Trisomija na 19. paru kromosoma. Kromosomske abnormalnosti u djece

Kromosomi su nuklearne strukture koje sadrže molekulu DNK i dizajnirane su za pohranu i prijenos genetskih informacija. U ljudskim somatskim stanicama svaka takva struktura predstavljena je u dvije kopije. Trisomija je vrsta genetske patologije u kojoj su tri homologna kromosoma prisutna u stanicama umjesto dva. Takvo se kršenje događa tijekom oplodnje i dovodi do smrti fetusa ili do razvoja teških nasljednih sindroma. Budući da danas ne postoje učinkovite metode za liječenje takvih bolesti, iznimno važnu ulogu ima prenatalna dijagnostika.

Od 23 para kromosoma, 22 su identična u oba spola, nazivaju se autosomi. 23. par predstavljen je spolnim kromosomima i razlikuje se kod muškaraca (XY) i žena (XX). Najčešći autosomni poremećaj je trisomija 21, 13 i 18. Preostale patologije nisu održive i dovode do spontanog pobačaja u ranoj fazi trudnoće.

Razlozi

U većini slučajeva trisomije se javljaju slučajno kao posljedica kršenja divergencije kromosoma u procesu stanične diobe tijekom formiranja zametnih stanica roditelja (85% slučajeva povezano je s jajetom i 15% sa spermatozoidima) . U jednoj od faza mejoze (anafaza) oba kromosoma, umjesto da se odvoje, idu na isti pol. Kao rezultat toga, formira se spolna stanica koja sadrži diploidni set kromosoma. Takva anomalija dovodi do razvoja potpunih oblika aneuploidije, odnosno svaka stanica u tijelu će imati abnormalni kariotip.
Drugi uzrok trisomije je mutacija koja se dogodila nakon oplodnje, u ranim fazama embriogeneze. U tom će slučaju samo dio stanica imati abnormalni set kromosoma. Ovo se stanje naziva mozaicizam i odvija se povoljnije od sindroma potpune trisomije. Teško je dijagnosticirati ovu patologiju, osobito u okviru prenatalne dijagnoze.

Razvoj trisomije je slučajan u prirodi i slabo je povezan s čimbenicima okoliša, stanjem ljudskog zdravlja.

Što su trisomije?

Sindrom trisomije 21. kromosoma. Trisomija 21 naziva se Downov sindrom. Manifestira se kombinacijom različitih patologija, od kojih je glavna kršenje intelektualnog razvoja, malformacije kardiovaskularnog i probavnog sustava, kao i specifičan izgled.
Mogućnosti suvremene medicine i pedagogije omogućuju takvim ljudima integraciju u društvo i vođenje aktivnog načina života. Istovremeno, njihov prosječni životni vijek je oko 60 godina.
Trisomija 18. kromosoma. Sindrom trisomije na 18. kromosomu naziva se Edwardsov sindrom. Ovo je teška patologija, koja u većini slučajeva dovodi do preranog rođenja ili spontanog pobačaja. Čak i ako se dijete rodi u terminu, očekivani životni vijek rijetko prelazi godinu dana.
Klinički se očituje malformacijama središnjeg živčanog sustava, kostura i unutarnjih organa. Ovoj djeci se dijagnosticira teška mentalna retardacija, mikrocefalija, rascjep usne, rascjep nepca i mnogi drugi poremećaji.
Patauov sindrom. Patauov sindrom nastaje zbog trisomije 13. kromosoma. Klinički se očituje mikrocefalijom, poremećajem razvoja središnjeg živčanog sustava, teškom mentalnom retardacijom, srčanim manama, vaskularnom transpozicijom i višestrukim malformacijama unutarnjih organa. Očekivano trajanje života ovisi o obliku sindroma. U prosjeku ne prelazi godinu dana, iako 2-3% takve djece doživi desetu godinu.
Trisomija spolnih kromosoma. Sindromi trisomije spolnih kromosoma imaju blažu manifestaciju, bez opasnosti po život i onesposobljavajućih malformacija. U pravilu je reproduktivna funkcija u takvih bolesnika poremećena, a može se dijagnosticirati i intelektualni nedostatak različitog stupnja. U tom smislu mogu imati problema s ponašanjem i socijalizacijom.

Dijagnostika

Do danas ne postoje metode za izlječenje kromosomskih bolesti. Pomoć takvim pacijentima sastoji se u simptomatskom liječenju i stvaranju uvjeta za njihov maksimalan mogući razvoj. U tom smislu postavlja se pitanje metoda rane (prenatalne) dijagnostike genetskih patologija kako bi roditelji mogli odvagnuti svoje mogućnosti rehabilitacije takvog djeteta i donijeti odluku o njegovoj sudbini.

Općenito, metode prenatalne dijagnostike možemo podijeliti na invazivne i neinvazivne. Neinvazivne metode uključuju:

određivanje biokemijskih markera;
DNK istraživanja.

Invazivne dijagnostičke metode (amniocenteza, biopsija korionskih resica) omogućuju vam da uzmete genetski materijal fetusa za proučavanje i konačno odredite dijagnozu. Takve metode istraživanja nose određene rizike, stoga se propisuju samo prema indikacijama.

Prije nekog vremena, studija kariotipa fetalnih stanica bila je jedina metoda za otkrivanje kromosomskih abnormalnosti. Sada postoje nježnije, ali ništa manje pouzdane dijagnostičke metode temeljene na proučavanju slobodno cirkulirajuće fetalne DNK u majčinoj krvi. Ovo je neinvazivni prenatalni DNA test - NIPT. Karakterizira ga visoka osjetljivost i specifičnost, omogućuje određivanje prisutnosti patologije u 99,9% slučajeva. Temelji se na korištenju visokotehnoloških molekularno-genetičkih metoda za izolaciju fetalne DNK iz majčine krvi i ispitivanje na prisutnost različitih mutacija. Test je apsolutno siguran - dovoljno je da pacijent donira krv iz vene.

Prednosti NIPT-a u medicinsko genetičkom centru "Genomed":

svestranost. Test je prikladan za širok raspon pacijenata, uključujući surogat majke, višeplodne trudnoće i trudnoće s donorom jajne stanice;
dostupnost. Koriste se ruski testni sustavi. To vam omogućuje smanjenje troškova bez gubitka kvalitete studije. Relativno niska cijena u usporedbi s analogama omogućuje proučavanje širokog raspona klijenata;
pouzdanost - rezultati naših testova potvrđeni su kliničkim ispitivanjima i mogu otkriti genetske abnormalnosti u 99,9% slučajeva;
brzina analize - termini su 7-10 dana. To skraćuje razdoblje čekanja, štedi emocionalne resurse roditelja i daje im više vremena za donošenje odluke o trudnoći.

Teško je precijeniti važnost pravovremene dijagnoze trenutno neizlječivih kromosomskih abnormalnosti. Roditelji trebaju imati potpunu informaciju o perspektivama razvoja takve djece, mogućnostima njihove rehabilitacije, integracije u društvo, te na temelju tih podataka donijeti odluku o rađanju ili prekidu trudnoće. NIPT test omogućuje dobivanje potrebnih podataka u najkraćem mogućem roku s visokom dijagnostičkom točnošću bez rizika za zdravlje majke i nerođenog djeteta.

Osim dijagnostike uobičajenih sindroma trisomije, naša poliklinika nudi dijagnostiku i drugih genetskih patologija:

autosomno recesivno - fenilketonurija, cistična fibroza, heterokromatoza, itd.;
mikrodelecije - Smith-Magenisov sindrom, Wolf-Hirshhornov sindrom, delecija 22q, 1p36;
aneuploidija za spolne kromosome - Turnerov, Klinefelterov, Jacobsov sindrom, triploidni X sindrom.

Izbor potrebne ploče provodi se nakon konzultacija s genetičarom.

Jedan od najhitnijih problema suvremene medicinske genetike je utvrđivanje etiologije i patogeneze nasljednih bolesti. Citogenetske i molekularne studije vrlo su informativne i vrijedne u rješavanju ovog problema, jer se kromosomske abnormalnosti javljaju s učestalošću od 4 do 34% u različitim nasljednim sindromima.

Kromosomski tAU sindromi velika su skupina patoloških stanja koja su posljedica anomalije u broju i/ili strukturi ljudskih kromosoma. Kliničke manifestacije kod kromosomskih poremećaja opažaju se od rođenja i nemaju progresivan tijek, pa je ta stanja ispravnije nazvati sindromima nego bolestima.

Učestalost kromosomskih sindroma je 5-7 na 1000 novorođenčadi. Često se javljaju anomalije kromosoma, kako u spolnim tako iu somatskim stanicama osobe.

U radu se obrađuju nasljedni sindromi uzrokovani numeričkim mutacijama tAU trisomskih kromosoma (trisomija 21 tAU Downov sindrom, trisomija 18 tAU Edwardsov sindrom, trisomija 13 tAU Patauov sindrom, trisomija 8 tAU Varkanijev sindrom, trisomija X 947, XXX).

Cilj rada je: proučiti citogenetske i kliničke manifestacije trisomija, moguće rizike i dijagnostičke metode.

izazvati manifestaciju trisomije man

POGLAVLJE 1 NUMERIČKE KROMOSOMSKE MUTACIJE

Aneuploidija (drugi grčki ἀν- tAF negativni prefiks + εὖ tAF potpuno + πλόος tAF pokušaj + εἶδος tAF pogled) tAF je nasljedna promjena u kojoj broj kromosoma u stanicama nije višekratnik glavnog skupa. Može se izraziti, na primjer, u prisutnosti dodatnog kromosoma (n + 1, 2n + 1, itd.) ili u nedostatku bilo kojeg kromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, itd.). Do aneuploidije može doći ako se u anafazi I mejoze homologni kromosomi jednog ili više parova ne raziđu.

U tom slučaju oba člana para šalju se na isti pol stanice, a zatim mejoza dovodi do stvaranja gameta koje sadrže jedan ili više kromosoma više ili manje od normale. Ovaj fenomen je poznat kao nedisjunkcija.

Kada se spolna stanica s kromosomom koji nedostaje ili dodatnim kromosomom spoji s normalnom haploidnom gametom, nastaje zigota s neparnim brojem kromosoma: umjesto bilo koja dva homologa u takvoj zigoti mogu biti tri ili samo jedan.

Zigota u kojoj je broj autosoma manji od normalnog diploida obično se ne razvije, ali ponekad se mogu razviti zigote s viškom kromosoma. Međutim, iz takvih zigota u većini slučajeva razvijaju se jedinke s izraženim anomalijama.

Oblici aneuploidije:

Monosomija tAF je prisutnost samo jednog od para homolognih kromosoma. Primjer monosomije kod ljudi je Turnerov sindrom, koji se izražava u prisutnosti samo jednog spolnog (X) kromosoma. Genotip takve osobe je X0, spol tAF je ženski. Takve žene nemaju uobičajene sekundarne spolne karakteristike, karakterizirane su niskim rastom i bliskim bradavicama. Pojava među stanovništvom zapadne Europe je 0,03%.

U slučaju opsežne delecije u bilo kojem kromosomu, ponekad se govori o djelomičnoj monosomiji, na primjer, sindromu mačjeg krika.

Trisomija tAF Trisomija je pojava viška kromosoma u kariotipu. Najpoznatiji primjer trisomije je Downova bolest, koja se često naziva trisomija 21. Trisomija 13 rezultira Patauovim sindromom, a trisomija 18 rezultira tAF Edwardsovim sindromom. Sve ove tAF trisomije su autosomne. Drugi autosomni trisomici nisu održivi, umiru u maternici i, očito, izgubljeni su u obliku spontanih pobačaja. Jedinke s viškom spolnih kromosoma su održive. Štoviše, kliničke manifestacije dodatnih X ili Y kromosoma mogu biti vrlo male.

Drugi slučajevi nedisjunkcije autosoma:

Pobačaj s trisomijom 16

Trisomija 9 Trisomija 8 (Varkanijev sindrom).

Slučajevi nedisjunkcije spolnih kromosoma:

XXX (žene bez fenotipskih obilježja, 75% imaju mentalnu retardaciju različitog stupnja, alaliju. Često nedostatan razvoj folikula jajnika, preuranjenu neplodnost i ranu menopauzu (potreban je nadzor endokrinologa). XXX nositeljice su plodne, iako je rizik od spontanih pobačaja i kromosomske anomalije u potomaka u blagom su porastu u odnosu na prosjek; učestalost manifestacije je 1:700)

XXY, Klinefelterov sindrom (muškarci s nekim sekundarnim ženskim spolnim obilježjima; neplodni; testisi slabo razvijeni; oskudna dlaka na licu; mliječne žlijezde ponekad razvijene; obično niska mentalna retardacija)

XYY: visoki muškarci s različitim razinama mentalnog razvoja.

tetrasomija i pentasomija

Tetrasomija (4 homologna kromosoma umjesto para u diploidnom setu) i pentasomija (5 umjesto 2) iznimno su rijetke. Primjeri tetrasomije i pentasomije kod ljudi su kariotipovi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY i XXYYY. U pravilu, s povećanjem broja "dodatnih" kromosoma, povećava se ozbiljnost i težina kliničkih simptoma.

Priroda i ozbiljnost kliničkih simptoma u različitim vrstama kromosomskih preraspodjeli određeni su stupnjem kršenja genetske ravnoteže i, kao rezultat, homeostaze u ljudskom tijelu. Mogu se primijetiti samo neki opći obrasci kliničkih manifestacija kromosomskih sindroma.

Nedostatak kromosomskog materijala dovodi do izraženijih kliničkih manifestacija od njegovog viška. Djelomične monosomije (delecije) u određenim regijama kromosoma praćene su izraženijim kliničkim manifestacijama nego parcijalne trisomije (duplikacije), što je posljedica gubitka niza gena nužnih za rast i diferencijaciju stanica. U ovom slučaju, strukturne i kvantitativne promjene kromosoma, u kojima su lokalizirani geni eksprimirani u ranoj embriogenezi, često se pokažu smrtonosnima i nalaze se kod abortusa i mrtvorođenčadi. Potpuna monosomija za autosome, kao i trisomija za kromosome 1, 5, 6, 11 i 19 dovode do smrti embrija u ranoj fazi razvoja. Najčešće su trisomije na kromosomima 8, 13, 18 i 21.

Većina kromosomskih sindroma uzrokovanih abnormalnostima augosoma karakterizirana je prenatalnom pothranjenošću (mala težina djeteta tijekom trudnoće), malformacijama dva ili više organa i sustava, kao i kašnjenjem u stopi ranog psihomotornog razvoja, oligofrenijom. i smanjenje tjelesnog razvoja djeteta. U djece s kromosomskom patologijom često se otkriva povećanje broja takozvanih stigmi disembriogeneze ili manjih razvojnih anomalija. U slučaju pet ili više takvih stigmi, one govore o povećanju praga stigmatizacije kod osobe. Stigme disembriogeneze uključuju prisutnost jaza poput sandale između prvog i drugog nožnog prsta, dijastemu (povećanje udaljenosti između prednjih sjekutića), rascjep vrha nosa i druge.

Za anomalije spolnih kromosoma, za razliku od autosomnih sindroma, prisutnost izraženog intelektualnog deficita nije karakteristična, neki pacijenti imaju normalan ili čak natprosječan mentalni razvoj. Većina pacijenata s abnormalnostima spolnih kromosoma doživi neplodnost i spontani pobačaj. Treba napomenuti da neplodnost i spontani pobačaj u slučaju abnormalnosti spolnih kromosoma i augosoma imaju različite uzroke. Uz anomalije autosoma, prekid trudnoće često je posljedica prisutnosti kromosomskih preraspodjela koje nisu kompatibilne s normalnim embrionalnim razvojem ili eliminacije zigota, embrija i fetusa koji su neuravnoteženi u pogledu kromosomskog materijala. Kod anomalija spolnih kromosoma, u većini slučajeva, početak trudnoće i njezino nošenje je nemoguće zbog anomalija spermija ili aplazije ili teške hipoplazije, kako vanjskih tako i unutarnjih spolnih organa. Općenito, abnormalnosti spolnih kromosoma rezultiraju manje teškim kliničkim simptomima od autosomnih abnormalnosti.

Ozbiljnost kliničkih manifestacija ovisi o omjeru normalnih i abnormalnih staničnih klonova.

Potpuni oblici kromosomskih anomalija karakterizirani su težim kliničkim manifestacijama od mozaičkih.

Dakle, uzimajući u obzir sve kliničke, genetske i genealoške podatke bolesnika s kromosomskim sindromima, indikacije za proučavanje kariotipa u djece i odraslih su sljedeće:

tAv mala težina novorođenčeta tijekom donošene trudnoće;

tAv kongenitalne malformacije dva ili više organa i sustava;

TAV kongenitalne malformacije dva ili više organa i sustava u kombinaciji s oligofrenijom;

TAV nediferencirana oligofrenija;

tAV neplodnost i uobičajeni pobačaj;

sAv prisutnost uravnoteženog kromosomskog preustroja kod roditelja ili braće probanda.

2. POGLAVLJEKLINIČKE I GENETIČKE ZNAČAJKE TRISOMIJE

Najčešći tip kvantitativnih kromosomskih anomalija su trisomija i tetrasomija u jednom od parova. U živorođene djece najčešće su trisomije od 8, 9, 13, 18, 21 i 22 autosoma. Kada se trisomija pojavi u drugim augosomima (osobito velikim metacentričnim i submetacentričnim), embrij nije održiv i umire u ranim fazama intrauterinog razvoja. Monosomije kod svih augosoma također imaju letalni učinak.

Postoje dvije ontogenetske varijante trisomija: translokacijska i redovita. Prva varijanta rijetko djeluje kao etiološki čimbenik i čini ne više od 5% svih slučajeva autosomnih trisomija. Translokacijske varijante sindroma kromosomske trisomije mogu se pojaviti u potomaka nositelja uravnoteženih kromosomskih preraspodjela (najčešće Robertsonove ili recipročne translokacije i inverzije), a mogu se pojaviti i de novo.

Preostalih 95% slučajeva autosomnih trisomija predstavljaju regularne trisomije. Postoje dva glavna oblika pravilne trisomije: potpuna i mozaična. U velikoj većini slučajeva (do 98%) nalaze se potpuni oblici, čija pojava može biti posljedica i gametskih mutacija (nedisjunkcija ili anafazno zaostajanje kromosoma tijekom mejotičke diobe jedne gamete) i prisutnosti uravnoteženi kromosomski preraspodjeli u svim stanicama roditelja.

U rijetkim slučajevima dolazi do nasljeđivanja kvantitativnih kromosomskih preraspodjela od roditelja koji imaju potpuni oblik trisomije (na primjer, na X ili 21 kromosomu).

Mozaični oblici trisomije čine oko 2% svih slučajeva i karakterizirani su različitim omjerom normalnih i trisomičnih staničnih klonova, što određuje varijabilnost kliničkih manifestacija.

Prikazane su glavne kliničke i citogenetičke karakteristike triju najčešćih varijanti potpunih trisomija za autosome u ljudi.

Obično se trisomija javlja zbog kršenja divergencije homolognih kromosoma u anafazi mejoze I. Kao rezultat toga, oba homologna kromosoma ulaze u jednu stanicu kćer, a nijedan od bivalentnih kromosoma ne ulazi u drugu stanicu kćer (takva stanica naziva se nulisomalna). Povremeno, međutim, trisomija može biti rezultat defekta u segregaciji sestrinskih kromatida u mejozi II. U tom slučaju dva potpuno identična kromosoma padaju u jednu gametu, koja će, ako se oplodi normalnim spermijem, dati trisomsku zigotu. Ova vrsta kromosomske mutacije koja dovodi do trisomije naziva se nedisjunkcija kromosoma. Razlike u ishodima poremećene segregacije kromosoma u mejozi I i II ilustrirane su na slici. 1. Autosomne trisomije nastaju zbog nedisjunkcije kromosoma, što se opaža uglavnom u oogenezi, ali se nedisjunkcija autosoma može pojaviti iu spermatogenezi. Nedisjunkcija kromosoma također se može dogoditi u ranim fazama cijepanja oplođenog jajašca. U ovom slučaju, u tijelu je prisutan klon mutiranih stanica, koji može zahvatiti veći ili manji dio organa i tkiva i ponekad dati kliničke manifestacije slične onima uočenim kod obične trisomije.

Razlozi nerazdvajanja kromosoma ostaju nejasni. Dobro poznata činjenica o povezanosti nedisjunkcije kromosoma (osobito kromosoma 21) i dobi majke još uvijek nema jednoznačno tumačenje. Neki istraživači vjeruju da bi to moglo biti posljedica značajnog vremenskog intervala između konjugacije kromosoma i stvaranja chiasmata, koji se javljaju kod ženskog fetusa, tj. prilično rano i sa segregacijom kromosoma u dijakinezi uočenoj u žena generativne dobi. Posljedica starenja oocita može biti poremećena tvorba vretena i drugi poremećaji u mehanizmima završetka mejoze I. Razmatra se i verzija o izostanku stvaranja kijazme u mejozi I kod ženskih fetusa, koje su neophodne za kasniju normalnu segregaciju kromosoma.

Nedisjunkcija u mejozi I Nedisjunkcija u mejozi II

Riža. 1. Mejotička nedisjunkcija

POGLAVLJE 3

3.1 Citogenetske karakteristike Downovog sindroma

Trisomija 21 ili Downov sindrom najčešća je od trisomija i općenito jedna od najčešćih nasljednih bolesti. Citogenetsku prirodu Downovog sindroma utvrdio je J. Lejeune 1959. godine. Sindrom se javlja u prosjeku s učestalošću od 1 na 700 živorođene djece, ali učestalost sindroma ovisi o dobi majki i raste s njezinim porastom. Kod žena starijih od 45 godina učestalost rađanja pacijenata s Downovim sindromom doseže 4%.

Citogenetski uzroci Downovog sindroma su regularna trisomija tAF 95%, translokacija kromosoma 21 na druge kromosome tAF 3%, te mozaicizam tAF 2%. Molekularne genetičke studije otkrile su kritičnu regiju kromosoma 21 odgovornu za glavne kliničke manifestacije Downovog sindroma, tAF 21q22.

Downov sindrom također može biti uzrokovan Robertsonovom translokacijom. Ako su zahvaćeni kromosomi 21 i 14, što nije neuobičajeno, rezultat može biti zigota s trisomijom 21, što će rezultirati bebom s Downovom bolešću. Za Robertsonove translokacije koje uključuju kromosom 21, rizik od rađanja takvog djeteta je 13% ako je majka nositelj translokacije i 3% ako je otac nositelj tAF-a. Uvijek se mora imati na umu mogućnost rođenja djeteta s Downovom bolešću kod roditelja s Robertsonovom translokacijom, u koju je uključen kromosom 2 /, budući da je rizik od ponovnog rođenja bolesnog djeteta drugačiji kod redovite trisomije 21 zbog nedisjunkcija kromosoma i trisomija 21 povezana s nositeljem zbog Robertsonove translokacije jednog od roditelja. U slučaju kada je Robertsonova translokacija rezultat spajanja dugih krakova kromosoma 21, sve spolne stanice bit će neuravnotežene: 50% će imati dva kromosoma 21, a 50% će imati nulu na kromosomu 21. U obitelji u kojoj jedna roditelja nositelj takve translokacije, sva će djeca imati Downovu bolest.

Rizik od recidiva regularne trisomije 21 je otprilike 1:100 i ovisi o dobi majke. U obiteljskoj translokaciji, stope rizika kreću se od 1 do 3% ako je otac nositelj translokacije i 10 do 15% ako je majka nositelj translokacije. Kao što je već navedeno, u rijetkim slučajevima translokacije 21q21q, rizik od recidiva je 100%.

Riža. 2 Shematski prikaz kariotipa muškarca s Downovim sindromom. Nerazdvajanje G21 kromosoma u jednoj od gameta dovelo je do trisomije na ovom kromosomu

Dakle, citogenetske varijante Downovog sindroma su raznolike. Međutim, većina (94mAF95%) su slučajevi jednostavne potpune trisomije 21 kao rezultat nedisjunkcije kromosoma tijekom mejoze. U isto vrijeme, majčin doprinos nedisjunkcije ovim gametskim oblicima bolesti je 80%, a očev tAF samo 20%. Razlozi ove razlike nisu jasni.Mali (oko 2%) udio djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike (47+21/46). Otprilike 3mAF4% bolesnika s Downovim sindromom ima translokacijski oblik grisomije prema tipu Robertsonovih translokacija između akroentrika (D/21 i G/21). Gotovo 50% translokacijskih oblika naslijeđeno je od roditelja nositelja, a 50% tAF translokacija je de novo.

Omjer dječaka i djevojčica među novorođenčadima s Downovim sindromom je 1:1.

3.2 Kliničke manifestacije Downovog sindroma

Downov sindrom, trisomija 21, tAF je najviše proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma među novorođenčadi je 1:700-AF1:800, nema vremenske, etničke ili zemljopisne razlike kod roditelja iste dobi. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke, a manjim dijelom i o dobi oca (slika 3).

