दवा चयापचय को प्रभावित करने वाले कारक। दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन - क्लिनिकल फार्माकोलॉजी दवाओं का मेटाबोलिक इंटरैक्शन

जैव परिवर्तन

प्रकार:

चयापचय परिवर्तन -ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस के माध्यम से पदार्थों का परिवर्तन।

संयुग्मन -यह एक बायोसिंथेटिक प्रक्रिया है, जिसमें औषधीय पदार्थों या इसके मेटाबोलाइट्स में कई रसायनों को शामिल किया जाता है।

शरीर से दवाओं को हटाना:

उन्मूलन - बायोट्रांसफॉर्म और उत्सर्जन के परिणामस्वरूप शरीर से दवाओं को हटाना।

प्रीसिस्टमिक - तब किया जाता है जब दवा आंतों की दीवार, यकृत, फेफड़ों से गुजरती है इससे पहले कि यह संचार प्रणाली में प्रवेश करती है (इसकी क्रिया से पहले)।

प्रणालीगत - संचार प्रणाली से किसी पदार्थ को हटाना (इसकी क्रिया के बाद)।

उत्सर्जन - दवाओं का उत्सर्जन (मूत्र, मल, ग्रंथियों के स्राव, साँस की हवा के साथ)।

उन्मूलन के मात्रात्मक लक्षण वर्णन के लिए, निम्नलिखित मापदंडों का उपयोग किया जाता है:

उन्मूलन दर स्थिर (के .)लिम) - शरीर से किसी पदार्थ के निकलने की दर को दर्शाता है।

« हाफ लाइफ"(T50) - रक्त प्लाज्मा में पदार्थ की एकाग्रता को 50% तक कम करने के लिए आवश्यक समय को दर्शाता है

निकासी- दवाओं (एमएल / मिनट; एमएल / किग्रा / मिनट) से रक्त प्लाज्मा के शुद्धिकरण की दर को दर्शाता है।

फार्माकोडायनामिक्स

फार्माकोडायनामिक्स- औषध विज्ञान का एक खंड जो स्थानीयकरण, दवाओं की क्रिया के तंत्र और उनके जैव रासायनिक प्रभावों का अध्ययन करता है (दवा शरीर को क्या करती है)।

एक दवा की कार्रवाई की अभिव्यक्ति के लिए, उसे जैविक सबस्ट्रेट्स के साथ बातचीत करनी चाहिए।

लक्ष्य:

रिसेप्टर

कोशिका की झिल्लियाँ

एंजाइमों

परिवहन प्रणाली

रिसेप्टर प्रकार:

रिसेप्टर्स जो सीधे आयन चैनलों के कार्य को नियंत्रित करते हैं। (एचएक्सआर…)

जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स (आर और जी - प्रोटीन - आयन चैनल) (एमएक्सआर)।

रिसेप्टर्स जो सीधे सेल एंजाइम (आर-इंसुलिन) के कार्य को नियंत्रित करते हैं।

रिसेप्टर्स जो डीएनए ट्रांसक्रिप्शन (इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स) को नियंत्रित करते हैं।

ड्रग रिसेप्टर्स के संबंध मेंआत्मीयता और आंतरिक गतिविधि के अधिकारी।

आत्मीयता (आत्मीयता)- एक रिसेप्टर के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाने के लिए दवा की क्षमता।

आंतरिक गतिविधि- रिसेप्टर से बंधे होने पर सेलुलर प्रतिक्रिया की उपस्थिति का कारण बनने की क्षमता।

आत्मीयता की गंभीरता और आंतरिक गतिविधि की उपस्थिति के आधार पर, दवाओं में विभाजित हैं:

एगोनिस्ट (mimetics - आत्मीयता और उच्च आंतरिक गतिविधि वाले पदार्थ)।

• आंशिक

एटोगोनिस्ट (अवरोधक - उच्च आत्मीयता वाले पदार्थ, लेकिन आंतरिक गतिविधि से रहित (वे अपने रिसेप्टर्स को बंद करते हैं और अंतर्जात लिगैंड्स या एगोनिस्ट की कार्रवाई को रोकते हैं)।

प्रतिस्पर्द्धी

गैर - प्रतिस्पर्धी

एगोनिस्ट - प्रतिपक्षी (यह एक रिसेप्टर उपप्रकार को एगोनिस्ट के रूप में और दूसरे रिसेप्टर उपप्रकार को एक विरोधी के रूप में प्रभावित करता है)।

दवा कार्रवाई के प्रकार:

स्थानीय (साइट आवेदन पर)

रिसोर्प्टिव (चूषण के साथ - प्रति सिस्टम)

• पलटा हुआ

  अप्रत्यक्ष

  प्रतिवर्ती

  अचल

  निर्वाचन

  अविवेकी

  पक्ष

शरीर पर दवाओं के प्रभाव की सामान्य विशेषताएं (एन.वी. वर्शिनिन के अनुसार)।

टोनिंग (सामान्य के लिए कार्य)

उत्तेजना (आदर्श से ऊपर के कार्य)

शांत करने वाली क्रिया (↓ सामान्य से अधिक कार्य)।

अवसाद (↓ सामान्य से नीचे कार्य करता है)

पक्षाघात (कार्य की समाप्ति)

एलपी की मुख्य क्रिया

दवाओं के दुष्प्रभाव

वांछित

अवांछित

प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं:

1 प्रकार:

ओवरडोज संबंधित

विषाक्तता से संबंधित

2 प्रकार:

दवाओं के औषधीय गुणों से संबद्ध

2 प्रकार:

प्रत्यक्ष विषाक्त प्रतिक्रियाएं

न्यूरोटॉक्सिसिटी (सीएनएस)

हेपेटोक्सिसिटी (यकृत कार्य)

नेफ्रोटॉक्सिसिटी (गुर्दे का कार्य)

अल्सरोजेनिक प्रभाव (आंतों और पेट की श्लेष्मा)

हेमटोटॉक्सिसिटी (रक्त)

भ्रूण और भ्रूण पर प्रभाव:

भ्रूणविषी क्रिया

टेराटोजेनिक प्रभाव (विकृति)

Fetotoxic प्रभाव (भ्रूण मृत्यु)

उत्परिवर्तजनीयता(रोगाणु कोशिका और उसके आनुवंशिक तंत्र को स्थायी नुकसान पहुंचाने के लिए एक दवा की क्षमता, जो संतान के जीनोटाइप में बदलाव में खुद को प्रकट करती है)।

कैंसरजननशीलता(दवाओं की क्षमता घातक ट्यूमर के विकास का कारण बनती है)।

अवांछित प्रतिक्रियाएं शरीर की संवेदनशीलता में बदलाव से जुड़ी हो सकती हैं:

एलर्जी

Idiosyncrasy (आनुवांशिक दोष से जुड़ी दवा के लिए शरीर की असामान्य प्रतिक्रिया)

दवाओं की कार्रवाई को प्रभावित करने वाले कारक:

दवाओं के भौतिक और रासायनिक गुण और उनके उपयोग की शर्तें (खुराक, बार-बार उपयोग, अन्य दवाओं के साथ बातचीत)।

रोगी के शरीर की व्यक्तिगत क्षमताएं (आयु, लिंग, शरीर की स्थिति)।

वातावरणीय कारक।

दवाओं की खुराक

• रोज

  पाठ्यक्रम

  न्यूनतम संचालन (दहलीज)

  औसत चिकित्सीय

  उच्च चिकित्सीय

  विषाक्त

  घातक

  शॉक (दोहरी खुराक)

  सहायक

चिकित्सीय क्रिया की चौड़ाई -खुराक सीमा, औसत चिकित्सीय से लेकर विषाक्त तक।

जितना अधिक एसटीपी होगा, फार्माकोथेरेपी का खतरा उतना ही कम होगा।

ड्रग इंटरैक्शन के प्रकार:

फार्मास्युटिकल (शरीर में पेश किए जाने से पहले, शारीरिक और रासायनिक प्रतिक्रियाओं के परिणामस्वरूप रोगी के शरीर के बाहर होता है)।

औषधीय

फार्माकोडायनामिक (एक दवा दूसरी दवा के औषधीय प्रभाव के कार्यान्वयन को प्रभावित करती है)

फार्माकोकाइनेटिक (एक दवा के प्रभाव में, दूसरी दवा के रक्त में एकाग्रता बदल जाती है)।

फिजियोलॉजिकल (दवाओं का विभिन्न अंगों और ऊतकों पर एक स्वतंत्र प्रभाव होता है, एक ही शारीरिक प्रणाली का हिस्सा बनते हैं)।

फार्माकोडायनामिक ड्रग इंटरैक्शन:

Synergism - दवाओं की एकतरफा कार्रवाई:

संक्षेप में (योगात्मक)

प्रबल (कुल प्रभाव दोनों निधियों के प्रभाव के योग से अधिक है)।

संवेदीकरण (एक छोटी खुराक में एक दवा उनके संयोजन में दूसरे के प्रभाव को बढ़ाती है)

विरोध एक दवा की दूसरी (भौतिक, रासायनिक, शारीरिक, अप्रत्यक्ष (कार्रवाई का अलग स्थानीयकरण), प्रत्यक्ष (प्रतिस्पर्धी और गैर-प्रतिस्पर्धी) द्वारा एक दवा की कार्रवाई को कमजोर करना है।

दवाओं का पुन: उपयोग

प्रभाव को मजबूत करना (सामग्री और कार्यात्मक संचयन)

प्रभाव को कम करना (रिसेप्टर्स की संवेदनशीलता को कम करना - व्यसन या टेलीरेंस) (सरल, क्रॉस, जन्मजात, अधिग्रहित, टैफिलैक्सिस - तीव्र लत)।

नशीली दवाओं पर निर्भरता (मानसिक, शारीरिक)

संवेदीकरण (टाइप 4 एलर्जी प्रतिक्रियाएं)

ड्रग थेरेपी के प्रकार

निवारक

इटियोट्रोपिक - कारण का विनाश

प्रतिस्थापन - किसी पदार्थ की कमी का खात्मा

लक्षणात्मक - लक्षणों का उन्मूलन

रोगजनक - रोग के रोगजनन पर

दवाओं को चिह्नित करने के लिए एल्गोरिदम

समूह संबद्धता

फार्माकोडायनामिक्स

फार्माकोकाइनेटिक्स

नियुक्ति सिद्धांत

उपयोग के संकेत

खुराक, फॉर्मूलेशन और प्रशासन के मार्ग

दुष्प्रभाव और उनसे बचाव के उपाय

नियुक्ति के लिए मतभेद

शरीर में अधिकांश औषधीय पदार्थ परिवर्तन (बायोट्रांसफॉर्म) से गुजरते हैं। चयापचय परिवर्तन (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) और संयुग्मन (एसिटिलिकेशन, मिथाइलेशन, ग्लुकुरोनिक एसिड के साथ यौगिकों का निर्माण, आदि) हैं। तदनुसार, परिवर्तन उत्पादों को मेटाबोलाइट्स और संयुग्म कहा जाता है। आमतौर पर, पदार्थ पहले चयापचय परिवर्तन और फिर संयुग्मन से गुजरता है। मेटाबोलाइट्स, एक नियम के रूप में, मूल यौगिकों की तुलना में कम सक्रिय होते हैं, लेकिन कभी-कभी वे मूल पदार्थों की तुलना में अधिक सक्रिय (अधिक विषाक्त) होते हैं। संयुग्म आमतौर पर निष्क्रिय होते हैं।

