مراحل توسعه داروهای جدید. اصول ایجاد داروهای جدید

وظایف اصلی فارماکولوژی جستجو و مطالعه مکانیسم های عمل داروهای جدید برای معرفی بعدی آنها به عمل پزشکی گسترده است. فرآیند ایجاد داروها کاملاً پیچیده است و شامل چندین مرحله مرتبط با یکدیگر است. لازم به تاکید است که علاوه بر فارماکولوژیست ها، شیمی دانان مصنوعی، بیوشیمیست ها، بیوفیزیکدانان، مورفولوژیست ها، ایمونولوژیست ها، ژنتیک ها، سم شناسان، مهندسان فرآیند، داروسازان و فارماکولوژیست های بالینی به طور مستقیم در ساخت و مطالعه داروها مشارکت دارند. در صورت لزوم، متخصصان دیگری نیز در ایجاد آنها مشارکت دارند. در مرحله اول ایجاد داروها، شیمیدانان مصنوعی شروع به کار می کنند که ترکیبات شیمیایی جدید با فعالیت بیولوژیکی بالقوه را سنتز می کنند. معمولاً شیمیدان‌های مصنوعی سنتز هدفمند ترکیبات را انجام می‌دهند یا ساختار شیمیایی مواد یا داروهای فعال درون‌زا (تولید شده در بدن) از قبل شناخته شده را اصلاح می‌کنند. سنتز هدفمند مواد دارویی به معنای ایجاد مواد فعال بیولوژیکی با خواص دارویی از پیش تعیین شده است. به عنوان یک قاعده، چنین سنتزی در یک سری ترکیبات شیمیایی انجام می شود که در آن مواد با فعالیت خاص قبلاً شناسایی شده بودند. به عنوان مثال، مشخص شده است که مشتقات آلیفاتیک فنوتیازین (پرومازین، کلرپرومازین و غیره) به گروه داروهای مؤثر در درمان روان پریشی تعلق دارند. سنتز مشتقات آلیفاتیک فنوتیازین ها مشابه ساختار شیمیایی آنها نشان می دهد که ترکیبات جدید سنتز شده دارای فعالیت ضد روان پریشی هستند. بنابراین، داروهای ضد روان پریشی مانند آلیمازین، لوومپرومازین و غیره سنتز شدند و سپس وارد عمل پزشکی گسترده شدند. به عنوان مثال، در دهه 70. قرن 20 در روسیه، داروی ضد آریتمی موراسیزین سنتز و وارد عمل پزشکی گسترده شد، که به گفته متخصص قلب برجسته ایالات متحده، B. Lown، به عنوان امیدوارکننده ترین داروی ضد آریتمی آن زمان شناخته شد. جایگزینی گروه مورفولین در مولکول موراسیزین با دی اتیلامین، ساخت داروی ضد آریتمی جدید، اصلی و بسیار موثر اتاسیزین را ممکن ساخت. همچنین می توان با سنتز آنالوگ های اگزوژن (به دست آمده به طور مصنوعی) از مواد فعال بیولوژیکی درون زا (موجود در بدن) داروهای بسیار مؤثر جدیدی ایجاد کرد. به عنوان مثال، به خوبی شناخته شده است که ترکیب ماکرو ارژیک کراتین فسفات نقش مهمی در انتقال انرژی در سلول دارد. در حال حاضر، یک آنالوگ مصنوعی از کراتین فسفات در عمل بالینی معرفی شده است - داروی نئوتون، که با موفقیت برای درمان آنژین صدری ناپایدار، انفارکتوس حاد میوکارد و غیره استفاده می شود. در برخی موارد، نه یک آنالوگ ساختاری کامل یک ماده بیولوژیکی درون زا، بلکه یک ترکیب شیمیایی نزدیک به آن از نظر ساختار سنتز می شود. در این حالت، گاهی اوقات مولکول آنالوگ سنتز شده به گونه ای اصلاح می شود که خواص جدیدی به آن می دهد. به عنوان مثال، آنالوگ ساختاری ماده فعال بیولوژیکی درون زا نوراپی نفرین، داروی فنیل افرین، اثر منقبض کننده عروقی مشابه آن دارد، با این حال، برخلاف نوراپی نفرین، فنیل افرین در بدن عملا توسط آنزیم کاتکول-O-متیل ترانسفراز از بین نمی رود، بنابراین، برای مدت طولانی تری عمل می کند. روش دیگری برای سنتز هدفمند داروها نیز امکان پذیر است - تغییر در حلالیت آنها در چربی یا آب، به عنوان مثال. تغییر در چربی دوستی یا آب دوستی داروها. به عنوان مثال، اسید استیل سالیسیلیک شناخته شده در آب نامحلول است. چسبیدن به مولکول اسید استیل سالیسیلیک لیزین (دارو استیل سالیسیلات لیزین) این ترکیب را به راحتی حل می کند. این دارو با جذب در خون به اسید استیل سالیسیلیک و لیزین هیدرولیز می شود. نمونه های زیادی از سنتز داروی هدفمند را می توان ذکر کرد. ترکیبات فعال بیولوژیکی را می توان از میکروارگانیسم ها، بافت های گیاهی و حیوانی نیز به دست آورد. راه بیوتکنولوژیک بیوتکنولوژی -شاخه ای از علم زیست شناسی که در آن از فرآیندهای بیولوژیکی مختلف برای تولید مواد از جمله داروها استفاده می شود. به عنوان مثال، تولید آنتی بیوتیک های طبیعی بر اساس توانایی تعدادی از قارچ ها و باکتری ها برای تولید مواد فعال بیولوژیکی است که دارای باکتریولیتیک (باعث مرگ باکتری ها) یا باکتریواستاتیک (باعث از دست دادن توانایی سلول های باکتریایی برای تولید مثل می شود). ) عمل. همچنین با کمک بیوتکنولوژی می توان کشت سلولی گیاهان دارویی را که از نظر فعالیت بیولوژیکی نزدیک به گیاهان طبیعی هستند، پرورش داد. نقش مهمی در ایجاد داروهای جدید بسیار مؤثر متعلق به چنین جهتی از بیوتکنولوژی است مهندسی ژنتیک.