S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, u dobi od 45 godina to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) uočena je kod žena koje rano rađaju (do 18 godina). Stoga za populacijske usporedbe stope rađanja djece s Downovim sindromom treba uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje rađaju nakon 30-35 godine života u odnosu na sve one koje rađaju). Ova se distribucija ponekad mijenja tijekom 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, kada se ekonomska situacija u zemlji naglo promijeni). Zbog dvostrukog smanjenja broja žena koje rađaju nakon 35 godina, u posljednjih 15 godina u Bjelorusiji i Rusiji broj djece s Downovim sindromom smanjio se za 17-20%. Poznato je povećanje učestalosti s povećanjem dobi majke, no istodobno se mora shvatiti da većinu djece s Downovim sindromom rađaju majke mlađe od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj dobnoj skupini u odnosu na stariju skupinu.

Riža. 3 Ovisnost učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom o dobi majke

Literatura opisuje Vluchkovnost" rođenja djece s Downovim sindromom u određenim intervalima u nekim zemljama (gradovima, pokrajinama).

Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem pretpostavljenih etioloških čimbenika (virusna infekcija, niske doze zračenja, klorofos).

Klinički simptomi Downovog sindroma su različiti: to su kongenitalne malformacije, poremećaji postnatalnog razvoja živčanog sustava, sekundarna imunodeficijencija itd.

Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjereno teškom prenatalnom hipoplazijom (8mAF10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar postavlja ispravnu dijagnozu Downovog sindroma u rodilištu najmanje

Riža. 4 Djeca različite dobi s karakterističnim obilježjima Downovog sindroma (brahicefalija, makroglosija okruglog lica i epikantus otvorenih usta, hipertelorizam, široki hrbat nosa, strabizam)

90% slučajeva. Od kraniofacijalnih dismorfija primjećuje se mongoloidni rez očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), okruglo spljošteno lice, ravna stražnja strana nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik, brahicefalija i deformirane ušne školjke (slika 4).

Tri figure prikazuju fotografije djece različite dobi, a sva imaju karakteristične značajke i znakove disembriogeneze.

Karakteristična je mišićna hipotenzija u kombinaciji s labavošću zglobova (slika 5). Često postoje kongenitalne srčane bolesti, klinodaktilija, karakteristične promjene u dermatoglifima (četiri prsta, ili VlobezyanyaV, nabor na dlanu TAF sl. 5.6, dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visoki položaj triradijusa , itd.). Gastrointestinalni poremećaji su rijetki. Učestalost bilo kojeg simptoma u 100% slučajeva, osim niskog rasta, nije zabilježena. U tablici. 5.2 i 5.3 prikazana je učestalost vanjskih znakova Downovog sindroma i glavnih urođenih malformacija unutarnjih organa.

Dijagnoza Downovog sindroma temelji se na učestalosti kombinacije nekoliko simptoma (Tablica 1 i 2). Za postavljanje dijagnoze najvažniji su sljedećih 10 znakova, od kojih prisutnost 4mAF5 pouzdano ukazuje na Downov sindrom: 1) spljoštenost profila lica (90%); 2) nema refleksa sisanja (85%); 3) mišićna hipotenzija (80%); 4) Mongoloidni dio oka (80%); 5) višak kože na vratu (80%); 6) labavi zglobovi (80%); 7) displastična zdjelica (70%); 8) displastične (deformirane) ušne školjke (40%); 9) klinodaktilija malog prsta (60%); 10) četveroprstni pregib (poprečna linija) na dlanu (40%). Za dijagnozu je od velike važnosti dinamika tjelesnog i psihičkog razvoja djeteta. S Downovim sindromom, oboje kasne. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija doseže imbecilnost ako se ne koriste posebne metode podučavanja. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna, strpljiva u učenju. IQ (10) kod različite djece jako varira (od 25 do 75). Reakcija djece s Downovim sindromom na čimbenike okoline često je patološka zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Zbog toga djeca s Downovim sindromom često obolijevaju od upale pluća i teško podnose dječje infekcije. Imaju manjak tjelesne težine, izražena je avitaminoza.

Stol 1. Najčešći vanjski znakovi Downovog sindroma (prema G.I. Lazyuk s dodatkom.)

Vice i.sh znak	Učestalost, % od ukupnog broja pacijenata
Mozak lubanje i lice	98,3
brahicefalija	81,1
Mongoloidni dio palpebralnih fisura	79,8
epikant	51,4
Ravni hrbat nosa	65,9
usko nepce	58,8
Veliki isplaženi jezik	9
Deformirane uši	43,2
Mišićno-koštani. sustav, udovi	100,0
nizak rast	100,0
Deformacija prsnog koša	26,9
Kratke i široke četke	64,4
Klinodaktilija malog prsta	56,3
Skraćena srednja falanga petog prsta s jednim pregibnim naborom	?
Četveroprsti nabor na dlanu	40,0
sandal gap	?
Oči	72,1
Brushfield pjege	68,4
katarakta	32,2
Strabizam	9

Tablica 2. Glavne kongenitalne malformacije unutarnjih organa u Downovom sindromu (prema G. I. Lazyuku s dodacima)

Pogođeni sustav i porok	Učestalost % ukupnog broja pacijenata
Kardiovaskularni sustav	53,2
Defekt ventrikularnog septuma	31,4
Atrijski septalni defekt	24,3
Otvoreni atrioventrikularni kanal	9
Anomalije velikih krvnih žila	23,1
Probavni organi	15,3
Atrezija ili stenoza duodenuma	6,6
Atrezija jednjaka	0,9
Atrezija rektuma i anusa	1,1
Megakolon	1,1
Mokraćni sustav (hipoplazija bubrega, hidroureter, hidronefroza)	5,9

Kongenitalne malformacije unutarnjih organa, smanjena prilagodljivost djece s Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina.

Posljedica narušenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNK) su leukemije koje se često nalaze u bolesnika s Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom, drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetička studija kod djece indicirana je i za sumnju na Downov sindrom i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece od roditelja i njihovih rođaka.

Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku od rođenja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik bi trebao izbjegavati izravne preporuke za planiranje trudnoće kod žena starije dobne skupine, budući da je dobni rizik i dalje prilično nizak, posebno s obzirom na mogućnosti prenatalne dijagnoze.

Nezadovoljstvo kod pacijenata često izaziva oblik izvještavanja o Downovom sindromu kod djeteta. Dijagnoza Downovog sindroma na temelju fenotipskih značajki obično se može postaviti odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je roditeljima reći barem svoje sumnje što je prije moguće nakon poroda. Nepraktično je potpuno informirati roditelje djeteta s Downovim sindromom odmah nakon poroda. Treba dati dovoljno informacija da se odgovori na njihova neposredna pitanja i da ih nastavi do dana kada detaljnija rasprava postane moguća. Hitne informacije trebaju uključivati objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjeglo optuživanje supružnika te opis pretraga i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se roditelji barem djelomično oporave od stresa poroda, obično unutar 1 dana. Do tog vremena oni imaju skup pitanja na koja treba točno i definitivno odgovoriti. Na ovaj sastanak su pozvana oba roditelja. U tom je razdoblju još uvijek prerano roditelje opterećivati svim informacijama o bolesti, budući da je za usvajanje ovih novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte predviđati. Beskorisno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput "bar će uvijek voljeti i uživati u glazbi" su neoprostivi. Važno je napomenuti da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju individualno.

Medicinska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah. Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Hrana mora biti kompletna. Za bolesno dijete potrebna je pažljiva njega, zaštita od djelovanja štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavne profesije, stvoriti obitelji.

POGLAVLJE 3. EDWARDSOV SINDROM TAU TRISOMIJA 18

Citogenetičko testiranje obično otkriva redovitu trisomiju 18. Kao i kod Downovog sindroma, postoji povezanost između učestalosti trisomije 18 i dobi majke. U većini slučajeva, višak kromosoma je majčinog podrijetla. Oko 10% trisomije 18 posljedica je mozaicizma ili neuravnoteženog preraspodjele, češće Robertsonove translokacije.

Riža. 7 Trisomija kariotipa 18

Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.

Učestalost Edwardsovog sindroma je 1:5000mAF1:7000 novorođenčadi. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja oboljelih djevojčica još su nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju s punim trajanjem trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 8-9 prikazane su malformacije karakteristične za Edwardsov sindrom. Prije svega, to su višestruke kongenitalne malformacije facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa.

Riža. 8 Novorođenče s Wah-Wah-Wah-Varisom. 9 Karakteristika Edwardsovog sindroma. Edwardsov sindrom Istaknuti zatiljak; položaj prstiju Vamicrogenia; flexor (dob djeteta 2 mjeseca) položaj ruke

Lubanja je dolihocefalna; donja čeljust i otvor za usta mali; palpebralne pukotine uske i kratke; ušne školjke deformirane i nisko smještene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, nenormalno razvijeno stopalo (peta strši, ulegnuta je na konsolidiran način), prvi prst je kraći od drugog. Spinalna kila i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog bolesnika pojavljuju se samo djelomično. Učestalost pojedinih prirođenih malformacija data je u tablici. 3.

Tablica3. Glavne kongenitalne malformacije u Edwardsovom sindromu (prema G. I. Lazyuk)

OPĆA PITANJA

Kromosomske bolesti velika su skupina nasljednih bolesti s višestrukim prirođenim malformacijama. Temelje se na kromosomskim ili genomskim mutacijama. Ove dvije različite vrste mutacija zajedno se nazivaju "kromosomske abnormalnosti" radi kratkoće.

Nozološka identifikacija najmanje triju kromosomskih bolesti kao kliničkih sindroma kongenitalnih razvojnih poremećaja provedena je prije utvrđivanja njihove kromosomske prirode.

Najčešću bolest, trisomiju 21, klinički je opisao 1866. engleski pedijatar L. Down i nazvao ju je "Downov sindrom". U budućnosti je uzrok sindroma opetovano podvrgnut genetskoj analizi. Iznesene su sugestije o dominantnoj mutaciji, o kongenitalnoj infekciji, o kromosomskoj prirodi.

Prvi klinički opis sindroma monosomije X-kromosoma kao zasebnog oblika bolesti napravio je ruski kliničar N.A. Shereshevsky 1925., a 1938. G. Turner također opisuje ovaj sindrom. Po imenu ovih znanstvenika monosomija na X kromosomu naziva se Shereshevsky-Turnerov sindrom. U stranoj literaturi uglavnom se koristi naziv "Turnerov sindrom", iako nitko ne osporava zasluge N.A. Šereševski.

Anomalije u sustavu spolnih kromosoma u muškaraca (trisomija XXY) kao klinički sindrom prvi je opisao G. Klinefelter 1942. godine.

Te su bolesti postale predmetom prvih kliničkih i citogenetskih studija provedenih 1959. godine. Dešifrirajući etiologiju Downova sindroma, Shereshevsky-Turner i Klinefelter otvorili su novo poglavlje u medicini - kromosomske bolesti.

U 60-im godinama XX. stoljeća. Zahvaljujući širokoj primjeni citogenetskih studija u klinici, klinička citogenetika potpuno se oblikovala kao specijalnost. Uloga hro-

* Ispravljeno i dopunjeno sudjelovanjem dr. biol. znanosti I.N. Lebedev.

mosomske i genomske mutacije u humanoj patologiji, dešifrirana je kromosomska etiologija mnogih sindroma kongenitalnih malformacija, utvrđena je učestalost kromosomskih bolesti novorođenčadi i spontanih pobačaja.

Uz proučavanje kromosomskih bolesti kao prirođenih stanja, započela su intenzivna citogenetička istraživanja u onkologiji, posebice leukemije. Uloga kromosomskih promjena u rastu tumora pokazala se vrlo značajnom.

Unaprjeđenjem citogenetskih metoda, posebice kao što su diferencijalno bojenje i molekularna citogenetika, otvorile su se nove mogućnosti otkrivanja dosad neopisanih kromosomskih sindroma i utvrđivanja odnosa između kariotipa i fenotipa s malim promjenama u kromosomima.

Kao rezultat intenzivnog proučavanja ljudskih kromosoma i kromosomskih bolesti tijekom 45-50 godina, razvila se doktrina kromosomske patologije koja je od velike važnosti u suvremenoj medicini. Ovaj smjer u medicini uključuje ne samo kromosomske bolesti, već i prenatalnu patologiju (spontani pobačaji, pobačaji), kao i somatsku patologiju (leukemija, bolest zračenja). Broj opisanih tipova kromosomskih anomalija približava se broju od 1000, od kojih nekoliko stotina oblika imaju klinički definiranu sliku i nazivaju se sindromima. Dijagnostika kromosomskih abnormalnosti neophodna je u praksi liječnika različitih specijalnosti (genetičara, opstetričara-ginekologa, pedijatra, neuropatologa, endokrinologa itd.). Sve moderne multidisciplinarne bolnice (više od 1000 kreveta) u razvijenim zemljama imaju citogenetičke laboratorije.

O kliničkoj važnosti kromosomske patologije može se procijeniti učestalost anomalija prikazanih u tablici. 5.1 i 5.2.

Tablica 5.1. Približna učestalost novorođenčadi s kromosomskim abnormalnostima

Tablica 5.2. Ishod poroda na 10 000 trudnoća

Kao što je vidljivo iz tablica, citogenetski sindromi odgovorni su za veliki udio reproduktivnih gubitaka (50% među spontanim pobačajima u prvom tromjesečju), kongenitalnih malformacija i mentalne nerazvijenosti. Općenito, kromosomske abnormalnosti javljaju se u 0,7-0,8% živorođene djece, a kod žena koje rađaju nakon 35 godina, vjerojatnost da će imati dijete s kromosomskom patologijom povećava se na 2%.

ETIOLOGIJA I KLASIFIKACIJA

Etiološki čimbenici kromosomske patologije su sve vrste kromosomskih mutacija i neke genomske mutacije. Iako su genomske mutacije u životinjskom i biljnom svijetu raznolike, kod ljudi su pronađene samo 3 vrste genomskih mutacija: tetraploidija, triploidija i aneuploidija. Od svih varijanti aneuploidije nalazi se samo trisomija za autosome, polisomija za spolne kromosome (tri-, tetra- i pentasomije), a samo monosomija X nastaje iz monosomije.

Što se tiče kromosomskih mutacija, kod ljudi su pronađene sve njihove vrste (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije). S kliničkog i citogenetskog gledišta brisanje u jednom od homolognih kromosoma znači nedostatak mjesta ili djelomičnu monosomiju za to mjesto, i dupliciranje- ekscesna ili djelomična trisomija. Suvremene metode molekularne citogenetike omogućuju otkrivanje malih delecija na razini gena.

Recipročan(uzajamno) translokacija bez gubitka dijelova kromosoma koji sudjeluju u njemu naziva se uravnotežena. Kao i inverzija, ne dovodi do patoloških manifestacija u nosaču. Međutim

kao posljedica složenih mehanizama crossing overa i redukcije broja kromosoma tijekom nastanka spolnih stanica mogu nastati nositelji uravnoteženih translokacija i inverzija neuravnotežene gamete, oni. gamete s djelomičnom disomijom ili s djelomičnom nulisomijom (normalno je svaka gameta monosomična).

Translokacija između dva akrocentrična kromosoma, uz gubitak njihovih kratkih krakova, rezultira stvaranjem jednog meta ili submetacentričnog kromosoma umjesto dva akrocentrična. Takve se translokacije nazivaju Robertsonian. Formalno, njihovi nositelji imaju monosomiju na kratkim kracima dvaju akrocentričnih kromosoma. Međutim, takvi nositelji su zdravi jer se gubitak kratkih krakova dvaju akrocentričnih kromosoma nadoknađuje radom istih gena u preostalih 8 akrocentričnih kromosoma. Nositelji Robertsonovih translokacija mogu formirati 6 tipova gameta (sl. 5.1), ali nulisomske gamete trebale bi dovesti do monosomije za autosome u zigoti, a takve se zigote ne razvijaju.

Riža. 5.1. Vrste gameta u nositeljima Robertsonove translokacije 21/14: 1 - monosomija 14 i 21 (normalno); 2 - monosomija 14 i 21 s Robertsonovom translokacijom; 3 - disomija 14 i monosomija 21; 4 - disomija 21, monosomija 14; 5 - nulisomija 21; 6 - nulisomija 14

Klinička slika jednostavnih i translokacijskih oblika trisomije za akrocentrične kromosome je ista.

U slučaju terminalnih delecija u oba kraka kromosoma, prstenasti kromosom. Pojedinac koji naslijedi prstenasti kromosom od jednog od roditelja imat će djelomičnu monosomiju na dva kraja kromosoma.

Riža. 5.2. Izokromosomi X duž dugog i kratkog kraka

Ponekad prekid kromosoma prolazi kroz centromeru. Svaki krak, odsječen nakon replikacije, ima dvije sestrinske kromatide povezane ostatkom centromere. Sestrinske kromatide istog kraka postaju krakovi istog hrona

mosoma (sl. 5.2). Od sljedeće mitoze, ovaj se kromosom počinje replicirati i prenositi od stanice do stanice kao neovisna jedinica zajedno s ostatkom skupa kromosoma. Takvi se kromosomi nazivaju izokromosomi. Imaju isti set gena ramena. Kakav god bio mehanizam nastanka izokromosoma (još nije u potpunosti razjašnjen), njihova prisutnost uzrokuje kromosomsku patologiju, jer se radi i o djelomičnoj monosomiji (za krak koji nedostaje) i o djelomičnoj trisomiji (za sadašnji krak).

Klasifikacija kromosomske patologije temelji se na 3 načela koja omogućuju točnu karakterizaciju oblika kromosomske patologije i njezinih varijanti u subjektu.

Prvo načelo je karakterizacija kromosomske ili genomske mutacije(triploidija, jednostavna trisomija na 21. kromosomu, djelomična monosomija itd.) uzimajući u obzir određeni kromosom. Ovaj princip se može nazvati etiološkim.

Klinička slika kromosomske patologije određena je tipom genomske ili kromosomske mutacije, s jedne strane i

pojedinog kromosoma s druge strane. Nozološka podjela kromosomske patologije temelji se dakle na etiološkom i patogenetskom principu: za svaki oblik kromosomske patologije utvrđuje se koja je struktura uključena u patološki proces (kromosom, segment) i od čega se genetski poremećaj sastoji (manjak ili višak). kromosomskog materijala). Diferencijacija kromosomske patologije na temelju kliničke slike nije značajna, budući da različite kromosomske anomalije karakterizira velika sličnost razvojnih poremećaja.

Drugi princip je određivanje vrste stanica u kojima je došlo do mutacije(u gametama ili zigoti). Gametske mutacije dovode do potpunih oblika kromosomskih bolesti. Kod takvih osoba sve stanice nose kromosomsku abnormalnost naslijeđenu iz spolne stanice.

Ako se kromosomska abnormalnost dogodi u zigoti ili u ranim fazama cijepanja (takve se mutacije nazivaju somatskim, za razliku od gametskih), tada se organizam razvija sa stanicama različite kromosomske konstitucije (dvije vrste ili više). Takvi oblici kromosomskih bolesti nazivaju se mozaik.

Za pojavu mozaičnih oblika, koji se u kliničkoj slici podudaraju s punim oblicima, potrebno je najmanje 10% stanica s abnormalnim sklopom.

Treći princip je identifikacija generacije u kojoj se mutacija dogodila: nastala je iznova u spolnim stanicama zdravih roditelja (sporadični slučajevi) ili su roditelji već imali takvu anomaliju (nasljedni, odnosno obiteljski oblici).

O nasljedne kromosomske bolesti kažu kada je mutacija prisutna u stanicama roditelja, uključujući spolne žlijezde. Može biti i slučaj trisomije. Na primjer, osobe s Downovim sindromom i triplo-X proizvode normalne i disomične gamete. Ovo podrijetlo disomičnih gameta je posljedica sekundarne nedisjunkcije, tj. nedisjunkcija kromosoma kod osobe s trisomijom. Većina nasljednih slučajeva kromosomskih bolesti povezana je s Robertsonovim translokacijama, uravnoteženim recipročnim translokacijama između dva (rijetko više) kromosoma i inverzijama u zdravih roditelja. Klinički značajne kromosomske abnormalnosti u tim slučajevima nastale su u vezi sa složenim preraspodjelama kromosoma tijekom mejoze (konjugacija, crossing over).

Dakle, za točnu dijagnozu kromosomske bolesti potrebno je odrediti:

vrsta mutacije;

Kromosom koji je uključen u proces;

Oblik (pun ili mozaik);

Pojava u rodovnici je sporadična ili naslijeđena.

Takva dijagnoza moguća je samo citogenetskim pregledom bolesnika, a ponekad i njegovih roditelja i braće i sestara.

UČINCI KROMOSOMSKIH ANOMALIJA U ONTOGENEZI

Kromosomske anomalije uzrokuju kršenje ukupne genetske ravnoteže, koordinacije u radu gena i sustavne regulacije koje su se razvile tijekom evolucije svake vrste. Nije iznenađujuće da se patološki učinci kromosomskih i genomskih mutacija očituju u svim fazama ontogeneze i, moguće, čak i na razini gameta, utječući na njihovu formaciju (osobito kod muškaraca).

Za ljude je karakteristična visoka učestalost reproduktivnih gubitaka u ranim fazama postimplantacijskog razvoja zbog kromosomskih i genomskih mutacija. Detaljne informacije o citogenetici embrionalnog razvoja čovjeka mogu se naći u knjizi V.S. Baranova i T.V. Kuznetsova (vidi preporučenu literaturu) ili u članku I.N. Lebedev "Citogenetika ljudskog embrionalnog razvoja: povijesni aspekti i suvremeni koncept" na CD-u.

Proučavanje primarnih učinaka kromosomskih abnormalnosti započelo je ranih 1960-ih nedugo nakon otkrića kromosomskih bolesti i traje do danas. Glavni učinci kromosomskih abnormalnosti očituju se u dvije međusobno povezane varijante: letalitet i kongenitalne malformacije.

Smrtnost

Postoje uvjerljivi dokazi da se patološki učinci kromosomskih abnormalnosti počinju manifestirati već od stadija zigote, što je jedan od glavnih čimbenika intrauterine smrti, koja je prilično visoka kod ljudi.

Teško je u potpunosti identificirati kvantitativni doprinos kromosomskih abnormalnosti smrti zigota i blastocista (prva 2 tjedna nakon oplodnje), jer u tom razdoblju trudnoća nije ni klinički ni laboratorijski dijagnosticirana. Ipak, neke informacije o raznolikosti kromosomskih poremećaja u najranijim stadijima embrionalnog razvoja mogu se dobiti iz rezultata predimplantacijske genetske dijagnostike kromosomskih bolesti, koja se provodi u sklopu postupaka umjetne oplodnje. Molekularno citogenetskim metodama analize pokazalo se da učestalost numeričkih poremećaja kromosoma u prijeimplantacijskih zametaka varira u rasponu od 60-85% ovisno o skupinama pregledanih pacijenata, njihovoj dobi, indikacijama za dijagnozu i broju analiziranih kromosoma tijekom implantacije. fluorescentna hibridizacija. in situ(FISH) na interfaznim jezgrama pojedinih blastomera. Do 60% embrija u fazi morule od 8 stanica ima mozaičnu kromosomsku konstituciju, a od 8 do 17% embrija, prema komparativnoj genomskoj hibridizaciji (CGH), ima kaotičan kariotip: različiti blastomeri u takvim embrijima nose različite varijante numeričkih poremećaja kromosoma. Među kromosomskim abnormalnostima u embrijima prije implantacije otkrivene su trisomija, monosomija, pa čak i nulisomija autosoma, sve moguće varijante poremećaja broja spolnih kromosoma, kao i slučajevi tri- i tetraploidije.

Tako visoka razina anomalija kariotipa i njihova raznolikost, naravno, negativno utječu na uspješnost predimplantacijskih faza ontogeneze, remeteći ključne morfogenetske procese. Oko 65% embrija s kromosomskim abnormalnostima zaustavlja svoj razvoj već u fazi zbijanja morule.

Takvi slučajevi ranog zastoja u razvoju mogu se objasniti činjenicom da poremećaj genomske ravnoteže zbog razvoja nekog posebnog oblika kromosomske anomalije dovodi do diskordinacije uključivanja i isključivanja gena u odgovarajućoj fazi razvoja (vremenski faktor ) ili na odgovarajućem mjestu blastociste (prostorni faktor). To je sasvim razumljivo: budući da je oko 1000 gena lokaliziranih u svim kromosomima uključeno u razvojne procese u ranim fazama, kromosomska abnormalnost

Malija remeti interakciju gena i inaktivira neke specifične razvojne procese (međustanične interakcije, stanična diferencijacija itd.).

