بیماری های ارثی متابولیسم اسیدهای آمینه.

(Yu.I. Barashnev، Yu.E. Veltishchev، 1978)

1. اختلالات ارثی متابولیسم اسیدهای آمینه، همراه با افزایش غلظت آنها در خون و ادرار: فنیل کتونوری، هیستیدینمی، تریپتوفانوری، بیماری شربت افرا، اورنیتینمی، سیترولینمی و غیره. وراثت عمدتاً اتوزومال مغلوب است. توسعه بیماری ها بر اساس نقض سنتز یا ساختار آنزیم های خاص است.

2. اختلالات ارثی متابولیسم اسیدهای آمینه همراه با افزایش دفع آنها از طریق ادرار بدون تغییر سطح خون: هموسیستینوری، هیپوفسفاتازی، اسیدوری آرژینوسوکسینات و غیره. با این آنزیموپاتی ها، جذب معکوس در کلیه ها مختل می شود که منجر به آن می شود. به افزایش محتوای آنها در ادرار.

3. اختلالات ارثی سیستم های انتقال آمینو اسید: سیستینوری، تریپتوفانوری، بیماری هارتنپ و ... این گروه شامل آنزیموپاتی ها می شود که ایجاد آن به دلیل کاهش بازجذب اسیدهای آمینه در کلیه ها و روده ها است.

4. هیپرآمینواسیدوری ثانویه: سندرم فانکونی، فروکتوزمی، گالاکتوزمی، بیماری ویلسون کونوالوف و ... در این شرایط هیپرآمینواسیدوری ژنرالیزه ثانویه در نتیجه اختلالات لوله ای ثانویه رخ می دهد.

فنیل کتونوری (PKU)

اولین بار در سال 1934 توسط Folling با نام "فنیل پیروویک ابله" توصیف شد. نوع وراثت اتوزومال مغلوب است. فراوانی این بیماری 1:10000-1:20000 نوزاد است. تشخیص قبل از تولد با استفاده از پروب های ژنتیکی و بیوپسی پرزهای کوریونی امکان پذیر است.

ایجاد تصویر بالینی کلاسیک در PKU ناشی از کمبود فنیل آلانین هیدروکسیلاز و کمبود دی هیدروپترین-2 ردوکتاز است، آنزیمی که هیدروکسیلاسیون فنیل آلانین را فراهم می کند. کمبود آنها منجر به تجمع فنیل آلانین (PA) در مایعات بدن می شود (شکل 1). همانطور که می دانید FA یک اسید آمینه ضروری است. همراه با غذا و برای سنتز پروتئین استفاده نمی شود، در طول مسیر تیروزین تجزیه می شود. در PKU، محدودیتی در تبدیل FA به تیروزین و بر این اساس، تسریع در تبدیل آن به اسید فنیل پیروویک و سایر اسیدهای کتون وجود دارد.

طرح 1. انواع اختلالات متابولیسم فنیل آلانین.

وجود انواع مختلف بالینی و بیوشیمیایی PKU با این واقعیت توضیح داده می شود که فنیل آلانین هیدروکسیلاز بخشی از یک سیستم چند آنزیمی است.

اشکال زیر از PKU وجود دارد:

1. کلاسیک

2. پنهان.

3. غیر معمول.

ایجاد اشکال غیر معمول و نهفته PKU با نارسایی فنیل آلانین ترانس آمیناز، تیروزین ترانس آمیناز و پاراهیدروکسی فنیل پیروویک اسید اکسیداز همراه است. PKU آتیپیک معمولاً با آسیب به سیستم عصبی در نتیجه ایجاد دیرهنگام نقص آنزیمی همراه نیست.

در زنان مبتلا به فنیل کتونوری، تولد کودکان مبتلا به میکروسفالی، عقب ماندگی ذهنی، اختلالات رشدی سیستم ادراری امکان پذیر است، بنابراین تجویز رژیم درمانی در دوران بارداری ضروری است.

علائم بالینی در بیماران مبتلا به PKU

در بدو تولد، نوزاد مبتلا به فنیل کتونوری سالم به نظر می رسد. بیماری در این کودکان در سال اول زندگی خود را نشان می دهد.

1. نقص فکری. کودکی که تحت درمان قرار نگرفته است تا پایان سال اول زندگی حدود 50 امتیاز IQ از دست می دهد. در بیماران رابطه ای بین سطح FA و میزان نقص فکری وجود ندارد.

2. سندرم تشنج (4 50%)، اگزما، هیپوپیگمانتاسیون.

3. نقض هماهنگی حرکت.

4. تأخیر در توسعه عملکردهای ایستا و حرکتی.

5. شکست راه های هرمی و سیستم استریوپالیدار. تظاهرات بالینی PKU کلاسیک در کشورهای دارای برنامه غربالگری نوزادان برای این بیماری نادر است.

در کودکان مبتلا به فنیل کتونوری، سطح متابولیت های FA در ادرار افزایش می یابد. افزایش محتوای FA و محصولات کم اکسید شده متابولیسم آن در مایعات فیزیولوژیکی منجر به آسیب به سیستم عصبی می شود. نقش مشخصی در این اختلالات مربوط به عدم تعادل اسیدهای آمینه (کمبود تیروزین است که به طور معمول به طور فعال در ساخت جزء پروتئینی میلین نقش دارد). دمیلینه شدن یک علامت پاتومورفولوژیکی مشخصه فنیل کتونوری است. نقض نسبت اسیدهای آمینه در

خون منجر به نقض سطح اسیدهای آمینه آزاد در مغز می شود که باعث زوال عقل، هیپرکینزیس و سایر علائم عصبی می شود.

علائم هرمی به دلیل نقض فرآیندهای میلین است. ماهیت انتخابی آسیب به سیستم عصبی با ویژگی های میلین توضیح داده می شود؛ جوان ترین بخش هایی که از نظر فیلوژنتیکی عملکردهای پیچیده و متمایز را انجام می دهند تحت تأثیر قرار می گیرند. با تشکیل ناکافی ملانین از تیروزین، چشمان آبی و پوست روشن همراه است. بوی "کپک" ("موش"، "گرگ") به دلیل وجود اسید فنیل استیک در ادرار است. تظاهرات پوستی (دیاتز اگزوداتیو، اگزما) با آزاد شدن متابولیت های غیر طبیعی همراه است. عدم تشکیل هورمون های آدرنرژیک از تیروزین منجر به افت فشار خون شریانی می شود.

لازم به ذکر است که در PKU، کبد در فرآیند پاتولوژیک درگیر است، اما ماهیت اختلالات مورفولوژیکی مشخص نیست: علائم هیپوکسی بافت، اختلال در عملکردهای اکسیداتیو و سنتز پروتئین، و اضافه بار چربی وجود دارد. همراه با این، تغییرات جبرانی-انطباقی مشاهده می شود: محتوای بالای گلیکوژن، هیپرپلازی میتوکندری. هیپرآمینواسیدمی عمومی در PKU را می توان با اختلال ثانویه متابولیسم اسید آمینه به دلیل آسیب به سلول های کبدی توضیح داد. بسیاری از آنزیم های دخیل در متابولیسم اسیدهای آمینه در کبد قرار دارند.

در بیماران درمان نشده با PKU کلاسیک، کاهش قابل توجهی در غلظت کاتکول آمین ها، سروتونین و مشتقات آنها در ادرار، خون و مایع مغزی نخاعی وجود دارد. بنابراین، در درمان پیچیده PKU، اصلاح واسطه ضروری است، زیرا یک نقص فکری جزئی ممکن است با اختلالات انتقال دهنده عصبی همراه باشد.

معیارهای تشخیص شکل کلاسیک فنیل کتونوری:

1. سطح FA پلاسما بالاتر از 240 mmol/l.

2. کمبود تیروزین ثانویه.

3. افزایش سطح متابولیت های FA در ادرار.

4. کاهش تحمل به FA بلعیده شده.

روش های تشخیص فنیل کتونوری:

1. آزمایش Felling با FeCl 3 - با تجزیه و تحلیل مثبت، رنگ آبی سبز ادرار ظاهر می شود.

2. در خون، تشخیص فنیل آلانین اضافی با استفاده از آزمایش سریع باکتری گلدفارب یا آزمایش گاتری امکان پذیر است (زیرا ممکن است فنیل پیروویک اسید در ادرار در روزهای اول زندگی وجود نداشته باشد).

هنگامی که PKU با رژیم غذایی با محتوای محدود FA درمان می شود (عمدتاً غذاهای سبزیجات، عسل، میوه ها تجویز می شود). محصولاتی مانند شیر، محصولات لبنی، تخم مرغ، ماهی باید در طول اقامت بیماران مبتلا به PKU در رژیم غذایی حاد به طور کامل حذف شوند. آماده سازی های ویژه (سایموگران، لوفنالک) و ویتامین ها تجویز می شود.

زمان مناسب برای معاینه نوزادان 6-14 روز زندگی است، شروع درمان حداکثر تا 21 روز زندگی است. لازم به یادآوری است که انجام یک مطالعه در روز اول نتایج مثبت یا منفی کاذب کاذب را رد نمی کند (آزمایش مجدد تا 21 روز زندگی انجام می شود). اثربخشی درمان با سطح فکری رشد بیمار ارزیابی می شود. لازم به ذکر است که درمان شروع شده پس از یک سال هوش را به طور کامل عادی نمی کند (شاید این به دلیل ایجاد تغییرات برگشت ناپذیر در مغز باشد).

لئون ای. روزنبرگ (لئون ای. روزنبرگ)

همه پلی پپتیدها و پروتئین ها پلیمرهای 20 اسید آمینه مختلف هستند. هشت مورد از آنها که ضروری نامیده می شوند، در بدن انسان سنتز نمی شوند، بنابراین باید با غذا معرفی شوند. بقیه به صورت درون زا تشکیل می شوند. علیرغم این واقعیت که بیشتر آمینو اسیدهای موجود در بدن در پروتئین‌ها متصل می‌شوند، هنوز حوضچه‌های کوچکی از اسیدهای آمینه آزاد در داخل سلول وجود دارد که با مخازن خارج سلولی خود در پلاسما، مایع مغزی نخاعی و مجرای روده و روده در تعادل هستند. لوله های کلیوی از نقطه نظر فیزیولوژیکی، اسیدهای آمینه چیزی بیش از "بلوک های سازنده" هستند. برخی از آنها (گلیسین، اسید y-aminobutyric) به عنوان انتقال دهنده های عصبی عمل می کنند، برخی دیگر (فنیل آلانین، تیروزین، تریپتوفان، گلیسین) به عنوان پیش ساز هورمون ها، کوآنزیم ها، رنگدانه ها، پورین ها و پیریمیدین ها عمل می کنند. هر اسید آمینه به روش خود تجزیه می شود و در نتیجه از اجزای نیتروژنی و کربنی آن برای سنتز سایر اسیدهای آمینه، کربوهیدرات ها و لیپیدها استفاده می شود.

ایده های مدرن در مورد بیماری های متابولیک مادرزادی عمدتاً بر اساس نتایج مطالعه اختلالات متابولیسم اسید آمینه است. در حال حاضر، بیش از 70 آمینواسیدوپاتی مادرزادی شناخته شده است. تعداد اختلالات کاتابولیسم اسید آمینه (حدود 60) بسیار بیشتر از تعداد نقض حمل و نقل آنها (حدود 10) است. هر یک از این اختلالات نادر است. فرکانس آنها از 1:10000 برای فنیل کتونوری تا 1:200000 برای آلکاپتونوری متغیر است. با این حال، فراوانی کل آنها احتمالاً 1:500-1:1000 تولد زنده است.

