नई दवाओं के विकास के चरण। नई दवाओं के निर्माण के सिद्धांत
औषध विज्ञान के मुख्य कार्य नई दवाओं की क्रिया के तंत्र की खोज और अध्ययन हैं, ताकि बाद में उन्हें व्यापक चिकित्सा पद्धति में पेश किया जा सके। ड्रग्स बनाने की प्रक्रिया काफी जटिल है और इसमें कई परस्पर संबंधित चरण शामिल हैं। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि फार्माकोलॉजिस्ट, सिंथेटिक केमिस्ट, बायोकेमिस्ट, बायोफिजिसिस्ट, मॉर्फोलॉजिस्ट, इम्यूनोलॉजिस्ट, जेनेटिकिस्ट, टॉक्सिकोलॉजिस्ट, प्रोसेस इंजीनियर, फार्मासिस्ट और क्लिनिकल फार्माकोलॉजिस्ट के अलावा दवाओं के निर्माण और अध्ययन में सीधे शामिल हैं। यदि आवश्यक हो, तो अन्य विशेषज्ञ भी उनके निर्माण में शामिल होते हैं। ड्रग्स बनाने के पहले चरण में, सिंथेटिक केमिस्ट काम करना शुरू करते हैं, जो संभावित जैविक गतिविधि के साथ नए रासायनिक यौगिकों का संश्लेषण करते हैं। आमतौर पर, सिंथेटिक केमिस्ट यौगिकों का एक लक्षित संश्लेषण करते हैं या पहले से ही ज्ञात अंतर्जात (शरीर में उत्पादित) जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों या दवाओं की रासायनिक संरचना को संशोधित करते हैं। औषधीय पदार्थों के लक्षित संश्लेषण का तात्पर्य पूर्व निर्धारित औषधीय गुणों के साथ जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों के निर्माण से है। एक नियम के रूप में, इस तरह के संश्लेषण को रासायनिक यौगिकों की एक श्रृंखला में किया जाता है जिसमें पहले विशिष्ट गतिविधि वाले पदार्थों की पहचान की गई थी। उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि स्निग्ध फेनोथियाज़िन डेरिवेटिव (प्रोमेज़िन, क्लोरप्रोमाज़िन, आदि) मनोविकृति के उपचार में प्रभावी दवाओं के समूह से संबंधित हैं। रासायनिक संरचना में समान फेनोथियाज़िन के स्निग्ध डेरिवेटिव के संश्लेषण से पता चलता है कि नए संश्लेषित यौगिकों में एंटीसाइकोटिक गतिविधि होती है। इस प्रकार, इस तरह की एंटीसाइकोटिक दवाओं जैसे कि एलिमेमेज़िन, लेवोमेप्रोमेज़िन, आदि को संश्लेषित किया गया और फिर व्यापक चिकित्सा पद्धति में पेश किया गया। कुछ मामलों में, सिंथेटिक केमिस्ट पहले से ही ज्ञात दवाओं की रासायनिक संरचना को संशोधित करते हैं। उदाहरण के लिए, 70 के दशक में। 20 वीं सदी रूस में, एंटीरैडमिक ड्रग मोरासिज़िन को संश्लेषित किया गया और व्यापक चिकित्सा पद्धति में पेश किया गया, जो कि प्रमुख अमेरिकी हृदय रोग विशेषज्ञ बी। लॉन के अनुसार, उस समय की सबसे आशाजनक एंटीरैडमिक दवा के रूप में मान्यता प्राप्त थी। डायथाइलैमाइन द्वारा मोरासिज़िन अणु में मॉर्फोलिन समूह के प्रतिस्थापन ने एक नई, मूल, अत्यधिक प्रभावी एंटीरैडमिक दवा एटासीज़िन बनाना संभव बना दिया। अंतर्जात (शरीर में मौजूद) जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों के बहिर्जात एनालॉग्स (कृत्रिम रूप से प्राप्त) को संश्लेषित करके नई अत्यधिक प्रभावी दवाएं बनाना भी संभव है। उदाहरण के लिए, यह सर्वविदित है कि मैक्रोर्जिक यौगिक क्रिएटिन फॉस्फेट कोशिका में ऊर्जा के हस्तांतरण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वर्तमान में, क्रिएटिन फॉस्फेट का एक सिंथेटिक एनालॉग नैदानिक अभ्यास में पेश किया गया है - दवा नियोटन, जिसका सफलतापूर्वक अस्थिर एनजाइना पेक्टोरिस, तीव्र रोधगलन, आदि के इलाज के लिए उपयोग किया जाता है। कुछ मामलों में, अंतर्जात जैविक पदार्थ का पूर्ण संरचनात्मक एनालॉग संश्लेषित नहीं होता है, लेकिन संरचना में इसके करीब एक रासायनिक यौगिक होता है। इस मामले में, कभी-कभी संश्लेषित एनालॉग के अणु को इस तरह से संशोधित किया जाता है कि इसे कुछ नए गुण प्रदान करें। उदाहरण के लिए, अंतर्जात जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ नॉरपेनेफ्रिन का संरचनात्मक एनालॉग, दवा फिनाइलफ्राइन, इसके समान वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, हालांकि, नॉरपेनेफ्रिन के विपरीत, शरीर में फिनाइलफ्राइन व्यावहारिक रूप से एंजाइम कैटेचोल-ओ-मिथाइलट्रांसफेरेज़ द्वारा नष्ट नहीं होता है, इसलिए, यह लंबे समय तक कार्य करता है। दवाओं के लक्षित संश्लेषण का एक अन्य तरीका भी संभव है - वसा या पानी में उनकी घुलनशीलता में परिवर्तन, अर्थात। दवाओं के लिपोफिलिसिटी या हाइड्रोफिलिसिटी में परिवर्तन। उदाहरण के लिए, प्रसिद्ध एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड पानी में अघुलनशील है। एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड लाइसिन (दवा एसिटाइलसैलिसिलेट लाइसिन) के अणु से जुड़ाव इस यौगिक को आसानी से घुलनशील बनाता है। रक्त में अवशोषित होने के कारण, यह दवा एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड और लाइसिन के लिए हाइड्रोलाइज्ड है। लक्षित दवा संश्लेषण के कई उदाहरण उद्धृत किए जा सकते हैं। जैविक रूप से सक्रिय यौगिकों को सूक्ष्मजीवों, पौधों और जानवरों के ऊतकों से भी प्राप्त किया जा सकता है, अर्थात। जैव प्रौद्योगिकी तरीका। जैव प्रौद्योगिकी -जैविक विज्ञान की एक शाखा जिसमें दवाओं सहित सामग्री का उत्पादन करने के लिए विभिन्न जैविक प्रक्रियाओं का उपयोग किया जाता है। उदाहरण के लिए, प्राकृतिक एंटीबायोटिक दवाओं का उत्पादन जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों का उत्पादन करने के लिए कई कवक और बैक्टीरिया की क्षमता पर आधारित होता है जिसमें बैक्टीरियोलाइटिक (बैक्टीरिया की मृत्यु का कारण बनता है) या बैक्टीरियोस्टैटिक (जीवाणु कोशिकाओं की पुनरुत्पादन की क्षमता का नुकसान होता है) ) गतिविधि। साथ ही, जैव प्रौद्योगिकी की मदद से औषधीय पौधों की एक सेल संस्कृति विकसित करना संभव है, जो जैविक गतिविधि के मामले में प्राकृतिक पौधों के करीब हैं। नई अत्यधिक प्रभावी दवाओं के निर्माण में एक महत्वपूर्ण भूमिका जैव प्रौद्योगिकी की इस तरह की दिशा से संबंधित है: जनन विज्ञानं अभियांत्रिकी।