BARها داروهای ضد فشار خون کم مطالعه اما موثر هستند. آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II: چشم اندازهای جدید برای استفاده بالینی

I. G. Bereznyakov
آکادمی پزشکی خارکف آموزش تحصیلات تکمیلی

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II (ARA II) در اوایل دهه 1990 وارد عمل بالینی شدند. قبلاً در سال 1997 در ایالات متحده آنها در لیست داروهای ضد فشار خون ضروری قرار گرفتند. دو سال بعد، سازمان جهانی بهداشت (WHO) و انجمن بین المللی مطالعه فشار خون (ISHI) به نظر متخصصان آمریکایی پیوستند. لیست نشانه های استفاده از ARA II همچنان در حال گسترش است. در سال 2001، FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده) استفاده از لوزارتان را برای کاهش سرعت شروع نارسایی مزمن کلیوی و والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن قلبی (در صورت عدم تحمل به مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین) تایید کرد. در اوکراین 4 دارو از این گروه ثبت شده است و ظاهراً این محدودیت نیست. بنابراین، هر دلیلی وجود دارد که نگاهی دقیق تر به آنها داشته باشیم.

سیستم رنین آنژیوتانسین (RAS)

RAS به طور فعال در تنظیم فشار خون (BP) نقش دارد. عنصر کلیدی این سیستم آنژیوتانسین II (A II) است که از آنژیوتانسین I غیر فعال یا حتی آنژیوتانسینوژن تحت تأثیر آنزیم های مختلف (طرح) تشکیل می شود. اثرات اصلی A II با هدف افزایش فشار خون است. این اثر منقبض کننده مستقیم عروق دارد، فعالیت سیستم سمپاتیک-آدرنال را تحریک می کند، حساسیت سلول های ماهیچه صاف عروق را به کاتکول آمین های در گردش افزایش می دهد، تولید آلدوسترون (قوی ترین مینرالوکورتیکوئید) را تحریک می کند، باعث حفظ یون های سدیم در بدن می شود. . کشف یک آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، که تحت تأثیر آن A II از آنژیوتانسین I غیرفعال در پلاسمای خون تشکیل می شود، شناسایی یک هدف جدید برای عملکرد دارویی را ممکن کرد. اینگونه بود که مهارکننده های ACE ظاهر شدند که پیشرفت قابل توجهی را در درمان نه تنها فشار خون شریانی، بلکه همچنین نارسایی مزمن قلبی، نفروپاتی دیابتی و غیر دیابتی و بسیاری از بیماری های دیگر نشان دادند. با این حال، استفاده از مهارکننده های ACE اجازه نمی دهد تا به محاصره کامل تشکیل A II در بدن برسید. به زودی مشخص شد که نه تنها در خون تحت تأثیر ACE، بلکه در بافت ها نیز تحت تأثیر سایر آنزیم ها تشکیل می شود. در طول مطالعه اثرات A II، این امکان وجود داشت که در اندام‌ها و بافت‌ها به گیرنده‌های خاصی متصل شود و تمام اثرات اصلی فشار دهنده (افزایش فشار خون) از طریق اتصال به گیرنده‌های نوع 1 (AT1) تحقق می‌یابد.

در حال حاضر، 3 نوع دیگر از گیرنده ها شرح داده شده است، اما عملکرد آنها باید مورد مطالعه قرار گیرد. به طور خاص، تحریک گیرنده های نوع 2 (AT2) تعدادی از اثرات را ایجاد می کند که برعکس آنهایی هستند که با تحریک گیرنده های نوع 1 ایجاد می شوند. بنابراین، ایجاد داروهایی که گیرنده‌های AT1 را مسدود می‌کنند، جایگزین جذابی برای مهارکننده‌های ACE است، زیرا امکان سرکوب اثرات نامطلوب A II را بدون توجه به اینکه در خون یا در بافت‌ها تشکیل شده است، می‌دهد. فرصت های اضافی با تحریک همزمان گیرنده های AT2 باز می شود. علاوه بر این، مهارکننده‌های ACE گردش برادی کینین را در خون طولانی‌تر می‌کنند که با برخی عوارض جانبی هنگام استفاده از این داروها، به ویژه سرفه خشک همراه است. محاصره خاص گیرنده های AT1 بر متابولیسم برادی کینین در بدن تأثیر نمی گذارد، که امکان پیش بینی تحمل بهتر این داروها را فراهم می کند. موارد فوق به عنوان مبنایی نظری برای توسعه و معرفی ARA II خاص به عمل بالینی عمل کرد.

ARA II: ویژگی های مقایسه ای

با توجه به ساختار شیمیایی، ARA II زیر متمایز می شود:

• بی فنیل تترازول (لوزارتان، ایربسارتان، کاندسارتان)؛
• تترازول های غیر بی فنیل (تلمیسارتان، اپروسارتان)؛
• ترکیبات غیر هتروسیکلیک (والسارتان).

لوزارتان (کوزار) و کاندزارتان پیش دارو هستند (یعنی مستقیماً در بدن انسان به ترکیبات فعال تبدیل می شوند). در فرآیند متابولیسم هر دو دارو، موادی با فعالیت دارویی تشکیل می شوند. برخلاف لوزارتان و کاندزارتان، والسارتان (دیوان) در ابتدا دارای فعالیت دارویی بوده و متابولیت فعالی ندارد. علاوه بر این، والزارتان یک آنتاگونیست غیررقابتی (غیرقابل عبور) A II است و بالاترین میل ترکیبی را برای گیرنده های AT1 دارد. این بدان معنی است که غلظت های بالای A II قادر به جابجایی والزارتان از محل های اتصال گیرنده های AT1 نیست و تحریک گیرنده های AT2 مسدود نشده با گردش A II می تواند اثرات مثبت بیشتری ایجاد کند.

استفاده از ARA II در فشار خون شریانی

مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که فشار خون شریانی (AH) در 15 تا 30 درصد از جمعیت بزرگسال کره زمین ثبت شده است. تفاوت های جغرافیایی در شیوع این بیماری وجود دارد. بنابراین، در برخی از کشورهای آفریقایی، ارقام افزایش فشار خون در 6٪ از جمعیت بزرگسال تشخیص داده می شود، در حالی که در کشورهای اسکاندیناوی این رقم 5 تا 6 برابر بیشتر است. در سال 2000، 7645306 بیمار مبتلا به فشار خون در اوکراین ثبت شد که حدود 18.8٪ از جمعیت بزرگسال را تشکیل می دهد. در عین حال، شیوع فشار خون در اوکراین در مقایسه با سال 1997 40 درصد و در مقایسه با سال 1999 تا 18 درصد افزایش یافته است.

در توصیه های کمیته تخصصی WHO و IOHA (1999) در مورد تشخیص و درمان فشار خون، 6 کلاس از داروهای ضد فشار خون به عنوان داروهای خط اول ذکر شده است: دیورتیک ها، بتابلوکرها، آنتاگونیست های کلسیم، مهارکننده های ACE، مسدود کننده های α و ARA II. فرض بر این بود که همه آنها توانایی یکسانی در کاهش فشار خون و جلوگیری از بروز عوارض قلبی عروقی فشار خون دارند. مطالعات بالینی تکمیل شده در آن زمان نشان داد که نه آنتاگونیست‌های کلسیم و نه مهارکننده‌های ACE در توانایی آنها در کاهش خطر مرگ ناشی از علل قلبی عروقی و بروز حوادث قلبی عروقی شدید در افراد مبتلا به فشار خون بالا نسبت به دیورتیک‌ها و بتابلوکرها (اما برتر از آنها نیستند) پایین‌تر نیستند. بیماران بیماری های عروقی (مانند انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی). دیورتیک ها و بتابلوکرها به عنوان مقایسه کننده انتخاب شدند، زیرا فواید آنها در فشار خون بالا به طور قانع کننده ای در کارآزمایی های بالینی بزرگ و به خوبی طراحی شده نشان داده شده است.

