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फार्माकोडायनामिक्स

फार्माकोडायनामिक्स मानव शरीर पर दवाओं के जैव रासायनिक और शारीरिक प्रभावों, उनकी क्रिया के तंत्र और दवा की एकाग्रता और इसके प्रभाव के बीच संबंध का अध्ययन करता है।

अधिकांश कार्डियोवैस्कुलर दवाओं की गतिविधि मुख्य रूप से एंजाइम, संरचनात्मक या परिवहन प्रोटीन, आयन चैनल, हार्मोन रिसेप्टर लिगैंड्स, न्यूरोमोडुलेटर और न्यूरोट्रांसमीटर के साथ-साथ कोशिका झिल्ली (सामान्य एनेस्थेटिक्स) या रासायनिक प्रतिक्रियाओं (कोलेस्टेरामाइन, कोलेस्ट्रॉल-) के टूटने के कारण होती है। बाध्यकारी पदार्थ, केलेट्स के रूप में कार्य करते हैं)। एंजाइम बाइंडिंग प्रमुख अंतर्जात पदार्थों के उत्पादन या चयापचय को बदल देता है: एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड अपरिवर्तनीय रूप से एंजाइम प्रोस्टाग्लैंडीन सिंथेज़ (साइक्लोऑक्सीजिनेज) को रोकता है, जिससे एक भड़काऊ प्रतिक्रिया के विकास को रोकता है; एसीई अवरोधक एंजियोटेंसिन II के उत्पादन को रोकते हैं और साथ ही ब्रैडीकाइनिन के क्षरण को दबाते हैं, जिसके संबंध में इसकी एकाग्रता बढ़ जाती है और वासोडिलेटिंग प्रभाव बढ़ जाता है; कार्डियक ग्लाइकोसाइड्स H+, K+-ATPase की गतिविधि को रोकते हैं।

दुश्मनी और दुश्मनी

अधिकांश दवाएं लिगेंड के रूप में कार्य करती हैं जो सेलुलर प्रभावों के लिए जिम्मेदार रिसेप्टर्स को बांधती हैं। एक रिसेप्टर के लिए बाध्य करने से इसकी सामान्य सक्रियता (एगोनिस्ट, आंशिक एगोनिस्ट), नाकाबंदी (प्रतिपक्षी) या यहां तक ​​​​कि विपरीत प्रभाव (उलटा या रिवर्स एगोनिस्ट) हो सकता है। रिसेप्टर के लिए एक लिगैंड (एलएस) का बंधन बड़े पैमाने पर कार्रवाई के कानून के अनुसार होता है, और बाध्यकारी और पृथक्करण के अनुपात का उपयोग बाध्य रिसेप्टर्स की संतुलन एकाग्रता को निर्धारित करने के लिए किया जा सकता है। दवा के उपयोग की प्रतिक्रिया बाध्य रिसेप्टर्स (व्यवसाय) की संख्या पर निर्भर करती है। कब्जे वाले रिसेप्टर्स की संख्या और औषधीय प्रभाव के बीच संबंध आमतौर पर गैर-रैखिक होता है।

ड्रग-रिसेप्टर इंटरैक्शन के मूल सिद्धांत इस धारणा पर आधारित हैं कि एक एगोनिस्ट रिसेप्टर के साथ विपरीत रूप से इंटरैक्ट करता है और इसलिए इसके प्रभाव को प्रेरित करता है। विरोधी एगोनिस्ट के समान रिसेप्टर्स को बांधते हैं, लेकिन आमतौर पर एगोनिस्ट अणुओं को रिसेप्टर से बंधने से रोकने के अलावा अन्य प्रभाव नहीं होते हैं और तदनुसार, बाद वाले द्वारा मध्यस्थता वाले प्रभावों को दबाते हैं। प्रतिस्पर्धी विरोधी रिसेप्टर्स को विपरीत रूप से बांधते हैं। यदि विरोधी एगोनिस्ट के अधिकतम प्रभाव को कम करने में सक्षम हैं, तो विरोध को गैर-प्रतिस्पर्धी या अपरिवर्तनीय माना जाता है। प्रायोगिक औषध विज्ञान के अनुसार, कुछ प्रकार के 1 एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर ब्लॉकर्स (एआरबी) अपरिवर्तनीय प्रभाव दिखाते हैं, लेकिन इस खोज का नैदानिक ​​महत्व बहस का विषय है, क्योंकि नैदानिक ​​​​उपयोग के लिए अनुशंसित खुराक की सीमा में, एआरबी के प्रभावों की अपरिवर्तनीयता छोटी है या महत्वहीन मनुष्यों में एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी की सांद्रता कभी भी प्रयोग में जितनी अधिक नहीं होती है, और सभी प्रतिपक्षी के प्रभाव मुख्य रूप से प्रकृति में प्रतिस्पर्धी होते हैं, अर्थात। प्रतिवर्ती।