به عنوان یک قاعده، این اختلالات به نام ماده ای است که در بالاترین غلظت در خون (-emia) یا ادرار (-اوریا) تجمع می یابد. در بسیاری از شرایط، مقدار اضافی اسید آمینه پیش ساز تعیین می شود، در حالی که در شرایط دیگر، محصولات پوسیدگی آن انباشته می شوند. طبیعتاً، ماهیت اختلال به محل بلوک آنزیمی، برگشت پذیری واکنش هایی که در بالای پیوند آسیب دیده رخ می دهد، و وجود مسیرهای جایگزین برای "نشت" متابولیت ها بستگی دارد. برای برخی از اسیدهای آمینه، مانند آمینو اسیدهای حاوی گوگرد یا زنجیره شاخه ای، تقریباً هر مرحله از کاتابولیسم نقض می شود، در حالی که برای برخی دیگر، هنوز شکاف های زیادی در دانش ما وجود دارد. آمینواسیدوپاتی با ناهمگنی بیوشیمیایی و ژنتیکی مشخص می شود. بنابراین، چهار شکل هیپر فنیل آلانینمی، سه نوع هموسیستینوری و پنج نوع اسیدمی متیل مالونیک وجود دارد. همه این گونه ها نه تنها از نظر شیمیایی، بلکه بالینی نیز مورد توجه هستند.

تظاهرات آمینواسیدوپاتی بسیار متفاوت است. برخی از آنها، مانند سارکوزین یا هیپرپرولینمی، به نظر می رسد که اصلاً عواقب بالینی ندارند. در نقطه مقابل این سری شرایط (کمبود کامل اورنیتین ترانس کاربامیلاز یا کتواسید دهیدروژناز شاخه دار) وجود دارد که اگر درمان نشود منجر به مرگ نوزاد می شود. در بیش از نیمی از موارد، عملکرد سیستم عصبی مرکزی دچار اختلالاتی است که با تاخیر رشد، تشنج، اختلالات حسی یا تغییرات رفتاری آشکار می شود. با بسیاری از ناهنجاری های چرخه اوره، استفراغ، اختلالات عصبی و هیپرآمونمی پس از مصرف یک وعده غذایی پروتئین ظاهر می شود. کتواسیدوز متابولیک که اغلب با هیپرآمونمی همراه است، معمولاً در نقض متابولیسم اسیدهای آمینه شاخه دار تشخیص داده می شود. اختلالات فردی منجر به آسیب موضعی به بافت ها و اندام ها مانند کبد، کلیه ها (نارسایی)، پوست یا چشم می شود.

تظاهرات بالینی بسیاری از بیماری ها را می توان با تشخیص زودهنگام و شروع به موقع درمان کافی (محدودیت پروتئین و اسیدهای آمینه در رژیم غذایی یا مکمل های ویتامین) پیشگیری یا کاهش داد. به همین دلیل است که در میان تعداد زیادی از نوزادان، غربالگری آمینواسیدوپاتی با استفاده از انواع روش‌های شیمیایی و میکروبیولوژیکی برای آنالیز خون یا ادرار انجام می‌شود. تشخیص احتمالی را می توان با روش آنزیمی مستقیم با استفاده از عصاره لکوسیت ها، گلبول های قرمز، کشت فیبروبلاست یا بافت کبد و همچنین مطالعات هیبریداسیون DNA-DNA تایید کرد. رویکرد دوم برای تشخیص و مشخص کردن فنیل کتونوری، کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، سیترولینمی و اسیدمی پروپیونیک استفاده شده است. از آنجایی که پیشرفت‌هایی در شبیه‌سازی ژن‌های دیگر حاصل می‌شود، تجزیه و تحلیل مبتنی بر DNA باید بیشتر مورد استفاده قرار گیرد. برخی اختلالات (سیستینوز، کتواسیدوری با زنجیره شاخه ای، اسیدمی پروپیونیک، اسیدمی متیل مالونیک، فنیل کتونوری، کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، سیترولینمی، و آرژنین سوکسینیک

هیپر فنیل آلانینمی

تعریف. هیپر فنیل آلانینمی ناشی از نقض تبدیل فنیل آلانین به تیروزین است. مهمترین آنها فنیل کتونوری است که با افزایش غلظت فنیل آلانین در خون و همچنین محصولات جانبی آن (به ویژه فنیل پیرووات، فنیلاسیتات، فنیلاکتات و فنیل استیل گلوتامین) در ادرار و عقب ماندگی ذهنی شدید مشخص می شود.

اتیولوژی و پاتوژنز. هر یک از هیپر فنیل آلانینمی ها به دلیل کاهش فعالیت آنزیمی کمپلکس به نام فنیل آلانین هیدروکسیلاز است. در مقادیر قابل توجهی، این مجموعه فقط در کبد و کلیه ها یافت می شود. سوبستراهای آنزیم فنیل آلانین و اکسیژن مولکولی و کوفاکتور پتریدین احیا شده (تتراهیدروبیوپترین) است. محصولات واکنش آنزیمی تیروزین و دی هیدروبیوپترین هستند. دومی دوباره توسط آنزیم دیگری به نام دی هیدروپتریدین ردوکتاز به تتراهیدروبیوپترین تبدیل می شود. در فنیل کتونوری کلاسیک، فعالیت آپوآنزیم هیدروکسیلاز تقریباً به صفر کاهش می یابد، اما ژن هیدروکسیلاز هنوز وجود دارد و دچار تغییر یا حذف عمده نمی شود. هیپر فنیل آلانینمی خوش خیم با کمبود آنزیمی کمتر همراه است و هیپر فنیل آلانینمی گذرا (گاهی اوقات فنیل کتونوری گذرا نامیده می شود) به دلیل تاخیر در بلوغ آپوآنزیم هیدروکسیلاز است. با این حال، در دو نوع فنیل کتونوری، نقض مداوم فعالیت هیدروکسیله نه با نقص آپو هیدروکسیلاز، بلکه با عدم وجود تتراهیدروبیوپترین تعیین می شود. کمبود تتراهیدروبیوپترین می تواند به دو دلیل ایجاد شود: مسدود شدن سنتز بیوپترین از پیش سازهای آن و کمبود دی هیدروپتریدین ردوکتاز، که تتراهیدروبیوپترین را از دی هیدروبیوپترین کاهش می دهد.

همه انواع هیپرفنیل آلانینمی به طور کلی با فراوانی تقریباً 1:10000 نوزاد رخ می دهد. فنیل کتونوری کلاسیک که تقریباً نیمی از موارد را تشکیل می دهد، یک صفت اتوزومال مغلوب است و در بین قفقازی ها و شرقی ها شایع است. در میان نمایندگان جمعیت نگروید، نادر است. فعالیت فنیل آلانین هیدروکسیلاز در هتروزیگوت های اجباری کمتر از حد طبیعی است، اما بیشتر از هموزیگوت ها است. ناقلین هتروزیگوت از نظر بالینی سالم هستند، اگرچه غلظت فنیل آلانین پلاسما آنها معمولاً کمی افزایش می یابد. به نظر می رسد سایر هیپر فنیل آلانینمی ها نیز به عنوان یک صفت اتوزومال مغلوب به ارث می رسند.

پیامد مستقیم اختلال در هیدروکسیلاسیون، تجمع فنیل آلانین در خون و ادرار و کاهش تشکیل تیروزین است. در افراد درمان نشده مبتلا به فنیل کتونوری و انواع آن با کمبود تتراهیدروبیوپترین، غلظت فنیل آلانین پلاسما به سطوح کافی (بیشتر از 200 میلی گرم در لیتر) می رسد تا مسیرهای متابولیکی جایگزین برای تشکیل فنیل پیرووات، فنیل استات، فنیللاکتات و سایر مشتقات شفاف را فعال کند. از طریق ادرار دفع می شوند. سطح سایر اسیدهای آمینه در پلاسما به طور متوسط ​​کاهش می یابد که احتمالاً به دلیل مهار جذب آنها در دستگاه گوارش یا اختلال در جذب مجدد از لوله های کلیوی در شرایط وجود فنیل آلانین اضافی در مایعات بدن است. آسیب شدید مغزی می تواند با تعدادی از اثرات فنیل آلانین اضافی همراه باشد: محرومیت مغز از سایر اسیدهای آمینه لازم برای سنتز پروتئین، اختلال در تشکیل یا تثبیت پلی ریبوزوم ها، کاهش سنتز میلین، و سنتز ناکافی نوراپی نفرین و سروتونین. فنیل آلانین یک مهارکننده رقابتی تیروزیناز، آنزیم کلیدی در مسیر سنتز ملانین است. مسدود شدن این مسیر، همراه با کاهش در دسترس بودن پیش ساز ملانین (تیروزین)، باعث رنگدانه ناکافی مو و پوست می شود.

تظاهرات بالینی در نوزادان، هیچ انحرافی از هنجار مشاهده نمی شود. با این حال، کودکان درمان نشده مبتلا به فنیل کتونوری کلاسیک از نظر رشد عقب مانده و اختلال عملکرد مغزی پیشرونده را نشان می دهند. اکثر آنها به دلیل بیش فعالی و تشنج که با تاخیر شدید در رشد ذهنی همراه است، در چند سال اول زندگی نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند. علائم بالینی با تغییرات در نوار قلب، بوی پوست، مو و ادرار "موش" (به دلیل تجمع فنیل آلانین) و تمایل به هیپوپیگمانتاسیون و اگزما تکمیل می شود. در مقابل، در کودکانی که بلافاصله پس از تولد تشخیص داده می شوند و به سرعت درمان می شوند، همه این علائم وجود ندارد. کودکان مبتلا به هیپر فنیل آلانینمی گذرا یا نوع خوش خیم آن با هیچ یک از عواقب بالینی مشاهده شده در فنیل کتونوری کلاسیک در بیماران درمان نشده مواجه نمی شوند. از سوی دیگر، کودکان مبتلا به کمبود تتراهیدروبیوپترین در نامطلوب ترین شرایط قرار دارند. آنها تشنج های اولیه و سپس اختلال پیشرونده مغز و گانگلیون های پایه دارند (سفتی عضلانی، کره، اسپاسم، افت فشار خون). علیرغم تشخیص زودهنگام و درمان استاندارد، همه آنها در چند سال اول زندگی بر اثر عفونت ثانویه می میرند.

گاهی اوقات، زنان درمان نشده مبتلا به فنیل کتونوری به بلوغ می رسند و زایمان می کنند. بیش از 90 درصد از کودکان در این مورد عقب مانده ذهنی هستند، بسیاری از آنها ناهنجاری های مادرزادی دیگری مانند میکروسفالی، عقب ماندگی رشد و نقایص قلبی دارند. از آنجایی که این کودکان هتروزیگوت هستند و برای جهش ایجاد کننده فنیل کتونوری هموزیگوت نیستند، تظاهرات بالینی آنها باید به آسیب های مرتبط با افزایش غلظت فنیل آلانین مادر و قرار گرفتن در معرض بیش از حد این اسید آمینه در طول دوره قبل از تولد نسبت داده شود.