در سال 2000، اولین تردیدها در مورد "برابری" هر شش کلاس از داروهای اصلی ضد فشار خون ظاهر شد. مطالعه ALLHAT در مقیاس بزرگ (نام آن به عنوان مطالعه درمان ضد فشار خون و کاهش چربی برای جلوگیری از حملات قلبی ترجمه می شود) شامل 42 هزار بیمار فشار خون بالا با خطر بالای بیماری قلبی عروقی بود. هدف اصلی این مطالعه بررسی این موضوع بود که آیا آنتاگونیست‌های کلسیم (آملودیپین)، مهارکننده‌های ACE (لیسینوپریل) و مسدودکننده‌های α1 (دوکسازوسین) در مقایسه با یک دیورتیک (کلرتالیدون) عوارض قلبی عروقی و مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهند یا خیر. در سال 2000، مطالعه زودهنگام در گروه بیمارانی که دوکسازوسین دریافت می کردند، خاتمه یافت. در آن زمان 9067 بیمار در این گروه تحت نظر بودند. هنگام مقایسه نتایج درمان، فشار خون بالا در بیماران تحت درمان با دوکسازوسین و در بیماران تحت درمان با کلرتالیدون (15268 نفر)، یک اثر ضد فشار خون یکسان از هر دو دارو مشخص شد. به ویژه فشار خون سیستولیک به ترتیب به 137 و 134 میلی متر جیوه کاهش یافت. هنر (تفاوت ها از نظر آماری معنی دار نیستند). با این حال، در گروه بیماران تحت درمان با دوکسازوسین، عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر 25 درصد بیشتر بود.< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

در ماه مارس سال جاری، نتایج مطالعه LIFE (مداخله Losartan برای کاهش پایانی در مطالعه فشار خون بالا) منتشر شد که ظاهراً باعث تجدید نظر جدی در ایده های فعلی در مورد نقش کلاس های مختلف داروهای ضد فشار خون در درمان بیماری های فشار خون بالا می شود. فشار خون. این مطالعه برای اولین بار نشان داد که ARA II (لوزارتان) نسبت به بتا بلوکرها (اتنولول) در توانایی پیشگیری از عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر در بیماران مبتلا به فشار خون بالا برتر است. تا به امروز، چنین شواهدی برای هیچ گروهی از داروهای ضد فشار خون وجود ندارد.

مطالعه LIFE شامل 9193 بیمار مبتلا به فشار خون 55 تا 80 ساله با فشار خون در وضعیت نشسته 160-200/95-115 میلی متر جیوه بود. هنر یک پیش نیاز برای ورود به مطالعه، وجود علائم هیپرتروفی بطن چپ در ECG بود، یعنی همه بیماران در معرض خطر پیامدهای نامطلوب قرار داشتند. لوزارتان با دوز 50-100 میلی گرم در روز تجویز شد. و در صورت لزوم با هیدروکلروتیازید 12.5-25 میلی گرم در روز ترکیب شود. داروی مرجع، آتنولول، نیز با دوز 50-100 میلی گرم در روز استفاده شد. در صورت لزوم، هیدروکلروتیازید با دوز 12.5-25 میلی گرم در روز به آن اضافه شد. همه داروها یک بار در روز تجویز می شد. دوره پیگیری به طور متوسط ​​0.9 ± 4.8 سال بود.

هدف از این مطالعه مقایسه عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر (مرگ قلبی عروقی + انفارکتوس میوکارد + سکته مغزی) در گروه بیماران تحت درمان با لوزارتان و آتنولول بود.

در گروه بیماران تحت درمان با لوزارتان، کاهش قابل توجهی در عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر در مقایسه با گروهی از بیماران تحت درمان با آتنولول مشاهده شد. این کاهش عمدتاً با کاهش تعداد سکته ها حاصل شد. علاوه بر این، بروز دیابت شیرین تازه تشخیص داده شده در گروه لوزارتان 25 درصد کمتر بود و تحمل لوزارتان به طور قابل توجهی بهتر از آتنولول بود.

اگر نتایج به‌دست‌آمده در سایر مطالعات مقایسه‌ای ARA II با داروهای کاهنده فشار خون از کلاس‌های دیگر تأیید شود، استراتژی و تاکتیک‌های درمان فشار خون به طور اساسی مورد بازنگری قرار خواهد گرفت. یکی از این مطالعات به ویژه VALUE است که والسارتان را با آملودیپین در 15320 بیمار پرفشار خون بالا مقایسه کرد. انتظار می رود این مطالعه در سال 2004 تکمیل شود.

یکی دیگر از مزایای ARA II اثر مفید بر عملکرد جنسی است. تا به امروز، به طور قانع کننده ای ثابت شده است که شیوع مشکلات جنسی در مردان مبتلا به فشار خون درمان نشده به طور قابل توجهی بیشتر از مردان با مقادیر فشار خون طبیعی است. علاوه بر این، خطر اختلال عملکرد جنسی در طول درمان با دیورتیک‌ها، داروهای سمپاتولیتیک مرکزی (متیل دوپا، کلونیدین) و بتا بلوکرها (به ویژه غیرانتخابی) افزایش می‌یابد. در مطالعات مقایسه ای والزارتان و لوزارتان با بتابلوکرها نشان داده شد که ARA II بر خلاف مقایسه کننده ها باعث کاهش عملکرد جنسی نمی شود و تفاوت ها به معنی آماری می رسد. علاوه بر این، والزارتان در توانایی آن برای تأثیرگذاری بر عملکرد جنسی با دارونما تفاوتی ندارد.

استفاده از ARA II در دیابت شیرین

دیابت ملیتوس را به حق می توان به عنوان یک بیماری قلبی عروقی در نظر گرفت. وجود دیابت نوع دوم خطر ابتلا به CHD را در مردان 2 تا 3 برابر و در زنان 4 تا 5 برابر افزایش می دهد. دیابت شیرین تقریباً 5 برابر خطر پیامدهای نامطلوب (مرگ، انفارکتوس میوکارد، بستری مجدد در طی 1 سال) را در سندرم حاد کرونری افزایش می دهد. خطر مرگ در بیماران دیابتی که انفارکتوس میوکارد نداشته اند با بیمارانی که انفارکتوس میوکارد داشته اند اما دیابت ندارند تفاوتی ندارد. سهم عوارض ماکروواسکولار (اول از همه، انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی) در ساختار مرگ و میر در بیماران مبتلا به دیابت نوع دوم به 65٪ می رسد.

یکی از عوارض شدید و پیوسته پیشرونده دیابت نفروپاتی دیابتی است. در مطالعات گذشته، توانایی مهارکننده‌های ACE در کند کردن شروع مرحله نهایی نارسایی مزمن کلیه در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی به طور قانع‌کننده‌ای نشان داده شده است. در سال 2001، نتایج مطالعه RENAAL منتشر شد که شامل 1513 بیمار مبتلا به دیابت نوع دوم 70-31 ساله بود که آلبومینوری (از دست دادن ادرار بیش از 300 میلی گرم در روز پروتئین) و اختلال عملکرد کلیه داشتند. 751 نفر لوزارتان 50 تا 100 میلی گرم در روز دریافت کردند و 762 بیمار دارونما دریافت کردند. دوره پیگیری به طور متوسط ​​3.5 سال بود.در این مدت، بروز نارسایی مزمن کلیه در مرحله نهایی در گروه درمان فعال 28 درصد کمتر بود. ظاهراً، توانایی کند کردن شروع نارسایی مزمن کلیه در مرحله پایانی یک ویژگی ذاتی در تمام ARA II است، زیرا نتایج مشابه با نتایج به دست آمده در RENAAL در MARVAL (با والسارتان)، IDNT (با ایربسارتان) و موارد دیگر نیز به دست آمد. .