इस क्षेत्र में हाल की खोजों ने दिखाया है कि मानव जीन क्लोन किए जाते हैं (क्लोनिंग कृत्रिम रूप से वांछित गुणों के साथ कोशिकाओं को प्राप्त करने की प्रक्रिया है, उदाहरण के लिए, मानव जीन को बैक्टीरिया में स्थानांतरित करके, जिसके बाद वे वांछित गुणों के साथ जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों का उत्पादन शुरू करते हैं। ), ने पूर्व निर्धारित गुणों के साथ हार्मोन, टीकों, इंटरफेरॉन और अन्य अत्यधिक प्रभावी दवाओं के उत्पादन के लिए एक व्यापक औद्योगिक क्षेत्र में आगे बढ़ना संभव बना दिया है। उदाहरण के लिए, एक गैर-रोगजनक सूक्ष्मजीव को उसके शरीर में इंसुलिन के उत्पादन के लिए जिम्मेदार मानव जीन का प्रत्यारोपण - एस्चेरिचिया कोलाई (इ।कोलाई), औद्योगिक पैमाने पर मानव इंसुलिन का उत्पादन संभव बनाया। हाल ही में, शरीर में उनके चयापचय (परिवर्तन) की विशेषताओं के अध्ययन के आधार पर, नई अत्यधिक प्रभावी दवाओं के निर्माण में एक और दिशा दिखाई दी है। उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि पार्किंसनिज़्म मस्तिष्क के एक्स्ट्रामाइराइडल सिस्टम में न्यूरोट्रांसमीटर डोपामाइन की कमी पर आधारित है। पार्किंसनिज़्म के इलाज के लिए बहिर्जात डोपामाइन का उपयोग करना स्वाभाविक होगा, जो अंतर्जात डोपामाइन की कमी की भरपाई करेगा। इस तरह के प्रयास किए गए, लेकिन यह पता चला कि रासायनिक संरचना की ख़ासियत के कारण, बहिर्जात डोपामाइन रक्त-मस्तिष्क की बाधा (रक्त और मस्तिष्क के ऊतकों के बीच की बाधा) में प्रवेश करने में सक्षम नहीं है। बाद में, दवा लेवोडोपा को संश्लेषित किया गया था, जो डोपामाइन के विपरीत, मस्तिष्क के ऊतकों में आसानी से रक्त-मस्तिष्क की बाधा में प्रवेश करती है, जहां इसे चयापचय (डीकार्बोक्सिलेटेड) किया जाता है और डोपामाइन में परिवर्तित किया जाता है। ऐसी दवाओं का एक अन्य उदाहरण कुछ एंजियोटेंसिन-परिवर्तित एंजाइम अवरोधक (एसीई अवरोधक) हो सकता है - पेरिंडोप्रिल, रामिप्रिल, एनालाप्रिल, आदि। इसलिए, जैविक रूप से निष्क्रिय एनालाप्रिल, यकृत में चयापचय (हाइड्रोलाइज्ड) होने के कारण, हाइपोटेंशन के साथ जैविक रूप से अत्यधिक सक्रिय मेटाबोलाइट एनालाप्रिल बनाता है। (रक्तचाप कम करना) क्रिया। ऐसी दवाओं को प्रोड्रग्स कहा जाता है, या बायोप्रेकर्सर(चयापचय पूर्ववर्तियों)। उनके चयापचय के अध्ययन के आधार पर दवाएं बनाने का एक और तरीका है - परिसरों का निर्माण "वाहक पदार्थ" - जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ। उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि पेनिसिलिन के समूह से एक अर्ध-सिंथेटिक एंटीबायोटिक - एम्पीसिलीन - जठरांत्र संबंधी मार्ग (जीआईटी) में खराब अवशोषित होता है - ली गई दवा की मात्रा का 30-40% से अधिक नहीं। एम्पीसिलीन के अवशोषण (जैवउपलब्धता) को बढ़ाने के लिए, एक तीसरी पीढ़ी के अर्ध-सिंथेटिक पेनिसिलिन को संश्लेषित किया गया था - बाइकैम्पिसिलिन, जिसमें एक रोगाणुरोधी प्रभाव नहीं होता है, लेकिन लगभग पूरी तरह से आंत (90 - 99%) में अवशोषित होता है। रक्त में एक बार, एम्पीसिलीन के लिए 30-45 मिनट के भीतर बिकैम्पिसिलिन को चयापचय (हाइड्रोलाइज्ड) किया जाता है, जिसमें एक स्पष्ट रोगाणुरोधी प्रभाव होता है। बायोप्रेकर्सर और वाहक पदार्थों से संबंधित दवाओं को सामान्य नाम मिला है - प्रोड्रग्स। लक्षित संश्लेषण या ज्ञात दवाओं की संरचना के संशोधन द्वारा प्राप्त औषधीय रूप से सक्रिय रासायनिक यौगिकों के अध्ययन के अलावा, रासायनिक यौगिकों या पौधों और जानवरों की उत्पत्ति के उत्पादों के विभिन्न वर्गों के बीच जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों की खोज करना संभव है, जो पहले नहीं थे संभावित दवाओं के रूप में अध्ययन किया। इस मामले में, विभिन्न परीक्षणों का उपयोग करके, इन यौगिकों के बीच, अधिकतम जैविक गतिविधि वाले पदार्थों का चयन किया जाता है। ऐसा प्रयोगसिद्ध(ग्रीक से। एम्पीरिया - अनुभव) दृष्टिकोण कहा जाता है स्क्रीनिंगऔषधीय दवाएं। स्क्रीनिंग (अंग्रेजी से। स्क्रीनिंग) - चयन, स्क्रीनिंग, छँटाई। मामले में, जब यौगिकों के अध्ययन में, उनकी औषधीय गतिविधि के पूरे स्पेक्ट्रम का मूल्यांकन किया जाता है, तो वे बोलते हैं पूर्ण पैमाने पर स्क्रीनिंगऔर एक निश्चित औषधीय गतिविधि वाले पदार्थों की खोज के मामले में, उदाहरण के लिए, एंटीकॉन्वेलेंट्स, कोई औषधीय पदार्थों की निर्देशित स्क्रीनिंग की बात करता है। उसके बाद, पशु प्रयोगों में (में विवो) और / या शरीर के बाहर किए गए प्रयोग, उदाहरण के लिए, सेल कल्चर में (में इन विट्रो), वे नए संश्लेषित या अनुभवजन्य रूप से चयनित यौगिकों की औषधीय गतिविधि के स्पेक्ट्रम और विशेषताओं के एक व्यवस्थित अध्ययन की ओर बढ़ रहे हैं। इसी समय, यौगिकों की जैविक गतिविधि का अध्ययन स्वस्थ जानवरों और मॉडल प्रयोगों दोनों में किया जाता है। उदाहरण के लिए, एंटीरैडमिक गतिविधि वाले पदार्थों की औषधीय गतिविधि के स्पेक्ट्रम का अध्ययन कार्डियक अतालता के मॉडल पर किया जाता है, और एंटीहाइपरटेंसिव (रक्तचाप को कम करना - रक्तचाप) यौगिकों - अनायास उच्च रक्तचाप वाले चूहों (चूहों की एक विशेष रूप से नस्ल रेखा) पर प्रयोगों में किया जाता है। जन्मजात उच्च रक्तचाप के साथ - उच्च रक्तचाप)। अध्ययन के बाद यौगिकों को उच्च विशिष्ट गतिविधि के साथ पहचाना गया है, जो कम से कम नहीं है, कम से कम, पहले से ही ज्ञात (संदर्भ) दवाओं की गतिविधि के लिए, वे अपनी क्रिया के तंत्र की विशेषताओं का अध्ययन करने के लिए आगे बढ़ते हैं, अर्थात, का अध्ययन शरीर में कुछ जैविक प्रक्रियाओं पर इन यौगिकों के प्रभाव की विशेषताएं, जिसके माध्यम से