgeneza gonada s kariotipom 46,XY (Swyerov sindrom); disgeneza gonada s pravim hermafroditizmom sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom ili ima translokacije između X kromosoma i autosoma; gonadalna disgeneza u triplo-X sindromu (47,XXX), uključujući mozaične oblike.

3. Autosomni sindromi uzrokovani inverzijama ili recipročnim i Robertsonovim translokacijama.

4. Kromosomske aberacije u jajnim stanicama žena starijih od 35 godina, kao i u oocitama žena s normalnim kariotipom, kod kojih 20% ili više jajnih stanica može imati kromosomske abnormalnosti.

5. Mutacije u X-vezanim genima: puni oblik testikularne feminizacije; fragilni X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kalmanov sindrom (vidi gore).

6. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena koji kodiraju podjedinicu FSH, LH i FSH receptore te GnRH receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash i Frazier.

7. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aromatske aktivnosti; nedostatak enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta-talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoze; mutacije u genu DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Međutim, ova klasifikacija ne uzima u obzir niz nasljednih bolesti povezanih s muškom i ženskom neplodnošću. Konkretno, nije obuhvatio heterogenu skupinu bolesti objedinjenih zajedničkim nazivom "autosomno recesivni Kartagenerov sindrom", odnosno sindrom nepokretnosti cilija stanica cilijarnoga epitela gornjih dišnih puteva, bičeva spermija, fibrija resice jajovoda. Na primjer, do danas je identificirano više od 20 gena koji kontroliraju formiranje flagela spermija, uključujući brojne genske mutacije

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Ovaj sindrom karakterizira prisutnost bronhiektazija, sinusitisa, potpunog ili djelomičnog preokreta unutarnjih organa, malformacija prsnih kostiju, kongenitalne bolesti srca, poliendokrine insuficijencije, plućnog i srčanog infantilizma. Muškarci i žene s ovim sindromom često su, ali ne uvijek, neplodni, jer njihova neplodnost ovisi o stupnju oštećenja motoričke aktivnosti bičeva spermija ili fibrija resica jajovoda. Osim toga, pacijenti imaju sekundarno razvijenu anosmiju, umjereni gubitak sluha i nosne polipe.

ZAKLJUČAK

Kao sastavni dio općeg genetskog programa razvoja, ontogeneza organa reproduktivnog sustava je višestruki proces koji je izuzetno osjetljiv na djelovanje širokog spektra mutagenih i teratogenih čimbenika koji uzrokuju razvoj nasljednih i urođene bolesti, reproduktivni poremećaji i neplodnost. Stoga je ontogeneza organa reproduktivnog sustava najjasnija demonstracija zajedništva uzroka i mehanizama za razvoj i formiranje normalnih i patoloških funkcija povezanih s glavnim regulatornim i zaštitnim sustavima tijela.

Karakterizira ga niz značajki.

U mreži gena koja je uključena u ontogenezu ljudskog reproduktivnog sustava, postoji: u tijelu žene - 1700 + 39 gena, u tijelu muškarca - 2400 + 39 gena. Moguće je da će u nadolazećim godinama cjelokupna genska mreža organa reproduktivnog sustava zauzeti drugo mjesto po broju gena nakon mreže neuroontogeneze (gdje ima 20 tisuća gena).

Djelovanje pojedinih gena i genskih kompleksa unutar te genske mreže usko je povezano s djelovanjem spolnih hormona i njihovih receptora.

Identificirani su brojni kromosomski poremećaji spolne diferencijacije povezani s nedisjunkcijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, numeričkim i strukturnim anomalijama gonosoma i autosoma (ili njihovih mozaičnih varijanti).

Utvrđeni su poremećaji u razvoju somatskog spola povezani s defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima i razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom - sindrom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).