चिकित्सा आनुवंशिकी। डिस्ट्रोफिन जीन में एक नए उत्परिवर्तन का पता लगाना और डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (नैदानिक ​​​​अवलोकन) में चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श के लिए इसका महत्व

द न्यू यॉर्क टाइम्स के अनुसार, अमेरिकी वैज्ञानिकों के तीन समूह, एक-दूसरे से स्वतंत्र रूप से, पहली बार कुछ जीनों में उत्परिवर्तन और ऑटिज़्म स्पेक्ट्रम विकारों के विकास की संभावना के बीच एक लिंक स्थापित करने में कामयाब रहे। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने माता-पिता, विशेष रूप से पिता की उम्र और संतानों में ऑटिज़्म विकसित करने के जोखिम के बीच पहले से पहचाने गए प्रत्यक्ष संबंध की वैज्ञानिक पुष्टि पाई।

सभी तीन समूहों ने "डी नोवो" नामक अनुवांशिक उत्परिवर्तन के दुर्लभ समूह पर ध्यान केंद्रित किया। ये उत्परिवर्तन विरासत में नहीं मिले हैं, लेकिन गर्भाधान के दौरान होते हैं। आनुवंशिक सामग्री के रूप में, परिवार के सदस्यों से रक्त के नमूने लिए गए जिनमें माता-पिता ऑटिस्टिक नहीं थे, और बच्चों ने विभिन्न ऑटिज़्म स्पेक्ट्रम विकार विकसित किए।

येल विश्वविद्यालय में आनुवंशिकी और बाल मनोचिकित्सा के प्रोफेसर मैथ्यू डब्ल्यू स्टेट के नेतृत्व में वैज्ञानिकों का पहला समूह, जिसका काम प्रकृति पत्रिका में 4 अप्रैल को प्रकाशित हुआ था, ने ऑटिज़्म से निदान 200 लोगों में डे नोवो उत्परिवर्तन की उपस्थिति का विश्लेषण किया, जिनके माता-पिता , भाई-बहन ऑटिस्टिक नहीं थे। नतीजतन, दो बच्चों को एक ही जीन में एक ही उत्परिवर्तन के साथ पाया गया, निदान के अलावा उन्हें जोड़ने के अलावा और कुछ नहीं।

"यह डार्ट्स खेलते समय एक लक्ष्य पर एक डार्ट के साथ दो बार एक ही बिंदु को मारने जैसा है। 99.9999 प्रतिशत संभावना है कि पता चला उत्परिवर्तन ऑटिज़्म से जुड़ा हुआ है, " प्रोफेसर स्टेट ने प्रकाशन को उद्धृत किया।

वाशिंगटन विश्वविद्यालय में आनुवंशिकी के प्रोफेसर इवान ई। आइक्लर के नेतृत्व में एक टीम ने ऑटिस्टिक बच्चों वाले 209 परिवारों के रक्त के नमूनों की जांच की और एक बच्चे में एक ही जीन में समान उत्परिवर्तन पाया। इसके अलावा, अलग-अलग परिवारों के दो ऑटिस्टिक बच्चों की पहचान की गई जिनके समान "डी नोवो" उत्परिवर्तन थे, लेकिन विभिन्न जीनों में। ऐसे संयोग उन विषयों में नहीं देखे गए जो ऑटिस्टिक नहीं थे।

हार्वर्ड विश्वविद्यालय के प्रोफेसर मार्क जे डेली के नेतृत्व में शोधकर्ताओं के एक तीसरे समूह ने ऑटिस्टिक बच्चों में एक ही तीन जीन में डी नोवो म्यूटेशन के कई मामले पाए। इस प्रकार का कम से कम एक उत्परिवर्तन किसी भी व्यक्ति के जीनोटाइप में मौजूद होता है, लेकिन, डेली का मानना ​​​​है कि ऑटिस्टिक, औसतन, उनमें से काफी अधिक हैं।

शोधकर्ताओं के सभी तीन समूहों ने बच्चों में माता-पिता की उम्र और आत्मकेंद्रित के बीच पहले देखे गए संबंधों की भी पुष्टि की। माता-पिता, विशेष रूप से पिता जितने पुराने होते हैं, नए उत्परिवर्तन का जोखिम उतना ही अधिक होता है। 51 म्यूटेशनों का विश्लेषण करने के बाद, प्रोफेसर ईचलर के नेतृत्व वाली टीम ने पाया कि इस प्रकार की क्षति महिला की तुलना में पुरुष डीएनए में चार गुना अधिक बार होती है। और इससे भी अधिक यदि किसी पुरुष की आयु 35 वर्ष से अधिक हो। इस प्रकार, वैज्ञानिकों का सुझाव है कि यह गर्भाधान के समय संतानों द्वारा प्राप्त क्षतिग्रस्त पैतृक आनुवंशिक सामग्री है जो उन उत्परिवर्तन का स्रोत है जो ऑटिस्टिक विकारों के विकास की ओर ले जाते हैं।

वैज्ञानिक इस बात से सहमत हैं कि घटनाओं के इस तरह के विकास को रोकने के तरीकों की खोज लंबी होगी, ऑटिज़्म की अनुवांशिक प्रकृति में शोध अभी शुरू हो रहा है। विशेष रूप से, ईचलर और डेली की टीमों ने सबूत पाया कि "डी नोवो" उत्परिवर्तन वाले जीन एक ही जैविक प्रक्रियाओं में शामिल हैं। "लेकिन यह सिर्फ हिमशैल की नोक का सिरा है," प्रोफेसर ईचलर कहते हैं। "मुख्य बात यह है कि हम सभी सहमत थे कि कहां से शुरू करें।"

सिज़ोफ्रेनिया सबसे रहस्यमय और जटिल बीमारियों में से एक है, और कई मायनों में। इसका निदान करना मुश्किल है - इस बात पर अभी भी कोई सहमति नहीं है कि यह रोग एक है या कई एक दूसरे के समान हैं। इसका इलाज करना मुश्किल है - अब केवल दवाएं हैं जो तथाकथित को दबाती हैं। सकारात्मक लक्षण (जैसे प्रलाप), लेकिन वे व्यक्ति को पूर्ण जीवन में वापस लाने में मदद नहीं करते हैं। सिज़ोफ्रेनिया का अध्ययन करना मुश्किल है - मनुष्यों के अलावा कोई अन्य जानवर इससे पीड़ित नहीं है, इसलिए इसका अध्ययन करने के लिए लगभग कोई मॉडल नहीं हैं। एक आनुवंशिक और विकासवादी दृष्टिकोण से सिज़ोफ्रेनिया को समझना बहुत मुश्किल है - यह उन विरोधाभासों से भरा है जिन्हें जीवविज्ञानी अभी तक हल नहीं कर सकते हैं। हालांकि, अच्छी खबर यह है कि हाल के वर्षों में चीजें आखिरकार धरातल पर उतरती दिख रही हैं। हम पहले ही सिज़ोफ्रेनिया की खोज के इतिहास और न्यूरोफिज़ियोलॉजिकल विधियों द्वारा इसके अध्ययन के पहले परिणामों के बारे में बात कर चुके हैं। इस बार हम बात करेंगे कि वैज्ञानिक किस प्रकार रोग के अनुवांशिक कारणों की खोज कर रहे हैं।

इस काम का महत्व यह भी नहीं है कि ग्रह पर लगभग हर सौवां व्यक्ति सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित है, और इस क्षेत्र में प्रगति कम से कम मौलिक रूप से निदान को सरल बनाती है, भले ही एक अच्छी दवा तुरंत नहीं बनाई जा सके। आनुवंशिक अनुसंधान का महत्व इस तथ्य में निहित है कि वे पहले से ही जटिल लक्षणों के वंशानुक्रम के मूलभूत तंत्र के बारे में हमारी समझ को बदल रहे हैं। यदि वैज्ञानिक यह समझने में सफल होते हैं कि सिज़ोफ्रेनिया जैसी जटिल बीमारी हमारे डीएनए में "छिपा" कैसे सकती है, तो इसका मतलब जीनोम के संगठन को समझने में एक क्रांतिकारी सफलता होगी। और इस तरह के काम का महत्व नैदानिक ​​​​मनोचिकित्सा से बहुत आगे निकल जाएगा।