Brojna citogenetička istraživanja materijala spontanih pobačaja, pobačaja i mrtvorođene djece omogućuju objektivnu procjenu učinaka različitih vrsta kromosomskih abnormalnosti u prenatalnom razdoblju individualnog razvoja. Letalni ili dismorfogenetski učinak kromosomskih abnormalnosti nalazi se u svim fazama intrauterine ontogeneze (implantacija, embriogeneza, organogeneza, rast i razvoj fetusa). Ukupni doprinos kromosomskih abnormalnosti intrauterinoj smrti (nakon implantacije) kod ljudi je 45%. Štoviše, što se trudnoća ranije prekine, veća je vjerojatnost da je to posljedica abnormalnosti u razvoju embrija uzrokovanih kromosomskom neravnotežom. Kod pobačaja starih 2-4 tjedna (embrij i njegove ovojnice) kromosomske abnormalnosti nalaze se u 60-70% slučajeva. U prvom tromjesečju trudnoće kromosomske abnormalnosti javljaju se u 50% abortusa. U fetusa pobačaja u drugom tromjesečju takve se anomalije nalaze u 25-30% slučajeva, au fetusa koji umiru nakon 20. tjedna trudnoće u 7% slučajeva.

Među perinatalno mrtvim fetusima učestalost kromosomskih abnormalnosti je 6%.

Najteži oblici neravnoteže kromosoma nalaze se u ranim pobačajima. To su poliploidije (25%), potpune trisomije za autosome (50%). Trisomije za neke autosome (1; 5; 6; 11; 19) izuzetno su rijetke čak i kod eliminiranih embrija i fetusa, što ukazuje na veliku morfogenetsku važnost gena u tim autosomima. Ove anomalije prekidaju razvoj u predimplantacijskom razdoblju ili remete gametogenezu.

Visoko morfogenetsko značenje autosoma još je izraženije kod potpune autosomne monosomije. Potonji se rijetko nalaze čak iu materijalu ranih spontanih pobačaja zbog smrtonosnog učinka takve neravnoteže.

Kongenitalne malformacije

Ako kromosomska anomalija ne daje smrtonosni učinak u ranim fazama razvoja, tada se njegove posljedice manifestiraju u obliku kongenitalnih malformacija. Gotovo sve kromosomske abnormalnosti (osim uravnoteženih) dovode do kongenitalnih malformacija

razvoja, čije su kombinacije poznate kao nozološki oblici kromosomskih bolesti i sindroma (Downov sindrom, Wolf-Hirshhornov sindrom, mačji krik itd.).

Učinci uzrokovani jednoroditeljskim disomima mogu se detaljnije pronaći na CD-u u članku S.A. Nazarenko "Nasljedne bolesti određene uniparentalnim disomima i njihova molekularna dijagnostika".

Učinci kromosomskih abnormalnosti u somatskim stanicama

Uloga kromosomskih i genomskih mutacija nije ograničena na njihov utjecaj na razvoj patoloških procesa u ranim razdobljima ontogeneze (nezačeće, spontani pobačaj, mrtvorođenče, kromosomske bolesti). Njihovi učinci mogu se pratiti tijekom cijelog života.

Kromosomske abnormalnosti koje se javljaju u somatskim stanicama u postnatalnom razdoblju mogu izazvati različite posljedice: ostati neutralne za stanicu, uzrokovati smrt stanice, aktivirati diobu stanice, promijeniti funkciju. Kromosomske abnormalnosti javljaju se u somatskim stanicama stalno s niskom učestalošću (oko 2%). Normalno, takve stanice eliminira imunološki sustav ako se očituju kao strane. Međutim, u nekim slučajevima (aktivacija onkogena tijekom translokacija, delecije), kromosomske abnormalnosti uzrokuju maligni rast. Na primjer, translokacija između kromosoma 9 i 22 uzrokuje mijeloičnu leukemiju. Zračenje i kemijski mutageni uzrokuju kromosomske aberacije. Takve stanice umiru, što uz djelovanje drugih čimbenika pridonosi razvoju radijacijske bolesti i aplazije koštane srži. Postoje eksperimentalni dokazi o nakupljanju stanica s kromosomskim aberacijama tijekom starenja.

PATOGENEZA

Unatoč dobrom poznavanju klinike i citogenetike kromosomskih bolesti, njihova je patogeneza, čak i općenito, još uvijek nejasna. Opća shema za razvoj složenih patoloških procesa uzrokovanih kromosomskim abnormalnostima i dovode do pojave najsloženijih fenotipova kromosomskih bolesti nije razvijena. Ključna karika u razvoju kromosomske bolesti u bilo kojem

obrazac nije pronađen. Neki autori sugeriraju da je ova veza neravnoteža u genotipu ili kršenje ukupne ravnoteže gena. Međutim, takva definicija ne daje ništa konstruktivno. Neravnoteža genotipa je stanje, a ne karika u patogenezi, ona se mora nekim specifičnim biokemijskim ili staničnim mehanizmima realizirati u fenotip (kliničku sliku) bolesti.

Usustavljivanje podataka o mehanizmima poremećaja u kromosomskim bolestima pokazuje da se kod svake trisomije i djelomične monosomije mogu razlikovati 3 vrste genetskih učinaka: specifični, poluspecifični i nespecifični.

Specifično učinci bi trebali biti povezani s promjenom broja strukturnih gena koji kodiraju sintezu proteina (kod trisomije njihov broj raste, kod monosomije se smanjuje). Brojni pokušaji pronalaska specifičnih biokemijskih učinaka potvrdili su ovu poziciju za samo nekoliko gena ili njihovih produkata. Često, s numeričkim kromosomskim poremećajima, ne postoji strogo proporcionalna promjena u razini ekspresije gena, što se objašnjava neravnotežom složenih regulatornih procesa u stanici. Dakle, studije pacijenata s Downovim sindromom omogućile su identificiranje 3 skupine gena lokaliziranih na kromosomu 21, ovisno o promjenama u razini njihove aktivnosti tijekom trisomije. Prva skupina uključuje gene čija razina ekspresije znatno premašuje razinu aktivnosti u disomičnim stanicama. Pretpostavlja se da upravo ti geni određuju nastanak glavnih kliničkih znakova Downovog sindroma, zabilježenih kod gotovo svih pacijenata. Drugu skupinu činili su geni čija se razina ekspresije djelomično preklapa s razinom ekspresije u normalnom kariotipu. Vjeruje se da ti geni određuju nastanak varijabilnih znakova sindroma, koji se ne opažaju kod svih bolesnika. Konačno, treća skupina uključuje gene čija je razina ekspresije u disomičnim i trisomičnim stanicama bila praktički ista. Očigledno je da je najmanje vjerojatno da će ti geni biti uključeni u formiranje kliničkih obilježja Downovog sindroma. Treba napomenuti da samo 60% gena lokaliziranih na kromosomu 21 i eksprimiranih u limfocitima i 69% gena eksprimiranih u fibroblastima pripada prvim dvjema skupinama. Neki primjeri takvih gena dati su u tablici. 5.3.

Tablica 5.3. Geni ovisni o dozi koji određuju nastanak kliničkih znakova Downovog sindroma kod trisomije 21

Kraj tablice 5.3

Biokemijska studija fenotipa kromosomskih bolesti još nije dovela do razumijevanja putova patogeneze kongenitalnih poremećaja morfogeneze koji proizlaze iz kromosomskih abnormalnosti u širem smislu riječi. Otkrivene biokemijske abnormalnosti još uvijek je teško povezati s fenotipskim karakteristikama bolesti na razini organa i sustava. Promjena u broju alela gena ne uzrokuje uvijek proporcionalnu promjenu u proizvodnji odgovarajućeg proteina. Kod kromosomske bolesti, aktivnost drugih enzima ili količina proteina, čiji su geni lokalizirani na kromosomima koji nisu uključeni u neravnotežu, uvijek se značajno mijenjaju. Ni u jednom slučaju protein marker nije pronađen u kromosomskim bolestima.

Poluspecifični učinci kod kromosomskih bolesti mogu biti posljedica promjene broja gena koji su normalno prezentirani u obliku brojnih kopija. Ovi geni uključuju gene za rRNA i tRNA, histonske i ribosomske proteine, kontraktilne proteine aktin i tubulin. Ovi proteini normalno kontroliraju ključne faze metabolizma stanica, procese stanične diobe i međustanične interakcije. Koji su fenotipski učinci neravnoteže u ovome

skupine gena, kako se nadoknađuje njihov manjak ili višak, još uvijek nije poznato.

Nespecifični učinci kromosomske abnormalnosti povezane su s promjenama heterokromatina u stanici. Važna uloga heterokromatina u staničnoj diobi, staničnom rastu i drugim biološkim funkcijama je nesumnjiva. Dakle, nespecifični i djelomično semispecifični učinci približavaju nas staničnim mehanizmima patogeneze, koji svakako imaju važnu ulogu u kongenitalnim malformacijama.

Velika količina činjeničnog materijala omogućuje usporedbu kliničkog fenotipa bolesti s citogenetskim promjenama (fenokariotipske korelacije).

Zajedničko svim oblicima kromosomskih bolesti je višestrukost lezija. To su kraniofacijalne dismorfije, kongenitalne malformacije unutarnjih i vanjskih organa, usporen intrauterini i postnatalni rast i razvoj, mentalna retardacija, disfunkcije živčanog, endokrinog i imunološkog sustava. Uz svaki oblik kromosomskih bolesti uočava se 30-80 različitih odstupanja, koja se djelomično preklapaju (poklapaju) s različitim sindromima. Samo mali broj kromosomskih bolesti očituje se strogo definiranom kombinacijom razvojnih abnormalnosti, što se koristi u kliničkoj i patološko-anatomskoj dijagnostici.

Patogeneza kromosomskih bolesti odvija se u ranom prenatalnom razdoblju i nastavlja se u postnatalnom razdoblju. Višestruke kongenitalne malformacije kao glavna fenotipska manifestacija kromosomskih bolesti nastaju u ranoj embriogenezi, stoga su u razdoblju postnatalne ontogeneze već prisutne sve glavne malformacije (osim malformacija genitalnih organa). Rano i višestruko oštećenje tjelesnih sustava objašnjava neke sličnosti kliničke slike različitih kromosomskih bolesti.

Fenotipska manifestacija kromosomskih abnormalnosti, t.j. Formiranje kliničke slike ovisi o sljedećim glavnim čimbenicima:

Individualnost kromosoma ili njegovog dijela uključenog u anomaliju (specifičan skup gena);

Vrsta anomalije (trisomija, monosomija; potpuna, djelomična);

Veličina nedostajućeg (s delecijom) ili viška (s djelomičnom trisomijom) materijala;

Stupanj mozaičnosti tijela u aberantnim stanicama;

Genotip organizma;

Okolinski uvjeti (intrauterini ili postnatalni).

Stupanj odstupanja u razvoju organizma ovisi o kvalitativnim i kvantitativnim karakteristikama naslijeđene kromosomske abnormalnosti. U proučavanju kliničkih podataka kod ljudi, u potpunosti je potvrđena relativno niska biološka vrijednost heterokromatskih regija kromosoma, dokazana kod drugih vrsta. Potpune trisomije u živorođene djece uočene su samo u autosomima bogatim heterokromatinom (8; 9; 13; 18; 21). Također objašnjava polisomiju (do pentasomije) na spolnim kromosomima, u kojoj Y kromosom ima nekoliko gena, a dodatni X kromosomi su heterokromatinizirani.

Klinička usporedba potpunog i mozaičnog oblika bolesti pokazuje da su mozaični oblici u prosjeku lakši. Očigledno je to zbog prisutnosti normalnih stanica, koje djelomično kompenziraju genetsku neravnotežu. U pojedinačnoj prognozi nema izravnog odnosa između težine tijeka bolesti i omjera abnormalnih i normalnih klonova.

Kako se feno- i kariotipske korelacije proučavaju za različite duljine kromosomske mutacije, ispada da su najspecifičnije manifestacije za određeni sindrom posljedica odstupanja u sadržaju relativno malih segmenata kromosoma. Neravnoteža u značajnoj količini kromosomskog materijala čini kliničku sliku nespecifičnijom. Dakle, specifični klinički simptomi Downovog sindroma očituju se u trisomiji duž segmenta dugog kraka kromosoma 21q22.1. Za razvoj sindroma "mačjeg plača" kod delecija kratkog kraka autosoma 5 najvažniji je srednji dio segmenta (5p15). Karakteristične značajke Edwardsovog sindroma povezane su s trisomijom segmenta kromosoma 18q11.

Svaka kromosomska bolest karakterizirana je kliničkim polimorfizmom, ovisno o genotipu organizma i uvjetima okoline. Varijacije u manifestacijama patologije mogu biti vrlo široke: od smrtonosnog učinka do manjih razvojnih abnormalnosti. Dakle, 60-70% slučajeva trisomije 21 završava smrću u prenatalnom razdoblju, u 30% slučajeva djeca se rađaju s Downovim sindromom, koji ima različite kliničke manifestacije. Monosomija na X kromosomu kod novorođenčadi (Shereshevsky-

Turner) - ovo je 10% svih monosomskih embrija X-kromosoma (ostali umiru), a ako uzmemo u obzir smrt X0 zigota prije implantacije, tada živorođena djeca sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom čine samo 1%.

Unatoč nedovoljnom razumijevanju obrazaca patogeneze kromosomskih bolesti općenito, neke su karike u općem lancu događaja u razvoju pojedinih oblika već poznate i njihov se broj stalno povećava.

KLINIČKA I CITOGENETSKA ZNAČAJKA NAJČEŠĆIH KROMOSOMSKIH BOLESTI

Downov sindrom

Downov sindrom, trisomija 21, najviše je proučavana kromosomska bolest. Učestalost Downovog sindroma među novorođenčadi je 1:700-1:800, nema vremenske, etničke ili geografske razlike s istom dobi roditelja. Učestalost rađanja djece s Downovim sindromom ovisi o dobi majke i, u manjoj mjeri, o dobi oca (slika 5.3).

S godinama se značajno povećava vjerojatnost da ćete imati djecu s Downovim sindromom. Dakle, kod žena u dobi od 45 godina, to je oko 3%. Visoka učestalost djece s Downovim sindromom (oko 2%) uočena je kod žena koje rano rađaju (do 18 godina). Stoga je za populacijske usporedbe nataliteta djece s Downovim sindromom potrebno uzeti u obzir distribuciju rodilja prema dobi (udio žena koje rađaju nakon 30-35 godine u ukupnom broju žena rađati). Ova se distribucija ponekad mijenja unutar 2-3 godine za istu populaciju (na primjer, s oštrom promjenom ekonomske situacije u zemlji). Poznato je povećanje učestalosti Downovog sindroma s povećanjem dobi majke, no većinu djece s Downovim sindromom ipak rađaju majke mlađe od 30 godina. To je zbog većeg broja trudnoća u ovoj dobnoj skupini u odnosu na starije žene.

Riža. 5.3. Ovisnost učestalosti rađanja djece s Downovim sindromom o dobi majke

U literaturi se opisuje "gomilanje" rađanja djece s Downovim sindromom u određenim intervalima u nekim zemljama (gradovima, pokrajinama). Ti se slučajevi više mogu objasniti stohastičkim fluktuacijama u spontanoj razini nedisjunkcije kromosoma nego utjecajem navodnih etioloških čimbenika (virusna infekcija, niske doze zračenja, klorofos).

Citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Međutim, većina (do 95%) su slučajevi potpune trisomije 21 zbog nedisjunkcije kromosoma tijekom mejoze. Doprinos nedisjunkcije majke ovim gametskim oblicima bolesti je 85-90%, dok je doprinos oca samo 10-15%. Istodobno, oko 75% kršenja javlja se u prvoj diobi mejoze u majke, a samo 25% - u drugom. Oko 2% djece s Downovim sindromom ima mozaične oblike trisomije 21 (47, + 21/46). Otprilike 3-4% bolesnika ima translokacijski oblik trisomije prema tipu Robertsonovih translokacija između akrocentrika (D/21 i G/21). Oko 1/4 translokacijskih oblika nasljeđuje se od roditelja nositelja, dok se 3/4 translokacija događa de novo. Glavni tipovi kromosomskih poremećaja koji se nalaze u Downovom sindromu prikazani su u tablici. 5.4.

Tablica 5.4. Glavne vrste kromosomskih abnormalnosti u Downovom sindromu

Omjer dječaka i djevojčica s Downovim sindromom je 1:1.

Klinički simptomi Downov sindrom je raznolik: to su kongenitalne malformacije, poremećaji postnatalnog razvoja živčanog sustava, sekundarna imunodeficijencija itd. Djeca s Downovim sindromom rađaju se u terminu, ali s umjereno teškom prenatalnom hipoplazijom (8-10% ispod prosjeka). Mnogi simptomi Downovog sindroma vidljivi su pri rođenju, a kasnije postaju izraženiji. Kvalificirani pedijatar postavlja točnu dijagnozu Downovog sindroma još u rodilištu u najmanje 90% slučajeva. Od kraniofacijalnih dismorfija primjećuje se mongoloidni rez očiju (zbog toga se Downov sindrom dugo nazivao mongoloidizam), brahicefalija, okruglo spljošteno lice, ravna stražnja strana nosa, epikantus, veliki (obično istureni) jezik , i deformirane ušne školjke (sl. 5.4). Mišićni hipoto-

Riža. 5.4.Djeca različite dobi s karakterističnim obilježjima Downovog sindroma (brahicefalija, okruglo lice, makroglosija i otvorena usta, epikantus, hipertelorizam, široki hrbat nosa, šaranska usta, strabizam)

nia je u kombinaciji s labavošću zglobova (sl. 5.5). Česte su urođene srčane greške, klinodaktilija, tipične promjene dermatoglifa (četveroprsti, ili "majmunski", nabor na dlanu (sl. 5.6), dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu, visok položaj triradijusa, itd.). Gastrointestinalni poremećaji su rijetki.

Riža. 5.5.Teška hipotenzija u bolesnika s Downovim sindromom

Riža. 5.6.Dlanovi odraslog muškarca s Downovim sindromom (pojačana naboranost, na lijevoj ruci četiri prsta ili “majmunski” pregib)

Downov sindrom se dijagnosticira na temelju kombinacije nekoliko simptoma. Sljedećih 10 znakova najvažniji su za postavljanje dijagnoze, a prisutnost njih 4-5 snažno ukazuje na Down sindrom:

Spljoštenost profila lica (90%);

Nedostatak refleksa sisanja (85%);

Mišićna hipotenzija (80%);

Mongoloidna incizija palpebralnih fisura (80%);

Višak kože na vratu (80%);

Labavi zglobovi (80%);

Displastična zdjelica (70%);

Displastične (deformirane) ušne školjke (60%);

Klinodaktilija malog prsta (60%);

Fleksibilni nabor četiri prsta (poprečna linija) dlana (45%).

Od velike važnosti za dijagnozu je dinamika tjelesnog i mentalnog razvoja djeteta - s Downovim sindromom kasni. Visina odraslih pacijenata je 20 cm ispod prosjeka. Mentalna retardacija može doseći razinu imbecilnosti bez posebnih metoda obuke. Djeca s Downovim sindromom su privržena, pažljiva, poslušna, strpljiva u učenju. kvocijent inteligencije (IQ) kod različite djece može biti od 25 do 75.

Reakcija djece s Downovim sindromom na utjecaje okoline često je patološka zbog slabe stanične i humoralne imunosti, smanjenog popravka DNA, nedovoljne proizvodnje probavnih enzima i ograničenih kompenzacijskih mogućnosti svih sustava. Zbog toga djeca s Downovim sindromom često obolijevaju od upale pluća i teško podnose dječje infekcije. Imaju manjak tjelesne težine, izražena je hipovitaminoza.

Kongenitalne malformacije unutarnjih organa, smanjena prilagodljivost djece s Downovim sindromom često dovode do smrti u prvih 5 godina. Posljedica promijenjenog imuniteta i nedostatnosti sustava za popravak (za oštećenu DNA) je leukemija, koja se često javlja kod pacijenata s Downovim sindromom.

Diferencijalna dijagnoza se provodi s kongenitalnom hipotireozom, drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti. Citogenetski pregled djece indiciran je ne samo za sumnju na Downov sindrom, već i za klinički utvrđenu dijagnozu, budući da su citogenetske karakteristike pacijenta neophodne za predviđanje zdravlja buduće djece od roditelja i njihovih srodnika.

Etička pitanja u Downovom sindromu višestruka su. Unatoč povećanom riziku rađanja djeteta s Downovim sindromom i drugim kromosomskim sindromom, liječnik treba izbjegavati izravne preporuke.

preporuke za ograničavanje rađanja kod žena starije dobne skupine, budući da je rizik prema dobi i dalje prilično nizak, osobito s obzirom na mogućnosti prenatalne dijagnoze.

Nezadovoljstvo roditelja često izaziva oblik izvješća liječnika o dijagnozi Downovog sindroma kod djeteta. Obično je moguće dijagnosticirati Downov sindrom prema fenotipskim značajkama odmah nakon poroda. Liječnik koji pokušava odbiti postaviti dijagnozu prije pregleda kariotipa može izgubiti poštovanje djetetove rodbine. Važno je roditeljima što prije nakon rođenja djeteta reći barem o svojim sumnjama, ali ne biste trebali u potpunosti obavijestiti roditelje djeteta o dijagnozi. Dovoljno informacija potrebno je dati neposrednim odgovorima na pitanja i kontaktom s roditeljima do dana kada bude moguć detaljniji razgovor. Hitne informacije trebaju uključivati objašnjenje etiologije sindroma kako bi se izbjeglo optuživanje supružnika te opis pretraga i postupaka potrebnih za potpunu procjenu zdravlja djeteta.

Potpuni razgovor o dijagnozi trebao bi se održati čim se rodilja koliko-toliko oporavi od stresa poroda, obično 1. postporođajni dan. Do tog vremena majke imaju mnogo pitanja na koja treba precizno i definitivno odgovoriti. Važno je učiniti sve da na ovom sastanku budu prisutna oba roditelja. Dijete odmah postaje predmetom razgovora. Tijekom tog razdoblja prerano je roditeljima učitavati sve informacije o bolesti, budući da je za razumijevanje novih i složenih pojmova potrebno vrijeme.

Ne pokušavajte predviđati. Beskorisno je pokušavati točno predvidjeti budućnost bilo kojeg djeteta. Drevni mitovi poput "Barem će uvijek voljeti i uživati u glazbi" su neoprostivi. Potrebno je predstaviti sliku naslikanu širokim potezima, a imajte na umu da se sposobnosti svakog djeteta razvijaju pojedinačno.

85% djece s Downovim sindromom rođene u Rusiji (u Moskvi - 30%) roditelji ostavljaju na brigu državi. Roditelji (a često i pedijatri) ne znaju da uz pravilnu obuku takva djeca mogu postati punopravni članovi obitelji.

Medicinska skrb za djecu s Downovim sindromom višestruka je i nespecifična. Urođene srčane mane otklanjaju se odmah.

Konstantno se provodi tretman općeg jačanja. Hrana mora biti kompletna. Za bolesno dijete potrebna je pažljiva njega, zaštita od djelovanja štetnih čimbenika okoline (prehlade, infekcije). Velike uspjehe u spašavanju života djece s Downovim sindromom i njihovom razvoju daju posebne metode odgoja, jačanje tjelesnog zdravlja od ranog djetinjstva, neki oblici medikamentozne terapije usmjereni na poboljšanje funkcija središnjeg živčanog sustava. Mnogi pacijenti s trisomijom 21 sada mogu voditi samostalan život, svladati jednostavne profesije, stvoriti obitelji. Prosječni životni vijek takvih pacijenata u industrijaliziranim zemljama je 50-60 godina.

Patauov sindrom (trisomija 13)

Patauov sindrom izdvojen je kao samostalni nosološki oblik 1960. godine kao rezultat citogenetskog pregleda djece s prirođenim malformacijama. Učestalost Patau sindroma među novorođenčadima je 1: 5000-7000. Postoje citogenetske varijante ovog sindroma. Jednostavna potpuna trisomija 13 kao rezultat nedisjunkcije kromosoma u mejozi kod jednog od roditelja (uglavnom kod majke) javlja se u 80-85% pacijenata. Preostali slučajevi uglavnom su posljedica prijenosa dodatnog kromosoma (točnije, njegovog dugog kraka) u Robertsonovim translokacijama tipa D/13 i G/13. Pronađene su i druge citogenetske varijante (mozaicizam, izokromosom, nerobertsonovske translokacije), ali su izuzetno rijetke. Klinička i patološko-anatomska slika jednostavnih trisomičnih oblika i translokacijskih oblika se ne razlikuje.

Omjer spolova u Patau sindromu je blizu 1: 1. Djeca s Patau sindromom rađaju se s pravom prenatalnom hipoplazijom (25-30% ispod prosjeka), što se ne može objasniti blagim nedonoščem (srednja gestacijska dob 38,3 tjedna). Karakteristična komplikacija trudnoće kod nošenja fetusa s Patauovim sindromom je polihidramnion: javlja se u gotovo 50% slučajeva. Patauov sindrom praćen je višestrukim kongenitalnim malformacijama mozga i lica (slika 5.7). To je patogenetski jedinstvena skupina ranih (a time i teških) poremećaja u formiranju mozga, očnih jabučica, kostiju mozga i facijalnih dijelova lubanje. Obično je smanjen opseg lubanje, a javlja se i trigonocefalija. Čelo nagnuto, nisko; palpebralne fisure su uske, hrbat nosa udubljen, ušne školjke su niske i deformirane.

