اهداف مواد مخدر ارتباط بین فعالیت بیولوژیکی داروها و ساختار آنها اهداف اصلی ساختار مولکولی در معرض

فارماکودینامیک - بخشی از فارماکولوژی بالینی که مکانیسم های عمل، ماهیت، قدرت و مدت زمان اثرات دارویی داروهای مورد استفاده در عمل بالینی را مطالعه می کند.

راه های قرار گرفتن در معرض مواد مخدر در بدن انسان

اکثر داروها، هنگام اتصال به گیرنده ها یا مولکول های هدف دیگر، یک مجموعه "دارو-گیرنده" را تشکیل می دهند که باعث ایجاد برخی فرآیندهای فیزیولوژیکی یا بیوشیمیایی (یا تغییر کمی آنها) در بدن انسان می شود. در این مورد، ما در مورد اثر مستقیم داروها صحبت می کنیم. ساختار یک داروی مستقیم الاثر، به عنوان یک قاعده، شبیه به ساختار یک واسطه درون زا است (با این حال، اثرات مختلف اغلب در طول تعامل یک دارو و یک واسطه با یک گیرنده ثبت می شود).

گروه داروها

برای راحتی، اجازه دهید ارزش اثر اتصال واسطه درون زا به گیرنده را برابر با وحدت در نظر بگیریم. طبقه بندی داروها بر اساس این فرض وجود دارد.

آگونیست ها داروهایی هستند که به همان گیرنده های واسطه های درون زا متصل می شوند. آگونیست ها اثری برابر با یک (یا بیش از یک) ایجاد می کنند.

آنتاگونیست ها - داروهایی که به همان گیرنده های واسطه های درون زا متصل می شوند. هیچ تاثیری ندارند (در این مورد می گویند "اثر صفر").

آگونیست های جزئی یا آگونیست-آنتاگونیست ها داروهایی هستند که به همان گیرنده های واسطه های درون زا متصل می شوند. اثر ثبت شده در طول تعامل یک آگونیست جزئی با یک گیرنده همیشه بزرگتر از صفر، اما کمتر از یک است.

تمام واسطه های طبیعی آگونیست گیرنده های خود هستند.

اغلب، یک اثر غیرمستقیم ذکر می شود که شامل تغییر در فعالیت مولکول های هدف تحت تأثیر داروها است (در نتیجه بر فرآیندهای متابولیک مختلف تأثیر می گذارد).

مولکول های هدف دارو

یک دارو که به یک مولکول هدف متعلق به یک سلول (یا در خارج سلولی قرار دارد) متصل می شود، وضعیت عملکردی آن را تغییر می دهد و منجر به افزایش، تضعیف یا تثبیت واکنش های تعیین شده فیلوژنتیکی بدن می شود.

گیرنده ها

- غشاء (گیرنده های I، II و III انواع).

- داخل سلولی (گیرنده های نوع IV).

مولکول های هدف غیر گیرنده غشای سیتوپلاسمی.

- کانال های یون سیتوپلاسمی

- پروتئین ها و لیپیدهای غیر اختصاصی غشای سیتوپلاسمی.

مولکول های هدف ایمونوگلوبولین

آنزیم ها

ترکیبات معدنی (به عنوان مثال اسید هیدروکلریک و فلزات).

مولکول‌های هدف مکملیتی با واسطه‌های درون‌زا و داروهای مربوطه دارند که شامل آرایش فضایی خاصی از گروه‌های عاملی یونی، آبگریز، هسته دوست یا الکتروفیل است. بسیاری از داروها (آنتی هیستامین های نسل اول، ضد افسردگی های سه حلقه ای و برخی دیگر) می توانند به مولکول های هدف از نظر مورفولوژیکی مشابه اما از نظر عملکردی متفاوت متصل شوند.

انواع پیوند داروها با مولکول های هدف

ضعیف ترین پیوند بین یک دارو و یک مولکول هدف، پیوندهای واندروالس به دلیل فعل و انفعالات دوقطبی است. اغلب ویژگی تعامل دارو و مولکول هدف را تعیین می کند. پیوندهای هیدروفوبیک مشخصه داروهای با ساختار استروئیدی قوی تر است. خواص آبگریز هورمون های گلوکوکورتیکواستروئیدی و دولایه لیپیدی غشای پلاسمایی به چنین داروهایی اجازه می دهد تا به راحتی از طریق غشاهای سیتوپلاسمی و درون سلولی به داخل سلول و هسته به گیرنده های خود نفوذ کنند. حتی پیوندهای هیدروژنی قوی تری نیز بین اتم های هیدروژن و اکسیژن مولکول های همسایه تشکیل می شود. پیوندهای هیدروژن و واندروالس در حضور مکملی بین داروها و مولکول های هدف (مثلاً بین یک آگونیست یا آنتاگونیست و یک گیرنده) ایجاد می شوند. قدرت آنها برای تشکیل مجتمع گیرنده LS کافی است.

قوی ترین پیوندهای یونی و کووالانسی هستند. پیوندهای یونی، به عنوان یک قاعده، بین یون های فلزی و باقی مانده های اسید قوی (ضد اسیدها) در طی پلاریزاسیون تشکیل می شود. هنگامی که یک دارو و یک گیرنده به هم متصل می شوند، پیوندهای کووالانسی برگشت ناپذیر ایجاد می شود. آنتاگونیس-

عمل برگشت ناپذیر شما به طور کووالانسی به گیرنده ها متصل می شود. تشکیل پیوندهای کووالانسی هماهنگی از اهمیت زیادی برخوردار است. کمپلکس های کلات پایدار (به عنوان مثال، ترکیب یک دارو و پادزهر آن، یونیتیول*، با دیگوکسین) یک مدل ساده از پیوند هماهنگی کووالانسی است. هنگامی که یک پیوند کووالانسی تشکیل می شود، مولکول هدف معمولاً "خاموش" می شود. این امر تشکیل یک اثر فارماکولوژیک پایدار را توضیح می دهد (اثر ضد تجمعی اسید استیل سالیسیلیک نتیجه تعامل غیرقابل برگشت آن با سیکلواکسیژناز پلاکتی است) و همچنین ایجاد برخی از عوارض جانبی (اثر زخم زایی اسید استیل سالیسیلیک نتیجه تشکیل اسید استیل سالیسیلیک است. پیوند ناگسستنی بین این ماده دارویی و سیکلواکسیژناز سلول های مخاط معده).

مولکول های هدف غیر گیرنده غشای پلاسما

داروهای مورد استفاده برای بیهوشی استنشاقی نمونه ای از داروهایی هستند که به مولکول های هدف غیر گیرنده غشای پلاسمایی متصل می شوند. داروهای بیهوشی استنشاقی (هالوتان، آنفلوران *) به طور غیر اختصاصی به پروتئین ها (کانال های یونی) و لیپیدهای غشای پلاسمایی نورون های مرکزی متصل می شوند. این عقیده وجود دارد که در نتیجه چنین اتصالی، داروها هدایت کانال های یونی (از جمله کانال های سدیم) را مختل می کنند که منجر به افزایش آستانه پتانسیل عمل و کاهش فرکانس وقوع آن می شود. ابزارهای بیهوشی استنشاقی که با عناصر غشای نورون های مرکزی متصل می شوند، باعث تغییر برگشت پذیر در ساختار سفارشی آنها می شوند. این واقعیت توسط مطالعات تجربی تأیید شده است: حیوانات بیهوش شده به سرعت از حالت بیهوشی عمومی خارج می شوند هنگامی که آنها در یک اتاقک هایپرباریک قرار می گیرند، جایی که اختلالات غشایی بازسازی می شود.

ساختارهای پلاسمایی غیر گیرنده (کانال های سدیم دارای ولتاژ) نیز به عنوان مولکول های هدف برای بی حس کننده های موضعی عمل می کنند. داروها که به کانال‌های سدیم وابسته به ولتاژ آکسون‌ها و نورون‌های مرکزی متصل می‌شوند، کانال‌ها را مسدود می‌کنند و در نتیجه هدایت آنها را برای یون‌های سدیم مختل می‌کنند. در نتیجه، نقض دپلاریزاسیون سلولی وجود دارد. دوزهای درمانی بی حس کننده های موضعی هدایت اعصاب محیطی را مسدود می کند و مقادیر سمی آنها نیز نورون های مرکزی را کاهش می دهد.