अधिकांश औषधीय पदार्थ यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में स्थानीयकृत एंजाइमों के प्रभाव में यकृत में बायोट्रांसफॉर्म से गुजरते हैं और माइक्रोसोमल एंजाइम (मुख्य रूप से साइटोक्रोम पी-450 आइसोनाइजेस) कहलाते हैं।

ये एंजाइम लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थों पर कार्य करते हैं, उन्हें हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिकों में परिवर्तित करते हैं जो शरीर से अधिक आसानी से उत्सर्जित होते हैं। माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि लिंग, आयु, यकृत रोग और कुछ दवाओं की क्रिया पर निर्भर करती है।

तो, पुरुषों में, महिलाओं की तुलना में माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि कुछ अधिक होती है (इन एंजाइमों का संश्लेषण पुरुष सेक्स हार्मोन द्वारा उत्तेजित होता है)। इसलिए, पुरुष कई औषधीय पदार्थों की कार्रवाई के लिए अधिक प्रतिरोधी हैं।

नवजात शिशुओं में, माइक्रोसोमल एंजाइमों की प्रणाली अपूर्ण होती है, इसलिए, उनके स्पष्ट विषाक्त प्रभाव के कारण जीवन के पहले हफ्तों में कई दवाओं (उदाहरण के लिए, क्लोरैम्फेनिकॉल) की सिफारिश नहीं की जाती है।

वृद्धावस्था में लीवर माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि कम हो जाती है, इसलिए, मध्यम आयु वर्ग के लोगों की तुलना में 60 वर्ष से अधिक उम्र के लोगों को कम खुराक पर कई दवाएं निर्धारित की जाती हैं।

जिगर की बीमारियों में, माइक्रोसोमल एंजाइम की गतिविधि कम हो सकती है, दवाओं का बायोट्रांसफॉर्म धीमा हो जाता है, और उनकी क्रिया बढ़ जाती है और लंबी हो जाती है।

ज्ञात दवाएं जो माइक्रोसोमल यकृत एंजाइमों के संश्लेषण को प्रेरित करती हैं, जैसे कि फेनोबार्बिटल, ग्रिसोफुलविन, रिफैम्पिसिन। इन औषधीय पदार्थों के उपयोग से सूक्ष्म एंजाइमों के संश्लेषण की प्रेरण धीरे-धीरे विकसित होती है (लगभग 2 सप्ताह के भीतर)। उनके साथ अन्य दवाओं की एक साथ नियुक्ति के साथ (उदाहरण के लिए, ग्लूकोकार्टोइकोड्स, मौखिक प्रशासन के लिए गर्भनिरोधक), बाद का प्रभाव कमजोर हो सकता है।

कुछ औषधीय पदार्थ (सिमेटिडाइन, क्लोरैम्फेनिकॉल, आदि) माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम की गतिविधि को कम करते हैं और इसलिए अन्य दवाओं के प्रभाव को बढ़ा सकते हैं।

निकासी (उत्सर्जन)

अधिकांश औषधीय पदार्थ शरीर से गुर्दे के माध्यम से अपरिवर्तित रूप में या बायोट्रांसफॉर्म उत्पादों के रूप में उत्सर्जित होते हैं। जब वृक्क ग्लोमेरुली में रक्त प्लाज्मा को फ़िल्टर किया जाता है तो पदार्थ वृक्क नलिकाओं में प्रवेश कर सकते हैं। समीपस्थ नलिकाओं के लुमेन में कई पदार्थ स्रावित होते हैं। इस स्राव को प्रदान करने वाली परिवहन प्रणालियाँ विशिष्ट नहीं हैं, इसलिए विभिन्न पदार्थ परिवहन प्रणालियों के साथ बंधन के लिए प्रतिस्पर्धा कर सकते हैं। इस मामले में, एक पदार्थ दूसरे पदार्थ के स्राव में देरी कर सकता है और इस प्रकार शरीर से इसके उत्सर्जन में देरी कर सकता है। उदाहरण के लिए, क्विनिडाइन डिगॉक्सिन के स्राव को धीमा कर देता है, रक्त प्लाज्मा में डिगॉक्सिन की एकाग्रता बढ़ जाती है, और डिगॉक्सिन (अतालता, आदि) का विषाक्त प्रभाव संभव है।

नलिकाओं में लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ निष्क्रिय प्रसार द्वारा पुन: अवशोषित (पुन: अवशोषित) होते हैं। हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिक गुर्दे द्वारा थोड़ा पुन: अवशोषित और उत्सर्जित होते हैं।

कमजोर इलेक्ट्रोलाइट्स का उत्सर्जन (उत्सर्जन) उनके आयनीकरण की डिग्री के सीधे आनुपातिक होता है (आयनित यौगिक थोड़ा पुन: अवशोषित होते हैं)। इसलिए, अम्लीय यौगिकों (उदाहरण के लिए, बार्बिट्यूरिक एसिड, सैलिसिलेट्स के डेरिवेटिव) के उत्सर्जन में तेजी लाने के लिए, मूत्र प्रतिक्रिया को क्षारीय पक्ष में बदल दिया जाना चाहिए, और क्षार को अम्लीय करने के लिए उत्सर्जित करना चाहिए।

इसके अलावा, पसीने, लार, ब्रोन्कियल और अन्य ग्रंथियों के रहस्यों के साथ, जठरांत्र संबंधी मार्ग (पित्त के साथ उत्सर्जन) के माध्यम से औषधीय पदार्थों को उत्सर्जित किया जा सकता है। शरीर से वाष्पशील औषधीय पदार्थ फेफड़ों के माध्यम से साँस छोड़ते हुए बाहर निकलते हैं।

स्तनपान के दौरान महिलाओं में स्तन ग्रंथियों द्वारा औषधीय पदार्थ स्रावित हो सकते हैं और दूध के साथ बच्चे के शरीर में प्रवेश कर सकते हैं। इसलिए, स्तनपान कराने वाली माताओं को ऐसी दवाएं नहीं लिखनी चाहिए जो बच्चे पर प्रतिकूल प्रभाव डाल सकती हैं।

औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म और उत्सर्जन को "उन्मूलन" शब्द से जोड़ा जाता है। उन्मूलन को चिह्नित करने के लिए, उन्मूलन स्थिरांक और अर्ध-जीवन का उपयोग किया जाता है।

उन्मूलन स्थिरांक दर्शाता है कि प्रति इकाई समय में कितना पदार्थ समाप्त हो जाता है।

उन्मूलन आधा जीवन रक्त प्लाज्मा में किसी पदार्थ की सांद्रता को आधे से कम करने में लगने वाला समय है।

दवाओं का बायोट्रांसफॉर्मेशन- शरीर में दवाओं के रासायनिक परिवर्तन।

ड्रग बायोट्रांसफॉर्म का जैविक अर्थ: बाद में उपयोग (ऊर्जा या प्लास्टिक सामग्री के रूप में) या शरीर से दवाओं के उत्सर्जन में तेजी लाने के लिए सुविधाजनक सब्सट्रेट का निर्माण।

दवाओं के चयापचय परिवर्तनों का मुख्य फोकस: गैर-ध्रुवीय दवाएं → मूत्र में उत्सर्जित ध्रुवीय (हाइड्रोफिलिक) मेटाबोलाइट्स।

दवाओं की चयापचय प्रतिक्रियाओं के दो चरण हैं:

1) चयापचय परिवर्तन (गैर-सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं, चरण 1)- माइक्रोसोमल और एक्स्ट्रा-माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस के कारण पदार्थों का परिवर्तन

2) संयुग्मन (सिंथेटिक प्रतिक्रियाएं, चरण 2)- एक बायोसिंथेटिक प्रक्रिया, जिसमें कई रासायनिक समूह या अंतर्जात यौगिकों के अणुओं को एक औषधीय पदार्थ या इसके मेटाबोलाइट्स के साथ जोड़कर ए) ग्लुकुरोनाइड्स का गठन बी) ग्लिसरॉल एस्टर सी) सल्फोएस्टर डी) एसिटिलेशन ई) मिथाइलेशन

दवाओं की औषधीय गतिविधि पर बायोट्रांसफॉर्म का प्रभाव:

1) सबसे अधिक बार, बायोट्रांसफॉर्म मेटाबोलाइट्स में औषधीय गतिविधि नहीं होती है या मूल पदार्थ की तुलना में उनकी गतिविधि कम हो जाती है

2) कुछ मामलों में, मेटाबोलाइट्स गतिविधि को बनाए रख सकते हैं और यहां तक ​​​​कि मूल पदार्थ की गतिविधि को भी पार कर सकते हैं (कोडीन को अधिक औषधीय रूप से सक्रिय मॉर्फिन में मेटाबोलाइज़ किया जाता है)

3) कभी-कभी बायोट्रांसफॉर्म के दौरान जहरीले पदार्थ बनते हैं (आइसोनियाज़िड, लिडोकेन के मेटाबोलाइट्स)

4) कभी-कभी बायोट्रांसफॉर्म के दौरान, विपरीत औषधीय गुणों वाले मेटाबोलाइट्स बनते हैं (गैर-चयनात्मक बी 2-एड्रीनर्जिक एगोनिस्ट के मेटाबोलाइट्स में इन रिसेप्टर्स के ब्लॉकर्स के गुण होते हैं)

5) कई पदार्थ ऐसे उत्पाद हैं जो शुरू में औषधीय प्रभाव नहीं देते हैं, लेकिन बायोट्रांसफॉर्म के दौरान वे जैविक रूप से सक्रिय पदार्थों में परिवर्तित हो जाते हैं (निष्क्रिय एल-डोपा, बीबीबी के माध्यम से प्रवेश करते हुए, मस्तिष्क में सक्रिय डोपामाइन में बदल जाते हैं, जबकि कोई प्रणालीगत नहीं होते हैं) डोपामाइन का प्रभाव)।

दवा बायोट्रांसफॉर्म का नैदानिक ​​​​महत्व। ड्रग बायोट्रांसफॉर्म पर लिंग, आयु, शरीर का वजन, पर्यावरणीय कारक, धूम्रपान, शराब का प्रभाव।

दवा बायोट्रांसफॉर्म का नैदानिक ​​​​महत्व: चूंकि रक्त और ऊतकों में प्रभावी सांद्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक प्रशासन की खुराक और आवृत्ति रोगियों में वितरण, चयापचय दर और दवाओं के उन्मूलन में व्यक्तिगत अंतर के कारण भिन्न हो सकती है, इसलिए उन्हें नैदानिक ​​अभ्यास में ध्यान में रखना महत्वपूर्ण है।

विभिन्न कारकों की दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म पर प्रभाव:

लेकिन) जिगर की कार्यात्मक स्थिति: उसकी बीमारियों के साथ, दवाओं की निकासी आमतौर पर कम हो जाती है, और आधा जीवन बढ़ जाता है।

बी) पर्यावरणीय कारकों का प्रभाव: धूम्रपान साइटोक्रोम P450 को शामिल करने में योगदान देता है, जिसके परिणामस्वरूप माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण के दौरान दवा चयापचय में तेजी आती है।

सी) शाकाहारियों में, दवाओं के बायोट्रांसफॉर्म धीमा हो जाता है

डी) बुजुर्ग और युवा रोगियों को दवाओं के औषधीय या विषाक्त प्रभावों के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि की विशेषता है (बुजुर्गों में और 6 महीने से कम उम्र के बच्चों में, माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण की गतिविधि कम हो जाती है)

ई) पुरुषों में, कुछ दवाओं का चयापचय महिलाओं की तुलना में तेज होता है, क्योंकि एण्ड्रोजन माइक्रोसोमल यकृत एंजाइम (इथेनॉल) के संश्लेषण को उत्तेजित करते हैं।