Riža. 5.7. Novorođenčad s Patauovim sindromom (trigonocefalija (b); bilateralni rascjep usne i nepca (b); uske palpebralne fisure (b); nisko postavljene (b) i deformirane (a) ušne školjke; mikrogenija (a); fleksorni položaj ruku)

militiran. Tipičan simptom Patauovog sindroma je rascjep usne i nepca (obično obostrano). Defekti nekoliko unutarnjih organa uvijek se nalaze u različitim kombinacijama: defekti u pregradama srca, nepotpuna rotacija crijeva, ciste bubrega, anomalije unutarnjih spolnih organa, defekti gušterače. U pravilu se opaža polidaktilija (češće bilateralna i na rukama) i fleksorni položaj ruku. Učestalost različitih simptoma kod djece s Patau sindromom prema sustavima je sljedeća: lice i moždani dio lubanje - 96,5%, mišićno-koštani sustav - 92,6%, CNS - 83,3%, očna jabučica - 77,1%, kardiovaskularni sustav - 79,4% , probavni organi - 50,6%, mokraćni sustav - 60,6%, spolni organi - 73,2%.

Klinička dijagnoza Patauovog sindroma temelji se na kombinaciji karakterističnih malformacija. Kod sumnje na Patauov sindrom indiciran je ultrazvuk svih unutarnjih organa.

Zbog teških kongenitalnih malformacija većina djece s Patauovim sindromom umire u prvim tjednima ili mjesecima života (95% umire prije 1 godine). Međutim, neki pacijenti žive i nekoliko godina. Štoviše, u razvijenim zemljama postoji tendencija produljenja životnog vijeka bolesnika s Patauovim sindromom do 5 godina (oko 15% bolesnika), pa čak i do 10 godina (2-3% bolesnika).

Ostali sindromi kongenitalnih malformacija (Meckelov i Mohrov sindrom, Opitzova trigonocefalija) u nekim se aspektima podudaraju s Patauovim sindromom. Odlučujući čimbenik u dijagnozi je proučavanje kromosoma. Citogenetička studija indicirana je u svim slučajevima, uključujući i umrlu djecu. Točna citogenetička dijagnoza nužna je za predviđanje zdravlja buduće djece u obitelji.

Medicinska skrb za djecu s Patau sindromom je nespecifična: operacije kongenitalnih malformacija (iz zdravstvenih razloga), restaurativno liječenje, pažljiva njega, prevencija prehlade i zaraznih bolesti. Djeca s Patauovim sindromom gotovo su uvijek duboki idioti.

Edwardsov sindrom (trisomija 18)

U gotovo svim slučajevima, Edwardsov sindrom je uzrokovan jednostavnim trisomskim oblikom (gametna mutacija jednog od roditelja). Postoje i mozaični oblici (nedisjunkcija u ranim fazama drobljenja). Translokacijski oblici iznimno su rijetki i u pravilu se radi o djelomičnim, a ne potpunim trisomijama. Ne postoje kliničke razlike između citogenetski različitih oblika trisomije.

Učestalost Edwardsovog sindroma među novorođenčadi je 1:5000-1:7000. Omjer dječaka i djevojčica je 1:3. Razlozi prevladavanja djevojčica među oboljelima još su nejasni.

Kod Edwardsovog sindroma postoji izraženo kašnjenje u prenatalnom razvoju uz normalno trajanje trudnoće (porođaj u terminu). Na sl. 5.8-5.11 prikazuje nedostatke u Edwardsovom sindromu. Riječ je o višestrukim prirođenim malformacijama facijalnog dijela lubanje, srca, koštanog sustava i spolnih organa. Lubanja je dolihocefalna; donja čeljust i otvor za usta mali; palpebralne pukotine uske i kratke; ušne školjke deformirane i nisko smještene. Ostali vanjski znakovi uključuju fleksorni položaj šaka, abnormalno stopalo (peta strši, luk se spušta), prvi prst je kraći od drugog. leđna moždina

Riža. 5.8. Novorođenče s Edwardsovim sindromom (izbočeni zatiljak, mikrogenija, fleksorni položaj šake)

Riža. 5.9. Položaj prstiju karakterističan za Edwardsov sindrom (dob djeteta 2 mjeseca)

Riža. 5.10. Stopala koje se ljuljaju (peta strši, luk se spušta)

Riža. 5.11. Hipogenitalizam kod dječaka (kriptorhizam, hipospadija)

kila i rascjep usne su rijetki (5% slučajeva Edwardsovog sindroma).

Različiti simptomi Edwardsovog sindroma kod svakog bolesnika samo su djelomično izraženi: lice i moždani dio lubanje - 100%, mišićno-koštani sustav - 98,1%, središnji živčani sustav - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskularni sustav - 90,8%, probavni organi - 54,9%, mokraćni sustav - 56,9%, spolni organi - 43,5%.

Kao što je vidljivo iz prikazanih podataka, najznačajnije promjene u dijagnostici Edwardsovog sindroma su promjene na mozgu lubanje i lica, mišićno-koštanog sustava te malformacije kardiovaskularnog sustava.

Djeca s Edwardsovim sindromom umiru u ranoj dobi (90% prije 1 godine) od komplikacija uzrokovanih urođenim malformacijama (asfiksija, upala pluća, crijevna opstrukcija, kardiovaskularna insuficijencija). Klinička, pa čak i patološko-anatomska diferencijalna dijagnoza Edwardsovog sindroma je teška, stoga je u svim slučajevima indicirana citogenetička studija. Indikacije za nju su iste kao i za trisomiju 13 (vidi gore).

Trisomija 8

Kliničku sliku sindroma trisomije 8 prvi put su opisali različiti autori 1962. i 1963. godine. kod djece s mentalnom retardacijom, odsutnošću patele i drugim kongenitalnim malformacijama. Citogenetski je utvrđen mozaicizam na kromosomu iz skupine C ili D, budući da u to vrijeme nije postojala individualna identifikacija kromosoma. Potpuna trisomija 8 obično je fatalna. Često se nalazi u prenatalno mrtvim embrijima i fetusima. Kod novorođenčadi trisomija 8 javlja se s učestalošću ne većom od 1: 5000, prevladavaju dječaci (omjer dječaka i djevojčica je 5: 2). Većina opisanih slučajeva (oko 90%) odnosi se na mozaične oblike. Zaključak o potpunoj trisomiji u 10% bolesnika temelji se na proučavanju jednog tkiva, što u strogom smislu nije dovoljno da se isključi mozaicizam.

Trisomija 8 rezultat je novonastale mutacije (nerazdvajanja kromosoma) u ranim stadijima blastule, s izuzetkom rijetkih slučajeva nove mutacije u gametogenezi.

Nije bilo razlika u kliničkoj slici potpunih i mozaičnih oblika. Ozbiljnost kliničke slike vrlo varira.

Riža. 5.12. Trisomija 8 (mozaicizam) (invertirana donja usna, epikantus, abnormalna pina)

Riža. 5.13. 10-godišnji dječak s trisomijom 8 (mentalni nedostatak, velike stršeće uši s pojednostavljenim uzorkom)

Riža. 5.14. Kontrakture interfalangealnih zglobova kod trisomije 8

Razlozi ovih varijacija nisu poznati. Nisu pronađene korelacije između težine bolesti i udjela trisomičnih stanica.

Bebe s trisomijom 8 rađaju se u terminu. Dob roditelja ne razlikuje se od općeg uzorka.

Za bolest su najkarakterističnija odstupanja u strukturi lica, defekti mišićno-koštanog sustava i mokraćnog sustava (Sl. 5.12-5.14). To su izbočeno čelo (u 72%), strabizam, epikantus, duboko usađene oči, hipertelorizam očiju i bradavica, visoko nepce (ponekad i rascjep), debele usne, izvrnuta donja usna (u 80,4%), velika ušne školjke s debelim režnjem, kontrakture zglobova (u 74%), kamptodaktilija, aplazija patele (u 60,7%), duboki utori između interdigitalnih jastučića (u 85,5%), četveroprstni nabor, anomalije anusa. Ultrazvukom se otkrivaju anomalije kralježnice (dodatni kralješci, nepotpuno zatvaranje spinalnog kanala), anomalije u obliku i položaju rebara, odnosno dopunska rebra.

Broj simptoma u novorođenčadi kreće se od 5 do 15 ili više.

Uz trisomiju 8, prognoza tjelesnog, mentalnog razvoja i života je nepovoljna, iako su opisani bolesnici u dobi od 17 godina. S vremenom se kod bolesnika razvija mentalna retardacija, hidrocefalus, ingvinalna kila, nove kontrakture, aplazija corpus callosuma, kifoza, skolioza, anomalije zgloba kuka, uska zdjelica, uska ramena.

Ne postoje specifični tretmani. Kirurški zahvati provode se prema vitalnim indikacijama.

Polisomija na spolnim kromosomima

Riječ je o velikoj skupini kromosomskih bolesti, predstavljenih različitim kombinacijama dodatnih X ili Y kromosoma, au slučajevima mozaicizma kombinacijama različitih klonova. Ukupna učestalost polisomije na X ili Y kromosomima kod novorođenčadi je 1,5:1000-2:1000. U osnovi, to su polisomije XXX, XXY i XYY. Mozaični oblici čine oko 25%. Tablica 5.5 prikazuje vrste polisomije po spolnim kromosomima.

Tablica 5.5. Vrste polisomije na spolnim kromosomima u čovjeka

Sažeti podaci o učestalosti djece s anomalijama spolnih kromosoma prikazani su u tablici. 5.6.

Tablica 5.6. Približna učestalost djece s anomalijama na spolnim kromosomima

Triplo-X sindrom (47,XXX)

Kod novorođenih djevojčica učestalost sindroma je 1: 1000. Žene s XXX kariotipom u punom ili mozaičnom obliku imaju u osnovi normalan fizički i mentalni razvoj, obično se otkrivaju slučajno tijekom pregleda. To se objašnjava činjenicom da su u stanicama dva X kromosoma heterokromatinizirana (dva tijela spolnog kromatina), a samo jedan funkcionira, kao u normalne žene. Žena s XXX kariotipom u pravilu nema poremećaja u spolnom razvoju, ima normalnu plodnost, iako je rizik od kromosomskih abnormalnosti u potomstvu i pojave spontanih pobačaja povećan.

Intelektualni razvoj je normalan ili na donjoj granici normale. Samo neke žene s triplo-X imaju reproduktivne poremećaje (sekundarna amenoreja, dismenoreja, rana menopauza itd.). Anomalije u razvoju vanjskih spolnih organa (znakovi disembriogeneze) otkrivaju se samo temeljitim pregledom, beznačajno su izražene i ne služe kao razlog za savjetovanje s liječnikom.

Rijetke su varijante sindroma X-polisomije bez Y kromosoma s više od 3 X kromosoma. S povećanjem broja dodatnih X kromosoma povećavaju se odstupanja od norme. U žena s tetra- i pentasomijom opisana je mentalna retardacija, kraniofacijalna dismorfija, anomalije zuba, kostura i spolnih organa. Međutim, žene, čak i s tetrasomijom na X kromosomu, imaju potomstvo. Istina, takve žene imaju povećani rizik da će roditi djevojčicu s triplo-X ili dječaka s Klinefelterovim sindromom, jer triploidne oogonije tvore monosomne i disomične stanice.

Klinefelterov sindrom

Uključuje slučajeve polisomije spolnih kromosoma, u kojima postoje najmanje dva X kromosoma i najmanje jedan Y kromosom. Najčešći i tipični klinički sindrom je Klinefelterov sindrom sa skupom 47,XXY. Ovaj sindrom (u punoj i mozaičnoj verziji) javlja se s učestalošću od 1: 500-750 novorođenih dječaka. Rijetke su varijante polisomije s velikim brojem X- i Y-kromosoma (vidi tablicu 5.6). Klinički se nazivaju i Klinefelterovim sindromom.

Prisutnost Y kromosoma određuje formiranje muškog spola. Prije puberteta dječaci se razvijaju gotovo normalno, samo s malim zaostatkom u mentalnom razvoju. Genetska neravnoteža zbog viška X kromosoma klinički se manifestira tijekom puberteta u obliku nerazvijenosti testisa i sekundarnih muških spolnih obilježja.

Bolesnici su visoki, ženskog tipa građe, ginekomastija, slaba dlakavost lica, pazuha i stidne dlake (slika 5.15). Testisi su smanjeni, histološki se otkriva degeneracija germinativnog epitela i hijalinoza sjemenih vrpci. Bolesnici su neplodni (azoospermija, oligospermija).

Sindrom disomije

na Y kromosomu (47,XYY)

Javlja se s učestalošću od 1:1000 novorođenih dječaka. Većina muškaraca s ovim setom kromosoma malo se razlikuje od onih s normalnim kromosomskim setom u smislu fizičkog i mentalnog razvoja. Nešto su viši od prosjeka, mentalno razvijeni, nisu dismorfični. Kod većine XYY-pojedinaca nema zamjetnih odstupanja ni u spolnom razvoju, ni u hormonskom statusu, ni u plodnosti. Ne postoji povećani rizik od rađanja djece s kromosomskim abnormalnostima u XYY osoba. Gotovo polovica dječaka u dobi od 47, XYY godina zahtijeva dodatnu pedagošku pomoć zbog usporenog razvoja govora, teškoća u čitanju i izgovoru. IQ (IQ) je u prosjeku 10-15 bodova niži. Od obilježja ponašanja bilježe se deficit pažnje, hiperaktivnost i impulzivnost, ali bez izrazite agresije ili psihopatološkog ponašanja. Šezdesetih i sedamdesetih godina prošlog stoljeća istaknuto je da je u zatvorima i psihijatrijskim bolnicama povećan udio XYY muškaraca, osobito među visokima. Ove se pretpostavke trenutno smatraju netočnima. Međutim, nemogućnost

Riža. 5.15. Klinefelterov sindrom. Visok, ginekomastija, stidne dlake ženskog tipa

Predviđanje razvojnog ishoda u pojedinačnim slučajevima čini identifikaciju XYY fetusa jednim od najtežih zadataka u genetičkom savjetovanju u prenatalnoj dijagnostici.

Shereshevsky-Turnerov sindrom (45, X)

Ovo je jedini oblik monosomije kod živorođene djece. Najmanje 90% začeća s kariotipom 45,X spontano se prekida. Monosomija X čini 15-20% svih abnormalnih kariotipova abortusa.

Učestalost Shereshevsky-Turnerovog sindroma je 1: 2000-5000 novorođenih djevojčica. Citogenetika sindroma je raznolika. Uz pravu monosomiju u svim stanicama (45, X), postoje i drugi oblici kromosomskih abnormalnosti u spolnim kromosomima. To su delecije kratkog ili dugog kraka X kromosoma, izokromosoma, prstenastih kromosoma, kao i razne vrste mozaicizma. Samo 50-60% bolesnika sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom ima jednostavnu potpunu monosomiju (45, X). Jedini kromosom X u 80-85% slučajeva je majčinog porijekla, a samo 15-20% očevog.

U drugim slučajevima, sindrom je uzrokovan raznim mozaicizmom (30-40% općenito) i rjeđim varijantama delecija, izokromosoma i prstenastih kromosoma.

Hipogonadizam, nerazvijenost genitalnih organa i sekundarnih spolnih karakteristika;

Kongenitalne malformacije;

Niska visina.

Od strane reproduktivnog sustava, postoji nedostatak spolnih žlijezda (agenezija gonada), hipoplazija maternice i jajovoda, primarna amenoreja, slab rast stidne i aksilarne dlake, nerazvijenost mliječnih žlijezda, nedostatak estrogena, višak gonadotropina hipofize. Djeca s Shereshevsky-Turnerovim sindromom često (do 25% slučajeva) imaju razne urođene srčane i bubrežne mane.

Izgled pacijenata je prilično neobičan (iako ne uvijek). Novorođenčad i dojenčad imaju kratak vrat s viškom kože i pterigoidnim naborima, limfni edem stopala (Sl. 5.16), potkoljenice, šake i podlaktice. U školi, a posebno u adolescenciji, otkriva se zastoj u rastu, u

Riža. 5.16. Limfedem stopala u novorođenčeta sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom. Mali izbočeni nokti

Riža. 5.17. Djevojčica sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom (cervikalni pterigoidni nabori, široko razmaknute i nerazvijene bradavice mliječnih žlijezda)

razvoj sekundarnih spolnih obilježja (sl. 5.17). Kod odraslih poremećaji skeleta, kraniofacijalne dismorfije, valgus devijacija zglobova koljena i lakta, skraćenje metakarpalne i metatarzalne kosti, osteoporoza, bačvasti prsni koš, niska dlakavost na vratu, antimongoloidna incizija palpebralnih fisura, ptoza, epikantus , retrogenija, nizak položaj ušnih školjki. Rast odraslih pacijenata je 20-30 cm ispod prosjeka. Ozbiljnost kliničkih (fenotipskih) manifestacija ovisi o mnogim još nepoznatim čimbenicima, uključujući vrstu kromosomske patologije (monosomija, delecija, izokromosom). Mozaični oblici bolesti u pravilu imaju slabiju manifestaciju ovisno o omjeru klonova 46XX:45X.

Tablica 5.7 prikazuje podatke o učestalosti glavnih simptoma Shereshevsky-Turnerovog sindroma.

Tablica 5.7. Klinički simptomi Shereshevsky-Turnerovog sindroma i njihova pojava

Liječenje bolesnika s Shereshevsky-Turnerovim sindromom je složeno:

Rekonstruktivna kirurgija (kongenitalne malformacije unutarnjih organa);

Plastična kirurgija (uklanjanje pterigoidnih nabora, itd.);

Hormonsko liječenje (estrogen, hormon rasta);

Psihoterapija.

Pravovremena primjena svih metoda liječenja, uključujući i korištenje genetski modificiranog hormona rasta, daje pacijentima mogućnost postizanja prihvatljivog rasta i vođenja punog života.

Sindromi djelomične aneuploidije

Ova velika skupina sindroma uzrokovana je kromosomskim mutacijama. Koja god vrsta kromosomske mutacije bila izvorno (inverzija, translokacija, duplikacija, delecija), pojava kliničkog kromosomskog sindroma određena je viškom (djelomična trisomija) ili nedostatkom (djelomična monosomija) genetskog materijala ili oboje učinkom različiti izmijenjeni dijelovi kromosomske garniture. Do danas je otkriveno oko 1000 različitih varijanti kromosomskih mutacija, naslijeđenih od roditelja ili nastalih u ranoj embriogenezi. Međutim, kliničkim oblicima kromosomskih sindroma smatraju se samo oni prestroji (ima ih oko 100), prema kojima

Opisano je nekoliko probanda s podudaranjem prirode citogenetskih promjena i kliničke slike (korelacija kariotipa i fenotipa).

Djelomične aneuploidije javljaju se uglavnom kao rezultat netočnog krosingovera u kromosomima s inverzijama ili translokacijama. Samo u malom broju slučajeva moguća je primarna pojava delecija u gameti ili u stanici u ranim fazama cijepanja.

Djelomična aneuploidija, kao i potpuna aneuploidija, uzrokuje oštra odstupanja u razvoju, stoga pripadaju skupini kromosomskih bolesti. Većina oblika parcijalnih trisomija i monosomija ne ponavlja kliničku sliku potpunih aneuploidija. Oni su samostalni nosološki oblici. Samo u manjeg broja bolesnika klinički fenotip u djelomičnoj aneuploidiji podudara se s onim u potpunim oblicima (Shereshevsky-Turnerov sindrom, Edwardsov sindrom, Downov sindrom). U tim slučajevima govorimo o djelomičnoj aneuploidiji u tzv. regijama kromosoma koje su kritične za razvoj sindroma.

Ne postoji ovisnost težine kliničke slike kromosomskog sindroma o obliku djelomične aneuploidije ili o pojedinom kromosomu. Veličina dijela kromosoma koji je uključen u preraspodjelu može biti važna, ali takve slučajeve (manje ili veće duljine) treba smatrati različitim sindromima. Teško je identificirati opće obrasce korelacije između kliničke slike i prirode kromosomskih mutacija, jer se mnogi oblici djelomičnih aneuploidija eliminiraju u embrionalnom razdoblju.

Fenotipske manifestacije bilo kojeg sindroma autosomne delecije sastoje se od dvije skupine abnormalnosti: nespecifični nalazi zajednički mnogim različitim oblicima djelomične autosomne aneuploidije (prenatalni razvojni zastoj, mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, očito nisko postavljene uši, mikrognatija, klinodaktilija itd. .); kombinacije nalaza tipičnih za sindrom. Najprikladnije objašnjenje za uzroke nespecifičnih nalaza (od kojih većina nema klinički značaj) su nespecifični učinci autosomne neravnoteže per se, a ne rezultati brisanja ili duplikacije specifičnih lokusa.

Kromosomski sindromi uzrokovani djelomičnom aneuploidijom imaju zajednička svojstva svim kromosomskim bolestima:

kongenitalni poremećaji morfogeneze (kongenitalne malformacije, dismorfije), poremećena postnatalna ontogeneza, težina kliničke slike, skraćeno očekivano trajanje života.

Sindrom "mačjeg plača"

Ovo je djelomična monosomija na kratkom kraku kromosoma 5 (5p-). Sindrom monosomije 5p bio je prvi opisani sindrom uzrokovan kromosomskom mutacijom (delecijom). Do ovog otkrića došao je J. Lejeune 1963. godine.

Djeca s ovom kromosomskom abnormalnošću imaju neobičan plač, koji podsjeća na zahtjevno mjaukanje ili krik mačke. Iz tog razloga, sindrom je nazvan sindromom "Crying Cat". Učestalost sindroma je prilično visoka za delecione sindrome - 1 : 45 000. Opisano je nekoliko stotina bolesnika pa je citogenetika i klinička slika ovog sindroma dobro proučena.

Citogenetski se u većini slučajeva otkriva delecija s gubitkom od 1/3 do 1/2 duljine kratkog kraka kromosoma 5. Gubitak cijelog kratkog kraka ili, obrnuto, beznačajnog područja je rijedak. Za razvoj kliničke slike 5p sindroma nije bitna veličina izgubljenog područja, već specifični fragment kromosoma. Samo malo područje u kratkom kraku kromosoma 5 (5p15.1-15.2) odgovorno je za razvoj potpunog sindroma. Osim jednostavne delecije, u ovom sindromu pronađene su i druge citogenetske varijante: prstenasti kromosom 5 (naravno, s delecijom odgovarajućeg dijela kratkog kraka); mozaicizam brisanjem; recipročna translokacija kratkog kraka kromosoma 5 (uz gubitak kritične regije) s drugim kromosomom.

Klinička slika 5p-sindroma dosta varira kod pojedinih bolesnika u smislu kombinacije prirođenih malformacija organa. Najkarakterističniji znak - "mačji krik" - posljedica je promjena u grkljanu (suženje, mekoća hrskavice, smanjenje epiglotisa, neuobičajeno naboranje sluznice). Gotovo svi pacijenti imaju određene promjene u moždanom dijelu lubanje i lica: mjesečasto lice, mikrocefalija, hipertelorizam, mikrogenija, epikantus, antimongoloidni rez očiju, visoko nepce, ravan hrbat nosa (sl. 5.18.). , 5.19). Ušne školjke su deformirane i nisko smještene. Osim toga, postoje urođene srčane mane i neke

Riža. 5.18. Dijete s izraženim znakovima sindroma "mačjeg krika" (mikrocefalija, mjesečasto lice, epikantus, hipertelorizam, široki pljosnati hrbat nosa, nisko položene ušne školjke)

Riža. 5.19. Dijete s blagim znakovima sindroma "mačjeg plača".

drugi unutarnji organi, promjene u mišićno-koštanom sustavu (sindaktilija stopala, klinodaktilija petog prsta, klupko stopalo). Otkrijte mišićnu hipotenziju, a ponekad i dijastazu rektus abdominis mišića.

Ozbiljnost pojedinih znakova i kliničke slike u cjelini mijenja se s dobi. Dakle, "mačji krik", mišićna hipotenzija, mjesečevo lice gotovo potpuno nestaju s godinama, a sve jasnije dolazi do izražaja mikrocefalija, psihomotorna nerazvijenost, strabizam postaju uočljiviji. Očekivano trajanje života bolesnika s 5p-sindromom ovisi o težini kongenitalnih malformacija unutarnjih organa (osobito srca), težini kliničke slike u cjelini, razini medicinske skrbi i svakodnevnom životu. Većina bolesnika umire u prvim godinama, oko 10% bolesnika doživi 10 godina. Postoje pojedinačni opisi pacijenata u dobi od 50 godina i više.

U svim slučajevima, pacijentima i njihovim roditeljima prikazan je citogenetski pregled, jer jedan od roditelja može imati recipročnu uravnoteženu translokaciju, koja, prolazeći kroz stadij mejoze, može uzrokovati brisanje mjesta.

5r15.1-15.2.