उनके विशिष्ट औषधीय प्रभाव का एहसास होता है। उदाहरण के लिए, स्थानीय एनेस्थेटिक्स की स्थानीय संवेदनाहारी (दर्द से राहत) कार्रवाई Na + आयनों के लिए तंत्रिका फाइबर झिल्ली की पारगम्यता को कम करने की उनकी क्षमता पर आधारित है और इस तरह उनके माध्यम से अपवाही आवेगों के प्रवाहकत्त्व को अवरुद्ध करती है, या बी-एड्रीनर्जिक का प्रभाव हृदय की मांसपेशियों पर अवरोधक मायोकार्डियल कोशिकाओं की कोशिका झिल्ली पर स्थित बी 1-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को ब्लॉक करने की उनकी क्षमता के कारण होते हैं। इन अध्ययनों में स्वयं फार्माकोलॉजिस्ट के अलावा, बायोकेमिस्ट, मॉर्फोलॉजिस्ट, इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिस्ट आदि भाग लेते हैं। औषधीय अध्ययन के पूरा होने पर और अध्ययन किए गए यौगिकों की क्रिया के तंत्र का निर्धारण करने के बाद, एक नया चरण शुरू होता है - संभावित दवाओं की विषाक्तता का आकलन। विषाक्तता(ग्रीक से। टॉक्सिकॉन - जहर) - शरीर के लिए हानिकारक दवा की क्रिया, जिसे शारीरिक कार्यों के विकार और / या अंगों और ऊतकों के आकारिकी के उल्लंघन में उनकी मृत्यु तक व्यक्त किया जा सकता है। नए संश्लेषित यौगिकों की विषाक्तता का अध्ययन विशेष विष विज्ञान प्रयोगशालाओं में किया जाता है, जहां, उचित विषाक्तता के अलावा, इन यौगिकों की उत्परिवर्तजनता, टेराटोजेनिटी और ऑन्कोजेनेसिटी निर्धारित की जाती है। उत्परिवर्तजनीयता(अक्षांश से। उत्परिवर्तन - परिवर्तन, ग्रीक। जीन - जनरेटिव) - एक प्रकार की विषाक्तता जो किसी पदार्थ की कोशिका के आनुवंशिक स्पेक्ट्रम में परिवर्तन करने की क्षमता को दर्शाती है, जिससे उसके परिवर्तित गुणों का वंशानुक्रम द्वारा संचरण होता है। टेराटोजेनिकिटी(ग्रीक से। तेरस - राक्षस, सनकी, ग्रीक। जीन - जनरेटिव) - एक प्रकार की विषाक्तता जो किसी पदार्थ की भ्रूण पर हानिकारक प्रभाव डालने की क्षमता को दर्शाती है। ऑन्कोजेनिसिटी(ग्रीक से। ओंकोमा - ट्यूमर, ग्रीक जीन - जनरेटिव) - एक प्रकार की विषाक्तता जो किसी पदार्थ की कैंसर पैदा करने की क्षमता को दर्शाती है। किसी पदार्थ की विषाक्तता के अध्ययन के समानांतर, प्रक्रिया इंजीनियर अध्ययन के तहत पदार्थ का एक खुराक रूप विकसित करते हैं, खुराक के रूप को संग्रहीत करने के तरीकों का निर्धारण करते हैं, और सिंथेटिक रसायनज्ञों के साथ मिलकर पदार्थ के औद्योगिक उत्पादन के लिए तकनीकी दस्तावेज विकसित करते हैं। पदार्थ(सक्रिय पदार्थ, सक्रिय सिद्धांत) - एक औषधीय उत्पाद का एक घटक जिसका अपना चिकित्सीय, रोगनिरोधी या नैदानिक प्रभाव होता है। खुराक के रूप (दवा को दिया गया, नैदानिक अभ्यास में उपयोग के लिए सुविधाजनक राज्य, जिसमें वांछित प्रभाव प्राप्त किया जाता है) में एक्सीसिएंट्स (चीनी, चाक, सॉल्वैंट्स, स्टेबलाइजर्स, आदि) भी शामिल हैं, जिनके पास औषधीय गतिविधि नहीं है। अपना। ऐसे मामलों में जहां, विषाक्त अध्ययनों के बाद, शरीर के लिए अध्ययन किए गए पदार्थ की सुरक्षा सिद्ध हो गई है, औषधीय और विषैले अध्ययनों के परिणामों को संक्षेप में प्रस्तुत किया गया है, एक अस्थायी फार्माकोपिया लेख संकलित किया गया है और सामग्री संघीय राज्य संस्थान "वैज्ञानिक केंद्र के लिए प्रस्तुत की जाती है। औषधीय उत्पादों की विशेषज्ञता" (FGU "SCESMP") रूसी संघ के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय के तहत चरण I नैदानिक परीक्षण करने की अनुमति प्राप्त करने के लिए। भेषज लेख - दवाओं के लिए राज्य मानक, जिसमें उनकी गुणवत्ता की निगरानी के लिए संकेतकों और विधियों की एक सूची है। संघीय राज्य संस्थान "NTsESMP" रूसी संघ के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय का एक विशेषज्ञ निकाय है, जो घरेलू और विदेशी औषधीय, निवारक, नैदानिक और फिजियोथेरेप्यूटिक एजेंटों के साथ-साथ excipients के व्यावहारिक उपयोग से संबंधित मुद्दों से निपटता है। मुख्य मुद्दा जो FGU "NTsESMP" हल करता है, वह नई दवाओं के चिकित्सा उपयोग के अनुमोदन के लिए रूसी संघ के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय को सिफारिशों की तैयारी है। फेडरल स्टेट इंस्टीट्यूशन "NTsESMP" द्वारा दस्तावेजों की प्राप्ति के बाद, दवाओं के प्रीक्लिनिकल अध्ययन की सभी सामग्रियों पर एक विशेष विशेषज्ञ परिषद द्वारा विस्तार से विचार किया जाता है, जिसमें देश के प्रमुख विशेषज्ञ (फार्माकोलॉजिस्ट, टॉक्सिकोलॉजिस्ट, क्लिनिकल फार्माकोलॉजिस्ट, चिकित्सक) शामिल हैं। प्रस्तुत सामग्री के सकारात्मक मूल्यांकन के मामले में, चरण I नैदानिक परीक्षण परीक्षण करने का निर्णय लिया जाता है। संघीय राज्य संस्थान "NTsESMP" से अनुमति प्राप्त करने के मामले में, परीक्षण की गई दवा को नैदानिक औषधविदों को चरण I नैदानिक परीक्षणों के संचालन के लिए स्थानांतरित किया जाता है, जो सीमित संख्या में रोगियों पर किए जाते हैं। कुछ देशों में, पहले चरण के नैदानिक परीक्षण स्वस्थ विषयों - स्वयंसेवकों (20 - 80 लोग) पर किए जाते हैं। इस मामले में, परीक्षण दवा की एकल और एकाधिक खुराक की सुरक्षा और सहनशीलता और इसके फार्माकोकाइनेटिक्स की विशेषताओं के अध्ययन पर विशेष ध्यान दिया जाता है। एक नई दवा के दूसरे चरण का नैदानिक परीक्षण उन रोगियों (200-600 लोगों) पर किया जाता है जो एक ऐसी बीमारी से पीड़ित हैं जिसके उपचार के लिए अध्ययन दवा का उपयोग किया जाना है। दूसरे चरण के नैदानिक परीक्षणों का मुख्य लक्ष्य अध्ययन की गई दवा की नैदानिक प्रभावकारिता को साबित करना है। इस घटना में कि चरण II नैदानिक परीक्षणों ने दवा की प्रभावशीलता दिखाई है, वे चरण III के अध्ययन के लिए आगे बढ़ते हैं, जो कि बड़ी संख्या में (2,000 से अधिक) रोगियों पर किए जाते हैं। चरण III के नैदानिक परीक्षणों का मुख्य उद्देश्य अध्ययन