इ) उच्च प्रोटीन आहार और तीव्र शारीरिक गतिविधि: दवा चयापचय का त्वरण।

तथा) शराब और मोटापादवा चयापचय धीमा

मेटाबोलिक ड्रग इंटरैक्शन। उनके बायोट्रांसफॉर्म को प्रभावित करने वाले रोग।

दवाओं की चयापचय बातचीत:

1) दवा चयापचय एंजाइमों को शामिल करना - कुछ दवाओं के संपर्क में आने के कारण उनकी संख्या और गतिविधि में पूर्ण वृद्धि। प्रेरण से दवा चयापचय में तेजी आती है और (आमतौर पर, लेकिन हमेशा नहीं) उनकी औषधीय गतिविधि में कमी (रिफैम्पिसिन, बार्बिटुरेट्स - साइटोक्रोम P450 इंड्यूसर)

2) दवा चयापचय एंजाइमों का निषेध - कुछ xenobiotics की कार्रवाई के तहत चयापचय एंजाइमों की गतिविधि का निषेध:

ए) प्रतिस्पर्धी चयापचय बातचीत - कुछ एंजाइमों के लिए उच्च आत्मीयता वाली दवाएं इन एंजाइमों (वेरापामिल) के लिए कम आत्मीयता वाली दवाओं के चयापचय को कम करती हैं।

बी) एक जीन के लिए बाध्यकारी जो कुछ साइटोक्रोम पी 450 आइसोनाइजेस (साइमेडिन) के संश्लेषण को प्रेरित करता है

सी) साइटोक्रोम P450 आइसोनिजाइम (फ्लेवोनोइड्स) की प्रत्यक्ष निष्क्रियता

दवा चयापचय को प्रभावित करने वाले रोग:

ए) गुर्दे की बीमारी (बिगड़ा हुआ गुर्दे का रक्त प्रवाह, तीव्र और पुरानी गुर्दे की बीमारी, दीर्घकालिक गुर्दे की बीमारी के परिणाम)

बी) यकृत रोग (प्राथमिक और मादक सिरोसिस, हेपेटाइटिस, हेपेटोमा)

ग) जठरांत्र संबंधी मार्ग और अंतःस्रावी अंगों के रोग

सी) कुछ दवाओं के लिए व्यक्तिगत असहिष्णुता (एसिटिलेशन एंजाइम की कमी - एस्पिरिन के प्रति असहिष्णुता)

शरीर में औषधीय पदार्थों के परिवर्तन की दर और प्रकृति उनकी रासायनिक संरचना से निर्धारित होती है। एक नियम के रूप में, बायोट्रांसफॉर्म के परिणामस्वरूप, लिपिड-घुलनशील यौगिकों को पानी में घुलनशील यौगिकों में बदल दिया जाता है, जो गुर्दे, पित्त और पसीने से उनके उत्सर्जन में सुधार करता है। दवाओं का बायोट्रांसफॉर्म मुख्य रूप से यकृत में सूक्ष्म एंजाइमों की भागीदारी के साथ होता है जिनमें थोड़ा सब्सट्रेट विशिष्टता होती है। दवाओं का परिवर्तन या तो अणुओं (ऑक्सीकरण, कमी, हाइड्रोलिसिस) के क्षरण के रास्ते पर जा सकता है, या यौगिक की संरचना की जटिलता के माध्यम से, शरीर के चयापचयों (संयुग्मन) द्वारा बाध्यकारी हो सकता है।

प्रमुख रूपांतरण मार्गों में से एक दवाओं का ऑक्सीकरण (ऑक्सीजन जोड़, हाइड्रोजन निष्कासन, डीलकिलेशन, डीमिनेशन, आदि) है। विदेशी यौगिकों (xenobiotics) का ऑक्सीकरण ऑक्सीडेस द्वारा NADP, ऑक्सीजन और साइटोक्रोम P450 की भागीदारी के साथ किया जाता है। यह तथाकथित गैर-विशिष्ट ऑक्सीकरण प्रणाली है। हिस्टामाइन, एसिटाइलकोलाइन, एड्रेनालाईन और कई अन्य अंतर्जात जैविक रूप से सक्रिय पदार्थ विशिष्ट एंजाइमों द्वारा ऑक्सीकृत होते हैं।

कमी दवा चयापचय का एक दुर्लभ मार्ग है जो नाइट्रोरडक्टेस और एज़ोरेडक्टेस और अन्य एंजाइमों के प्रभाव में होता है। यह चयापचय मार्ग एक अणु के लिए इलेक्ट्रॉनों के जुड़ाव के लिए कम हो जाता है। यह कीटोन्स, नाइट्रेट्स, इंसुलिन, एज़ो यौगिकों के लिए विशिष्ट है।

हाइड्रोलिसिस एस्टर और एमाइड्स (स्थानीय एनेस्थेटिक्स, मांसपेशियों को आराम देने वाले, एसिटाइलकोलाइन, आदि) को निष्क्रिय करने का मुख्य तरीका है। हाइड्रोलिसिस एस्टरेज़, फॉस्फेटेस आदि के प्रभाव में होता है।

संयुग्मन - एक दवा के अणु को किसी अन्य यौगिक से बांधना जो एक अंतर्जात सब्सट्रेट (ग्लुकुरोनिक, सल्फ्यूरिक, एसिटिक एसिड, ग्लाइसिन, आदि) है।

बायोट्रांसफॉर्म की प्रक्रिया में, औषधीय पदार्थ अपनी मूल संरचना खो देता है - नए पदार्थ दिखाई देते हैं। कुछ मामलों में, वे अधिक सक्रिय और जहरीले होते हैं। उदाहरण के लिए, विटामिन कोएंजाइम में बदलकर सक्रिय होते हैं, मेथनॉल अपने मेटाबोलाइट, फॉर्मिक एल्डिहाइड की तुलना में कम विषैला होता है।

अधिकांश दवाएं यकृत में बदल जाती हैं, और अपर्याप्त ग्लाइकोजन, विटामिन, अमीनो एसिड और शरीर को खराब ऑक्सीजन की आपूर्ति के साथ, यह प्रक्रिया धीमी हो जाती है।

शरीर में औषधीय पदार्थों के बायोट्रांसफॉर्म के तीन मुख्य तरीके हैं:

• *माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण
• *गैर-सूक्ष्मजीव ऑक्सीकरण
• *संयुग्मन प्रतिक्रियाएं

औषधीय पदार्थों के गैर-सूक्ष्मजीव ऑक्सीकरण के निम्नलिखित तरीके हैं:

• 1. हाइड्रोलिसिस प्रतिक्रिया (एसिटाइलकोलाइन, नोवोकेन, एट्रोपिन)।
• 2. ऑक्साइड डीमिनेशन (कैटेकोलामाइन, टायरामाइन) की प्रतिक्रिया - संबंधित एल्डिहाइड के माइटोकॉन्ड्रिया के एमएओ द्वारा ऑक्सीकृत।
• 3. ऐल्कोहॉलों के ऑक्सीकरण की अभिक्रियाएँ। कई अल्कोहल और एल्डिहाइड का ऑक्सीकरण कोशिका के घुलनशील अंश (साइटोसोल) के एंजाइमों द्वारा उत्प्रेरित होता है - अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज, ज़ैंथिन ऑक्सीडेज (एथिल अल्कोहल का एसिटालडिहाइड का ऑक्सीकरण)।

अपरिवर्तित दवा या इसके चयापचयों का उत्सर्जन सभी उत्सर्जन अंगों (गुर्दे, आंतों, फेफड़े, स्तन, लार, पसीने की ग्रंथियों, आदि) द्वारा किया जाता है।

शरीर से दवाओं को निकालने के लिए गुर्दे मुख्य अंग हैं। गुर्दे द्वारा दवाओं का उत्सर्जन निस्पंदन और सक्रिय या निष्क्रिय परिवहन द्वारा होता है। लिपिड-घुलनशील पदार्थ आसानी से ग्लोमेरुली में फ़िल्टर किए जाते हैं, लेकिन निष्क्रिय रूप से नलिकाओं में पुन: अवशोषित हो जाते हैं। लिपोइड में खराब घुलनशील दवाएं मूत्र में अधिक तेजी से उत्सर्जित होती हैं, क्योंकि वे गुर्दे के नलिकाओं में खराब अवशोषित होती हैं। मूत्र की अम्लीय प्रतिक्रिया क्षारीय यौगिकों के उत्सर्जन को बढ़ावा देती है और अम्लीय यौगिकों को बाहर निकालना मुश्किल बनाती है। इसलिए, अम्लीय दवाओं (उदाहरण के लिए, बार्बिटुरेट्स) के साथ नशा के मामले में, सोडियम बाइकार्बोनेट या अन्य क्षारीय यौगिकों का उपयोग किया जाता है, और क्षारीय अल्कलॉइड के साथ नशा के मामले में, अमोनियम क्लोराइड का उपयोग किया जाता है। शरीर में बड़ी मात्रा में तरल पदार्थ की शुरूआत की पृष्ठभूमि के खिलाफ शक्तिशाली मूत्रवर्धक, उदाहरण के लिए, आसमाटिक मूत्रवर्धक या फ़्यूरोसेमाइड की नियुक्ति से शरीर से दवाओं के उन्मूलन में तेजी लाना संभव है। सक्रिय परिवहन द्वारा शरीर से क्षार और अम्ल उत्सर्जित होते हैं। यह प्रक्रिया ऊर्जा के व्यय और कुछ एंजाइमी वाहक प्रणालियों की सहायता से होती है। किसी पदार्थ के साथ वाहक के लिए प्रतिस्पर्धा पैदा करके, दवा के उत्सर्जन को धीमा करना संभव है (उदाहरण के लिए, एटामाइड और पेनिसिलिन एक ही एंजाइम सिस्टम का उपयोग करके स्रावित होते हैं, इसलिए एटामाइड पेनिसिलिन के उत्सर्जन को धीमा कर देता है)।

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट से खराब अवशोषित होने वाली दवाएं आंतों द्वारा उत्सर्जित होती हैं और गैस्ट्र्रिटिस, एंटरटाइटिस और कोलाइटिस के लिए उपयोग की जाती हैं (उदाहरण के लिए, एस्ट्रिंजेंट, आंतों के संक्रमण के लिए उपयोग किए जाने वाले कुछ एंटीबायोटिक्स)। इसके अलावा, यकृत कोशिकाओं से, दवाएं और उनके मेटाबोलाइट्स पित्त में प्रवेश करते हैं और इसके साथ आंत में प्रवेश करते हैं, जहां से उन्हें या तो पुन: अवशोषित किया जाता है, यकृत में पहुंचाया जाता है, और फिर पित्त के साथ आंत में (एंटरोहेपेटिक परिसंचरण), या उत्सर्जित किया जाता है। मल के साथ शरीर। आंतों की दीवार द्वारा कई दवाओं और उनके चयापचयों के प्रत्यक्ष स्राव को बाहर नहीं किया जाता है।

वाष्पशील पदार्थ और गैसें (ईथर, नाइट्रस ऑक्साइड, कपूर, आदि) फेफड़ों के माध्यम से उत्सर्जित होती हैं। उनकी रिहाई में तेजी लाने के लिए, फुफ्फुसीय वेंटिलेशन की मात्रा में वृद्धि करना आवश्यक है।

दूध में कई दवाएं उत्सर्जित की जा सकती हैं, विशेष रूप से कमजोर आधार और गैर-इलेक्ट्रोलाइट्स, जिन पर नर्सिंग माताओं का इलाज करते समय विचार किया जाना चाहिए।