استفاده از ARA II در نارسایی مزمن قلبی

نارسایی مزمن قلب (CHF) یک مشکل بالینی بسیار جدی است، در درجه اول به دلیل پیش آگهی بسیار نامطلوب. بنابراین، مرگ و میر طی 5 سال در حضور CHF 26-75٪ است و 34٪ از بیماران مبتلا به CHF به دلیل سکته مغزی یا انفارکتوس میوکارد می میرند.

مطالعات ARA II در CHF انجام شده تا سال گذشته نسبتا ناموفق بوده است. به طور خاص، مطالعه ELITE II که برای اثبات برتری لوزارتان بر مهارکننده ACE کاپتوپریل طراحی شده بود، این فرضیه را تأیید نکرد. مطالعه RESOLVD که کاندسارتان را با انالاپریل مقایسه می‌کرد، به دلیل مرگ و میر بیشتر در گروه‌های بیماران تحت درمان با کاندسارتان و به‌ویژه ترکیب این دارو با انالاپریل، پیش از موعد متوقف شد.

در این راستا، مطالعه Val-HeFT، که شامل 5010 بیمار با کلاس عملکردی II-IV CHF طبق طبقه‌بندی انجمن قلب نیویورک بود، شایسته توجه ویژه است. همه بیماران درمان مدرن و مؤثر CHF را دریافت کردند (مهارکننده‌های ACE - بیش از 90٪ بیماران، مسدودکننده‌های β - حدود یک سوم). افزودن والزارتان به این درمان در مقایسه با دارونما منجر به کاهش تعداد بستری شدن در بیمارستان برای بدتر شدن CHF، بهبود کیفیت زندگی و علائم عینی (تنگی نفس، خس خس سینه در ریه ها و غیره) شد. اثر قابل توجهی در آن دسته از بیمارانی که یا یک مهارکننده ACE یا یک بتابلوکر دریافت کردند یا هیچ یک از داروهای ذکر شده را مصرف نکردند، به دست آمد. در عین حال، افزودن والزارتان به بیمارانی که هم یک مهارکننده ACE و هم یک بتابلوکر مصرف می کردند، منجر به بدتر شدن روند بیماری شد. نتایج به‌دست‌آمده به FDA اجازه داد تا استفاده از والزارتان را در بیماران مبتلا به CHF که مهارکننده‌های ACE دریافت نمی‌کنند (به عنوان مثال، به دلیل عوارض جانبی - سرفه، آنژیوادم و غیره) تأیید کند.

نتیجه

شواهد جمع آوری شده تا به امروز نشان می دهد که آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II نه تنها جایگزین ایمن برای مهارکننده های ACE در درمان فشار خون شریانی هستند. ARA II را می توان با موفقیت به جای مهارکننده های ACE (یا همراه با آنها) در درمان نارسایی مزمن قلبی (والزارتان)، برای کاهش سرعت شروع مرحله نهایی نارسایی مزمن کلیوی (لوزارتان)، و در فشار خون بالا استفاده کرد. دسته موثر داروهای ضد فشار خون برای کاهش عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر.

ادبیات

1. Sirenko Yu. M. فشار خون شریانی 2002.- کیف: موریون، 2002
2. Dahlxf B. و همکاران. عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر در مداخله لوزارتان برای کاهش نقطه پایانی در مطالعه فشار خون بالا (LIFE): یک کارآزمایی تصادفی شده علیه آتنولول. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R.، Zoppi A.، Poletti L.، Marasi G.، Mugellini A.، Corradi L. فعالیت جنسی در مردان مبتلا به فشار خون تحت درمان با والزارتان یا کارودیلول: یک مطالعه متقاطع. صبح. جی هیپرتنز. 2001; 14 (1): 27-31
4. انجمن دیابت آمریکا آمار حیاتی دیابت 1996. شیکاگو: ام. دیاب Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N.، Tognoni G. یک کارآزمایی تصادفی شده والزارتان مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین در نارسایی مزمن قلبی. N. Engl. جی. مد. 2001; 345 (23): 1667-75.

در حال حاضر، دو نوع گیرنده آنژیوتانسین II، که عملکردهای متفاوتی را انجام می دهند، به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته اند - گیرنده های آنژیوتانسین-1 و -2.

گیرنده های آنژیوتانسین-1 در دیواره عروقی، غدد فوق کلیوی و کبد قرار دارند.

اثرات واسطه گیرنده آنژیوتانسین 1 :
• انقباض عروق.
• تحریک سنتز و ترشح آلدوسترون.
• بازجذب لوله ای سدیم
• کاهش جریان خون کلیوی.
• تکثیر سلول های ماهیچه صاف.
• هیپرتروفی عضله قلب.
• افزایش ترشح نوراپی نفرین.
• تحریک ترشح وازوپرسین
• مهار تشکیل رنین

گیرنده های آنژیوتانسین-2 در سیستم عصبی مرکزی، اندوتلیوم عروقی، غدد فوق کلیوی، اندام های تولید مثل (تخمدان، رحم) وجود دارند. تعداد گیرنده های آنژیوتانسین-2 در بافت ها ثابت نیست: تعداد آنها با آسیب بافتی و فعال شدن فرآیندهای ترمیمی به شدت افزایش می یابد.

اثرات واسطه گیرنده آنژیوتانسین 2 :
• اتساع عروق.
• عمل ناتریورتیک
• آزادسازی NO و پروستاسیکلین.
• عمل ضد تکثیری
• تحریک آپوپتوز

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II با درجه انتخابی بالایی برای گیرنده های آنژیوتانسین-1 متمایز می شوند (نسبت انتخاب پذیری به گیرنده های آنژیوتانسین-1 و -2 10000-30000: 1 است). داروهای این گروه گیرنده های آنژیوتانسین-1 را مسدود می کنند.

در نتیجه، در پس زمینه استفاده از آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، سطح آنژیوتانسین II افزایش می یابد و گیرنده های آنژیوتانسین-2 تحریک می شوند.

توسط ساختار شیمیاییآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II را می توان به 4 گروه تقسیم کرد:

• مشتقات بی فنیل تترازول (لوزارتان، کاندسارتان، ایربسارتان).
• مشتقات غیر بی فنیل تترازول (تلمیسارتان).
• نتترازول های غیر بی فنیل (eprosartan).
• مشتقات غیر هتروسیکلیک (والسارتان).

اکثر داروهای این گروه (به عنوان مثال، ایربسارتان، کاندسارتان، لوزارتان، تلمیسارتان) آنتاگونیست های غیررقابتی گیرنده آنژیوتانسین II هستند. اپروسارتان تنها آنتاگونیست رقابتی است که بر اثر آن با سطوح بالای آنژیوتانسین II در خون غلبه می شود.

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II دارند اثرات کاهش دهنده فشار خون، ضد تکثیر و ناتریورتیک .

سازوکار عمل کاهش فشار خونآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II برای از بین بردن انقباض عروق ناشی از آنژیوتانسین II، کاهش تن سیستم سمپاتیک-آدرنال، افزایش دفع سدیم است. تقریباً همه داروهای این گروه با مصرف 1p / روز اثر کاهش فشار خون را نشان می دهند و به شما امکان می دهند فشار خون را به مدت 24 ساعت کنترل کنید.

