ایمونولوژی مالت. سیستم ایمنی مخاطی یکپارچه (MALT)

مالتوم معده و اثنی عشر (B-cell MALT / بافت لنفوئیدی مرتبط با مخاط / لنفوم با درجه پایین) یک تومور بدخیم سلول B با تمایز ضعیف است که در لایه زیر مخاطی قرار دارد. به لنفوم های غیر هوچکین اشاره دارد.

این نسبتاً نادر است و 1-5٪ از کل نئوپلاسم های بدخیم معده را تشکیل می دهد.

در زنان کمی شایع تر است. اوج سن بروز در دهه هفتم یا هشتم زندگی است (میانگین سنی 65 سال است)، اگرچه آنها را می توان در هر سنی یافت، از جمله. در کودکان و نوجوانان.

عامل ثابت شده لنفوم MALT هلیکوباکتر پیلوری (HP) است - بیش از 90 درصد مالت با HP مرتبط است. ظاهر بافت لنفاوی در معده به دلیل تحریک آنتی ژنی مداوم توسط محصولات عفونت HP است. بافت لنفاوی مرتبط با مخاط معده (MALT) در نهایت به لنفوم های MALT با درجه پایین و با درجه بالا تبدیل می شود. لنفوم های MALT نتیجه تکثیر تکثیر وابسته به T لنفوسیت های B نئوپلاستیک است که می تواند به غدد معده نفوذ کند. در دوازدهه، مالتوما به ندرت رخ می دهد. ارتباط آن با عفونت HP و همچنین تأثیر ریشه‌کنی موفقیت‌آمیز HP بر سیر بیماری هنوز مشخص نشده است.

علائم بالینی لنفوم MALT غیر اختصاصی است. هنگامی که در معده موضعی شود، تظاهرات بالینی با علائم زخم معده یا گاستریت مزمن یکسان است. در موارد کمتر، بیماران نگران تب، ضعف عمومی، کاهش وزن، کاهش تحمل ورزش هستند.

تشخیص

در تاریخ زندگی، گاهی اوقات وجود بیماری های خودایمنی توجه را به خود جلب می کند: (بیماری کرون، بیماری سلیاک).

هنگام انجام FEGDS، سفتی غشای مخاطی، هیپرپلازی آن، تشکیلات پلیپوید، زخم ها، وجود HP تشخیص داده می شود. اطلاعات تشخیصی اضافی را می توان با سونوگرافی آندوسکوپی به دست آورد.

بررسی بافت شناسی مخاط معده روش اصلی تشخیصی است.

معاینه اشعه ایکس معده و دوازدهه با سوسپانسیون باریم ممکن است تشکیل یا نفوذ موضعی دیواره اندام را نشان دهد.

CT و MRI همچنین لنفوم و شیوع آن را تعیین می کنند، اما نتایج این روش های تحقیقاتی بین تومورهای بدخیم و خوش خیم تمایز قائل نمی شوند.

تشخیص افتراقی با گاستریت مزمن، زخم معده، سرطان معده، لنفوم معده، سایر لنفوم های غیر هوچکین انجام می شود.

رفتار

رژیم غذایی خاصی لازم نیست.

هنگامی که یک عامل اتیولوژیک اثبات شده HP شناسایی شد، ریشه کنی انجام می شود. ریشه کن کردن موفقیت آمیز عفونت HP منجر به پسرفت لنفوم MALT معده در 75 درصد موارد می شود.

اثربخشی درمان جراحی، شیمی درمانی، پرتودرمانی در ترکیب و به طور جداگانه از نتایج ریشه کنی HP تجاوز نمی کند.

بهبودی کامل در 75 درصد موارد حاصل می شود.

نقش درمان جراحی محدود است. در موارد نادر (با ناکارآمدی سایر روش های درمانی)، گاسترکتومی جزئی یا کامل انجام می شود.