برخی از داروها فاقد مولکول های هدف خود هستند. با این حال، چنین داروهایی به عنوان سوبسترا برای بسیاری از واکنش های متابولیک عمل می کنند. مفهوم "عمل زیرلایه" داروها وجود دارد:

آنها برای جبران کمبود بسترهای مختلف لازم برای بدن (به عنوان مثال، اسیدهای آمینه، ویتامین ها، مجتمع های ویتامین و مواد معدنی و گلوکز) استفاده می شوند.

گیرنده ها

گیرنده ها ماکرومولکول ها یا پلی پپتیدهای پروتئینی هستند که اغلب با شاخه های پلی ساکارید و باقی مانده اسیدهای چرب (گلیکوپروتئین ها، لیپوپروتئین ها) همراه هستند. هر دارو را می توان با کلیدی مقایسه کرد که با قفل خودش - یک گیرنده خاص برای این ماده - سازگار است. با این حال، تنها بخشی از مولکول گیرنده، به نام محل اتصال، نشان دهنده یک سوراخ کلید است. این دارو هنگامی که با گیرنده ترکیب می شود، ایجاد تغییرات ساختاری در آن را تقویت می کند و منجر به تغییرات عملکردی در سایر بخش های مولکول گیرنده می شود.

یک طرح گیرنده معمولی شامل چهار مرحله است.

اتصال داروها به یک گیرنده واقع در سطح سلول (یا داخل سلولی).

تشکیل کمپلکس گیرنده دارو و در نتیجه تغییر در ساختار گیرنده.

انتقال سیگنال از کمپلکس گیرنده LS به سلول از طریق سیستم های موثر مختلف که این سیگنال را چندین برابر تقویت و تفسیر می کنند.

پاسخ سلولی (سریع و با تاخیر).

چهار نوع گیرنده از نظر فارماکولوژیکی مهم وجود دارد

گیرنده ها - کانال های یونی.

گیرنده های جفت شده با پروتئین G

گیرنده هایی با فعالیت تیروزین کیناز.

گیرنده های داخل سلولی گیرنده های غشایی

گیرنده های نوع I، II و III در غشای پلاسما - پروتئین های گذرنده در رابطه با غشای سلولی ساخته شده اند. گیرنده های نوع IV در داخل سلولی - در هسته و سایر ساختارهای درون سلولی قرار دارند. علاوه بر این، گیرنده های ایمونوگلوبولین جدا می شوند که نشان دهنده ماکرومولکول های گلیکوپروتئین هستند.

گیرنده های نوع I ظاهر و ساختار کانال های یونی دارند، دارای مکان های اتصال با یک دارو یا واسطه خاص هستند که باعث باز شدن کانال یونی تشکیل شده توسط گیرنده می شود. یکی از نمایندگان گیرنده های نوع I، گیرنده N-کولینرژیک، یک گلیکوپروتئین متشکل از پنج زیر واحد پلی پپتیدی گذرنده است. چهار نوع زیر واحد وجود دارد - α، β، γ و نوع δ. گلیکوپروتئین حاوی یک زیر واحد از نوع β، γ و δ و

دو زیر واحد α زیرواحدهای پلی پپتیدی گذرنده به شکل استوانه هایی هستند که به غشاء نفوذ می کنند و یک کانال باریک را احاطه می کنند. هر نوع زیرواحد ژن خاص خود را رمزگذاری می کند (با این حال، ژن ها همسانی قابل توجهی دارند). محل های اتصال استیل کولین در «انتهای خارج سلولی» زیرواحدهای α قرار دارند. هنگامی که داروها به این مکان ها متصل می شوند، تغییرات ساختاری مشاهده می شود که منجر به گسترش کانال و تسهیل هدایت یون سدیم و در نتیجه دپلاریزاسیون سلولی می شود.

گیرنده های نوع I، علاوه بر گیرنده N-کولینرژیک، شامل گیرنده های GABA A، گلیسین و گیرنده های گلوتامات نیز می شوند.

گیرنده های جفت شده با پروتئین G (نوع II) پرشمارترین گروه گیرنده های موجود در بدن انسان هستند. عملکردهای مهم را انجام دهد. اکثر انتقال دهنده های عصبی، هورمون ها و داروها به گیرنده های نوع II متصل می شوند. رایج ترین گیرنده های سلولی این نوع شامل وازوپرسین و آنژیوتانسین، گیرنده های α-آدرنرژیک، گیرنده های β-آدرنرژیک و گیرنده های m- کولینرژیک، مواد افیونی و دوپامین، آدنوزین، هیستامین و بسیاری از گیرنده های دیگر است. تمام گیرنده های فوق هدف داروهایی هستند که گروه های دارویی گسترده ای را تشکیل می دهند.

هر گیرنده نوع 2 یک زنجیره پلی پپتیدی با یک انتهای N (واقع در محیط خارج سلولی) و یک پایانه C (محلی در سیتوپلاسم) است. در همان زمان، زنجیره پلی پپتیدی گیرنده هفت بار به غشای پلاسمایی سلول نفوذ می کند (دارای هفت بخش گذرنده است). بنابراین، ساختار یک گیرنده نوع II را می توان با نخی مقایسه کرد که به طور متناوب بافت را از هر دو طرف هفت بار بخیه می زند. ویژگی گیرنده های مختلف نوع 2 نه تنها به توالی اسید آمینه، بلکه به طول و نسبت "حلقه های" بیرون زده به بیرون و داخل سلول نیز بستگی دارد.

گیرنده های نوع II کمپلکس هایی را با پروتئین های غشایی G تشکیل می دهند. پروتئین های G از سه زیر واحد α، β و γ تشکیل شده اند. پس از اتصال گیرنده به دارو، یک کمپلکس گیرنده دارو تشکیل می شود. سپس تغییرات ساختاری در گیرنده رخ می دهد. پروتئین G، با اتصال یک یا دو زیر واحد به "هدف" خود، آنها را فعال یا مهار می کند. آدنیلات سیکلاز، فسفولیپاز C، کانال های یونی، گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) - فسفودی استراز - هدف های پروتئین G. به طور معمول، آنزیم های فعال شده "سیگنال" را از طریق سیستم های پیام رسان دوم ارسال و تقویت می کنند.

گیرنده هایی با فعالیت تیروزین کیناز

گیرنده های با فعالیت تیروزین کیناز (نوع III) - گیرنده های هورمون های پپتیدی که رشد، تمایز و تنظیم را تنظیم می کنند.

توسعه. هورمون های پپتیدی شامل انسولین، فاکتور رشد اپیدرمی، فاکتور رشد پلاکتی هستند. به عنوان یک قاعده، اتصال گیرنده به هورمون، پروتئین تیروزین کیناز را فعال می کند که بخش سیتوپلاسمی (دامنه) گیرنده است. هدف پروتئین کیناز گیرنده ای با قابلیت اتوفسفریله شدن است. هر گیرنده پلی پپتیدی دارای یک بخش گذرنده (دامنه) است.

با این حال، مطالعات نشان داده اند که نه پروتئین تیروزین کیناز، بلکه گوانیلات سیکلاز، که تشکیل پیام رسان دوم cGMP را کاتالیز می کند، به عنوان دامنه سیتوپلاسمی گیرنده پپتیدی ناتریورتیک دهلیزی عمل می کند.

گیرنده های داخل سلولی

گیرنده های داخل سلولی (نوع IV) شامل گیرنده های گلوکوکورتیکواستروئید و هورمون تیروئید و همچنین گیرنده های رتینوئید و ویتامین D می باشد.گروه گیرنده های داخل سلولی شامل گیرنده هایی است که با غشای پلاسما مرتبط نیستند و در داخل هسته سلول قرار دارند (این تفاوت اصلی است).

گیرنده های داخل سلولی پروتئین های محلول متصل به DNA هستند که رونویسی ژن های خاصی را تنظیم می کنند. هر گیرنده نوع IV از سه حوزه تشکیل شده است - اتصال به هورمون، مرکزی و ترمینال N (حوزه انتهای N مولکول گیرنده). این گیرنده ها از نظر کمی و کیفی سطح رونویسی "مجموعه" خاصی از ژن های خاص برای هر گیرنده را تنظیم می کنند و همچنین باعث تغییر وضعیت بیوشیمیایی و عملکردی سلول و فرآیندهای متابولیکی آن می شوند.