اکتشافات اخیر در این زمینه که نشان داده است ژن های انسانی شبیه سازی می شوند (کلونینگ فرآیند به دست آوردن مصنوعی سلول هایی با خواص مطلوب مثلاً با انتقال ژن انسانی به باکتری است و پس از آن شروع به تولید مواد فعال بیولوژیکی با خواص مطلوب می کند. ) تولید هورمون ها، واکسن ها، اینترفرون ها و سایر داروهای بسیار موثر با خواص از پیش تعیین شده را در یک صنعت گسترده امکان پذیر کرده است. به عنوان مثال، پیوند یک ژن انسانی مسئول تولید انسولین در بدن او به یک میکروارگانیسم غیر بیماری زا - اشریشیا کلی (E.coli), تولید انسولین انسانی را در مقیاس صنعتی ممکن کرد. اخیراً، جهت دیگری در ایجاد داروهای بسیار مؤثر جدید، بر اساس مطالعه ویژگی های متابولیسم (تبدیل) آنها در بدن ظاهر شده است. به عنوان مثال، شناخته شده است که پارکینسونیسم بر اساس کمبود انتقال دهنده عصبی دوپامین در سیستم خارج هرمی مغز است. استفاده از دوپامین اگزوژن برای درمان پارکینسونیسم طبیعی است که کمبود دوپامین درون زا را جبران می کند. چنین تلاش هایی انجام شد، اما معلوم شد که به دلیل ویژگی های ساختار شیمیایی، دوپامین اگزوژن قادر به نفوذ به سد خونی مغزی (سد بین خون و بافت مغز) نیست. بعداً داروی لوودوپا سنتز شد که بر خلاف دوپامین به راحتی از سد خونی مغزی به بافت مغز نفوذ می کند و در آنجا متابولیزه (دکربوکسیله) شده و به دوپامین تبدیل می شود. نمونه دیگری از این داروها می تواند برخی از مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین (مهارکننده های ACE) باشد - پریندوپریل، رامیپریل، انالاپریل و غیره. بنابراین، انالاپریل غیرفعال بیولوژیکی، که در کبد متابولیزه می شود (هیدرولیز می شود)، یک متابولیت بیولوژیکی بسیار فعال انالاپریلات با کاهش فشار خون را تشکیل می دهد. عمل (کاهش فشار خون). چنین داروهایی را پیش دارو یا پیش سازهای زیستی(پیش سازهای متابولیک). راه دیگری برای ایجاد داروها بر اساس مطالعه متابولیسم آنها وجود دارد - ایجاد مجتمع های "ماده حامل - ماده فعال بیولوژیکی به عنوان مثال، مشخص است که یک آنتی بیوتیک نیمه مصنوعی از گروه پنی سیلین ها - آمپی سیلین - در دستگاه گوارش (GIT) ضعیف جذب می شود - بیش از 30-40٪ از مقدار داروی مصرف شده. برای افزایش جذب (دسترسی زیستی) آمپی سیلین، یک پنی سیلین نیمه مصنوعی نسل سوم - بیکامپی سیلین سنتز شد که اثر ضد میکروبی ندارد، اما تقریباً به طور کامل در روده جذب می شود (90 - 99٪). بیکامپی سیلین پس از ورود به خون، طی 30 تا 45 دقیقه متابولیزه (هیدرولیز) می شود و به آمپی سیلین می رسد که اثر ضد میکروبی مشخصی دارد. داروهای مربوط به پیش سازهای زیستی و مواد حامل نام عمومی - پیش داروها را دریافت کرده اند. علاوه بر مطالعه ترکیبات شیمیایی فعال دارویی به دست آمده از سنتز هدفمند یا اصلاح ساختار داروهای شناخته شده، می توان مواد فعال بیولوژیکی را در بین کلاس های مختلف ترکیبات شیمیایی یا محصولات با منشاء گیاهی و حیوانی جستجو کرد که قبلاً وجود نداشت. به عنوان داروهای بالقوه مورد مطالعه قرار گرفت. در این صورت با استفاده از آزمایش های مختلف از بین این ترکیبات، موادی با حداکثر فعالیت بیولوژیکی انتخاب می شوند. چنین تجربی(از یونانی. امپریا - تجربه) رویکرد نامیده می شود غربالگریداروهای دارویی غربالگری (از انگلیسی. غربالگری) - انتخاب، غربالگری، مرتب سازی در صورتی که در مطالعه ترکیبات، کل طیف فعالیت دارویی آنها ارزیابی شود، آنها از غربالگری در مقیاس کاملو در مورد جستجو برای موادی با فعالیت دارویی خاص، به عنوان مثال، داروهای ضد تشنج، از غربالگری مستقیم مواد دارویی صحبت می شود. پس از آن، در آزمایش های حیوانی (که در داخل بدن) و / یا آزمایشاتی که در خارج از بدن انجام می شود، به عنوان مثال، در کشت سلولی (که در آزمایشگاهی), آنها به سمت مطالعه سیستماتیک طیف و ویژگی های فعالیت دارویی ترکیبات تازه سنتز شده یا انتخاب شده تجربی حرکت می کنند. در همان زمان، مطالعه فعالیت بیولوژیکی ترکیبات هم بر روی حیوانات سالم و هم در آزمایش‌های مدل انجام می‌شود. به عنوان مثال، مطالعه طیف فعالیت دارویی مواد با فعالیت ضد آریتمی بر روی مدل‌های آریتمی قلبی، و ترکیبات ضد فشار خون (کاهنده فشار خون - فشار خون) - در آزمایش‌هایی بر روی موش‌های با فشار خون خود به خود (یک خط ویژه از موش‌ها انجام می‌شود. با فشار خون مادرزادی - فشار خون بالا). پس از شناسایی ترکیبات مورد مطالعه با فعالیت ویژه بالا، که حداقل نسبت به فعالیت داروهای شناخته شده (مرجع) کم نیست، آنها به مطالعه ویژگی های مکانیسم اثر آنها می پردازند، به عنوان مثال، مطالعه ویژگی های تأثیر این ترکیبات بر فرآیندهای بیولوژیکی خاصی در بدن است که به وسیله آنها تأثیر دارویی خاص آنها محقق می شود. به عنوان مثال، اثر بی حس کننده موضعی (تسکین دهنده) بی حس کننده های موضعی بر اساس توانایی آنها در کاهش نفوذپذیری غشای رشته های عصبی برای یون های Na + و در نتیجه مسدود کردن هدایت تکانه های وابران از طریق آنها یا اثر b-آدرنرژیک است. مسدود کننده های عضله قلب به دلیل توانایی آنها در مسدود کردن گیرنده های b1-آدرنرژیک واقع در غشای سلولی سلول های میوکارد است. علاوه بر خود فارماکولوژیست ها، بیوشیمیست ها، مورفولوژیست ها، الکتروفیزیولوژیست ها و غیره در این مطالعات شرکت می کنند. پس از اتمام مطالعات فارماکولوژیک