جلوگیری

یک اقدام موثر برای جلوگیری از ایجاد لنفوم MALT، حذف عامل اتیولوژیک - ریشه کنی HP است. اقدامات پیشگیری ثانویه ایجاد نشده است، بیماران برای چندین سال پس از اتمام موفقیت آمیز درمان تحت نظر هستند. پس از 3 ماه، FEGDS با نمونه برداری بیوپسی برای ارزیابی مورفولوژیکی انجام می شود. معاینات مکرر بعد از 12 و 18 ماه توصیه می شود.

برای اجرای یک عملکرد خاص نظارت بر ثبات ژنتیکی محیط داخلی، حفظ فردیت بیولوژیکی و گونه ای در بدن انسان، وجود دارد. سیستم ایمنی بدن. این سیستم نسبتاً باستانی است ، مبانی آن حتی در سیکلوستوم ها نیز یافت می شود.

نحوه عملکرد سیستم ایمنی بدنبر اساس شناخت "دوست یا دشمن"و همچنین بازیافت مداوم، تولید مثل و تعامل عناصر سلولی آن.

ساختاری-عملکردیعناصر سیستم ایمنی

سیستم ایمنی بدنیک بافت لنفوئیدی تخصصی و متمایز از نظر تشریحی است.

او است در سراسر بدن پراکنده شده استبه شکل تشکیلات لنفاوی مختلف و سلول های فردی. جرم کل این بافت 1-2 درصد وزن بدن است.

ولیاصل ناتوموفیزیولوژیک سیستم ایمنی بدن گردش خون است.

AT آنابه صورت تومیکیسیستم ایمنی بدن زیرتقسیم شده استمرکزی وپیرامونی اندام ها

به مقامات مرکزیمصونیت شامل

مغز استخوان

تیموس (غده تیموس)،

اندام های محیطی:

 اندام های کپسوله شده: طحال، غدد لنفاوی.

 بافت لنفاوی بدون کپسول.

 بافت لنفاوی مرتبط با مخاط (MALT). شامل:

 بافت لنفوئیدی مرتبط با دستگاه گوارش (GALT - بافت لنفاوی مرتبط با روده) - لوزه ها، آپاندیس، تکه های پیر و همچنین زیرجمعیتی از لنفوسیت های داخل اپیتلیال مخاط دستگاه گوارش.

 بافت لنفوئیدی مرتبط با برونش (BALT) و لنفوسیت های داخل اپیتلیال غشای مخاطی دستگاه تنفسی.

 بافت لنفاوی مرتبط با دستگاه تناسلی زنان (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue) و همچنین لنفوسیت های داخل اپیتلیال غشای مخاطی آنها.

 بافت لنفاوی مرتبط با نازوفارنکس (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue)، و همچنین لنفوسیت های داخل اپیتلیال غشای مخاطی آن.

 زیرجمعیت‌های لنفوسیت‌های کبدی که به‌عنوان یک سد لنفوئیدی، خون ورید باب را که حامل تمام مواد جذب‌شده در روده است، «خدمت» می‌کنند.

 بافت لنفاوی مرتبط با پوست (SALT) - لنفوسیت های داخل اپیتلیال منتشر و غدد لنفاوی منطقه ای و عروق تخلیه لنفاوی.

 زیر سیستم لنفوئیدی مغز، شامل زیرجمعیت های مختلف لنفوسیت ها و سایر ایمونوسیت ها.

 خون محیطی- جزء حمل و نقل و ارتباط سیستم ایمنی بدن.

بنابراین، جداسازی زیرسیستم های ایمنی موضعی غشاهای مخاطی، و همچنین مغز، کبد، پوست و سایر بافت ها کاملاً موجه است.

در هر بافت، جمعیت لنفوسیت ها و سایر ایمونوسیت ها ویژگی های خاص خود را دارند. علاوه بر این، مهاجرت لنفوسیت ها به بافت خاصی بستگی به بیان غشای به اصطلاح هومینگ-Rts (خانه - خانه، محل "ثبت" لنفوسیت) دارد.