कुछ औषधीय पदार्थ आंशिक रूप से मौखिक श्लेष्म की ग्रंथियों द्वारा उत्सर्जित होते हैं, जो उत्सर्जन पथ पर एक स्थानीय (उदाहरण के लिए, परेशान) प्रभाव डालते हैं। तो, भारी धातुएं (पारा, सीसा, लोहा, बिस्मथ), लार ग्रंथियों द्वारा छोड़ी जा रही हैं, जिससे मौखिक श्लेष्मा में जलन होती है, स्टामाटाइटिस और मसूड़े की सूजन होती है। इसके अलावा, वे मसूड़े के किनारे के साथ एक अंधेरे सीमा की उपस्थिति का कारण बनते हैं, विशेष रूप से हिंसक दांतों के क्षेत्र में, जो मौखिक गुहा में हाइड्रोजन सल्फाइड के साथ भारी धातुओं की बातचीत और व्यावहारिक रूप से अघुलनशील सल्फाइड के गठन के कारण होता है। इस तरह की "सीमा" पुरानी भारी धातु विषाक्तता का नैदानिक ​​​​संकेत है।

शरीर में अधिकांश औषधीय पदार्थ बायोट्रांसफॉर्म से गुजरते हैं - वे चयापचय होते हैं। एक ही पदार्थ से, एक नहीं, बल्कि कई मेटाबोलाइट्स, कभी-कभी दर्जनों बन सकते हैं, जैसा कि दिखाया गया है, उदाहरण के लिए, क्लोरप्रोमाज़िन के लिए। औषधीय पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्म, एक नियम के रूप में, एंजाइमों के नियंत्रण में किया जाता है (हालांकि उनका गैर-एंजाइमी परिवर्तन भी संभव है, उदाहरण के लिए, हाइड्रोलिसिस द्वारा रासायनिक परिवर्तन)। मूल रूप से, चयापचय एंजाइम यकृत में स्थानीयकृत होते हैं, हालांकि फेफड़ों, आंतों, गुर्दे, प्लेसेंटा और अन्य ऊतकों के एंजाइम भी दवाओं के चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकते हैं। फार्मास्युटिकल कारकों जैसे कि खुराक के प्रकार (गोलियों के बजाय सपोसिटरी, मौखिक खुराक रूपों के बजाय अंतःशिरा इंजेक्शन) को समायोजित करके, यकृत के माध्यम से पदार्थ के प्रारंभिक मार्ग से काफी हद तक बचना संभव है और इसलिए, बायोट्रांसफॉर्म को विनियमित करना संभव है।

फार्मास्युटिकल कारकों के नियमन से जहरीले मेटाबोलाइट्स के निर्माण को भी बहुत कम किया जा सकता है। उदाहरण के लिए, यकृत में एमिडोपाइरिन के चयापचय के दौरान, एक कार्सिनोजेनिक पदार्थ, डाइमिथाइलनिट्रोसामाइन बनता है। इस पदार्थ के उपयुक्त खुराक रूपों के मलाशय प्रशासन के बाद, गहन अवशोषण का उल्लेख किया जाता है, जो मौखिक प्रशासन की तीव्रता में 1.5 - 2.5 से अधिक होता है, जो चिकित्सीय प्रभाव को बनाए रखते हुए पदार्थ की खुराक को कम करना और इसके स्तर को कम करना संभव बनाता है। विषाक्त मेटाबोलाइट।

बायोट्रांसफॉर्म आमतौर पर जैविक गतिविधि में कमी या गायब होने की ओर जाता है, दवा की निष्क्रियता के लिए। हालांकि, फार्मास्युटिकल कारक को ध्यान में रखते हुए - एक साधारण रासायनिक संशोधन, कुछ मामलों में अधिक सक्रिय या कम विषाक्त मेटाबोलाइट्स के गठन को प्राप्त करना संभव है। इस प्रकार, एंटीट्यूमर दवा ftorafur शरीर में ग्लाइकोसिडिक अवशेषों को साफ कर देती है, जिससे सक्रिय एंटीट्यूमर एंटीमेटाबोलाइट - फ्लूरोरासिल निकल जाता है। लेवोमाइसेटिन और स्टीयरिक एसिड का एस्टर कड़वा क्लोरैम्फेनिकॉल के विपरीत स्वादहीन होता है। जठरांत्र संबंधी मार्ग में, निष्क्रिय एस्टर का एंजाइमैटिक हाइड्रोलिसिस होता है, और जारी क्लोरैम्फेनिकॉल रक्त में अवशोषित हो जाता है। पानी में खराब घुलनशील, लेवोमाइसेटिन को एक अत्यधिक घुलनशील नमक में succinic एसिड (succinate) के साथ एस्टर में बदल दिया जाता है - एक नया रासायनिक संशोधन जो पहले से ही इंट्रामस्क्युलर और अंतःशिरा प्रशासन दोनों के लिए उपयोग किया जाता है। शरीर में, इस एस्टर के हाइड्रोलिसिस के परिणामस्वरूप, लेवोमाइसेटिन स्वयं जल्दी से अलग हो जाता है।

विषाक्तता को कम करने और सहनशीलता में सुधार करने के लिए, आइसोनियाज़िड, ftivazid (आइसोनियाज़िड और वैनिलिन के हाइड्रोज़ोन) का एक सरल रासायनिक संशोधन संश्लेषित किया गया है। ftivazid अणु - आइसोनियाज़िड के एंटी-ट्यूबरकुलोसिस सक्रिय भाग के बायोट्रांसफॉर्म के कारण क्रमिक रिलीज, शुद्ध आइसोनियाज़िड लेने की विशेषता वाले दुष्प्रभावों की आवृत्ति और गंभीरता को कम करता है। सैलुज़ाइड (2-कार्बोक्सी-3, 4-डाइमिथाइल बेंजाल्डिहाइड के साथ संघनन द्वारा प्राप्त आइसोनियाज़िड हाइड्राज़ोन) के लिए भी यही सच है, जो आइसोनियाज़िड के विपरीत, पैरेन्टेरली प्रशासित किया जा सकता है।

दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स का उत्सर्जन (हटाना)

औषधीय पदार्थों और उनके मेटाबोलाइट्स के उत्सर्जन का मुख्य तरीका मूत्र और मल के साथ उत्सर्जन है, इसके साथ ही स्तन, पसीने, लार और अन्य ग्रंथियों के रहस्य के साथ, पदार्थ शरीर से बाहर निकाले जा सकते हैं।

कई औषधीय पदार्थों के लिए दवा कारकों को उचित रूप से विनियमित करके, उत्सर्जन प्रक्रियाओं को भी विनियमित किया जा सकता है। इस प्रकार, मूत्र के पीएच को बढ़ाकर (क्षारीय-प्रतिक्रियाशील घटकों का एक साथ प्रशासन, जैसे सोडियम बाइकार्बोनेट और अन्य प्रासंगिक excipients, औषधीय पदार्थों के साथ - कमजोर एसिड), एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के उत्सर्जन (उत्सर्जन) में काफी वृद्धि करना संभव है, फेनोबार्बिटल, और गुर्दे द्वारा प्रोबेनेसिड। औषधीय पदार्थों के लिए - कमजोर आधार (नोवोकेन, एम्फ़ैटेमिन, कोडीन, कुनैन, मॉर्फिन, आदि), विपरीत तस्वीर होती है - कमजोर कार्बनिक आधार कम पीएच मान (अम्लीय मूत्र) पर बेहतर आयनित होते हैं, जबकि वे खराब रूप से पुन: अवशोषित होते हैं ट्यूबलर एपिथेलियम द्वारा आयनित अवस्था और मूत्र में तेजी से उत्सर्जित। मूत्र के पीएच को कम करने वाले एक्सीसिएंट्स के साथ उनका परिचय (उदाहरण के लिए एल्यूमीनियम क्लोराइड) शरीर से उनके तेजी से उत्सर्जन में योगदान देता है।

कई औषधीय पदार्थ रक्त से यकृत के पैरेन्काइमल कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं। पदार्थों के इस समूह में लेवोमाइसेटिन, एरिथ्रोमाइसिन, ओलियंडोमाइसिन, सल्फोनामाइड्स, कई तपेदिक विरोधी पदार्थ आदि शामिल हैं।

यकृत कोशिकाओं में, औषधीय पदार्थ आंशिक रूप से बायोट्रांसफॉर्म से गुजरते हैं और अपरिवर्तित या मेटाबोलाइट्स (संयुग्म सहित) के रूप में पित्त में उत्सर्जित होते हैं या रक्त में वापस आ जाते हैं। पित्त द्वारा औषधीय पदार्थों का उत्सर्जन कई कारकों पर निर्भर करता है, जैसे कि आणविक भार, पित्त उत्सर्जन को बढ़ाने वाले पदार्थों का संयुक्त उपयोग - मैग्नीशियम सल्फेट, पिट्यूट्रिन, या यकृत का स्रावी कार्य - सैलिसिलेट्स, राइबोफ्लेविन।

औषधीय पदार्थों के उत्सर्जन के अन्य मार्ग - पसीने, आँसू, दूध के साथ - संपूर्ण उत्सर्जन प्रक्रिया के लिए कम महत्वपूर्ण हैं।

कई औषधीय पदार्थों के अवशोषण, वितरण, बायोट्रांसफॉर्म और उत्सर्जन अध्ययनों से पता चला है कि एक औषधीय पदार्थ की चिकित्सीय प्रभाव की क्षमता केवल इसकी संभावित संपत्ति है, जो कि फार्मास्युटिकल कारकों के आधार पर काफी भिन्न हो सकती है।

विभिन्न कच्चे माल, विभिन्न घटकों, तकनीकी संचालन और उपकरणों का उपयोग करके, न केवल खुराक के रूप से दवा की रिहाई की दर को बदलना संभव है, बल्कि इसके अवशोषण की दर और पूर्णता, बायोट्रांसफॉर्म और रिलीज की विशेषताओं, और अंततः इसकी चिकित्सीय प्रभावकारिता।

इस प्रकार, विभिन्न दवा कारक शरीर में औषधीय पदार्थों के परिवहन में सभी व्यक्तिगत लिंक को प्रभावित करते हैं। और चूंकि दवाओं की चिकित्सीय प्रभावकारिता और दुष्प्रभाव रक्त, अंगों और ऊतकों में अवशोषित दवा पदार्थ की एकाग्रता पर निर्भर करते हैं, पदार्थ के रहने की अवधि पर, इसके बायोट्रांसफॉर्म और उत्सर्जन की विशेषताओं पर, फिर इसका गहन अध्ययन इन प्रक्रियाओं पर फार्मास्युटिकल कारकों का प्रभाव, दवाओं के निर्माण और अनुसंधान के सभी चरणों में इन कारकों के पेशेवर, वैज्ञानिक विनियमन फार्माकोथेरेपी के अनुकूलन में योगदान देगा - इसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा में वृद्धि।

व्याख्यान 5

दवाओं की जैविक उपलब्धता की अवधारणा। इसके अनुसंधान के तरीके.