की गई दवा की प्रभावकारिता और सुरक्षा को उन परिस्थितियों के जितना संभव हो सके निर्धारित करना है जिसमें दवा के व्यापक चिकित्सा उपयोग के लिए अनुमति प्राप्त करने की स्थिति में इसका उपयोग किया जाएगा। नैदानिक परीक्षणों के इस चरण के सफल समापन के मामले में, सभी उपलब्ध दस्तावेजों को संक्षेप में प्रस्तुत किया जाता है, एक उपयुक्त निष्कर्ष निकाला जाता है, और व्यापक नैदानिक उपयोग के लिए अंतिम अनुमति प्राप्त करने के लिए सामग्री को रूसी संघ के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय को स्थानांतरित कर दिया जाता है। दवा की। नैदानिक परीक्षणों का अंतिम चरण (चरण IV) एक नई दवा के नैदानिक उपयोग के लिए रूसी संघ के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय से अनुमति प्राप्त करने के बाद किया जाता है; चरण IV नैदानिक परीक्षणों को पोस्ट-मार्केटिंग अनुसंधान कहा जाता है। - पश्च-विपणन परीक्षणों). चरण IV नैदानिक परीक्षणों का लक्ष्य है:
- दवा की खुराक योजनाओं में सुधार;
- इस विकृति विज्ञान के फार्माकोथेरेपी के लिए उपयोग की जाने वाली दवाओं और संदर्भ दवाओं के साथ उपचार की प्रभावशीलता का तुलनात्मक विश्लेषण;
- अध्ययन की गई दवा और इस वर्ग की अन्य दवाओं के बीच अंतर की पहचान;
- भोजन और / या अन्य दवाओं के साथ अध्ययन की गई दवा की बातचीत की विशेषताओं की पहचान;
- विभिन्न आयु वर्ग के रोगियों में अध्ययन की गई दवा के उपयोग की विशेषताओं की पहचान करना;
- उपचार, आदि के दीर्घकालिक परिणामों की पहचान।
नई दवाओं के विकास में क्रमिक की एक श्रृंखला शामिल है चरण।
प्रथम चरणका लक्ष्य आशाजनक यौगिकों की खोज करेंसंभवतः एक औषधीय प्रभाव हो रहा है। मुख्य मार्ग ऊपर उल्लिखित हैं।
दूसरा चरण- ये है जैविक गतिविधि का प्रीक्लिनिकल अध्ययनआगे की जांच के लिए नामित पदार्थ। किसी पदार्थ के प्रीक्लिनिकल अध्ययन में विभाजित किया गया है: औषधीय और विष विज्ञान।
लक्ष्य औषधीय अनुसंधान- न केवल दवा की चिकित्सीय प्रभावकारिता और शरीर प्रणालियों पर इसके प्रभाव का निर्धारण, बल्कि औषधीय गतिविधि से जुड़ी संभावित प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं भी।
पर विष विज्ञान संबंधी अध्ययनप्रायोगिक पशुओं के शरीर पर प्रकृति और संभावित हानिकारक प्रभावों को स्थापित करना। का आवंटन तीन चरणविष विज्ञान संबंधी अध्ययन: 1) एक इंजेक्शन के साथ दवा की विषाक्तता का अध्ययन; 2) 1 वर्ष या उससे अधिक के लिए बार-बार प्रशासन पर किसी पदार्थ की पुरानी विषाक्तता का निर्धारण; 3) यौगिक के विशिष्ट प्रभाव की स्थापना (ऑन्कोजेनेसिटी, उत्परिवर्तन, भ्रूण पर प्रभाव, आदि)।
तीसरा चरण - नैदानिक परीक्षणनया औषधीय पदार्थ। आयोजित चिकित्सीय या रोगनिरोधी प्रभावकारिता, सहनशीलता का आकलन, दवा के उपयोग के लिए खुराक और आहार की स्थापना, साथ ही अन्य दवाओं के साथ तुलनात्मक विशेषताएं। नैदानिक परीक्षणों के दौरान, चार चरण.
पर चरण 1अध्ययन दवा की सहनशीलता और चिकित्सीय प्रभाव का निर्धारण रोगियों की सीमित संख्या (5-10 लोग),साथ ही स्वस्थ स्वयंसेवकों में।
पर फेस IIनैदानिक परीक्षण किए जाते हैं रोगियों के समूह पर (100-200 लोग),साथ ही नियंत्रण समूह में। विश्वसनीय डेटा प्राप्त करने के लिए, उपयोग करें "डबल ब्लाइंड" विधिजब न तो मरीज और न ही डॉक्टर, बल्कि ट्रायल का मुखिया ही जानता है कि कौन सी दवा का इस्तेमाल किया जा रहा है। एक नई औषधीय दवा की प्रभावकारिता और सहनशीलता एक प्लेसबो या इसी तरह की कार्रवाई की दवा की तुलना में।
उद्देश्य चरण IIIपरीक्षण औषधीय एजेंट अध्ययन के बारे में अतिरिक्त जानकारी प्राप्त करने के लिए है। साथ ही, इस पर शोध किया जा रहा है सैकड़ों या हजारों रोगीदोनों रोगी और बाह्य रोगी सेटिंग्स में। व्यापक नैदानिक परीक्षणों के बाद, औषधीय समिति व्यावहारिक उपयोग के लिए एक सिफारिश देती है।
चरण IVअनुसंधान विभिन्न स्थितियों में व्यवहार में एक औषधीय उत्पाद के प्रभाव का अध्ययन करता है, जिसमें खोजी औषधीय उत्पादों के दुष्प्रभावों पर डेटा के संग्रह और विश्लेषण पर विशेष ध्यान दिया जाता है।
व्यावहारिक चिकित्सा में उपयोग किए जाने से पहले, प्रत्येक दवा को अध्ययन और पंजीकरण की एक निश्चित प्रक्रिया से गुजरना होगा, जो एक ओर, इस विकृति के उपचार में दवा की प्रभावशीलता और दूसरी ओर, इसकी सुरक्षा की गारंटी देगा। .
दवा अध्ययन को दो चरणों में बांटा गया है: प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल।
प्रीक्लिनिकल चरण में, दवा पदार्थ बनाया जाता है और दवा के फार्माकोलॉजिकल प्रोफाइल को निर्धारित करने के लिए जानवरों पर दवा का परीक्षण किया जाता है, तीव्र और पुरानी विषाक्तता, टेराटोजेनिसिटी (संतानों में गैर-विरासत में दोष), उत्परिवर्तजन (संतानों में विरासत में मिला दोष) निर्धारित करता है। ) और कार्सिनोजेनिक प्रभाव (ट्यूमर सेल परिवर्तन)। स्वयंसेवकों पर नैदानिक परीक्षण किए जाते हैं और इन्हें तीन चरणों में विभाजित किया जाता है। पहला चरण स्वस्थ लोगों की एक छोटी संख्या पर किया जाता है और दवा की सुरक्षा का निर्धारण करने के लिए कार्य करता है। दूसरा चरण सीमित संख्या में रोगियों (100-300 लोगों) पर किया जाता है। एक बीमार व्यक्ति द्वारा चिकित्सीय खुराक की सहनशीलता और अपेक्षित अवांछनीय प्रभावों का निर्धारण करें। तीसरा चरण बड़ी संख्या में रोगियों (कम से कम 1,000-5,000 लोगों) पर किया जाता है। चिकित्सीय प्रभाव की गंभीरता की डिग्री निर्धारित की जाती है, अवांछनीय प्रभावों को स्पष्ट किया जाता है। अध्ययन में, अध्ययन दवा लेने वाले समूह के समानांतर, एक समूह की भर्ती की जाती है जो एक मानक तुलनित्र दवा (सकारात्मक नियंत्रण) या एक निष्क्रिय दवा प्राप्त करता है जो अध्ययन के तहत दवा की नकल करता है (प्लेसबो नियंत्रण)। इस औषधि के उपचार में स्व-सम्मोहन के तत्व को समाप्त करने के लिए यह आवश्यक है। उसी समय, न केवल रोगी, बल्कि डॉक्टर और यहां तक कि अध्ययन के प्रमुख को भी पता नहीं हो सकता है कि रोगी नियंत्रण दवा ले रहा है या कोई नई दवा। एक नई दवा की बिक्री की शुरुआत के समानांतर, फार्मास्युटिकल कंपनी क्लिनिकल परीक्षण (पोस्ट-मार्केटिंग अध्ययन) के चौथे चरण का आयोजन करती है। इस चरण का उद्देश्य दवा के दुर्लभ लेकिन संभावित खतरनाक दुष्प्रभावों की पहचान करना है। इस चरण में भाग लेने वाले सभी चिकित्सक हैं जो दवा लिखते हैं और रोगी जो इसका उपयोग करते हैं। यदि गंभीर कमियां पाई जाती हैं, तो चिंता द्वारा दवा को वापस लिया जा सकता है। सामान्य तौर पर, एक नई दवा विकसित करने की प्रक्रिया में 5 से 15 साल लगते हैं।