از نقطه نظر عملکردی اندام های زیر سیستم ایمنی را می توان تشخیص داد:

تولید مثل و انتخاب سلول های سیستم ایمنی (مغز استخوان، تیموس)؛

کنترل محیط خارجی یا مداخله بیرونی (سیستم های لنفاوی پوست و غشاهای مخاطی)؛

کنترل ثبات ژنتیکی محیط داخلی (طحال، غدد لنفاوی، کبد، خون، لنف).

سلول های عملکردی اصلیهستند 1) لنفوسیت ها. تعداد آنها در بدن به 10 12 می رسد. علاوه بر لنفوسیت ها، از جمله سلول های عملکردی در بافت لنفوئیدی هستند

2) تک هسته ای و دانه ایلکوسیت ها، ماست و سلول های دندریتیک. برخی از سلول ها در اندام های جداگانه سیستم ایمنی متمرکز شده اند. سیستم ها، دیگران- رایگاندر سراسر بدن حرکت کند.

در بافت های مانع (غشاهای مخاطی و پوست) یک سیستم چند سطحی برای محافظت از بدن در برابر عوامل عفونی و شیمیایی خارجی وجود دارد که «بافت لنفاوی مرتبط با مخاط» (MALT) نامیده می شود. این شامل عوامل هومورال و سلول های ایمنی ذاتی و سازگار و همچنین مکانیسم های دفاعی غیر ایمنی است. یکی از اجزای مهم حفاظت از بافت های سد، میکروبیوتا است که ترکیبات آن از یک سو عملکرد متابولیکی را انجام می دهد و فعالیت ضد بیماری زایی را مستقیماً انجام می دهد و از سوی دیگر به طور مداوم MALT را در سطوح مختلف تحریک می کند و بنابراین، حفظ مصونیت بافت های مانع در حالت فعال شدن "دود" و آمادگی برای پاسخ سریع به موجودات یا مواد خارجی مهاجم. آنتی بیوتیک ها به عنوان یکی از رایج ترین داروهای تجویز شده، تعداد، ترکیب و فعالیت میکروارگانیسم های همزیست را مختل می کنند. در نتیجه، تضعیف ایمنی بافت های سد وجود دارد که به کلونیزه شدن غشاهای مخاطی و پوست توسط میکروارگانیسم های بیماری زا و به ویژه سویه های مقاوم به آنتی بیوتیک آنها کمک می کند. آگاهی از این واقعیت مستلزم تغییر در تاکتیک های تجویز آنتی بیوتیک و معرفی داروهای اضافی به منظور حفظ فعالیت MALT است. داروهای کاندید برای افزودن به درمان ضد عفونی اتیوتروپیک، الگوهای میکروارگانیسم های همزیست (الگوهای مولکولی مرتبط با میکروب (MAMP)) یا، واقع بینانه تر از نقطه نظر فارماکولوژی، حداقل قطعات فعال بیولوژیکی آنها (MBAF) هستند.

کلید واژه ها:ایمنی مخاطی، میکروبیوتا، آنتی بیوتیک ها، سرکوب سیستم ایمنی، عفونت ها، مقاومت آنتی بیوتیکی، تعدیل ایمنی، درمان جایگزین.

برای استناد:کوزلوف I.G. میکروبیوتا، ایمنی مخاطی و آنتی بیوتیک ها: ظرافت های تعامل // قبل از میلاد. 2018. شماره 8 (I). ص 19-27

میکروبیوتا، ایمنی مخاطی و آنتی بیوتیک ها: ظرافت تعامل
آی.جی. کوزلوف

مرکز ملی تحقیقات پزشکی D. Rogachev برای هماتولوژی، انکولوژی و ایمونولوژی کودکان، مسکو