हृदय संबंधी दवाओं की विशिष्टता (चयनात्मकता)

एक अणु की विशिष्टता एक रिसेप्टर, रिसेप्टर उपप्रकार, या एंजाइम के लिए इसकी गतिविधि से निर्धारित होती है। चिकित्सीय लक्ष्य के आधार पर, हृदय प्रणाली के भीतर दवा की क्रिया की विशिष्टता प्राप्त की जा सकती है। उदाहरण के लिए, क्योंकि वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल केवल शिरापरक चिकनी मांसपेशियों की टोन को मामूली रूप से प्रभावित करते हैं, धीमी कैल्शियम चैनल ब्लॉकर्स चयनात्मक धमनी dilators के रूप में काम करते हैं।

इसी तरह, वैसोप्रेसिन एगोनिस्ट का मुख्य रूप से आंतरिक अंगों के जहाजों पर वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर प्रभाव होता है, इसलिए उनका उपयोग पोर्टल उच्च रक्तचाप के उपचार में किया जाता है। सिल्डेनाफिल (फॉस्फोडिएस्टरेज़ टाइप वी इनहिबिटर) का लिंग और फेफड़ों के संवहनी बिस्तर पर एक पतला प्रभाव पड़ता है, जो इन संवहनी बिस्तरों में इस एंजाइम की अभिव्यक्ति को दर्शा सकता है। लक्ष्य अंगों में उपस्थिति के साथ, संरचना में समान रिसेप्टर्स अन्य कोशिकाओं और ऊतकों में पाए गए हैं।

सक्रिय होने पर, वे ज्ञात दुष्प्रभावों के विकास की ओर ले जाते हैं: 5-HT1 रिसेप्टर्स और वैसोप्रेसिन के एगोनिस्ट कोरोनरी ऐंठन का कारण बनते हैं, फॉस्फोडिएस्टरेज़ टाइप वी इनहिबिटर - सिस्टमिक हाइपोटेंशन। इसके अलावा, जैसे-जैसे खुराक बढ़ाई जाती है, आमतौर पर विशिष्टता का नुकसान होता है। अंजीर पर। 1 दो रिसेप्टर्स पर अभिनय करने वाली दवा के लिए खुराक-प्रतिक्रिया वक्र दिखाता है, लेकिन विभिन्न शक्तियों के साथ। दवाओं की कम खुराक के प्रभाव में, ए रिसेप्टर विशेष रूप से सक्रिय होता है, लेकिन उच्च खुराक (वह स्थान जहां वक्र अभिसरण होता है) के उपयोग की पृष्ठभूमि के खिलाफ, ए और बी रिसेप्टर्स समान रूप से सक्रिय होते हैं। दवाओं की चयनात्मकता सापेक्ष है, निरपेक्ष नहीं।

माना जाता है कि कार्डियोसेलेक्टिव β-एड्रीनर्जिक प्रतिपक्षी (β-ब्लॉकर्स) हृदय में केवल β1-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को प्रभावित करते हैं, लेकिन उच्च खुराक पर वे ब्रोंची और रक्त वाहिकाओं में β2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को भी प्रभावित कर सकते हैं, इस प्रकार ब्रोन्कोकन्सट्रिक्शन और वाहिकासंकीर्णन को उत्तेजित करते हैं। एक दवा की चयनात्मकता को विभिन्न प्रतिपक्षी की सापेक्ष बाध्यकारी शक्ति के अनुपात के रूप में दर्शाया जा सकता है। यह स्पष्ट है कि निर्देशित (लक्षित) चिकित्सा के लिए उच्च स्तर की चयनात्मकता वाली दवाओं की आवश्यकता होती है।