सबसे पहले, कुछ कच्चे तथ्य। सिज़ोफ्रेनिया एक गंभीर, पुरानी, ​​​​अक्षम करने वाली मानसिक बीमारी है जो आमतौर पर कम उम्र में लोगों को प्रभावित करती है। यह दुनिया भर में लगभग 50 मिलियन लोगों को प्रभावित करता है (जनसंख्या का 1% से थोड़ा कम)। रोग उदासीनता, इच्छाशक्ति की कमी, अक्सर मतिभ्रम, प्रलाप, सोच और भाषण की अव्यवस्था और मोटर विकारों के साथ होता है। लक्षण आमतौर पर सामाजिक अलगाव और कम प्रदर्शन का कारण बनते हैं। सिज़ोफ्रेनिया के साथ-साथ सहवर्ती दैहिक रोगों के रोगियों में आत्महत्या का एक बढ़ा जोखिम इस तथ्य की ओर जाता है कि उनकी समग्र जीवन प्रत्याशा 10-15 साल कम हो जाती है। इसके अलावा, सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों में कम बच्चे होते हैं: पुरुषों में औसतन 75 प्रतिशत, महिलाएं - 50 प्रतिशत होती हैं।

पिछली आधी सदी चिकित्सा के कई क्षेत्रों में तेजी से प्रगति का समय रही है, लेकिन इस प्रगति ने सिज़ोफ्रेनिया की रोकथाम और उपचार को शायद ही प्रभावित किया हो। अंतिम लेकिन कम से कम, यह इस तथ्य के कारण है कि हमें अभी भी इस बारे में स्पष्ट विचार नहीं है कि किस जैविक प्रक्रिया के उल्लंघन से बीमारी का विकास होता है। समझ की इस कमी का मतलब है कि 60 साल से भी पहले बाजार में पहली एंटीसाइकोटिक दवा क्लोरप्रोमाज़िन (व्यापार नाम: अमिनज़ीन) की शुरुआत के बाद से, बीमारी के इलाज में गुणात्मक परिवर्तन नहीं हुआ है। सिज़ोफ्रेनिया के उपचार के लिए वर्तमान में स्वीकृत सभी एंटीसाइकोटिक्स (दोनों विशिष्ट, क्लोरप्रोमाज़िन और एटिपिकल सहित) में कार्रवाई का एक ही मुख्य तंत्र है: वे डोपामाइन रिसेप्टर्स की गतिविधि को कम करते हैं, जो मतिभ्रम और भ्रम को समाप्त करते हैं, लेकिन, दुर्भाग्य से, नकारात्मक पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है। लक्षण जैसे उदासीनता, इच्छाशक्ति की कमी, विचार विकार आदि। हम साइड इफेक्ट का भी उल्लेख नहीं करते हैं। सिज़ोफ्रेनिया अनुसंधान में एक आम निराशा यह है कि दवा कंपनियां लंबे समय से एंटीसाइकोटिक्स के लिए धन में कटौती कर रही हैं, यहां तक ​​​​कि नैदानिक ​​​​परीक्षणों की कुल संख्या में वृद्धि जारी है। हालांकि, सिज़ोफ्रेनिया के कारणों के स्पष्टीकरण की आशा एक अप्रत्याशित दिशा से आई - यह आणविक आनुवंशिकी में अभूतपूर्व प्रगति से जुड़ी है।

सामूहिक जिम्मेदारी

सिज़ोफ्रेनिया के पहले शोधकर्ताओं ने भी देखा कि बीमार होने का जोखिम बीमार रिश्तेदारों की उपस्थिति से निकटता से संबंधित है। 20 वीं शताब्दी की शुरुआत में, मेंडल के नियमों की पुनर्खोज के लगभग तुरंत बाद सिज़ोफ्रेनिया के वंशानुक्रम के तंत्र को स्थापित करने का प्रयास किया गया था। हालांकि, कई अन्य बीमारियों के विपरीत, सिज़ोफ्रेनिया सरल मेंडेलियन मॉडल के ढांचे में फिट नहीं होना चाहता था। उच्च आनुवंशिकता के बावजूद, इसे एक या अधिक जीनों के साथ जोड़ना संभव नहीं था, इसलिए, सदी के मध्य तक, तथाकथित "संश्लेषण" अधिक से अधिक लोकप्रिय होने लगे। रोग विकास के मनोवैज्ञानिक सिद्धांत। मनोविश्लेषण के साथ समझौता, जो सदी के मध्य तक बेहद लोकप्रिय था, इन सिद्धांतों ने स्किज़ोफ्रेनिया की स्पष्ट आनुवंशिकता को आनुवंशिकी द्वारा नहीं, बल्कि पालन-पोषण की विशेषताओं और परिवार के भीतर एक अस्वास्थ्यकर वातावरण द्वारा समझाया। "सिज़ोफ्रेनोजेनिक माता-पिता" जैसी कोई चीज़ भी थी।

हालांकि, यह सिद्धांत, अपनी लोकप्रियता के बावजूद, लंबे समय तक नहीं चला। इस सवाल पर अंतिम बिंदु कि क्या सिज़ोफ्रेनिया एक वंशानुगत बीमारी है, 60-70 के दशक में पहले से ही किए गए मनोवैज्ञानिक अध्ययनों द्वारा रखी गई थी। ये मुख्य रूप से जुड़वां अध्ययन थे, साथ ही गोद लिए गए बच्चों के अध्ययन भी थे। जुड़वां अध्ययनों का सार कुछ संकेत के प्रकट होने की संभावनाओं की तुलना करना है - इस मामले में, रोग का विकास - समान और भ्रातृ जुड़वां में। चूंकि जुड़वा बच्चों पर पर्यावरण के प्रभाव में अंतर इस बात पर निर्भर नहीं करता है कि वे समान हैं या भ्रातृत्व, इन संभावनाओं में अंतर मुख्य रूप से इस तथ्य से आना चाहिए कि समान जुड़वां आनुवंशिक रूप से समान हैं, जबकि भ्रातृ जुड़वां औसतन केवल आधे हैं जीन के सामान्य रूप।

सिज़ोफ्रेनिया के मामले में, यह पता चला है कि समान जुड़वाँ की सहमति भाई-बहन के जुड़वाँ की तुलना में 3 गुना अधिक है: पहले के लिए यह लगभग 50 प्रतिशत है, और दूसरे के लिए - 15 प्रतिशत से कम है। इन शब्दों को इस प्रकार समझा जाना चाहिए: यदि आपका एक समान जुड़वां भाई सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित है, तो आप स्वयं 50 प्रतिशत की संभावना के साथ बीमार होंगे। यदि आप और आपका भाई भाई जुड़वां हैं, तो बीमार होने का जोखिम 15 प्रतिशत से अधिक नहीं है। सैद्धांतिक गणना, जो जनसंख्या में सिज़ोफ्रेनिया की व्यापकता को भी ध्यान में रखती है, 70-80 प्रतिशत के स्तर पर रोग के विकास में आनुवंशिकता के योगदान का अनुमान लगाती है। तुलना के लिए, ऊंचाई और बॉडी मास इंडेक्स को उसी तरह विरासत में मिला है - लक्षण जिन्हें हमेशा आनुवंशिकी से निकटता से संबंधित माना जाता है। वैसे, जैसा कि बाद में पता चला, वही उच्च आनुवांशिकता अन्य चार प्रमुख मानसिक बीमारियों में से तीन की विशेषता है: ध्यान घाटे की सक्रियता विकार, द्विध्रुवी विकार और आत्मकेंद्रित।

जुड़वां अध्ययनों के परिणामों की पूरी तरह से उन बच्चों के अध्ययन में पुष्टि की गई है जो सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के लिए पैदा हुए थे और स्वस्थ दत्तक माता-पिता द्वारा प्रारंभिक बचपन में गोद लिए गए थे। यह पता चला कि उनके सिज़ोफ्रेनिक माता-पिता द्वारा उठाए गए बच्चों की तुलना में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होने का जोखिम कम नहीं होता है, जो स्पष्ट रूप से एटियलजि में जीन की महत्वपूर्ण भूमिका को इंगित करता है।

और यहाँ हम सिज़ोफ्रेनिया की सबसे रहस्यमय विशेषताओं में से एक पर आते हैं। तथ्य यह है कि यदि यह इतनी दृढ़ता से विरासत में मिला है और साथ ही वाहक की फिटनेस पर बहुत नकारात्मक प्रभाव पड़ता है (याद रखें कि स्किज़ोफ्रेनिया वाले रोगी स्वस्थ लोगों के रूप में कम से कम आधा संतान छोड़ते हैं), तो यह कैसे प्रबंधन करता है कम से कम आबादी में बने रहें? यह विरोधाभास, जिसके इर्द-गिर्द कई तरह से विभिन्न सिद्धांतों के बीच मुख्य संघर्ष होता है, को "सिज़ोफ्रेनिया का विकासवादी विरोधाभास" कहा गया है।