Wolf-Hirschhornov sindrom (djelomična monosomija 4p-)

Uzrokuje ga delecija segmenta kratkog kraka kromosoma 4. Klinički se Wolf-Hirshhornov sindrom manifestira brojnim kongenitalnim malformacijama, praćenim naglim zastojem u fizičkom i psihomotornom razvoju. Već u maternici uočena je hipoplazija fetusa. Prosječna tjelesna težina djece pri rođenju iz donošene trudnoće je oko 2000 g, tj. prenatalna hipoplazija je izraženija nego kod drugih parcijalnih monosomija. Djeca s Wolff-Hirschhornovim sindromom imaju sljedeće znakove (simptome): mikrocefaliju, korakoidni nos, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke (često s preaurikularnim naborima), rascjep usne i nepca, anomalije očnih jabučica, antimongoloidni rez očiju, mali

Riža. 5.20. Djeca s Wolff-Hirschhornovim sindromom (mikrocefalija, hipertelorizam, epikantus, abnormalne ušne školjke, strabizam, mikrogenija, ptoza)

cue mouth, hipospadija, kriptorhizam, sakralna jama, deformacija stopala, itd. (Sl. 5.20). Uz malformacije vanjskih organa, više od 50% djece ima malformacije unutarnjih organa (srce, bubrezi, gastrointestinalni trakt).

Životna sposobnost djece oštro je smanjena, većina umire prije dobi od 1 godine. Opisan je samo 1 pacijent u dobi od 25 godina.

Citogenetika sindroma je prilično karakteristična, poput mnogih delecijskih sindroma. U oko 80% slučajeva proband ima deleciju dijela kratkog kraka kromosoma 4, a roditelji imaju normalne kariotipove. Preostali slučajevi su posljedica translokacijskih kombinacija ili prstenastih kromosoma, ali uvijek postoji gubitak fragmenta 4p16.

Citogenetski pregled bolesnika i njegovih roditelja indiciran je za razjašnjenje dijagnoze i prognoze zdravlja buduće djece, budući da roditelji mogu imati uravnotežene translokacije. Učestalost rađanja djece s Wolff-Hirschhornovim sindromom je niska (1:100 000).

Sindrom djelomične trisomije na kratkom kraku kromosoma 9 (9p+)

Ovo je najčešći oblik djelomične trisomije (objavljeno je oko 200 izvješća o takvim pacijentima).

Klinička slika je raznolika i uključuje intrauterine i postnatalne poremećaje razvoja: zastoj u rastu, mentalna retardacija, mikrobrahicefalija, antimongoloidni očni prorez, enoftalmus (duboko usađene oči), hipertelorizam, zaobljeni vrh nosa, spušteni uglovi usta, niski -ležeće izbočene ušne školjke spljoštenog uzorka, hipoplazija (ponekad displazija) noktiju (Sl. 5.21). Kongenitalne srčane mane nađene su u 25% bolesnika.

Rjeđe su druge kongenitalne anomalije zajedničke svim kromosomskim bolestima: epikantus, strabizam, mikrognatija, visoko zasvođeno nepce, sakralni sinus, sindaktilija.

Bolesnici s 9p+ sindromom rođeni su u terminu. Prenatalna hipoplazija je umjereno izražena (prosječna tjelesna težina novorođenčadi je 2900-3000 g). Životna prognoza je relativno povoljna. Bolesnici dožive duboku i poodmaklu dob.

Citogenetika 9p+ sindroma je raznolika. Većina slučajeva rezultat je neuravnoteženih translokacija (obiteljskih ili sporadičnih). Jednostavne duplikacije, izokromosomi 9p, također su opisane.

Riža. 5.21. Sindrom trisomije 9p+ (hipertelorizam, ptoza, epikantus, gomoljasti nos, kratki filter, velike, nisko položene ušne školjke, debele usne, kratak vrat): a - dijete od 3 godine; b - žena 21 godina

Kliničke manifestacije sindroma iste su u različitim citogenetskim varijantama, što je sasvim razumljivo, jer u svim slučajevima postoji trostruki set gena dijela kratkog kraka 9. kromosoma.

Sindromi uzrokovani mikrostrukturnim aberacijama kromosoma

Ova skupina uključuje sindrome uzrokovane manjim, do 5 milijuna bp, delecijama ili duplikacijama strogo definiranih dijelova kromosoma. U skladu s tim nazivaju se sindromi mikrodelecije i mikroduplikacije. Mnogi od ovih sindroma izvorno su opisani kao dominantne bolesti (točkaste mutacije), no kasnije je suvremenim citogenetskim metodama visoke rezolucije (osobito molekularno citogenetskim) utvrđena prava etiologija ovih bolesti. Upotrebom CGH na mikronizovima postalo je moguće detektirati delecije i duplikacije kromosoma do jednog gena sa susjednim regijama, što je omogućilo ne samo značajno proširenje popisa sindroma mikrodelecija i mikroduplikacija, već i pristup

razumijevanje genofenotipskih korelacija u bolesnika s mikrostrukturnim aberacijama kromosoma.

Upravo na primjeru dešifriranja mehanizama razvoja ovih sindroma može se vidjeti međusobno prodiranje citogenetskih metoda u genetsku analizu, molekularno genetičkih metoda u kliničku citogenetiku. To omogućuje dešifriranje prirode prethodno neshvatljivih nasljednih bolesti, kao i razjašnjavanje funkcionalnih odnosa između gena. Očito, razvoj sindroma mikrodelecije i mikroduplikacije temelji se na promjenama u dozi gena u regiji kromosoma zahvaćenoj preraspodjelom. Međutim, još uvijek nije utvrđeno što je točno temelj za nastanak većine ovih sindroma - nepostojanje specifičnog strukturnog gena ili proširenije regije koja sadrži nekoliko gena. Predlaže se da se bolesti koje nastaju kao rezultat mikrodelecija kromosomske regije koja sadrži nekoliko genskih lokusa nazivaju sindromima susjednih gena. Za formiranje kliničke slike ove skupine bolesti temeljno je važna odsutnost produkta nekoliko gena zahvaćenih mikrodelecijom. Po svojoj su prirodi sindromi susjednih gena na granici između Mendelovih monogenih bolesti i kromosomskih bolesti (slika 5.22).

Riža. 5.22. Veličine genomskih preustroja u različitim vrstama genetskih bolesti. (Prema Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitektura genoma, preraspodjele i genomski poremećaji // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Tipičan primjer takve bolesti je Prader-Willijev sindrom, koji nastaje kao posljedica mikrodelecije od 4 milijuna bp. u regiji q11-q13 na kromosomu 15 očevog podrijetla. Mikrodelecija u Prader-Willijevom sindromu utječe na 12 utisnutih gena (SNRPN, NDN, MAGEL2 i niz drugih), koji se normalno eksprimiraju samo iz očevog kromosoma.

Također ostaje nejasno kako stanje lokusa u homolognom kromosomu utječe na kliničku manifestaciju mikrodelecijskih sindroma. Očigledno je priroda kliničkih manifestacija različitih sindroma različita. Patološki proces u nekih od njih odvija se kroz inaktivaciju tumorskih supresora (retinoblastom, Wilmsovi tumori), klinika drugih sindroma je posljedica ne samo delecija kao takvih, već i fenomena kromosomskog imprintinga i uniparentalnih disomija (Prader-Willi , Angelmanov, Beckwith-Wiedemannov sindrom). Kliničke i citogenetske karakteristike mikrodelecijskih sindroma neprestano se usavršavaju. Tablica 5.8 daje primjere nekih od sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama malih fragmenata kromosoma.

Tablica 5.8. Pregled sindroma uzrokovanih mikrodelecijama ili mikroduplikacijama kromosomskih regija

Nastavak tablice 5.8

Kraj tablice 5.8

Većina mikrodelecijskih/mikroduplikacijskih sindroma je rijetka (1:50 000-100 000 novorođenčadi). Njihova je klinička slika obično jasna. Dijagnoza se može postaviti kombinacijom simptoma. Međutim, u vezi s prognozom zdravlja buduće djece u obitelji, uključujući rodbinu

Riža. 5.23. Langer-Gideonov sindrom. Višestruke egzostoze

Riža. 5.24. Dječak s Prader-Willijevim sindromom

Riža. 5.25. Djevojka s Angelmanovim sindromom

Riža. 5.26. Dijete s DiGeorgeovim sindromom

roditelja probanda, potrebno je provesti citogenetsku studiju visoke rezolucije probanda i njegovih roditelja.

Riža. 5.27. Poprečni zarezi na ušnoj resici tipičan su simptom Beckwith-Wiedemannovog sindroma (označeno strelicom)

Kliničke manifestacije sindroma jako variraju zbog različitog opsega delecije ili duplikacije, kao i zbog roditeljske pripadnosti mikroreorganizacije – je li naslijeđena od oca ili od majke. U potonjem slučaju govorimo o utiskivanju na kromosomskoj razini. Ovaj fenomen je otkriven u citogenetskoj studiji dva klinički različita sindroma (Prader-Willi i Angelman). U oba slučaja, mikrodelecija se uočava u kromosomu 15 (odjeljak q11-q13). Samo je molekularno citogenetskim metodama utvrđena prava priroda sindroma (vidi tablicu 5.8). Regija q11-q13 na kromosomu 15 daje tako izražen učinak

imprinting da sindromi mogu biti uzrokovani uniparentalnim disomijama (slika 5.28) ili mutacijama s učinkom imprintinga.

Kao što se vidi na sl. 5.28, majčina disomija 15 uzrokuje Prader-Willijev sindrom (jer nedostaje regija q11-q13 očevog kromosoma). Isti učinak proizvodi se delecijom istog mjesta ili mutacijom u očevom kromosomu s normalnim (biparentalnim) kariotipom. Upravo suprotna situacija opažena je kod Angelmanovog sindroma.

Detaljnije informacije o arhitekturi genoma i nasljednim bolestima uzrokovanim mikrostrukturnim poremećajima kromosoma mogu se pronaći u istoimenom članku S.A. Nazarenko na CD-u.

Riža. 5.28. Tri klase mutacija u Prader-Willijevom sindromu (PWV) i (SA) Angelman: M - majka; O - otac; ORD - jednoroditeljska disomija

POVEĆANI ČIMBENICI RIZIKA ZA ROĐENJE DJECE S KROMOSOMSKIM BOLESTIMA

Posljednjih desetljeća mnogi su se istraživači okrenuli uzrocima kromosomskih bolesti. Nije bilo sumnje da se stvaranje kromosomskih anomalija (i kromosomskih i genomskih mutacija) događa spontano. Ekstrapolirani su rezultati eksperimentalne genetike i pretpostavljena je inducirana mutageneza kod ljudi (ionizirajuće zračenje, kemijski mutageni, virusi). Međutim, pravi razlozi za pojavu kromosomskih i genomskih mutacija u zametnim stanicama ili u ranim fazama razvoja embrija još nisu dešifrirani.

Provjeravane su mnoge hipoteze o nedisjunkciji kromosoma (sezonskost, rasno i etničko podrijetlo, dob majke i oca, odgođena oplodnja, redoslijed rođenja, gomilanje obitelji, liječenje majki lijekovima, loše navike, nehormonska i hormonska kontracepcija, fluridini, virusne bolesti kod žena). U većini slučajeva ove hipoteze nisu potvrđene, ali nije isključena genetska predispozicija za bolest. Iako je u većini slučajeva nedizjunkcija kromosoma kod ljudi sporadična, može se pretpostaviti da je donekle genetski uvjetovana. O tome svjedoče sljedeće činjenice:

Potomstvo s trisomijom pojavljuje se kod istih žena ponovno s učestalošću od najmanje 1%;

Rođaci probanda s trisomijom 21 ili drugom aneuploidijom imaju blago povećan rizik od rađanja aneuploidnog djeteta;

Krvno srodstvo roditelja može povećati rizik od trisomije kod potomaka;

Učestalost začeća s dvostrukom aneuploidijom može biti veća od predviđene prema učestalosti pojedinačne aneuploidije.

Majčina dob je jedan od bioloških čimbenika koji povećavaju rizik od nedisjunkcije kromosoma, iako su mehanizmi ovog fenomena nejasni (tablica 5.9, slika 5.29). Kao što se vidi iz tablice. 5.9, rizik od rođenja djeteta s kromosomskom bolešću zbog aneuploidije postupno raste s dobi majke, ali posebno oštro nakon 35 godina. U žena starijih od 45 godina svaka 5. trudnoća završava rođenjem djeteta s kromosomskom bolešću. Ovisnost o dobi najjasnije se očituje kod trizo-

Riža. 5.29. Ovisnost učestalosti kromosomskih abnormalnosti o dobi majke: 1 - spontani pobačaji u registriranim trudnoćama; 2 - ukupna učestalost kromosomskih abnormalnosti u II tromjesečju; 3 - Downov sindrom u II tromjesečju; 4 - Downov sindrom među živorođenom djecom

mi 21 (Daunova bolest). Za aneuploidije na spolnim kromosomima dob roditelja ili uopće nije bitna ili je njezina uloga vrlo beznačajna.

Tablica 5.9. Ovisnost učestalosti rađanja djece s kromosomskim bolestima o dobi majke

Na sl. 5.29 pokazuje da s godinama raste i učestalost spontanih pobačaja, koja se do 45. godine povećava 3 puta ili više. Ova situacija se može objasniti činjenicom da su spontani pobačaji u velikoj mjeri (do 40-45%) uzrokovani kromosomskim abnormalnostima, čija učestalost ovisi o dobi.

Gore su razmotreni čimbenici povećanog rizika od aneuploidije kod djece kariotipski normalnih roditelja. Zapravo, od mnogih pretpostavljenih čimbenika, samo su dva relevantna za planiranje trudnoće, odnosno jake su indikacije za prenatalnu dijagnostiku. Riječ je o rođenju djeteta s autosomnom aneuploidijom i dobi majke iznad 35 godina.

Citogenetska studija u bračnih parova otkriva kariotipske čimbenike rizika: aneuploidija (uglavnom u mozaičnom obliku), Robertsonove translokacije, uravnotežene recipročne translokacije, prstenasti kromosomi, inverzije. Povećani rizik ovisi o vrsti anomalije (od 1 do 100%): na primjer, ako jedan od roditelja ima homologne kromosome uključene u Robertsonovu translokaciju (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), tada nositelj takvih preustroja ne može imati zdravo potomstvo. Trudnoće će završiti ili spontanim pobačajima (u svim slučajevima translokacija 14/14, 15/15, 22/22 i djelomično u trans-

lokacije 13/13, 21/21), ili rođenje djece s Patau sindromom (13/13) ili Down sindromom (21/21).

Empirijske tablice rizika sastavljene su za izračun rizika od rođenja djeteta s kromosomskom bolešću u slučaju abnormalnog kariotipa kod roditelja. Sada gotovo da i nema potrebe za njima. Metode prenatalne citogenetske dijagnostike omogućile su prijelaz s procjene rizika na postavljanje dijagnoze u embriju ili fetusu.

KLJUČNE RIJEČI I POJMOVI

izokromosomi

Otisak na kromosomskoj razini

Povijest otkrića kromosomskih bolesti

Klasifikacija kromosomskih bolesti

Prstenasti kromosomi

Korelacija feno- i kariotipa

Mikrodelecijski sindromi

Uobičajene kliničke značajke kromosomskih bolesti

Jednoroditeljske disomije

Patogeneza kromosomskih bolesti

Indikacije za citogenetsku dijagnostiku

Robertsonove translokacije

Uravnotežene recipročne translokacije

Vrste kromosomskih i genomskih mutacija

Čimbenici rizika za kromosomske bolesti

Kromosomske abnormalnosti i spontani pobačaji

Djelomična monosomija

Djelomična trisomija

Učestalost kromosomskih bolesti

Učinci kromosomskih abnormalnosti

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetika embrionalnog razvoja čovjeka: znanstveni i praktični aspekti. - St. Petersburg: Znanstvena literatura, 2007. - 640 str.

Ginter E.K. Medicinska genetika. - M.: Medicina, 2003. -

445 str.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Nasljedni sindromi i medicinsko genetsko savjetovanje: atlas-priručnik. - 3. izdanje, dod. i prerađeno. - M.: T-in znanstvene publikacije KMK; Akademija autora, 2007. - 448 str.: 236 ilustr.

Nazarenko S.A. Varijacije kromosoma i ljudski razvoj. - Tomsk: Izdavačka kuća Tomskog državnog sveučilišta, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Osnove humane citogenetike. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patološka anatomija ljudskog genoma. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 str.

Smirnov V.G. Citogenetika. - M.: Viša škola, 1991. - 247 str.

Edwardsov sindrom ili trisomija 18 je teška kongenitalna bolest uzrokovana kromosomskim abnormalnostima. To je jedna od najčešćih patologija u ovoj kategoriji ( po učestalosti je odmah iza Downova sindroma). Bolest karakteriziraju brojni poremećaji u razvoju različitih organa i sustava. Prognoza za dijete je obično nepovoljna, ali mnogo ovisi o brizi koju mu roditelji mogu pružiti.

Prevalencija Edwardsovog sindroma diljem svijeta varira od 0,015 do 0,02%. Ne postoji jasna ovisnost o lokalitetu ili rasi. Statistički, djevojčice obolijevaju 3-4 puta češće od dječaka. Znanstveno objašnjenje za ovaj udio još nije identificirano. Međutim, zabilježen je niz čimbenika koji mogu povećati rizik od ove patologije.

Kao i druge kromosomske mutacije, Edwardsov sindrom je u načelu neizlječiva bolest. Najsuvremenije metode liječenja i njege jedino mogu održati dijete na životu i pridonijeti određenom napretku u njegovom razvoju. Ne postoje jedinstvene preporuke za njegu takve djece zbog velike raznolikosti mogućih poremećaja i komplikacija.

Zanimljivosti

Opis glavnih simptoma ove bolesti napravljen je početkom 20. stoljeća.
Sve do sredine 1900-ih nije bilo moguće prikupiti dovoljno informacija o ovoj patologiji. Prvo, to je zahtijevalo odgovarajuću razinu tehnološkog razvoja koji bi omogućio detekciju viška kromosoma. Drugo, većina djece umrla je u prvim danima ili tjednima života zbog niske razine medicinske skrbi.
Prvi potpuni opis bolesti i njezinog temeljnog uzroka ( pojava dodatnog 18. kromosoma) napravio je tek 1960. godine liječnik John Edward, po kojem je nova patologija tada dobila ime.
Prava učestalost Edwardsovog sindroma je 1 slučaj na 2,5 - 3 tisuće začeća ( 0,03 – 0,04% ), ali su službene brojke puno niže. To je zbog činjenice da gotovo polovica embrija s ovom anomalijom ne preživi i trudnoća završava spontanim pobačajem ili intrauterinom smrću fetusa. Rijetko se provodi detaljna dijagnoza uzroka pobačaja.
Trisomija je varijanta kromosomske mutacije u kojoj stanice osobe ne sadrže 46, već 47 kromosoma. U ovoj skupini bolesti postoje samo 3 sindroma. Osim Edwardsovog sindroma, to su Downovi sindromi ( trisomija 21 kromosoma) i Patau ( trisomija 13 kromosoma). U prisutnosti drugih dodatnih kromosoma, patologija je nekompatibilna sa životom. Samo u ova tri slučaja moguće je imati živo dijete i njegovo dalje ( iako sporo) rast i razvoj.

Uzroci genetske patologije

Edwardsov sindrom je genetska bolest koji je karakteriziran prisutnošću viška kromosoma u ljudskom genomu. Da bismo razumjeli razloge koji uzrokuju vidljive manifestacije ove patologije, potrebno je saznati što su sami kromosomi i genetski materijal u cjelini.

Svaka ljudska stanica ima jezgru, koja je odgovorna za pohranu i obradu genetskih informacija. Jezgra sadrži 46 kromosoma ( 23 para), koji su višestruko pakirane molekule DNA ( Deoksiribonukleinska kiselina). Ova molekula sadrži određene dijelove koji se nazivaju geni. Svaki gen je prototip za određeni protein u ljudskom tijelu. Ako je potrebno, stanica čita informacije iz ovog prototipa i proizvodi odgovarajući protein. Genski defekti dovode do proizvodnje abnormalnih proteina, koji su odgovorni za pojavu genetskih bolesti.

Par kromosoma sastoji se od dvije identične molekule DNA ( jedan je očinski, drugi je majčin), koji su međusobno povezani malim mostom ( centromera). Mjesto prianjanja dvaju kromosoma u paru određuje oblik cijele veze i njezin izgled pod mikroskopom.

Svi kromosomi pohranjuju različite genetske informacije (o različitim proteinima) i podijeljeni su u sljedeće skupine:

skupina A uključuje 1 - 3 para kromosoma, koji su veliki i imaju oblik X;
skupina B uključuje 4-5 pari kromosoma, koji su također veliki, ali centromera leži dalje od središta, zbog čega oblik podsjeća na slovo X s središtem pomaknutim prema dolje ili gore;
skupina C uključuje 6 - 12 parova kromosoma, koji u obliku nalikuju kromosomima skupine B, ali su im inferiorni u veličini;
skupina D uključuje 13 - 15 parova kromosoma, koje karakterizira srednja veličina i položaj centromera na samom kraju molekula, što daje sličnost slovu V;
skupina E uključuje 16 - 18 parova kromosoma, koje karakterizira mala veličina i srednji položaj centromera ( X oblik);
skupina F uključuje 19-20 parova kromosoma, koji su nešto manji od kromosoma skupine E i sličnog oblika;
skupina G uključuje 21 - 22 para kromosoma, koje karakterizira V-oblik i vrlo male veličine.

Gornja 22 para kromosoma nazivaju se somatski ili autosomi. Osim toga, postoje spolni kromosomi, koji čine 23. par. Izgledom nisu slični, pa je svaki od njih označen zasebno. Ženski spolni kromosom označen je X i sličan je skupini C. Muški spolni kromosom označen je Y, a po obliku i veličini sličan je skupini G. Ako dijete ima oba ženska kromosoma ( vrsta XX), tada se rodi djevojčica. Ako je jedan od spolnih kromosoma ženski, a drugi muški, tada se rađa dječak ( tip XY). Kromosomska formula naziva se kariotip i može se označiti na sljedeći način - 46,XX. Ovdje broj 46 označava ukupan broj kromosoma ( 23 para), a XX je formula spolnih kromosoma koja ovisi o spolu ( primjer pokazuje kariotip normalne žene).

Edwardsov sindrom odnosi se na takozvane kromosomske bolesti, kada problem nije defekt gena, već defekt cijele DNK molekule. Točnije, klasični oblik ove bolesti podrazumijeva prisutnost dodatnog 18. kromosoma. Kariotip u takvim slučajevima označen je kao 47,XX, 18+ ( za djevojku) i 47,XY, 18+ ( za dječaka). Posljednja znamenka označava broj dodatnog kromosoma. Višak genetskih informacija u stanicama dovodi do pojave odgovarajućih manifestacija bolesti, koje su objedinjene pod nazivom "Edwardsov sindrom". Prisutnost dodatnog treći) kromosom broj 18 dao je još jedan ( znanstveniji) naziv bolesti je trisomija 18.

Ovisno o obliku kromosomske greške, razlikuju se tri vrste ove bolesti:

Potpuna trisomija 18. Puni ili klasični oblik Edwardsovog sindroma sugerira da sve stanice u tijelu imaju dodatni kromosom. Ova varijanta bolesti javlja se u više od 90% slučajeva i najteža je.
Djelomična trisomija 18. Djelomična trisomija 18 vrlo je rijedak fenomen ( ne više od 3% svih slučajeva Edwardsovog sindroma). S njim stanice tijela ne sadrže cijeli dodatni kromosom, već samo njegov fragment. Takav defekt može biti posljedica nepravilne podjele genetskog materijala, ali je vrlo rijedak. Ponekad je dio osamnaestog kromosoma vezan za drugu molekulu DNA ( prodire u njenu strukturu, izdužujući molekulu, ili se jednostavno "prilijepi" uz pomoć mosta). Naknadna dioba stanica dovodi do toga da tijelo ima 2 normalna kromosoma broj 18 i drugi dio gena iz tih kromosoma ( sačuvani fragment molekule DNA). U tom će slučaju broj urođenih mana biti znatno manji. Postoji višak ne svih genetskih informacija kodiranih u 18. kromosomu, već samo dijela. Za bolesnike s djelomičnom trisomijom 18 prognoza je bolja nego za djecu s potpunim oblikom, ali još uvijek ostaje nepovoljna.
oblik mozaika. Mozaični oblik Edwardsovog sindroma javlja se u 5-7% slučajeva ove bolesti. Mehanizam njegovog izgleda razlikuje se od ostalih vrsta. Činjenica je da je ovdje defekt nastao nakon spajanja spermija i jajašca. Obje gamete ( spolne stanice) u početku je imao normalan kariotip i nosio je po jedan kromosom svake vrste. Nakon fuzije nastala je stanica normalne formule 46,XX ili 46,XY. U procesu dijeljenja ove stanice došlo je do kvara. Prilikom udvostručavanja genetskog materijala jedan od fragmenata dobio je dodatni 18. kromosom. Tako je u određenoj fazi formiran embrij čije neke stanice imaju normalan kariotip ( npr. 46,XX), a dio je kariotip Edwardsovog sindroma ( 47,XX, 18+). Udio patoloških stanica nikada ne prelazi 50%. Njihov broj ovisi o tome u kojoj je fazi diobe početne stanice došlo do kvara. Što se kasnije to dogodi, manji će biti udio neispravnih stanica. Oblik je dobio ime zbog činjenice da su sve stanice tijela svojevrsni mozaik. Neki od njih su zdravi, a neki imaju tešku genetsku patologiju. Istodobno, ne postoje uzorci u rasporedu stanica u tijelu, odnosno sve neispravne stanice ne mogu se lokalizirati na samo jednom mjestu kako bi se mogle ukloniti. Opće stanje bolesnika je lakše nego kod klasičnog oblika trisomije 18.