یک سیستم چند سطحی برای محافظت از بدن در برابر عوامل عفونی و شیمیایی خارجی، معروف به "بافت لنفوئیدی مرتبط با مخاط" (MALT) در بافت‌های مانع (مخاط و پوست) وجود دارد. این شامل عوامل هومورال و سلول های ایمنی مادرزادی و سازگار و همچنین مکانیسم های دفاعی غیر ایمنی است. یکی از اجزای مهم محافظت از بافت‌های سد، میکروبیوتا است که ترکیبات آن از یک سو عملکرد متابولیکی را انجام می‌دهند و فعالیت ضد بیماری‌زای مستقیمی را انجام می‌دهند و از سوی دیگر، دائماً MALT را در سطوح مختلف تحریک می‌کنند و در نتیجه حمایت می‌کنند. مصونیت بافت های سد در حالت "فعال شدن در حال دود شدن" و آمادگی برای پاسخ سریع به تهاجم ارگانیسم ها یا مواد خارجی. آنتی بیوتیک ها به عنوان یکی از داروهایی که اغلب تجویز می شوند، تعداد، ترکیب و فعالیت میکروارگانیسم های همزیست را مختل می کنند. در نتیجه، ایمنی بافت‌های سد تضعیف می‌شود، که به کلونیزه شدن مخاط و پوست توسط میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا و به‌ویژه سویه‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک آنها کمک می‌کند. آگاهی از این واقعیت مستلزم تغییر در تاکتیک های تجویز آنتی بیوتیک ها و معرفی داروهای اضافی برای حفظ فعالیت MALT است. داروهای کاندید برای تکمیل درمان ضد عفونی اتیوتروپیک، الگوهای مولکولی مرتبط با میکروب (MAMP) یا، که از نقطه نظر فارماکولوژیک واقعی تر است، قطعات حداقل بیولوژیکی فعال آنها (MBAF) هستند.

کلید واژه ها:ایمنی مخاطی، میکروبیوتا، آنتی بیوتیک ها، سرکوب سیستم ایمنی، عفونت ها، مقاومت آنتی بیوتیکی، تعدیل ایمنی، درمان جایگزین.
برای نقل قول:کوزلوف I.G. میکروبیوتا، ایمنی مخاطی و آنتی بیوتیک ها: ظرافت تعامل // RMJ. 2018. شماره 8 (I). ص 19-27.

یک مقاله مروری به پیچیدگی های تعامل بین میکروبیوتا، ایمنی مخاطی و آنتی بیوتیک ها اختصاص داده شده است.

مقدمه

ایمونولوژی در دو دهه اول قرن بیستم. اکتشافات متعددی را که تعدادی از آنها تمرکز عملی داشتند و رمزگشایی پاتوژنز بسیاری از بیماری ها و درک مکانیسم های عمل برخی از داروهای رایج را ممکن می ساختند، ادامه داد. در این بازه زمانی، از نظر پزشکی عملی، جالب‌ترین نتایج حاصل از سه حوزه متقاطع تحقیقات بنیادی، یعنی مطالعه ایمنی مخاطی (ایمنی بافت‌های سدی) و کشف گیرنده‌های سیگنالی ایمنی ذاتی است. گیرنده های تشخیص الگو - PRR)، خصوصیات میکرو فلور طبیعی (میکروبیوتا) و توصیف تعامل آن با ایمنی مانع، و همچنین اثرات استفاده از آنتی بیوتیک بر سیستم ایمنی مخاطی / میکروبیوتا.