कुछ समय पहले तक, वैज्ञानिकों के लिए यह पूरी तरह से स्पष्ट नहीं था कि सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के जीनोम की कौन सी विशिष्ट विशेषताएं रोग के विकास को पूर्व निर्धारित करती हैं। दशकों से, सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों में कौन से जीन बदले जाते हैं, इस बारे में भी नहीं, बल्कि इस बीमारी की सामान्य आनुवंशिक "वास्तुकला" के बारे में एक गर्म बहस चल रही है।

इसका मतलब निम्नलिखित है। अलग-अलग लोगों के जीनोम एक-दूसरे से बहुत मिलते-जुलते हैं, जिनमें अंतर औसतन 0.1 प्रतिशत से कम न्यूक्लियोटाइड होते हैं। जीनोम की इन विशिष्ट विशेषताओं में से कुछ जनसंख्या में काफी व्यापक हैं। परंपरागत रूप से, यदि वे एक प्रतिशत से अधिक लोगों में होते हैं, तो उन्हें सामान्य रूप या बहुरूपता कहा जा सकता है। माना जाता है कि ये सामान्य रूप 100,000 साल पहले मानव जीनोम में आधुनिक मनुष्यों के पूर्वजों के अफ्रीका से पहले प्रवास से पहले प्रकट हुए थे, इसलिए वे आमतौर पर अधिकांश मानव उप-जनसंख्या में पाए जाते हैं। स्वाभाविक रूप से, हजारों पीढ़ियों के लिए आबादी के एक महत्वपूर्ण हिस्से में मौजूद रहने के लिए, अधिकांश बहुरूपता उनके वाहक के लिए बहुत हानिकारक नहीं होनी चाहिए।

हालांकि, प्रत्येक व्यक्ति के जीनोम में अन्य आनुवंशिक विशेषताएं होती हैं - छोटी और दुर्लभ। उनमें से अधिकांश वाहक को कोई लाभ प्रदान नहीं करते हैं, इसलिए जनसंख्या में उनकी आवृत्ति, भले ही वे स्थिर हों, नगण्य रहती हैं। इनमें से कई लक्षणों (या उत्परिवर्तन) का फिटनेस पर कम या ज्यादा स्पष्ट नकारात्मक प्रभाव पड़ता है, इसलिए उन्हें नकारात्मक चयन द्वारा धीरे-धीरे हटा दिया जाता है। इसके बजाय, एक निरंतर उत्परिवर्तन प्रक्रिया के परिणामस्वरूप, अन्य नए हानिकारक रूप दिखाई देते हैं। संक्षेप में, किसी भी नए उत्परिवर्तन की आवृत्ति लगभग कभी भी 0.1 प्रतिशत से अधिक नहीं होती है, और ऐसे रूपों को दुर्लभ कहा जाता है।

तो, एक बीमारी की वास्तुकला का अर्थ है कि कौन से आनुवंशिक रूप - सामान्य या दुर्लभ, एक मजबूत फेनोटाइपिक प्रभाव वाले, या केवल एक बीमारी के विकास के जोखिम को थोड़ा बढ़ाते हुए - इसकी घटना को पूर्व निर्धारित करते हैं। यह इस मुद्दे के आसपास है कि, हाल तक, सिज़ोफ्रेनिया के आनुवंशिकी के बारे में मुख्य बहस आयोजित की गई थी।

20 वीं शताब्दी के अंतिम तीसरे में सिज़ोफ्रेनिया के आनुवंशिकी के संबंध में आणविक आनुवंशिक विधियों द्वारा निर्विवाद रूप से स्थापित एकमात्र तथ्य इसकी अविश्वसनीय जटिलता है। आज यह स्पष्ट है कि दर्जनों जीनों में परिवर्तन से रोग की प्रवृत्ति निर्धारित होती है। साथ ही, इस समय के दौरान प्रस्तावित सिज़ोफ्रेनिया के सभी "आनुवंशिक आर्किटेक्चर" को दो समूहों में जोड़ा जा सकता है: "सामान्य रोग - सामान्य रूप" (सीवी) मॉडल और "सामान्य रोग - दुर्लभ रूप" मॉडल (सामान्य रोग - दुर्लभ वेरिएंट", आरवी)। प्रत्येक मॉडल ने "सिज़ोफ्रेनिया के विकासवादी विरोधाभास" की अपनी व्याख्या दी।

आरवी बनाम। सीवी

सीवी मॉडल के अनुसार, सिज़ोफ्रेनिया का आनुवंशिक सब्सट्रेट आनुवंशिक लक्षणों का एक समूह है, एक पॉलीजीन, जो कि ऊंचाई या शरीर के वजन जैसे मात्रात्मक लक्षणों की विरासत को निर्धारित करता है। ऐसा पॉलीजीन बहुरूपताओं का एक सेट है, जिनमें से प्रत्येक केवल शरीर विज्ञान को थोड़ा प्रभावित करता है (उन्हें "कारण" कहा जाता है, क्योंकि, हालांकि अकेले नहीं, वे रोग के विकास की ओर ले जाते हैं)। सिज़ोफ्रेनिया की काफी उच्च घटना दर विशेषता को बनाए रखने के लिए, यह आवश्यक है कि इस पॉलीजीन में सामान्य वेरिएंट हों - आखिरकार, एक जीनोम में कई दुर्लभ वेरिएंट को इकट्ठा करना बहुत मुश्किल है। तदनुसार, प्रत्येक व्यक्ति के जीनोम में ऐसे दर्जनों जोखिम भरे रूप होते हैं। संक्षेप में, सभी कारण प्रकार प्रत्येक व्यक्ति की बीमारी के लिए आनुवंशिक प्रवृत्ति (दायित्व) निर्धारित करते हैं। यह माना जाता है कि गुणात्मक जटिल विशेषताओं के लिए, जैसे कि सिज़ोफ्रेनिया, एक निश्चित दहलीज मूल्य है, और केवल वे लोग जिनकी प्रवृत्ति इस सीमा से अधिक है, वे रोग विकसित करते हैं।

रोग संवेदनशीलता का दहलीज मॉडल। क्षैतिज अक्ष पर प्लॉट किए गए पूर्वाग्रह का एक सामान्य वितरण दिखाया गया है। जिन लोगों की प्रवृत्ति थ्रेशोल्ड मान से अधिक होती है, वे रोग विकसित करते हैं।

पहली बार, 1967 में आधुनिक मनोरोग आनुवंशिकी के संस्थापकों में से एक, इरविंग गॉट्समैन द्वारा सिज़ोफ्रेनिया का ऐसा पॉलीजेनिक मॉडल प्रस्तावित किया गया था, जिसने रोग की वंशानुगत प्रकृति को साबित करने में भी महत्वपूर्ण योगदान दिया था। सीवी मॉडल के अनुयायियों के दृष्टिकोण से, कई पीढ़ियों से आबादी में सिज़ोफ्रेनिया के कारण वेरिएंट की उच्च आवृत्ति की दृढ़ता के कई स्पष्टीकरण हो सकते हैं। सबसे पहले, इस तरह के प्रत्येक व्यक्ति का फेनोटाइप पर मामूली प्रभाव पड़ता है, ऐसे "अर्ध-तटस्थ" वेरिएंट चयन के लिए अदृश्य हो सकते हैं और आबादी में सामान्य बने रह सकते हैं। यह कम प्रभावी आकार वाली आबादी के लिए विशेष रूप से सच है, जहां मौका का प्रभाव चयन दबाव से कम महत्वपूर्ण नहीं है - इसमें हमारी प्रजातियों की आबादी शामिल है।

दूसरी ओर, तथाकथित सिज़ोफ्रेनिया के मामले में उपस्थिति के बारे में अनुमान लगाया गया है। संतुलन चयन, यानी स्वस्थ वाहकों पर "सिज़ोफ्रेनिक बहुरूपता" का सकारात्मक प्रभाव। इसकी कल्पना करना इतना कठिन नहीं है। यह ज्ञात है, उदाहरण के लिए, सिज़ोफ्रेनिया (जिनमें से कई रोगियों के करीबी रिश्तेदारों में से हैं) के लिए एक उच्च आनुवंशिक प्रवृत्ति वाले स्किज़ोइड व्यक्तियों को रचनात्मक क्षमताओं के बढ़े हुए स्तर की विशेषता है, जो उनके अनुकूलन को थोड़ा बढ़ा सकता है (यह पहले से ही किया गया है) कई कार्यों में दिखाया गया है)। जनसंख्या आनुवंशिकी ऐसी स्थिति की अनुमति देती है जहां स्वस्थ वाहकों में कारण भिन्नता का सकारात्मक प्रभाव उन लोगों के लिए नकारात्मक परिणामों से अधिक हो सकता है जिनके पास इनमें से बहुत से "अच्छे उत्परिवर्तन" हैं, जिससे रोग का विकास हुआ।

सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक संरचना का दूसरा बुनियादी मॉडल आरवी मॉडल है। वह सुझाव देती है कि सिज़ोफ्रेनिया एक सामूहिक अवधारणा है और यह कि प्रत्येक व्यक्तिगत मामला या बीमारी का पारिवारिक इतिहास एक अलग अर्ध-मेंडेलियन रोग है जो प्रत्येक व्यक्तिगत मामले में जीनोम में अद्वितीय परिवर्तनों के साथ जुड़ा हुआ है। इस मॉडल में, कारण आनुवंशिक वेरिएंट बहुत मजबूत चयन दबाव में हैं और जल्दी से आबादी से हटा दिए जाते हैं। लेकिन चूंकि प्रत्येक पीढ़ी में कम संख्या में नए उत्परिवर्तन होते हैं, इसलिए चयन और कारण भिन्नताओं के उद्भव के बीच एक निश्चित संतुलन स्थापित होता है।

एक ओर, आरवी मॉडल समझा सकता है कि सिज़ोफ्रेनिया बहुत अच्छी तरह से विरासत में क्यों है, लेकिन इसके सार्वभौमिक जीन अभी तक नहीं मिले हैं: आखिरकार, प्रत्येक परिवार को अपने स्वयं के कारण उत्परिवर्तन विरासत में मिलते हैं, और बस कोई सार्वभौमिक नहीं होते हैं। दूसरी ओर, इस मॉडल का अनुसरण करते हुए, किसी को यह स्वीकार करना होगा कि सैकड़ों विभिन्न जीनों में उत्परिवर्तन एक ही फेनोटाइप को जन्म दे सकता है। आखिरकार, सिज़ोफ्रेनिया एक सामान्य बीमारी है, और नए उत्परिवर्तन की घटना दुर्लभ है। उदाहरण के लिए, पिता-माता-बच्चे के ट्रिपल के अनुक्रमण के डेटा से पता चलता है कि प्रत्येक पीढ़ी में, द्विगुणित जीनोम के प्रति 6 बिलियन न्यूक्लियोटाइड में केवल 70 नए एकल-न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन होते हैं, जिनमें से औसतन, केवल कुछ ही सैद्धांतिक रूप से कोई प्रभाव डाल सकते हैं। फेनोटाइप पर, और अन्य प्रकार के उत्परिवर्तन - एक दुर्लभ घटना भी।

हालांकि, कुछ अनुभवजन्य साक्ष्य अप्रत्यक्ष रूप से सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक वास्तुकला के इस मॉडल का समर्थन करते हैं। उदाहरण के लिए, 1990 के दशक की शुरुआत में, यह पता चला था कि सभी सिज़ोफ्रेनिक रोगियों में से लगभग एक प्रतिशत में 22 वें गुणसूत्र के क्षेत्रों में से एक में माइक्रोडिलीशन होता है। अधिकांश मामलों में, यह उत्परिवर्तन माता-पिता से विरासत में नहीं मिलता है, लेकिन होता है डे नोवोयुग्मकजनन के दौरान। 2,000 लोगों में से एक इस सूक्ष्म विलोपन के साथ पैदा होता है, जिससे शरीर में कई तरह की असामान्यताएं होती हैं, जिसे "डिजॉर्ज सिंड्रोम" कहा जाता है। इस सिंड्रोम से पीड़ित लोगों को संज्ञानात्मक कार्यों और प्रतिरक्षा की गंभीर हानि की विशेषता होती है, वे अक्सर हाइपोकैल्सीमिया के साथ-साथ हृदय और गुर्दे की समस्याओं के साथ होते हैं। डिजॉर्ज सिंड्रोम वाले एक चौथाई लोगों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होता है। यह सुझाव देना आकर्षक होगा कि सिज़ोफ्रेनिया के अन्य मामले भयावह परिणामों के साथ समान आनुवंशिक विकारों के कारण होते हैं।

परोक्ष रूप से भूमिका का समर्थन करने वाला एक और अनुभवजन्य अवलोकन डे नोवोसिज़ोफ्रेनिया के एटियलजि में उत्परिवर्तन पिता की उम्र के साथ बीमार होने के जोखिम का संबंध है। तो, कुछ आंकड़ों के अनुसार, जिनके पिता जन्म के समय 50 वर्ष से अधिक उम्र के थे, उनमें से उन लोगों की तुलना में स्किज़ोफ्रेनिया के 3 गुना अधिक रोगी हैं जिनके पिता 30 वर्ष से कम उम्र के थे। डे नोवोउत्परिवर्तन। इस तरह के संबंध, उदाहरण के लिए, लंबे समय से एक अन्य (मोनोजेनिक) वंशानुगत बीमारी के छिटपुट मामलों के लिए स्थापित किया गया है - एन्डोंड्रोप्लासिया। इस सहसंबंध की सबसे हाल ही में उपरोक्त ट्रिपलेट अनुक्रमण डेटा द्वारा पुष्टि की गई है: डे नोवोउत्परिवर्तन पिता की उम्र से जुड़े होते हैं, लेकिन मां की उम्र से नहीं। वैज्ञानिकों की गणना के अनुसार, औसतन, एक बच्चे को उसकी उम्र की परवाह किए बिना माँ से 15 उत्परिवर्तन प्राप्त होते हैं, और पिता से - 25 यदि वह 20 वर्ष का है, 55 यदि वह 35 वर्ष का है और 85 से अधिक है यदि वह 50 से अधिक है। यानी संख्या डे नोवोपिता के जीवन के प्रत्येक वर्ष के साथ बच्चे के जीनोम में उत्परिवर्तन दो से बढ़ जाता है।

साथ में, ये आंकड़े महत्वपूर्ण भूमिका को स्पष्ट रूप से इंगित करते प्रतीत होते हैं डे नोवोसिज़ोफ्रेनिया के एटियलजि में उत्परिवर्तन। हालाँकि, स्थिति वास्तव में बहुत अधिक जटिल निकली। दो मुख्य सिद्धांतों के अलग होने के बाद भी, दशकों तक सिज़ोफ्रेनिया के आनुवंशिकी स्थिर रहे। उनमें से एक के पक्ष में लगभग कोई विश्वसनीय प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य साक्ष्य प्राप्त नहीं हुआ है। न तो रोग की सामान्य आनुवंशिक संरचना के बारे में, न ही विशिष्ट रूपों के बारे में जो रोग के विकास के जोखिम को प्रभावित करते हैं। पिछले 7 वर्षों में एक तेज उछाल आया है और यह मुख्य रूप से तकनीकी सफलताओं से जुड़ा है।

जीन की तलाश में

पहले मानव जीनोम की अनुक्रमण, अनुक्रमण प्रौद्योगिकियों में बाद में सुधार, और फिर उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण के उद्भव और व्यापक परिचय ने अंततः मानव आबादी में आनुवंशिक परिवर्तनशीलता की संरचना की कमोबेश पूरी समझ हासिल करना संभव बना दिया। इस नई जानकारी का उपयोग सिज़ोफ्रेनिया सहित कुछ बीमारियों के लिए पूर्वसूचना के आनुवंशिक निर्धारकों की पूर्ण पैमाने पर खोज के लिए तुरंत किया जाने लगा।

इसी तरह के अध्ययन इस तरह संरचित हैं। सबसे पहले, असंबंधित बीमार लोगों (मामलों) का एक नमूना और लगभग एक ही आकार के असंबंधित स्वस्थ व्यक्तियों (नियंत्रणों) का एक नमूना एकत्र किया जाता है। ये सभी लोग कुछ आनुवंशिक रूपों की उपस्थिति से निर्धारित होते हैं - पिछले 10 वर्षों में, शोधकर्ताओं के पास पूरे जीनोम के स्तर पर उन्हें निर्धारित करने का अवसर है। फिर, प्रत्येक परिभाषित प्रकार की घटना की आवृत्ति की तुलना बीमार लोगों के समूहों और एक नियंत्रण समूह के बीच की जाती है। यदि एक ही समय में वाहकों में एक या दूसरे प्रकार के सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण संवर्धन को खोजना संभव है, तो इसे एसोसिएशन कहा जाता है। इस प्रकार, मौजूदा आनुवंशिक रूपों की विशाल संख्या में वे हैं जो रोग के विकास से जुड़े हैं।