दवाओं की बातचीत में, निम्नलिखित स्थितियां विकसित हो सकती हैं: ए) दवाओं के संयोजन के प्रभाव को मजबूत करना बी) दवाओं के संयोजन के प्रभाव को कमजोर करना सी) दवा असंगतता

दवाओं के संयोजन के प्रभाव को मजबूत करना तीन तरीकों से लागू किया जाता है:

1) प्रभाव या योगात्मक बातचीत का योग- एक प्रकार का ड्रग इंटरेक्शन जिसमें संयोजन का प्रभाव अलग से ली गई प्रत्येक दवा के प्रभाव के साधारण योग के बराबर होता है। वे। 1+1=2 . यह एक ही औषधीय समूह की दवाओं के लिए विशिष्ट है जिसमें कार्रवाई का एक सामान्य लक्ष्य होता है (एल्यूमीनियम और मैग्नीशियम हाइड्रॉक्साइड के संयोजन की एसिड-न्यूट्रलाइज़िंग गतिविधि अलग-अलग उनकी एसिड-न्यूट्रलाइज़िंग क्षमताओं के योग के बराबर होती है)

2) सहक्रियावाद - एक प्रकार की अंतःक्रिया जिसमें संयोजन का प्रभाव अलग से लिए गए प्रत्येक पदार्थ के प्रभाव के योग से अधिक होता है। वे। 1+1=3 . Synergism दवाओं के वांछित (चिकित्सीय) और अवांछनीय प्रभाव दोनों से संबंधित हो सकता है। थियाजाइड मूत्रवर्धक डाइक्लोथियाजाइड और एसीई अवरोधक एनालाप्रिल के संयुक्त प्रशासन से प्रत्येक दवा के काल्पनिक प्रभाव में वृद्धि होती है, जिसका उपयोग उच्च रक्तचाप के उपचार में किया जाता है। हालांकि, एमिनोग्लाइकोसाइड एंटीबायोटिक्स (जेंटामाइसिन) और लूप डाइयुरेटिक फ़्यूरोसेमाइड का एक साथ प्रशासन ओटोटॉक्सिसिटी और बहरेपन के विकास के जोखिम में तेज वृद्धि का कारण बनता है।

3) पोटेंशिएशन - एक प्रकार की ड्रग इंटरेक्शन जिसमें एक दवा, जिसका अपने आप में यह प्रभाव नहीं होता है, दूसरी दवा की क्रिया में तेज वृद्धि कर सकती है। वे। 1+0=3 (क्लैवुलैनिक एसिड में रोगाणुरोधी प्रभाव नहीं होता है, लेकिन -लैक्टम एंटीबायोटिक एमोक्सिसिलिन के प्रभाव को बढ़ाने में सक्षम है क्योंकि यह -lactamase को अवरुद्ध करता है; एड्रेनालाईन में स्थानीय संवेदनाहारी प्रभाव नहीं होता है, लेकिन जब अल्ट्राकेन समाधान में जोड़ा जाता है , यह इंजेक्शन स्थल से अवशोषण संवेदनाहारी को धीमा करके अपने संवेदनाहारी प्रभाव को तेजी से बढ़ाता है)।

कमजोर पड़ने वाले प्रभावजब एक साथ उपयोग की जाने वाली दवाओं को विरोध कहा जाता है:

1) रासायनिक विरोध या विष-विरोधी- निष्क्रिय उत्पादों के निर्माण के साथ एक दूसरे के साथ पदार्थों की रासायनिक बातचीत (लौह आयनों के रासायनिक विरोधी डेफेरोक्सामाइन, जो उन्हें निष्क्रिय परिसरों में बांधते हैं; प्रोटामाइन सल्फेट, जिसके अणु में एक अतिरिक्त सकारात्मक चार्ज होता है - हेपरिन का एक रासायनिक विरोधी, अणु जिनमें से एक अतिरिक्त नकारात्मक चार्ज है)। रासायनिक विरोध एंटीडोट्स (एंटीडोट्स) की क्रिया को रेखांकित करता है।