سیستم های اثرگذار گیرنده

راه‌های مختلفی برای انتقال سیگنال‌ها در طول عملکرد گیرنده‌ها به سلول وجود دارد. مسیر انتقال سیگنال به نوع گیرنده بستگی دارد (جدول 2-1).

دومین پیام رسان اصلی عبارتند از آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP)، یون های کلسیم، اینوزیتول تری فسفات و دی آسیل گلیسرول.

ایمونوگلوبولین ها (گیرنده های ایمونوگلوبولین)

با کمک گیرنده های ایمونوگلوبولین، سلول ها توانایی "تشخیص" یکدیگر یا آنتی ژن ها را دارند. در نتیجه تعامل گیرنده ها، چسبندگی یک سلول به یک سلول یا یک سلول به یک آنتی ژن رخ می دهد. این نوع گیرنده همچنین شامل آنتی بادی هایی است که آزادانه در مایعات خارج سلولی گردش می کنند و با ساختارهای سلولی مرتبط نیستند. آنتی بادی ها، آنتی ژن های "علامت گذاری" برای فاگوسیتوز بعدی، مسئول ایجاد ایمنی هومورال هستند.

جدول 2-1.سیستم های اثرگذار گیرنده

نمونه گیرنده نوع گیرنده روش های سیگنال دهی

گیرنده هایی که عملکرد "سیگنال" را در شکل گیری انواع و مراحل مختلف پاسخ ایمنی و حافظه ایمنی انجام می دهند، متعلق به نوع ایمونوگلوبولین ها هستند.

نمایندگان اصلی گیرنده های نوع ایمونوگلوبولین (فوق خانواده).

آنتی بادی ها - ایمونوگلوبولین ها (Ig).

گیرنده های سلول T

گلیکوپروتئین های MHC I و MHC II (مجتمع اصلی سازگاری بافتیکمپلکس اصلی سازگاری بافتی).

گلیکوپروتئین های چسبنده سلولی (مانند CD2، CD4 و CD8).

برخی از زنجیره های پلی پپتیدی کمپلکس CD3 مرتبط با گیرنده های سلول T.

گیرنده های Fc ​​روی انواع مختلف لکوسیت ها (لنفوسیت ها، ماکروفاژها، نوتروفیل ها) قرار دارند.

جداسازی عملکردی و مورفولوژیکی گیرنده های ایمونوگلوبولین امکان تشخیص آنها را به یک نوع جداگانه فراهم می کند.

آنزیم ها

بسیاری از داروها، با اتصال به آنزیم ها، به طور برگشت پذیر یا برگشت ناپذیر آنها را مهار یا فعال می کنند. بنابراین، عوامل آنتی کولین استراز با مسدود کردن آنزیمی که آن را تجزیه می کند - استیل کولین استراز، عملکرد استیل کولین را افزایش می دهد. مهارکننده های کربنیک انیدراز گروهی از دیورتیک ها هستند که به طور غیرمستقیم (تحت تأثیر کربنیک انیدراز) باعث کاهش جذب مجدد یون های سدیم در لوله های پروگزیمال می شوند. NSAID ها مهارکننده های سیکلواکسیژناز هستند. با این حال، اسید استیل سالیسیلیک، بر خلاف سایر NSAID ها، سیکلواکسیژناز را با استیلاسیون باقی مانده های سرین (اسید آمینه) در مولکول آنزیم به طور غیرقابل برگشتی مسدود می کند. دو نسل از مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI) وجود دارد. مهارکننده های MAO - داروهای متعلق به گروه داروهای ضد افسردگی. مهارکننده های نسل اول MAO (مانند فنلزین و ایزوکاربوکسازید) به طور غیر قابل برگشت آنزیمی را که مونوآمین هایی مانند نوراپی نفرین * و سروتونین را اکسید می کند مسدود می کنند (کمبود آنها در افسردگی یافت می شود). نسل جدیدی از مهارکننده های MAO (به عنوان مثال، موکلوبمید) به طور برگشت پذیر آنزیم را مهار می کند. در عین حال، شدت کمتری از عوارض جانبی (به ویژه، سندرم "تیرامین") مشاهده می شود.

ترکیبات معدنی

داروهایی وجود دارند که به طور جهت اشکال فعال ترکیبات معدنی مختلف را خنثی یا متصل می کنند. بنابراین، آنتی اسیدها اسید کلریدریک اضافی شیره معده را خنثی می کنند، کاهش می دهند

Shaya اثر مخرب آن بر غشای مخاطی معده و اثنی عشر.

مواد کیلات (کمپلکسون ها) با فلزات خاصی ترکیب می شوند و ترکیبات پیچیده شیمیایی بی اثر می کنند. این اثر در درمان مسمومیت های ناشی از بلع (یا استنشاق) مواد حاوی فلزات مختلف (آرسنیک، سرب، آهن، مس) استفاده می شود.

مولکول های هدف واقع در موجودات خارجی

مکانیسم های اثر داروهای ضد باکتری، ضد تک یاخته، ضد کرم، ضد قارچ و ضد ویروسی بسیار متنوع است. مصرف داروهای ضد باکتری، به عنوان یک قاعده، منجر به نقض مراحل مختلف سنتز دیواره سلولی باکتری (به عنوان مثال، سنتز پروتئین یا RNA معیوب در یک سلول باکتریایی) یا تغییر در مکانیسم های دیگر برای حفظ حیاتی می شود. فعالیت میکروارگانیسم سرکوب یا ریشه کن کردن عامل عفونی هدف اصلی درمان است.

مکانیسم عمل باکتری کشی آنتی بیوتیک های β-لاکتام، گلیکوپپتیدها و ایزونیازید مسدود کردن مراحل مختلف سنتز دیواره سلولی میکروارگانیسم ها است. تمام آنتی بیوتیک های بتالاکتام (پنی سیلین ها، سفالوسپورین ها، کارباپنم ها و مونوباکتام ها) یک اصل عمل دارند. پنی سیلین ها با اتصال به پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین باکتری ها اثر باکتریایی ایجاد می کنند (آنها در مرحله نهایی سنتز جزء اصلی دیواره سلولی باکتری - پپتیدوگلیکان به عنوان آنزیم عمل می کنند). وجه مشترک مکانیسم اثر آنتی بیوتیک های β-لاکتام ایجاد موانع برای تشکیل پیوند بین زنجیره های پلیمری پپتیدوگلیکان ها با استفاده از پل های پنتاگلیسین است (بخشی از ساختار داروهای ضد باکتری شبیه به زنجیره پپتیدی D-alanyl-D-alanine دیواره سلولی باکتری). گلیکوپپتیدها (وانکومایسین و تیکوپلانین*) به روشی متفاوت با سنتز دیواره سلولی تداخل دارند. بنابراین، وانکومایسین با ترکیب شدن با گروه کربوکسیل آزاد پنتاپپتید، اثر باکتری کشی دارد. بنابراین، یک مانع فضایی وجود دارد

افزایش طول (طولانی) دم پپتیدوگلیکان. ایزونیازید (یک داروی ضد سل) از سنتز اسیدهای مایکولیک، یک جزء ساختاری دیواره سلولی مایکوباکتریال، جلوگیری می کند.

مکانیسم اثر باکتری کش پلی میکسین ها بر هم زدن یکپارچگی غشای سیتوپلاسمی باکتری ها است.

آمینوگلیکوزیدها، تتراسایکلین ها، ماکرولیدها و لوومایستین* سنتز پروتئین را در سلول های باکتریایی مهار می کنند. ریبوزوم های باکتری (زیر واحدهای 50S و زیر واحدهای 30S) و ریبوزوم های انسانی (زیر واحدهای 6OS و زیر واحدهای 40S) ساختارهای متفاوتی دارند. این امر تأثیر انتخابی این گروه از مواد دارویی را بر روی میکروارگانیسم ها توضیح می دهد. آمینوگلیکوزیدها و تتراسایکلین ها به زیر واحد 30S ریبوزوم متصل می شوند و از اتصال aminoacyltRNA به محل A این tRNA جلوگیری می کنند. علاوه بر این، آمینوگلیکوزیدها با مسدود کردن سنتز پروتئین در خواندن mRNA اختلال ایجاد می کنند. لوومایستین * فرآیند transpeptidation را تغییر می دهد (انتقال یک زنجیره اسید آمینه در حال رشد روی ریبوزوم از P-site به A-site به اسیدهای آمینه tRNA جدید). ماکرولیدها به زیر واحد 50S ریبوزوم متصل می شوند و فرآیند جابجایی (انتقال زنجیره اسید آمینه از محل A به محل P) را مهار می کنند.