تشخیص. در نوزادان، غلظت فنیل آلانین پلاسما ممکن است در تمام انواع هیپر فنیل آلانینمی در محدوده طبیعی باشد، اما پس از شروع تغذیه با پروتئین، به سرعت افزایش می یابد و معمولاً تا روز چهارم از حد معمول فراتر می رود. از آنجایی که تشخیص و مداخلات غذایی باید قبل از رسیدن نوزاد به یک ماهگی انجام شود (از نظر پیشگیری از عقب ماندگی ذهنی)، اکثر نوزادان در آمریکای شمالی و اروپا از نظر غلظت فنیل آلانین خون با استفاده از روش گاتری (ممانعت از رشد باکتری) غربالگری می‌شوند. کودکانی که سطح فنیل آلانین آنها افزایش یافته است، با استفاده از روش‌های کمی حساس‌تر فلورومتریک یا کروماتوگرافی ارزیابی می‌شوند. با کمبود فنیل کتونوری کلاسیک و تتراهیدروبیوپتری، غلظت فنیل آلانین، به عنوان یک قاعده، بیش از حد است. 200 میلی گرم در لیتر. در هیپر فنیل آلانینمی گذرا یا خوش خیم، معمولاً کمتر است، اگرچه بالاتر از ارقام در گروه شاهد (کمتر از 10 میلی گرم در لیتر). تعیین سریالی غلظت فنیل آلانین پلاسما به عنوان تابعی از سن و محدودیت های غذایی به تشخیص فنیل کتونوری کلاسیک از انواع خوش خیم آن کمک می کند. با هایپرفنیل آلانینمی گذرا، سطح این اسید آمینه در عرض 3-4 ماه عادی می شود. در هیپر فنیل آلانینمی خوش خیم، محدودیت های غذایی با کاهش قابل توجهی در سطح فنیل آلانین پلاسما نسبت به فنیل کتونوری کلاسیک همراه است. در هر کودک مبتلا به هیپر فنیل آلانینمی که با وجود تشخیص زودهنگام و مدیریت رژیم غذایی با علائم عصبی پیشرفت می کند، باید به کمبود THF مشکوک بود. با استفاده از روش آنزیمی با استفاده از کشت فیبروبلاست، تشخیص این واریانت ها را که 5-1 درصد از کل موارد فنیل کتونوری را تشکیل می دهند، تأیید کنید. اما از نقطه نظر درمانی، مهمتر این واقعیت است که تجویز خوراکی تتراهیدروبیوپترین، تشخیص کودکان مبتلا به فنیل کتونوری کلاسیک (که سطح فنیل آلانین در آنها کاهش نمی یابد) از بیماران مبتلا به کمبود تتراهیدروبیوپترین (که در آن غلظت فنیل آلانین در پلاسما به شدت کاهش می یابد). در حال حاضر، فنیل کتونوری کلاسیک را می توان قبل از تولد با یک پلی مورفیسم طول قطعه محدود شناسایی شده توسط هیبریداسیون DNA-DNA بلات تشخیص داد.

رفتار. در فنیل کتونوری کلاسیک بود که برای اولین بار مشخص شد که کاهش تجمع متابولیت "مجرم" از ایجاد علائم بالینی جلوگیری می کند. این کاهش از طریق یک رژیم غذایی خاص به دست می آید که در آن قسمت عمده پروتئین با مخلوط مصنوعی از اسیدهای آمینه که فقط حاوی مقدار کمی فنیل آلانین است جایگزین می شود. با غنی سازی این رژیم غذایی با مقداری محصولات طبیعی، می توانید مقدار فنیل آلانین موجود در آن را انتخاب کنید که برای رشد طبیعی کافی است، اما برای افزایش قابل توجه سطح فنیل آلانین در خون کافی نیست. به طور معمول، غلظت فنیل آلانین بین 30-120 میلی گرم در لیتر حفظ می شود.

تا زمانی که اطمینان در مورد بی خطر بودن قطع درمان رژیم غذایی در هر سنی وجود نداشته باشد، محدودیت های غذایی باید ادامه یابد. با اشکال گذرا و خوش خیم هیپر فنیل آلانینمی، محدودیت های غذایی طولانی مدت لازم نیست. از سوی دیگر، همانطور که قبلاً اشاره شد، وضعیت کودکان مبتلا به کمبود تتراهیدروبیوپترین، علیرغم محدودیت های غذایی در مورد فنیل آلانین بدتر می شود. اثربخشی جایگزینی کوفاکتور پتریدین در دست مطالعه است.

هموسیستینوری

سه اختلال بیوشیمیایی و بالینی متمایز هموسیستینوری نامیده می شوند، اما هر کدام با افزایش غلظت آمینو اسید هوموسیستین حاوی گوگرد در خون و ادرار مشخص می شوند. شایع ترین شکل این بیماری به دلیل کاهش فعالیت سیستاتیون است-ر- سنتاز، آنزیمی که در ترانس سولفوناسیون متیونین به سیستئین نقش دارد. دو شکل دیگر به دلیل نقض تبدیل هموسیستئین به متیونین است. این واکنش توسط هموسیستئین متیل تتراهیدروفولات متیل ترانسفراز کاتالیز می شود و به دو کوفاکتور متیل تتراهیدروفولات و متیل کوبالامین (متیل ویتامین B12) نیاز دارد. علت هموسیستینوری در برخی بیماران به وضعیت بیوشیمیایی و در برخی موارد بالینی پس از غنی سازی رژیم غذایی با ویتامین خاصی (پیریدوکسین، فولات یا کوبالامین) بستگی دارد.

کمبود سیستاتیونین-پ- سنتاز

تعریف. کمبود این آنزیم باعث افزایش سطح متیونین و هموسیستین در مایعات بدن و کاهش سطح سیستئین و سیستین می شود. علامت بالینی اصلی دررفتگی عدسی چشم است. عقب ماندگی ذهنی، پوکی استخوان و ترومبوز عروقی اغلب همراه هستند.

اتیولوژی و پاتوژنز. اتم گوگرد اسید آمینه ضروری متیونین در نهایت به مولکول سیستئین منتقل می شود. این در طی واکنش ترانس سولفوناسیون رخ می دهد که در یک مرحله از آن هموسیستئین با سرین متراکم می شود و یک سیستاتیون را تشکیل می دهد. این واکنش توسط آنزیم وابسته به پیریدوکسال فسفات سیستاتیون کاتالیز می شود.-ر- سنتاز بیش از 600 بیمار با کمبود این آنزیم گزارش شده است. این بیماری در ایرلند شایع است (1:40000 تولد)، اما نادر در مناطق دیگر (کمتر از 1:200000 تولد).

هموسیستئین و متیونین در سلول ها و مایعات بدن تجمع می یابند. سنتز سیستئین مختل می شود که منجر به کاهش سطح آن و شکل دی سولفیدی سیستئین می شود. حدود نیمی از بیماران در کبد، مغز، لکوسیت ها و فیبروبلاست های کشت شده قادر به تعیین فعالیت سنتاز نیستند. در سایر بیماران، فعالیت آنزیم در بافت ها از 1-5٪ از حد معمول تجاوز نمی کند و این فعالیت باقیمانده اغلب با افزودن پیریدوکسین قابل افزایش است. ناقلین هتروزیگوت این صفت اتوزومال مغلوب تغییرات شیمیایی دائمی را در مایعات بدن نشان نمی دهند، اگرچه فعالیت سنتاز آنها کاهش می یابد.

هموسیستئین پیوندهای متقابل کلاژن طبیعی را مختل می کند که به نظر می رسد نقش مهمی در پیدایش عوارض چشمی، استخوانی و عروقی دارد. کلاژن غیر طبیعی در رباط پشتیبان لنز و ماتریکس استخوان ممکن است باعث دررفتگی عدسی و پوکی استخوان شود. به طور مشابه، نقض متابولیسم ماده پایه در دیواره عروقی می تواند مستعد دیاتز ترومبوتیک شریانی و وریدی باشد. عقب ماندگی رشد ذهنی ممکن است بر اساس سکته های مکرر ناشی از ترومبوز باشد، اگرچه اثرات شیمیایی مستقیم بر متابولیسم سلول های مغز را نمی توان رد کرد.

تظاهرات بالینی بیش از 80 درصد هموزیگوت‌های دارای کمبود مطلق سنتاز از جابجایی عدسی چشم رنج می‌برند. این آسیب شناسی معمولاً در سال 3-4 زندگی خود را نشان می دهد و اغلب منجر به گلوکوم حاد و کاهش حدت بینایی می شود. تقریباً نیمی از بیماران به تاخیر در رشد ذهنی همراه با تغییرات مبهم در واکنش‌های رفتاری اشاره می‌کنند. پوکی استخوان معمولاً از طریق رادیولوژی تشخیص داده می شود (در 64٪ از بیماران در سن 15 سالگی)، اما از نظر بالینی به ندرت آشکار می شود. عوارض عروقی تهدید کننده زندگی، که احتمالاً به دلیل آسیب به اندوتلیوم عروقی است، یکی از دلایل اصلی مرگ و میر است. ترومبوز شریان های کرونری، کلیوی و مغزی همراه با انفارکتوس بافتی می تواند در اوایل 10 سال اول زندگی رخ دهد. تقریباً 25٪ از بیماران قبل از 30 سالگی در نتیجه آسیب شناسی عروقی می میرند که احتمالاً توسط روش های آنژیوگرافی تحریک می شود. تاکید بر این نکته ضروری است که در بیماران تحت درمان با پیریدوکسین، تمام تظاهرات بالینی بیماری کمتر مشخص می شود. ناقلین هتروزیگوت کمبود سنتاز (در جمعیت تقریباً 1:70) ممکن است در معرض خطر ایجاد زودرس انسداد عروق محیطی و مغزی باشند.

تشخیص.یک روش ساده برای تشخیص افزایش دفع ادراری ترکیبات سولفیدریل، آزمایش نیتروپروساید سیانید است. از آنجایی که نتایج مثبت آن را می توان با وجود سیستین واس - سولفوسیستئین، لازم است سایر اختلالات متابولیسم گوگرد را که معمولاً می توان بر اساس دلایل بالینی انجام داد، حذف کرد. تشخیص نارسایی آرβ-سنتاز از علل دیگر هموسیستینوری معمولاً با تعیین سطح متیونین در پلاسما به دست می آید که در بیماران مبتلا به کمبود سنتاز تمایل به افزایش دارد و در محدوده طبیعی باقی می ماند یا با نقض تشکیل متیونین کاهش می یابد. برای تایید تشخیص، تعیین فعالیت سنتاز در عصاره های بافتی مورد نیاز است. هتروزیگوت ها را می توان با حداکثر سطح هموسیستین پس از بارگذاری متیونین خوراکی و با تعیین فعالیت سنتاز بافتی شناسایی کرد.

رفتار. همانند فنیل کتونوری کلاسیک، اثربخشی درمان با تشخیص زودهنگام تعیین می شود. در چند کودکی که در دوره نوزادی تشخیص داده شد، این اثر با رژیم غذایی غنی شده با سیستین در زمینه محدودیت متیونین همراه بود. تاکنون، بیماری آنها در مقایسه با خواهر و برادرهای بیمار درمان نشده، خوش خیم است. تقریباً نیمی از بیمارانی که پیریدوکسین (25-500 میلی گرم در روز) مصرف می کنند با کاهش سطح متیونین و هموسیستین در پلاسما و ادرار و افزایش سطح سیستین در مایعات بدن همراه است. این اثر احتمالاً با افزایش متوسط ​​در فعالیت سنتاز در سلول‌های بیمارانی مرتبط است که اختلال آنزیمی در آنها با کاهش میل به کوفاکتور یا تجزیه سریع آنزیم جهش یافته مشخص می‌شود. از آنجایی که این مکمل ویتامینی ساده و ظاهرا بی خطر است، باید به همه بیماران داده شود. هنوز هیچ اطلاعاتی در مورد اثربخشی درمان مکمل پیریدوکسین که بلافاصله پس از تولد شروع شده است در دسترس نیست. به طور مشابه، شواهدی مبنی بر اثربخشی مکمل پیریدوکسین در ناقلین هتروزیگوت بیماری وجود ندارد.

کمبود 5،10-متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز

تعریف. با این شکل از هموسیستینوری، غلظت متیونین در مایعات بدن در محدوده طبیعی است یا کاهش می یابد، زیرا کمبود 5،10-متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز باعث نقض سنتز 5-متیل تتراهیدروفولات، یک کوفاکتور در تشکیل متیونین می شود. هموسیستئین اکثر بیماران دارای اختلال در عملکرد سیستم عصبی مرکزی هستند.

اتیولوژی و پاتوژنز. آنزیم 5-متیل تتراهیدروفولات هموسیستئین متیل ترانسفراز تبدیل هموسیستئین به متیونین را کاتالیز می کند. دهنده گروه متیل منتقل شده در این واکنش، 5-متیل تتراهیدروفولات است که به نوبه خود از 5،10-متیلن تتراهیدروفولات توسط آنزیم 5،10-متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز سنتز می شود. بنابراین، فعالیت ردوکتاز هم سنتز متیونین و هم تشکیل تتراهیدروفولات را کنترل می کند. این توالی از واکنش ها نقش کلیدی در سنتز طبیعی DNA و RNA ایفا می کند. کاهش اولیه فعالیت ردوکتاز به طور ثانویه منجر به کاهش فعالیت متیل ترانسفراز و نقض تبدیل هموسیستئین به متیونین می شود. کمبود متیونین و اختلال در سنتز اسید نوکلئیک می تواند اختلال عملکرد سیستم عصبی مرکزی را تعیین کند. این آسیب شناسی بدیهی است که به عنوان یک صفت اتوزومال مغلوب به ارث می رسد.