2) औषधीय (प्रत्यक्ष) विरोध- ऊतकों में एक ही रिसेप्टर्स पर 2 दवाओं की बहुआयामी कार्रवाई के कारण होने वाला विरोध। औषधीय विरोध प्रतिस्पर्धी (प्रतिवर्ती) और गैर-प्रतिस्पर्धी (अपरिवर्तनीय) हो सकता है:

क) प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी: एक प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी ग्राही के सक्रिय स्थल से विपरीत रूप से बंधता है, अर्थात। इसे एगोनिस्ट की कार्रवाई से बचाता है। इसलिये किसी पदार्थ के ग्राही से बंधन की डिग्री इस पदार्थ की सांद्रता के समानुपाती होती है, तो एगोनिस्ट की एकाग्रता में वृद्धि होने पर प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी के प्रभाव को दूर किया जा सकता है। यह रिसेप्टर के सक्रिय केंद्र से प्रतिपक्षी को विस्थापित करेगा और एक पूर्ण ऊतक प्रतिक्रिया का कारण बनेगा। उस। एक प्रतिस्पर्धी विरोधी एगोनिस्ट के अधिकतम प्रभाव को नहीं बदलता है, लेकिन एगोनिस्ट को रिसेप्टर के साथ बातचीत करने के लिए उच्च एकाग्रता की आवश्यकता होती है। प्रतिस्पर्धी विरोधी एगोनिस्ट के लिए खुराक-प्रतिक्रिया वक्र को बेसलाइन के दाईं ओर शिफ्ट करता है और ईसी . को बढ़ाता है 50 ई के मूल्य को प्रभावित किए बिना एगोनिस्ट के लिए मैक्स .

चिकित्सा पद्धति में, प्रतिस्पर्धी विरोध का अक्सर उपयोग किया जाता है। चूंकि एक प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी के प्रभाव को दूर किया जा सकता है यदि इसकी एकाग्रता एगोनिस्ट के स्तर से नीचे आती है, तो प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी के साथ उपचार के दौरान इसके स्तर को लगातार पर्याप्त रूप से उच्च बनाए रखना आवश्यक है। दूसरे शब्दों में, एक प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी का नैदानिक ​​प्रभाव उसके उन्मूलन के आधे जीवन और पूर्ण एगोनिस्ट की एकाग्रता पर निर्भर करेगा।

बी) गैर-प्रतिस्पर्धी विरोध: एक गैर-प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी रिसेप्टर के सक्रिय केंद्र से लगभग अपरिवर्तनीय रूप से बांधता है या सामान्य रूप से इसके एलोस्टेरिक केंद्र के साथ बातचीत करता है। इसलिए, एगोनिस्ट की एकाग्रता कितनी भी बढ़ जाए, यह रिसेप्टर के साथ अपने संबंध से प्रतिपक्षी को विस्थापित करने में सक्षम नहीं है। चूंकि, गैर-प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी के साथ जुड़े रिसेप्टर्स का हिस्सा अब सक्रिय होने में सक्षम नहीं है , ई मान मैक्स घट जाती है, जबकि एगोनिस्ट के लिए रिसेप्टर की आत्मीयता नहीं बदलती है, इसलिए ईसी मान 50 वैसा ही रहता है। खुराक-प्रतिक्रिया वक्र पर, एक गैर-प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी की क्रिया ऊर्ध्वाधर अक्ष के बारे में वक्र के संपीड़न के रूप में प्रकट होती है, इसे दाईं ओर स्थानांतरित किए बिना।

योजना 9. विरोध के प्रकार।

ए - प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी खुराक-प्रभाव वक्र को दाईं ओर स्थानांतरित करता है, अर्थात। इसके प्रभाव को बदले बिना एगोनिस्ट के प्रति ऊतक की संवेदनशीलता को कम करता है। बी - एक गैर-प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी ऊतक प्रतिक्रिया (प्रभाव) के परिमाण को कम करता है, लेकिन एगोनिस्ट के प्रति इसकी संवेदनशीलता को प्रभावित नहीं करता है। सी - पूर्ण एगोनिस्ट की पृष्ठभूमि के खिलाफ आंशिक एगोनिस्ट का उपयोग करने का विकल्प। जैसे-जैसे एकाग्रता बढ़ती है, आंशिक एगोनिस्ट पूर्ण एगोनिस्ट को रिसेप्टर्स से विस्थापित करता है और, परिणामस्वरूप, ऊतक प्रतिक्रिया पूर्ण एगोनिस्ट की अधिकतम प्रतिक्रिया से आंशिक एगोनिस्ट की अधिकतम प्रतिक्रिया तक कम हो जाती है।