کینولون ها و فلوروکینولون ها DNA گیراز (توپویزومراز II و توپوایزومراز IV) را مهار می کنند - آنزیم هایی که به چرخاندن DNA باکتری به یک مارپیچ کمک می کنند که برای عملکرد طبیعی آن ضروری است.

سولفونامیدها دی هیدروپتروات سنتتاز را مهار می کنند و در نتیجه سنتز پیش سازهای پورین و پیریمیدین (اسیدهای دی هیدروپتریک و دی هیدروفولیک) لازم برای ساخت DNA و RNA را مسدود می کنند. تری متوپریم دی هیدروفولات ردوکتاز را مهار می کند (میل ترکیبی با آنزیم باکتریایی بسیار زیاد است)، تشکیل اسید تتراهیدروفولیک (پیش ساز پورین ها و پیریمیدین ها) از دی هیدروفولیک اسید را مختل می کند. بنابراین، سولفونامیدها و تری متوپریم به صورت هم افزایی عمل می کنند و مراحل مختلف یک فرآیند - سنتز پورین ها و پیریمیدین ها را مسدود می کنند.

5- نیتروئیمیدازول ها (مترونیدازول، تینیدازول) دارای اثر باکتری کش انتخابی در برابر باکتری هایی هستند که سیستم های آنزیمی آنها قادر به کاهش گروه نیترو هستند. اشکال فعال کاهش یافته این داروها با ایجاد اختلال در تکثیر DNA و سنتز پروتئین، تنفس بافتی را مهار می کنند.

ریفامپیسین (یک داروی ضد سل) به طور خاص سنتز RNA را مهار می کند.

عوامل ضد قارچی و ضد ویروسی در مکانیسم اثر شباهت هایی دارند. مشتقات ایمیدازول و تری آزول سنتز ارگوسترول، جزء ساختاری اصلی را مهار می کنند.

دیواره سلولی قارچی و داروهای ضد باکتری پلی ین (آمفوتریسین، نیستاتین) به آن متصل می شوند. فلوسیتوزین (یک داروی ضد قارچ) از سنتز DNA قارچ جلوگیری می کند. بسیاری از داروهای ضد ویروسی (به عنوان مثال، آسیکلوویر، ایدوکسوریدین، زیدوودین - آنالوگ های نوکلئوزیدی) نیز سنتز DNA ویروسی و

گیرنده های N-کولینرژیک سیناپس های عصبی عضلانی کرم ها مولکول های هدف داروهای ضد کرم مانند پیرانتل و لوامیزول هستند. تحریک این گیرنده ها باعث فلج اسپاستیک کلی می شود.

ماهیت، قدرت و مدت اثر داروها

مدت زمان، قدرت و روش برهمکنش بین دارو و مولکول هدف، پاسخ دارویی را مشخص می کند (به عنوان یک قاعده، به دلیل اثر مستقیم دارو، کمتر - تغییر در سیستم مزدوج، و تنها در موارد جدا شده است. پاسخ فارماکولوژیک رفلکس ثبت شده است).

اثر اصلی داروها اثر ماده ای است که در درمان این بیمار استفاده می شود. سایر اثرات دارویی داروی مورد نظر ثانویه (یا جزئی) نامیده می شوند. اختلالات عملکردی ناشی از مصرف دارو به عنوان واکنش های نامطلوب در نظر گرفته می شود (به فصل 4 "عوارض جانبی داروها" مراجعه کنید). یک اثر مشابه در یک مورد می تواند اولیه باشد و در دیگری - ثانویه.

اثرات عمومی یا موضعی (محلی) داروها وجود دارد. اثرات موضعی هنگام استفاده از پمادها، پودرها یا داروهایی که به صورت خوراکی مصرف می شوند، در دستگاه گوارش جذب نمی شوند، یا برعکس، به خوبی جذب می شوند، اما در یک اندام متمرکز می شوند، مشاهده می شود. در بیشتر موارد، هنگامی که یک دارو به مایعات بیولوژیکی بدن نفوذ می کند، اثر دارویی آن می تواند در هر نقطه از بدن ایجاد شود.

توانایی بسیاری از داروها برای اثر تک درمانی بر سطوح مختلف تنظیم و فرآیندهای متابولیسم سلولی به طور همزمان در چندین سیستم یا اندام عملکردی، چندشکلی اثر فارماکولوژیک آنها را ثابت می کند. از سوی دیگر، چنین تنوع زیادی از اهداف در تمام سطوح تنظیمی، اثر دارویی مشابه داروهای با ساختارهای شیمیایی متفاوت را توضیح می‌دهد.

حرکت آشفته مولکول ها به دارو اجازه می دهد تا به یک منطقه خاص نزدیک شود (با میل ترکیبی بالا برای گیرنده ها). در عین حال، حتی با تجویز غلظت های پایین داروها، اثر مورد نظر حاصل می شود. با افزایش غلظت مولکول های دارو،

آنها با مراکز فعال گیرنده های دیگر (که تمایل کمتری به آنها دارند) واکنش نشان می دهند. در نتیجه تعداد اثرات فارماکولوژیک افزایش می یابد و گزینش پذیری آنها نیز از بین می رود. به عنوان مثال، مسدود کننده های β 1 در دوزهای کوچک، تنها گیرنده های β 1 آدرنرژیک را مهار می کنند. با این حال، با افزایش دوز مسدود کننده های β-1، انتخاب آنها ناپدید می شود، در حالی که محاصره تمام گیرنده های β-آدرنرژیک ذکر شده است. تصویر مشابهی با تجویز β آگونیست ها مشاهده می شود. بنابراین، با افزایش دوز داروها، همراه با افزایش خاصی در اثر بالینی، افزایش تعداد عوارض جانبی همیشه و به طور قابل توجهی ثبت می شود.

وضعیت مولکول هدف (هم در سیستم اصلی و هم در سیستم مزدوج) باید هنگام پیش‌بینی و ارزیابی اثربخشی اثر دارو در نظر گرفته شود. غالباً غلبه عوارض جانبی بر عمل اصلی به دلیل نقض تعادل فیزیولوژیکی به دلیل ماهیت بیماری یا ویژگی های فردی بیمار است.

علاوه بر این، خود داروها می توانند حساسیت مولکول های هدف را با تغییر سرعت سنتز یا تخریب آنها یا با ایجاد تغییرات هدف مختلف تحت تأثیر عوامل داخل سلولی تغییر دهند - همه اینها منجر به تغییر در پاسخ دارویی می شود.

با توجه به اثرات فارماکولوژیک، داروها را می توان به دو گروه تقسیم کرد - مواد با اثرات خاص و غیر اختصاصی. داروهای غیر اختصاصی شامل داروهایی هستند که با تأثیرگذاری بر سیستم های مختلف حمایتی بیولوژیکی باعث ایجاد طیف وسیعی از اثرات دارویی می شوند. این گروه از داروها، اول از همه، مواد سوبسترا را شامل می شود: مجتمع های ویتامین، گلوکز و اسیدهای آمینه، عناصر ماکرو و میکرو عناصر، و همچنین آداپتوژن های گیاهی (به عنوان مثال، جینسینگ و الوتروکوک). به دلیل عدم وجود مرزهای مشخص که اثر اصلی فارماکولوژیک این داروها را تعیین می کند، برای تعداد زیادی از بیماران مبتلا به بیماری های مختلف تجویز می شود.