बायोफार्मेसी, फार्मास्युटिकल उपलब्धता परीक्षण के साथ, एक दवा के अवशोषण पर फार्मास्युटिकल कारकों के प्रभाव का आकलन करने के लिए एक विशिष्ट मानदंड स्थापित करने का प्रस्ताव करता है - जैव उपलब्धता - जिस हद तक दवा पदार्थ इंजेक्शन साइट से प्रणालीगत परिसंचरण में अवशोषित होता है और दर जिस पर यह प्रक्रिया होती है।

प्रारंभ में, औषधीय पदार्थ के अवशोषण की डिग्री के लिए मानदंड रक्त में सापेक्ष स्तर था, जो तब बनता है जब पदार्थ को अध्ययन और मानक रूप में प्रशासित किया जाता है। तुलना में, एक नियम के रूप में, दवा की अधिकतम एकाग्रता। हालांकि, पदार्थों के अवशोषण का आकलन करने के लिए यह दृष्टिकोण कई कारणों से अपर्याप्त है।

सबसे पहले, क्योंकि कई औषधीय पदार्थों की जैविक क्रिया की गंभीरता न केवल उनके अधिकतम स्तर से निर्धारित होती है, बल्कि उस समय तक भी होती है जब पदार्थ की एकाग्रता औषधीय प्रभाव के कार्यान्वयन के लिए आवश्यक न्यूनतम स्तर से अधिक हो जाती है। दूसरे, रक्त में किसी पदार्थ की अधिकतम सांद्रता के क्षण का अनुभवजन्य अनुमान गलत हो सकता है। तीसरा, परिभाषा में त्रुटियों के कारण यह अनुमान सटीक नहीं हो सकता है। यह सब शोधकर्ताओं को व्यक्तिगत बिंदुओं से नहीं, बल्कि फार्माकोकाइनेटिक वक्र द्वारा अवशोषण की डिग्री को चिह्नित करने के लिए प्रेरित करता है।

सी = एफ (टी) सामान्य रूप से।

और चूंकि इस वक्र से एब्सिस्सा अक्ष के साथ बंधे क्षेत्र को मापकर वक्र का एक अभिन्न प्रतिनिधित्व प्राप्त करना आसान है, इसलिए संबंधित फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र द्वारा दवा अवशोषण की डिग्री को चिह्नित करने का प्रस्ताव दिया गया था।

अध्ययन और मानक रूपों में एक दवा की शुरूआत के साथ प्राप्त वक्र के तहत क्षेत्रों के अनुपात को जैव उपलब्धता की डिग्री कहा जाता है:

एस एक्स अध्ययन किए गए खुराक के रूप में परीक्षण पदार्थ के लिए पीके वक्र के तहत क्षेत्र है;

एस सी एक मानक खुराक के रूप में एक ही पदार्थ के लिए पीके वक्र के तहत क्षेत्र है;

डी सी और डी एक्स क्रमशः परीक्षण और मानक खुराक रूपों में पदार्थ की खुराक हैं।

जैव उपलब्धता अध्ययन "इन विवो" तुलनात्मक प्रयोगों के रूप में आयोजित किया जाता है जिसमें एक दवा की तुलना उसी सक्रिय पदार्थ के मानक (सबसे उपलब्ध) खुराक के रूप में की जाती है।

निरपेक्ष और सापेक्ष जैवउपलब्धता हैं। एक मानक खुराक के रूप में, "पूर्ण" जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय, अंतःशिरा प्रशासन के लिए एक समाधान का उपयोग किया जाता है। अंतःशिरा इंजेक्शन सबसे स्पष्ट परिणाम देता है, क्योंकि खुराक बड़े परिसंचरण में प्रवेश करती है और इस मामले में दवा की जैव उपलब्धता सबसे पूर्ण है - लगभग एक सौ प्रतिशत।

हालांकि, सापेक्ष जैवउपलब्धता का निर्धारण करना अधिक सामान्य और शायद अधिक उपयुक्त है। इस मामले में, मानक खुराक रूप, एक नियम के रूप में, एक मौखिक समाधान है, और केवल उन मामलों में जहां पदार्थ एक जलीय घोल में अघुलनशील या अस्थिर है, एक अन्य मौखिक खुराक रूप का उपयोग किया जा सकता है जो अच्छी तरह से विशेषता और अच्छी तरह से अवशोषित होता है, उदाहरण के लिए , एक जिलेटिन कैप्सूल में संलग्न एक माइक्रोनाइज़्ड पदार्थ या माइक्रोनाइज़्ड दवा का निलंबन।

बायोफार्मेसी के अनुभव से पता चला है कि किसी औषधीय पदार्थ के अवशोषण को उस डिग्री तक सीमित करना, जिस तक वह अवशोषित होता है, अपर्याप्त है। तथ्य यह है कि एक औषधीय पदार्थ के पूर्ण अवशोषण के साथ भी, रक्त में इसकी एकाग्रता न्यूनतम प्रभावी स्तर तक नहीं पहुंच सकती है यदि शरीर से इस पदार्थ के उत्सर्जन (उन्मूलन) की दर की तुलना में अवशोषण दर कम है। अंजीर पर। (चित्र 5.1.) कुछ संभावित स्थितियों को प्रस्तुत करता है जो तब उत्पन्न होती हैं जब ड्रग्स ए, बी, सी को एक ही दवा पदार्थ की एक ही खुराक से युक्त किया जाता है, जो उनके निर्माण की प्रक्रिया में उपयोग किए जाने वाले फार्मास्युटिकल कारकों में भिन्न होता है।

चित्र 5.1

खुराक रूपों की शुरूआत के बाद जैविक द्रव में दवा की एकाग्रता में परिवर्तन, दवा कारकों में भिन्नता।

दवा ए और बी की शुरूआत के साथ, रक्त में दवा की एकाग्रता पहले मामले में न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता (एमईसी) से अधिक हो जाती है, और दवा सी की शुरूआत के साथ, दवा की एकाग्रता नहीं होती है न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता तक पहुंचें, हालांकि एफसी-वक्रों के तहत क्षेत्र सभी 3 मामलों में समान है। इस प्रकार, ए, बी, सी रूपों में इसके प्रशासन के बाद दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स में दिखाई देने वाले अंतर असमान अवशोषण दर के कारण होते हैं। इसीलिए, 1972 से जैव उपलब्धता का निर्धारण करते समय (रीगेलमैन एल।), अवशोषण दरों की अनिवार्य स्थापना भी शुरू की गई है, अर्थात। वह दर जिस पर कोई पदार्थ प्रशासन स्थल से प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करता है।

इस प्रकार, अवशोषण प्रक्रिया के आकलन के अभिन्न (अवशोषण की डिग्री) और गतिज (अवशोषण की दर) पहलू जैवउपलब्धता की परिभाषा में परिलक्षित होते हैं।

जैवउपलब्धता का निर्धारण करते समय, आवश्यक तरल पदार्थ (रक्त, मूत्र, लार, लसीका, आदि) का अनुक्रमिक नमूना समय की एक कड़ाई से निर्धारित अवधि के लिए किया जाता है और उनमें पदार्थ की एकाग्रता निर्धारित की जाती है (पाठ्यपुस्तक मुरावियोव आई.ए. देखें, 1960, भाग 1)। 1, str.295, I और 2 पैराग्राफ - स्वस्थ स्वयंसेवकों में BD की परिभाषा)।

दवा पदार्थों के चिकित्सीय उपयोग के आधार पर विभिन्न स्थानों से जैवउपलब्धता के नमूने लिए जाते हैं। आमतौर पर इसके लिए शिरापरक और धमनी रक्त या मूत्र का उपयोग किया जाता है। हालांकि, ऐसी दवाएं हैं जिनकी जैवउपलब्धता वास्तविक दवा जोखिम के स्थल पर अधिक उचित रूप से निर्धारित होती है। उदाहरण के लिए, दवाएं जो जठरांत्र संबंधी मार्ग में कार्य करती हैं या त्वचा पर आवेदन के लिए खुराक के रूप में कार्य करती हैं।

बायोलिक्विड में पदार्थों (या उनके मेटाबोलाइट्स) की सामग्री पर प्राप्त डेटा को तालिकाओं में दर्ज किया जाता है, जिसके आधार पर बायोलिक्विड में किसी औषधीय पदार्थ की सांद्रता की निर्भरता के रेखांकन का पता लगाने के समय पर बनाया जाता है - (FK- घटता) सी = एफ (टी)।

इस प्रकार, तुलनात्मक दवाओं की जैवउपलब्धता में कोई भी अंतर पदार्थों के रक्त एकाग्रता वक्र या मूत्र उत्सर्जन पैटर्न में परिलक्षित होता है। इसी समय, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि अन्य चर कारक भी रक्त में एक औषधीय पदार्थ की एकाग्रता को प्रभावित करते हैं: शारीरिक, रोग संबंधी (अंतर्जात) और बहिर्जात।

इसलिए, अध्ययन की सटीकता बढ़ाने के लिए, सभी चर को ध्यान में रखना आवश्यक है। उम्र, लिंग, दवाओं के चयापचय में आनुवंशिक अंतर, साथ ही रोग संबंधी स्थितियों की उपस्थिति जैसे कारकों के प्रभाव को "क्रॉस एक्सपेरिमेंट" विधि का उपयोग करके काफी हद तक नियंत्रित किया जा सकता है।

उन कारकों का प्रभाव जो शोधकर्ता द्वारा सीधे नियंत्रित किया जा सकता है (भोजन का सेवन, एक साथ प्रशासन या अन्य दवाओं का सेवन, पानी की मात्रा, मूत्र पीएच, शारीरिक गतिविधि, आदि) प्रयोगात्मक स्थितियों के सख्त मानकीकरण द्वारा कम से कम किया जाता है।

जैविक उपलब्धता का आकलन करने के तरीके। सक्शन की डिग्री का आकलन। एकल खुराक अध्ययन।

अवशोषण की डिग्री अक्सर एक ही नियुक्ति के बाद रक्त में किसी पदार्थ की सामग्री के अध्ययन के परिणामों से निर्धारित होती है।

इस पद्धति का लाभ यह है कि एकल खुराक में दिए जाने पर स्वस्थ लोग दवा के संपर्क में कम आते हैं।

हालांकि, शरीर में (या उससे अधिक) इसकी उपस्थिति के कम से कम तीन आधे अवधि के लिए दवा पदार्थ की एकाग्रता की निगरानी की जानी चाहिए। दवा प्रशासन के असाधारण तरीकों के साथ, अधिकतम एकाग्रता - सी अधिकतम तक पहुंचने के लिए समय (टी मैक्स।) स्थापित करना आवश्यक है।

समय पर रक्त में पदार्थों की सांद्रता की निर्भरता के वक्र C = f (t) को प्लॉट करने के लिए, आरोही पर कम से कम तीन अंक और वक्र की अवरोही शाखाओं पर समान संख्या प्राप्त करना आवश्यक है। इसलिए, बड़ी संख्या में रक्त के नमूनों की आवश्यकता होती है, जो प्रयोग में भाग लेने वाले व्यक्तियों के लिए एक निश्चित असुविधा है।

एस एक्स और डीएक्स वक्र के नीचे के क्षेत्र हैं और परीक्षण किए गए खुराक के रूप में परीक्षण पदार्थ की खुराक है;

एस सी और डी सी - वक्र के नीचे का क्षेत्र और मानक खुराक के रूप में एक ही पदार्थ की खुराक।

चित्र 5.2

समय पर रक्त में पदार्थों की सांद्रता की निर्भरता।

एकल खुराक का उपयोग करके जैव उपलब्धता की डिग्री के अध्ययन में, विशिष्ट और अत्यधिक संवेदनशील विश्लेषणात्मक तरीके नितांत आवश्यक हैं। औषधीय पदार्थ की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं का विस्तृत ज्ञान भी आवश्यक है। यह विधि उन मामलों में उपयुक्त नहीं हो सकती है जहां दवा पदार्थ में जटिल फार्माकोकाइनेटिक गुण होते हैं। उदाहरण के लिए, जब पित्त के साथ उत्सर्जन दवा के पुन: अवशोषण के साथ होता है, जिससे यकृत में इसका संचलन होता है।