و پس از تعیین مکانیسم های اثر ترکیبات مورد مطالعه، مرحله جدیدی آغاز می شود - ارزیابی سمیت داروهای بالقوه. سمیت(از یونانی. سم - سم) - عمل دارویی که برای بدن مضر است، که می تواند با اختلال در عملکردهای فیزیولوژیکی و / یا نقض مورفولوژی اندام ها و بافت ها تا زمان مرگ آنها بیان شود. سمیت ترکیبات جدید سنتز شده در آزمایشگاه های سم شناسی ویژه مورد مطالعه قرار می گیرد که در آن ها علاوه بر سمیت مناسب، جهش زایی، تراتوژن و انکوژنیسیته این ترکیبات مشخص می شود. جهش زایی(از لات جهش تغییر، یونانی ژن ها - مولد) - نوعی سمیت که توانایی یک ماده برای ایجاد تغییرات در طیف ژنتیکی یک سلول را مشخص می کند و منجر به انتقال خواص تغییر یافته آن توسط وراثت می شود. تراتوژنیسیته(از یونانی. تراس - هیولا، عجایب، یونانی. ژن ها - مولد) - نوعی سمیت که توانایی یک ماده را برای تأثیر مخرب بر جنین مشخص می کند. سرطان زایی(از یونانی. انکوما - تومور، یونانی ژن ها - مولد) - نوعی سمیت که توانایی یک ماده را برای ایجاد سرطان مشخص می کند. به موازات مطالعه سمیت یک ماده، مهندسان فرآیند یک شکل دوز از ماده مورد مطالعه را ایجاد می کنند، روش هایی را برای ذخیره شکل دوز تعیین می کنند و همراه با شیمیدان های مصنوعی، مستندات فنی را برای تولید صنعتی این ماده تهیه می کنند. ماده(ماده فعال، اصل فعال) - جزء یک محصول دارویی است که اثر درمانی، پیشگیری یا تشخیصی خاص خود را دارد. شکل دوز (داده شده به دارو، حالتی مناسب برای استفاده در عمل بالینی، که در آن اثر مورد نظر حاصل می شود) همچنین شامل مواد جانبی (قند، گچ، حلال ها، تثبیت کننده ها و غیره) است که فعالیت دارویی بر روی آنها ندارند. خود. در مواردی که پس از مطالعات سم شناسی، ایمنی ماده مورد مطالعه برای بدن ثابت شده باشد، نتایج مطالعات دارویی و سم شناسی خلاصه شده، مقاله موقت فارماکوپه گردآوری شده و مواد به موسسه ایالتی فدرال "مرکز علمی برای" ارسال می شود. تخصص فرآورده های دارویی" (FGU "SCESMP") تحت وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه برای کسب مجوز برای انجام آزمایشات بالینی فاز I. مقاله فارماکوپه - استاندارد دولتی برای داروها، حاوی فهرستی از شاخص ها و روش های نظارت بر کیفیت آنها. موسسه ایالتی فدرال "NTsESMP" یک نهاد متخصص وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه است که با مسائل مربوط به استفاده عملی از داروهای داخلی و خارجی، عوامل پیشگیری کننده، تشخیصی و فیزیوتراپی و همچنین مواد کمکی سروکار دارد. موضوع اصلی که FGU "NTsESMP" تصمیم می گیرد تهیه توصیه هایی به وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه برای تأیید استفاده پزشکی از داروهای جدید است. پس از دریافت اسناد توسط مؤسسه ایالتی فدرال "NTsESMP"، کلیه مواد مطالعه پیش بالینی داروها به طور مفصل توسط یک شورای تخصصی ویژه که شامل متخصصان برجسته کشور (داروشناسان، سم شناسان، فارماکولوژیست های بالینی، پزشکان) و ... است، در نظر گرفته می شود. در صورت ارزیابی مثبت از مواد ارسالی، تصمیم به انجام آزمایشات بالینی فاز I گرفته می شود. در صورت کسب مجوز از موسسه ایالتی فدرال "NTsESMP"، داروی آزمایش شده برای انجام آزمایشات بالینی فاز I، که بر روی تعداد محدودی از بیماران انجام می شود، به فارماکولوژیست های بالینی منتقل می شود. در برخی از کشورها، آزمایشات بالینی فاز I بر روی افراد سالم - داوطلبان (20 تا 80 نفر) انجام می شود. در این مورد، توجه ویژه ای به مطالعه ایمنی و تحمل دوزهای تک و چندگانه داروی مورد آزمایش و ویژگی های فارماکوکینتیک آن می شود. آزمایشات بالینی فاز دوم یک داروی جدید بر روی بیماران (200 تا 600 نفر) که از بیماری رنج می برند انجام می شود که قرار است از داروی مورد مطالعه برای درمان آن استفاده شود. هدف اصلی آزمایشات بالینی فاز دوم، اثبات اثربخشی بالینی داروی مورد مطالعه است. در صورتی که کارآزمایی‌های بالینی فاز دوم اثربخشی دارو را نشان دهد، آنها به مطالعات فاز III می‌پردازند که بر روی تعداد بیشتری (بیش از 2000) بیمار انجام می‌شود. هدف اصلی کارآزمایی‌های بالینی فاز III تعیین اثربخشی و ایمنی داروی مورد مطالعه در شرایطی است که تا حد امکان نزدیک به شرایطی است که در صورت کسب مجوز برای استفاده گسترده پزشکی از دارو استفاده می‌شود. در صورت تکمیل موفقیت آمیز این مرحله از آزمایشات بالینی، تمام اسناد موجود خلاصه می شود، نتیجه گیری مناسب انجام می شود و مواد به وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه منتقل می شود تا مجوز نهایی برای استفاده گسترده بالینی را دریافت کند. از دارو آخرین مرحله (فاز IV) آزمایشات بالینی پس از اخذ مجوز از وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه برای استفاده بالینی از یک داروی جدید انجام می شود. آزمایشات بالینی فاز IV، تحقیقات پس از بازاریابی نامیده می شود. - پس از بازاریابی آزمایش های). هدف از آزمایشات بالینی فاز IV عبارتند از:

• بهبود طرح های دوز دارو؛
• تجزیه و تحلیل مقایسه ای اثربخشی درمان با داروهای مورد مطالعه و داروهای مرجع مورد استفاده برای فارماکوتراپی این آسیب شناسی؛
• شناسایی تفاوت بین داروی مورد مطالعه و سایر داروهای این دسته.
• شناسایی ویژگی های تداخل داروی مورد مطالعه با غذا و / یا سایر داروها؛
• شناسایی ویژگی های استفاده از داروی مورد مطالعه در بیماران گروه های سنی مختلف؛
• شناسایی نتایج طولانی مدت درمان و غیره

پروتکل برای انجام آزمایشات بالینی نسبتاً پیچیده است. اثربخشی داروها در کلینیک، از جمله در مقایسه با دارونما (از لات. تسکین دهنده - مانند، ارضا) - یک فرم دارویی حاوی یک ماده دارویی بی تفاوت (غیر فعال) که از نظر ظاهر و طعم از یک یا آن دارو تقلید می کند، به عنوان مثال، یک قرص حاوی مخلوطی از شکر و گچ. در فارماکولوژی بالینی، از دارونما در آزمایشات بالینی یک داروی جدید استفاده می شود: به یک گروه از بیماران داروی مورد مطالعه تجویز می شود و به گروه دیگر دارونما داده می شود و اثرات درمان مقایسه می شود. در عین حال، همه بیماران مطمئن هستند که یک داروی موثر جدید دریافت می کنند. دارونما برای آشکار کردن فعالیت دارویی واقعی دارو و نه اثر روان درمانی تجویز آن استفاده می شود. هنگام انجام آزمایشات بالینی، از روش های کور و دوسوکور برای تعیین فعالیت داروها استفاده می شود. در حالت اول، فقط پزشک معالج می داند که داروی آزمایش شده برای کدام یک از بیماران که دارونما است، تجویز می شود. با روش دوسوکور، نه پزشک معالج و نه حتی بیمار، نمی‌دانند چه چیزی دریافت کرده است: داروی واقعی یا دارونما. با روش دوسوکور، اثربخشی دارو معمولاً توسط فارماکولوژیست های بالینی که مطالعه دارو را انجام می دهند، ارزیابی می شود. اهمیت آزمایشات بالینی داروهای جدید بسیار مهم است: فقط در یک محیط بالینی می توان ویژگی های اثر داروها را بر بدن انسان شناسایی کرد، از جمله ویژگی های جذب، توزیع، اتصال به پروتئین های پلاسمای خون، متابولیسم و دفع علاوه بر این، فقط در یک محیط بالینی می توان تعدادی از عوارض جانبی را شناسایی کرد، به عنوان مثال، تأثیر داروها بر حوزه ذهنی، فعالیت فکری و غیره. روند ایجاد و مطالعه داروهای جدید بسیار طولانی است. به طور متوسط، از لحظه سنتز تا دریافت مجوز برای استفاده گسترده بالینی دارو، 8-15 سال می گذرد و هزینه مواد 500-800 میلیون دلار آمریکا است. در این مورد، تنها هزینه های نیروی کار 140 - 200 سال انسان است. در واقع، این هزینه ها بسیار بالاتر است، زیرا حتی بر اساس خوش بینانه ترین تخمین ها، تنها 5-7٪ از ترکیبات جدید سنتز شده، تمام مراحل مطالعات تجربی و بالینی را با موفقیت پشت سر گذاشته و مجوز استفاده گسترده بالینی را دریافت می کنند. با این حال، حتی پس از انتقال دارو به عمل بالینی، علاقه داروشناسان و داروسازان به آن ضعیف نمی شود، زیرا اشکال دارویی جدید و راحت تری ایجاد می شود، نشانه های استفاده از آن تصفیه و بهینه می شود و در برخی موارد، نشانه های استفاده از آن تجدید نظر می شود، رژیم های درمانی جدید ایجاد می شود، ویژگی ها مشخص می شود. تعامل آن با سایر داروها، داروهای ترکیبی ایجاد می شود و غیره. به عنوان مثال، اسید استیل سالیسیلیک در سال 1899 به عنوان یک مسکن ضد التهابی، تب بر و غیر مخدر وارد عمل بالینی شد. برای این نشانه ها، بیش از 60 سال است که استفاده می شود. با این حال، در دهه 1970 توانایی اسید استیل سالیسیلیک برای سرکوب سنتز ترومبوکسان و در نتیجه کاهش توانایی تجمع پلاکت ها نشان داده شد، به عنوان مثال. این دارو یک اثر ضد تجمع قوی نشان داد (توانایی داروها برای جلوگیری از چسبیدن، چسبیدن پلاکت ها به هم در مجرای رگ های خونی؛ از این رو نام این گروه از داروها - "ضد تجمع"). در حال حاضر، اسید استیل سالیسیلیک به طور گسترده در عمل بالینی برای پیشگیری از ترومبوز در بیماری های مختلف سیستم قلبی عروقی استفاده می شود. علاوه بر این، به گفته برخی از دانشمندان، استفاده سیستماتیک از اسید استیل سالیسیلیک بیش از 50٪ خطر ابتلا به سکته قلبی و / یا سکته مغزی دوم را کاهش می دهد. به تدریج بهبود یافته و اشکال دوز اسید استیل سالیسیلیک. در حال حاضر، تعداد زیادی اشکال دارویی محلول در آب از اسید استیل سالیسیلیک ایجاد شده است - آسیل پیرین محلول، آپسارین، آسپرین UPSA و غیره. مشخص شده است که عارضه جانبی اصلی اسید استیل سالسیلیک، به ویژه با استفاده طولانی مدت، آسیب به مخاط است. غشای معده و روده، در نتیجه فرسایش، زخم شدن غشای مخاطی و خطر ابتلا به خونریزی گوارشی به شدت افزایش می یابد و در بیماران مبتلا به زخم معده، سوراخ شدن زخم ممکن است. برای جلوگیری از این عوارض، فرم‌های دوز استیل‌سالیسیلیک اسید با پوشش روده (آسپرین کاردیو، ترومبو ACC و غیره) ساخته و وارد عمل بالینی گسترده‌ای شده‌اند که استفاده از آن‌ها تا حدی خطر ابتلا به این عوارض را کاهش می‌دهد.

توسعه داروهای جدید شامل مجموعه ای از داروهای متوالی است مراحل

مرحله اولنشانه رفته به طرف جستجو برای ترکیبات امیدوار کنندهاحتمالاً اثر دارویی دارد. مسیرهای اصلی در بالا مشخص شده است.

فاز دوم- این هست مطالعه پیش بالینی فعالیت بیولوژیکیمواد تعیین شده برای بررسی بیشتر مطالعه پیش بالینی یک ماده به دو دسته تقسیم می شود: فارماکولوژیک و سم شناسی.

هدف تحقیقات فارماکولوژیک- تعیین نه تنها اثر درمانی دارو و تأثیر آن بر سیستم های بدن، بلکه همچنین عوارض جانبی احتمالی مرتبط با فعالیت دارویی.

در مطالعات سم شناسیتعیین ماهیت و اثرات مخرب احتمالی بر بدن حیوانات آزمایشگاهی. اختصاص دهید سه مرحلهمطالعات سم شناسی: 1) مطالعه سمیت دارو با یک تزریق. 2) تعیین سمیت مزمن یک ماده با تجویز مکرر به مدت 1 سال یا بیشتر. 3) تعیین اثر خاص ترکیب (انکوژنیسیته، جهش زایی، اثرات روی جنین و غیره).

مرحله سوم - آزمایشات بالینیماده دارویی جدید برگزار شد ارزیابی اثربخشی درمانی یا پیشگیری کننده، تحملتعیین دوزها و رژیم های مصرف دارو و همچنین ویژگی های مقایسه ای با سایر داروها. در طول آزمایشات بالینی، چهار فاز.

AT فاز Iتعیین تحمل و اثر درمانی داروی مورد مطالعه بر تعداد محدودی از بیماران (5-10 نفر)،و همچنین در داوطلبان سالم.

AT فاز دومآزمایشات بالینی انجام می شود روی گروهی از بیماران (100-200 نفر)،و همچنین در گروه کنترل. برای به دست آوردن داده های قابل اعتماد، استفاده کنید روش "دو کور".زمانی که نه بیمار و نه پزشک، بلکه فقط سرپرست کارآزمایی می‌دانند از کدام دارو استفاده می‌شود. اثربخشی و تحمل یک داروی جدید دارویی در مقایسه با دارونما یا دارویی با عملکرد مشابه.