بنابراین، شروع اثر کاهش فشار خون والزارتان ظرف 2 ساعت، حداکثر - 4-6 ساعت پس از مصرف مشخص می شود. پس از مصرف دارو، اثر کاهنده فشار خون بیش از 24 ساعت باقی می ماند و حداکثر اثر درمانی پس از 2-4 هفته ایجاد می شود. از شروع درمان و با درمان طولانی مدت ادامه می یابد.

شروع اثر کاهنده فشار خون کاندسارتان در عرض 2 ساعت پس از اولین دوز ایجاد می شود. در طول درمان مداوم با دارو با دوز ثابت، حداکثر کاهش فشار خون معمولاً در عرض 4 هفته حاصل می شود و در طول درمان حفظ می شود.

در پس زمینه مصرف تلمیزارتان، حداکثر اثر کاهش فشار خون معمولاً 4-8 هفته پس از شروع درمان حاصل می شود.

از نظر فارماکولوژیک، آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II در درجه میل ترکیبی آنها با گیرنده های آنژیوتانسین متفاوت است که بر مدت زمان اثر آنها تأثیر می گذارد. بنابراین، برای لوزارتان، این رقم تقریباً 12 ساعت، برای والسارتان - حدود 24 ساعت، برای تلمیسارتان - بیش از 24 ساعت است.

عمل ضد تکثیرآنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II باعث اثرات محافظتی (قلبی و حفاظتی) این داروها می‌شوند.

اثر محافظتی قلبی با پسرفت هیپرتروفی میوکارد و هیپرپلازی عضلات دیواره عروقی و همچنین با بهبود وضعیت عملکرد اندوتلیوم عروقی محقق می شود.

اثر محافظت کننده از روی کلیه ها توسط این گروه از داروها نزدیک به مهارکننده های ACE است، اما تفاوت هایی نیز وجود دارد. بنابراین، آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II، بر خلاف مهارکننده‌های ACE، تأثیر کمتری بر تن شریان‌های وابران دارند، جریان خون کلیوی را افزایش می‌دهند و بر میزان فیلتراسیون گلومرولی تأثیری نمی‌گذارند.

به اصلی تفاوت در فارماکودینامیکآنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II و مهارکننده های ACE عبارتند از:

• با انتصاب آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از بین بردن بیشتر اثرات بیولوژیکی آنژیوتانسین II در بافت ها نسبت به استفاده از مهارکننده های ACE مشاهده می شود.
• اثر تحریکی آنژیوتانسین II بر گیرنده های آنژیوتانسین II باعث افزایش اثرات گشادکننده عروق و ضد تکثیر آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II می شود.
• از طرف آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، تأثیر خفیف تری بر همودینامیک کلیه نسبت به پس زمینه استفاده از مهارکننده های ACE وجود دارد.
• هنگام تجویز آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، هیچ اثر نامطلوبی در ارتباط با فعال شدن سیستم کینین وجود ندارد.

اثر محافظتی مجدد این گروه از داروها نیز با کاهش میکروآلبومینوری در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی و نفروپاتی دیابتی آشکار می شود.

اثرات محافظتی آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II زمانی مشاهده می‌شود که در دوزهای پایین‌تر از دوزهایی استفاده می‌شوند که اثر کاهش فشار خون دارند. این ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی یا نارسایی قلبی از اهمیت بالینی بیشتری برخوردار باشد.

عمل ناتریورتیکآنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II با مسدود کردن گیرنده‌های آنژیوتانسین-1 که بازجذب سدیم را در لوله‌های انتهایی کلیه‌ها تنظیم می‌کنند، مرتبط است. بنابراین، در پس زمینه استفاده از داروهای این گروه، دفع سدیم در ادرار افزایش می یابد.

پیروی از رژیم غذایی کم کلرید سدیم، اثرات کلیوی و عصبی-هومورال آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II را تقویت می کند: سطح آلدوسترون به میزان قابل توجهی کاهش می یابد، سطح رنین پلاسما افزایش می یابد، و ناتریورز در پس زمینه نرخ فیلتراسیون گلومرولی بدون تغییر تحریک می شود. با افزایش مصرف نمک در بدن، این اثرات ضعیف می شوند.

پارامترهای فارماکوکینتیک آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II به واسطه چربی دوستی این داروها انجام می شود. لوزارتان آبدوست ترین و تلمیزارتان لیپوفیل ترین در بین داروهای این گروه است.

بسته به چربی دوستی، حجم توزیع آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II تغییر می کند. در telmisartan، این رقم بالاترین است.

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II در ویژگی های فارماکوکینتیک متفاوت هستند: فراهمی زیستی، نیمه عمر، متابولیسم.

والزارتان، لوزارتان، اپروسارتان با فراهمی زیستی کم و متغیر (10-35٪) مشخص می شوند. در آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II از آخرین نسل (کاندزارتان، تلمیسارتان)، فراهمی زیستی (50-80٪) بیشتر است.

پس از مصرف داروهای آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II، حداکثر غلظت این داروها در خون پس از 2 ساعت به دست می آید و با مصرف طولانی مدت منظم، ثابت یا تعادلی، غلظت آن پس از 7-5 روز ایجاد می شود.

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II با درجه بالایی از اتصال به پروتئین های پلاسما (بیش از 90%)، عمدتاً آلبومین، تا حدی با گلیکوپروتئین α1 اسید، γ-گلوبولین و لیپوپروتئین ها مشخص می شوند. با این حال، ارتباط قوی با پروتئین ها بر کلیرانس پلاسما و حجم توزیع داروها در این گروه تأثیر نمی گذارد.

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II نیمه عمر طولانی دارند - از 9 تا 24 ساعت. با توجه به این ویژگی ها، دفعات تجویز داروها در این گروه 1 r / روز است.

داروهای این گروه تحت تأثیر گلوکورونیل ترانسفراز یا سیستم میکروزومی کبد با مشارکت سیتوکروم P450 متابولیسم نسبی (کمتر از 20٪) در کبد می شوند. دومی در متابولیسم لوزارتان، ایربسارتان و کاندزارتان نقش دارد.

مسیر حذف آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II عمدتاً خارج کلیوی است - بیش از 70٪ دوز. کمتر از 30 درصد از دوز از طریق کلیه ها دفع می شود.

پارامترهای فارماکوکینتیک آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II

دارو	فراهمی زیستی (%)	اتصال به پروتئین پلاسما (%)	حداکثر غلظت (h)	نیمه عمر (h)	حجم توزیع (l)	دفع (%)
						کبدی	کلیه
والزارتان	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
ایربسارتان	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	بالای 75	20
Candesartan	42	بالای 99	4	9	10	68	33
لوزارتان	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
تلمیسارتان	42-58	بالای 98	0,5-1	24	500	بالای 98	کمتر از 1
اپروسارتان	13	98	1-2	5-9	13	70	30

در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، ممکن است فراهمی زیستی، حداکثر غلظت و سطح زیر منحنی غلظت-زمان (AUC) لوزارتان، والسارتان و تلمیزارتان افزایش یابد.

داروهای زیر گروه مستثنی شده است. روشن کن

شرح

آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II یا مسدود کننده های گیرنده AT 1 یکی از گروه های جدید داروهای ضد فشار خون هستند. این دارو ترکیبی از داروهایی است که عملکرد سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) را از طریق تعامل با گیرنده های آنژیوتانسین تعدیل می کند.