नैदानिक परीक्षण करते समय, मौलिक और नैदानिक औषध विज्ञान, विष विज्ञान, नैदानिक चिकित्सा, आनुवंशिकी, आणविक जीव विज्ञान, रसायन विज्ञान और जैव प्रौद्योगिकी के क्षेत्र में विशेषज्ञों के संचार और सहयोग की तीव्रता में वृद्धि हुई।
फार्माकोकाइनेटिक और फार्माकोडायनामिक मापदंडों को प्रीक्लिनिकल फार्माकोलॉजिकल और टॉक्सिकोलॉजिकल स्टडीज के चरण में और क्लिनिकल परीक्षण के चरण में निर्धारित किया जाने लगा। खुराक का चुनाव शरीर में दवाओं की सांद्रता और उनके मेटाबोलाइट्स के आकलन पर आधारित होने लगा। विष विज्ञान के शस्त्रागार में अनुसंधान शामिल है कृत्रिम परिवेशीयऔर ट्रांसजेनिक जानवरों पर प्रयोग, जिसने रोग मॉडल को वास्तविक जीवन के मानव रोगों के करीब लाना संभव बना दिया।
औषध विज्ञान के विकास में घरेलू वैज्ञानिकों का बहुत बड़ा योगदान है। इवान पेट्रोविच पावलोव (1849 - 1936) ने एसपी बोटकिन (1879 - 1890) के क्लिनिक में प्रायोगिक प्रयोगशाला का नेतृत्व किया, सेंट पीटर्सबर्ग की सैन्य चिकित्सा अकादमी (1890 -1895) में फार्माकोलॉजी विभाग का नेतृत्व किया। इससे पहले, 1890 में, उन्हें इंपीरियल टॉम्स्क विश्वविद्यालय में फार्माकोलॉजी विभाग का प्रमुख चुना गया था। एक फार्माकोलॉजिस्ट के रूप में आई.पी. पावलोव की गतिविधि एक व्यापक वैज्ञानिक दायरे, शानदार प्रयोगों और गहन शारीरिक विश्लेषण द्वारा प्रतिष्ठित थी।
औषधीय डेटा। I. P. Pavlov द्वारा बनाई गई शारीरिक विधियों ने हृदय और रक्त परिसंचरण पर कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स (घाटी की लिली, एडोनिस, हेलबोर) के चिकित्सीय प्रभाव की जांच करना, एंटीपीयरेटिक एंटीपीयरेटिक प्रभाव के तंत्र को स्थापित करना, अल्कलॉइड के प्रभाव का अध्ययन करना संभव बना दिया। (पायलोकार्पिन, निकोटीन, एट्रोपिन, मॉर्फिन), एसिड, क्षार और पाचन के लिए कड़वाहट।
आईपी पावलोव के वैज्ञानिक कार्य का सरल समापन उच्च तंत्रिका गतिविधि के शरीर विज्ञान और औषध विज्ञान पर काम था। वातानुकूलित सजगता की विधि का उपयोग करते हुए, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर एथिल अल्कोहल, ब्रोमाइड्स और कैफीन की क्रिया का तंत्र पहली बार खोजा गया था। 1904 में, आई.पी. पावलोव को नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया।
निकोलाई पावलोविच क्रावकोव (1865 - 1924) - घरेलू औषध विज्ञान के विकास के आधुनिक चरण के आम तौर पर मान्यता प्राप्त संस्थापक, एक बड़े वैज्ञानिक स्कूल के निर्माता, सैन्य चिकित्सा अकादमी (1899 - 1924) में विभाग के प्रमुख। उन्होंने फार्माकोलॉजी में एक नई प्रायोगिक पैथोलॉजिकल दिशा खोली, पृथक अंगों की विधि को प्रायोगिक अभ्यास में पेश किया, प्रस्तावित किया और सर्जन एस.पी. फेडोरोव के साथ मिलकर क्लिनिक में हेडोनल के साथ अंतःशिरा संज्ञाहरण का प्रदर्शन किया। एन पी क्रावकोव घरेलू औद्योगिक विष विज्ञान, विकासवादी और तुलनात्मक औषध विज्ञान के संस्थापक हैं, वह अंतःस्रावी तंत्र पर दवाओं के प्रभाव का अध्ययन करने वाले पहले व्यक्ति थे। एनपी क्रावकोव "फंडामेंटल्स ऑफ फार्माकोलॉजी" की दो-खंड मार्गदर्शिका 14 बार प्रकाशित हुई थी। उत्कृष्ट वैज्ञानिक की स्मृति में, औषध विज्ञान के विकास में महत्वपूर्ण योगदान देने वाले कार्यों के लिए एक पुरस्कार और एक पदक की स्थापना की गई है।
एन.पी. क्रावकोव के छात्रों सर्गेई विक्टरोविच एनिचकोव (1892 - 1981) और वासिली वासिलीविच ज़कुसोव (1903-1986) ने केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के कार्यों को विनियमित करने वाली सिनैप्टोट्रोपिक दवाओं और दवाओं पर मौलिक शोध किया।
औषध विज्ञान में प्रगतिशील रुझान एम. पी. निकोलेव (जिन्होंने हृदय प्रणाली के रोगों में दवाओं के प्रभाव का अध्ययन किया), वी. आई. स्कोवर्त्सोव (जिन्होंने सिनैप्टोट्रोपिक और कृत्रिम निद्रावस्था की दवाओं के औषध विज्ञान का अध्ययन किया) और एन. ) पौधे और अर्ध-सिंथेटिक लीवरोटेटरी कपूर), ए। आई। चेर्केस (कार्डियक ग्लाइकोसाइड के विष विज्ञान और जैव रासायनिक औषध विज्ञान पर मौलिक कार्यों के लेखक), एन वी लाज़रेव (दवाओं के प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए विकसित रोग मॉडल, औद्योगिक विष विज्ञान के क्षेत्र में एक प्रमुख विशेषज्ञ) ), ए.वी. वाल्डमैन (प्रभावी मनोदैहिक दवाओं के निर्माता), एम। डी। माशकोवस्की (मूल एंटीडिपेंटेंट्स के निर्माता, डॉक्टरों के लिए फार्माकोथेरेपी के लिए एक लोकप्रिय गाइड के लेखक), ई। एम। डुमेनोवा (मिर्गी के इलाज के लिए प्रभावी दवाएं बनाई गई), ए.एस. साराटिकोव ( क्लिनिक के लिए पेशकश की, कपूर की तैयारी, साइकोस्टिमुलेंट्स-एडेप्टोजेन्स, हेपेटोट्रोपिक ड्रग्स, इंटर के इंड्यूसर फेरॉन)।
एक नई दवा बनाने के लिए एल्गोरिदम
एक नई दवा के विकास में आमतौर पर निम्नलिखित चरण शामिल होते हैं:
1. विचार;
2. प्रयोगशाला संश्लेषण;
3. बायोस्क्रीनिंग;
4. नैदानिक परीक्षण;
नई दवाओं की खोज निम्नलिखित क्षेत्रों में विकसित हो रही है:
मैं। दवाओं का रासायनिक संश्लेषण
ए दिशात्मक संश्लेषण:
1) पोषक तत्वों का प्रजनन;
2) एंटीमेटाबोलाइट्स का निर्माण;
3) ज्ञात जैविक गतिविधि के साथ यौगिकों के अणुओं का संशोधन;
4) सब्सट्रेट की संरचना का अध्ययन जिसके साथ दवा परस्पर क्रिया करती है;
5) आवश्यक गुणों के साथ दो यौगिकों के संरचनात्मक अंशों का संयोजन;
6) शरीर में पदार्थों के रासायनिक परिवर्तनों के अध्ययन के आधार पर संश्लेषण (प्रोड्रग्स; एजेंट जो पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म के तंत्र को प्रभावित करते हैं)।
बी अनुभवजन्य तरीका:
1) मौका पाता है; 2) स्क्रीनिंग।
द्वितीय. औषधीय कच्चे माल से तैयारी प्राप्त करना और अलग-अलग पदार्थों का अलगाव:
1) पशु मूल;
2) सब्जी की उत्पत्ति;
3) खनिजों से।
III. औषधीय पदार्थों का अलगाव जो कवक और सूक्ष्मजीवों के अपशिष्ट उत्पाद हैं; जैव प्रौद्योगिकी (सेल और जेनेटिक इंजीनियरिंग)
वर्तमान में, दवाएं मुख्य रूप से रासायनिक संश्लेषण के माध्यम से प्राप्त की जाती हैं। लक्षित संश्लेषण के महत्वपूर्ण तरीकों में से एक जीवित जीवों या उनके प्रतिपक्षी में बनने वाले बायोजेनिक पदार्थों का पुनरुत्पादन करना है। उदाहरण के लिए, एपिनेफ्रीन, नॉरपेनेफ्रिन, वाई-एमिनोब्यूट्रिक एसिड, प्रोस्टाग्लैंडीन, कई हार्मोन और अन्य शारीरिक रूप से सक्रिय यौगिकों को संश्लेषित किया गया था। नई दवाओं को खोजने के सबसे आम तरीकों में से एक ज्ञात जैविक गतिविधि के साथ यौगिकों का रासायनिक संशोधन है। हाल ही में, रिसेप्टर्स, एंजाइम, आदि जैसे सब्सट्रेट के साथ किसी पदार्थ की बातचीत के कंप्यूटर मॉडलिंग का सक्रिय रूप से उपयोग किया गया है, क्योंकि शरीर में विभिन्न अणुओं की संरचना अच्छी तरह से स्थापित है। अणुओं का कंप्यूटर मॉडलिंग, ग्राफिक सिस्टम का उपयोग और उपयुक्त सांख्यिकीय विधियों से औषधीय पदार्थों की त्रि-आयामी संरचना और उनके इलेक्ट्रॉनिक क्षेत्रों के वितरण की पूरी तस्वीर प्राप्त करना संभव हो जाता है। शारीरिक रूप से सक्रिय पदार्थों और सब्सट्रेट के बारे में इस तरह की सारांश जानकारी को उच्च पूरकता और आत्मीयता के साथ संभावित लिगैंड के कुशल डिजाइन की सुविधा प्रदान करनी चाहिए। निर्देशित संश्लेषण के अलावा, दवा प्राप्त करने का अनुभवजन्य मार्ग अभी भी एक निश्चित मूल्य रखता है। अनुभवजन्य खोज की किस्मों में से एक स्क्रीनिंग है (चूहों में एक दवा के प्रभाव का एक बल्कि श्रमसाध्य परीक्षण, फिर मनुष्यों में)।
संभावित दवाओं के औषधीय अध्ययन में, पदार्थों के फार्माकोडायनामिक्स का विस्तार से अध्ययन किया जाता है: उनकी विशिष्ट गतिविधि, प्रभाव की अवधि, क्रिया का तंत्र और स्थानीयकरण। अध्ययन का एक महत्वपूर्ण पहलू पदार्थों के फार्माकोकाइनेटिक्स हैं: शरीर में अवशोषण, वितरण और परिवर्तन, साथ ही साथ उत्सर्जन मार्ग। साइड इफेक्ट, एकल और दीर्घकालिक उपयोग के साथ विषाक्तता, टेराटोजेनिकिस, कैंसरजन्यता, उत्परिवर्तनीयता पर विशेष ध्यान दिया जाता है। एक ही समूह की ज्ञात दवाओं के साथ नए पदार्थों की तुलना करना आवश्यक है। यौगिकों के औषधीय मूल्यांकन में, विभिन्न प्रकार के शारीरिक, जैव रासायनिक, जैवभौतिकीय, रूपात्मक और अन्य शोध विधियों का उपयोग किया जाता है।
उपयुक्त रोग स्थितियों (प्रायोगिक फार्माकोथेरेपी) में पदार्थों की प्रभावशीलता का अध्ययन बहुत महत्वपूर्ण है। इस प्रकार, प्रायोगिक और सहज ट्यूमर वाले जानवरों पर - कुछ संक्रमणों के रोगजनकों, एंटीब्लास्टोमा दवाओं से संक्रमित जानवरों पर रोगाणुरोधी पदार्थों के चिकित्सीय प्रभाव का परीक्षण किया जाता है।
दवाओं के रूप में आशाजनक पदार्थों के अध्ययन के परिणाम रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय की औषधीय समिति को प्रस्तुत किए जाते हैं, जिसमें विभिन्न विशिष्टताओं (मुख्य रूप से फार्माकोलॉजिस्ट और चिकित्सक) के विशेषज्ञ शामिल होते हैं। यदि फार्माकोलॉजिकल कमेटी किए गए प्रायोगिक अध्ययनों को संपूर्ण मानती है, तो प्रस्तावित यौगिक को औषधीय पदार्थों के अध्ययन में आवश्यक अनुभव के साथ क्लीनिकों में स्थानांतरित कर दिया जाता है।
नैदानिक परीक्षण - मनुष्यों में चिकित्सा उत्पादों (दवाओं सहित) की प्रभावकारिता, सुरक्षा और सहनशीलता का वैज्ञानिक अध्ययन। एक अंतरराष्ट्रीय मानक "गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस" है। रूसी संघ के राष्ट्रीय मानक GOSTR 52379-2005 "गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस" में इस शब्द का एक पूर्ण पर्यायवाची शब्द है - एक नैदानिक परीक्षण, जो, हालांकि, नैतिक विचारों के कारण कम बेहतर है।
नैदानिक परीक्षणों (परीक्षणों) के संचालन का आधार अंतर्राष्ट्रीय संगठन "हार्मोनाइजेशन पर अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन" (ICG) का दस्तावेज है। इस दस्तावेज़ को "गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस के लिए दिशानिर्देश" ("जीसीपी मानक का विवरण" कहा जाता है; अच्छा नैदानिक अभ्यास "अच्छा नैदानिक अभ्यास" के रूप में अनुवादित होता है)।
चिकित्सकों के अलावा, आमतौर पर नैदानिक अनुसंधान के क्षेत्र में काम करने वाले अन्य नैदानिक अनुसंधान विशेषज्ञ होते हैं।
नैदानिक अनुसंधान हेलसिंकी की घोषणा, जीसीपी मानक, और लागू नियामक आवश्यकताओं के संस्थापक नैतिक सिद्धांतों के अनुसार आयोजित किया जाना चाहिए। नैदानिक परीक्षण शुरू करने से पहले, संभावित जोखिम और विषय और समाज के लिए अपेक्षित लाभ के बीच संबंध का आकलन किया जाना चाहिए। विज्ञान और समाज के हितों पर विषय के अधिकारों, सुरक्षा और स्वास्थ्य की प्राथमिकता का सिद्धांत सबसे आगे है। विषय को अध्ययन सामग्री के साथ एक विस्तृत परिचित के बाद प्राप्त स्वैच्छिक सूचित सहमति (आईसी) के आधार पर ही अध्ययन में शामिल किया जा सकता है। यह सहमति रोगी (विषय, स्वयंसेवक) के हस्ताक्षर से प्रमाणित होती है।