दोहराव-खुराक अध्ययन।

कुछ मामलों में, विशेष रूप से दीर्घकालिक उपयोग के लिए दवाओं की जैव उपलब्धता की डिग्री के सही मूल्यांकन के लिए, बार-बार खुराक के साथ एक अध्ययन किया जाता है।

क्लिनिक में यह विधि बेहतर है, जहां उपचार के दौरान नियमित रूप से दवा प्राप्त करने वाले रोगियों पर अध्ययन किया जाता है। अनिवार्य रूप से, रोगी का इलाज एक ऐसी दवा से किया जा रहा है जिसकी प्रभावशीलता बायोफ्लुइड्स में इसकी सामग्री द्वारा नियंत्रित होती है।

इस पद्धति के साथ विश्लेषण के लिए नमूने रक्त में पदार्थ की स्थिर एकाग्रता तक पहुंचने के बाद ही प्राप्त किए जा सकते हैं। यह आमतौर पर 5-10 खुराक के बाद हासिल किया जाता है और शरीर में पदार्थ के आधे जीवन पर निर्भर करता है। रक्त में किसी पदार्थ की स्थिर सांद्रता तक पहुँचने के बाद, उसकी अधिकतम सांद्रता तक पहुँचने का समय स्थिर हो जाता है। इस मामले में, मानक खुराक के रूप के लिए अधिकतम एकाग्रता निर्धारित की जाती है, और फिर, एक निर्धारित समय अंतराल के बाद, अध्ययन किए गए खुराक के रूप में पदार्थ निर्धारित किया जाता है और रक्त में इसकी अधिकतम एकाग्रता भी निर्धारित की जाती है।

जैव उपलब्धता की डिग्री की गणना सूत्र के अनुसार की जाती है:

, कहाँ पे:

सी एक्स अध्ययन दवा के लिए अधिकतम एकाग्रता है;

सी सेंट - मानक दवा के लिए अधिकतम एकाग्रता;

डी एक्स और डी सी संबंधित दवाओं की खुराक हैं;

टी एक्स और टी एस - अध्ययन और मानक खुराक के रूप में नियुक्ति के बाद अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचने का समय।

यहां जैवउपलब्धता की डिग्री की गणना वक्र के तहत क्षेत्र के मूल्यों या अधिकतम सांद्रता के मूल्यों का उपयोग करके भी की जा सकती है। वक्र के नीचे का क्षेत्र, इस मामले में, स्थिर अवस्था तक पहुंचने के बाद, केवल एक खुराक अंतराल पर मापा जाता है।

पदार्थों की बार-बार खुराक निर्धारित करने की विधि का सकारात्मक पक्ष रक्त में पदार्थ की अपेक्षाकृत उच्च सामग्री है, जो विश्लेषणात्मक निर्धारण को सुविधाजनक बनाता है और उनकी सटीकता को बढ़ाता है।

मूत्र या उसके मेटाबोलाइट से निकलने वाले पदार्थ की सामग्री का निर्धारण करने के लिए अध्ययन।

मूत्र में उत्सर्जित पदार्थ की सामग्री द्वारा जैव उपलब्धता की डिग्री का निर्धारण कई शर्तों को पूरा करने के लिए प्रदान करता है:

1) पदार्थ के कम से कम हिस्से को अपरिवर्तित रूप में छोड़ना;

2) प्रत्येक नमूने में मूत्राशय का पूर्ण और पूरी तरह से खाली होना;

3) मूत्र संग्रह का समय, एक नियम के रूप में, शरीर में दवा का 7-10 आधा जीवन है। इस अवधि के दौरान प्रशासित औषधीय पदार्थ का 99.9% शरीर से बाहर निकलने का प्रबंधन करता है। विश्लेषण के लिए सबसे लगातार नमूना लेना वांछनीय है, क्योंकि यह आपको किसी पदार्थ की एकाग्रता को अधिक सटीक रूप से निर्धारित करने की अनुमति देता है, जैव उपलब्धता की डिग्री की गणना सूत्र के अनुसार की जाती है:

, कहाँ पे:

बी - अध्ययन (एक्स) और मानक (सी) खुराक रूपों के प्रशासन के बाद मूत्र में उत्सर्जित अपरिवर्तित पदार्थ की मात्रा;

डी एक्स और डी सी संबंधित दवाओं की खुराक हैं।

औषधीय पदार्थों के अवशोषण की दर का निर्धारण। मॉडलिंग फार्माकोकाइनेटिक्स के तत्व।

दवाओं के अवशोषण की दर का आकलन करने के लिए मौजूदा तरीके शरीर में दवाओं के सेवन, स्थानांतरण और उन्मूलन की सभी प्रक्रियाओं की गतिकी की रैखिकता की धारणा पर आधारित हैं।

अवशोषण दर स्थिरांक निर्धारित करने की सबसे सरल विधि है दोस्त विधि (1953), जो उन्मूलन और अवशोषण स्थिरांक के बीच के अनुपात और फार्माकोकाइनेटिक वक्र पर अधिकतम एकाग्रता के समय के उपयोग पर आधारित है।

, कहाँ पे:

ई - प्राकृतिक लघुगणक का आधार = 2.71828...;

टी अधिकतम - शरीर में पदार्थ की एकाग्रता के अधिकतम स्तर तक पहुंचने का समय।

इस सूत्र के लिए, उत्पाद K el t अधिकतम और फ़ंक्शन E की निर्भरता की एक विशेष तालिका संकलित की जाती है, जिसकी गणना तब सूत्र द्वारा की जाती है:

इसलिए के सूर्य \u003d के एल ई

तालिका का एक टुकड़ा और गणना का एक उदाहरण।

तो, यदि के एल \u003d 0.456, और टी अधिकतम \u003d 2 घंटे, तो उनका उत्पाद \u003d 0.912। तालिका के अनुसार, यह फ़ंक्शन E 2.5 के मान से मेल खाता है। इस मान को समीकरण में प्रतिस्थापित करना: K सूर्य \u003d K el · E \u003d 0.456 2.5 \u003d 1.1400 h -1;

चूषण स्थिरांक की गणना के लिए निम्नलिखित सूत्र भी प्रस्तावित किया गया है (एक-भाग मॉडल के आधार पर; सॉन्डर्स, नाटुनेन, 1973)

, कहाँ पे:

सी अधिकतम - अधिकतम एकाग्रता, एक समय टी अधिकतम के बाद सेट;

C o समय के शून्य क्षण में शरीर में किसी पदार्थ की सांद्रता है, यह मानते हुए कि संपूर्ण पदार्थ (खुराक) शरीर में प्रवेश करता है और तुरंत रक्त, अंगों और ऊतकों में वितरित हो जाता है।

इन मात्राओं की गणना, जिन्हें फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर कहा जाता है, एक सरल चित्रमय विधि द्वारा की जाती है। इस प्रयोजन के लिए, तथाकथित अर्ध-लघुगणकीय समन्वय प्रणाली में एक फार्माकोकाइनेटिक वक्र बनाया गया है। समन्वय अक्ष पर, lgС t मान प्लॉट किए जाते हैं - समय के साथ जैविक तरल पदार्थ में किसी पदार्थ की सांद्रता के प्रयोगात्मक रूप से स्थापित मान t, और भुज अक्ष पर - प्राकृतिक रूप से इस एकाग्रता तक पहुंचने का समय शर्तें (सेकंड, मिनट या घंटे)। रेखीयकृत वक्र के निरंतरता (ग्राफ पर यह एक धराशायी रेखा है) द्वारा काटे गए कोटि अक्ष का खंड C o का मान देता है, और रेखीयकृत वक्र के ढलान के स्पर्शरेखा का मान भुज अक्ष पर होता है संख्यात्मक रूप से उन्मूलन स्थिरांक के बराबर। टीजीω=के एल 0.4343

उन्मूलन स्थिरांक के पाए गए मूल्यों और सी ओ के मूल्य के आधार पर, एक-भाग मॉडल के लिए कई अन्य फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की गणना करना संभव है।

वितरण की मात्रा V तरल की सशर्त मात्रा है जो प्रशासित पदार्थ की पूरी खुराक को तब तक घोलने के लिए आवश्यक है जब तक कि C o के बराबर सांद्रता प्राप्त न हो जाए। आयाम - एमएल, एल।

टोटल क्लीयरेंस (प्लाज्मा क्लीयरेंस) CI t , एक पैरामीटर है जो प्रति यूनिट समय में औषधीय पदार्थ से शरीर (रक्त प्लाज्मा) की "शुद्धि" की दर को दर्शाता है। इकाइयाँ - मिली / मिनट, एल / घंटा।

आधा जीवन (आधा जीवन) टी 1/2 या टी 1/2 - पदार्थ की प्रशासित और अवशोषित खुराक के आधे हिस्से के शरीर से उन्मूलन का समय।

फार्माकोकाइनेटिक वक्र AUC 0- . के अंतर्गत क्षेत्र

या

यह फार्माकोकाइनेटिक वक्र और एक्स-अक्ष द्वारा सीमित ग्राफ पर आकृति का क्षेत्र है।

शरीर में किसी पदार्थ की अधिकतम सांद्रता C अधिकतम का सही स्तर और इसे t अधिकतम तक पहुंचने में लगने वाले समय की गणना समीकरण से की जाती है:

इस समीकरण से यह निष्कर्ष निकलता है कि शरीर में किसी पदार्थ के अधिकतम स्तर तक पहुंचने का समय खुराक पर निर्भर नहीं करता है और केवल अवशोषण और उन्मूलन के स्थिरांक के बीच के अनुपात से निर्धारित होता है।

अधिकतम सांद्रता का मान समीकरण द्वारा पाया जाता है:

फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का निर्धारण और, विशेष रूप से, दो-भाग मॉडल के लिए अवशोषण दर स्थिरांक, फार्माकोथेरेपी के दौरान माना जाता है

पीडी, डीबी और फार्माकोकाइनेटिक्स के मापदंडों का निर्धारण आमतौर पर एक दवा के विकास या सुधार की प्रक्रिया में किया जाता है, जिसमें विभिन्न उद्यमों में निर्मित एक ही दवा का तुलनात्मक मूल्यांकन किया जाता है, ताकि दवाओं की गुणवत्ता और स्थिरता की लगातार निगरानी की जा सके।

दवाओं की जैवउपलब्धता स्थापित करना महान दवा, नैदानिक ​​और आर्थिक महत्व का है।

आइए दवा और जैविक उपलब्धता के मापदंडों पर विभिन्न चर कारकों के प्रभाव पर सामग्री पर विचार करें।

औषधीय और जैविक उपलब्धता बढ़ाने में खुराक के रूप और उनका महत्व

मिश्रण, सिरप, अमृत, आदि के रूप में जलीय घोल, एक नियम के रूप में, सक्रिय अवयवों की उच्चतम दवा और जैविक उपलब्धता है। कुछ प्रकार के तरल खुराक रूपों के डेटाबेस को बढ़ाने के लिए, शुरू किए गए स्टेबलाइजर्स की मात्रा और प्रकृति, स्वाद, रंग और गंध के सुधारकों को कड़ाई से विनियमित किया जाता है।