RAAS نقش مهمی در تنظیم فشار خون، پاتوژنز فشار خون شریانی و نارسایی مزمن قلبی (CHF) و همچنین تعدادی از بیماری‌های دیگر دارد. آنژیوتانسین ها (از آنژیو- عروقی و تنش- کشش) - پپتیدهایی که در بدن از آنژیوتانسینوژن تشکیل می شود که یک گلیکوپروتئین (آلفا 2-گلوبولین) پلاسمای خون است که در کبد سنتز می شود. تحت تأثیر رنین (آنزیمی که در دستگاه juxtaglomerular کلیه ها تشکیل می شود)، پلی پپتید آنژیوتانسینوژن، که فعالیت فشار دهنده ندارد، هیدرولیز می شود و آنژیوتانسین I، یک دکاپپتید غیر فعال بیولوژیکی را تشکیل می دهد که به راحتی در معرض دگرگونی های بعدی قرار می گیرد. تحت عمل یک آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) که در ریه ها تشکیل می شود، آنژیوتانسین I به یک اکتاپپتید - آنژیوتانسین II تبدیل می شود که یک ترکیب فشار دهنده درون زا بسیار فعال است.

آنژیوتانسین II پپتید مؤثر اصلی RAAS است. این یک اثر تنگ کننده عروق قوی دارد، OPSS را افزایش می دهد، باعث افزایش سریع فشار خون می شود. علاوه بر این، ترشح آلدوسترون را تحریک می کند و در غلظت های بالا باعث افزایش ترشح هورمون آنتی دیورتیک (افزایش بازجذب سدیم و آب، هیپرولمی) شده و باعث فعال شدن سمپاتیک می شود. همه این اثرات به ایجاد فشار خون کمک می کند.

آنژیوتانسین II به سرعت متابولیزه می شود (نیمه عمر - 12 دقیقه) با مشارکت آمینوپپتیداز A با تشکیل آنژیوتانسین III و سپس تحت تأثیر آمینوپپتیداز N - آنژیوتانسین IV که دارای فعالیت بیولوژیکی هستند. آنژیوتانسین III تولید آلدوسترون توسط غدد فوق کلیوی را تحریک می کند و دارای فعالیت اینوتروپیک مثبت است. تصور می شود که آنژیوتانسین IV در تنظیم هموستاز نقش دارد.

مشخص شده است که علاوه بر RAAS گردش خون سیستمیک که فعال شدن آن منجر به اثرات کوتاه مدت می شود (از جمله انقباض عروق، افزایش فشار خون، ترشح آلدوسترون)، RAAS موضعی (بافتی) در اندام ها و بافت های مختلف وجود دارد. ، شامل در قلب، کلیه ها، مغز، عروق خونی. افزایش فعالیت RAAS بافتی باعث اثرات طولانی مدت آنژیوتانسین II می شود که با تغییرات ساختاری و عملکردی در اندام های هدف ظاهر می شود و منجر به ایجاد فرآیندهای پاتولوژیک مانند هیپرتروفی میوکارد، میوفیبروز، آسیب آترواسکلروتیک به عروق مغزی، آسیب کلیه و غیره می شود. .

اکنون نشان داده شده است که در انسان، علاوه بر مسیر وابسته به ACE برای تبدیل آنژیوتانسین I به آنژیوتانسین II، مسیرهای جایگزین شامل کیمازها، کاتپسین G، تونین و سایر پروتئازهای سرین وجود دارد. کیمازها یا پروتئازهای شبه کیموتریپسین، گلیکوپروتئین هایی با وزن مولکولی حدود 30000 هستند. کیمازها ویژگی بالایی برای آنژیوتانسین I دارند. در اندام ها و بافت های مختلف، مسیرهای وابسته به ACE یا مسیرهای جایگزین برای تشکیل آنژیوتانسین II غالب است. بنابراین، سرین پروتئاز قلبی، DNA و mRNA آن در بافت میوکارد انسان یافت شد. بیشترین مقدار این آنزیم در میوکارد بطن چپ یافت می شود، جایی که مسیر کیماز بیش از 80٪ را تشکیل می دهد. تشکیل وابسته به کیماز آنژیوتانسین II در بینابینی میوکارد، آونتیتیا و محیط عروقی غالب است، در حالی که تشکیل وابسته به ACE در پلاسمای خون رخ می دهد.

آنژیوتانسین II همچنین می تواند مستقیماً از آنژیوتانسینوژن توسط واکنش های کاتالیز شده توسط فعال کننده پلاسمینوژن بافتی، تونین، کاتپسین G و غیره تشکیل شود.

اعتقاد بر این است که فعال شدن مسیرهای جایگزین برای تشکیل آنژیوتانسین II نقش مهمی در فرآیندهای بازسازی قلبی عروقی دارد.

اثرات فیزیولوژیکی آنژیوتانسین II، مانند سایر آنژیوتانسین‌های فعال بیولوژیکی، در سطح سلولی از طریق گیرنده‌های آنژیوتانسین مشخص می‌شود.

تا به امروز، وجود چندین زیرگروه از گیرنده های آنژیوتانسین ثابت شده است: AT 1، AT 2، AT 3 و AT 4 و غیره.

در انسان، دو زیرگروه از گیرنده های آنژیوتانسین II متصل به غشاء و پروتئین G، زیرگروه های AT 1 و AT 2، شناسایی شده و به طور کامل مورد مطالعه قرار گرفته اند.

گیرنده‌های AT 1 در اندام‌ها و بافت‌های مختلف، عمدتاً در عضلات صاف عروق، قلب، کبد، قشر آدرنال، کلیه‌ها، ریه‌ها و در برخی از نواحی مغز قرار دارند.

بیشتر اثرات فیزیولوژیکی آنژیوتانسین II، از جمله اثرات نامطلوب، توسط گیرنده های AT 1 انجام می شود:

انقباض عروق شریانی، از جمله. انقباض عروقی شریان های گلومرول های کلیوی (به ویژه وابران)، افزایش فشار هیدرولیک در گلومرول های کلیوی،

افزایش بازجذب سدیم در لوله های کلیوی پروگزیمال،

ترشح آلدوسترون توسط قشر آدرنال

ترشح وازوپرسین، اندوتلین-1،

آزادسازی رنین،

افزایش ترشح نوراپی نفرین از انتهای عصب سمپاتیک، فعال شدن سیستم سمپاتیک-آدرنال،

تکثیر سلول های ماهیچه صاف عروق، هیپرپلازی انتیما، هیپرتروفی قلب، تحریک فرآیندهای بازسازی عروق و قلب.

در فشار خون شریانی در پس زمینه فعال شدن بیش از حد RAAS، اثرات آنژیوتانسین II با واسطه گیرنده های AT 1 به طور مستقیم یا غیر مستقیم به افزایش فشار خون کمک می کند. علاوه بر این، تحریک این گیرنده ها با اثر مخرب آنژیوتانسین II بر روی سیستم قلبی عروقی، از جمله ایجاد هیپرتروفی میوکارد، ضخیم شدن دیواره شریان ها و غیره همراه است.

اثرات آنژیوتانسین II با واسطه گیرنده های AT2 تنها در سال های اخیر کشف شده است.

تعداد زیادی گیرنده AT 2 در بافت های جنین (از جمله در مغز) یافت می شود. در دوره پس از تولد، تعداد گیرنده های AT 2 در بافت های انسانی کاهش می یابد. مطالعات تجربی، به‌ویژه در موش‌هایی که در آن‌ها ژن کدکننده گیرنده‌های AT 2 از بین رفته است، مشارکت آن‌ها را در فرآیندهای رشد و بلوغ، از جمله تکثیر و تمایز سلولی، توسعه بافت‌های جنینی، و شکل‌گیری رفتار اکتشافی نشان می‌دهد.