एक बीमारी से जुड़े संस्करण के प्रभाव को दर्शाने वाला एक महत्वपूर्ण उपाय ओडी (विषम अनुपात, जोखिम अनुपात) है, जिसे उन लोगों की तुलना में इस प्रकार के वाहकों में बीमार होने की संभावना के अनुपात के रूप में परिभाषित किया गया है, जिनके पास यह नहीं है। यदि किसी प्रकार का OD मान 10 है, तो इसका अर्थ निम्न है। यदि हम वैरिएंट के वाहकों का एक यादृच्छिक समूह और उन लोगों के समान समूह को लेते हैं जिनके पास यह संस्करण नहीं है, तो यह पता चलता है कि पहले समूह में दूसरे की तुलना में 10 गुना अधिक रोगी होंगे। उसी समय, किसी दिए गए संस्करण के लिए OD जितना करीब होता है, उतने ही बड़े नमूने की आवश्यकता होती है ताकि मज़बूती से पुष्टि की जा सके कि संघ वास्तव में मौजूद है - कि यह आनुवंशिक रूप वास्तव में रोग के विकास को प्रभावित करता है।

इस तरह के काम ने अब पूरे जीनोम में सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े एक दर्जन से अधिक सबमाइक्रोस्कोपिक विलोपन और दोहराव का पता लगाना संभव बना दिया है (उन्हें सीएनवी कहा जाता है - प्रतिलिपि संख्या भिन्नताएं, सीएनवी में से एक डिजॉर्ज सिंड्रोम का कारण बनती है जो हमें पहले से ही ज्ञात है)। सीएनवी के लिए जो सिज़ोफ्रेनिया का कारण पाया गया है, ओडी 4 से 60 तक है। ये उच्च मूल्य हैं, लेकिन उनकी अत्यधिक दुर्लभता के कारण, कुल मिलाकर, ये सभी सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकता का केवल एक बहुत छोटा हिस्सा समझाते हैं। आबादी। बाकी सभी में रोग के विकास के लिए क्या जिम्मेदार है?

सीएनवी को खोजने के अपेक्षाकृत असफल प्रयासों के बाद, जो कुछ दुर्लभ मामलों में नहीं, बल्कि आबादी के एक महत्वपूर्ण हिस्से में, "म्यूटेशन" मॉडल के समर्थकों को दूसरे प्रकार के प्रयोग के लिए उच्च उम्मीदें थीं। वे सिज़ोफ्रेनिया और स्वस्थ नियंत्रण वाले रोगियों की तुलना बड़े पैमाने पर आनुवंशिक पुनर्व्यवस्था की उपस्थिति से नहीं करते हैं, बल्कि जीनोम या एक्सोम के पूर्ण अनुक्रम (सभी प्रोटीन-कोडिंग अनुक्रमों की समग्रता) से करते हैं। उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण का उपयोग करके प्राप्त किया गया ऐसा डेटा, दुर्लभ और अद्वितीय आनुवंशिक विशेषताओं को खोजना संभव बनाता है जिन्हें अन्य तरीकों से पता नहीं लगाया जा सकता है।

अनुक्रमण के सस्ते होने ने हाल के वर्षों में इस प्रकार के प्रयोगों को बड़े नमूनों पर करना संभव बना दिया है, जिसमें कई हजार रोगी और हाल के अध्ययनों में समान संख्या में स्वस्थ नियंत्रण शामिल हैं। इसका परिणाम क्या है? काश, अब तक केवल एक ही जीन पाया गया है, जिसमें दुर्लभ उत्परिवर्तन मज़बूती से सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े हैं - यह जीन है SETD1A, प्रतिलेखन के नियमन में शामिल महत्वपूर्ण प्रोटीनों में से एक को कूटबद्ध करना। जैसा कि सीएनवी के मामले में होता है, यहां समस्या वही है: जीन में उत्परिवर्तन SETD1Aसिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकता के किसी भी महत्वपूर्ण हिस्से की व्याख्या इस तथ्य के कारण नहीं कर सकता है कि वे बहुत दुर्लभ हैं।

संबद्ध आनुवंशिक रूपों (क्षैतिज अक्ष) के प्रसार और सिज़ोफ्रेनिया (OR) के विकास के जोखिम पर उनके प्रभाव के बीच संबंध। मुख्य भूखंड में, लाल त्रिकोण अब तक पहचाने गए कुछ रोग-संबंधी CNV दिखाते हैं, नीले घेरे GWAS से SNPs दिखाते हैं। चीरा एक ही निर्देशांक में दुर्लभ और लगातार अनुवांशिक रूपों के क्षेत्रों को दिखाता है।

ऐसे संकेत हैं कि अन्य दुर्लभ और अद्वितीय रूप हैं जो सिज़ोफ्रेनिया की संवेदनशीलता को प्रभावित करते हैं। और अनुक्रमण का उपयोग करने वाले प्रयोगों में नमूनों में और वृद्धि से उनमें से कुछ को खोजने में मदद मिलनी चाहिए। हालांकि, दुर्लभ प्रकारों के अध्ययन से अभी भी कुछ मूल्यवान जानकारी प्राप्त हो सकती है (विशेषकर यह जानकारी सिज़ोफ्रेनिया के सेलुलर और पशु मॉडल बनाने के लिए महत्वपूर्ण होगी), अधिकांश वैज्ञानिक अब सहमत हैं कि दुर्लभ वेरिएंट आनुवंशिकता में केवल एक छोटी भूमिका निभाते हैं। सीवी मॉडल रोग की आनुवंशिक संरचना का वर्णन करने में काफी बेहतर है। सीवी मॉडल की शुद्धता में विश्वास सबसे पहले जीडब्ल्यूएएस-प्रकार के अध्ययनों के विकास के साथ आया, जिसके बारे में हम दूसरे भाग में विस्तार से चर्चा करेंगे। संक्षेप में, इस प्रकार के अध्ययनों ने बहुत ही सामान्य आनुवंशिक परिवर्तनशीलता को उजागर किया है जो सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकता के एक बड़े अनुपात का वर्णन करता है, जिसके अस्तित्व की भविष्यवाणी सीवी मॉडल द्वारा की गई थी।

सिज़ोफ्रेनिया के लिए सीवी मॉडल के लिए अतिरिक्त समर्थन सिज़ोफ्रेनिया और तथाकथित सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकारों के लिए आनुवंशिक प्रवृत्ति के स्तर के बीच का संबंध है। सिज़ोफ्रेनिया के शुरुआती शोधकर्ताओं ने भी देखा कि सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के रिश्तेदारों में, अक्सर न केवल सिज़ोफ्रेनिया वाले अन्य रोगी होते हैं, बल्कि चरित्र की विषमताओं और सिज़ोफ्रेनिक के समान लक्षणों वाले "सनकी" व्यक्तित्व भी होते हैं, लेकिन कम स्पष्ट होते हैं। इसके बाद, इस तरह की टिप्पणियों ने इस अवधारणा को जन्म दिया कि बीमारियों का एक पूरा सेट है जो वास्तविकता की धारणा में कम या ज्यादा स्पष्ट गड़बड़ी की विशेषता है। रोगों के इस समूह को सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकार कहा जाता है। सिज़ोफ्रेनिया के विभिन्न रूपों के अलावा, इनमें भ्रम संबंधी विकार, स्किज़ोटाइपल, पैरानॉयड और स्किज़ॉइड व्यक्तित्व विकार, स्किज़ोफेक्टिव डिसऑर्डर और कुछ अन्य विकृति शामिल हैं। गॉट्समैन ने स्किज़ोफ्रेनिया के अपने पॉलीजेनिक मॉडल का प्रस्ताव करते हुए सुझाव दिया कि बीमारी के लिए पूर्वाग्रह के सबथ्रेशोल्ड मूल्यों वाले लोग स्किज़ोफ्रेनिक स्पेक्ट्रम के अन्य विकृति विकसित कर सकते हैं, और रोग की गंभीरता पूर्वाग्रह के स्तर से संबंधित है।

यदि यह परिकल्पना सही है, तो यह मान लेना तर्कसंगत होगा कि सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े पाए जाने वाले आनुवंशिक रूप भी सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकारों वाले लोगों में समृद्ध होंगे। प्रत्येक व्यक्ति की आनुवंशिक प्रवृत्ति का आकलन करने के लिए, एक विशेष मूल्य का उपयोग किया जाता है, जिसे पॉलीजेनिक जोखिम का स्तर (पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर) कहा जाता है। पॉलीजेनिक जोखिम का स्तर जीडब्ल्यूएएस में पहचाने जाने वाले सभी सामान्य जोखिम प्रकारों के कुल योगदान को ध्यान में रखता है, जो किसी व्यक्ति के जीनोम में मौजूद है, बीमारी की संभावना के लिए। यह पता चला है कि, जैसा कि सीवी मॉडल द्वारा भविष्यवाणी की गई है, पॉलीजेनिक जोखिम स्तर के मूल्य न केवल सिज़ोफ्रेनिया (जो तुच्छ है) के साथ सहसंबंधित हैं, बल्कि सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम के अन्य रोगों के साथ भी हैं, और पॉलीजेनिक जोखिम के उच्च स्तर के अनुरूप हैं गंभीर प्रकार के विकारों के लिए।

और फिर भी एक समस्या बनी हुई है - "बूढ़े पिता" की घटना। यदि अधिकांश अनुभवजन्य साक्ष्य सिज़ोफ्रेनिया के पॉलीजेनिक मॉडल का समर्थन करते हैं, तो कोई इसके साथ पितृत्व में उम्र और बच्चों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होने के जोखिम के बीच लंबे समय से स्थापित संबंध को कैसे समेटता है?