मौखिक रूप से प्रशासित तरल माइक्रोक्रिस्टलाइन (5 माइक्रोन से कम कण आकार) निलंबन भी उच्च जैव उपलब्धता द्वारा प्रतिष्ठित हैं। कोई आश्चर्य नहीं कि अवशोषण की डिग्री निर्धारित करने में जलीय घोल और माइक्रोक्रिस्टलाइन निलंबन मानक खुराक रूपों के रूप में उपयोग किए जाते हैं।

गोलियों पर कैप्सूल का एक फायदा है, क्योंकि वे शामिल औषधीय पदार्थों की एक उच्च दवा और जैविक उपलब्धता प्रदान करते हैं। कैप्सूल से पदार्थों के अवशोषण की दर और डिग्री पर एक बड़ा प्रभाव कैप्सूल में रखे गए घटक के कण आकार, फिलर्स की प्रकृति (स्लाइडिंग, रंग, आदि) द्वारा लगाया जाता है, आमतौर पर थोक की पैकेजिंग में सुधार के लिए उपयोग किया जाता है। कैप्सूल में घटक।

जैक के अनुसार ए.एफ. (1987) विभिन्न कंपनियों द्वारा निर्मित 150 मिलीग्राम रिफैम्पिसिन कैप्सूल समाधान में एंटीबायोटिक संक्रमण की दर में 2-10 गुना भिन्न होते हैं। फर्म ए और डी द्वारा उत्पादित रिफैम्पिसिन कैप्सूल की जैव उपलब्धता की तुलना करने पर, यह पाया गया कि फर्म ए से कैप्सूल लेने के बाद 10 घंटे के अवलोकन के दौरान स्वयंसेवकों के रक्त में एंटीबायोटिक की मात्रा फर्म से कैप्सूल लेने के बाद की तुलना में 2.2 गुना अधिक थी। डी। पहले मामले में रिफैम्पिसिन का अधिकतम स्तर, वे 117 मिनट के बाद निर्धारित किए गए थे और 0.87 μg / ml के बराबर थे, दूसरे में - 151 मिनट के बाद और 0.46 μg / ml के बराबर थे।

दबाने से तैयार की गई गोलियां शामिल पदार्थों की फार्मास्यूटिकल और जैविक उपलब्धता में काफी भिन्न हो सकती हैं, क्योंकि संरचना और मात्रा की मात्रा, सामग्री की भौतिक स्थिति, तकनीकी विशेषताएं (दानाकरण के प्रकार, दबाव दबाव, आदि) जो भौतिक निर्धारित करती हैं। और गोलियों के यांत्रिक गुण रिलीज और अवशोषण की दर और रक्त प्रवाह तक पहुंचने वाले पदार्थ की कुल मात्रा दोनों को महत्वपूर्ण रूप से बदल सकते हैं।

तो, रचना की पहचान के साथ, यह पाया गया कि गोलियों में सैलिसिलिक एसिड और फेनोबार्बिटल की जैवउपलब्धता संपीड़न दबाव के परिमाण पर निर्भर करती है; एमिडोपाइरिन, एल्गिन - दानेदार बनाने के प्रकार पर; प्रेडनिसोलोन, फेनासेटिन - दानेदार तरल की प्रकृति से; ग्रिसोफुलविन और क्विनिडाइन - टैबलेट मशीन के प्रेसिंग डिवाइस (प्रेस टूल) की सामग्री पर और, अंत में, टैबलेट के रूप में फेनिलबुटाज़ोन और क्विनिडाइन के जैवउपलब्धता पैरामीटर टैबलेट मशीन की गति पर निर्भर करते हैं, जो हवा को संपीड़ित या पूरी तरह से निचोड़ता है। दबाए गए द्रव्यमान से बाहर।

गोलियों के रूप में पदार्थों की जैव उपलब्धता पर विभिन्न कारकों के पारस्परिक प्रभाव के जटिल परिसर को समझना कभी-कभी मुश्किल होता है। फिर भी, कई मामलों में जैव उपलब्धता मापदंडों पर विशिष्ट कारकों के प्रभाव को सटीक रूप से स्थापित करना संभव है। सबसे पहले, यह टैबलेटिंग प्रक्रिया के दो सबसे महत्वपूर्ण चरणों से संबंधित है - दानेदार बनाना और दबाना।

गीले दाने का चरण गोलियों के भौतिक और यांत्रिक गुणों, घटकों की रासायनिक स्थिरता को बदलने के लिए सबसे अधिक जिम्मेदार है। इस स्तर पर ग्लूइंग, स्लाइडिंग, ढीला करने वाले एक्सीसिएंट्स का उपयोग, मिश्रण, बड़ी संख्या में धातु की सतहों के साथ सिक्त द्रव्यमान का संपर्क, और अंत में, दानों के सुखाने के दौरान तापमान में परिवर्तन - यह सब एक के साथ औषधीय पदार्थों के बहुरूपी परिवर्तन का कारण बन सकता है। उनके जैव उपलब्धता मापदंडों में बाद में परिवर्तन।

इस प्रकार, सोडियम सैलिसिलेट के जठरांत्र संबंधी मार्ग में अवशोषण की दर और डिग्री काफी भिन्न होती है, जो इस बात पर निर्भर करती है कि गोलियों के उत्पादन में किस प्रकार के दाने या टैबलेटिंग विधि का उपयोग किया जाता है। गीले दाने के साथ, सोडियम सैलिसिलेट के अवशोषण के कैनेटीक्स को रक्त में सैलिसिलेट की एकाग्रता में धीमी वृद्धि की विशेषता है, जो न्यूनतम प्रभावी एकाग्रता (एमईसी) तक भी नहीं पहुंचता है। इसी समय, प्रत्यक्ष संपीड़न द्वारा प्राप्त गोलियों से, सोडियम सैलिसिलेट का तेजी से और पूर्ण अवशोषण नोट किया जाता है।

गीले दाने की प्रक्रिया में दानेदार बनाने की किसी भी विधि के साथ, औषधीय पदार्थों के विभिन्न परिवर्तन संभव हैं - हाइड्रोलिसिस, ऑक्सीकरण, आदि की प्रतिक्रियाएं, जो जैव उपलब्धता में परिवर्तन की ओर ले जाती हैं। एक उदाहरण राउवोल्फिया एल्कलॉइड वाली गोलियों के बारे में जानकारी है। गीले दाने से आंशिक गिरावट होती है और गोलियों के रूप में उनकी जैव उपलब्धता प्रत्यक्ष संपीड़न द्वारा प्राप्त गोलियों की तुलना में लगभग 20% कम हो जाती है।

दबाव का दबाव टैबलेट में कणों के बीच बंधन की प्रकृति, इन कणों के आकार, बहुरूपी परिवर्तनों की संभावना को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करता है, और इसलिए न केवल दवा की उपलब्धता, बल्कि फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों और जैव उपलब्धता को भी महत्वपूर्ण रूप से बदल सकता है। औषधीय पदार्थों के कणों के बड़े या मजबूत समुच्चय की उपस्थिति जो जठरांत्र संबंधी मार्ग की सामग्री के लिए दुर्गम हैं, अंततः विघटन की तीव्रता, अवशोषण और रक्त में पदार्थ की एकाग्रता के स्तर को प्रभावित करते हैं।

तो, महत्वपूर्ण दबाव दबाव पर, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के बड़े समूह बनते हैं, गोलियों की कठोरता बढ़ जाती है और पदार्थ की घुलनशीलता (रिलीज) का समय कम हो जाता है। खराब घुलनशील दवाओं की घुलनशीलता में कमी उनकी जैव उपलब्धता पर प्रतिकूल प्रभाव डालती है।

6 अमेरिकी क्लीनिकों (न्यूयॉर्क राज्य) में बायोफर्मासिटिकल अध्ययनों के आंकड़ों (वेलिंग, 1960) के अनुसार, स्ट्रोक की आवृत्ति में वृद्धि तब देखी गई जब उन्होंने किसी अन्य निर्माता से फेंटेनाइल टैबलेट (एनाल्जेसिक) का उपयोग करना शुरू किया। यह पता चला कि यह घटना एक्सीसिएंट की प्रकृति में बदलाव और कुचल फेंटेनल क्रिस्टल को दबाने के दबाव के कारण नई गोलियों की जैव उपलब्धता में बदलाव से जुड़ी है।

कई शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि विदेशों में व्यावसायिक रूप से उपलब्ध डिगॉक्सिन टैबलेट, विभिन्न एक्सीसिएंट्स और ग्रेनुलेशन के प्रकारों का उपयोग करके विभिन्न तकनीकों का उपयोग करके निर्मित, जैव उपलब्धता में बहुत भिन्न हो सकते हैं - 20% से 70% तक। डिगॉक्सिन गोलियों की जैव उपलब्धता की समस्या इतनी तीव्र हो गई है कि संयुक्त राज्य अमेरिका में, बायोफर्मासिटिकल अध्ययन के बाद, लगभग 40 निर्माताओं द्वारा गोलियों की बिक्री पर प्रतिबंध लगा दिया गया था, क्योंकि उनके जैव उपलब्धता पैरामीटर बहुत कम थे। वैसे, सीआईएस में उत्पादित डिगॉक्सिन टैबलेट जैव उपलब्धता (एल.ई.खोलोडोव एट अल।, 1982) के मामले में दुनिया के सर्वश्रेष्ठ नमूनों के स्तर पर निकले।

गोलियों के उत्पादन में चर (तकनीकी) कारकों का एक तर्कहीन चयन इस औषधीय पदार्थ में निहित दुष्प्रभावों में वृद्धि का कारण बन सकता है। तो, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के मामले में, जैसा कि ज्ञात है, मौखिक रूप से लेने पर गैस्ट्रिक और आंतों से रक्तस्राव होता है, सबसे महत्वपूर्ण रक्तस्राव 2 है; बफर एडिटिव्स के बिना संकुचित गोलियों की नियुक्ति के बाद 7 दिनों के लिए दैनिक 3 मिलीलीटर, और तथाकथित "बफर" के लिए - केवल 0.3 मिलीलीटर।

हमारे देश के लिए, टैबलेट की तैयारी की जैव-समतुल्यता की समस्या उतनी प्रासंगिक नहीं है जितनी विदेशों में है, क्योंकि एक ही नाम की गोलियां एक या कम बार दो या तीन उद्यमों द्वारा समान तकनीकी नियमों के अनुसार निर्मित की जाती हैं। इसलिए उत्पाद जैवउपलब्धता सहित सभी तरह से सजातीय हैं।

प्रौद्योगिकी में सुधार के साथ, कुछ अन्य घटकों के साथ प्रतिस्थापन, आदि, गोलियों से पदार्थों की जैव उपलब्धता का अनिवार्य अध्ययन किया जाता है। उदाहरण के लिए, ट्राइट्यूरेशन विधि द्वारा नाइट्रोग्लिसरीन गोलियों के निर्माण में, जैव उपलब्धता पिछली तकनीक का उपयोग करके प्राप्त गोलियों की तुलना में 2.1 गुना अधिक हो गई, और रक्त में अधिकतम एकाग्रता तक पहुंचने का समय पहले से ही 30 मिनट (पहले 3 घंटे) था। (लेपाखिन वी.के., एट अल।, 1982)।

विदेशों में, क्लोरैम्फेनिकॉल, ऑक्सीटेट्रासाइक्लिन, टेट्रासाइक्लिन, हाइड्रोक्लोरोथियाजाइड, थियोफिलाइन, राइबोफ्लेविन और कुछ अन्य के लिए, डिगॉक्सिन के अलावा, गोलियों के रूप में पदार्थों की जैव उपलब्धता में सबसे महत्वपूर्ण अंतर पाए गए।