تظاهرات بالینی تا به امروز، اطلاعات مربوط به هموسیستینوری ناشی از کمبود ردوکتاز از معاینه کمتر از 10 کودک به دست آمده است. در شدیدترین موارد، در سنین پایین، کودک دارای تاخیر رشد شدید و آتروفی مغز بود. بقیه بیماران بالای 10 سال دارای اختلالات روانی (کاتاتونیا) یا کمی تاخیر در رشد بودند. تظاهرات بالینی احتمالاً به درجه کمبود ردوکتاز بستگی دارد.

تشخیص و درمان. ترکیبی از افزایش غلظت هموسیستین در مایعات بدن با سطح طبیعی یا کاهش یافته متیونین باید به عنوان مبنای تشخیص باشد. برخی از بیماران سطح سرمی فولات پایینی دارند. برای تایید تشخیص، تعیین مستقیم فعالیت ردوکتاز در عصاره های بافتی (مغز، کبد، کشت فیبروبلاست) ضروری است. علیرغم این واقعیت که تجربه درمان در این شرایط کم است، یک دختر نوجوان مبتلا به سایکوز کاتاتونیک پس از معرفی فولات (5-10 میلی گرم در روز) بهبود قابل توجهی در وضعیت و عادی شدن پارامترهای بیوشیمیایی مشاهده کرد. وقتی لغو شد، اختلالات روانی شدیدتر شد. این مشاهدات نشان می دهد که تشخیص زودهنگام و به دنبال آن درمان با فولات ممکن است از تظاهرات عصبی و روانپزشکی جلوگیری کند.

عدم سنتز کوبالامین (ویتامین B12) کوآنزیم

تعریف. این شکل از هموسیستینوری نیز به دلیل نقض تبدیل هموسیستئین به متیونین است. نقص اولیه در مرحله سنتز کوآنزیم متیل کوبالامین - کوبالامین (ویتامین B 12) است که برای عملکرد متیل تتراهیدروفولات هموسیستئین متیل ترانسفراز ضروری است. در همان زمان، اسید متیل مالونیک در مایعات بدن تجمع می یابد، زیرا سنتز کوآنزیم دوم، آدنوزیل کوبالامین نیز مختل می شود، که برای ایزومریزاسیون آنزیم متیل مالونیل A (CoA) به سوکسینیل-CoA ضروری است.

اتیولوژی و پاتوژنز. مانند کمبود 5،10-متیلن تتراهیدروفولات ردوکتاز، این نقص منجر به اختلال در متیلاسیون هموسیستئین می شود. این بر اساس سنتز ناکافی کوآنزیم های کوبالامین است. از آنجایی که متیل کوبالامین برای انتقال گروه متیل از متیل تتراهیدروفولات به هموسیستئین مورد نیاز است، اختلال در متابولیسم ویتامین B12 منجر به کاهش فعالیت متیل ترانسفراز می شود. سنتز متیل کوبالامین در مراحل اولیه فعال شدن پیش ساز ویتامین در لیزوزوم ها یا سیتوزول مختل می شود. مطالعات ژنتیکی در سلول های سوماتیک به احتمال سه مکانیسم اختلال در تشکیل کوآنزیم اشاره دارد که هر کدام به صورت اتوزومی مغلوب به ارث می رسند.

تظاهرات بالینی اولین بیمار در سن 6 هفتگی بر اثر عفونت درگذشت. تاخیر رشد شدیدی داشت. در سایر کودکان، تظاهرات بالینی متفاوت بود: دو نفر مبتلا به کم خونی مگالوبلاستیک و پان سیتوپنی بودند، سه نفر دارای اختلالات شدید نخاع و مغز بودند، و یکی دارای علائم بالینی بسیار ضعیف بود.

تشخیص و درمان. علائم بیوشیمیایی بیماری هموسیستینوری، هیپومتیونینمی و متیل مالونیک اسیدوری است. این تغییرات را می توان در کم خونی خطرناک از نوع نوجوانان یا بزرگسالان که در آن جذب کوبالامین در روده مختل می شود نیز تشخیص داد. تشخیص افتراقی با تعیین غلظت سرمی کوبالامین کمک می کند: کم خونی خطرناک و طبیعی در بیماران مبتلا به نقض تبدیل کوبالامین به کوآنزیم. تشخیص نهایی به شواهدی مبنی بر اختلال در سنتز کوآنزیم در کشت سلولی نیاز دارد. درمان کودکان بیمار با مکمل های کوبالامین (1-2 میلی گرم در روز) کاملا امیدوار کننده است: دفع هموسیستین و متیل مالونات تقریباً به حد معمول می رسد. علائم هماتولوژیک و عصبی نیز به یک درجه یا درجه دیگر تراز می شوند.

T.P. هریسون اصول طب داخلیترجمه d.m.s. A. V. Suchkova، Ph.D. N. N. Zavadenko، Ph.D. D. G. Katkovsky

مکان مرکزی در متابولیسم بینابینی پروتئین ها توسط واکنش اشغال شده است ترانس آمیناسیونبه عنوان منبع اصلی تشکیل اسیدهای آمینه جدید. نقض ترانس آمیناسیون می تواند در نتیجه کمبود ویتامین B6 در بدن رخ دهد. این به دلیل این واقعیت است که فرم فسفریله ویتامین B6 - فسفوپیرودوکسال یک گروه فعال از ترانس آمینازها - آنزیم های خاص برای ترانس آمیناسیون بین اسیدهای آمینه و کتو است. بارداری، استفاده طولانی مدت از سولفونامیدها، سنتز ویتامین B6 را مهار می کند و می تواند به عنوان مبنایی برای نقض متابولیسم اسید آمینه باشد. در نهایت، دلیل کاهش فعالیت ترانس آمیناز ممکن است مهار فعالیت ترانس آمینازها به دلیل نقض سنتز این آنزیم ها (در هنگام گرسنگی پروتئین) یا نقض تنظیم فعالیت آنها توسط تعدادی از آنها باشد. هورمون ها

فرآیندهای ترانس آمینو اسیدهای آمینه ارتباط نزدیکی با فرآیندها دارند دآمیناسیون اکسیداتیو، که طی آن جداسازی آنزیمی آمونیاک از اسیدهای آمینه انجام می شود. دآمیناسیون هم تشکیل محصولات نهایی متابولیسم پروتئین و هم ورود اسیدهای آمینه به متابولیسم انرژی را تعیین می کند. تضعیف دآمیناسیون ممکن است به دلیل نقض فرآیندهای اکسیداتیو در بافت ها (هیپوکسی، هیپوویتامینوز C، PP، B2) رخ دهد. با این حال، شدیدترین نقض دآمیناسیون با کاهش فعالیت آمینو اکسیدازها رخ می دهد، یا به دلیل تضعیف سنتز آنها (آسیب کبدی منتشر، کمبود پروتئین)، یا در نتیجه نارسایی نسبی فعالیت آنها (افزایش در محتوای اسیدهای آمینه آزاد در خون). نتیجه نقض دآمیناسیون اکسیداتیو اسیدهای آمینه، تضعیف تشکیل اوره، افزایش غلظت اسیدهای آمینه و افزایش دفع آنها در ادرار - آمینواسیدوری خواهد بود.

تبادل میانی تعدادی از اسیدهای آمینه نه تنها به صورت ترانس آمینواسیون و دآمیناسیون اکسیداتیو، بلکه از طریق آنها نیز صورت می گیرد. دکربوکسیلاسیون(از دست دادن CO 2 از گروه کربوکسیل) با تشکیل آمین های مربوطه به نام "آمین های بیوژن". بنابراین، هنگامی که هیستیدین دکربوکسیله می شود، هیستامین، تیروزین - تیرامین، 5-هیدروکسی تریپتوفان - سروتین و غیره تشکیل می شود. تمام این آمین ها از نظر بیولوژیکی فعال هستند و اثر فارماکولوژیک مشخصی بر روی عروق دارند.

نقرس- یک شکل معمولی از آسیب شناسی متابولیسم پورین که با افزایش مزمن محتوای اسید اوریک در خون، رسوب بیش از حد نمک های آن در اندام ها، بافت ها، مفاصل، نفروپاتی اورات، نفروپاتی و سنگ کلیه مشخص می شود.

تظاهرات نقرس: افزایش مداوم غلظت اسید اوریک در پلاسمای خون و ادرار؛ التهاب مفاصل مختلف (معمولاً مونوآرتریت). تب؛ درد شدید در ناحیه تجمع اورات (ممکن است ویژگی دوره های طولانی داشته باشد: حداکثر 2-3 روز). ظهور مجدد توفوس؛ علائم نارسایی کلیه؛ نفرو و سنگ کلیه، پیلونفریت عود کننده؛ تغییرات در کلیه ها به نفرواسکلروز، نارسایی کلیه و اورمی ختم می شود.

پاتوژنز.

اختلالات متابولیسم کربوهیدرات، هیپو و هیپرگلیسمی، علل و انواع آنها. مدل های تجربی کمبود انسولین

1. هیپوگلیسمی - کاهش سطح گلوکز خون کمتر از 3.5 میلی مول در لیتر:

1. خوراکی (3-5 ساعت پس از مصرف مقدار زیادی کربوهیدرات، انسولین).

2. کار فیزیکی سخت.

3. در زنان شیرده.

4. نوروژنیک (هنگام هیجان - هیپرانسولینمی).

5. برای بیماری ها:

الف) همراه با افزایش عملکرد پانکراس (انسولوم، آدنوم، سرطان).

ب) مصرف بیش از حد انسولین در درمان دیابت؛

ج) آسیب کبدی؛

د) کاهش افزایش هورمون های ضد جزیره ای - گلوکاگون، کورتیزون، آدرنالین، سوماتوتروپین (کاهش عملکرد قشر آدرنال، غده هیپوفیز قدامی، غده تیروئید).

ه) آسیب به دستگاه گوارش؛

ه) روزه گرفتن

6. با تومورهای هیپوتالاموس، کم کاری غده هیپوفیز، بیماری آدیسون.

سندرم هیپوگلیسمی(گلوکز خون کمتر از 3.3 میلی مول در لیتر):

گرسنگی

خواب آلودگی، ضعف

بی قراری کوتاه مدت، پرخاشگری

تاکی کاردی

عرق کردن، لرزش، تشنج

فراموشی، آفازی

از دست دادن هوشیاری (کما هیپوگلیسمی، گلوکز خون کمتر از 2.5 میلی مول در لیتر)

افزایش تنفس و ضربان قلب

مردمک های گشاد شده

تنش کره چشم

ادرار و مدفوع غیر ارادی.

کمک اول:

IV 60-80 میلی لیتر گلوکز 40٪

چای شیرین پس از بازگشت هوشیاری

با کاهش سطح گلوکز خون کمتر از 2.5 میلی مول در لیتر، ممکن است کمای هیپوگلیسمی ایجاد شود.

هیپرگلیسمی - افزایش گلوکز خون بیش از 5.7 میلی مول در لیتر:

1. غذایی - 1-1.5 ساعت پس از مصرف مقدار زیادی کربوهیدرات.

2. نوروژنیک - برانگیختگی عاطفی (سریع گذر).

3. هورمونی:

الف) با نارسایی مطلق یا نسبی دستگاه جزایر پانکراس:

مطلق - به دلیل کاهش تولید انسولین

نسبی - به دلیل کاهش تعداد گیرنده های انسولین روی سلول ها

ب) در بیماری های غده هیپوفیز (افزایش هورمون رشد و ACTH)

ج) تومور مدولای آدرنال (فئوکروموسیتوم) - ترشح آدرنالین

د) سطوح بیش از حد گلوکاگون، تیروئیدین، گلوکوکورتیکوئیدها، سوموتوتروپین و کورتیکوتروپین در خون.