Prisutnost dodatnog kromosoma u ljudskom genomu predstavlja mnoge probleme. Činjenica je da su ljudske stanice programirane da čitaju genetske informacije i dupliciraju samo onoliki broj molekula DNK koje je priroda dala. Povrede čak iu strukturi jednog gena mogu dovesti do ozbiljnih bolesti. U prisutnosti cijele molekule DNA, višestruki poremećaji se razvijaju čak iu fazi intrauterinog razvoja prije rođenja djeteta.

Prema nedavnim studijama, kromosom broj 18 sadrži 557 gena koji kodiraju najmanje 289 različitih proteina. U postotcima to je otprilike 2,5% ukupnog genetskog materijala. Poremećaji koje uzrokuje tako velika neravnoteža vrlo su ozbiljni. Nepravilna količina proteina predodređuje mnoge anomalije u razvoju različitih organa i tkiva. U slučaju Edwardsovog sindroma, kosti lubanje, neki dijelovi živčanog sustava, kardiovaskularni i genitourinarni sustavi pate češće od drugih. Očigledno je to zbog činjenice da su geni koji se nalaze na ovom kromosomu povezani s razvojem ovih organa i sustava.

Dakle, glavni i jedini uzrok Edwardsovog sindroma je prisutnost dodatne molekule DNA. Najčešće ( u klasičnom obliku bolesti) nasljeđuje se od jednog od roditelja. Normalno, svaka gameta ( spermija i jajašce) sadrže 22 nesparena somatska kromosoma, plus jedan spolni kromosom. Žena uvijek šalje djetetu standardni set od 22+X, a muškarac može poslati 22+X ili 22+Y. Time se određuje spol djeteta. Zametne stanice roditelja nastaju kao rezultat diobe običnih stanica u dva skupa. Normalno se matična stanica dijeli na dva jednaka dijela, ali ponekad se svi kromosomi ne dijele na pola. Ako se 18. par nije raspršio duž polova stanice, tada će jedno od jaja ( ili jedan od spermija) unaprijed će biti neispravan. Neće imati 23, nego 24 kromosoma. Ako je ova stanica ta koja sudjeluje u oplodnji, dijete će dobiti dodatni 18. kromosom.

Sljedeći čimbenici mogu utjecati na nepravilnu diobu stanica:

Dob roditelja. Dokazano je da vjerojatnost kromosomskih abnormalnosti raste proporcionalno s dobi majke. Kod Edwardsovog sindroma ovaj odnos je manje izražen nego kod drugih sličnih patologija ( npr. Downov sindrom). Ali za žene starije od 40 godina, rizik od rođenja djeteta s ovom patologijom u prosjeku je 6-7 puta veći. Slična ovisnost o dobi oca opaža se u znatno manjoj mjeri.
Pušenje i alkohol. Takve loše navike kao što su pušenje i zlouporaba alkohola mogu utjecati na ljudski reproduktivni sustav, utječući na podjelu zametnih stanica. Dakle, redovita uporaba ovih tvari ( kao i drugi lijekovi) povećava rizik od pogrešne raspodjele genetskog materijala.
Uzimanje lijekova. Neki lijekovi, ako se nepravilno uzimaju u prvom tromjesečju, mogu utjecati na diobu zametnih stanica i izazvati mozaični oblik Edwardsovog sindroma.
Bolesti genitalnog područja. Prošle infekcije s oštećenjem reproduktivnih organa mogu utjecati na pravilnu diobu stanica. Oni povećavaju rizik od kromosomskih i genetskih poremećaja općenito, iako takva istraživanja nisu provedena posebno za Edwardsov sindrom.
zračenje radiation. Izlaganje spolnih organa rendgenskim zrakama ili drugim ionizirajućim zračenjima može uzrokovati genetske mutacije. Takav vanjski utjecaj posebno je opasan u adolescenciji, kada je dioba stanica najaktivnija. Čestice koje tvore zračenje lako prodiru u tkiva i izlažu molekulu DNK svojevrsnom "bombardiranju". Ako se to dogodi u vrijeme diobe stanica, rizik od kromosomske mutacije je posebno visok.

Općenito, ne može se reći da su uzroci razvoja Edwardsovog sindroma konačno poznati i dobro proučeni. Gore navedeni čimbenici samo povećavaju rizik od razvoja ove mutacije. Nije isključena urođena predispozicija nekih ljudi za nepravilnu raspodjelu genetskog materijala u zametnim stanicama. Na primjer, vjeruje se da je kod bračnog para koji je već rodio dijete s Edwardsovim sindromom vjerojatnost da će imati drugo dijete sa sličnom patologijom čak 2-3% ( oko 200 puta veća od prosječne prevalencije ove bolesti).

Kako izgledaju novorođenčad s Edwardsovim sindromom?

Kao što znate, Edwardsov sindrom može se dijagnosticirati prije rođenja, ali u većini slučajeva ova se bolest otkriva odmah nakon rođenja djeteta. Novorođenčad s ovom patologijom ima niz izraženih razvojnih anomalija, koje ponekad omogućuju odmah posumnjati na točnu dijagnozu. Potvrda se provodi naknadno uz pomoć posebne genetske analize.

Novorođenčad s Edwardsovim sindromom ima sljedeće karakteristične razvojne anomalije:

promjena oblika lubanje;
promjena oblika ušiju;
anomalije u razvoju neba;
stolica za ljuljanje stopala;
abnormalna duljina prstiju;
promjena oblika donje čeljusti;
spajanje prstiju;
anomalije u razvoju genitalnih organa;
fleksorni položaj ruku;
dermatoglifske karakteristike.

Promjena oblika lubanje

Tipičan simptom Edwardsovog sindroma je dolihocefalija. Tako se naziva karakteristična promjena u obliku glave novorođenčeta, koja se javlja i kod nekih drugih genetskih bolesti. Kod dolihocefala ( djece s ovim simptomom) duža i uža lubanja. Prisutnost ove anomalije precizno se potvrđuje posebnim mjerenjima. Odredite omjer širine lubanje u razini parijetalnih kostiju i duljine lubanje ( od izbočine iznad hrpta nosa do zatiljka). Ako je dobiveni omjer manji od 75%, tada ovo dijete pripada dolichocephalima. Sam po sebi, ovaj simptom nije ozbiljno kršenje. Ovo je samo jedan tip oblika lubanje koji se nalazi i kod potpuno normalnih ljudi. Djeca s Edwardsovim sindromom u 80 - 85% slučajeva izraženi su dolihocefaličari kod kojih se i bez posebnih mjerenja može uočiti nesrazmjer duljine i širine lubanje.

Druga varijanta anomalije u razvoju lubanje je takozvana mikrocefalija, u kojoj je veličina glave u cjelini premala u usporedbi s ostatkom tijela. Prije svega, ovo se ne odnosi na lubanju lica ( vilice, jagodice, očne duplje), naime lubanja, u kojoj se nalazi mozak. Mikrocefalija je rjeđa u Edwardsovom sindromu od dolihocefalije, ali se također javlja s većom učestalošću nego kod zdravih ljudi.

Promjena oblika uha

Ako dolihocefalija može biti varijanta norme, tada je patologija razvoja ušne školjke kod djece s Edwardsovim sindromom mnogo teža. U određenoj mjeri, ovaj simptom se opaža u više od 95% djece s punim oblikom ove bolesti. Kod mozaičnog oblika njegova učestalost je nešto manja. Ušna školjka obično se nalazi niže nego kod normalnih ljudi ( ponekad ispod razine očiju). Karakteristična izbočenja hrskavice koja oblikuje ušnu školjku su slabo definirana ili ih nema. Ušna školjka ili tragus također mogu biti odsutni ( malo izbočeno područje hrskavice ispred zvukovoda). Sam zvukovod je obično sužen, a u oko 20-25% ga u potpunosti nema.

Anomalije u razvoju neba

Palatinski nastavci gornje čeljusti spajaju se tijekom razvoja embrija, tvoreći tvrdo nepce. U djece s Edwardsovim sindromom ovaj proces često ostaje nedovršen. Na mjestu gdje se nalazi srednji šav kod normalnih ljudi ( jezikom se može napipati na sredini tvrdog nepca) imaju uzdužni razmak.

Postoji nekoliko varijanti ovog kvara:

neokluzija mekog nepca ( stražnji, duboki dio nepca koji visi nad ždrijelom);
djelomično nezatvaranje tvrdog nepca ( razmak se ne proteže kroz cijelu gornju čeljust);
potpuno nezatvaranje tvrdog i mekog nepca;
potpuno nezatvaranje nepca i usana.

U nekim slučajevima, cijepanje neba je bilateralno. Dva izbočena kuta gornje usne početak su patoloških pukotina. Dijete zbog ovog nedostatka ne može potpuno zatvoriti usta. U težim slučajevima jasno je vidljiva komunikacija usne i nosne šupljine ( čak i sa zatvorenim ustima). Prednji zubi mogu nedostajati ili u budućnosti rasti u stranu.

Ovi razvojni nedostaci poznati su i kao rascjep nepca, rascjep nepca i rascjep usne. Svi oni mogu se pojaviti izvan Edwardsovog sindroma, međutim, u djece s ovom patologijom njihova je učestalost posebno visoka ( gotovo 20% novorođenčadi). Mnogo češće ( do 65% novorođenčadi) imaju drugačiju značajku poznatu kao visoko ili gotičko nebo. Može se pripisati varijantama norme, jer se nalazi i kod zdravih ljudi.

Prisutnost rascjepa nepca ili gornje usne još ne potvrđuje Edwardsov sindrom. Ova malformacija može se pojaviti s prilično visokom učestalošću i neovisno bez popratnih poremećaja drugih organa i sustava. Postoji niz standardnih kirurških intervencija za ispravljanje ove anomalije.

Noga koja se ljulja

Tako se naziva karakteristična promjena na stopalu, koja se uglavnom javlja u okviru Edwardsovog sindroma. Njegova učestalost u ovoj bolesti doseže 75%. Defekt leži u nepravilnom položaju talusa, kalkaneusa i skafoidne kosti. Spada u kategoriju ravno-valgusnih deformiteta stopala u djece.

Izvana stopalo novorođenčeta izgleda ovako. Kalkanealna kvržica, na kojoj se oslanja stražnji dio stopala, strši unatrag. U ovom slučaju, svod može biti potpuno odsutan. To je lako vidjeti ako pogledate stopalo iznutra. Obično se tamo pojavljuje konkavna linija koja ide od pete do baze nožnog palca. Uz zaustavljanje ljuljanja, ova linija je odsutna. Stopalo je ravno ili čak konveksno. To mu daje sličnost s nogama stolice za ljuljanje.

Nenormalna duljina prstiju

U djece s Edwardsovim sindromom može se primijetiti abnormalni udio u duljini prstiju na pozadini promjena u strukturi stopala. Konkretno, govorimo o palcu, koji je inače najduži. U novorođenčadi s ovim sindromom, on je inferioran u duljini od drugog prsta. Ovaj nedostatak se može vidjeti samo kada ispravite prste i pažljivo ih pregledate. S godinama, kako dijete raste, to postaje sve uočljivije. Budući da se skraćenje nožnog palca javlja uglavnom kod ljuljajućeg stopala, učestalost ovih simptoma kod novorođenčadi je otprilike ista.

Kod odraslih skraćivanje nožnog palca nema takvu dijagnostičku vrijednost. Takav nedostatak može biti individualna značajka zdrave osobe ili posljedica drugih čimbenika ( deformacija zglobova, bolesti kostiju, nošenje cipela koje ne pristaju pravilno). U tom smislu, ovaj znak treba smatrati mogućim simptomom samo u novorođenčadi u prisutnosti drugih razvojnih anomalija.

Promjena oblika donje čeljusti

Promjene u obliku donje čeljusti u novorođenčadi javljaju se u gotovo 70% slučajeva. Brada kod djece inače ne strši prema naprijed kao kod odraslih, ali je kod pacijenata s Edwardsovim sindromom previše uvučena. To je zbog nerazvijenosti donje čeljusti, koja se naziva mikrognatija ( mikrogenija). Ovaj simptom nalazimo iu drugim kongenitalnim bolestima. Nije neuobičajeno pronaći odrasle osobe sa sličnim crtama lica. U nedostatku popratnih patologija, to se smatra varijantom norme, iako dovodi do nekih poteškoća.

Novorođenčad s mikrognatijom obično brzo razvije sljedeće probleme:

nemogućnost držanja usta zatvorena dulje vrijeme ( slinjenje);
poteškoće s hranjenjem;
kasni razvoj zuba i njihov pogrešan položaj.

Razmak između donje i gornje čeljusti može biti veći od 1 cm, što je puno s obzirom na veličinu bebine glavice.

Fuzija prstiju

Fuzija prstiju, ili znanstveno sindaktilija, javlja se u otprilike 45% novorođenčadi. Najčešće ova anomalija zahvaća nožne prste, ali se nalazi i sindaktilija na rukama. U blagim slučajevima, fuziju čini kožni nabor poput kratke membrane. U težim slučajevima opaža se spajanje s mostovima koštanog tkiva.

Sindaktilija se ne javlja samo kod Edwardsovog sindroma, već i kod mnogih drugih kromosomskih bolesti. Ima i slučajeva kada je ova malformacija bila jedina, a inače se pacijentica ni po čemu nije razlikovala od normalne djece. U tom smislu, fuzija prstiju samo je jedan od mogućih znakova Edwardsovog sindroma, koji pomaže u sumnji na dijagnozu, ali je ne potvrđuje.

Anomalije u razvoju genitalnih organa

Neposredno nakon poroda u novorođenčadi s Edwardsovim sindromom ponekad se mogu primijetiti abnormalnosti u razvoju vanjskih spolnih organa. U pravilu se kombiniraju s nedostacima u razvoju cijelog genitourinarnog aparata, ali to se ne može utvrditi bez posebnih dijagnostičkih mjera. Najčešće anomalije, vidljive izvana, su nerazvijenost penisa kod dječaka i hipertrofija ( povećanje u veličini) klitoris kod djevojčica. Javljaju se u oko 15-20% slučajeva. Nešto rjeđe se može uočiti abnormalni položaj uretre ( hipospadija) ili odsutnost testisa u skrotumu kod dječaka ( kriptorhizam).

Fleksorni položaj ruku

Fleksorni položaj ruku je poseban raspored prstiju, uzrokovan ne toliko strukturalnim poremećajima u području šake koliko povećanim tonusom mišića. Pregibači prstiju i šake su stalno napeti, zbog čega palac i mali prst kao da pokrivaju ostale prste koji su pritisnuti na dlan. Ovaj simptom se opaža u mnogim kongenitalnim patologijama i nije karakterističan za Edwardsov sindrom. Međutim, ako se pronađe četkica sličnog oblika, mora se pretpostaviti ova patologija. S njim se fleksorni položaj prstiju opaža u gotovo 90% novorođenčadi.

Dermatoglifske značajke

Uz mnoge kromosomske abnormalnosti, novorođenčad ima karakteristične dermatoglifske promjene ( abnormalne šare i nabori na koži dlanova). Kod Edwardsovog sindroma neki se znakovi mogu pronaći u gotovo 60% slučajeva. Oni su važni uglavnom za preliminarnu dijagnozu u slučaju mozaičnog ili djelomičnog oblika bolesti. Kod potpune trisomije 18 ne pribjegava se dermatoglifikaciji jer postoji dovoljno drugih, uočljivijih razvojnih anomalija da se posumnja na Edwardsov sindrom.

Glavna dermatoglifska obilježja Edwardsovog sindroma su:

lukovi na vrhovima prstiju nalaze se češće nego kod zdravih ljudi;
kožni nabor između posljednjeg ( čavao) i predzadnji ( sredini) falange prstiju su odsutne;
30% novorođenčadi ima tzv. poprečni utor na dlanu ( linija majmuna, linija majmuna).

Posebne studije mogu otkriti druga odstupanja od norme, ali odmah nakon rođenja, bez uključivanja uskih stručnjaka, ove promjene su dovoljne za liječnike.

Osim gore navedenih znakova, postoji niz mogućih razvojnih anomalija koje mogu pomoći u preliminarnoj dijagnozi Edwardsovog sindroma. Prema nekim podacima, detaljnim vanjskim pregledom može se otkriti do 50 vanjskih znakova. Kombinacija gore navedenih najčešćih simptoma s velikom vjerojatnošću ukazuje da dijete ima ovu tešku patologiju. Uz mozaičnu varijantu Edwardsovog sindroma, možda neće biti više anomalija, ali prisutnost čak jedne od njih je indikacija za poseban genetski test.

Kako izgledaju djeca s Edwardsovim sindromom?

Djeca s Edwardsovim sindromom obično razviju različite komorbiditete kako odrastaju. Njihovi se simptomi počinju javljati nekoliko tjedana nakon rođenja. Ovi simptomi mogu biti prva manifestacija sindroma, jer s varijantom mozaika, u rijetkim slučajevima, bolest može proći nezapaženo odmah nakon rođenja. Tada se dijagnoza bolesti komplicira.

Većina vanjskih manifestacija sindroma viđenih pri rođenju ostaju i postaju uočljivije. Riječ je o obliku lubanje, stopalu koje se ljulja, deformaciji ušne školjke itd. Postupno im se počinju dodavati i druge vanjske manifestacije koje se nisu mogle primijetiti odmah nakon rođenja. U ovom slučaju govorimo o znakovima koji se mogu pojaviti kod djece u prvoj godini života.

Djeca s Edwardsovim sindromom imaju sljedeće vanjske značajke:

zaostajanje u fizičkom razvoju;
klupko stopalo;
abnormalni tonus mišića;
abnormalne emocionalne reakcije.

Zaostatak u fizičkom razvoju

Zaostajanje u tjelesnom razvoju objašnjava se niskom tjelesnom težinom djeteta pri rođenju ( samo 2000 - 2200 g u normalnoj gestacijskoj dobi). Značajnu ulogu igra i genetski defekt koji ne dopušta normalno i skladno razvijanje svih tjelesnih sustava. Glavni pokazatelji po kojima se procjenjuje rast i razvoj djeteta uvelike su smanjeni.

Zaostatak djeteta možete primijetiti prema sljedećim antropometrijskim pokazateljima:

visina djeteta;
težina djeteta;
opseg prsa;
Opseg glave ( ovaj pokazatelj može biti normalan ili čak povećan, ali se na njega ne može pouzdati zbog kongenitalne deformacije lubanje).

Klubsko stopalo

Klošasto stopalo rezultat je deformacije kostiju i zglobova stopala, kao i nedostatka normalne kontrole od strane živčanog sustava. Djeca teško hodaju većina ne preživi do ove faze zbog kongenitalnih malformacija). Izvana, prisutnost klupskog stopala može se suditi po deformaciji stopala, abnormalnom položaju nogu u mirovanju.

Abnormalni tonus mišića

Abnormalni tonus, koji pri rođenju uzrokuje fleksorni položaj šake, počinje se manifestirati u drugim mišićnim skupinama kako raste. Najčešće je kod djece s Edwardsovim sindromom mišićna snaga smanjena, troma su i nemaju normalan tonus. Ovisno o prirodi oštećenja središnjeg živčanog sustava, neke skupine mogu imati povećan tonus, što se očituje spastičnim kontrakcijama ovih mišića ( npr. fleksori ruku ili ekstenzori nogu). Izvana se to očituje nedostatkom minimalne koordinacije pokreta. Ponekad spastične kontrakcije dovode do abnormalnog savijanja udova ili čak do iščašenja.

Abnormalne emocionalne reakcije

Odsutnost ili abnormalna manifestacija bilo kakvih emocija posljedica je anomalija u razvoju nekih dijelova mozga ( najčešće cerebellum i corpus callosum). Ove promjene dovode do ozbiljne mentalne retardacije, koja se opaža kod sve, bez iznimke, djece s Edwardsovim sindromom. Izvana, niska razina razvoja očituje se karakterističnim "odsutnim" izrazom lica, nedostatkom emocionalnog odgovora na vanjske podražaje. Dijete nije u stanju održavati kontakt očima ne prati kretanje prsta ispred očiju itd.). Nedostatak reakcije na oštre zvukove može biti posljedica oštećenja i živčanog sustava i slušnog aparata. Svi ovi znakovi nalaze se kako dijete raste u prvim mjesecima života.

Kako izgledaju odrasli s Edwardsovim sindromom?

U velikoj većini slučajeva djeca rođena s Edwardsovim sindromom ne prežive do odrasle dobi. U punom obliku ove bolesti, kada je višak kromosoma prisutan u svakoj stanici tijela, 90% djece umire prije navršene 1. godine života zbog ozbiljnih anomalija u razvoju unutarnjih organa. Čak i uz kiruršku korekciju mogućih nedostataka i kvalitetnu njegu, njihov je organizam podložniji zaraznim bolestima. Tome pogoduju poremećaji prehrane koji se javljaju kod većine djece. Sve ovo objašnjava najveću smrtnost kod Edwardsovog sindroma.

Kod blažeg mozaičnog oblika, kada samo dio stanica u tijelu sadrži abnormalni skup kromosoma, stopa preživljavanja je nešto veća. Međutim, čak iu tim slučajevima samo nekoliko pacijenata preživi odraslu dob. Njihov izgled određen je kongenitalnim anomalijama koje su bile prisutne pri rođenju ( rascjep usne, deformirana ušna školjka itd.). Glavni simptom, prisutan kod sve djece bez iznimke, je teška mentalna retardacija. Nakon što je doživjelo odraslu dob, dijete s Edwardsovim sindromom je duboki oligofren ( IQ manji od 20, što odgovara najtežem stupnju mentalne retardacije). Općenito, izolirani slučajevi opisani su u medicinskoj literaturi kada su djeca s Edwardsovim sindromom preživjela do odrasle dobi. Zbog toga je prikupljeno premalo objektivnih podataka da bi se moglo govoriti o vanjskim znakovima ove bolesti kod odraslih.

Dijagnoza genetske patologije

Trenutno postoje tri glavne faze u dijagnozi Edwardsovog sindroma, od kojih svaka uključuje nekoliko mogućih metoda. Budući da je ova bolest neizlječiva, roditelji trebaju obratiti pozornost na mogućnosti ovih metoda i koristiti ih. Većina testova provodi se u posebnim centrima za prenatalnu dijagnostiku, gdje postoji sva potrebna oprema za traženje genetskih bolesti. Međutim, čak i konzultacije s genetičarom ili neonatologom mogu biti od pomoći.

Dijagnoza Edwardsovog sindroma moguća je u sljedećim fazama:

dijagnoza prije začeća;
dijagnoza tijekom razvoja fetusa;
dijagnoza nakon rođenja.

Dijagnoza prije začeća

Dijagnoza prije začeća djeteta idealna je opcija, ali, nažalost, u sadašnjoj fazi razvoja medicine, njezine su mogućnosti vrlo ograničene. Liječnici mogu upotrijebiti nekoliko metoda kako bi sugerirali povećane šanse za rađanje djeteta s kromosomskim poremećajem, ali ne više. Činjenica je da se s Edwardsovim sindromom u načelu ne mogu otkriti kršenja kod roditelja. Defektna spolna stanica s 24 kromosoma samo je jedna od tisuća. Stoga je do trenutka začeća nemoguće sa sigurnošću reći hoće li se dijete roditi s ovom bolešću.