ایمنی مخاطی و گیرنده های سیگنالینگ ایمنی ذاتی

در طول توسعه ایمونولوژی، ایمنی مخاطی (ایمنی مخاطی و پوستی، ایمنی بافت های سدی) توجه محققان و به ویژه پزشکان را به خود جلب کرده است. این به دلیل این واقعیت است که اکثریت قریب به اتفاق پاسخ‌های ایمنی دقیقاً در بافت‌های سدی رخ می‌دهد که به دلیل تلاش برای نفوذ میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا و بیگانه‌بیوتیک‌ها (مواد خارجی یا خارجی با خواص ایمنی‌زا) تحت بار آنتی‌ژنی مداوم قرار دارند.
در عین حال، پاسخ های ایمنی کاملاً فیزیولوژیکی با هدف حفظ هموستاز بدن تقریباً همیشه با یک پاسخ التهابی (خود التهاب بخشی جدایی ناپذیر از اجرای موفقیت آمیز ایمنی است) و سایر علائم منفی از دیدگاه بیمار همراه است که منجر به او را به نیاز به کمک گرفتن از دکتر. آبریزش بینی، سرفه، گلودرد، اسهال و سوء هاضمه، التهاب پوست، از یک سو، و واکنش های آلرژیک، از سوی دیگر - بروز همه این مشکلات بدون مشارکت ایمنی مخاطی نیست، آنها شایع ترین هستند. دلایل مراجعه به پزشکان تخصص های مختلف به اندازه کافی عجیب، علیرغم محلی سازی متفاوت و تظاهرات نسبتاً متفاوت، پاتوژنز همه این شرایط (و بسیاری دیگر) بر اساس مکانیسم های یکسان فعال سازی ایمنی مخاطی است.
ایمنی مخاطی از طریق یک سیستم ساختار یافته به نام "بافت لنفاوی مرتبط با مخاط" (MALT) (بافت لنفاوی مرتبط با مخاط - MALT) تحقق می یابد. ساختار MALT در طبقات انجام می شود، بسته به اینکه یک یا آن بافت مانع از نظر آناتومیک در کجا قرار دارد:
TALT - نازوفارنکس، شیپور استاش، گوش.
NALT - حفره بینی، دهان و اوروفارنکس، ملتحمه.
BALT - نای، برونش، ریه ها، غدد پستانی (در زنان).
GALT - 1) مری، معده، روده کوچک؛
2) روده بزرگ و قسمت های پروگزیمال دستگاه ادراری تناسلی. قسمت های انتهایی دستگاه ادراری تناسلی.
نمک - پوست (درم).
MALT بزرگترین بخش سیستم ایمنی است که در آن حدود 50 درصد از سلول های ایمنی در مساحتی بالغ بر 400 متر مربع قرار دارند. سلول های ایمنی ذاتی و اکتسابی در اینجا نشان داده می شوند. علاوه بر سلول ها، مکانیسم های دفاعی دیگری نیز در MALT متمرکز شده اند.
در هر قسمت از MALT، مکانیسم های حفاظتی سازمانی مشابه دارند (اگرچه تفاوت هایی بین طبقات وجود دارد -
مای):
سد فوقانی "بی اثر" لایه ای از مخاط یا در مورد پوست، یک لایه "خشک" متشکل از کراتین است. عوامل حفاظتی اصلی موجود در این سطح عبارتند از: سد فیزیکی، پپتیدهای ضد میکروبی، IgA ترشحی، اجزای سیستم کمپلمان و میکروبیوتا. واضح است که بی اثر بودن این ساختار بسیار مشروط است، زیرا واکنش های کشتن فعال میکروارگانیسم ها و بسیاری از فرآیندهای متابولیک بیوشیمیایی به طور مداوم در اینجا انجام می شود.
لایه اپیتلیال مدتهاست که فقط به عنوان یک مانع فیزیکی در نظر گرفته شده است. امروزه این دیدگاه به طرز چشمگیری تغییر کرده است. ابتدا، مشخص شد که سلول‌های اپیتلیال گیرنده‌هایی را بیان می‌کنند که مسئول تعامل با میکروارگانیسم‌ها هستند، که می‌توانند باعث فعال شدن این سلول‌ها با تولید بعدی پپتیدهای ضد میکروبی و همچنین آبشاری از مولکول‌های تنظیم‌کننده (سیتوکین‌ها) و بیان گیرنده‌های مشترک شوند. برای سلول های سیستم ایمنی روی اپیتلیوسیت ها. ثانیاً، سلول‌های دندریتیک (عمدتاً حفره دهان، سیستم تنفسی، دستگاه ادراری تناسلی، پوست) و سلول‌های چندگانه یا M (روده کوچک، لوزه‌ها، آدنوئیدها) در لایه اپیتلیال "غیرقابل نفوذ" یافت شدند که انتقال کنترل شده را از طریق آن انجام می‌دهند. سد درون ارگانیسم از مواد خارجی این «ترافیک» کنترل‌شده برای حفظ ایمنی مانع در «تن» و هشدار دادن به سیستم ایمنی از یک محیط در حال تغییر (به عنوان مثال، عدم تعادل در میکروبیوتا یا ورود میکروارگانیسم‌های بیماری‌زا به غشاهای مخاطی و پوست) ضروری است. به عبارت دیگر، سیستم ایمنی بافت های سد همیشه در حالت فعال شدن "دود" است که به آن اجازه می دهد تا به سرعت و به طور موثر به پرخاشگری پاسخ دهد.