चिकित्सा पद्धति में गैर-प्रतिस्पर्धी विरोधी का उपयोग शायद ही कभी किया जाता है। एक ओर, उनके पास एक निर्विवाद लाभ है, क्योंकि। रिसेप्टर के लिए बाध्य होने के बाद उनकी कार्रवाई को दूर नहीं किया जा सकता है, और इसलिए यह प्रतिपक्षी के आधे जीवन पर या शरीर में एगोनिस्ट के स्तर पर निर्भर नहीं करता है। एक गैर-प्रतिस्पर्धी प्रतिपक्षी का प्रभाव केवल नए रिसेप्टर्स के संश्लेषण की दर से निर्धारित किया जाएगा। लेकिन दूसरी ओर, यदि इस दवा का ओवरडोज हो जाता है, तो इसके प्रभाव को खत्म करना बेहद मुश्किल होगा।

लोसार्टन एंजियोटेंसिन एटी 1 रिसेप्टर्स के लिए एक प्रतिस्पर्धी विरोधी है; यह रिसेप्टर्स के साथ एंजियोटेंसिन II की बातचीत को बाधित करता है और रक्तचाप को कम करने में मदद करता है। यदि एंजियोटेंसिन II की उच्च खुराक दी जाए तो लोसार्टन के प्रभाव को दूर किया जा सकता है। Valsartan समान AT 1 रिसेप्टर्स के लिए एक गैर-प्रतिस्पर्धी विरोधी है। एंजियोटेंसिन II की उच्च खुराक की शुरूआत के साथ भी इसकी क्रिया को दूर नहीं किया जा सकता है।

रुचि पूर्ण और आंशिक रिसेप्टर एगोनिस्ट के बीच होने वाली बातचीत है। यदि एक पूर्ण एगोनिस्ट की एकाग्रता आंशिक एगोनिस्ट के स्तर से अधिक है, तो ऊतक में अधिकतम प्रतिक्रिया देखी जाती है। यदि आंशिक एगोनिस्ट का स्तर बढ़ना शुरू हो जाता है, तो यह पूर्ण एगोनिस्ट को अपने बंधन से रिसेप्टर से विस्थापित कर देता है, और ऊतक प्रतिक्रिया पूर्ण एगोनिस्ट के लिए अधिकतम से आंशिक एगोनिस्ट के लिए अधिकतम (यानी, स्तर पर) तक कम होने लगती है। जो यह सभी रिसेप्टर्स पर कब्जा कर लेगा)।

3) शारीरिक (अप्रत्यक्ष) विरोध- ऊतकों में विभिन्न रिसेप्टर्स (लक्ष्यों) पर 2 दवाओं के प्रभाव से जुड़ा विरोध, जो उनके प्रभाव के पारस्परिक कमजोर होने की ओर जाता है। उदाहरण के लिए, इंसुलिन और एड्रेनालाईन के बीच शारीरिक विरोध देखा जाता है। इंसुलिन इंसुलिन रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है, जो सेल में ग्लूकोज के परिवहन को बढ़ाता है और ग्लाइसेमिया के स्तर को कम करता है। एड्रेनालाईन जिगर और कंकाल की मांसपेशियों के 2-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है और ग्लाइकोजन के टूटने को उत्तेजित करता है, जो अंततः ग्लूकोज के स्तर में वृद्धि की ओर जाता है। इस प्रकार के विरोध का उपयोग अक्सर उन रोगियों की आपातकालीन देखभाल में किया जाता है जिनके पास इंसुलिन की अधिक मात्रा होती है जिसके कारण हाइपोग्लाइसेमिक कोमा हो जाता है।