هدف فاز IIIآزمایش برای به دست آوردن اطلاعات اضافی در مورد عامل دارویی مورد مطالعه است. در عین حال، تحقیقات در مورد صدها یا حتی هزاران بیماردر هر دو بخش بستری و سرپایی. پس از آزمایشات بالینی جامع، کمیته فارماکولوژیک توصیه ای برای استفاده عملی می دهد.

فاز IVتحقیقات اثر یک فرآورده دارویی را در شرایط مختلف با توجه خاص به جمع آوری و تجزیه و تحلیل داده ها در مورد عوارض جانبی محصولات دارویی مورد بررسی قرار می دهد.

هر دارو قبل از استفاده در طب عملی باید تحت یک روش مطالعه و ثبت قرار گیرد که از یک سو اثربخشی دارو در درمان این آسیب شناسی و از سوی دیگر ایمنی آن را تضمین می کند. .

مطالعه دارویی به دو مرحله پیش بالینی و بالینی تقسیم می شود.

در مرحله پیش بالینی، ماده دارویی ایجاد می شود و دارو بر روی حیوانات آزمایش می شود تا مشخصات دارویی دارو مشخص شود، سمیت حاد و مزمن، تراتوژنیسیته (نقایص غیر ارثی در فرزندان)، جهش زا (نقایص ارثی در فرزندان) تعیین شود. ) و اثرات سرطان زا (تبدیل سلول های تومور). آزمایشات بالینی بر روی داوطلبان انجام می شود و به سه مرحله تقسیم می شود. مرحله اول بر روی تعداد کمی از افراد سالم انجام می شود و به تعیین ایمنی دارو کمک می کند. مرحله دوم بر روی تعداد محدودی از بیماران (100-300 نفر) انجام می شود. تعیین میزان تحمل دوزهای درمانی توسط فرد بیمار و اثرات نامطلوب مورد انتظار. مرحله سوم بر روی تعداد زیادی از بیماران (حداقل 1000-5000 نفر) انجام می شود. درجه شدت اثر درمانی تعیین می شود، اثرات نامطلوب روشن می شود. در این مطالعه، به موازات گروهی که داروی مورد مطالعه را مصرف می‌کند، گروهی انتخاب می‌شوند که یک داروی مقایسه‌کننده استاندارد (کنترل مثبت) یا یک داروی غیرفعال که داروی مورد مطالعه را تقلید می‌کند (کنترل دارونما) دریافت می‌کنند. این امر برای از بین بردن عنصر خودهیپنوتیزم در درمان این دارو ضروری است. در عین حال، نه تنها خود بیمار، بلکه پزشک و حتی رئیس مطالعه نیز ممکن است ندانند که بیمار داروی کنترل مصرف می کند یا داروی جدید. به موازات شروع فروش یک داروی جدید، کنسرت دارویی مرحله چهارم آزمایشات بالینی (مطالعات پس از بازاریابی) را سازماندهی می کند. هدف از این مرحله شناسایی عوارض جانبی نادر اما بالقوه خطرناک دارو است. شرکت کنندگان در این مرحله همه پزشکانی هستند که دارو را تجویز می کنند و بیمار مصرف کننده آن. در صورت مشاهده کمبودهای جدی، ممکن است دارو توسط نگرانی قطع شود. به طور کلی، روند تولید یک داروی جدید از 5 تا 15 سال طول می کشد.

هنگام انجام آزمایشات بالینی، شدت ارتباط و همکاری متخصصان در زمینه فارماکولوژی بنیادی و بالینی، سم شناسی، پزشکی بالینی، ژنتیک، زیست شناسی مولکولی، شیمی و بیوتکنولوژی افزایش یافت.

پارامترهای فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک هم در مرحله مطالعات دارویی و سم شناسی پیش بالینی و هم در مرحله آزمایشات بالینی شروع به تعیین کردند. انتخاب دوزها بر اساس ارزیابی غلظت داروها و متابولیت های آنها در بدن شروع شد. زرادخانه سم شناسی شامل تحقیقات است درونکشتگاهیو آزمایش بر روی حیوانات تراریخته، که امکان نزدیک‌تر کردن مدل‌های بیماری را به بیماری‌های واقعی انسان فراهم کرد.

دانشمندان داخلی سهم بزرگی در توسعه فارماکولوژی داشته اند. ایوان پتروویچ پاولوف (1849 - 1936) سرپرستی آزمایشگاه تجربی در کلینیک S.P. Botkin (1879 - 1890) را بر عهده داشت و ریاست بخش فارماکولوژی در آکادمی پزشکی نظامی سنت پترزبورگ (1890 - 1895) را بر عهده داشت. قبل از آن، در سال 1890، او به عنوان رئیس بخش فارماکولوژی در دانشگاه امپریال تومسک انتخاب شد. فعالیت I.P. Pavlov به عنوان یک فارماکولوژیست با دامنه علمی گسترده، آزمایش های درخشان و تجزیه و تحلیل عمیق فیزیولوژیکی متمایز شد.

داده های دارویی روش های فیزیولوژیکی ایجاد شده توسط I. P. Pavlov امکان بررسی اثر درمانی گلیکوزیدهای قلبی (سوسن دره، آدونیس، هلیبور) بر قلب و گردش خون، ایجاد مکانیسم اثر تب بر ضد تب، بررسی اثر آلکالوئیدها را فراهم می کند. (پیلوکارپین، نیکوتین، آتروپین، مورفین)، اسیدها، قلیاها و تلخی برای هضم.

تکمیل مبتکرانه کار علمی IP Pavlov کار بر روی فیزیولوژی و فارماکولوژی فعالیت عصبی بالاتر بود. با استفاده از روش رفلکس های شرطی، مکانیسم اثر اتیل الکل، برومیدها و کافئین بر روی سیستم عصبی مرکزی برای اولین بار کشف شد. در سال 1904، تحقیقات I.P. پاولوف برنده جایزه نوبل شد.

نیکولای پاولوویچ کراوکوف (1865 - 1924) - بنیانگذار عمومی مرحله مدرن توسعه فارماکولوژی داخلی، خالق یک مدرسه علمی بزرگ، رئیس بخش در آکادمی پزشکی نظامی (1899 - 1924). او یک جهت جدید آزمایشی پاتولوژیک را در فارماکولوژی باز کرد، روش اندام های جدا شده را در عمل تجربی معرفی کرد، پیشنهاد داد و به همراه جراح S.P. Fedorov، بیهوشی داخل وریدی با هدونال را در کلینیک انجام داد. N. P. Kravkov بنیانگذار سم شناسی صنعتی داخلی، فارماکولوژی تکاملی و مقایسه ای است، او اولین کسی بود که تأثیر داروها را بر سیستم غدد درون ریز مطالعه کرد. راهنمای دو جلدی N. P. Kravkov "مبانی فارماکولوژی" 14 بار منتشر شد. به یاد این دانشمند برجسته، برای آثاری که سهم بسزایی در توسعه داروسازی داشته اند، جایزه و مدال تعیین شده است.