گیرنده های AT 2 در قلب، رگ های خونی، غدد فوق کلیوی، کلیه ها، برخی از نواحی مغز، اندام های تناسلی، از جمله یافت می شوند. در رحم، فولیکول‌های تخمدانی atrezirovannyh، و همچنین در زخم‌های پوستی. نشان داده شده است که تعداد گیرنده های AT2 می تواند با آسیب بافتی (از جمله عروق خونی)، انفارکتوس میوکارد و نارسایی قلبی افزایش یابد. پیشنهاد می شود که این گیرنده ها ممکن است در فرآیندهای بازسازی بافت و مرگ برنامه ریزی شده سلولی (آپوپتوز) دخیل باشند.

مطالعات اخیر نشان می دهد که اثرات قلبی عروقی آنژیوتانسین II، با واسطه گیرنده های AT 2، برخلاف اثرات ناشی از تحریک گیرنده های AT 1 است و نسبتاً خفیف است. تحریک گیرنده های AT2 با اتساع عروق، مهار رشد سلولی همراه است. سرکوب تکثیر سلولی (سلول های اندوتلیال و عضلات صاف دیواره عروقی، فیبروبلاست ها و غیره)، مهار هیپرتروفی کاردیومیوسیت.

نقش فیزیولوژیکی گیرنده های آنژیوتانسین II نوع II (AT2) در انسان و ارتباط آنها با هموستاز قلبی عروقی در حال حاضر به طور کامل شناخته نشده است.

آنتاگونیست های بسیار انتخابی گیرنده AT 2 (CGP 42112A، PD 123177، PD 123319) سنتز شده اند که در مطالعات تجربی RAAS استفاده می شوند.

سایر گیرنده های آنژیوتانسین و نقش آنها در انسان و حیوانات مطالعه کمی شده است.

زیرگروه‌های گیرنده‌های AT 1، AT 1a و AT 1b، که در میل ترکیبی برای آگونیست‌های پپتید آنژیوتانسین II متفاوت بودند، از کشت سلول‌های مزانژیال موش صحرایی جدا شدند (این زیرگروه‌ها در انسان یافت نشد). زیرگروه گیرنده AT 1c از جفت موش ها جدا شده است که نقش فیزیولوژیکی آن هنوز مشخص نیست.

گیرنده های AT 3 با تمایل به آنژیوتانسین II بر روی غشاهای عصبی یافت می شوند، عملکرد آنها ناشناخته است. گیرنده های AT 4 روی سلول های اندوتلیال یافت می شوند. در تعامل با این گیرنده ها، آنژیوتانسین IV آزادسازی یک مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن نوع 1 را از اندوتلیوم تحریک می کند. گیرنده های AT 4 نیز بر روی غشای نورون ها یافت می شوند. در هیپوتالاموس، احتمالاً در مغز، آنها واسطه عملکردهای شناختی هستند. علاوه بر آنژیوتانسین IV، آنژیوتانسین III برای گیرنده های AT 4 نیز تروپیسم دارد.

مطالعات طولانی مدت RAAS نه تنها اهمیت این سیستم را در تنظیم هموستاز، در توسعه آسیب شناسی قلبی عروقی، تأثیرگذاری بر عملکرد اندام های هدف، که از جمله مهمترین آنها قلب، عروق خونی، کلیه ها و مغز، بلکه منجر به ایجاد داروها شد که به طور هدفمند بر روی بخش های فردی RAAS عمل می کند.

مبنای علمی برای ایجاد داروهایی که با مسدود کردن گیرنده‌های آنژیوتانسین عمل می‌کنند، مطالعه مهارکننده‌های آنژیوتانسین II بود. مطالعات تجربی نشان می‌دهد که آنتاگونیست‌های آنژیوتانسین II که می‌توانند تشکیل یا عملکرد آن را مسدود کنند و در نتیجه فعالیت RAAS را کاهش دهند، مهارکننده‌های تشکیل آنژیوتانسینوژن، مهارکننده‌های سنتز رنین، مهارکننده‌های تشکیل یا فعالیت ACE، آنتی‌بادی‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین، از جمله ترکیبات غیر پپتیدی مصنوعی هستند. مسدود کردن گیرنده های AT 1 و غیره

اولین مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II که در سال 1971 وارد عمل شد، سارالازین بود، یک ترکیب پپتیدی مشابه ساختار آنژیوتانسین II. سارالازین اثر فشار دهنده آنژیوتانسین II را مسدود می کند و تون عروق محیطی را کاهش می دهد ، محتوای آلدوسترون را در پلاسما کاهش می دهد و فشار خون را کاهش می دهد. با این حال، در اواسط دهه 1970، تجربه استفاده از سارالازین نشان داد که دارای خواص آگونیست جزئی است و در برخی موارد اثر غیرقابل پیش بینی (به شکل افت فشار خون یا فشار خون بالا) می دهد. در همان زمان، یک اثر کاهش فشار خون خوب در شرایط مرتبط با سطح بالای رنین آشکار شد، در حالی که در مقابل سطح پایین آنژیوتانسین II یا با تزریق سریع فشار خون افزایش یافت. به دلیل وجود خواص آگونیستی و همچنین به دلیل پیچیدگی سنتز و نیاز به تجویز تزریقی، سارالازین کاربرد عملی گسترده ای دریافت نکرده است.

در اوایل دهه 1990، اولین آنتاگونیست غیر پپتیدی انتخابی گیرنده AT 1 موثر هنگام مصرف خوراکی، لوزارتان، سنتز شد که به عنوان یک عامل ضد فشار خون کاربرد عملی دریافت کرد.

در حال حاضر، چندین مسدودکننده غیرپپتیدی غیر پپتیدی انتخابی AT 1 در حال استفاده یا آزمایشات بالینی در عمل پزشکی جهانی هستند - والسارتان، ایربسارتان، کندسارتان، لوزارتان، تلمیسارتان، اپروسارتان، اولمسارتان مدوکسومیل، آزیلسارتان مدوکسومیل، زولارسارتان، تازوسارتان، تازوسارتان و تازوسارتان. هنوز در روسیه ثبت شده است).

چندین طبقه بندی از آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II وجود دارد: از نظر ساختار شیمیایی، ویژگی های فارماکوکینتیک، مکانیسم اتصال به گیرنده ها و غیره.

با توجه به ساختار شیمیایی، مسدود کننده های غیر پپتیدی گیرنده های AT 1 را می توان به 3 گروه اصلی تقسیم کرد:

مشتقات بی فنیل تترازول: لوزارتان، ایربسارتان، کاندسارتان، والسارتان، تازوسارتان.

ترکیبات بی فنیل نتترازول - تلمیسارتان؛

ترکیبات غیر بی فنیل نتترازول - eprosartan.

با حضور فعالیت دارویی، مسدود کننده های گیرنده AT 1 به اشکال دوز فعال و پیش داروها تقسیم می شوند. بنابراین، والسارتان، ایربسارتان، تلمیسارتان، اپروسارتان خود دارای فعالیت دارویی هستند، در حالی که candesartan cilexetil تنها پس از تحولات متابولیکی در کبد فعال می شود.

علاوه بر این، مسدود کننده های AT 1 بسته به وجود یا عدم وجود متابولیت های فعال در آنها متفاوت است. متابولیت های فعال در لوزارتان و تازوسارتان یافت می شوند. به عنوان مثال، متابولیت فعال لوزارتان، EXP-3174، دارای اثر قوی تر و طولانی تر از لوزارتان است (از نظر فعالیت دارویی، EXP-3174 10-40 برابر لوزارتان بیشتر است).