इसलिए, लाइसेंस के तहत टैबलेट प्रौद्योगिकी का आयात या पुनरुत्पादन करते समय, फार्मास्युटिकल और विशेष रूप से जैवउपलब्धता के मापदंडों को स्थापित करने की भी आवश्यकता होती है। उदाहरण के लिए, हम एक अध्ययन के परिणाम प्रस्तुत करते हैं (खोलोडोव एल.ई. एट अल।, 1982) एंटी-स्क्लेरोटिक पदार्थ 2,6-पाइरीडीन डाइमेथेनॉल-बिस्मिथाइलकार्बामेट की जैवउपलब्धता 0.25 प्रत्येक के एनालॉग टैबलेट से: पार्मिडीन (माइक्रोकिरकुलेशन में सुधार) मस्तिष्क और हृदय के जहाजों का एथेरोस्क्लेरोसिस) (रूस), एंजिनिन (जापान) और प्रोडक्टाइन (हंगरी)। यह स्थापित किया गया है कि पार्मिडीन और एंजिनिन लेते समय रक्त सीरम में पदार्थ की एकाग्रता लगभग समान होती है, जबकि प्रोडक्टिन लेने से लगभग आधा एकाग्रता हो जाती है। पार्मिडिन और एंजिनिन के लिए सी 0 की स्पष्ट प्रारंभिक एकाग्रता और वक्र "एकाग्रता - समय" के नीचे का क्षेत्र महत्वपूर्ण रूप से भिन्न नहीं होता है, और यह प्रोडक्टिन के लिए लगभग दोगुना अधिक होता है। प्राप्त आंकड़ों के आधार पर, यह निष्कर्ष निकाला गया कि प्रोडेक्टिन (वीएनआर से गोलियां) लेते समय 2,6-पाइरीडीन डाइथेनॉल-बिस्मिथाइलकार्बामेट की जैव उपलब्धता पार्मिडीन और एंजिनिन गोलियों की तुलना में लगभग 2 गुना कम है।

रेक्टल खुराक के रूप - सपोसिटरी, ZhRK, माइक्रोकलाइस्टर्स और अन्य. गहन बायोफर्मासिटिकल और फार्माकोकाइनेटिक अध्ययनों ने लगभग सभी ज्ञात औषधीय समूहों से संबंधित पदार्थों के साथ विभिन्न दवाओं के मलाशय प्रशासन के महत्वपूर्ण लाभ स्थापित किए हैं।

तो, थ्रोम्बोम्बोलिज़्म की पोस्टऑपरेटिव रोकथाम के लिए, ब्यूटाडियन सपोसिटरीज़ की सिफारिश की जाती है, जिसके परिचय से रक्त में पदार्थ का उच्च स्तर और गोलियों के मौखिक प्रशासन के बाद इस पदार्थ के दुष्प्रभावों की संख्या में कमी आती है (थ्यूले एट अल। , 1981)।

इंडोमिथैसिन, फेनिलबुटाज़ोन का रेक्टल प्रशासन, उच्च जैवउपलब्धता के अलावा, इन विरोधी भड़काऊ दवाओं (एलआई टेंट्सोवा, 1974; रेनिकर 1984-85) की कार्रवाई को लम्बा खींचता है।

स्त्री रोग संबंधी ऑपरेशन से पहले महिलाओं को 0.3 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर मॉर्फिन हाइड्रोक्लोराइड का मलाशय प्रशासन जैव उपलब्धता और प्रभावशीलता (वेस्टरलिंग 1984) के मामले में इस पदार्थ के इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन से कम नहीं है।

हृदय प्रणाली के कार्य के महत्वपूर्ण उल्लंघन के लिए कार्डियक ग्लाइकोसाइड की तैयारी के साथ रेक्टल खुराक के रूप असाधारण रुचि के हैं। सपोसिटरी, माइक्रोएनेमा, रेक्टोएरोसोल न केवल शरीर को सक्रिय अवयवों के वितरण की गति प्रदान करते हैं, बल्कि उनके अवांछनीय दुष्प्रभावों को कम करने में भी मदद करते हैं।

तो, रेक्टल सपोसिटरीज (पेशेखोनोवा एलएल, 1982-84) में स्ट्रॉफैंथिन और कोरग्लिकॉन में बहुत अधिक जैव उपलब्धता मूल्य होते हैं, जबकि उनके दुष्प्रभाव में उल्लेखनीय कमी होती है, इंजेक्शन योग्य दवाओं की विशेषता।

बच्चों में एनेस्थीसिया को शामिल करने के लिए मलाशय के खुराक रूपों में पदार्थ की जैव उपलब्धता मापदंडों की स्थापना पर विशेष ध्यान देने योग्य है। कई लेखक इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन की तुलना में रेक्टल सपोसिटरी में फ्लुनिट्राज़ेपम की उच्च जैव उपलब्धता पर ध्यान देते हैं। यह स्थापित किया गया है कि फ्लुनाइट्राज़ेपम के साथ मलाशय की पूर्व-दवा बच्चों को बिना किसी दुष्प्रभाव के संज्ञाहरण के लिए अच्छा अनुकूलन प्रदान करती है।

सपोसिटरी और माइक्रोकलाइस्टर्स के रूप में ट्रैंक्विलाइज़र और बार्बिटुरेट्स की रचनाओं वाले बच्चों में सफल पूर्व-दवा के परिणामों का वर्णन किया गया है।

सपोसिटरी बेस का प्रकार, प्रयुक्त सर्फेक्टेंट की प्रकृति, प्रशासित औषधीय पदार्थ की भौतिक स्थिति (समाधान, निलंबन, पायस), तकनीकी प्रसंस्करण की तीव्रता और प्रकार (पिघलना, डालना, दबाना, आदि) का महत्वपूर्ण प्रभाव पड़ता है। न केवल रेक्टल खुराक रूपों से विभिन्न पदार्थों के अवशोषण की गति और पूर्णता पर, बल्कि कुछ पदार्थों के साइड इफेक्ट की विशेषता के स्तर पर भी।

सपोसिटरी में एमिनोफिललाइन, यूफिलिन, डिप्रोफिलिन, पेरासिटामोल और अन्य पदार्थों की दवा और जैविक उपलब्धता पर सपोसिटरी बेस की प्रकृति का महत्वपूर्ण प्रभाव है। इसके अलावा, इस्तेमाल की गई तकनीक और सपोसिटरी बेस (फेल्डमैन, 1985) के आधार पर, सपोसिटरी के रूप में पेरासिटामोल की जैव उपलब्धता 68% से 87% तक भिन्न हो सकती है। एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड के लिए, रोगियों के लिए एक सुरक्षात्मक खोल के साथ लेपित इस पदार्थ के बड़े क्रिस्टल युक्त सपोसिटरी के प्रशासन के बाद मूत्र में उन्मूलन के स्तर में कमी स्पष्ट रूप से देखी जाती है।

त्वचाविज्ञान अभ्यास में मलहम सबसे आम खुराक के रूप हैं। औषधीय पदार्थों को विभिन्न आधारों में पेश करके, विभिन्न एक्सीसिएंट्स (सॉल्युबिलाइज़र, डिस्पेंसर, सर्फेक्टेंट, डीएमएसओ, आदि) का उपयोग करके, औषधीय पदार्थों के अवशोषण की तीव्रता (गति और डिग्री) में तेजी से वृद्धि करना संभव है या, इसके विपरीत, इसे काफी कम करना संभव है।

तो, सल्फ़ानिलमाइड पदार्थों का सबसे बड़ा चिकित्सीय प्रभाव होता है जब उन्हें इमल्शन मरहम के ठिकानों में पेश किया जाता है। ट्वीन -80 जोड़कर, मरहम बेस (वैसलीन) से नॉरसल्फाज़ोल के अवशोषण को 0.3% से बढ़ाकर 16.6% करना संभव है। विभिन्न गैर-आयनिक सर्फेक्टेंट के अलावा फिनोल, कुछ एंटीबायोटिक्स और सल्फोनामाइड्स के साथ मलहम के जीवाणुनाशक प्रभाव को नाटकीय रूप से बढ़ा सकते हैं।

ZSMU के ड्रग टेक्नोलॉजी विभाग में विकसित फेनचिसोल और मरहम "बुटामेड्रोल" के साथ मलहम के बायोफर्मासिटिकल अध्ययन ने मरहम आधार की प्रकृति पर मलहम से सक्रिय पदार्थों की जैव उपलब्धता की एक महत्वपूर्ण निर्भरता की पुष्टि की। पॉलीइथाइलीन ऑक्साइड ऑइंटमेंट बेस ने न केवल अवयवों की एक गहन रिहाई प्रदान की, बल्कि अन्य हाइड्रोफिलिक और हाइड्रोफोबिक बेस की तुलना में क्विनाज़ोपाइरिन और ब्यूटाडियोन की जैव उपलब्धता के उच्च स्तर में भी योगदान दिया। विभाग (एल.ए. पुचकन) में विकसित आयातित मरहम "ब्यूटाडियन" (वीएनआर) और मरहम "बुटामेड्रोल" की तुलना करते समय, यह मज़बूती से स्थापित किया गया था कि वैज्ञानिक रूप से आधारित पसंद के कारण, विरोधी भड़काऊ प्रभाव की ताकत के संदर्भ में। वाहक, बाद वाला आयातित दवा से 1.5 - 2.1 गुना अधिक है।

स्टैनोएवा एल। एट अल। एक मरहम के रूप में एथैक्रिडीन लैक्टेट की जैवउपलब्धता पर मरहम आधार की प्रकृति के महत्वपूर्ण प्रभाव की पुष्टि की, कई लेखकों ने डेक्सामेथासोन (Moes-Henschel 1985), सैलिसिलिक एसिड की जैव उपलब्धता पर मरहम आधार के प्रभाव को स्थापित किया है। , आदि।

उदाहरण के लिए, मरहम में एनेस्थेटिक पैनकेन की एक ही खुराक के साथ, आधार की प्रकृति के आधार पर इसके साथ मरहम के एनाल्जेसिक प्रभाव की ताकत 10 से 30 गुना तक होती है।

इस प्रकार, एक बायोफर्मासिटिकल प्रयोग में, दवा और जैविक उपलब्धता के मापदंडों और खुराक रूपों के प्रकार पर प्रभाव स्थापित किया गया था। रिलीज और अवशोषण प्रक्रियाओं पर खुराक के रूप के प्रभाव की डिग्री इसकी संरचना, घटकों की भौतिक स्थिति, तैयारी की तकनीकी विशेषताओं और अन्य चर कारकों द्वारा निर्धारित की जाती है, जो विशेष रूप से नकली खुराक रूपों के लिए स्पष्ट है। गिबाल्डी (1980) के अनुसार, दवा की उपलब्धता के संदर्भ में, सभी मुख्य खुराक रूपों को निम्नलिखित क्रम में व्यवस्थित किया जा सकता है: समाधान> माइक्रोक्रिस्टलाइन सस्पेंशन> आरएलएफ> कैप्सूल> टैबलेट> कोटेड टैबलेट।

कार्बनिक पदार्थों के आइसोमर्स के गठन की संभावना का निर्धारण करने के लिए एल्गोरिदम

रसायनों के टॉक्सिकोलॉजिकल अध्ययन में वैकल्पिक तरीके। प्रोबेंट्स - स्वयंसेवक और अनुभवी मोज़े।

एंटीबायोटिक्स सूक्ष्मजीवों द्वारा उत्पादित रसायन होते हैं जो बैक्टीरिया और अन्य रोगाणुओं को मारने या बाधित करने की क्षमता रखते हैं।