بافت همبند شل زیر اپیتلیال لامینا پروپریا(lamina propria)، که در آن سلول های ایمنی ذاتی به طور پراکنده در غلظت بالا قرار دارند: چندین جمعیت از سلول های دندریتیک، ماکروفاژها، کشنده های طبیعی، گرانولوسیت ها، لنفوسیت های ایمنی ذاتی و غیره.
زیر اپیتلیوم لامینا پروپریابه اصطلاح "فولیکول های لنفاوی جدا شده" وجود دارد که نمایانگر ایمنی تطبیقی ​​در بافت های مانع هستند. این فولیکول ها به خوبی با مناطق سلول های T و B و مرکز ژرمینال سازماندهی شده اند. مناطق T-cell تقریباً شامل همه زیرجمعیت‌های αβTCR CD4+ T-helpers (Th1، Th2 و Th17)، سلول‌های تنظیم‌کننده T تولیدکننده IL-10 و T-effectors CD8+ هستند. مناطق سلول B تحت سلطه لنفوسیت های B ترشح کننده IgA هستند. سلول‌های دندریتیک و سلول‌های M مواد آنتی ژنی را به این فولیکول‌ها می‌رسانند و پاسخ ایمنی تطبیقی ​​را آغاز می‌کنند. سیستم ایمنی تطبیقی ​​بافت‌های سد ارتباط نزدیکی با تشکیلات لنفاوی منطقه‌ای دارد: تکه‌های پیر، آپاندیس، لوزه‌ها و غیره که به پاسخ ایمنی اجازه می‌دهد از سطح محلی به سیستمیک منتقل شود.
بنابراین، MALT محافظت چند سطحی از بدن در برابر نفوذ پاتوژن ها و مواد خارجی را فراهم می کند: از هومورال "غیرفعال"، از طریق ایمنی ذاتی فعال آنتی ژن غیر اختصاصی، تا ایمنی تطبیقی ​​بسیار اختصاصی، با امکان انتقال از سطح محلی. به سیستمی
علاوه بر سازمان ساختاری واحدی که در بالا توضیح داده شد، ویژگی دیگری وجود دارد که MALT را به یک زیرسیستم جداگانه (و حتی به یک معنا تقریباً مستقل) در چارچوب مصونیت عمومی تبدیل می کند. این به اصطلاح "قانون مسکن MALT" است. مطابق با این قانون، فعال شدن ایمنی تطبیقی ​​در هر بخشی از MALT منجر به تشکیل مجموعه ای از سلول های اختصاصی آنتی ژن می شود که برخی از آنها در محل شروع پاسخ ایمنی باقی می مانند، در حالی که بخشی دیگر وارد سیستم سیستمیک می شود. گردش و ته نشین شدن (خانه) فقط در سایر محفظه های MALT. به عنوان مثال، اگر ورود پاتوژن در روده (GALT) رخ دهد، پس از مدتی، لنفوسیت های B ترشح کننده IgA خاص پاتوژن را می توان در فولیکول های لنفاوی برونکوپولمونری تشخیص داد. لامینا پروپریا(BALT). با توجه به این مکانیسم، یک حفاظت جهانی از تمام بافت های مانع تشکیل می شود.
علاقه به کشف و شناسایی گیرنده های سیگنال ایمنی ذاتی (گیرنده های تشخیص الگوی سیگنال - sPRR) نه تنها به دلیل جایزه نوبل در زیست شناسی و پزشکی در سال 2011 است، بلکه به جنبه های کاربردی مهم نیز مربوط می شود: از درک چگونگی اولین رویدادهای ضد دفاع عفونی در بدن انجام می شود تا داروهای جدید برای درمان بیماری های التهابی مزمن، خود ایمنی و خود التهابی ایجاد شود.
sPRR ها گیرنده های اصلی هستند که ارتباط بین سلول های ایمنی ذاتی و سایر سلول های بدن، از جمله سلول های غیرلنفوئیدی و سلول های ایمنی سازگار را واسطه می کنند. آنها تمام اجزای سیستم ایمنی را گرد هم می آورند و فعالیت های آن را هماهنگ می کنند. با کمک این گیرنده ها، ایمنی ذاتی مولکول های ساختاری بسیار حفاظت شده موجود در گروه های طبقه بندی بزرگ میکروارگانیسم ها را تشخیص می دهد (جدول 1).