با توجه به مکانیسم اتصال به گیرنده ها، مسدود کننده های گیرنده AT 1 (و همچنین متابولیت های فعال آنها) به آنتاگونیست های رقابتی و غیر رقابتی آنژیوتانسین II تقسیم می شوند. بنابراین، لوزارتان و اپروسارتان به طور برگشت‌پذیر به گیرنده‌های AT 1 متصل می‌شوند و آنتاگونیست‌های رقابتی هستند (به عنوان مثال، تحت شرایط خاصی، برای مثال، با افزایش سطح آنژیوتانسین II در پاسخ به کاهش BCC، می‌توانند از محل‌های اتصال جابجا شوند). در حالی که والزارتان، ایربسارتان، کاندسارتان، تلمیسارتان و متابولیت فعال لوزارتان EXP-3174 به عنوان آنتاگونیست های غیررقابتی عمل می کنند و به طور برگشت ناپذیری به گیرنده ها متصل می شوند.

اثر فارماکولوژیک این گروه از داروها به دلیل از بین بردن اثرات قلبی عروقی آنژیوتانسین II است. وازوپرسور

اعتقاد بر این است که اثر ضد فشار خون و سایر اثرات فارماکولوژیک آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II به چندین روش (یکی مستقیم و چند غیر مستقیم) تحقق می یابد.

مکانیسم اصلی اثر داروها در این گروه با مسدود شدن گیرنده های AT 1 همراه است. همه آنها آنتاگونیست گیرنده AT1 بسیار انتخابی هستند. نشان داده شده است که تمایل آنها به AT 1 - هزاران بار بیشتر از گیرنده های AT 2 است: برای لوزارتان و اپروسارتان بیش از 1000 بار، برای تلمیسارتان - بیش از 3 هزار، برای ایربسارتان - 8.5 هزار، برای متابولیت فعال لوزارتان EXP-3174 و کاندسارتان - 10 هزار بار، اولمسارتان - 12.5 هزار بار، والسارتان - 20 هزار بار.

مسدود شدن گیرنده های AT 1 از ایجاد اثرات آنژیوتانسین II با واسطه این گیرنده ها جلوگیری می کند، که از اثر نامطلوب آنژیوتانسین II بر تون عروق جلوگیری می کند و با کاهش فشار خون بالا همراه است. استفاده طولانی مدت از این داروها منجر به تضعیف اثرات تکثیری آنژیوتانسین II در رابطه با سلول های ماهیچه صاف عروق، سلول های مزانژیال، فیبروبلاست ها، کاهش هیپرتروفی قلب و غیره می شود.

مشخص است که گیرنده های AT 1 در سلول های دستگاه juxtaglomerular کلیه در تنظیم آزادسازی رنین (با اصل بازخورد منفی) نقش دارند. مسدود شدن گیرنده های AT 1 باعث افزایش جبرانی فعالیت رنین، افزایش تولید آنژیوتانسین I، آنژیوتانسین II و غیره می شود.

در شرایط افزایش محتوای آنژیوتانسین II در برابر پس‌زمینه محاصره گیرنده‌های AT 1، ویژگی‌های محافظتی این پپتید آشکار می‌شود که از طریق تحریک گیرنده‌های AT2 تحقق می‌یابد و در اتساع عروق، کاهش سرعت فرآیندهای تکثیر و غیره بیان می‌شود. .

علاوه بر این، در پس زمینه افزایش سطح آنژیوتانسین I و II، آنژیوتانسین-(1-7) تشکیل می شود. آنژیوتانسین-(1-7) از آنژیوتانسین I تحت اثر اندوپپتیداز خنثی و از آنژیوتانسین II تحت اثر پرولیل اندوپپتیداز تشکیل می‌شود و یکی دیگر از پپتیدهای مؤثر RAAS است که اثر گشادکننده عروق و ناتریورتیک دارد. اثرات آنژیوتانسین-(1-7) از طریق گیرنده های به اصطلاح ATx که هنوز شناسایی نشده اند انجام می شود.

مطالعات اخیر در مورد اختلال عملکرد اندوتلیال در پرفشاری خون نشان می دهد که اثرات قلبی عروقی مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین ممکن است با تعدیل اندوتلیال و اثرات بر تولید اکسید نیتریک (NO) مرتبط باشد. داده های تجربی به دست آمده و نتایج مطالعات بالینی فردی نسبتاً متناقض هستند. شاید در پس زمینه محاصره گیرنده های AT 1، سنتز وابسته به اندوتلیوم و انتشار اکسید نیتریک افزایش یابد که به اتساع عروق، کاهش تجمع پلاکتی و کاهش تکثیر سلولی کمک می کند.

بنابراین، محاصره خاص گیرنده های AT 1 اجازه می دهد تا یک اثر ضد فشار خون و محافظت ارگانو مشخص شود. در پس زمینه محاصره گیرنده های AT 1، اثر نامطلوب آنژیوتانسین II (و آنژیوتانسین III، که میل به گیرنده های آنژیوتانسین II دارد) بر روی سیستم قلبی عروقی مهار می شود و احتمالاً اثر محافظتی آن آشکار می شود (با تحریک AT 2). گیرنده ها) و این عمل نیز با تحریک گیرنده های ATx آنژیوتانسین-(7-1) ایجاد می شود. همه این اثرات به اتساع عروق و تضعیف عمل تکثیر آنژیوتانسین II در ارتباط با سلول های عروقی و قلبی کمک می کند.

آنتاگونیست های گیرنده های AT 1 می توانند به سد خونی مغزی نفوذ کرده و از فعالیت فرآیندهای واسطه در سیستم عصبی سمپاتیک جلوگیری کنند. با مسدود کردن گیرنده‌های پیش‌سیناپسی AT 1 نورون‌های سمپاتیک در CNS، آزادسازی نوراپی نفرین را مهار می‌کنند و تحریک گیرنده‌های آدرنرژیک عضلات صاف عروق را کاهش می‌دهند که منجر به اتساع عروق می‌شود. مطالعات تجربی نشان می‌دهد که این مکانیسم اضافی اثر گشادکننده عروق بیشتر مشخصه اپروسارتان است. داده های مربوط به اثر لوزارتان، ایربسارتان، والسارتان و غیره بر روی سیستم عصبی سمپاتیک (که خود را در دوزهای بیش از دوزهای درمانی نشان می دهد) بسیار متناقض است.

تمام مسدود کننده های گیرنده AT 1 به تدریج عمل می کنند، اثر ضد فشار خون به آرامی، در عرض چند ساعت پس از مصرف یک دوز واحد ایجاد می شود، و تا 24 ساعت ادامه می یابد. با استفاده منظم، یک اثر درمانی مشخص معمولاً پس از 2-4 هفته به دست می آید (تا حداکثر 6 هفته) درمان.

ویژگی های فارماکوکینتیک این گروه از داروها استفاده از آنها را برای بیماران راحت می کند. این داروها را می توان با غذا یا بدون غذا مصرف کرد. یک دوز واحد برای ایجاد یک اثر فشار خون خوب در طول روز کافی است. آنها به همان اندازه در بیماران با جنس و سن مختلف، از جمله بیماران بالای 65 سال موثر هستند.

مطالعات بالینی نشان می دهد که تمام مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین دارای اثر ضد فشار خون بالا و محافظت ارگانی مشخص، تحمل خوب هستند. این اجازه می دهد تا آنها را همراه با سایر داروهای ضد فشار خون برای درمان بیماران مبتلا به آسیب شناسی قلبی عروقی استفاده کنید.