اگر یک دارو (به عنوان یک آگونیست یا آنتاگونیست) بر روی دستگاه گیرنده سیستم های خاص عمل کند، اثر آن خاص در نظر گرفته می شود. این گروه از داروها شامل آنتاگونیست ها و آگونیست های زیرگروه های مختلف گیرنده های آدرنرژیک، گیرنده های کولینرژیک و غیره است. محل اندام گیرنده ها بر اثر تولید شده توسط داروها با یک عمل خاص تأثیر نمی گذارد. بنابراین، با وجود اختصاصی بودن اثر این داروها، پاسخ های دارویی مختلفی ثبت می شود. بنابراین استیل کولین باعث انقباض ماهیچه های صاف برونش ها، دستگاه گوارش، افزایش ترشح غدد بزاقی می شود. آتروپین اثر معکوس دارد. رای دهنده-

اختصاصی بودن یا انتخابی بودن عمل داروها تنها زمانی مشخص می شود که فعالیت سیستم فقط در قسمت خاصی از آن یا در یک اندام تغییر کند. به عنوان مثال، پروپرانولول تمام گیرنده های بتا آدرنرژیک سیستم سمپاتوآدرنال را مسدود می کند. آتنولول، یک مسدودکننده انتخابی β 1، فقط گیرنده های β 1 آدرنرژیک قلب را مسدود می کند و بر گیرنده های β 2-آدرنرژیک برونش ها (در صورت استفاده از دوزهای کم) تأثیر نمی گذارد. سالبوتامول به طور انتخابی گیرنده های β 2 - آدرنرژیک برونش ها را تحریک می کند و تأثیر کمی بر گیرنده های β 1 - آدرنرژیک قلب دارد.

گزینش پذیری (انتخاب پذیری) عمل داروها - توانایی یک ماده برای تجمع در بافت (بستگی به خواص فیزیکی و شیمیایی داروها دارد) و ایجاد اثر مورد نظر. انتخاب پذیری همچنین به دلیل تمایل به پیوند مورفولوژیکی در نظر گرفته شده است (با در نظر گرفتن ساختار غشای سلولی، ویژگی های متابولیسم سلولی و غیره). دوزهای زیاد داروهای انتخابی اغلب کل سیستم را تحت تأثیر قرار می دهد، اما باعث پاسخ دارویی مطابق با عملکرد خاص داروها می شود.

اگر بخش عمده ای از گیرنده ها با داروها تعامل داشته باشند، شروع سریع اثر دارویی و شدت بیشتر آن مشاهده می شود. این فرآیند فقط در میل ترکیبی دارویی بالا رخ می دهد (مولکول آن ممکن است ساختاری شبیه به آگونیست طبیعی داشته باشد). فعالیت دارو و مدت اثر آن در بیشتر موارد با سرعت تشکیل و تفکیک کمپلکس با گیرنده متناسب است. با تجویز مکرر داروها، گاهی اوقات کاهش اثر (تاکی فیلاکسی) ثبت می شود، tk. همه گیرنده ها از دوز قبلی دارو آزاد نشدند. کاهش شدت اثر در صورت تخلیه گیرنده ها رخ می دهد.

واکنش های ثبت شده در طول تجویز داروها

پاسخ فارماکولوژیک مورد انتظار

بیش واکنشی - افزایش حساسیت بدن به داروی مورد استفاده. به عنوان مثال، هنگامی که بدن با پنی سیلین ها حساس می شود، تجویز مکرر آنها می تواند منجر به واکنش حساسیت مفرط نوع فوری یا حتی ایجاد شوک آنافیلاکتیک شود.

تحمل - کاهش حساسیت به داروهای مورد استفاده. به عنوان مثال، با استفاده کنترل نشده و طولانی مدت از β 2 آگونیست ها، تحمل به آنها افزایش می یابد و اثر فارماکولوژیک کاهش می یابد.

خاص - حساسیت بیش از حد فردی (عدم تحمل) به این دارو. به عنوان مثال، علت خاص ممکن است فقدان ژنتیکی تعیین شده باشد

آنزیم هایی که این ماده را متابولیزه می کنند (به فصل 7 "فارماکوژنتیک بالینی" مراجعه کنید).

تاکی فیلاکسی یک تحمل به سرعت در حال توسعه است. برای برخی از داروها، به عنوان مثال، نیترات ها (با استفاده مداوم و طولانی مدت آنها)، تحمل به ویژه به سرعت توسعه می یابد. در این صورت دارو جایگزین می شود یا دوز آن افزایش می یابد.

برای تخمین زمان اثرگذاری داروها، لازم است دوره نهفته، حداکثر اثر، زمان ماندگاری اثر و زمان افترافکت اختصاص داده شود.

زمان دوره نهفته داروها، به ویژه در شرایط اضطراری، انتخاب آنها را تعیین می کند. بنابراین، در برخی موارد، دوره نهفته چند ثانیه است (شکل زیر زبانی نیتروگلیسیرین)، در برخی دیگر - روزها و هفته ها (آمینوکوئینولین). طول دوره نهفته ممکن است به دلیل تجمع مداوم داروها (آمینوکوئینولین) در محل تأثیر آن باشد. اغلب، طول دوره نهفته به مکانیسم اثر واسطه (اثر کاهش فشار خون بتا بلوکرها) بستگی دارد.

زمان ماندگاری اثر یک عامل عینی است که دفعات تجویز و مدت زمان مصرف دارو را تعیین می کند.

با تقسیم بندی داروها بر اساس اثرات فارماکولوژیک، باید در نظر گرفت که یک علامت بر اساس مکانیسم های اثر متفاوت است. به عنوان مثال، اثر کاهنده فشار خون داروهایی مانند دیورتیک‌ها، مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های آهسته کانال کلسیم است (مکانیسم‌های اثر متفاوت اثر بالینی یکسانی ایجاد می‌کنند). این واقعیت هنگام انتخاب داروها یا ترکیبات آنها هنگام انجام دارو درمانی فردی در نظر گرفته می شود.

عواملی وجود دارد که بر سرعت شروع اثر، قدرت و مدت زمان استفاده از مواد دارویی تأثیر می گذارد.

سرعت، روش مصرف و دوز تداخل دارو با گیرنده. به عنوان مثال، یک بولوس داخل وریدی 40 میلی گرم فوروزماید نسبت به 20 میلی گرم دارو به صورت داخل وریدی یا 40 میلی گرم از یک دیورتیک خوراکی، اثر ادرار آور سریعتر و بارزتری ایجاد می کند.

دوره شدید بیماری و ضایعات ارگانیک مرتبط با اندام ها و سیستم ها. جنبه های سنی نیز تأثیر زیادی بر وضعیت عملکردی سیستم های اصلی دارد.

تداخل داروهای مورد استفاده (به فصل 5 "تداخلات دارویی" مراجعه کنید).

دانستن این نکته ضروری است که استفاده از برخی داروها تنها در صورتی توجیه پذیر است که یک تغییر پاتولوژیک اولیه در سیستم یا پذیرندگان هدف وجود داشته باشد. بنابراین، داروهای تب بر (ضد تب) فقط با تب دما را کاهش می دهند.

2. عمل موضعی و جذبی داروها

عمل یک ماده که در محل کاربرد آن آشکار می شود، موضعی نامیده می شود. به عنوان مثال، عوامل پوشاننده غشای مخاطی را می پوشانند و از تحریک انتهای اعصاب آوران جلوگیری می کنند. با این حال، یک اثر واقعاً موضعی بسیار نادر است، زیرا مواد می توانند تا حدی جذب شوند یا اثر رفلکس داشته باشند.

به عمل ماده ای که پس از جذب و ورود به گردش خون عمومی و سپس به بافت ها ایجاد می شود، جذب کننده می گویند. اثر جذبی بستگی به مسیر تجویز دارو و توانایی آن در نفوذ به موانع بیولوژیکی دارد.

با اثر موضعی و جذبی، داروها اثر مستقیم یا بازتابی دارند. تأثیر مستقیم در محل تماس مستقیم ماده با بافت تحقق می یابد. با عمل رفلکس، مواد بر گیرنده های خارجی یا بین گیرنده تأثیر می گذارند، بنابراین تأثیر با تغییر در وضعیت مراکز عصبی مربوطه یا اندام های اجرایی آشکار می شود. بنابراین، استفاده از گچ خردل در آسیب شناسی اندام های تنفسی به طور انعکاسی باعث بهبود تروفیسم آنها (از طریق گیرنده های خارجی پوست) می شود.