नैदानिक परीक्षण को वैज्ञानिक रूप से उचित ठहराया जाना चाहिए और अध्ययन प्रोटोकॉल में विस्तार से और स्पष्ट रूप से वर्णित किया जाना चाहिए। जोखिमों और लाभों के संतुलन का आकलन, साथ ही अध्ययन प्रोटोकॉल की समीक्षा और अनुमोदन और नैदानिक परीक्षणों के संचालन से संबंधित अन्य दस्तावेज, संगठन की विशेषज्ञ परिषद / स्वतंत्र आचार समिति (आईईसी / आईईसी) की जिम्मेदारियां हैं। आईआरबी/आईईसी द्वारा अनुमोदित होने के बाद, नैदानिक परीक्षण आगे बढ़ सकता है।
अधिकांश देशों में, नई दवाओं के नैदानिक परीक्षण आमतौर पर 4 चरणों से गुजरते हैं।
पहला चरण।यह स्वस्थ स्वयंसेवकों के एक छोटे समूह पर किया जाता है। इष्टतम खुराक स्थापित की जाती हैं जो वांछित प्रभाव का कारण बनती हैं। पदार्थों के अवशोषण, उनके आधे जीवन काल और चयापचय से संबंधित फार्माकोकाइनेटिक अध्ययन भी उचित हैं। यह अनुशंसा की जाती है कि ऐसे अध्ययन नैदानिक औषध विज्ञानियों द्वारा किए जाएं।
दूसरा चरण।यह कम संख्या में रोगियों (आमतौर पर 100-200 तक) पर उस बीमारी के साथ किया जाता है जिसके लिए दवा की पेशकश की जाती है। फार्माकोडायनामिक्स (प्लेसबो सहित) और पदार्थों के फार्माकोकाइनेटिक्स का विस्तार से अध्ययन किया जाता है, और होने वाले दुष्प्रभावों को दर्ज किया जाता है। इस परीक्षण चरण को विशेष नैदानिक केंद्रों में करने की सिफारिश की जाती है।
तीसरा चरण।रोगियों के एक बड़े दल (कई हजार तक) पर नैदानिक (यादृच्छिक नियंत्रित) परीक्षण। प्रभावकारिता ("डबल-ब्लाइंड कंट्रोल" सहित) और पदार्थों की सुरक्षा का विस्तार से अध्ययन किया जाता है। एलर्जी प्रतिक्रियाओं, और दवा विषाक्तता सहित साइड इफेक्ट्स पर विशेष ध्यान दिया जाता है। इस समूह की अन्य दवाओं के साथ तुलना की जाती है। यदि अध्ययन के परिणाम सकारात्मक हैं, तो सामग्री को आधिकारिक संगठन को प्रस्तुत किया जाता है, जो व्यावहारिक उपयोग के लिए दवा के पंजीकरण और रिलीज की अनुमति देता है। हमारे देश में, यह रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय की औषधीय समिति है, जिसके निर्णयों को स्वास्थ्य मंत्री द्वारा अनुमोदित किया जाता है।
चौथा चरण।रोगियों की सबसे बड़ी संभावित संख्या पर दवा का व्यापक अध्ययन। सबसे महत्वपूर्ण साइड इफेक्ट और विषाक्तता पर डेटा हैं, जिनके लिए विशेष रूप से दीर्घकालिक, सावधान और बड़े पैमाने पर अनुवर्ती कार्रवाई की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, उपचार के दीर्घकालिक परिणामों का मूल्यांकन किया जाता है। प्राप्त डेटा को एक विशेष रिपोर्ट के रूप में तैयार किया जाता है, जिसे उस संगठन को भेजा जाता है जिसने दवा जारी करने की अनुमति दी थी। यह जानकारी दवा के आगे के भाग्य (व्यापक चिकित्सा पद्धति में इसका उपयोग) के लिए महत्वपूर्ण है।
रासायनिक-फार्मास्युटिकल उद्योग द्वारा उत्पादित दवाओं की गुणवत्ता का मूल्यांकन आमतौर पर स्टेट फार्माकोपिया में निर्दिष्ट रासायनिक और भौतिक-रासायनिक विधियों का उपयोग करके किया जाता है। कुछ मामलों में, यदि सक्रिय पदार्थों की संरचना अज्ञात है या रासायनिक विधियाँ पर्याप्त रूप से संवेदनशील नहीं हैं, तो जैविक मानकीकरण का सहारा लिया जाता है। यह जैविक वस्तुओं (सबसे विशिष्ट प्रभावों द्वारा) पर दवाओं की गतिविधि के निर्धारण को संदर्भित करता है।
विश्व प्रसिद्ध सूचना संसाधन "विकिपीडिया" के अनुसार, रूस में, वर्तमान में, कैंसर के उपचार के क्षेत्र में मुख्य रूप से नई दवाओं पर शोध किया जा रहा है, दूसरे स्थान पर अंतःस्रावी तंत्र के रोगों का उपचार है। इस प्रकार, हमारे समय में, नई दवाओं का निर्माण पूरी तरह से राज्य और उसके द्वारा प्रबंधित संस्थानों द्वारा नियंत्रित किया जाता है।
नई दवाओं का विकास विज्ञान की कई शाखाओं के संयुक्त प्रयासों से किया जाता है, जिसमें मुख्य भूमिका रसायन विज्ञान, औषध विज्ञान और फार्मेसी के क्षेत्र में विशेषज्ञों द्वारा निभाई जाती है। एक नई दवा का निर्माण क्रमिक चरणों की एक श्रृंखला है, जिनमें से प्रत्येक को राज्य संस्थानों द्वारा अनुमोदित कुछ प्रावधानों और मानकों को पूरा करना चाहिए - फार्माकोपिया समिति, औषधीय समिति, रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय के विभाग की शुरूआत के लिए नई दवाएं।
नई दवाओं के निर्माण की प्रक्रिया अंतर्राष्ट्रीय मानकों GLP (गुड लेबोरेटरी प्रैक्टिस गुड लेबोरेटरी प्रैक्टिस), GMP (गुड मैन्युफैक्चरिंग प्रैक्टिस गुड मैन्युफैक्चरिंग प्रैक्टिस) और GCP (गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस गुड क्लिनिकल प्रैक्टिस) के अनुसार की जाती है।
इन मानकों के साथ विकसित की जा रही एक नई दवा के अनुपालन का संकेत IND (इन्वेस्टिगेशन न्यू ड्रग) द्वारा उनके आगे के अध्ययन की प्रक्रिया की आधिकारिक स्वीकृति है।
एक नया सक्रिय पदार्थ (सक्रिय पदार्थ या पदार्थों का परिसर) प्राप्त करना तीन मुख्य दिशाओं में जाता है।
नई दवाएं बनाने के तरीके I. दवाओं के रासायनिक संश्लेषण निर्देशित संश्लेषण; अनुभवजन्य पथ। द्वितीय. औषधीय कच्चे माल और व्यक्तिगत पदार्थों के अलगाव से तैयारी प्राप्त करना: पशु मूल; वनस्पति मूल; खनिजों से। III. औषधीय पदार्थों का अलगाव जो सूक्ष्मजीवों और कवक के अपशिष्ट उत्पाद हैं। जैव प्रौद्योगिकी।
दवाओं का रासायनिक संश्लेषण निर्देशित संश्लेषण बायोजेनिक पदार्थों का प्रजनन एड्रेनालाईन, नॉरपेनेफ्रिन, γ-एमिनोब्यूट्रिक एसिड, हार्मोन, प्रोस्टाग्लैंडीन और अन्य शारीरिक रूप से सक्रिय यौगिक। एंटीमेटाबोलाइट्स का निर्माण विपरीत प्रभाव वाले प्राकृतिक मेटाबोलाइट्स के संरचनात्मक एनालॉग्स का संश्लेषण। उदाहरण के लिए, जीवाणुरोधी एजेंट सल्फोनामाइड्स संरचना में पैरा-एमिनोबेंजोइक एसिड के समान होते हैं, जो सूक्ष्मजीवों की महत्वपूर्ण गतिविधि के लिए आवश्यक होते हैं, और इसके एंटीमेटाबोलाइट्स होते हैं:
दवाओं का रासायनिक संश्लेषण निर्देशित संश्लेषण ज्ञात गतिविधि के साथ यौगिकों का रासायनिक संशोधन मुख्य कार्य नई दवाओं का निर्माण करना है जो पहले से ज्ञात (अधिक सक्रिय, कम विषाक्त) के साथ अनुकूल रूप से तुलना करते हैं। 1. अधिवृक्क प्रांतस्था द्वारा उत्पादित हाइड्रोकार्टिसोन के आधार पर, कई अधिक सक्रिय ग्लुकोकोर्टिकोइड्स को संश्लेषित किया गया है, जो पानी-नमक चयापचय पर कम प्रभाव डालते हैं। 2. सैकड़ों संश्लेषित सल्फोनामाइड्स ज्ञात हैं, जिनमें से कुछ को ही चिकित्सा पद्धति में पेश किया गया है। यौगिकों की श्रृंखला के अध्ययन का उद्देश्य उनकी संरचना, भौतिक रासायनिक गुणों और जैविक गतिविधि के बीच संबंधों को स्पष्ट करना है। इस तरह की नियमितता स्थापित करने से नई दवाओं के संश्लेषण को अधिक उद्देश्यपूर्ण ढंग से करना संभव हो जाता है। इसी समय, यह पता चलता है कि कौन से रासायनिक समूह और संरचनात्मक विशेषताएं पदार्थों की कार्रवाई के मुख्य प्रभावों को निर्धारित करती हैं।
ज्ञात गतिविधि के साथ यौगिकों का रासायनिक संशोधन: पौधे की उत्पत्ति के पदार्थों का संशोधन Tubocurarine (तीर जहर करे) और इसके सिंथेटिक एनालॉग्स कंकाल की मांसपेशियों को आराम देते हैं। दो धनायनित केंद्रों (N+ - N+) के बीच की दूरी मायने रखती है।
दवाओं का रासायनिक संश्लेषण निर्देशित संश्लेषण सब्सट्रेट की संरचना का अध्ययन जिसके साथ दवा बातचीत करती है आधार जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ नहीं है, लेकिन सब्सट्रेट जिसके साथ यह बातचीत करता है: रिसेप्टर, एंजाइम, न्यूक्लिक एसिड। इस दृष्टिकोण का कार्यान्वयन मैक्रोमोलेक्यूल्स की त्रि-आयामी संरचना पर डेटा पर आधारित है जो दवा के लक्ष्य हैं। कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग कर आधुनिक दृष्टिकोण; एक्स-रे विवर्तन विश्लेषण; परमाणु चुंबकीय अनुनाद पर आधारित स्पेक्ट्रोस्कोपी; सांख्यिकीय पद्धतियां; जनन विज्ञानं अभियांत्रिकी।
दवाओं का रासायनिक संश्लेषण निर्देशित संश्लेषण शरीर में किसी पदार्थ के रासायनिक परिवर्तनों के अध्ययन के आधार पर संश्लेषण। उत्पाद। 1. परिसरों "पदार्थ वाहक - सक्रिय पदार्थ" लक्षित कोशिकाओं और कार्रवाई की चयनात्मकता को लक्षित परिवहन प्रदान करते हैं। सक्रिय पदार्थ एंजाइम के प्रभाव में कार्रवाई के स्थल पर जारी किया जाता है। वाहक का कार्य प्रोटीन, पेप्टाइड्स और अन्य अणुओं द्वारा किया जा सकता है। वाहक जैविक बाधाओं के पारित होने की सुविधा प्रदान कर सकते हैं: एम्पीसिलीन आंत में खराब अवशोषित होता है (~ 40%)। प्रोड्रग बैकैम्पिसिलिन निष्क्रिय है, लेकिन 9899% द्वारा अवशोषित किया जाता है। सीरम में, एस्टरेज़ के प्रभाव में, सक्रिय एम्पीसिलीन को साफ किया जाता है।
दवाओं का रासायनिक संश्लेषण निर्देशित संश्लेषण शरीर में किसी पदार्थ के रासायनिक परिवर्तनों के अध्ययन के आधार पर संश्लेषण। उत्पाद। 2. Bioprecursors ये व्यक्तिगत रसायन हैं जो अपने आप में निष्क्रिय हैं। शरीर में, उनसे अन्य पदार्थ बनते हैं - मेटाबोलाइट्स, जो जैविक गतिविधि प्रदर्शित करते हैं: प्रोटोसिल - सल्फ़ानिलमाइड एल-डोपा - डोपामाइन
दवाओं का रासायनिक संश्लेषण निर्देशित संश्लेषण शरीर में किसी पदार्थ के रासायनिक परिवर्तनों के अध्ययन के आधार पर संश्लेषण। मतलब बायोट्रांसफॉर्म को प्रभावित करना। पदार्थों के चयापचय को सुनिश्चित करने वाली एंजाइमेटिक प्रक्रियाओं के ज्ञान के आधार पर, यह आपको ऐसी दवाएं बनाने की अनुमति देता है जो एंजाइम की गतिविधि को बदल देती हैं। एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ इनहिबिटर (प्रोज़ेरिन) प्राकृतिक मध्यस्थ एसिटाइलकोलाइन की क्रिया को बढ़ाते हैं और बढ़ाते हैं। रासायनिक यौगिकों (फेनोबार्बिटल) के विषहरण की प्रक्रियाओं में शामिल एंजाइमों के संश्लेषण के संकेतक।
दवाओं का रासायनिक संश्लेषण अनुभवजन्य तरीका यादृच्छिक पाता है। सल्फोनामाइड्स के उपयोग से पाए जाने वाले रक्त शर्करा के स्तर में कमी ने स्पष्ट हाइपोग्लाइसेमिक गुणों (ब्यूटामाइड) के साथ उनके डेरिवेटिव का निर्माण किया। मधुमेह में इनका व्यापक रूप से उपयोग किया जाता है। संयोग से, टेटुराम (एंटाब्यूज) के प्रभाव की खोज की गई, जिसका उपयोग रबर के निर्माण में किया जाता है। इसका उपयोग शराब के उपचार में किया जाता है। स्क्रीनिंग। सभी प्रकार की जैविक गतिविधि के लिए रासायनिक यौगिकों की जाँच करना। श्रमसाध्य और अक्षम तरीका। हालांकि, रसायनों के एक नए वर्ग का अध्ययन करते समय यह अपरिहार्य है, जिसके गुणों की संरचना के आधार पर भविष्यवाणी करना मुश्किल है।
औषधीय कच्चे माल से तैयारी और व्यक्तिगत पदार्थ विभिन्न अर्क, टिंचर, कम या ज्यादा शुद्ध तैयारी का उपयोग किया जाता है। उदाहरण के लिए, लौडेनम कच्ची अफीम का टिंचर है।
औषधीय कच्चे माल से तैयारी और व्यक्तिगत पदार्थ व्यक्तिगत पदार्थ: डिगॉक्सिन - फॉक्सग्लोव से कार्डियक ग्लाइकोसाइड एट्रोपिन - बेलाडोना (बेलाडोना) से एम-एंटीकोलिनर्जिक अवरोधक सैलिसिलिक एसिड - विलो से विरोधी भड़काऊ पदार्थ कोल्चिसिन - कोलचिकम एल्कलॉइड, गाउट के उपचार में उपयोग किया जाता है।
दवा के विकास के चरण दवा की तैयारी पशु परीक्षण प्राकृतिक स्रोत प्रभावकारिता चयनात्मकता क्रिया के तंत्र चयापचय सुरक्षा मूल्यांकन ~ 2 वर्ष दवा पदार्थ (सक्रिय यौगिक) रासायनिक संश्लेषण ~ 2 वर्ष नैदानिक परीक्षण चरण 1 दवा सुरक्षित है? चरण 2 क्या दवा प्रभावी है? चरण 3 क्या दवा डबल-ब्लाइंड नियंत्रण में प्रभावी है? चयापचय सुरक्षा मूल्यांकन ~ 4 साल विपणन दवा परिचय 1 वर्ष चरण 4 विपणन के बाद निगरानी आनुवंशिकीविदों का आगमन अनुमोदन के 17 साल बाद पेटेंट की समाप्ति