نشانه اصلی استفاده بالینی از مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II، درمان فشار خون شریانی با شدت های مختلف است. تک درمانی احتمالی (برای فشار خون شریانی خفیف) یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون (برای اشکال متوسط ​​و شدید).

در حال حاضر، با توجه به توصیه های WHO / IOH (انجمن بین المللی فشار خون)، اولویت به درمان ترکیبی داده می شود. منطقی ترین آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II ترکیب آنها با دیورتیک های تیازیدی است. افزودن یک دیورتیک با دوز پایین (مثلاً 12.5 میلی گرم هیدروکلروتیازید) می تواند اثربخشی درمان را بهبود بخشد، همانطور که نتایج کارآزمایی های چند مرکزی تصادفی نشان می دهد. آماده سازی هایی ایجاد شده است که شامل این ترکیب می شود - گیزار (لوزارتان + هیدروکلروتیازید)، کودیوان (والزارتان + هیدروکلروتیازید)، کواپرول (ایربسارتان + هیدروکلروتیازید)، آتاکند پلاس (کاندزارتان + هیدروکلروتیازید)، میکاردیس پلاس (تلمیسارتان + هیدروکلروتیازید)، و غیره. .

تعدادی از مطالعات چند مرکزی (ELITE، ELITE II، Val-HeFT، و غیره) اثربخشی برخی از آنتاگونیست های گیرنده AT 1 را در CHF نشان داده اند. نتایج این مطالعات ترکیبی است، اما به طور کلی نشان‌دهنده اثربخشی بالا و تحمل بهتر (در مقایسه با مهارکننده‌های ACE) است.

نتایج مطالعات تجربی و بالینی نشان می‌دهد که مسدودکننده‌های گیرنده زیرنوع AT1 نه تنها از فرآیندهای بازسازی قلبی عروقی جلوگیری می‌کنند، بلکه باعث پسرفت هیپرتروفی بطن چپ (LVH) می‌شوند. به طور خاص، نشان داده شد که در طول درمان طولانی مدت با لوزارتان، بیماران تمایل به کاهش اندازه بطن چپ در سیستول و دیاستول، افزایش انقباض میوکارد را نشان دادند. رگرسیون LVH با استفاده طولانی مدت از والزارتان و اپروسارتان در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی مشاهده شده است. برخی از مسدود کننده های گیرنده زیرگروه AT 1 برای بهبود عملکرد کلیه یافت شده اند. با نفروپاتی دیابتی، و همچنین شاخص های همودینامیک مرکزی در CHF. تاکنون، مشاهدات بالینی در مورد تأثیر این داروها بر اندام های هدف اندک است، اما تحقیقات در این زمینه به طور فعال ادامه دارد.

موارد منع مصرف مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین AT 1 عبارتند از حساسیت فردی، بارداری، شیردهی.

داده های حیوانی نشان می دهد که عواملی که مستقیماً روی RAAS عمل می کنند ممکن است باعث آسیب جنین، مرگ جنین و نوزاد شوند. به خصوص خطرناک است که تأثیر آن بر جنین در سه ماهه دوم و سوم بارداری است، زیرا. ایجاد افت فشار خون، هیپوپلازی جمجمه، آنوری، نارسایی کلیه و مرگ در جنین. هیچ نشانه مستقیمی از ایجاد چنین نقص هایی در هنگام مصرف مسدود کننده های گیرنده AT 1 وجود ندارد، با این حال، داروهای این گروه نباید در دوران بارداری استفاده شوند و در صورت تشخیص بارداری در طول دوره درمان، باید قطع شوند.

هیچ اطلاعاتی در مورد توانایی مسدود کننده های گیرنده AT 1 برای نفوذ به شیر مادر وجود ندارد. با این حال، در آزمایشات روی حیوانات، مشخص شده است که آنها به شیر موش های شیرده نفوذ می کنند (در شیر موش ها، غلظت قابل توجهی نه تنها از خود مواد، بلکه متابولیت های فعال آنها نیز مشاهده می شود). در این راستا از مسدود کننده های گیرنده AT 1 در زنان شیرده استفاده نمی شود و در صورت نیاز به درمان برای مادر، شیردهی قطع می شود.

استفاده کودکان از این فرآورده های دارویی باید اجتناب شود زیرا ایمنی و اثربخشی آنها در کودکان مشخص نشده است.

برای درمان با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین AT 1، تعدادی محدودیت وجود دارد. در بیماران مبتلا به کاهش BCC و / یا هیپوناترمی (در طول درمان با دیورتیک ها، محدود کردن مصرف نمک با رژیم غذایی، اسهال، استفراغ)، و همچنین در بیماران تحت همودیالیز، tk باید احتیاط کرد. ایجاد افت فشار خون علامت دار ارزیابی نسبت خطر / منفعت در بیماران مبتلا به فشار خون نوواسکولار به دلیل تنگی دو طرفه شریان کلیوی یا تنگی شریان کلیوی تک کلیه ضروری است، زیرا. مهار بیش از حد RAAS در این موارد خطر افت فشار خون شدید و نارسایی کلیوی را افزایش می دهد. در تنگی آئورت یا میترال، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک انسدادی باید احتیاط کرد. با توجه به اختلال در عملکرد کلیه، نظارت بر سطح پتاسیم و کراتینین سرم ضروری است. برای بیماران مبتلا به هیپرآلدوسترونیسم اولیه توصیه نمی شود. در این مورد، داروهایی که RAAS را مهار می کنند، بی اثر هستند. اطلاعات کافی در مورد استفاده در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی (مانند سیروز) وجود ندارد.

عوارض جانبی گزارش شده تاکنون با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II معمولاً خفیف، گذرا بوده و به ندرت قطع درمان را تضمین می کند. فراوانی کلی عوارض جانبی با دارونما قابل مقایسه است، همانطور که نتایج مطالعات کنترل شده با دارونما نشان می دهد. شایع ترین عوارض جانبی سردرد، سرگیجه، ضعف عمومی و غیره است. آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین مستقیماً بر متابولیسم برادی کینین، ماده P و سایر پپتیدها تأثیر نمی گذارند و در نتیجه باعث سرفه خشک نمی شوند که اغلب در طول درمان رخ می دهد. با مهارکننده های ACE

هنگام مصرف داروهای این گروه، هیچ اثری از افت فشار خون در اولین دوز وجود ندارد، که در هنگام مصرف مهارکننده های ACE رخ می دهد، و قطع ناگهانی با ایجاد فشار خون برگشتی همراه نیست.

نتایج مطالعات چند مرکزی کنترل شده با دارونما نشان دهنده کارایی بالا و تحمل خوب آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II AT 1 است. با این حال، تا کنون استفاده از آنها به دلیل کمبود داده در مورد اثرات طولانی مدت استفاده محدود شده است. به گفته کارشناسان WHO / MOH، استفاده از آنها برای درمان فشار خون شریانی در صورت عدم تحمل به مهارکننده های ACE، به ویژه در مورد سابقه سرفه ناشی از مهارکننده های ACE توصیه می شود.

در حال حاضر، مطالعات بالینی متعددی در حال انجام است، از جمله. و چند مرکزی، اختصاص داده شده به مطالعه اثربخشی و ایمنی آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، تأثیر آنها بر مرگ و میر، طول مدت و کیفیت زندگی بیماران و مقایسه با داروهای ضد فشار خون و سایر داروها در درمان فشار خون شریانی، نارسایی مزمن قلبی، آترواسکلروز، و غیره.

آماده سازی

آماده سازی - 4133 ; نام تجاری - 84 ; عناصر فعال - 9