سخنرانی 6. مسائل اساسی فارماکودینامیک (قسمت 1)

وظیفه اصلی فارماکودینامیک این است که بفهمد مواد دارویی کجا و چگونه عمل می کنند و باعث ایجاد اثرات خاصی می شوند، یعنی تعیین اهدافی که داروها با آنها تداخل دارند.

1. اهداف مواد مخدر

هدف داروها گیرنده ها، کانال های یونی، آنزیم ها، سیستم های انتقال و ژن ها هستند. گیرنده ها به گروه های فعال درشت مولکول های سوبسترا گفته می شود که یک ماده با آنها تعامل دارد. گیرنده هایی که تجلی عمل یک ماده را فراهم می کنند خاص نامیده می شوند.

4 نوع گیرنده وجود دارد:

گیرنده هایی که به طور مستقیم عملکرد کانال های یونی را کنترل می کنند (گیرنده های H-کولینرژیک، گیرنده های GABA A).

گیرنده‌هایی که از طریق سیستم «پروتئین‌های G-فرستنده‌های ثانویه» یا «پروتئین‌های G- کانال‌های یونی» به فاکتور متصل می‌شوند. چنین گیرنده هایی برای بسیاری از هورمون ها و واسطه ها (گیرنده های M-کولینرژیک، گیرنده های آدرنرژیک) در دسترس هستند.

گیرنده هایی که مستقیماً عملکرد آنزیم مؤثر را کنترل می کنند. آنها به طور مستقیم با تیروزین کیناز مرتبط هستند و فسفوریلاسیون پروتئین (گیرنده های انسولین) را تنظیم می کنند.

گیرنده های رونویسی DNA اینها گیرنده های داخل سلولی هستند. آنها با هورمون های استروئیدی و تیروئیدی تعامل دارند.

میل ترکیبی یک ماده به یک گیرنده، که منجر به تشکیل یک کمپلکس "مواد - گیرنده" با آن می شود، با اصطلاح "میل" مشخص می شود. توانایی یک ماده در هنگام تعامل با یک گیرنده خاص، برای تحریک آن و ایجاد یک یا آن اثر، فعالیت داخلی نامیده می شود.

2. مفهوم مواد آگونیست و آنتاگونیست

موادی که هنگام تعامل با گیرنده های خاص، باعث ایجاد تغییراتی در آنها می شود که منجر به اثر بیولوژیکی می شود، آگونیست نامیده می شوند. اثر تحریکی یک آگونیست بر گیرنده ها می تواند منجر به فعال یا مهار عملکرد سلول شود. اگر یک آگونیست، در تعامل با گیرنده ها، حداکثر اثر را ایجاد کند، آنگاه این یک آگونیست کامل است. در مقابل دومی، آگونیست های جزئی، هنگام تعامل با گیرنده های مشابه، حداکثر اثر را ایجاد نمی کنند.

موادی که به گیرنده ها متصل می شوند اما آنها را تحریک نمی کنند آنتاگونیست نامیده می شوند. فعالیت داخلی آنها صفر است. اثرات فارماکولوژیک آنها به دلیل تضاد با لیگاندهای درون زا (واسطه ها، هورمون ها) و همچنین با مواد آگونیست اگزوژن است. اگر آنها همان گیرنده‌هایی را اشغال کنند که آگونیست‌ها با آن‌ها برهم‌کنش می‌کنند، پس ما در مورد آنتاگونیست‌های رقابتی صحبت می‌کنیم. اگر سایر بخش‌های ماکرومولکول که به گیرنده خاصی مرتبط نیستند، اما با آن در ارتباط هستند، آن‌گاه از آنتاگونیست‌های غیررقابتی صحبت می‌کنند.

اگر ماده ای در یک زیرگروه به عنوان آگونیست و در زیرگروه دیگر به عنوان آنتاگونیست عمل کند، به آن آگونیست-آنتاگونیست گفته می شود.

گیرنده های به اصطلاح غیر اختصاصی نیز جدا می شوند که با اتصال به آنها مواد تأثیری ندارند (پروتئین های پلاسمای خون، موکوپلی ساکاریدهای بافت همبند). به آنها محل اتصال غیر اختصاصی مواد نیز گفته می شود.

تعامل "ماده - گیرنده" به دلیل پیوندهای بین مولکولی انجام می شود. یکی از قوی ترین انواع پیوند، پیوند کووالانسی است. برای تعداد کمی از داروها (برخی از عوامل ضد بلاستوما) شناخته شده است. پیوند یونی رایج‌تر، بادوام‌تر است، که نمونه‌ای از مسدودکننده‌های گانگلیونی و استیل کولین است. نقش مهمی توسط نیروهای واندروالس (اساس برهمکنش های آبگریز) و پیوندهای هیدروژنی ایفا می شود.

بسته به قدرت پیوند "مواد - گیرنده"، یک عمل برگشت پذیر، مشخصه اکثر مواد، و یک عمل برگشت ناپذیر (در مورد پیوند کووالانسی) متمایز می شود.

اگر یک ماده فقط با گیرنده های بدون ابهام عملکردی محلی خاص تعامل داشته باشد و بر گیرنده های دیگر تأثیری نداشته باشد، عمل چنین ماده ای انتخابی در نظر گرفته می شود. اساس گزینش پذیری عمل میل ترکیبی (میل) ماده برای گیرنده است.

کانال های یونی هدف مهم دیگری برای داروها هستند. جستجو برای مسدود کننده ها و فعال کننده های کانال های Ca 2+ با تأثیر غالب بر قلب و رگ های خونی جالب توجه است. در سال های اخیر، موادی که عملکرد کانال های K+ را تنظیم می کنند توجه زیادی را به خود جلب کرده اند.

آنزیم ها اهداف مهمی برای بسیاری از داروها هستند. به عنوان مثال، مکانیسم اثر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی به دلیل مهار سیکلواکسیژناز و کاهش بیوسنتز پروستاگلاندین ها است. داروی ضد بلاستوم متوترکسات دی هیدروفولات ردوکتاز را مسدود می کند و از تشکیل تتراهیدروفولات که برای سنتز نوکلئوتید پورین تیمیدیلات ضروری است جلوگیری می کند. آسیکلوویر DNA پلیمراز ویروسی را مهار می کند.

یکی دیگر از اهداف دارویی احتمالی سیستم های انتقال مولکول های قطبی، یون ها و مولکول های آبدوست کوچک است. یکی از آخرین دستاوردها در این راستا ایجاد مهارکننده های پمپ پروپیون در مخاط معده (امپرازول) است.

ژن ها اهداف مهمی برای بسیاری از داروها در نظر گرفته می شوند. تحقیقات در زمینه فارماکولوژی ژنی روز به روز گسترده تر می شود.

سخنرانی 7. وابستگی اثر فارماکوتراپی به خواص داروها و شرایط استفاده از آنها

1. ساختار شیمیایی

من. ساختار شیمیایی،خواص فیزیکی و شیمیایی و فیزیکی داروها برای تعامل موثر یک ماده با یک گیرنده، چنین ساختاری از دارو ضروری است که نزدیک ترین تماس را با گیرنده تضمین کند. قدرت پیوندهای بین مولکولی به درجه همگرایی یک ماده با یک گیرنده بستگی دارد. برای تعامل یک ماده با یک گیرنده، مطابقت فضایی آنها، یعنی مکمل بودن، اهمیت ویژه ای دارد. این با تفاوت در فعالیت استریو ایزومرها تأیید می شود. اگر یک ماده دارای چندین گروه فعال عملکردی باشد، باید فاصله بین آنها را در نظر گرفت.

بسیاری از خصوصیات کمی و کیفی عمل یک ماده به خواص فیزیکی و فیزیکی و شیمیایی مانند حلالیت در آب و لیپیدها نیز بستگی دارد. برای ترکیبات پودری، درجه آسیاب آنها بسیار مهم است، برای مواد فرار - درجه فرار و غیره.

2. دوزها و غلظت

II. وابسته به دوز(تمرکز) سرعت توسعه اثر، شدت، مدت و گاهی ماهیت عمل را تغییر می دهد. معمولاً با افزایش دوز، دوره نهفته کاهش می یابد و شدت و مدت اثر افزایش می یابد.