Glavne dijagnostičke metode prije začeća su:

Obiteljska povijest. Obiteljska anamneza je detaljno ispitivanje oba roditelja o njihovom podrijetlu. Liječnika zanimaju svi slučajevi nasljednih ( a posebno kromosomske) bolesti u obitelji. Ako se barem jedan od roditelja sjeća slučaja trisomije ( Edwardsov sindrom, Downov sindrom, Patau), što uvelike povećava vjerojatnost da ćete imati bolesno dijete. Međutim, rizik je još uvijek manji od 1%. Uz ponovljene slučajeve ovih bolesti kod predaka, rizik se višestruko povećava. Zapravo, analiza se svodi na konzultacije s neonatologom ili genetičarom. Prethodno roditelji mogu pokušati prikupiti detaljnije podatke o svojim precima ( po mogućnosti 3-4 koljena). To će poboljšati točnost ove metode.
Detekcija čimbenika rizika. Glavni čimbenik rizika koji objektivno povećava rizik od kromosomskih abnormalnosti je dob majke. Kao što je gore spomenuto, kod majki nakon 40 godina, vjerojatnost da će imati dijete s Edwardsovim sindromom višestruko se povećava. Prema nekim izvješćima, nakon 45 godina ( majčina dob) gotovo svaka peta trudnoća popraćena je kromosomskom patologijom. Većina njih završava pobačajem. Ostali čimbenici su prošle zarazne bolesti, kronične bolesti, loše navike. Međutim, njihova je uloga u dijagnozi znatno manja. Ova metoda također ne daje točan odgovor na pitanje hoće li dijete s Edwardsovim sindromom biti začeto.
Genetska analiza roditelja. Ako su prethodne metode bile ograničene na intervjuiranje roditelja, onda je genetska analiza cjelovita studija koja zahtijeva posebnu opremu, reagense i kvalificirane stručnjake. Od roditelja se uzima krv iz koje se laboratorijski izoliraju leukociti. Nakon tretmana posebnim tvarima u tim stanicama, kromosomi u fazi diobe postaju jasno vidljivi. Tako se sastavlja kariotip roditelja. U većini slučajeva to je normalno kod kromosomskih poremećaja koji se ovdje nalaze vjerojatnost prokreacije je zanemariva). Osim toga, uz pomoć posebnih markera ( fragmenti molekularnih lanaca) moguće je detektirati dijelove DNK s defektnim genima. Međutim, ovdje se neće naći kromosomske abnormalnosti, već genetske mutacije koje ne utječu izravno na vjerojatnost Edwardsovog sindroma. Dakle, genetska analiza roditelja prije trenutka začeća, unatoč složenosti i visokoj cijeni, također ne daje nedvosmislen odgovor o prognozi ove patologije.

Dijagnoza tijekom fetalnog razvoja

Tijekom fetalnog razvoja postoji nekoliko načina koji mogu izravno ili neizravno potvrditi prisutnost kromosomske patologije u embriju. Točnost ovih metoda mnogo je veća, jer se liječnici ne bave roditeljima, već samim fetusom. Za proučavanje su dostupni i sam embrij i njegove stanice s vlastitom DNK. Ova faza se također naziva prenatalna dijagnoza i najvažnija je. U ovom trenutku možete potvrditi dijagnozu, upozoriti roditelje o prisutnosti patologije i, ako je potrebno, prekinuti trudnoću. Ako žena odluči roditi, a novorođenče je živo, tada će se liječnici moći unaprijed pripremiti da mu pruže potrebnu pomoć.

Glavne metode istraživanja u okviru prenatalne dijagnoze su:

Ultrazvučni postupak ( ultrazvuk) . Ova metoda je neinvazivna, odnosno ne uključuje oštećenje tkiva majke ili ploda. Potpuno je siguran i preporučuje se svim trudnicama u sklopu prenatalne dijagnostike ( neovisno o njihovoj dobi ili povećanom riziku za kromosomske poremećaje). Standardni program predlaže da ultrazvuk treba učiniti tri puta ( u 10. - 14., 20. - 24. i 32. - 34. tjednu trudnoće). Ako liječnik pretpostavi mogućnost kongenitalnih malformacija, može se provesti i neplanirani ultrazvuk. Edwardsov sindrom može biti naznačen zaostajanjem fetusa u veličini i težini, velikom količinom amnionske tekućine, vidljivim razvojnim anomalijama ( mikrocefalija, deformacija kostiju). Ovi poremećaji vrlo vjerojatno ukazuju na ozbiljne genetske bolesti, ali Edwardsov sindrom se ne može definitivno potvrditi.
Amniocenteza. Amniocenteza je citološki ( stanični) analiza amnionske tekućine. Liječnik nježno uvodi posebnu iglu pod kontrolom ultrazvučnog aparata. Punkcija se vrši na mjestu gdje nema petlji pupkovine. Uz pomoć štrcaljke uzima se količina amnionske tekućine potrebna za studiju. Zahvat se može raditi u svim tromjesečjima trudnoće, no optimalno vrijeme za dijagnostiku kromosomskih poremećaja je razdoblje nakon 15. tjedna trudnoće. Stopa komplikacija ( sve do spontanog pobačaja) iznosi do 1%, pa se postupak ne smije provoditi bez indikacija. Nakon uzimanja amnionske tekućine slijedi obrada dobivenog materijala. Sadrže tekuće stanice s površine bebine kože, koje sadrže uzorke njegove DNK. Oni su ti koji se testiraju na prisutnost genetskih bolesti.
Kordocenteza. Kordocenteza je najinformativnija metoda prenatalne dijagnoze. Nakon anestezije i pod kontrolom ultrazvučnog aparata, liječnik posebnom iglom probuši žilu koja prolazi kroz pupkovinu. Tako se dobije uzorak krvi ( do 5 ml) djeteta u razvoju. Tehnika analize je slična onoj za odrasle. Ovaj materijal se može ispitati s velikom točnošću na razne genetske anomalije. To uključuje kariotipizaciju fetusa. U prisutnosti dodatnog 18. kromosoma možemo govoriti o potvrđenom Edwardsovom sindromu. Ova analiza se preporučuje nakon 18. tjedna trudnoće ( optimalno 22 - 25 tjedana). Učestalost mogućih komplikacija nakon kordocenteze je 1,5 - 2%.
Biopsija koriona. Korion je jedna od germinativnih membrana koja sadrži stanice s genetskom informacijom fetusa. Ova studija uključuje punkciju maternice pod anestezijom kroz prednji trbušni zid. Pomoću posebnih pinceta za biopsiju uzima se uzorak tkiva za analizu. Zatim se provodi standardna genetska studija dobivenog materijala. Kariotipizacija se radi za dijagnosticiranje Edwardsovog sindroma. Optimalno vrijeme za biopsiju koriona smatra se 9-12 tjedana trudnoće. Učestalost komplikacija je 2 - 3%. Glavna prednost koja ga razlikuje od drugih metoda je brzina dobivanja rezultata ( u roku od 2-4 dana).

Dijagnoza nakon rođenja

Dijagnoza Edwardsovog sindroma nakon rođenja je najlakša, najbrža i najtočnija. Nažalost, u tom trenutku već je rođeno dijete s teškom genetskom patologijom za koju u naše vrijeme ne postoji učinkovit tretman. Ako bolest nije otkrivena u fazi prenatalne dijagnoze ( ili relevantne studije nisu provedene), sumnja na Edwardsov sindrom javlja se odmah nakon rođenja. Dijete je obično donošeno ili čak donošeno, ali je njegova težina još uvijek ispod prosjeka. Osim toga, neke od gore spomenutih urođenih mana privlače pozornost. Ako se uoče, radi se genetska analiza za potvrdu dijagnoze. Dijete uzima krv za analizu. Međutim, u ovoj fazi potvrđivanje prisutnosti Edwardsovog sindroma nije glavni problem.

Glavni zadatak pri rođenju djeteta s ovom patologijom je otkrivanje anomalija u razvoju unutarnjih organa, koje obično dovode do smrti u prvim mjesecima života. Upravo na njihovu potragu usmjerena je većina dijagnostičkih postupaka neposredno nakon rođenja.

Za otkrivanje nedostataka u razvoju unutarnjih organa koriste se sljedeće metode istraživanja:

ultrazvučni pregled trbušne šupljine;
amniocenteza, kordocenteza i dr.) predstavljaju određeni rizik od komplikacija i ne izvode se bez posebnih indikacija. Glavne indikacije su prisutnost slučajeva kromosomskih bolesti u obitelji i dob majke starije od 35 godina. Program dijagnostike i vođenja pacijentice u svim fazama trudnoće po potrebi može promijeniti liječnik.
Prognoza za djecu s Edwardsovim sindromom
S obzirom na višestruke razvojne poremećaje koji su svojstveni Edwardsovom sindromu, prognoza za novorođenčad s ovom dijagnozom gotovo je uvijek nepovoljna. Statistički podaci ( iz raznih nezavisnih studija) kažu da više od polovice djece ( 50 – 55% ) ne dožive starost od 3 mjeseca. Manje od deset posto beba uspije proslaviti svoj prvi rođendan. Ona djeca koja dožive stariju dob imaju ozbiljne zdravstvene probleme i trebaju stalnu njegu. Za produljenje života često su potrebni složeni kirurški zahvati na srcu, bubrezima ili drugim unutarnjim organima. Korekcija urođenih mana i stalna kvalificirana njega zapravo su jedini način liječenja. U djece s klasičnim oblikom Edwardsovog sindroma ( potpuna trisomija 18) praktički nema šanse za normalno djetinjstvo ili bilo kakav dug život.
Kod djelomične trisomije ili mozaičnog oblika sindroma prognoza je nešto bolja. U tom se slučaju prosječni životni vijek povećava na nekoliko godina. To se objašnjava činjenicom da razvojne anomalije u blažim oblicima ne dovode tako brzo do smrti djeteta. Ipak, glavni problem, naime ozbiljna mentalna retardacija, svojstvena je svim pacijentima bez iznimke. Nakon dostizanja adolescencije, nema šanse ni za nastavak potomstva ( pubertet obično ne nastupa), niti mogućnost rada ( čak i mehanički, koji ne zahtijeva posebne vještine). Postoje posebni centri za skrb o djeci s prirođenim bolestima, gdje se zbrinjavaju pacijenti s Edwardsovim sindromom i, ako je moguće, pospješuju njihov intelektualni razvoj. Uz dovoljno truda liječnika i roditelja, dijete koje živi dulje od godinu dana može se naučiti smiješiti se, reagirati na pokret, samostalno održavati položaj tijela ili jesti ( u nedostatku malformacija probavnog sustava). Dakle, još uvijek se uočavaju znakovi razvoja.
Visoka smrtnost dojenčadi zbog ove bolesti objašnjava se velikim brojem malformacija unutarnjih organa. Oni su nevidljivi neposredno pri rođenju, ali su prisutni u gotovo svih pacijenata. U prvim mjesecima života djeca obično umiru od srčanog ili respiratornog zastoja.
Najčešće se malformacije uočavaju u sljedećim organima i sustavima:
- mišićno-koštani sustav ( kostiju i zglobova, uključujući i lubanju);
- kardiovaskularni sustav;
- središnji živčani sustav;
- probavni sustav;
- mokraćni sustav;
- druge povrede.
Mišićno-koštani sustav
Glavne malformacije u razvoju mišićno-koštanog sustava su abnormalni položaj prstiju i zakrivljenost stopala. U zglobu kuka noge su spojene tako da se koljena gotovo dodiruju, a stopala gledaju blago u stranu. Nije neuobičajeno da djeca s Edwardsovim sindromom imaju neobično kratku prsnu kost. To deformira prsni koš u cjelini i stvara probleme s disanjem koji se pogoršavaju s rastom, čak i ako sama pluća nisu zahvaćena.
Malformacije lubanje uglavnom su kozmetičke. Međutim, poroci kao što su rascjep nepca, rascjep usne i visoko nepce stvaraju ozbiljne poteškoće u ishrani djeteta. Često, prije operacije za ispravljanje ovih nedostataka, dijete se prebacuje na parenteralnu prehranu ( u obliku kapaljki s hranjivim otopinama). Druga mogućnost je korištenje gastrostome, posebne cijevi kroz koju hrana ulazi izravno u želudac. Njegovo uspostavljanje zahtijeva zaseban kirurški zahvat.
Općenito, malformacije mišićno-koštanog sustava ne predstavljaju izravnu prijetnju životu djeteta. Međutim, neizravno utječu na njegov rast i razvoj. Učestalost takvih promjena u bolesnika s Edwardsovim sindromom je oko 98%.
Kardiovaskularni sustav
Malformacije kardiovaskularnog sustava vodeći su uzrok smrti u ranom djetinjstvu. Činjenica je da se takva kršenja javljaju u gotovo 90% slučajeva. Najčešće ozbiljno ometaju proces transporta krvi kroz tijelo, što dovodi do ozbiljnog zatajenja srca. Većina srčanih patologija može se ispraviti kirurški, ali ne može svako dijete proći tako složenu operaciju.
Najčešće anomalije kardiovaskularnog sustava su:
- nezatvaranje interatrijalnog septuma;
- nezatvaranje interventrikularnog septuma;
- spajanje listića ventila ( ili, obrnuto, njihova nerazvijenost);
- koarktacija ( suženje) aorta.
Sve te srčane mane dovode do ozbiljnih poremećaja cirkulacije. Arterijska krv ne teče u potrebnom volumenu do tkiva, zbog čega stanice tijela počinju umirati.
središnji živčani sustav
Najkarakterističniji defekt sa strane središnjeg živčanog sustava je nerazvijenost corpus callosuma i cerebeluma. To je uzrok niza poremećaja, uključujući mentalnu retardaciju, koja se opaža u 100% djece. Osim toga, poremećaji na razini mozga i leđne moždine uzrokuju abnormalni mišićni tonus i sklonost konvulzijama ili spastičnim kontrakcijama mišića.
Probavni sustav
Učestalost malformacija probavnog sustava u Edwardsovom sindromu je do 55%. Najčešće, ove razvojne anomalije predstavljaju ozbiljnu prijetnju životu djeteta, jer mu ne dopuštaju da pravilno apsorbira hranjive tvari. Prehrana zaobilazeći prirodne probavne organe uvelike slabi tijelo i pogoršava stanje djeteta.
Najčešće malformacije probavnog sustava su:
- Meckelov divertikulum cekum u tankom crijevu);
- atrezija jednjaka prekomjerni rast njegovog lumena, zbog čega hrana ne prolazi u želudac);
- bilijarna atrezija ( nakupljanje žuči u mjehuru).
Sve ove patologije zahtijevaju kiruršku korekciju. U većini slučajeva operacija samo malo produljuje život djeteta.
genitourinarni sustav
Najozbiljnije malformacije genitourinarnog sustava povezane su s kršenjem bubrega. U nekim slučajevima opaža se atrezija uretera. Bubreg s jedne strane može biti dupliciran ili spojen sa susjednim tkivima. Ako postoji kršenje filtracije, otrovni otpadni proizvodi počinju se nakupljati u tijelu tijekom vremena. Osim toga, može doći do povišenja krvnog tlaka i smetnji u radu srca. Ozbiljne anomalije u razvoju bubrega predstavljaju izravnu prijetnju životu.
Ostala kršenja
Drugi mogući poremećaji u razvoju su kile ( umbilikalni, ingvinalni) . Mogu se otkriti i diskus hernije kralježnice, što će dovesti do neuroloških problema. Sa strane očiju, ponekad se opaža mikroftalmija ( male očne jabučice).
Kombinacija ovih malformacija predodređuje visoku smrtnost dojenčadi. U većini slučajeva, ako se Edwardsov sindrom dijagnosticira rano u trudnoći, liječnici će preporučiti pobačaj iz medicinskih razloga. No, konačnu odluku donosi sam pacijent. Unatoč težini bolesti i lošoj prognozi, mnogi ljudi radije se nadaju najboljem. Ali, nažalost, u bliskoj budućnosti, velike promjene u metodama dijagnoze i liječenja Edwardsovog sindroma, očito, ne očekuju se.

Članak se temelji na radu prof. Bue.

Zaustavljanje razvoja embrija dalje dovodi do izbacivanja fetalnog jajašca, što se manifestira u obliku spontanog pobačaja. Međutim, u mnogim slučajevima zastoj u razvoju događa se u vrlo ranoj fazi, a sama činjenica začeća ostaje nepoznata ženi. U velikom postotku slučajeva takvi su pobačaji povezani s kromosomskim abnormalnostima fetusa.

Spontani pobačaji

Spontani pobačaji, definirani kao "spontani prekid trudnoće između termina začeća i održivosti fetusa", u mnogim je slučajevima vrlo teško dijagnosticirati: veliki broj pobačaja događa se u vrlo ranim terminima: nema kašnjenja menstruacije, ili je to kašnjenje toliko malo da žena nije svjesna trudnoće.

Klinički podaci

Izbacivanje jajne stanice može se dogoditi iznenada ili mu mogu prethoditi klinički simptomi. Najčešće opasnost od pobačaja manifestira se krvavim iscjetkom i bolovima u donjem dijelu trbuha, pretvarajući se u kontrakcije. Nakon toga slijedi izbacivanje fetalnog jajašca i nestanak znakova trudnoće.

Klinički pregled može otkriti neslaganje između procijenjene gestacijske dobi i veličine maternice. Razine hormona u krvi i urinu mogu biti drastično smanjene, što ukazuje na nedostatak održivog fetusa. Ultrazvučni pregled omogućuje razjašnjenje dijagnoze, otkrivajući ili odsutnost embrija ("prazno fetalno jaje") ili kašnjenje u razvoju i nedostatak otkucaja srca

Kliničke manifestacije spontanog pobačaja znatno variraju. U nekim slučajevima pobačaj prolazi nezapaženo, u drugima je popraćen krvarenjem i može zahtijevati kiretažu šupljine maternice. Kronologija simptoma može posredno ukazivati na uzrok spontanog pobačaja: krvarenje u ranoj trudnoći, prestanak rasta maternice, nestanak znakova trudnoće, "tiho" razdoblje od 4-5 tjedana, a zatim izbacivanje fetalnog jajašca najčešće ukazuju na kromosomske poremećaje. abnormalnosti embrija, a podudarnost termina razvoja embrija s terminom pobačaja govori u prilog majčinim uzrocima pobačaja.

Anatomski podaci

Analiza materijala spontanih pobačaja, čije je prikupljanje započelo početkom dvadesetog stoljeća u Institutu Carnegie, otkrila je ogroman postotak razvojnih anomalija među ranim pobačajima.

Godine 1943. Hertig i Sheldon objavili su post-mortem studiju o 1000 ranih pobačaja. Isključili su majčine uzroke pobačaja u 617 slučajeva. Trenutačni podaci pokazuju da macerirani embriji u naizgled normalnim membranama također mogu biti povezani s kromosomskim abnormalnostima, što ukupno čini oko 3/4 svih slučajeva u ovoj studiji.

Morfološka studija 1000 pobačaja (prema Hertig i Sheldon, 1943.)
Teški patološki poremećaji fetalnog jaja: oplođeno jajašce bez embrija ili s nediferenciranim embrijem	489
Lokalne anomalije embrija	32
anomalije placente	96	617

Oplođeno jaje bez velikih anomalija
s maceriranim klicama	146
		763
s nemaceriranim embrijima	74
Anomalije maternice	64
Ostala kršenja	99

Daljnje studije koje su proveli Mikamo i Miller i Polland omogućile su razjašnjenje odnosa između trajanja pobačaja i učestalosti razvojnih poremećaja embrija. Pokazalo se da što je kraće razdoblje pobačaja, to je veća učestalost anomalija. U materijalima pobačaja koji su se dogodili prije 5. tjedna nakon začeća, makroskopske morfološke abnormalnosti fetalnog jajašca javljaju se u 90% slučajeva, s razdobljem pobačaja od 5 do 7 tjedana nakon začeća - u 60%, s razdobljem od više od 7 tjedana nakon začeća - manje od 15-20%.

Važnost zaustavljanja razvoja embrija u ranim spontanim pobačajima pokazala su prvenstveno temeljna istraživanja Arthura Hertiga koji je 1959. godine objavio rezultate istraživanja ljudskih fetusa do 17 dana nakon začeća. Bio je to plod njegovog 25-godišnjeg rada.

U 210 žena mlađih od 40 godina koje su bile podvrgnute histerektomiji (odstranjivanju maternice), datum operacije je uspoređen s datumom ovulacije (moguće začeće). Nakon operacije maternica je podvrgnuta najtemeljitijem histološkom pregledu kako bi se utvrdila moguća kratkotrajna trudnoća. Od 210 žena, samo 107 je zadržano u studiji zbog otkrivanja znakova ovulacije i odsutnosti grubih kršenja jajovoda i jajnika, sprječavajući početak trudnoće. Pronađene su 34 gestacijske vrećice, od kojih je 21 gestacijska vrećica bila izvana normalna, a 13 (38%) imalo je očite znakove anomalija koje bi, prema Hertigu, nužno dovele do pobačaja bilo u fazi implantacije ili nedugo nakon implantacije. Budući da u to vrijeme nije bilo moguće provesti genetsko istraživanje fetalnih jaja, uzroci poremećaja razvoja embrija ostali su nepoznati.

Prilikom pregleda žena s potvrđenom plodnošću (sve su pacijentice imale više djece) utvrđeno je da jedno od tri fetalna jajašca ima anomalije i podložno je pobačaju prije pojave znakova trudnoće.

Epidemiološki i demografski podaci

Nejasni klinički simptomi ranih spontanih pobačaja dovode do činjenice da prilično velik postotak pobačaja u kratkom roku prolazi nezapaženo od strane žena.

U slučaju klinički potvrđene trudnoće, oko 15% svih trudnoća završi spontanim pobačajem. Većina spontanih pobačaja (oko 80%) događa se u prvom tromjesečju trudnoće. Međutim, ako uzmemo u obzir činjenicu da se spontani pobačaji često događaju 4-6 tjedana nakon prestanka trudnoće, možemo reći da je više od 90% svih spontanih pobačaja povezano s prvim tromjesečjem.

Posebna demografska istraživanja omogućila su razjašnjavanje učestalosti intrauterine smrtnosti. Dakle, francuski i birmanski 1953.-1956. registrirali su sve trudnoće u Kanai žena i pokazali da od 1000 trudnoća dijagnosticiranih nakon 5 tjedana, 237 nije rezultiralo bebom sposobnom za život.

Analiza rezultata nekoliko studija omogućila je Leridonu da sastavi tablicu intrauterine smrtnosti, koja uključuje neuspjehe oplodnje (seksualni odnos u optimalno vrijeme - unutar jednog dana nakon ovulacije).

Potpuna tablica unutar uterinog mortaliteta (na 1000 jaja u riziku od oplodnje) (prema Leridonu, 1973.)
tjedana nakon začeća	Zaustavljanje razvoja praćeno protjerivanjem	Postotak nastavka trudnoće
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - neuspjeh začeća

Svi ovi podaci ukazuju na veliku učestalost spontanih pobačaja i važnu ulogu poremećaja razvoja fetalnog jajašca u ovoj patologiji.

Ti podaci odražavaju ukupnu učestalost razvojnih poremećaja, ne izdvajajući među njima specifične egzogene i endogene čimbenike (imunološke, infektivne, fizikalne, kemijske itd.).

Važno je napomenuti da se, bez obzira na uzrok štetnog djelovanja, pri ispitivanju materijala spontanih pobačaja može utvrditi vrlo visoka učestalost genetskih poremećaja (kromosomske aberacije (trenutačno najbolje proučene) i mutacije gena) i razvojnih anomalija, poput neuralne cijevi. nedostaci, pronađeni.

Kromosomske abnormalnosti odgovorne za zaustavljanje razvoja trudnoće

Citogenetske studije materijala pobačaja omogućile su razjašnjenje prirode i učestalosti određenih kromosomskih abnormalnosti.

Zajednička frekvencija

Pri ocjeni rezultata velikih serija analiza treba imati na umu sljedeće. Na rezultate ovakvih studija značajno mogu utjecati sljedeći čimbenici: način prikupljanja materijala, relativna učestalost ranijih i kasnijih pobačaja, udio induciranog pobačaja u studiji, koji često nije podložan točnoj procjeni, uspješnost uzgoja abortusnih staničnih kultura i kromosomske analize materijala, suptilne metode obrade maceriranog materijala.

Ukupna procjena učestalosti kromosomskih aberacija u pobačaju je oko 60%, au prvom tromjesečju trudnoće - od 80 do 90%. Kao što će biti prikazano u nastavku, analiza koja se temelji na fazama razvoja embrija omogućuje izvođenje mnogo točnijih zaključaka.

Relativna frekvencija

Gotovo sve velike studije kromosomskih aberacija u materijalu pobačaja dale su zapanjujuće slične rezultate u pogledu prirode poremećaja. Kvantitativne anomaliječine 95% svih aberacija i raspoređeni su na sljedeći način:

Kvantitativne kromosomske abnormalnosti

Različite vrste kvantitativnih kromosomskih aberacija mogu biti posljedica:

neuspjeh mejotičke diobe: govorimo o slučajevima "nedisjunkcije" (nerazdvajanja) uparenih kromosoma, što dovodi do pojave ili trisomije ili monosomije. Neodvajanje se može dogoditi tijekom prve i druge mejotičke diobe, a može uključivati i jajašca i spermu.
kvarovi koji se javljaju tijekom oplodnje:: slučajevi oplodnje jajašca s dva spermija (dispermija), što rezultira triploidnim embrijem.
kvarovi koji se javljaju tijekom prvih mitotičkih dioba: potpuna tetraploidija nastaje kada prva dioba rezultira udvostručenjem kromosoma, ali ne i odvajanjem citoplazme. Mozaici nastaju u slučaju takvih kvarova u fazi naknadnih podjela.

monosomija

Monosomija X (45,X) jedna je od najčešćih anomalija u materijalu spontanih pobačaja. Pri rođenju odgovara Shereshevsky-Turnerovom sindromu, a pri rođenju je rjeđi od ostalih kvantitativnih anomalija spolnih kromosoma. Ova upečatljiva razlika između relativno visoke učestalosti viška X kromosoma u novorođenčadi i relativno rijetkog otkrivanja monosomije X u novorođenčadi ukazuje na visoku stopu smrtnosti od monosomije X u fetusu. Osim toga, pozornost privlači vrlo visoka učestalost mozaika u bolesnika s Shereshevsky-Turnerovim sindromom. U materijalu pobačaja, naprotiv, mozaici s monosomijom X iznimno su rijetki. Podaci istraživanja pokazali su da samo manje od 1% svih X monosomija doživi termin. Monosomije autosoma u materijalu pobačaja vrlo su rijetke. To je u velikoj suprotnosti s visokom učestalošću odgovarajućih trisomija.