گلیکوکوتریکوئیدها در مکانیسم هایپرگلیسمی در دیابت شیرین و بیماری Itsenko-Cushing نقش دارند.

4. دفعی - اگر گلوکز بیش از 8 میلی مول در لیتر باشد، در ادرار ظاهر می شود:

با عملکرد ناکافی پانکراس

با کمبود آنزیم های فسفوریلاسیون و دفسفوریلاسیون در کلیه ها

در بیماری های عفونی و عصبی.

5. تحریک تپه خاکستری هیپوتالاموس، هسته عدسی شکل و مخطط هسته های پایه مغز.

6. با درد; در طول حملات صرع

کاهش سرعت واکنش هگزوکیناز، افزایش گلوکونئوژنز و افزایش فعالیت گلوکز-6-فسفاتاز دلایل اصلی هستند. هیپرگلیسمی دیابتی.

تظاهرات:

خشکی پوست و غشاهای مخاطی

خارش پوست

پلی یوریا

معنی:

هیپرگلیسمی کوتاه مدت - ارزش تطبیقی.

ثابت - از دست دادن کربوهیدرات ها و عواقب مضر.

2. اطلاعات اولیه در مورد علت و پاتوژنز دیابت از طریق آزمایشات حیوانی شناخته شد. اولین تجربیمدل آن توسط مهرینگ و مینکوفسکی (1889) با برداشتن تمام یا بیشتر (9/10) پانکراس از سگ ها به دست آمد.

این شکل از دیابت تجربی با تمام علائم مشاهده شده در انسان مشخص می شد، اما شدیدتر بود. همیشه با کتونمی بالا، کبد چرب، توسعه کمای دیابتی پیچیده است. در نتیجه برداشتن کل پانکراس، بدن نه تنها از کمبود انسولین، بلکه از کمبود آنزیم های گوارشی نیز رنج می برد. این ماده به طور انتخابی به 3 سلول جزایر پانکراس آسیب می رساند که در ارتباط با آن کمبود انسولین با شدت های مختلف ایجاد می شود. ماده شیمیایی دیگری که باعث دیابت می شود دیتیزون است که روی را که در رسوب و ترشح انسولین نقش دارد، متصل می کند. آنتی بیوتیک استرپتوزوتوسین به جزایر پانکراس آسیب می رساند. دیابت شیرین در حیوانات را می توان با استفاده از آنتی بادی های انسولین به دست آورد. چنین دیابتی با ایمن سازی فعال و غیرفعال رخ می دهد.

دیابت تجربی نیز با معرفی هورمون های ضد مغزی ایجاد می شود. بنابراین، پس از تجویز طولانی مدت هورمون های غده هیپوفیز قدامی (سوماتوتروپین، کورتیکوتروپین)، همانطور که در بالا ذکر شد، دیابت هیپوفیز می تواند ایجاد شود. معرفی گلیکوکورتیکوئیدها می تواند باعث ایجاد دیابت استروئیدی شود.

دیابت، انواع آن. اختلالات کربوهیدرات و سایر انواع متابولیسم و ​​عملکردهای فیزیولوژیکی در دیابت شیرین. کمای دیابتی (کتواسیدوز، هیپراسمولار)، ویژگی های بیماری زایی آنها.

دیابت- بیماری که با نقض انواع متابولیسم و ​​اختلال در فعالیت حیاتی بدن مشخص می شود؛ در نتیجه هیپوانسولینیسم (یعنی کمبود مطلق یا نسبی انسولین) ایجاد می شود.

اشکال اولیه دیابت. اشکال اولیه دیابت با عدم وجود هر گونه بیماری خاص در بیمار، ثانویه به توسعه دیابت، مشخص می شود. دو نوع DM اولیه وجود دارد:

دیابت ملیتوس وابسته به انسولین (IDDM)؛

دیابت ملیتوس غیر وابسته به انسولین (NIDDM).

انواع ثانویه دیابت. اشکال ثانویه دیابت با وجود هر بیماری زمینه ای یا وضعیت پاتولوژیک در بیمار که به پانکراس آسیب می رساند و همچنین تأثیر عوامل فیزیکی یا شیمیایی بر روی آن مشخص می شود. این منجر به توسعه SD می شود. چنین بیماری ها، شرایط پاتولوژیک و عوامل عبارتند از:

بیماری هایی که بر بافت پانکراس تأثیر می گذارند (مثلاً پانکراتیت).

سایر بیماری های سیستم غدد درون ریز (به عنوان مثال، آدنوماتوز پلی اندوکرین خانوادگی).

قرار گرفتن پانکراس در معرض عوامل شیمیایی یا فیزیکی.

دیابت نوع I و II.در طبقه بندی های قبلی، انواع DM نوع I و II متمایز شدند. این نام گذاری ها در ابتدا به ترتیب به عنوان مترادف IDDM و NIDDM مورد استفاده قرار گرفتند.

کمبود انسولین با نقض انواع متابولیسم در بدن، در درجه اول کربوهیدرات، همراه است که با هیپرگلیسمی و گلیکوزوری آشکار می شود.

دلایل اصلی هیپرگلیسمیعبارتند از: کاهش سرعت واکنش هگزوکیناز (← کاهش سرعت تشکیل گلوکز-6-فسفات ← کاهش سرعت سنتز گلیکوژن، مسیر پنتوز فسفات و گلیکولیز)، افزایش گلوکونئوژنز (فقدان G-6-P با واکنش جبران می شود. گلیکونوژنز) و افزایش فعالیت G-6-P (← افزایش تشکیل گلوکز در کبد و کاهش تولید گلیکوژن).

افزایش قند خون و اختلال در فرآیندهای فسفوریلاسیون و دفسفوریلاسیون گلوکز در لوله های نفرون منجر به گلیکوزوری. افزایش فشار اسمزی ادرار منجر به پلی اوریکه منجر به کم آبی و افزایش تشنگی می شود (پلی دیپسی).

تخلفات متابولیسم چربی: کبد چرب (به دلیل افزایش لیپولیز و دریافت اسیدهای چرب در کبد، افزایش تشکیل اجسام کتونی)

تخلف متابولیسم پروتئین: مهار فرآیندهای آنابولیک، افزایش کاتابولیسم پروتئین با استفاده از اسیدهای آمینه دآمینه شده برای گلوکونئوژنز → تعادل نیتروژن منفی.

عوارض: کمای دیابتی = هیپرکتونمیک = هیپرگلیسمی. (به دلیل مسمومیت بدن با اجسام کتون رخ می دهد.) با از دست دادن هوشیاری، تنفس از نوع Kussmaul و کاهش فشار خون مشخص می شود. کما می تواند در غیاب اجسام کتون ایجاد شود، اما با هیپرگلیسمی 50 میلی مول در لیتر و بالاتر.

کتواسیدوز دیابتی. کتواسیدوز دیابتی مشخصه IDDM است. کتواسیدوز و کمای کتواسیدوز از علل اصلی مرگ و میر در بیماران دیابتی هستند.

دلایل:سطح ناکافی انسولین خون و / یا اثرات آن و افزایش غلظت و / یا شدت اثرات هورمون های ضد داخلی (گلوکاگون، کاتکول آمین ها، هورمون رشد، کورتیزول، هورمون های تیروئید).

مکانیسم توسعهشامل چندین پیوند است: فعال شدن قابل توجه گلوکونئوژنز که در پس زمینه تحریک گلیکوژنولیز، پروتئولیز و لیپولیز رخ می دهد. نقض انتقال گلوکز به سلول ها، که منجر به افزایش قند خون می شود. تحریک کتوژنز با ایجاد اسیدوز.

کمای هیپراسمولار. کمای هیپراسمولار غیر کتواسیدوز (هیپرگلیسمی) در بیماران مسن مبتلا به NIDDM شایع ترین است. کمای هیپراسمولار بسیار کندتر از کمای کتواسیدوز ایجاد می شود. با این حال، مرگ و میر آن بیشتر است.

نقض ترانس آمیناسیون و دآمیناسیون اکسیداتیو.فرآیندهای ترانس آمیناسیون و دآمیناسیون برای همه موجودات زنده از اهمیت جهانی برخوردار است: ترانس آمیناسیون باعث سنتز اسیدهای آمینه، دآمیناسیون - تخریب آنها می شود.

ماهیت واکنش ترانس آمیناسیون، انتقال معکوس یک گروه آمینه از یک اسید آمینه به یک اسید α-کتو بدون تشکیل واسطه یون آمونیوم آزاد است. این واکنش توسط آنزیم های خاص آمینوترانسفرازها (ترانس آمینازها) کاتالیز می شود که کوفاکتورهای آن اشکال فسفریله شده پیریدوکسین (پیریدوکسال فسفات و پیریدوکامین فسفات) هستند.

نقض واکنش های ترانس آمیناسیون می تواند به دلایل مختلفی رخ دهد، عمدتاً در نتیجه کمبود پیریدوکسین (بارداری، مهار میکرو فلور روده توسط داروهای سولفانیلامید، مهار سنتز پیریدوکسال فسفات در طول درمان با ftivazid). کاهش فعالیت آمینوترانسفرازها همچنین در صورت مهار سنتز پروتئین (گرسنگی، آسیب شناسی شدید کبد) رخ می دهد. اگر نکروز در برخی از اندام ها (انفارکتوس میوکارد یا ریه، پانکراتیت، هپاتیت و غیره) رخ دهد، به دلیل تخریب سلولی، آمینوترانسفرازهای بافتی وارد خون می شوند و افزایش فعالیت آنها در خون در چنین آسیب شناسی یکی از موارد تشخیصی است. شاخص. در تغییر سرعت ترانس آمیناسیون، نقض نسبت لایه های واکنش و همچنین تأثیر هورمون ها، به ویژه گلوکوکورتیکوئیدها و هورمون های تیروئید که این فرآیند را تحریک می کنند، نقش مهمی ایفا می کند.

مهار فرآیند دآمیناسیون اکسیداتیو، در نتیجه تجزیه اسیدهای آمینه استفاده نشده، باعث افزایش غلظت آنها در خون می شود - هیپرآمینواسیدمی. عواقب این امر افزایش دفع اسیدهای آمینه توسط کلیه ها است. آمینواسیدوری) و تغییر در نسبت اسیدهای آمینه منفرد در خون که شرایط نامساعدی را برای سنتز مولکول های پروتئین ایجاد می کند. دآمیناسیون با کمبود اجزایی که به طور مستقیم یا غیرمستقیم در این واکنش دخیل هستند (پیریدوکسین، ریبوفلاوین، اسید نیکوتین) و همچنین با هیپوکسی، گرسنگی (کمبود پروتئین) مختل می شود.

اختلال دکربوکسیلاسیوناین فرآیند یک جهت مهم، اگرچه جهانی نیست، برای متابولیسم پروتئین است و با تشکیل دی اکسید کربن و آمین های بیوژنیک اتفاق می افتد. فقط تعداد کمی از اسیدهای آمینه دکربوکسیلاسیون می شوند: هیستیدین به هیستامین، تیروزین به تیرامین، اسید γ-گلوگامیک به اسید γ-آمینو بوتیریک (GABA)، 5-هیدروکسی تریپتوفان به سروتونین، مشتقات تیروزین (3،4-دی اکسی فنیل آلانین (L) و - اسید سیستئیک - به ترتیب در 3،4-دی اکسی فنیل اتیلامین (دوپامین) و تورین.