دوزمقدار ماده در یک زمان (تک دوز) نامیده می شود. دوز را بر حسب گرم یا کسری از گرم نشان دهید. حداقل دوزهایی که در آنها داروها باعث ایجاد اثر بیولوژیکی اولیه می شوند، آستانه یا حداقل دوز موثر نامیده می شوند. در طب عملی بیشتر از دوزهای درمانی متوسط ​​استفاده می شود که در آن داروها در اکثریت قریب به اتفاق بیماران اثر فارماکوتراپی لازم را دارند. اگر در طول انتصاب آنها اثر به اندازه کافی مشخص نباشد، دوز به بالاترین دوز درمانی افزایش می یابد. علاوه بر این، دوزهای سمی متمایز می شوند که در آن مواد باعث ایجاد اثرات سمی خطرناک برای بدن و دوزهای کشنده می شوند. در برخی موارد، دوز دارو برای دوره درمان (دوز دوره) نشان داده شده است. اگر نیاز به ایجاد سریع غلظت بالایی از یک ماده دارویی در بدن وجود داشته باشد، اولین دوز (شوک) از دوزهای بعدی فراتر می رود.

3. استفاده مجدد از داروها ساختار شیمیایی

III. افزایش اثر تعدادی از موادمرتبط با توانایی آنها برای انباشت. منظور از تجمع مواد، تجمع یک ماده دارویی در بدن است. این امر برای داروهای طولانی اثر که به آرامی دفع می شوند یا به شدت در بدن متصل می شوند (به عنوان مثال، برخی از گلیکوزیدهای قلبی از گروه دیژیتال) معمول است. تجمع ماده در طول استفاده مکرر آن ممکن است علت ایجاد اثرات سمی باشد. در این راستا لازم است این گونه داروها با در نظر گرفتن تجمع، کاهش تدریجی دوز یا افزایش فواصل بین دوزهای دارو، دوز مصرف شود.

نمونه‌هایی از انباشت عملکردی شناخته شده‌اند که در آن اثر، و نه ماده، انباشته می‌شود. بنابراین، با اعتیاد به الکل، تغییرات فزاینده در سیستم عصبی مرکزی منجر به ظهور دلیریوم ترمنس می شود. در این حالت ماده (اتیل الکل) به سرعت اکسید می شود و در بافت ها باقی نمی ماند. در این مورد، فقط اثرات نوروتروپیک خلاصه می شود.

کاهش اثربخشی مواد با استفاده مکرر آنها - اعتیاد (تحمل)- هنگام استفاده از داروهای مختلف (مسکن ها، ضد فشار خون و ملین ها) مشاهده می شود. ممکن است با کاهش جذب یک ماده، افزایش سرعت غیرفعال شدن آن و (یا) افزایش دفع، کاهش حساسیت گیرنده ها به آن یا کاهش تراکم آنها در بافت ها همراه باشد. در صورت اعتیاد برای به دست آوردن اثر اولیه باید دوز دارو را افزایش داد یا ماده ای را با ماده ای دیگر جایگزین کرد. با گزینه دوم، باید در نظر داشت که اعتیاد متقاطع به موادی وجود دارد که با گیرنده های مشابه تعامل دارند. نوع خاصی از اعتیاد تاکی فیلاکسی است - اعتیادی که خیلی سریع اتفاق می افتد، گاهی اوقات پس از یک دوز دارو.

در رابطه با برخی از مواد (معمولاً نوروتروپیک)، تجویز مکرر آنها باعث ایجاد وابستگی به دارو می شود. این با میل مقاومت ناپذیر به مصرف یک ماده، معمولاً به منظور بهبود خلق و خو، بهبود رفاه، از بین بردن تجربیات و احساسات ناخوشایند، از جمله مواردی که در حین لغو موادی که باعث وابستگی به مواد مخدر می شوند، بروز می کند. در مورد وابستگی روانی، قطع مصرف دارو (کوکائین، مواد توهم زا) تنها باعث ناراحتی عاطفی می شود. هنگام مصرف برخی مواد (مورفین، هروئین)، وابستگی فیزیکی ایجاد می شود. لغو دارو در این مورد باعث یک وضعیت جدی می شود که علاوه بر تغییرات ذهنی ناگهانی، خود را در اختلالات جسمی مختلف و اغلب شدید همراه با اختلال عملکرد بسیاری از سیستم های بدن تا مرگ نشان می دهد. این به اصطلاح سندرم ترک است.

سخنرانی 8. تداخل داروها (قسمت 1)

1. انواع اصلی تداخلات دارویی

با تجویز همزمان چندین ماده دارویی، تداخل آنها با یکدیگر امکان پذیر است که منجر به تغییر در شدت و ماهیت اثر اصلی، مدت زمان آن و همچنین افزایش یا کاهش اثرات جانبی و سمی می شود. تداخلات دارویی معمولاً به دو دسته تقسیم می شوند داروییو دارویی.

تداخل داروییبر اساس تغییرات در فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک داروها، تداخلات شیمیایی و فیزیکی و شیمیایی داروها در محیط بدن است.

تداخل داروییهمراه با ترکیبی از داروهای مختلف، که اغلب برای تقویت یا ترکیب اثرات مفید در عمل پزشکی استفاده می شود. در عین حال، هنگامی که ترکیبی از مواد رخ می دهد، یک تداخل نامطلوب نیز می تواند رخ دهد که از آن به عنوان ناسازگاری دارویی یاد می شود. ناسازگاری با تضعیف، از دست دادن کامل یا تغییر در ماهیت اثر فارماکوتراپی، یا افزایش اثرات جانبی یا سمی آشکار می شود. این زمانی اتفاق می افتد که دو یا چند دارو به طور همزمان تجویز شوند. (ناسازگاری دارویی).ناسازگاری در طول ساخت و ذخیره سازی آماده سازی ترکیبی نیز امکان پذیر است. (ناسازگاری دارویی).

2. تداخل دارویی

I. نوع فارماکوکینتیک تعامل می تواند خود را در مرحله جذب ماده نشان دهد که به دلایل مختلف می تواند تغییر کند. بنابراین، در دستگاه گوارش، مواد می توانند توسط جاذب ها (کربن فعال، خاک رس سفید) یا رزین های تبادل آنیون (کلستیرامین)، تشکیل ترکیبات کلات غیرفعال یا کمپلکس ها متصل شوند (طبق این اصل، آنتی بیوتیک های گروه تتراسایکلین با آنها تعامل دارند. یون های آهن، کلسیم و منیزیم). همه این گزینه های تداخل با جذب داروها تداخل می کنند و اثرات دارویی آنها را کاهش می دهند. برای جذب تعدادی از مواد از دستگاه گوارش، مقدار pH محیط مهم است. بنابراین، با تغییر واکنش شیره های گوارشی، می توان به میزان قابل توجهی بر سرعت و کامل بودن جذب ترکیبات ضعیف اسیدی و ضعیف قلیایی تأثیر گذاشت.

تغییر در پریستالیس دستگاه گوارش نیز بر جذب مواد تأثیر می گذارد. به عنوان مثال، افزایش تحرک روده توسط کولینومیمتیک ها باعث کاهش جذب دیگوکسین می شود. علاوه بر این، نمونه هایی از تعامل مواد در سطح انتقال آنها از طریق مخاط روده شناخته شده است (باربیتورات ها جذب گریزئوفولوین را کاهش می دهند.

مهار فعالیت آنزیم نیز می تواند بر جذب تأثیر بگذارد. بنابراین، دیفنین از دکونژوگاسیون فولات جلوگیری می کند و جذب اسید فولیک از محصولات غذایی را مختل می کند. در نتیجه کمبود اسید فولیک ایجاد می شود. برخی از مواد (آلماژل، روغن وازلین) لایه هایی را روی سطح غشای مخاطی دستگاه گوارش تشکیل می دهند که می تواند تا حدودی مانع جذب داروها شود.

تعامل مواد در مرحله انتقال آنها با پروتئین های خون امکان پذیر است. در این حالت، یک ماده می تواند ماده دیگر را از مجموعه پروتئین های پلاسمای خون جابجا کند. بنابراین، ایندومتاسین و بوتادیون ضد انعقادهای غیرمستقیم را از کمپلکس با پروتئین های پلاسما آزاد می کنند که باعث افزایش غلظت ضد انعقاد آزاد می شود و می تواند منجر به خونریزی شود.