Trisomija

U materijalu pobačaja trisomije predstavljaju više od polovice svih kvantitativnih kromosomskih aberacija. Značajno je da je u slučajevima monosomije kromosom koji nedostaje obično X kromosom, a u slučajevima viška kromosoma višak je najčešće autosom.

Točna identifikacija dodatnog kromosoma omogućena je metodom G-bandinga. Studije su pokazale da svi autosomi mogu sudjelovati u nedisjunkciji (vidi tablicu). Važno je napomenuti da se tri kromosoma koja se najčešće nalaze u neonatalnim trisomijama (15., 18. i 21.) najčešće nalaze u smrtonosnim trisomijama u embrija. Varijacije u relativnim učestalostima raznih trisomija u embrija uvelike odražavaju vrijeme u kojem dolazi do smrti embrija, budući da što je kombinacija kromosoma smrtonosnija, što se ranije zaustavlja razvoj, to će se rjeđe takva aberacija otkriti u materijala pobačaja (što je kraće razdoblje zaustavljanja razvoja, to je teže detektirati takav embrij).

Dodatni kromosom u smrtonosnoj trisomiji fetusa (podaci iz 7 studija: Bue (Francuska), Carr (Kanada), Creasy (UK), Dill (Kanada), Kaji (Švicarska), Takahara (Japan), Terkelsen (Danska))
Dodatni autosom		Broj opažanja
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

triploidija

Izuzetno rijetka kod mrtvorođene djece, triploidija je peta najčešća kromosomska abnormalnost kod pobačaja. Ovisno o omjeru spolnih kromosoma, mogu postojati 3 varijante triploidije: 69XYY (najrjeđa), 69, XXX i 69, XXY (najčešća). Analiza spolnog kromatina pokazuje da se u konfiguraciji 69, XXX, najčešće detektira samo jedna kromatinska kvržica, au konfiguraciji 69, XXY, spolni kromatin se najčešće ne detektira.

Donja slika ilustrira različite mehanizme koji dovode do razvoja triploidije (diandrija, diginija, dispermija). Posebnim metodama (kromosomski markeri, antigeni tkivne kompatibilnosti) bilo je moguće utvrditi relativnu ulogu svakog od ovih mehanizama u razvoju triploidije u embrija. Pokazalo se da je od 50 slučajeva promatranja triploidija rezultat diginije u 11 slučajeva (22%), deandrije ili dispermije u 20 slučajeva (40%), dispermije u 18 slučajeva (36%).

tetraploidija

Tetraploidija se javlja u oko 5% slučajeva kvantitativnih kromosomskih aberacija. Najčešća tetraploidija 92, XXXX. Takve stanice uvijek sadrže 2 nakupine spolnog kromatina. Stanice s tetraploidijom 92,XXYY nikad ne pokazuju spolni kromatin, ali imaju 2 fluorescentna Y kromosoma.

dvostruke aberacije

Visoka učestalost kromosomskih abnormalnosti u materijalu pobačaja objašnjava visoku učestalost kombiniranih anomalija u istom fetusu. Nasuprot tome, u novorođenčadi su kombinirane anomalije izuzetno rijetke. Obično u takvim slučajevima postoje kombinacije anomalija spolnog kromosoma i anomalija autosoma.

Zbog veće učestalosti autosomnih trisomija u materijalu pobačaja, uz kombinirane kromosomske anomalije u abortusa, najčešće su dvostruke autosomne trisomije. Teško je reći jesu li takve trisomije posljedica dvostruke nedisjunkcije u istoj gameti ili susreta dviju abnormalnih gameta.

Učestalost kombinacija različitih trisomija u istoj zigoti je slučajna, što sugerira da je pojava dvostrukih trisomija neovisna jedna o drugoj.

Kombinacija dvaju mehanizama koji dovode do pojave dvostrukih anomalija može objasniti pojavu drugih anomalija kariotipa koje se javljaju u spontanim pobačajima. "Nedisjunkcija" u formiranju jedne od gameta u kombinaciji s mehanizmima nastanka poliploidije objašnjava pojavu zigota sa 68 ili 70 kromosoma. Neuspjeh prve mitotičke diobe u takvoj trisomijskoj zigoti može rezultirati kariotipovima kao što su 94,XXXX,16+,16+.

Strukturne kromosomske abnormalnosti

Prema klasičnim studijama, učestalost strukturnih kromosomskih aberacija u materijalu pobačaja je 4-5%. Međutim, mnoga su istraživanja provedena prije raširene uporabe metode G-pojasa. Suvremena istraživanja ukazuju na veću učestalost strukturnih kromosomskih abnormalnosti u abortusa. Nalaze se razne strukturne anomalije. U otprilike polovici slučajeva te su anomalije naslijeđene od roditelja, u otprilike polovici slučajeva javljaju se de novo.

Utjecaj kromosomskih abnormalnosti na razvoj zigote

Kromosomske abnormalnosti zigote obično se javljaju već u prvim tjednima razvoja. Pronalaženje specifičnih manifestacija svake anomalije povezano je s nizom poteškoća.

U mnogim slučajevima vrlo je teško odrediti gestacijsku dob pri analizi materijala pobačaja. Obično se 14. dan ciklusa smatra terminom začeća, ali žene s pobačajem često imaju kašnjenja ciklusa. Osim toga, vrlo je teško utvrditi datum "smrti" fetalnog jajašca, jer od trenutka smrti do pobačaja može proći dosta vremena. U slučaju triploidije, ovo razdoblje može biti 10-15 tjedana. Korištenje hormonskih lijekova može dodatno produžiti ovo vrijeme.

S obzirom na ove rezerve, možemo reći da što je kraća gestacijska dob u trenutku smrti fetalnog jajašca, to je veća učestalost kromosomskih aberacija. Prema studijama Creasy i Loritsen, s pobačajima prije 15 tjedana trudnoće, učestalost kromosomskih aberacija je oko 50%, s razdobljem od 18-21 tjedna - oko 15%, s razdobljem od više od 21 tjedna - oko 5 -8%, što približno odgovara učestalosti kromosomskih aberacija u studijama perinatalnog mortaliteta.

Fenotipske manifestacije nekih letalnih kromosomskih aberacija

Monosomija X obično se prestaju razvijati 6 tjedana nakon začeća. U dvije trećine slučajeva u fetalnom mjehuru veličine 5-8 cm nema embrija, ali postoji tvorevina poput vrpce s elementima embrionalnog tkiva, ostacima žumanjčane vrećice, a posteljica sadrži subamnionsku krv. ugrušcima. U trećini slučajeva placenta ima iste promjene, ali se nađe morfološki nepromijenjen embrij koji je uginuo u dobi od 40-45 dana nakon začeća.

S tetraploidijom razvoj se zaustavlja 2-3 tjedna nakon začeća; morfološki, ovu anomaliju karakterizira "prazna fetalna vrećica".

S trisomijom uočavaju se različite vrste razvojnih anomalija, ovisno o tome koji je kromosom suvišan. Međutim, u velikoj većini slučajeva, razvoj se zaustavlja u vrlo ranoj fazi, a elementi embrija nisu pronađeni. Ovo je klasičan slučaj "prazne gestacijske vrećice" (anembrionija).

Trisomija 16, vrlo česta anomalija, karakterizirana je prisutnošću malog fetalnog jajašca promjera oko 2,5 cm, u šupljini koriona nalazi se mali amnionski mjehurić promjera oko 5 mm i embrionalna klica 1-2. mm veličine. Najčešće se razvoj zaustavlja u fazi embrionalnog diska.

S nekim trisomijama, na primjer, s trisomijama 13 i 14, moguć je razvoj embrija do razdoblja od oko 6 tjedana. Embrije karakterizira ciklocefalni oblik glave s nedostacima u zatvaranju maksilarnih brežuljaka. Placente su hipoplastične.

Embriji s trisomijom 21 (Downov sindrom u novorođenčadi) nemaju uvijek razvojne anomalije, a ako ih i imaju, one su minorne, što ne može uzrokovati njihovu smrt. Placente su u takvim slučajevima siromašne stanicama i čini se da su zastale u razvoju u ranoj fazi. Čini se da je smrt embrija u takvim slučajevima posljedica insuficijencije placente.

nanosi. Usporedna analiza citogenetskih i morfoloških podataka omogućuje nam razlikovati dvije vrste madeža: klasični hidatidiformni madež i embrionalni triploidni madež.

Pobačaji u triploidiji imaju jasnu morfološku sliku. To se izražava u kombinaciji potpune ili (češće) djelomične vezikularne degeneracije posteljice i amnionske vezikule s embrijem, čija je veličina (embrij) vrlo mala u usporedbi s relativno velikom amnionskom vezikulom. Histološki pregled ne pokazuje hipertrofiju, već hipotrofiju vezikularno promijenjenog trofoblasta, koji stvara mikrociste kao posljedicu brojnih invaginacija.

Protiv, klasični bubble skid ne utječe ni na amnionsku vrećicu ni na fetus. U vezikulama se nalazi prekomjerno stvaranje sinciciotrofoblasta s izraženom vaskularizacijom. Citogenetski, većina klasičnih hidatiformnih madeža ima kariotip 46,XX. Provedene studije omogućile su nam da utvrdimo kromosomske poremećaje uključene u nastanak hidatidiformnog madeža. Pokazalo se da su 2 X kromosoma u klasičnom hidatiformnom madežu identični i da potječu od oca. Najvjerojatniji mehanizam za razvoj hidatidiformne mole je prava androgeneza, koja se javlja kao rezultat oplodnje jajne stanice diploidnim spermatozoidom, što je posljedica neuspjeha druge mejotičke diobe i kasnijeg potpunog isključivanja kromosomskog materijala iz jajne stanice. S gledišta patogeneze takvi su kromosomski poremećaji bliski poremećajima u triploidiji.

Procjena učestalosti kromosomskih poremećaja u vrijeme začeća

Možete pokušati izračunati broj zigota s kromosomskim abnormalnostima pri začeću, na temelju učestalosti kromosomskih abnormalnosti pronađenih u materijalu pobačaja. No, prije svega treba napomenuti da zapanjujuća sličnost rezultata istraživanja materijala za pobačaj, provedenih u različitim dijelovima svijeta, sugerira da su kromosomski poremećaji u trenutku začeća vrlo karakterističan fenomen u ljudskoj reprodukciji. Nadalje, može se reći da su najmanje uobičajene anomalije (na primjer, trisomije A, B i F) povezane sa zastojem u razvoju u vrlo ranim fazama.

Analiza relativne učestalosti različitih anomalija koje se javljaju kada se kromosomi ne odvajaju tijekom mejoze omogućuje nam da izvučemo sljedeće važne zaključke:

1. Jedina monosomija pronađena u materijalu pobačaja je monosomija X (15% svih aberacija). Naprotiv, autosomne monosomije praktički se ne nalaze u materijalu pobačaja, iako bi ih teoretski trebalo biti koliko i autosomnih trisomija.

2. U skupini autosomnih trisomija učestalost trisomija različitih kromosoma značajno varira. Studije provedene metodom G-bandinga pokazale su da svi kromosomi mogu biti uključeni u trisomiju, no neke su trisomije mnogo češće, na primjer, trisomija 16 pojavljuje se u 15% svih trisomija.

Iz ovih zapažanja možemo zaključiti da je, najvjerojatnije, učestalost nedisjunkcije različitih kromosoma približno ista, a različita učestalost anomalija u materijalu pobačaja je posljedica činjenice da pojedinačne aberacije kromosoma dovode do zastoja u razvoju. u vrlo ranim fazama i stoga ih je teško otkriti.

Ova razmatranja omogućuju nam približno izračunavanje stvarne učestalosti kromosomskih abnormalnosti u vrijeme začeća. To su pokazali Bueovi proračuni svako drugo začeće daje zigotu s kromosomskim aberacijama.

Ove brojke odražavaju prosječnu učestalost kromosomskih aberacija pri začeću u populaciji. Međutim, ove brojke mogu značajno varirati među parovima. Neki parovi imaju veću vjerojatnost da će doživjeti kromosomske aberacije pri začeću od prosječnog rizika u populaciji. U takvim parovima, pobačaj u kratkim terminima događa se mnogo češće nego u drugim parovima.

Ove izračune potvrđuju i druge studije provedene drugim metodama:

1. Hertigove klasične studije
2. Određivanje razine korionskog hormona (CH) u krvi žena nakon 10 godina nakon začeća. Često se ovaj test pokaže pozitivnim iako menstruacija dolazi na vrijeme ili s malim zakašnjenjem, a žena subjektivno ne primjećuje početak trudnoće ("biokemijska trudnoća")
3. Kromosomska analiza materijala dobivenog tijekom umjetnih pobačaja pokazala je da je kod pobačaja u razdoblju od 6-9 tjedana (4-7 tjedana nakon začeća) učestalost kromosomskih aberacija približno 8%, a kod umjetnih pobačaja u razdoblju od 5 tjedana (3 tjedna nakon začeća), ova se učestalost povećava na 25%.
4. Pokazalo se da je nerazdvajanje kromosoma tijekom spermatogeneze vrlo česta pojava. Tako su Pearson i sur. otkrili da je vjerojatnost nedisjunkcije u procesu spermatogeneze za 1. kromosom 3,5%, za 9. kromosom - 5%, za Y kromosom - 2%. Ako drugi kromosomi imaju vjerojatnost nedisjunkcije približno istog reda, tada samo 40% svih spermija ima normalan set kromosoma.

Eksperimentalni modeli i komparativna patologija

Učestalost zaustavljanja razvoja

Iako razlike u vrsti placentacije i broju fetusa otežavaju usporedbu rizika od pobačaja kod kućnih ljubimaca i ljudi, mogu se uočiti određene analogije. Kod domaćih životinja postotak smrtonosnih koncepcija kreće se između 20 i 60%.

Studija smrtonosnih mutacija kod primata dala je brojke usporedive s onima kod ljudi. Od 23 blastociste izolirane iz makakija prije začeća, 10 je imalo velike morfološke abnormalnosti.

Učestalost kromosomskih abnormalnosti

Samo eksperimentalne studije omogućuju kromosomsku analizu zigota u različitim stadijima razvoja i procjenu učestalosti kromosomskih aberacija. Fordove klasične studije otkrile su kromosomske aberacije u 2% mišjih fetusa između 8 i 11 dana nakon začeća. Daljnje studije su pokazale da je ovo previše napredan stadij embrionalnog razvoja, te da je učestalost kromosomskih aberacija mnogo veća (vidi dolje).

Utjecaj kromosomskih aberacija na razvoj

Velik doprinos razjašnjavanju razmjera problema dale su studije Alfreda Groppa iz Lübecka i Charlesa Forda iz Oxforda, provedene na tzv. "duhanskim miševima" ( Mus poschiavinus). Križanjem takvih miševa s normalnim miševima dobiva se širok raspon triploidija i monosomija, što omogućuje procjenu utjecaja obje vrste aberacija na razvoj.

U tablici su navedeni podaci profesora Groppa (1973.).

Raspodjela euploidnih i aneuploidnih zametaka u hibridnih miševa
Faza razvoja	Dan	kariotip			Ukupno
Faza razvoja	Dan	monosomija	Euploidija	Trisomija	Ukupno
Prije implantacije	4	55	74	45	174
Nakon implantacije	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
živi miševi			58		58

Ove su nam studije omogućile da potvrdimo hipotezu da su monosomije i trisomije podjednako vjerojatno da će se pojaviti tijekom začeća: autosomne monosomije pojavljuju se s istom učestalošću kao i trisomije, ali zigote s autosomnim monosomijama umiru čak i prije implantacije i ne nalaze se u materijalu pobačaja.

Kod trisomija, smrt embrija nastupa u kasnijim fazama, ali niti jedan embrij kod autosomnih trisomija kod miševa ne preživi do poroda.

Istraživanje grupe Gropp pokazalo je da, ovisno o vrsti trisomije, embriji umiru u različito vrijeme: s trisomijama 8, 11, 15, 17 - do 12 dana nakon začeća, s trisomijama 19 - bliže datumu rođenja.

Patogeneza zastoja u razvoju kod kromosomskih abnormalnosti

Proučavanje materijala pobačaja pokazuje da je u mnogim slučajevima kromosomskih aberacija embriogeneza oštro poremećena, tako da se elementi embrija uopće ne otkrivaju ("prazna fetalna jajašca", anembrionija) (razvoj se zaustavlja prije 2-3 tjedna). nakon začeća). U drugim slučajevima, moguće je otkriti elemente embrija, često neformirane (zaustavljanje razvoja do 3-4 tjedna nakon začeća). U prisutnosti kromosomskih aberacija embriogeneza je često ili potpuno nemoguća, ili je ozbiljno poremećena već u najranijim fazama razvoja. Manifestacije takvih poremećaja puno su izraženije u slučaju autosomnih monosomija, kada se razvoj zigote zaustavlja u prvim danima nakon začeća, no u slučaju trisomija kromosoma, koji su ključni za embriogenezu, također se zaustavlja razvoj. u prvim danima nakon začeća. Tako se, na primjer, trisomija 17 nalazi samo u zigotama koje su zastale u razvoju u najranijim fazama. Osim toga, mnoge kromosomske abnormalnosti općenito su povezane sa smanjenom sposobnošću diobe stanica, kao što je pokazano proučavanjem kultura takvih stanica. in vitro.

U drugim slučajevima razvoj se može nastaviti do 5-6-7 tjedana nakon začeća, u rijetkim slučajevima i duže. Kao što su Philipove studije pokazale, u takvim slučajevima smrt fetusa nije uzrokovana kršenjem embrionalnog razvoja (detektabilni defekti sami po sebi ne mogu biti uzrok smrti embrija), već kršenjem formiranja i funkcioniranja posteljice (faza razvoja fetusa je ispred faze formiranja posteljice.

Studije kultura stanica posteljice s različitim kromosomskim abnormalnostima pokazale su da se u većini slučajeva dioba stanica posteljice odvija mnogo sporije nego kod normalnog kariotipa. To uvelike objašnjava zašto novorođenčad s kromosomskim abnormalnostima obično ima nisku tjelesnu težinu i smanjenu masu posteljice.

Može se pretpostaviti da su mnogi razvojni poremećaji u kromosomskim aberacijama povezani upravo sa smanjenom sposobnošću diobe stanica. U ovom slučaju dolazi do oštre disinkronizacije procesa razvoja embrija, razvoja posteljice i indukcije stanične diferencijacije i migracije.

Nedovoljna i zakašnjela tvorba posteljice može dovesti do pothranjenosti i hipoksije fetusa, kao i do smanjenja proizvodnje hormona posteljice, što može biti dodatni razlog za razvoj pobačaja.

Istraživanja staničnih linija u trisomijama 13, 18 i 21 u novorođenčadi pokazala su da se stanice dijele sporije nego u normalnom kariotipu, što se očituje smanjenjem gustoće stanica u većini organa.

Zagonetno je zašto, uz jedinu autosomnu trisomiju kompatibilnu sa životom (trisomija 21, Downov sindrom), u nekim slučajevima dolazi do zastoja u razvoju embrija u ranim stadijima i spontanog pobačaja, dok u drugima - nesmetan razvoj trudnoća i rođenje djeteta sposobnog za život. Usporedba staničnih kultura materijala iz pobačaja i rođene novorođenčadi s trisomijom 21 pokazala je da su razlike u sposobnosti dijeljenja stanica u prvom i drugom slučaju oštro različite, što može objasniti različitu sudbinu takvih zigota.

Uzroci kvantitativnih kromosomskih aberacija

Proučavanje uzroka kromosomskih aberacija izuzetno je teško, prvenstveno zbog visoke učestalosti, reklo bi se, univerzalnosti ovog fenomena. Vrlo je teško ispravno prikupiti kontrolnu skupinu trudnica, s velikim poteškoćama podložne su proučavanju poremećaja spermatogeneze i oogeneze. Unatoč tome, identificirani su neki etiološki čimbenici koji povećavaju rizik od kromosomskih aberacija.

Čimbenici izravno povezani s roditeljima

Učinak majčine dobi na vjerojatnost rođenja djeteta s trisomijom 21 ukazuje na mogući učinak majčine dobi na vjerojatnost smrtonosnih kromosomskih aberacija u fetusu. Donja tablica prikazuje odnos između dobi majke i kariotipa materijala za pobačaj.

Prosječna dob majke s kromosomskim aberacijama pobačaja
kariotip	Broj opažanja	Prosječna dob
Normalan	509	27,5
Monosomija X	134	27,6
triploidija	167	27,4
tetraploidija	53	26,8
Autosomne trisomije	448	31,3
Trisomija D	92	32,5
Trisomija E	157	29,6
Trisomija G	78	33,2

Kao što se može vidjeti iz tablice, nije pronađena povezanost između dobi majke i spontanih pobačaja povezanih s monosomijom X, triploidijom ili tetraploidijom. Povećanje prosječne dobi majke zabilježeno je općenito za autosomne trisomije, ali su dobiveni različiti brojevi za različite skupine kromosoma. Međutim, ukupan broj opažanja u skupinama nije dovoljan za pouzdanu prosudbu bilo kakvih obrazaca.

Dob majke više je povezana s povećanim rizikom od pobačaja kod trisomija akrocentričnih kromosoma skupine D (13, 14, 15) i G (21, 22), što se također podudara sa statistikom kromosomskih aberacija u mrtvorođene djece.

Za neke slučajeve trisomija (16, 21) utvrđeno je podrijetlo viška kromosoma. Pokazalo se da je dob majke povezana s povećanim rizikom od trisomije samo u slučaju majčinog porijekla viška kromosoma. Nije pronađena povezanost između dobi oca i povećanog rizika od trisomije.

U svjetlu studija na životinjama, dane su sugestije o mogućoj vezi između starenja gameta i odgođene oplodnje te rizika od kromosomskih aberacija. Pod starenjem spolnih stanica podrazumijeva se starenje spermija u ženskom genitalnom traktu, starenje jajne stanice, bilo kao posljedica prezrelosti unutar folikula ili kao posljedica kašnjenja u oslobađanju jajne stanice iz folikula, ili kao rezultat prezrelosti jajovoda (kasna oplodnja u jajovodu). Najvjerojatnije slični zakoni djeluju i kod ljudi, ali pouzdani dokazi o tome još nisu primljeni.

okolišni čimbenici

Dokazano je da je vjerojatnost kromosomskih aberacija pri začeću povećana kod žena izloženih ionizirajućem zračenju. Pretpostavlja se da postoji veza između rizika od kromosomskih aberacija i djelovanja drugih čimbenika, posebice kemijskih.

Zaključak

1. Ne može se svaka trudnoća sačuvati na kratko. U velikom postotku slučajeva spontani pobačaji su posljedica kromosomskih abnormalnosti ploda, te je nemoguće roditi živo dijete. Hormonsko liječenje može odgoditi trenutak pobačaja, ali ne može pomoći da fetus preživi.

2. Povećana nestabilnost genoma supružnika jedan je od uzročnih čimbenika neplodnosti i pobačaja. Citogenetski pregled s analizom kromosomskih aberacija pomaže identificirati takve bračne parove. U nekim slučajevima povećane genomske nestabilnosti, specifična antimutagena terapija može pomoći u povećanju šanse začeća zdravog djeteta. U ostalim slučajevima preporuča se inseminacija donora ili korištenje jajne stanice donora.

3. U slučaju pobačaja zbog kromosomskih čimbenika, tijelo žene se može "sjetiti" nepovoljnog imunološkog odgovora na fetalno jajašce (imunološki otisak). U takvim slučajevima moguće je razviti reakciju odbacivanja embrija začetih nakon inseminacije donora ili pomoću jajne stanice donora. U takvim slučajevima preporučuje se poseban imunološki pregled.

KATEGORIJE

Probir

Ultrazvuk ekstremiteta

Vrste ultrazvuka

ultrazvuk abdomena

ultrazvuk prsnog koša

POPULARNI ČLANCI

	Koliko je vremena potrebno da deksametazon počne djelovati?
	Mexidol tablete kako uzimati prije ili poslije jela
	Postinor - upute za uporabu
	Malo krvi u tijelu - uzroci, simptomi, liječenje Usporite apsorpciju željeza
	Pont du Gard: najviši antički rimski akvadukt na svijetu Spomenik arhitekture i povijesti Francuske®

2022 "kingad.ru" - ultrazvučni pregled ljudskih organa