شاگردان N. P. Kravkov، سرگئی ویکتوروویچ آنیچکوف (1892 - 1981) و واسیلی واسیلیویچ زاکوسف (1903-1986) تحقیقات اساسی در مورد داروهای سیناپتوتروپ و داروهای تنظیم کننده عملکرد سیستم عصبی مرکزی انجام دادند.

روندهای پیشرو در فارماکولوژی توسط M. P. Nikolaev (که تأثیر داروها را در بیماری های سیستم قلبی عروقی مطالعه کرد)، V. I. Skvortsov (که فارماکولوژی داروهای سیناپتوتروپ و خواب آور را مطالعه کرد) و N. V. Vershinin (که آماده سازی های دارویی سیبری را برای تمرین پزشکی پیشنهاد کرد) ایجاد شد. گیاهان و کافور چرخشی نیمه مصنوعی)، A. I. Cherkes (نویسنده آثار اساسی در سم شناسی و فارماکولوژی بیوشیمیایی گلیکوزیدهای قلبی)، N. V. Lazarev (مدل های بیماری برای ارزیابی اثر داروها، متخصص برجسته در زمینه سم شناسی صنعتی). والدمن (خالق داروهای روانگردان موثر)، M. D. Mashkovsky (خالق داروهای ضد افسردگی اصلی، نویسنده یک راهنمای محبوب برای دارودرمانی برای پزشکان)، E. M. Dumenova (ایجاد داروهای موثر برای درمان صرع)، A. S. Saratikov ( پیشنهاد شده برای کلینیک، آماده سازی کافور، محرک های روانی - آداپتوژن ها، داروهای کبدی، القا کننده های بین فرون).

الگوریتم ایجاد داروی جدید

توسعه یک داروی جدید معمولاً شامل مراحل زیر است:

1. ایده;

2. سنتز آزمایشگاهی.

3. غربالگری زیستی.

4. آزمایشات بالینی;

جستجو برای داروهای جدید در زمینه های زیر در حال توسعه است:

من. سنتز شیمیایی داروها

الف. سنتز جهت دار:

1) تولید مثل مواد مغذی؛

2) ایجاد آنتی متابولیت ها.

3) اصلاح مولکول های ترکیبات با فعالیت بیولوژیکی شناخته شده.

4) مطالعه ساختار بستری که دارو با آن تعامل دارد.

5) ترکیب قطعات ساختاری دو ترکیب با خواص مورد نیاز.

6) سنتز بر اساس مطالعه دگرگونی های شیمیایی مواد در بدن (پیش داروها؛ عواملی که بر مکانیسم های تبدیل زیستی مواد تأثیر می گذارند).

ب- روش تجربی:

1) یافته های شانسی؛ 2) غربالگری

II. تهیه فرآورده ها از مواد اولیه دارویی و جداسازی تک تک مواد:

1) منشاء حیوانی؛

2) منشا گیاهی؛

3) از مواد معدنی.

III. جداسازی مواد دارویی که مواد زائد قارچ ها و میکروارگانیسم ها هستند. بیوتکنولوژی (سلول و مهندسی ژنتیک)

در حال حاضر داروها عمدتاً از طریق سنتز شیمیایی به دست می آیند. یکی از راه های مهم سنتز هدفمند، بازتولید مواد بیوژنیک تشکیل شده در موجودات زنده یا آنتاگونیست های آنهاست. به عنوان مثال، اپی نفرین، نوراپی نفرین، اسید y-aminobutyric، پروستاگلاندین ها، تعدادی از هورمون ها و سایر ترکیبات فعال فیزیولوژیکی سنتز شدند. یکی از رایج ترین راه ها برای یافتن داروهای جدید، اصلاح شیمیایی ترکیبات با فعالیت بیولوژیکی شناخته شده است. اخیراً، از آنجایی که ساختار مولکول‌های مختلف در بدن به خوبی تثبیت شده است، مدل‌سازی رایانه‌ای از تعامل یک ماده با بستری مانند گیرنده‌ها، آنزیم‌ها و غیره به طور فعال مورد استفاده قرار گرفته است. مدل‌سازی کامپیوتری مولکول‌ها، استفاده از سیستم‌های گرافیکی و روش‌های آماری مناسب، این امکان را فراهم می‌آورد که تصویر نسبتاً کاملی از ساختار سه‌بعدی مواد دارویی و توزیع میدان‌های الکترونیکی آنها به دست آوریم. چنین اطلاعات خلاصه ای در مورد مواد فعال فیزیولوژیکی و بستر باید طراحی کارآمد لیگاندهای بالقوه با مکمل و میل ترکیبی بالا را تسهیل کند. علاوه بر سنتز هدایت شده، مسیر تجربی برای به دست آوردن داروها همچنان ارزش مشخصی را حفظ می کند. یکی از انواع جستجوهای تجربی، غربالگری است (آزمایشی نسبتاً پر زحمت از تأثیر دارو در موش‌ها و سپس در انسان).

در مطالعه فارماکولوژیک داروهای بالقوه، فارماکودینامیک مواد به طور مفصل مورد مطالعه قرار می گیرد: فعالیت خاص آنها، مدت زمان اثر، مکانیسم و ​​محلی سازی عمل. یکی از جنبه های مهم مطالعه، فارماکوکینتیک مواد است: جذب، توزیع و تبدیل در بدن، و همچنین راه های دفع. توجه ویژه ای به عوارض جانبی، سمیت با استفاده یکبار و طولانی مدت، تراتوژنیسیته، سرطان زایی، جهش زایی می شود. مقایسه مواد جدید با داروهای شناخته شده از همان گروه ها ضروری است. در ارزیابی فارماکولوژیک ترکیبات از انواع روش های تحقیقاتی فیزیولوژیکی، بیوشیمیایی، بیوفیزیکی، مورفولوژیکی و غیره استفاده می شود.

مطالعه اثربخشی مواد در شرایط پاتولوژیک مناسب (دارو درمانی تجربی) از اهمیت بالایی برخوردار است. بنابراین، اثر درمانی مواد ضد میکروبی بر روی حیوانات آلوده به پاتوژن های عفونت های خاص، داروهای آنتی بلاستوم - بر روی حیوانات مبتلا به تومورهای آزمایشی و خود به خود آزمایش می شود.

نتایج مطالعه مواد امیدوار کننده به عنوان دارو به کمیته فارماکولوژی وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، که شامل کارشناسانی از تخصص های مختلف (عمدتاً داروشناسان و پزشکان) است، ارائه می شود. اگر کمیته فارماکولوژی مطالعات تجربی انجام شده را جامع بداند، ترکیب پیشنهادی به کلینیک هایی با تجربه لازم در مطالعه مواد دارویی منتقل می شود.

کارآزمایی بالینی - یک مطالعه علمی در مورد اثربخشی، ایمنی و تحمل محصولات پزشکی (از جمله داروها) در انسان. یک استاندارد بین المللی "عمل بالینی خوب" وجود دارد. استاندارد ملی فدراسیون روسیه GOSTR 52379-2005 "عمل بالینی خوب" شامل یک مترادف کامل برای این اصطلاح است - یک کارآزمایی بالینی، که، با این حال، به دلیل ملاحظات اخلاقی کمتر ارجحیت دارد.