آمین های بیوژنیک فعالیت بیولوژیکی خاصی دارند و افزایش مقدار آنها می تواند باعث تغییرات پاتولوژیک خاصی در بدن شود. مقدار زیادی از آمین های بیوژنیک می تواند نتیجه نه تنها افزایش دکربوکسیلاسیون اسیدهای آمینه مربوطه باشد، بلکه باعث مهار اکسیداسیون آمین و اختلال در اتصال پروتئین می شود. به عنوان مثال، در طول هیپوکسی، ایسکمی، و تخریب بافت (تروما، تشعشع، و غیره)، فرآیندهای اکسیداتیو کاهش می یابد، در نتیجه به افزایش دکربوکسیلاسیون کمک می کند. بیش از حد آمین های بیوژنیک (به ویژه هیستامین و سروتونین) در بافت ها می تواند باعث اختلال قابل توجهی در گردش خون موضعی، افزایش نفوذپذیری دیواره عروقی و آسیب به دستگاه عصبی شود.

اختلالات متابولیک ارثی اسیدهای آمینه خاص

متابولیسم اسیدهای آمینه توسط مقدار مشخصی و فعالیت آنزیم های مربوطه تعیین می شود. اختلالات ارثی سنتز آنزیم منجر به این واقعیت می شود که اسید آمینه لازم در متابولیسم گنجانده نمی شود، اما در رسانه های بیولوژیکی بدن جمع می شود: خون، ادرار، مدفوع، عرق، مایع مغزی نخاعی. تصویر بالینی در چنین مواردی اولاً به دلیل وجود مقدار کافی از ماده ای است که باید با استفاده از یک آنزیم مسدود شده متابولیزه می شد. ثانیاً کمبود ماده ای که قرار بود تشکیل شود.

اختلالات ژنتیکی زیادی در متابولیسم اسیدهای آمینه وجود دارد، همه آنها به روش اتوزومال مغلوب به ارث می رسند. برخی از آنها در جدول آورده شده است. 2.

نقض متابولیسم فنیل آلانین.به طور معمول، فنیل آلانین به تیروزین تبدیل می شود. اگر سنتز فنیل آلانین هیدروکسیلاز لازم برای این آنزیم در کبد مختل شود (طرح 4)، اکسیداسیون فنیل آلانین از طریق تشکیل اسیدهای فنیل پیروویک و فنیلاکتیک رخ می دهد - فنیل کتونوری ایجاد می شود. با این حال، این مسیر دارای ظرفیت «گذر» پایینی است، بنابراین مقدار زیادی فنیل آلانین در خون، بافت‌ها و مایع مغزی نخاعی تجمع می‌یابد که در همان ماه‌های اول زندگی نوزاد با آسیب شدید به سیستم عصبی مرکزی و غیرقابل درمان تظاهر می‌کند. زوال عقل به دلیل سنتز ناکافی تیروزین، تشکیل ملانین مهار می شود که باعث روشن شدن پوست و مو می شود. علاوه بر این، در نتیجه افزایش تشکیل اسید فنیل پیروویک، فعالیت آنزیم دوپامین هیدروکسیلاز، که برای سنتز کاتکول آمین ها (آدرنالین، نوراپی نفرین) ضروری است، مهار می شود. شدت آسیب شناسی ارثی با مجموعه همه این اختلالات تعیین می شود. بیماران در دوران کودکی می میرند، مگر اینکه درمان خاصی انجام شود، که شامل محدودیت مداوم، اما دقیق (کنترل ترکیب اسید آمینه خون) در مصرف فنیل آلانین با غذا است. تشخیص زودهنگام بیماری باید بلافاصله پس از تولد کودک انجام شود. برای این کار از سیستم های مختلف تست بیوشیمیایی استفاده می شود.

نقض متابولیسم تیروزین.متابولیسم تیروزین به روش های مختلفی انجام می شود. در صورت تبدیل ناکافی تیروزین به اسید هموژنتیزیک (نگاه کنید به طرح 4)، که ممکن است به دلیل نقص در آنزیم های مختلف باشد، تیروزین در خون تجمع یافته و از طریق ادرار دفع می شود. این اختلال تیروزینوز نامیده می شود و با نارسایی کبد و کلیه و مرگ زودهنگام کودک و یا فقط تاخیر در رشد روانی حرکتی همراه است. اگر در زمان اکسیداسیون اسید هموژنتیزیک نقض متابولیسم تیروزین رخ دهد (به طرح 4 مراجعه کنید)، آلکاپتونوری ایجاد می شود. آنزیمی که اسید هموژنتیزیک (هوموژنتیزین اکسیداز) را اکسید می کند در کبد تولید می شود. به طور معمول، آنقدر سریع حلقه هیدروکینون خود را می شکند که اسید «وقت ندارد» وارد خون شود و اگر بشود، به سرعت توسط کلیه ها دفع می شود. در صورت نقص ارثی در این آنزیم، اسید هموژنتیزیک به مقدار زیادی در خون و ادرار تجمع می یابد. ادرار بیماران مبتلا به آلکاپتونوری در هوا یا پس از افزودن قلیایی سیاه می شود. این به دلیل اکسیداسیون اسید هموژنتیزیک توسط اکسیژن اتمسفر و تشکیل آلکاپتون در آن است (از لاتین alcapton - قلیایی هیجان انگیز). اسید هموژنتیزیک همراه با جریان خون وارد بافت ها - غضروف، تاندون ها، رباط ها، لایه داخلی دیواره آئورت می شود و در نتیجه لکه های تیره در گوش، بینی، گونه ها و صلبیه ایجاد می شود. آلکاپتون باعث شکننده شدن غضروف و تاندون ها می شود که گاهی منجر به تغییرات شدید در مفاصل می شود.

همچنین، تیروزین محصول اولیه برای تشکیل رنگدانه ملانین موجود در پوست و مو است. اگر تبدیل تیروزین به ملانین به دلیل کمبود ارثی تیروزیناز کند شود (به طرح 4 مراجعه کنید)، وجود دارد. آلبینیسمکه با افزایش حساسیت پوست به نور خورشید و اختلال در دید همراه است.

در نهایت، تیروزین پیش ساز تیروکسین است. در صورت سنتز ناکافی آنزیمی که تعامل تیروزین با ید آزاد را کاتالیز می کند، تشکیل هورمون های تیروئید مختل می شود.

اختلال متابولیسم تریپتوفانمسیر اصلی متابولیسم تریپتوفان و همچنین اسید نیکوتینیک، سنتز نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD) و NADP را فراهم می کند که نقش مهمی در زندگی بدن ایفا می کنند، کوآنزیم های بسیاری از واکنش های متابولیک هستند و کمبود قابل توجهی در بدن دارند. این مواد باعث توسعه می شود پلاگرا. نقض متابولیسم تریپتوفان همچنین می تواند با تغییر در میزان سروتونین تشکیل شده از آن همراه باشد.

تامین پروتئین بدن از منابع مختلف، علت متنوعی از اختلالات متابولیسم پروتئین را تعیین می کند. دومی ممکن است اولیه یا ثانویه باشد.

یکی از شایع ترین علل اختلالات عمومی متابولیسم پروتئین، کمبود کمی یا کیفی پروتئین است.اولیه (اگزوژن) اصل و نسب. نقایص مرتبط با این به دلیل مصرف محدود پروتئین های برون زا در طول گرسنگی کامل یا نسبی، ارزش بیولوژیکی پایین پروتئین های غذایی، کمبود اسیدهای آمینه ضروری (والین، ایزولوسین، لوسین، لیزین، متیونین، ترئونین، تریپتوفان، فنیل آلانین، هیستیدین است. ، آرژنین).

در برخی از بیماری‌ها، اختلالات متابولیسم پروتئین می‌تواند در نتیجه اختلال در هضم و جذب محصولات پروتئینی (با گاستروانتریت، کولیت اولسراتیو)، افزایش تجزیه پروتئین در بافت‌ها (با استرس، بیماری‌های عفونی)، افزایش از دست دادن پروتئین‌های درون‌زا ایجاد شود. با از دست دادن خون، نفروز، تروما)، نقض سنتز پروتئین (در هپاتیت). این تخلفات اغلب منجر بهثانوی (درون زا) کمبود پروتئین با تعادل منفی مشخصه نیتروژن.

با کمبود طولانی مدت پروتئین، بیوسنتز پروتئین ها در اندام های مختلف به شدت مختل می شود، که منجر به تغییرات پاتولوژیک در متابولیسم به طور کلی می شود.

کمبود پروتئین همچنین می تواند با مصرف کافی پروتئین از غذا ایجاد شود، اما با نقض متابولیسم پروتئین.

ممکن است به دلیل:

• نقض تجزیه و جذب پروتئین ها در دستگاه گوارش؛
• کاهش سرعت عرضه اسیدهای آمینه به اندام ها و بافت ها؛
• نقض بیوسنتز پروتئین؛ نقض تبادل میانی اسیدهای آمینه؛
• تغییر در سرعت تجزیه پروتئین؛
• آسیب شناسی تشکیل محصولات نهایی متابولیسم پروتئین.

اختلالات هضم و جذب پروتئین.

در دستگاه گوارش، پروتئین ها تحت تأثیر آنزیم های پروتئولیتیک تجزیه می شوند. در عین حال، از یک طرف مواد پروتئینی و سایر ترکیبات نیتروژنی که غذا را تشکیل می دهند ویژگی های خاص خود را از دست می دهند، از طرف دیگر اسیدهای آمینه از پروتئین ها، نوکلئوتیدها از اسیدهای نوکلئیک و غیره تشکیل می شوند. مواد حاوی نیتروژن با وزن مولکولی کوچک که در طول هضم غذا تشکیل شده یا در آن وجود دارد جذب می شوند.

اختلالات اولیه (با اشکال مختلف آسیب شناسی معده و روده - گاستریت مزمن، زخم معده، سرطان) و ثانویه (عملکردی) عملکرد ترشحی و جذب اپیتلیوم در نتیجه ادم غشای مخاطی معده وجود دارد. و روده ها، اختلال در هضم پروتئین ها و جذب اسیدهای آمینه در دستگاه گوارش.

علل اصلی هضم ناکافی پروتئین شامل کاهش کمی در ترشح اسید هیدروکلریک و آنزیم ها، کاهش فعالیت آنزیم های پروتئولیتیک (پپسین، تریپسین، کیموتریپسین) و تشکیل ناکافی اسیدهای آمینه مرتبط با این، کاهش زمان قرار گرفتن در معرض آنها (تسریع). پریستالسیس). بنابراین، با تضعیف ترشح اسید هیدروکلریک، اسیدیته آب معده کاهش می یابد، که منجر به کاهش تورم پروتئین های غذا در معده و تضعیف تبدیل پپسینوژن به شکل فعال آن - پپسین می شود. در این شرایط، بخشی از ساختارهای پروتئینی در حالت بدون تغییر از معده به اثنی عشر منتقل می شود که مانع از عملکرد تریپسین، کیموتریپسین و سایر آنزیم های پروتئولیتیک روده می شود. کمبود آنزیم هایی که پروتئین های گیاهی را تجزیه می کنند منجر به عدم تحمل پروتئین های غلات (برنج، گندم و ...) و ایجاد بیماری سلیاک می شود.

تشکیل ناکافی اسیدهای آمینه آزاد از پروتئین های غذا در صورت محدود بودن دریافت آب پانکراس به روده (با پانکراتیت، فشرده سازی، انسداد مجرا) ممکن است رخ دهد. نارسایی لوزالمعده منجر به کمبود تریپسین، کیموتریپسین، کربنیک انیدراز A، B و سایر پروتئازهایی می‌شود که روی زنجیره‌های پلی پپتیدی طولانی اثر می‌کنند یا اولیگوپپتیدهای کوتاه را می‌شکافند، که باعث کاهش شدت هضم شکمی یا جداری می‌شود.

عملکرد ناکافی آنزیم های گوارشی بر روی پروتئین ها ممکن است به دلیل عبور سریع توده های غذا از روده ها همراه با افزایش پریستالسیس (با انتروکولیت) یا کاهش ناحیه جذب (با برداشتن سریع بخش های قابل توجهی از روده کوچک) رخ دهد. این منجر به کاهش شدید زمان تماس محتوای کیم با سطح آپیکال انتروسیت ها، ناقص بودن فرآیندهای تجزیه آنزیمی و همچنین جذب فعال و غیرفعال می شود.