इस घटना की एक सुंदर व्याख्या एक बार सीवी मॉडल के संदर्भ में सामने रखी गई थी। यह सुझाव दिया गया है कि देर से पितृत्व और सिज़ोफ्रेनिया क्रमशः कारण और प्रभाव नहीं हैं, लेकिन एक सामान्य कारण के दो परिणाम हैं, अर्थात् दिवंगत पिता की आनुवंशिक प्रवृत्ति से सिज़ोफ्रेनिया। एक ओर, सिज़ोफ्रेनिया के लिए उच्च स्तर की संवेदनशीलता स्वस्थ पुरुषों में बाद के पितृत्व के साथ सहसंबद्ध हो सकती है। दूसरी ओर, यह स्पष्ट है कि पिता की उच्च प्रवृत्ति उसके बच्चों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होने की संभावना को बढ़ाती है। यह पता चला है कि हम दो स्वतंत्र सहसंबंधों से निपट सकते हैं, जिसका अर्थ है कि पुरुषों में शुक्राणु के अग्रदूतों में उत्परिवर्तन का संचय उनके वंशजों में सिज़ोफ्रेनिया के विकास पर लगभग कोई प्रभाव नहीं डाल सकता है। हाल ही में मॉडलिंग के परिणाम, महामारी विज्ञान के आंकड़ों को ध्यान में रखते हुए, साथ ही आवृत्ति पर ताजा आणविक डेटा डे नोवोउत्परिवर्तन "पुराने पिता" की घटना के इस स्पष्टीकरण के साथ अच्छे समझौते में हैं।

इस प्रकार, फिलहाल हम यह मान सकते हैं कि सिज़ोफ्रेनिया के "म्यूटेशनल" आरवी मॉडल के पक्ष में लगभग कोई ठोस तर्क नहीं हैं। तो बीमारी के एटियलजि की कुंजी निहित है जिसमें सामान्य बहुरूपताओं का विशेष सेट सीवी मॉडल के अनुसार सिज़ोफ्रेनिया का कारण बनता है। आनुवंशिकीविद् इस सेट की तलाश कैसे कर रहे हैं और उन्होंने जो पहले ही खोजा है वह हमारी कहानी के दूसरे भाग का विषय होगा।

अर्कडी गोलोवी

गुणसूत्र 11 की छोटी भुजा पर स्थित आनुवंशिक सामग्री के भाग की अनुपस्थिति के कारण सिंड्रोम होता है। आनुवंशिक सामग्री के एक टुकड़े को हटाने को विलोपन कहा जाता है। विलोपन उन कार्यों की हार की ओर जाता है जो खोए हुए जीन द्वारा किए जाने चाहिए थे।

सभी जीन, कुछ को छोड़कर जो सेक्स क्रोमोसोम पर स्थित हैं, डुप्लिकेट में दर्शाए गए हैं। प्रत्येक व्यक्ति को जीन का एक भाग माँ से प्राप्त होता है, दूसरा समान पिता से। बदले में, उन्हें अपने माता-पिता से जीन के जोड़े प्राप्त हुए। आनुवंशिक सामग्री को माता-पिता से रोगाणु कोशिकाओं के माध्यम से पारित किया जाता है। सेक्स कोशिकाएं (अंडा या शुक्राणु) शरीर में एकमात्र ऐसी कोशिकाएं हैं जो आनुवंशिक सामग्री की केवल एक प्रति ले जाती हैं। आनुवंशिक सामग्री जर्म सेल में प्रवेश करने से पहले, जीन को जीन की दो प्रतियों के बीच फेरबदल किया जाता है, और प्रत्येक माता-पिता में आनुवंशिक सामग्री को जर्म सेल में रखा जाता है, जो उस सामग्री का मिश्रण होता है जिसे वह बदले में प्राप्त करता है। उसके माता पिता। अगली पीढ़ी बनाने के लिए सेक्स केज में रखे जाने से पहले उनका नया जीवन भी बदल दिया जाएगा। इस प्रक्रिया को क्रॉसिंग ओवर कहा जाता है। यह गुणसूत्रों के समजात क्षेत्रों के बीच, रोगाणु कोशिकाओं के निर्माण की प्रक्रिया में होता है। पार करने की प्रक्रिया में, जीन नए संयोजन बना सकते हैं। इस तरह के मिश्रण से कई तरह की नई पीढ़ियां मिलती हैं। ये किसके लिये है? पीढ़ीगत परिवर्तनशीलता सुनिश्चित करने के लिए यह आवश्यक है, अन्यथा हम अपने बच्चों को अपने माता-पिता से प्राप्त गुणसूत्रों की सटीक प्रतियां देंगे, पीढ़ीगत परिवर्तनशीलता अत्यंत सीमित होगी, जो पृथ्वी पर जैविक विकास को अत्यंत कठिन बना देगी, और इसलिए कम हो जाएगी जीवित रहने की संभावना। फिलहाल जब ऐसी प्रक्रियाएं होती हैं, तो गुणसूत्र का एक टुकड़ा निकल सकता है और एक "विलोपन" का परिणाम होगा। विलोपन एक प्रकार का उत्परिवर्तन है। यदि यह पहली बार उत्पन्न हुआ है, तो इस तरह के उत्परिवर्तन को डे नोवो म्यूटेशन (सबसे पहले, प्रारंभिक) कहा जाता है। उत्परिवर्तन के अलावा जो पहली बार शरीर में प्रकट हुए, ऐसे उत्परिवर्तन भी हैं जो विरासत में मिले हैं। एक नया उत्परिवर्तन अगली पीढ़ी को पारित किया जा सकता है, फिर इसे अब एक नया उत्परिवर्तन नहीं कहा जाएगा।

WAGR सिंड्रोम के साथ, आनुवंशिक कोड का हिस्सा हटा दिया जाता है और पर्याप्त आनुवंशिक सामग्री नहीं होती है।

प्रकृति में, विपरीत अवस्थाएँ होती हैं, जब रोग आनुवंशिक सामग्री की एक अतिरिक्त प्रतिलिपि के कारण प्रकट होता है।
WAGR सिंड्रोम की अभिव्यक्ति इस बात पर निर्भर करती है कि विलोपन के परिणामस्वरूप कौन से जीन बंद हो गए हैं। पड़ोसी जीन हमेशा बाहर गिरते हैं। WAGR में, PAX6 जीन और WT1 जीन हमेशा खो जाते हैं, जिससे रोग की विशिष्ट प्रस्तुति होती है। PAX6 जीन में पॉइंट म्यूटेशन से एनिरिडिया होता है, और WT1 में म्यूटेशन से विल्म्स ट्यूमर होता है। डब्ल्यूएजीआर के साथ, इन जीनों का कोई उत्परिवर्तन नहीं होता है - जीन स्वयं अनुपस्थित होते हैं।
WAGRO (जोड़ा गया अक्षर O - मोटापा) सिंड्रोम वाले लोगों में BDNF जीन घाव होता है। यह जीन मस्तिष्क में व्यक्त होता है और न्यूरॉन्स के जीवन में महत्वपूर्ण है। इस जीन के प्रभाव में उत्पन्न होने वाला प्रोटीन तृप्ति, प्यास और शरीर के वजन के नियमन में शामिल होने की सबसे अधिक संभावना है। WAGRO सिंड्रोम वाले बच्चों में BDNF का नुकसान बचपन के मोटापे से जुड़ा होने की सबसे अधिक संभावना है। WAGRO के मरीजों को बौद्धिक गिरावट, ऑटिज्म जैसी न्यूरोलॉजिकल समस्याओं का अधिक खतरा होता है। यह पूरी तरह से समझा नहीं गया है कि क्या यह जोखिम बीडीएनएफ जीन के नुकसान से जुड़ा है।

हम WAGR सिंड्रोम में बंद होने वाले जीन के बारे में कुछ जानते हैं:

डब्ल्यूटी1
WT1 एक जीन (विल्म्स ट्यूमर जीन) है जो किडनी और गोनाड (महिलाओं में अंडाशय और पुरुषों में अंडकोष) के सामान्य विकास के लिए आवश्यक प्रोटीन का स्राव करता है। इन ऊतकों में, प्रोटीन कोशिका विभेदन और एपोप्टोसिस में भूमिका निभाता है। इन सभी कार्यों को करने के लिए, WT1 डीएनए के क्षेत्रों को बांधकर अन्य जीनों की गतिविधि को नियंत्रित करता है।
विल्म्स ट्यूमर को दबाने के लिए WT1 जीन की आवश्यकता होती है। विल्म के ट्यूमर ट्यूमर शमन जीन 1 जीन (एक जीन जो विल्म्स ट्यूमर के विकास को दबाता है) के नाम का एक प्रकार है। इसके उत्परिवर्तन या अनुपस्थिति से ट्यूमर विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। यह ठीक इसकी संभावना के कारण है यह जीन WAGR सिंड्रोम में शामिल है कि गुर्दे की स्थिति की स्थायी निगरानी आवश्यक है।

पैक्स6
PAX6 जीन के एक परिवार से संबंधित है जो भ्रूण के विकास के दौरान अंगों और ऊतकों के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। पैक्स परिवार के सदस्य जन्म के बाद शरीर की विभिन्न कोशिकाओं के सामान्य कामकाज के लिए महत्वपूर्ण होते हैं। पैक्स परिवार के जीन प्रोटीन के संश्लेषण में शामिल होते हैं जो विशिष्ट डीएनए क्षेत्रों को बांधते हैं और इस प्रकार अन्य जीनों की गतिविधि को नियंत्रित करते हैं। इस गुण के कारण, पैक्स प्रोटीन को प्रतिलेखन कारक कहा जाता है।
भ्रूण के विकास के दौरान, पैक्स 6 प्रोटीन आंखों, मस्तिष्क, रीढ़ की हड्डी और अग्न्याशय के विकास में शामिल जीन को सक्रिय करता है। PAX 6 घ्राण पथ की तंत्रिका कोशिकाओं के विकास में शामिल है, जो गंध की भावना के लिए जिम्मेदार हैं। वर्तमान में, भ्रूण के विकास के दौरान PAX 6 के कार्य को पूरी तरह से समझा नहीं जा सकता है और समय के साथ हमें नए तथ्य मिल रहे हैं। PAX6 के जन्म के बाद, प्रोटीन आंखों में कई जीनों को नियंत्रित करता है।
PAX 6 जीन फंक्शन की कमी के कारण जन्म के बाद आंखों की समस्या होती है।

बीडीएनएफ
मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में पाए जाने वाले प्रोटीन के लिए BDNF जीन कोड। यह जीन तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और परिपक्वता में भूमिका निभाता है। BDNF प्रोटीन मस्तिष्क में सिनेप्स पर सक्रिय होता है। अनुभव के जवाब में सिनैप्स बदल सकते हैं और अनुकूल हो सकते हैं। BDNF प्रोटीन सिनैप्टिक परिवर्तनशीलता को विनियमित करने में मदद करता है, जो सीखने और स्मृति के लिए आवश्यक है।
BDNF मस्तिष्क के क्षेत्रों में पाया जाने वाला एक प्रोटीन है जो तृप्ति, प्यास और शरीर के वजन के लिए जिम्मेदार होता है। सबसे अधिक संभावना है, यह प्रोटीन इन प्रक्रियाओं में योगदान देता है।
अल्जाइमर, पार्किंसन और हंटिंगटन की बीमारियों में इस जीन की अभिव्यक्ति कम हो जाती है, यह जीन तनाव प्रतिक्रियाओं और मनोदशा संबंधी विकारों में भूमिका निभा सकता है। BDNF जीन ने कई शोधकर्ताओं का ध्यान आकर्षित किया है। ऐसे कार्य हैं जो व्यायाम, आहार, मानसिक तनाव और अन्य स्थितियों के आधार पर मस्तिष्क में BDNF प्रोटीन की गतिविधि का अध्ययन करते हैं। इस प्रोटीन की गतिविधि मानसिक गतिविधि और मानसिक स्थिति से जुड़ी होती है, और इसके स्तर को प्रभावित करने का प्रयास किया जा रहा है।
मैं इस मामले पर मुझे नई जानकारी की ओर इशारा करने के लिए आभारी रहूंगा। टिप्पणियों में सब कुछ लिखें।

टिप्पणी:
प्रोटीन और प्रोटीन शब्द पर्यायवाची हैं।

डिस्ट्रोफिन जीन में डेनोवो म्यूटेशन का पता लगाना और डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी में मेडिकल जेनेटिक काउंसलिंग के लिए इसका महत्व

(नैदानिक ​​​​अवलोकन)

मुरावलेवा ई.ए., स्ट्रोडुबोवा ए.वी., पाइशकिना एन.पी., डुइसेनोवा ओ.एस.

वैज्ञानिक सलाहकार: डी.एम.एस. असोक। कोलोकोलोव ओ.वी.

उच्च व्यावसायिक शिक्षा के राज्य बजटीय शैक्षिक संस्थान सेराटोव राज्य चिकित्सा विश्वविद्यालय im। में और। रज़ूमोव्स्की रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय

न्यूरोलॉजी विभाग एफपीसी और पीपीएस उन्हें। के.एन. त्रेताकोव

परिचय।डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (डीएमडी) सबसे आम वंशानुगत न्यूरोमस्कुलर रोगों में से एक है। इसकी व्यापकता 2-5: 100,000 जनसंख्या है, जनसंख्या आवृत्ति 1: 3,500 नवजात लड़के हैं। मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के इस रूप का वर्णन सबसे पहले एडवर्ड मेरियन (1852) और गिलाउम ड्यूचेन (1861) ने किया था।

रोग की विशेषता एक एक्स-लिंक्ड रिसेसिव इनहेरिटेंस पैटर्न और एक गंभीर, प्रगतिशील पाठ्यक्रम है। DMD डायस्ट्रोफिन जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिसका ठिकाना Xp21.2 पर स्थित है। लगभग 30% मामले डे नोवो म्यूटेशन के कारण होते हैं, 70% - प्रोबेंड की मां द्वारा म्यूटेशन की गाड़ी द्वारा। डायस्ट्रोफिन प्रत्येक मांसपेशी फाइबर के साइटोस्केलेटन को एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के माध्यम से मुख्य बेसल लैमिना (बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स) से जोड़ने के लिए जिम्मेदार होता है जिसमें कई सबयूनिट होते हैं। डायस्ट्रोफिन की अनुपस्थिति से अतिरिक्त कैल्शियम सरकोलेममा (कोशिका झिल्ली) में प्रवेश कर जाता है। मांसपेशी फाइबर परिगलन से गुजरते हैं, मांसपेशियों के ऊतकों को वसा ऊतक, साथ ही संयोजी ऊतक द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है।

डीएमडी का आधुनिक निदान नैदानिक ​​एनामेनेस्टिक और प्रयोगशाला वाद्य (सीरम क्रिएटिन किनसे (सीएस), इलेक्ट्रोन्यूरोमोग्राफी (ईएनएमजी), मांसपेशी बायोप्सी के हिस्टोकेमिकल अध्ययन) मानदंड, वंशावली विश्लेषण और डेटा के साथ रोग की अभिव्यक्तियों के अनुपालन के आकलन पर आधारित है। आणविक आनुवंशिक अध्ययन।

कई परिवारों में वर्तमान में चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श आयोजित करने से बीमार बच्चे के जन्म को रोका जा सकता है। डीएमडी से पीड़ित बच्चे वाले परिवारों में प्रारंभिक गर्भावस्था में प्रसव पूर्व डीएनए निदान माता-पिता को आगे की रणनीति चुनने की अनुमति देगा और संभवतः, यदि भ्रूण को कोई बीमारी है तो गर्भावस्था को जल्दी समाप्त कर दें।

कुछ मामलों में, महिलाओं में नैदानिक ​​​​तस्वीर देखी जाती है - बछड़े की मांसपेशियों में वृद्धि, मध्यम मांसपेशियों की कमजोरी, कण्डरा और पेरीओस्टियल रिफ्लेक्सिस में कमी के रूप में उत्परिवर्ती जीन के विषम वाहक, पैराक्लिनिकल अध्ययनों के अनुसार, सीसीएस का स्तर बढ़ती है। इसके अलावा, शेरशेव्स्की-टर्नर सिंड्रोम (जीनोटाइप 45, सीडब्ल्यू) वाली महिलाओं में डीएमडी की क्लासिक नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ हो सकती हैं।