مبنای انجام آزمایشات بالینی (آزمایش) سند سازمان بین المللی "کنفرانس بین المللی هماهنگ سازی" (ICG) است. این سند "راهنمای عملکرد بالینی خوب" نام دارد ("شرح استاندارد GCP"؛ عمل بالینی خوب به عنوان "عمل بالینی خوب" ترجمه می شود).

علاوه بر پزشکان، معمولاً متخصصان تحقیقات بالینی دیگری نیز در زمینه تحقیقات بالینی فعالیت می کنند.

تحقیقات بالینی باید مطابق با اصول اخلاقی بنیانگذار اعلامیه هلسینکی، استاندارد GCP و الزامات قانونی قابل اجرا انجام شود. قبل از شروع کارآزمایی بالینی، باید یک ارزیابی از رابطه بین خطر قابل پیش بینی و منافع مورد انتظار برای آزمودنی و جامعه انجام شود. در راس آن اصل اولویت حقوق، ایمنی و سلامت موضوع بر مصالح علم و جامعه قرار دارد. موضوع فقط بر اساس رضایت آگاهانه داوطلبانه (IC) که پس از آشنایی دقیق با مواد مطالعه به دست می آید، می تواند در مطالعه گنجانده شود. این رضایت با امضای بیمار (موضوع، داوطلب) تأیید می شود.

کارآزمایی بالینی باید از نظر علمی توجیه شده و در پروتکل مطالعه با جزئیات و به وضوح توضیح داده شود. ارزیابی تعادل خطرات و منافع و همچنین بررسی و تایید پروتکل مطالعه و سایر مستندات مربوط به انجام کارآزمایی‌های بالینی، از وظایف شورای تخصصی سازمان/ کمیته مستقل اخلاق (IEC/IEC) است. پس از تایید IRB/IEC، کارآزمایی بالینی می تواند ادامه یابد.

در اکثر کشورها، آزمایشات بالینی داروهای جدید معمولاً در 4 مرحله انجام می شود.

فاز 1.بر روی گروه کوچکی از داوطلبان سالم انجام می شود. دوزهای بهینه ایجاد می شود که باعث ایجاد اثر مطلوب می شود. مطالعات فارماکوکینتیک در مورد جذب مواد، دوره نیمه عمر آنها و متابولیسم نیز توصیه می شود. توصیه می شود که چنین مطالعاتی توسط فارماکولوژیست های بالینی انجام شود.

فاز 2.بر روی تعداد کمی از بیماران (معمولاً 100-200 نفر) با بیماری که دارو برای آن ارائه می شود انجام می شود. فارماکودینامیک (از جمله دارونما) و فارماکوکینتیک مواد به طور مفصل مورد مطالعه قرار می گیرد و عوارض جانبی که رخ می دهد ثبت می شود. این مرحله آزمایشی توصیه می شود در مراکز بالینی تخصصی انجام شود.

فاز 3.کارآزمایی بالینی (تصادفی‌سازی و کنترل‌شده) روی تعداد زیادی از بیماران (تا چندین هزار). اثربخشی (از جمله "کنترل دوسوکور") و ایمنی مواد به تفصیل مورد مطالعه قرار گرفته است. توجه ویژه ای به عوارض جانبی از جمله واکنش های آلرژیک و سمیت دارویی می شود. مقایسه با سایر داروهای این گروه انجام می شود. اگر نتایج مطالعه مثبت باشد، مواد به سازمان رسمی ارائه می شود که مجوز ثبت و انتشار دارو را برای استفاده عملی می دهد. در کشور ما، این کمیته فارماکولوژیک وزارت بهداشت فدراسیون روسیه است که تصمیمات آن توسط وزیر بهداشت تایید می شود.

فاز 4.مطالعه گسترده دارو بر روی بیشترین تعداد ممکن از بیماران. مهمترین آنها داده هایی در مورد عوارض جانبی و مسمومیت است که به ویژه نیاز به پیگیری طولانی مدت، دقیق و در مقیاس بزرگ دارد. علاوه بر این، نتایج طولانی مدت درمان ارزیابی می شود. داده های به دست آمده در قالب یک گزارش ویژه تهیه می شود که به سازمانی که مجوز انتشار دارو را داده است ارسال می شود. این اطلاعات برای سرنوشت بیشتر دارو (استفاده از آن در عمل پزشکی گسترده) مهم است.

کیفیت داروهای تولید شده توسط صنایع شیمیایی-دارویی معمولاً با استفاده از روش های شیمیایی و فیزیکی-شیمیایی مشخص شده در فارماکوپه دولتی ارزیابی می شود. در برخی موارد، اگر ساختار مواد فعال ناشناخته باشد یا روش های شیمیایی حساسیت کافی نداشته باشند، به استانداردسازی بیولوژیکی متوسل می شود. این به تعیین فعالیت داروها بر روی اشیاء بیولوژیکی (با معمول ترین اثرات) اشاره دارد.

با توجه به منبع اطلاعاتی مشهور جهان "ویکی پدیا"، در روسیه، در حال حاضر، داروهای جدید عمدتا در زمینه درمان سرطان در حال تحقیق هستند، رتبه دوم درمان بیماری های سیستم غدد درون ریز است. بنابراین، در زمان ما، ایجاد داروهای جدید کاملاً توسط دولت و نهادهایی که مدیریت می کند کنترل می شود.

توسعه داروهای جدید با تلاش مشترک بسیاری از شاخه‌های علم انجام می‌شود و نقش اصلی را متخصصان در زمینه شیمی، فارماکولوژی و داروسازی ایفا می‌کنند. ایجاد یک داروی جدید مجموعه ای از مراحل متوالی است که هر یک از آنها باید مقررات و استانداردهای تأیید شده توسط مؤسسات دولتی را برآورده کند - کمیته داروسازی، کمیته فارماکولوژیک، وزارت بهداشت فدراسیون روسیه برای معرفی داروهای جدید

فرآیند تولید داروهای جدید مطابق با استانداردهای بین المللی GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice)، GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) و GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice) انجام می شود.

نشانه انطباق داروی جدید در حال توسعه با این استانداردها، تایید رسمی فرآیند IND (تحقیق داروی جدید) برای تحقیقات بیشتر آنها است.

به دست آوردن یک ماده فعال جدید (ماده فعال یا مجموعه ای از مواد) در سه جهت اصلی پیش می رود.

راه های ایجاد داروهای جدید I. سنتز شیمیایی سنتز داروها مسیر تجربی II. تهیه آماده سازی از مواد اولیه دارویی و جداسازی مواد منفرد: منشاء حیوانی. منشا گیاهی؛ از مواد معدنی III. جداسازی مواد دارویی که مواد زائد میکروارگانیسم ها و قارچ ها هستند. بیوتکنولوژی.