برخی از مواد دارویی قادر به تعامل در سطح تبدیل زیستی مواد هستند. داروهایی وجود دارند که فعالیت آنزیم های میکروزومی کبدی (فنوباربیتال، دیفنین و غیره) را افزایش می دهند (القاء می کنند). در پس زمینه عمل آنها، تبدیل زیستی بسیاری از مواد با شدت بیشتری انجام می شود.

این باعث کاهش شدت و مدت اثر آنها می شود. همچنین ممکن است تداخل داروهای مرتبط با اثر مهاری بر روی آنزیم های میکروزومی و غیر میکروزومی باشد. بنابراین داروی ضد نقرس آلوپورینول سمیت داروی ضد سرطان مرکاپتوپورین را افزایش می دهد.

دفع مواد دارویی نیز می تواند با استفاده ترکیبی از مواد تغییر قابل توجهی داشته باشد. بازجذب در لوله های کلیوی ترکیبات ضعیف اسیدی و ضعیف قلیایی به مقدار pH ادرار اولیه بستگی دارد. با تغییر واکنش آن می توان درجه یونیزاسیون ماده را کم یا زیاد کرد. هر چه درجه یونیزاسیون یک ماده کمتر باشد، چربی دوستی آن بیشتر و بازجذب در لوله های کلیوی شدیدتر است. مواد یونیزه بیشتر به خوبی بازجذب می شوند و بیشتر از طریق ادرار دفع می شوند. برای قلیایی کردن ادرار از بی کربنات سدیم و برای اسیدی کردن از کلرید آمونیوم استفاده می شود.

باید در نظر داشت که هنگام تعامل مواد، فارماکوکینتیک آنها می تواند در چندین مرحله به طور همزمان تغییر کند.

II. نوع تعامل فارماکودینامیک. اگر تعامل در سطح گیرنده ها انجام شود، آنگاه عمدتا مربوط به آگونیست ها و آنتاگونیست های انواع مختلف گیرنده ها است.

در صورت هم افزایی، برهمکنش مواد با افزایش اثر نهایی همراه است. هم افزایی مواد دارویی می تواند با جمع ساده یا تقویت اثر نهایی آشکار شود. اثر جمع (افزودنی) به سادگی با افزودن اثرات هر یک از اجزاء مشاهده می شود. اگر با معرفی دو ماده، اثر کل از مجموع اثرات هر دو ماده بیشتر شود، این نشان دهنده تقویت است.

هم افزایی می تواند مستقیم (اگر هر دو ترکیب بر روی یک بستر عمل کنند) یا غیرمستقیم (با محلی سازی متفاوت از عملکرد آنها) باشد.

توانایی یک ماده در کاهش اثر ماده دیگر را تا حدی آنتاگونیسم می گویند. در قیاس با هم افزایی، می تواند مستقیم و غیرمستقیم باشد.

علاوه بر این، synergoantagonism متمایز می شود، که در آن برخی از اثرات مواد ترکیبی افزایش یافته، در حالی که برخی دیگر ضعیف می شوند.

III. فعل و انفعالات شیمیایی یا فیزیکی-شیمیایی مواد در محیط های بدن اغلب در مصرف بیش از حد یا مسمومیت های دارویی حاد استفاده می شود. در صورت مصرف بیش از حد هپارین ضد انعقاد، پادزهر آن پروتامین سولفات تجویز می شود که به دلیل برهمکنش الکترواستاتیکی با آن هپارین را غیرفعال می کند (تعامل فیزیکی و شیمیایی). نمونه ای از برهمکنش شیمیایی، تشکیل کمپلکس است. بنابراین، یون های مس، جیوه، سرب، آهن و کلسیم به پنی سیلامین متصل می شوند.

سخنرانی 9. تداخل داروها (قسمت 2)

1. تداخل دارویی

ممکن است مواردی از ناسازگاری دارویی وجود داشته باشد، که در طی ساخت داروها و (یا) نگهداری آنها، و همچنین هنگام مخلوط شدن در یک سرنگ، اجزای مخلوط با هم تعامل دارند و چنین تغییراتی رخ می دهد که در نتیجه دارو تبدیل می شود. برای استفاده عملی نامناسب در برخی موارد، خواص جدید، گاهی اوقات نامطلوب (سمی) ظاهر می شود. ناسازگاری ممکن است به دلیل حلالیت ناکافی یا نامحلول نبودن کامل مواد در حلال باشد، انعقاد اشکال دارویی، جداسازی امولسیون، رطوبت و ذوب پودرها به دلیل رطوبت سنجی آنها، جذب نامطلوب مواد فعال امکان پذیر است. در نسخه های نادرست، در اثر فعل و انفعالات شیمیایی مواد، گاهی رسوب ایجاد می شود یا رنگ، طعم، بو و قوام شکل دارویی تغییر می کند.

2. اهمیت ویژگی های فردی بدن و شرایط آن برای تجلی عمل داروها

من. سن.حساسیت دارویی با سن متفاوت است. در این راستا، فارماکولوژی پری ناتال که به بررسی اثرات داروها بر روی جنین (24 هفته قبل از تولد و تا 4 هفته پس از تولد) می پردازد، به عنوان یک رشته مستقل مطرح شده است. بخشی از فارماکولوژی که به بررسی ویژگی های اثر داروها بر بدن کودک می پردازد، فارماکولوژی کودکان نامیده می شود.

برای مواد دارویی (به استثنای مواد سمی و قوی)، یک قانون ساده برای محاسبه مواد برای کودکان در سنین مختلف وجود دارد، بر اساس این واقعیت که برای هر سال یک کودک 1/20 دوز بزرگسالان لازم است.

در سالمندان و سالمندان، جذب مواد دارویی کند می شود، متابولیسم آنها با کارایی کمتری پیش می رود و سرعت دفع داروها توسط کلیه ها کاهش می یابد. فارماکولوژی سالمندان به روشن کردن ویژگی های عملکرد و استفاده از داروها در افراد مسن و سالخورده مشغول است.

II. کف.به تعدادی از مواد (نیکوتین، استریکنین)، نرها نسبت به ماده ها حساسیت کمتری دارند.

III. عوامل ژنتیکیحساسیت دارویی را می توان به صورت ژنتیکی تعیین کرد. به عنوان مثال، با کمبود ژنتیکی کولین استراز پلاسمای خون، مدت زمان اثر شل کننده عضلانی دیتیلین به شدت افزایش می یابد و می تواند به 6-8 ساعت برسد (در شرایط عادی - 5-7 دقیقه).

نمونه هایی از واکنش های غیر معمول به مواد (ویژگی) شناخته شده است. به عنوان مثال، داروهای ضد مالاریا 8 آمینوکینولین (پریماکین) می توانند باعث همولیز در افراد مبتلا به آنزیموپاتی ژنتیکی شوند. سایر مواد با اثر همولیتیک بالقوه نیز شناخته شده اند: سولفونامیدها (استرپتوسید، سولفاسیل سدیم)، نیتروفوران ها (فورازولیدون، فورادونین)، مسکن های غیر مخدر (آسپرین، فناستین).

IV. وضعیت بدن.داروهای ضد تب فقط با تب عمل می کنند (با نورموترمی، آنها بی اثر هستند)، و گلیکوزیدهای قلبی - فقط در پس زمینه نارسایی قلبی. بیماری های همراه با اختلال در عملکرد کبد و کلیه، تغییر شکل زیستی و دفع مواد را تغییر می دهند. فارماکوکینتیک داروها نیز در دوران بارداری و چاقی تغییر می کند.

v ارزش ریتم های شبانه روزیمطالعه وابستگی اثر فارماکولوژیک داروها به تناوب روزانه یکی از وظایف اصلی کرونوفارماکولوژی است. در بیشتر موارد، بارزترین اثر مواد در طول دوره حداکثر فعالیت مشاهده می شود. بنابراین، در انسان، اثر مرفین در ابتدای نیمه دوم روز بیشتر از صبح یا شب است.

پارامترهای فارماکوکینتیک نیز به ریتم شبانه روزی بستگی دارد. بیشترین جذب گریزئوفولوین در حدود ساعت 12 ظهر اتفاق می افتد. در طول روز، شدت متابولیسم مواد، عملکرد کلیه ها و توانایی آنها برای دفع مواد دارویی به طور قابل توجهی تغییر می کند.