علل سوء جذب آمینو اسید آسیب به دیواره روده کوچک (تورم غشای مخاطی، التهاب) یا جذب نابرابر اسیدهای آمینه به موقع است. این منجر به نقض (عدم تعادل) نسبت اسیدهای آمینه در خون و سنتز پروتئین به طور کلی می شود، زیرا اسیدهای آمینه ضروری باید در مقادیر و نسبت های خاصی به بدن عرضه شوند. اغلب کمبود متیونین، تریپتوفان، لیزین و سایر اسیدهای آمینه وجود دارد.

علاوه بر تظاهرات کلی اختلالات متابولیسم اسید آمینه، ممکن است وجود داشته باشداختلالات خاص با عدم وجود یک اسید آمینه خاص مرتبط است. بنابراین، کمبود لیزین (به ویژه در یک ارگانیسم در حال رشد) رشد و تکامل عمومی را به تاخیر می اندازد، محتوای هموگلوبین و گلبول های قرمز خون را کاهش می دهد. با کمبود تریپتوفان در بدن، کم خونی هیپوکرومیک رخ می دهد. کمبود آرژنین منجر به اختلال در اسپرم زایی و هیستیدین - ایجاد اگزما، تاخیر در رشد، مهار سنتز هموگلوبین می شود.

علاوه بر این، هضم ناکافی پروتئین در دستگاه گوارش فوقانی با افزایش انتقال محصولات تجزیه ناقص آن به روده بزرگ و تسریع در تجزیه باکتریایی اسیدهای آمینه همراه است. در نتیجه، تشکیل ترکیبات معطر سمی (ایندول، اسکاتول، فنل، کرزول) افزایش می یابد و مسمومیت عمومی بدن با این محصولات پوسیدگی ایجاد می شود.

کاهش سرعت عرضه اسیدهای آمینه به اندام ها و بافت ها.

آمینو اسیدهای جذب شده از روده مستقیماً وارد جریان خون و تا حدی به سیستم لنفاوی می‌شوند که نشان‌دهنده منبعی از مواد نیتروژنی مختلف است که سپس در همه انواع متابولیسم نقش دارند. به طور معمول، اسیدهای آمینه جذب شده از روده به خون به مدت 5-10 دقیقه در خون گردش می کنند و بسیار سریع توسط کبد و تا حدی توسط سایر اندام ها (کلیه ها، قلب، ماهیچه ها) جذب می شوند. افزایش زمان این گردش خون نشان دهنده نقض توانایی بافت ها و اندام ها (عمدتاً کبد) برای جذب اسیدهای آمینه است.

از آنجایی که تعدادی از اسیدهای آمینه ماده اولیه برای تشکیل آمین های بیوژن هستند، حفظ آنها در خون شرایطی را برای تجمع آمین های پروتئین زا مربوطه در بافت ها و خون و تجلی اثر بیماری زایی آنها بر اندام ها و سیستم های مختلف ایجاد می کند. افزایش محتوای تیروزین در خون به تجمع تیرامین کمک می کند که در پاتوژنز فشار خون بدخیم نقش دارد. افزایش طولانی مدت محتوای هیستیدین منجر به افزایش غلظت هیستامین می شود که به اختلال در گردش خون و نفوذپذیری مویرگی کمک می کند. علاوه بر این، افزایش محتوای اسیدهای آمینه در خون با افزایش دفع آنها در ادرار و تشکیل شکل خاصی از اختلالات متابولیک - آمینواسیدوری آشکار می شود. مورد دوم می تواند عمومی باشد، همراه با افزایش غلظت چندین اسید آمینه در خون، یا انتخابی - با افزایش محتوای هر یک از اسیدهای آمینه در خون.

نقض سنتز پروتئین.

سنتز ساختارهای پروتئینی در بدن پیوند اصلی در متابولیسم پروتئین است. حتی نقض کوچک ویژگی بیوسنتز پروتئین می تواند منجر به تغییرات پاتولوژیک عمیق در بدن شود.

در میان علل اختلالات سنتز پروتئین، جایگاه مهمی توسط انواع مختلف نارسایی گوارشی (گرسنگی کامل، ناقص، کمبود اسیدهای آمینه ضروری در غذا، نقض نسبت های کمی بین اسیدهای آمینه ضروری وارد بدن) اشغال می شود. برای مثال، اگر تریپتوفان، لیزین و والین به نسبت مساوی (1:1:1) در پروتئین بافتی موجود باشند و این آمینو اسیدها با پروتئین غذا به نسبت (1:1:0.5) تامین شوند، بافت سنتز پروتئین ارائه خواهد شد در این تنها نیمی است. در غیاب حداقل یکی از 20 اسید آمینه ضروری در سلول ها، سنتز پروتئین به طور کلی متوقف می شود.

نقض سرعت سنتز پروتئین ممکن است به دلیل اختلال در ساختارهای ژنتیکی مربوطه باشد که این سنتز روی آنها اتفاق می افتد (رونویسی DNA، ترجمه، همانندسازی). آسیب به دستگاه ژنتیکی می تواند هم ارثی و هم اکتسابی باشد که تحت تأثیر عوامل مختلف جهش زا (اشعه یونیزان، اشعه ماوراء بنفش و غیره) ایجاد می شود. برخی از آنتی بیوتیک ها می توانند باعث نقض سنتز پروتئین شوند. بنابراین، خطا در خواندن کد ژنتیکی می تواند تحت تأثیر استرپتومایسین، نئومایسین و برخی آنتی بیوتیک های دیگر رخ دهد. تتراسایکلین ها از افزودن اسیدهای آمینه جدید به زنجیره پلی پپتیدی در حال رشد جلوگیری می کنند. میتومایسین به دلیل آلکیلاسیون DNA (تشکیل پیوندهای کووالانسی قوی بین زنجیره های آن) سنتز پروتئین را مهار می کند و از شکافتن رشته های DNA جلوگیری می کند.

یکی از دلایل مهم نقض سنتز پروتئین ممکن است نقض مقررات این فرآیند باشد. شدت و جهت متابولیسم پروتئین توسط سیستم عصبی و غدد درون ریز تنظیم می شود که احتمالاً تأثیر آنها بر سیستم های آنزیمی مختلف است. تجربیات بالینی و تجربی نشان می دهد که جدا شدن اندام ها و بافت ها از CNS منجر به اختلال موضعی فرآیندهای متابولیک در بافت های عصب کشی شده و آسیب به CNS باعث اختلالات متابولیسم پروتئین می شود. برداشتن قشر مغز در حیوانات منجر به کاهش سنتز پروتئین می شود.

هورمون رشد هیپوفیز، هورمون های جنسی و انسولین اثر محرکی بر سنتز پروتئین دارند. در نهایت، علت آسیب شناسی سنتز پروتئین می تواند تغییر در فعالیت سیستم های آنزیمی سلول های درگیر در بیوسنتز پروتئین باشد. در موارد شدید، ما در مورد مسدود کردن متابولیسم صحبت می کنیم، که نوعی اختلال مولکولی است که اساس برخی از بیماری های ارثی را تشکیل می دهد.

نتیجه عمل همه این عوامل قطع یا کاهش سرعت سنتز هر دو پروتئین و پروتئین به طور کلی است.

تخصیص نقض کیفی و کمی بیوسنتز پروتئین. در باره. اهمیت تغییرات کیفی در بیوسنتز پروتئین در پاتوژنز بیماری های مختلف را می توان با مثال برخی از انواع کم خونی با ظهور هموگلوبین های پاتولوژیک قضاوت کرد. جایگزینی تنها یک باقی مانده اسید آمینه (گلوتامین) در مولکول هموگلوبین با والین منجر به یک بیماری جدی - کم خونی سلول داسی می شود.

تغییرات کمی در بیوسنتز پروتئین ها در اندام ها و خون مورد توجه خاص است که منجر به تغییر نسبت بخش های جداگانه پروتئین ها در سرم خون - دیسپروتئینمی می شود. دو شکل دیسپروتئینمی وجود دارد: هیپرپروتئینمی (افزایش محتوای همه یا انواع خاصی از پروتئین ها) و هیپوپروتئینمی (کاهش محتوای همه یا برخی پروتئین ها). بنابراین، تعدادی از بیماری های کبد (سیروز، هپاتیت)، کلیه ها (نفریت، نفروز) با کاهش محسوس محتوای آلبومین همراه است. تعدادی از بیماری های عفونی همراه با فرآیندهای التهابی گسترده منجر به افزایش محتوای γ-گلوبولین ها می شود.

توسعه دیسپروتئینمی، به عنوان یک قاعده، با تغییرات جدی در هموستاز بدن (نقض فشار انکوتیک، متابولیسم آب) همراه است. کاهش قابل توجه در سنتز پروتئین ها، به ویژه آلبومین و γ-گلوبولین ها، منجر به کاهش شدید مقاومت بدن در برابر عفونت، کاهش مقاومت ایمنی می شود. اهمیت هیپوپروتئینمی به شکل هیپوآلبومینمی همچنین با این واقعیت مشخص می شود که آلبومین کمپلکس های کم و بیش پایداری را با مواد مختلف تشکیل می دهد و از حمل و نقل آنها بین اندام های مختلف و انتقال از طریق غشای سلولی با مشارکت گیرنده های خاص اطمینان می یابد. مشخص شده است که نمک‌های آهن و مس (بسیار سمی برای بدن) در pH سرم خون به سختی محلول هستند و انتقال آنها فقط به صورت کمپلکس‌هایی با پروتئین‌های خاص سرم (ترانسفرین و سرولوپلاسمین) امکان‌پذیر است که از مسمومیت با این نمک‌ها جلوگیری می‌کند. حدود نیمی از کلسیم به شکل متصل به آلبومین سرم در خون حفظ می شود. در همان زمان، تعادل دینامیکی خاصی در خون بین شکل محدود کلسیم و ترکیبات یونیزه شده آن برقرار می شود.

در تمام بیماری هایی که با کاهش محتوای آلبومین (بیماری کلیوی) همراه است، توانایی تنظیم غلظت کلسیم یونیزه در خون نیز تضعیف می شود. علاوه بر این، آلبومین ها حامل برخی از اجزای متابولیسم کربوهیدرات ها (گلیکوپروتئین ها) و حامل اصلی اسیدهای چرب آزاد (غیر استری شده) و تعدادی هورمون هستند.

با آسیب به کبد و کلیه ها، برخی از فرآیندهای التهابی حاد و مزمن (روماتیسم، میوکاردیت عفونی، ذات الریه)، پروتئین های خاص با خواص تغییر یافته یا غیر معمول برای هنجار شروع به سنتز در بدن می کنند. یک مثال کلاسیک از بیماری های ناشی از حضور پروتئین های پاتولوژیک بیماری های مرتبط با حضور هموگلوبین پاتولوژیک (هموگلوبینوز)، اختلالات لخته شدن خون با ظهور فیبرینوژن های پاتولوژیک است. پروتئین های غیر معمول خون شامل کرایوگلوبولین ها هستند که می توانند در دمای کمتر از 37 درجه سانتیگراد رسوب کنند که منجر به ترومبوز می شود. ظاهر آنها با نفروز، سیروز کبدی و سایر بیماری ها همراه است.

آسیب شناسی متابولیسم پروتئین متوسط ​​(نقض متابولیسم اسید آمینه).

مسیرهای اصلی برای متابولیسم پروتئین میانی واکنش های ترانس آمیناسیون، دآمیناسیون، آمیداسیون، دکربوکسیلاسیون، متیلاسیون مجدد و سولفوناسیون مجدد است.

واکنش ترانس آمیناسیون به عنوان منبع اصلی تشکیل اسیدهای آمینه جدید، جایگاه مرکزی را در متابولیسم میانی پروتئین ها اشغال می کند.