سنتز شیمیایی سنتز داروها تولید مثل مواد بیوژنیک آدرنالین، نوراپی نفرین، اسید γ-آمینو بوتیریک، هورمون ها، پروستاگلاندین ها و سایر ترکیبات فعال فیزیولوژیکی. ایجاد آنتی متابولیت ها سنتز آنالوگ های ساختاری متابولیت های طبیعی با اثر معکوس. به عنوان مثال، مواد ضد باکتری سولفونامیدها از نظر ساختار شبیه به اسید پارا آمینو بنزوئیک هستند که برای فعالیت حیاتی میکروارگانیسم ها ضروری است و ضد متابولیت آن هستند:

سنتز شیمیایی داروهای سنتز هدایت شده اصلاح شیمیایی ترکیبات با فعالیت شناخته شده وظیفه اصلی ایجاد داروهای جدید است که به طور مطلوب با داروهای شناخته شده (فعال تر، کمتر سمی) مقایسه شود. 1. بر اساس هیدروکورتیزون تولید شده توسط قشر آدرنال، گلوکوکورتیکوئیدهای بسیار فعال تری سنتز شده اند که تأثیر کمتری بر متابولیسم آب و نمک دارند. 2. صدها سولفونامید سنتز شده شناخته شده است که تنها تعداد کمی از آنها در عمل پزشکی معرفی شده اند. هدف مطالعه مجموعه ای از ترکیبات، روشن کردن رابطه بین ساختار، خواص فیزیکوشیمیایی و فعالیت بیولوژیکی آنها است. ایجاد چنین قاعده‌هایی امکان سنتز داروهای جدید را هدفمندتر می‌سازد. در عین حال، مشخص می شود که کدام گروه های شیمیایی و ویژگی های ساختاری تأثیرات اصلی عمل مواد را تعیین می کنند.

اصلاح شیمیایی ترکیبات با فعالیت شناخته شده: اصلاح مواد با منشاء گیاهی Tubocurarine (Arrow Poison Curare) و آنالوگ های مصنوعی آن شل کردن عضلات اسکلتی. فاصله بین دو مرکز کاتیونی (N+ - N+) مهم است.

سنتز شیمیایی داروها سنتز هدایت شده مطالعه ساختار بستری که دارو با آن تعامل دارد اساس یک ماده فعال بیولوژیکی نیست، بلکه بستری است که با آن تعامل دارد: گیرنده، آنزیم، اسید نوکلئیک. اجرای این رویکرد بر اساس داده‌های مربوط به ساختار سه بعدی ماکرومولکول‌هایی است که هدف دارو هستند. رویکرد مدرن با استفاده از مدل سازی کامپیوتری. تجزیه و تحلیل پراش اشعه ایکس؛ طیف سنجی بر اساس رزونانس مغناطیسی هسته ای. روش های آماری؛ مهندسی ژنتیک.

سنتز شیمیایی داروها سنتز هدایت شده سنتز بر اساس مطالعه دگرگونی های شیمیایی یک ماده در بدن. پیش داروها 1. مجتمع های "حامل ماده - ماده فعال" انتقال هدفمند به سلول های هدف و گزینش پذیری عمل را فراهم می کند. ماده فعال در محل اثر تحت تأثیر آنزیم ها آزاد می شود. عملکرد حامل ها می تواند توسط پروتئین ها، پپتیدها و سایر مولکول ها انجام شود. حامل ها می توانند عبور موانع بیولوژیکی را تسهیل کنند: آمپی سیلین در روده ضعیف جذب می شود (40٪). پیش داروی باکامپی سیلین غیر فعال است، اما 9899٪ جذب می شود. در سرم، تحت تأثیر استرازها، آمپی سیلین فعال جدا می شود.

سنتز شیمیایی داروها سنتز هدایت شده سنتز بر اساس مطالعه دگرگونی های شیمیایی یک ماده در بدن. پیش داروها 2. پیش سازهای زیستی اینها مواد شیمیایی فردی هستند که به خودی خود غیر فعال هستند. در بدن، مواد دیگری از آنها تشکیل می شود - متابولیت هایی که فعالیت بیولوژیکی را نشان می دهند: پرونتوسیل - سولفانیلامید L-DOPA - دوپامین

سنتز شیمیایی داروها سنتز هدایت شده سنتز بر اساس مطالعه دگرگونی های شیمیایی یک ماده در بدن. به معنی تأثیرگذاری بر تبدیل زیستی. بر اساس دانش فرآیندهای آنزیمی که متابولیسم مواد را تضمین می کند، به شما امکان می دهد داروهایی ایجاد کنید که فعالیت آنزیم ها را تغییر می دهند. مهارکننده های استیل کولین استراز (پروزرین) باعث افزایش و طولانی شدن عملکرد واسطه طبیعی استیل کولین می شود. القاء کننده سنتز آنزیم های دخیل در فرآیندهای سم زدایی از ترکیبات شیمیایی (فنوباربیتال).

سنتز شیمیایی داروها به روش تجربی یافته های تصادفی. کاهش سطح قند خون با استفاده از سولفونامیدها منجر به ایجاد مشتقات آنها با خاصیت کاهش قند خون (بوتامید) شد. آنها به طور گسترده ای در دیابت استفاده می شوند. به طور تصادفی، اثر تتورام (آنتابوس) کشف شد که در ساخت لاستیک استفاده می شود. در درمان اعتیاد به الکل استفاده می شود. غربالگری. بررسی ترکیبات شیمیایی برای انواع فعالیت های بیولوژیکی. روشی پر زحمت و ناکارآمد با این حال، هنگام مطالعه یک کلاس جدید از مواد شیمیایی، که پیش بینی خواص آن بر اساس ساختار دشوار است، اجتناب ناپذیر است.

آماده سازی ها و مواد منفرد از مواد اولیه دارویی از عصاره های مختلف، تنتورها، آماده سازی های کم و بیش خالص شده استفاده می شود. به عنوان مثال، لودانوم تنتوری از تریاک خام است.

فرآورده ها و مواد منفرد از مواد اولیه دارویی مواد جداگانه: دیگوکسین - گلیکوزید قلبی از گل روباه آتروپین - مسدود کننده M-آنتی کولینرژیک از بلادونا (بلادونا) اسید سالیسیلیک - ماده ضد التهابی از بید کلشی سین - آلکالوئید کلشیکوم که در درمان نقرس استفاده می شود.

مراحل توسعه دارو آماده سازی دارو آزمایش حیوانی منابع طبیعی اثربخشی گزینش پذیری مکانیسم های اثر متابولیسم ارزیابی ایمنی ~ 2 سال ماده دارویی (ترکیب فعال) سنتز شیمیایی ~ 2 سال آزمایشات بالینی فاز 1 آیا دارو بی خطر است؟ فاز 2 آیا دارو موثر است؟ فاز 3 آیا دارو در کنترل دوسوکور موثر است؟ ارزیابی ایمنی متابولیسم ~ 4 سال بازاریابی مقدمه دارو 1 سال مرحله 4 نظارت پس از بازاریابی ظهور متخصصان ژنتیک 17 سال پس از تایید انقضای پتنت