नैदानिक ​​उदाहरण।हमारे क्लिनिक में, एक 7 साल का लड़का K. देखा जाता है, जो हाथ और पैर की मांसपेशियों में कमजोरी, लंबे समय तक चलने के दौरान थकान की शिकायत करता है। बच्चे की माँ ने नोट किया कि उसे समय-समय पर गिरना, सीढ़ियाँ चढ़ने में कठिनाई, चाल में गड़बड़ी (जैसे "बतख"), बैठने की स्थिति से उठने में कठिनाई, बछड़े की मांसपेशियों में मात्रा में वृद्धि होती है।

बच्चे का प्रारंभिक विकास असमान था। 3 साल की उम्र में, आसपास के लोगों ने सीढ़ियों पर चलते समय कठिनाइयों के रूप में मोटर कार्यों के उल्लंघन को देखा, खड़े होने पर, बच्चे ने बाहरी खेलों में भाग नहीं लिया, और जल्दी थकने लगा। फिर बतख-प्रकार की चाल बदल गई। बैठने की स्थिति से या प्रवण स्थिति से उठने पर कठिनाइयाँ बढ़ जाती हैं: हाथों के सक्रिय उपयोग के साथ "सीढ़ी" के साथ कदम-दर-कदम उठना। धीरे-धीरे, बछड़े और कुछ अन्य मांसपेशियों की मात्रा में वृद्धि ध्यान देने योग्य हो गई।

न्यूरोलॉजिकल परीक्षा में, प्रमुख नैदानिक ​​​​संकेत सममित समीपस्थ परिधीय टेट्रापेरेसिस है, जो पैरों में अधिक स्पष्ट होता है (ऊपरी अंगों के समीपस्थ भागों में मांसपेशियों की ताकत - 3-4 अंक, बाहर के हिस्सों में - 4 अंक, समीपस्थ भागों में) निचले अंग - 2-3 अंक, बाहर के हिस्सों में - 4 अंक)। चाल को "बतख" प्रकार के अनुसार बदला जाता है। सहायक ("मायोपैथिक") तकनीकों का उपयोग करता है, उदाहरण के लिए, "सीढ़ी" के साथ खड़े होना। मांसपेशियों की टोन कम हो जाती है, कोई संकुचन नहीं होता है। श्रोणि और कंधे की कमर की मांसपेशियों की हाइपोट्रॉफी। "मायोपैथिक" विशेषताएं, उदाहरण के लिए एक विस्तृत इंटरस्कैपुलर स्पेस के रूप में। बछड़े की मांसपेशियों की स्यूडोहाइपरट्रॉफी होती है। टेंडन और पेरीओस्टियल रिफ्लेक्सिस - पक्षों में महत्वपूर्ण अंतर के बिना; बाइपिपिटल - निम्न, त्रिपिपिटल और कार्पोरेडियल - मध्यम आजीविका, घुटने और अकिलीज़ - निम्न। नैदानिक ​​​​निष्कर्षों के आधार पर, डीएमडी पर संदेह किया गया था।

केकेएस के अध्ययन में, इसका स्तर 5379 यूनिट/लीटर था, जो कि मानक से 31 गुना अधिक है (आदर्श 171 यूनिट/ली तक है)। ईएनएमजी के अनुसार, संकेत दर्ज किए गए थे जो एक मामूली चल रही प्राथमिक पेशी प्रक्रिया की अधिक विशेषता हैं। इस प्रकार, प्राप्त आंकड़ों ने रोगी में डीएमडी की उपस्थिति की पुष्टि की।

परिवीक्षा के अलावा, उसके माता-पिता और बड़ी बहन की जांच की गई। प्रोबेंड के किसी भी रिश्तेदार में डीएमडी की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ नहीं थीं। हालांकि, मां ने बछड़े की मांसपेशियों में मात्रा में मामूली वृद्धि देखी। वंशावली विश्लेषण के अनुसार, प्रोबेंड परिवार में एकमात्र बीमार व्यक्ति है। साथ ही, इस बात से इंकार नहीं किया जा सकता है कि बच्चे की मां और प्रोबेंड की बहन उत्परिवर्ती जीन के विषमयुग्मजी वाहक हैं (चित्र 1)।

चावल। 1 वंशावली

चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श के भाग के रूप में, डायस्ट्रोफिन जीन में विलोपन और दोहराव की उपस्थिति / अनुपस्थिति के लिए K. परिवार की जांच की गई। रूसी एकेडमी ऑफ मेडिकल साइंसेज के मॉस्को स्टेट साइंटिफिक सेंटर के डीएनए डायग्नोस्टिक्स की प्रयोगशाला में आणविक आनुवंशिक विश्लेषण ने प्रोबेंड के में एक्सॉन 45 को हटाने का खुलासा किया, जो अंततः डीएमडी के स्थापित नैदानिक ​​​​निदान की पुष्टि करता है। बेटे में मिले एक्सॉन 45 का विलोपन मां में नहीं पाया गया। बहन में, विश्लेषण के परिणामस्वरूप, भाई में पाया गया एक्सॉन 45 का विलोपन नहीं मिला। इसलिए, विषय में, उत्परिवर्तन की सबसे अधिक संभावना एक नई उत्पत्ति है, लेकिन यह मां में रोगाणु मोज़ेकवाद का परिणाम भी हो सकता है। तदनुसार, एक नए उत्परिवर्तन के साथ, एक माँ में बीमार बच्चे के होने का जोखिम इस उत्परिवर्तन की जनसंख्या आवृत्ति (1:3500, 1%) द्वारा निर्धारित किया जाएगा, जो कि एक्स-लिंक्ड रिसेसिव की तुलना में बहुत कम है। वंशानुक्रम का प्रकार (लड़कों का 50%)। चूंकि यह पूरी तरह से बाहर करना असंभव है कि उत्परिवर्तन रोगाणु मोज़ेकवाद का परिणाम हो सकता है, जिसमें मेंडल के नियमों के अनुसार विरासत का उल्लंघन होता है, जांच की मां और बहन में बाद की गर्भावस्था के दौरान प्रसवपूर्व निदान की सिफारिश की जाती है।

निष्कर्ष।वर्तमान में, डॉक्टर के पास डीएमडी के उपचार में उपयोग की जाने वाली रोगसूचक दवाओं का एक विस्तृत शस्त्रागार है, हालांकि, विज्ञान की उपलब्धियों के बावजूद, डीएमडी का एटियलॉजिकल उपचार अभी तक विकसित नहीं हुआ है, और डीएमडी में प्रतिस्थापन उपचार के लिए कोई प्रभावी दवाएं नहीं हैं। हाल के स्टेम सेल शोध के अनुसार, ऐसे आशाजनक वैक्टर हैं जो क्षतिग्रस्त मांसपेशियों के ऊतकों को बदल सकते हैं। हालांकि, वर्तमान में, केवल रोगसूचक उपचार संभव है, जिसका उद्देश्य रोगी के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करना है। इस संबंध में, डीएमडी का शीघ्र निदान चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श के समय पर संचालन और आगे परिवार नियोजन रणनीति के चुनाव के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। प्रसव पूर्व डीएनए निदान के लिए, कोरियोनिक बायोप्सी (सीवीएस) परीक्षण 11-14 सप्ताह के गर्भ में किया जा सकता है, एमनियोसेंटेसिस का उपयोग 15 सप्ताह के बाद किया जा सकता है, और भ्रूण के रक्त का नमूना लगभग 18 सप्ताह में संभव है। यदि प्रारंभिक गर्भावस्था में परीक्षण किया जाता है, तो भ्रूण को कोई बीमारी होने पर गर्भावस्था की जल्दी समाप्ति संभव है। कुछ मामलों में, इन विट्रो निषेचन के बाद प्रीइम्प्लांटेशन डीएनए डायग्नोस्टिक्स करने की सलाह दी जाती है।

निष्कर्ष।डीएमडी की शीघ्र पहचान और रोकथाम सुनिश्चित करने के लिए, आणविक आनुवंशिक निदान के तरीकों का अधिक व्यापक रूप से उपयोग करना आवश्यक है; इस विकृति के संबंध में चिकित्सकों की सतर्कता बढ़ाएँ। डे नोवो म्यूटेशन के साथ, मां में बीमार बच्चे को जन्म देने का जोखिम डायस्ट्रोफिन जीन म्यूटेशन की जनसंख्या आवृत्ति से निर्धारित होता है। ऐसे मामलों में जहां परिवीक्षा की मां में उत्परिवर्तन होता है, परिवार नियोजन के लिए प्रसवपूर्व या पेरीइम्प्लांटेशन डीएनए डायग्नोस्टिक्स की आवश्यकता होती है।