نقض ترانس آمیناسیون ممکن است در نتیجه کمبود ویتامین B6 در بدن ایجاد شود. این به دلیل این واقعیت است که فرم فسفریله ویتامین B6 - فسفوپیریدوکسال - یک گروه فعال از ترانس آمینازها - آنزیم های خاص برای ترانس آمیناسیون بین اسیدهای آمینه و کتو است. بارداری، استفاده طولانی مدت از سولفونامیدها، سنتز ویتامین B6 را مهار می کند و می تواند باعث نقض متابولیسم اسید آمینه شود.

تقویت پاتولوژیک واکنش های ترانس آمیناسیون در شرایط آسیب کبدی و کمبود انسولین ممکن است، زمانی که محتوای اسیدهای آمینه آزاد به طور قابل توجهی افزایش می یابد. در نهایت، کاهش فعالیت ترانس آمیناز می تواند در نتیجه مهار فعالیت ترانس آمینازها به دلیل نقض سنتز این آنزیم ها (در طول گرسنگی پروتئین) یا نقض تنظیم فعالیت آنها توسط هورمون های خاص رخ دهد. بنابراین، تیروزین (یک اسید آمینه ضروری) که با پروتئین های غذایی همراه است و از فنیل آلانین تشکیل می شود، تا حدی در کبد به اسیدهای فوماریک و استواستیک اکسید می شود. با این حال، این اکسیداسیون تیروزین تنها پس از تقویت مجدد آن با α-کتوگلوتاریک اسید اتفاق می افتد. با کاهش پروتئین، ترانس آمیناسیون تیروزین به طور قابل توجهی ضعیف می شود، در نتیجه اکسیداسیون آن مختل می شود، که منجر به افزایش محتوای تیروزین در خون می شود. تجمع تیروزین در خون و دفع آن در ادرار نیز ممکن است با نقص ارثی در تیروزین آمینوترانسفراز همراه باشد. وضعیت بالینی ناشی از این اختلالات به نام تیروزینوز شناخته می شود. این بیماری با سیروز کبدی، تغییرات شبیه راشیتیسم در استخوان ها، خونریزی، ضایعات لوله های کلیه مشخص می شود.

فرآیندهای ترانس آمینو اسیدهای آمینه ارتباط نزدیکی با فرآیندها دارنددآمیناسیون اکسیداتیو . در طی آن جداسازی آنزیمی آمونیاک از اسیدهای آمینه رخ می دهد. دآمیناسیون تشکیل محصولات نهایی متابولیسم پروتئین و ورود اسیدهای آمینه به متابولیسم انرژی را تعیین می کند. تضعیف دآمیناسیون ممکن است به دلیل نقض فرآیندهای اکسیداتیو در بافت ها (هیپوکسی، هیپوویتامینوز C، PP، B2) رخ دهد. با این حال، شدیدترین نقض دآمیناسیون با کاهش فعالیت آمینو اکسیدازها رخ می دهد، یا به دلیل تضعیف سنتز آنها (آسیب کبدی منتشر، کمبود پروتئین)، یا در نتیجه نارسایی نسبی فعالیت آنها (افزایش در محتوای اسیدهای آمینه آزاد در خون). به دلیل نقض دآمیناسیون اکسیداتیو اسیدهای آمینه، تضعیف تشکیل اوره، افزایش غلظت اسیدهای آمینه و افزایش دفع آنها در ادرار (آمینواسیدوری) وجود دارد.

تبادل میانی تعدادی از اسیدهای آمینه نه تنها به صورت ترانس آمینواسیون و دآمیناسیون اکسیداتیو، بلکه از طریق آنها نیز انجام می شود.دکربوکسیلاسیون (از دست دادن CO 2 از گروه کربوکسیل) با تشکیل آمین های مربوطه به نام "آمین های بیوژن". بنابراین، هنگامی که هیستیدین دکربوکسیله می شود، هیستامین، تیروزین - تیرامین، 5-هیدروکسی تریپتوفان - سروتونین و غیره تشکیل می شود. تمام این آمین ها از نظر بیولوژیکی فعال هستند و اثر فارماکولوژیک مشخصی بر روی عروق دارند. اگر به طور معمول در مقادیر کم تشکیل شده و به سرعت از بین می روند، در صورت اختلال در دکربوکسیلاسیون، شرایط برای تجمع آمین های مربوطه در بافت ها و خون و تجلی اثر سمی آنها ایجاد می شود. دلایل نقض فرآیند دکربوکسیلاسیون می تواند افزایش فعالیت دکربوکسیلازها، مهار فعالیت آمین اکسیدازها و نقض اتصال آمین ها به پروتئین ها باشد.

تغییر در سرعت تجزیه پروتئین.

پروتئین های بدن به طور مداوم در یک حالت پویا هستند: در فرآیند پوسیدگی و بیوسنتز مداوم. نقض شرایط لازم برای اجرای این تعادل متحرک نیز می تواند منجر به ایجاد کمبود پروتئین عمومی شود.

به طور معمول، نیمه عمر پروتئین های مختلف از چند ساعت تا چند روز متفاوت است. بنابراین، زمان بیولوژیکی برای نصف کردن آلبومین سرم انسان حدود 15 روز است. ارزش این دوره تا حد زیادی به میزان پروتئین موجود در غذا بستگی دارد: با کاهش دربا نگه داشتن پروتئین، افزایش می یابد و با افزایش، کاهش می یابد.

افزایش قابل توجهی در سرعت تجزیه بافت ها و پروتئین های خون با افزایش دمای بدن، فرآیندهای التهابی گسترده، آسیب های شدید، هیپوکسی، تومورهای بدخیم مشاهده می شود که یا با عمل سموم باکتریایی (در صورت عفونت) همراه است. یا با افزایش قابل توجه فعالیت آنزیم های پروتئولیتیک خون (در طول هیپوکسی) یا اثر سمی محصولات تجزیه بافت (در صورت آسیب). در بیشتر موارد، تسریع تجزیه پروتئین با ایجاد تعادل منفی نیتروژن در بدن به دلیل غلبه فرآیندهای تجزیه پروتئین بر بیوسنتز آنها همراه است.

آسیب شناسی مرحله نهایی متابولیسم پروتئین.

محصولات نهایی اصلی متابولیسم پروتئین آمونیاک و اوره هستند. آسیب شناسی مرحله نهایی متابولیسم پروتئین می تواند با نقض تشکیل محصولات نهایی یا نقض دفع آنها آشکار شود.

برنج. 9.3. طرح اختلال در سنتز اوره

اتصال آمونیاک در بافت های بدن از اهمیت فیزیولوژیکی بالایی برخوردار است، زیرا آمونیاک در درجه اول بر روی سیستم عصبی مرکزی اثر سمی دارد و باعث تحریک شدید آن می شود. در خون یک فرد سالم، غلظت آن از 517 میکرومول در لیتر تجاوز نمی کند. اتصال و خنثی سازی آمونیاک با استفاده از دو مکانیسم انجام می شود: در کبد توسطتشکیل اوره، و در سایر بافت ها - با افزودن آمونیاک به اسید گلوتامیک (از طریق آمیناسیون) باتشکیل گلوتامین .

مکانیسم اصلی اتصال آمونیاک، فرآیند تشکیل اوره در چرخه سیترولین-آرژنین- نورنیتین است (شکل 9.3).

نقض تشکیل اوره می تواند در نتیجه کاهش فعالیت سیستم های آنزیمی درگیر در این فرآیند (در هپاتیت، سیروز کبدی)، کمبود پروتئین عمومی رخ دهد. با نقض تشکیل اوره در خون و بافت ها، آمونیاک تجمع می یابد و غلظت اسیدهای آمینه آزاد افزایش می یابد که با توسعه همراه است.هیپرازوتمی . در اشکال شدید هپاتیت و سیروز کبد، زمانی که عملکرد اوره سازی آن به شدت مختل می شود،مسمومیت با آمونیاک (اختلال در عملکرد سیستم عصبی مرکزی با ایجاد کما).

اساس نقض تشکیل اوره ممکن است نقص ارثی در فعالیت آنزیم ها باشد. بنابراین، افزایش غلظت آمونیاک (آمونمی) در خون ممکن است با انسداد کاربامیل فسفات سنتتاز و اورنیتین کربومویل ترانسفراز همراه باشد. کاتالیزور اتصال آمونیاک و تشکیل اورنیتین. با نقص ارثی در آرژنین سوکسینات سنتتاز، غلظت سیترولین در خون به شدت افزایش می یابد، در نتیجه سیترولین از طریق ادرار (تا 15 گرم در روز) دفع می شود. توسعه می دهدسیترولینوریا .

در سایر اندام ها و بافت ها (عضلات، بافت عصبی)، آمونیاک در واکنش متصل می شودآمیداسیون با افزودن اسیدهای آمینه دی کربوکسیلیک آزاد به گروه کربوکسیل. بستر اصلی اسید گلوتامیک است. نقض فرآیند آمیداسیون می تواند با کاهش فعالیت سیستم های آنزیمی که واکنش (گلوتامیناز) را ارائه می دهند یا در نتیجه تشکیل شدید آمونیاک در مقادیری که از احتمالات اتصال آن فراتر می رود رخ دهد.

یکی دیگر از محصولات نهایی متابولیسم پروتئین که در طی اکسیداسیون کراتین (ماده نیتروژن دار ماهیچه ای) ایجاد می شودکراتینین . مقدار طبیعی کراتینین روزانه در ادرار حدود 1-2 گرم است.

کراتینوری - افزایش سطح کراتینین در ادرار - مشاهده شده در زنان باردار و در کودکان در یک دوره رشد شدید.

با گرسنگی، ویتامین E E، بیماری های عفونی تب دار، تیروتوکسیکوز و سایر بیماری هایی که در آنها اختلالات متابولیک در عضلات وجود دارد، کراتینوری نشان دهنده نقض متابولیسم کراتین است.

شکل رایج دیگری از اختلال در مرحله نهایی متابولیسم پروتئین رخ می دهددر نقض دفعمحصولات نهایی متابولیسم پروتئین در آسیب شناسی کلیه با نفریت، اوره و سایر محصولات نیتروژنی در خون باقی می مانند، نیتروژن باقیمانده افزایش می یابد و ایجاد می شود.هیپرازوتمی درجه شدید اختلال در دفع متابولیت های نیتروژنی استاورمی

با آسیب همزمان به کبد و کلیه ها، اختلال در تشکیل و دفع محصولات نهایی متابولیسم پروتئین وجود دارد.

همراه با اختلالات کلی متابولیسم پروتئین در کمبود پروتئین، ممکن است وجود داشته باشداختلالات خاص در تبادل اسیدهای آمینه منفرد به عنوان مثال، با کمبود پروتئین، عملکرد آنزیم های دخیل در اکسیداسیون هیستیدین به شدت ضعیف می شود و عملکرد هیستیدین دکربوکسیلاز، که در نتیجه هیستامین از هیستیدین تشکیل می شود، نه تنها آسیب نمی بیند، بلکه در برعکس، افزایش می یابد. این امر مستلزم افزایش قابل توجهی در تشکیل و تجمع هیستامین در بدن است. این بیماری با ضایعات پوستی، اختلال در فعالیت قلبی و عملکرد دستگاه گوارش مشخص می شود.

از اهمیت ویژه ای برای عمل پزشکی هستندآمینواسیدوپاتی ارثی که امروزه تعداد آنها به حدود 60 نوع نوزولوژیک مختلف می رسد. بر اساس نوع وراثت، تقریباً همه آنها اتوزوم مغلوب هستند. پاتوژنز به دلیل نارسایی یک یا آنزیم دیگر است که اسیدهای آمینه را کاتابولیز و آنابولیز می کند. یکی از علائم بیوشیمیایی رایج آمینوآیدوپاتی ها استاسیدوز بافت و آمینواسیدوری. شایع‌ترین نقص‌های متابولیک ارثی چهار نوع آنزیموپاتی هستند که توسط یک مسیر متابولیسم اسید آمینه به هم مرتبط هستند: فنیل کتونوری، تیروزینمی، آلبینیسم، آلکاپتونوری.