این مولکول ها الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری زا (PAMPs) نامیده می شوند. شناخته شده ترین PAMP ها لیپوپلی ساکارید باکتریایی (LPS) (گرم (-) - باکتری های گرم منفی)، اسیدهای لیپوتیکوئیک (گرم (+) - باکتری های گرم مثبت)، پپتیدوگلیکان (PG) (باکتری های گرم منفی و گرم مثبت) هستند. مانان ها، DNA باکتری ها، RNA دو رشته ای ویروس ها، گلوکان های قارچ و غیره.
گیرنده های ایمنی ذاتی که مسئول تشخیص PAMP هستند، گیرنده های تشخیص الگو (PRR) نامیده می شوند. با توجه به عملکرد آنها می توان آنها را به دو گروه اندوسیتی و سیگنالی تقسیم کرد. PRRهای اندوسیتی (مانوز
گیرنده ها و گیرنده های روبنده) برای مدت طولانی در ایمونولوژی شناخته شده اند - آنها فرآیندهای فاگوسیتوز را با تحویل بعدی پاتوژن به لیزوزوم ها (آغاز پاسخ ایمنی تطبیقی) ارائه می دهند.
در میان sPRRها، سه خانواده مهم‌تر هستند: گیرنده‌های شبه Toll (TLR)، NOD مانند (NLR) و گیرنده‌های RIG مانند (RLR). دو خانواده آخر شامل 2 نماینده PRR هر کدام (NOD-1 و -2؛ RIG-1 و MDA-5) هستند که در داخل سلولی موضعی شده و مکانیسم "هشدار در مورد پیشرفت غیرمجاز" یک باکتری (NLR) یا ویروسی را تشکیل می دهند. RLR) پاتوژن به سلول یا "فرار" آن از فاگولیزوزوم.
بیشترین مورد مطالعه از sPRR گیرنده های Toll مانند (TLRs) هستند. این گیرنده ها ابتدا بودند
شرح داده شده در مگس سرکه، که در آن، از یک سو، آنها مسئول رشد جنینی هستند، و از سوی دیگر، آنها ایمنی ضد قارچی را ایجاد می کنند. امروزه 15 TLR در پستانداران و انسان ها مشخص شده است که بر روی غشاء، در اندوزوم ها یا در سیتوپلاسم سلول هایی قرار دارند که اولین خط دفاعی را انجام می دهند (نوتروفیل ها، ماکروفاژها، سلول های دندریتیک، اندوتلیال و اپیتلیال پوست و غشاهای مخاطی).
برخلاف PRRهای اندوسیتی که مسئول فاگوسیتوز هستند، برهمکنش TLR با PAMP مربوطه با جذب پاتوژن همراه نیست، اما منجر به تغییر در بیان تعداد زیادی از ژن ها و به ویژه ژن های سیتوکین پیش التهابی می شود. که از طریق فعال سازی متوالی پروتئین های آداپتور (مثلاً MyD88)، پروتئین کینازها (مانند IRAK-4) و فاکتورهای رونویسی (مانند NF-κB) انجام می شود.
در سطح بدن، فعال شدن سنتز و ترشح سیتوکین های پیش التهابی (اینترلوکین ها (IL) -1، -2، -6، -8، -12، فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α)، اینترفرون-γ، عامل محرک کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ) باعث ایجاد یک واکنش التهابی با اتصال تمام سیستم های دفاعی موجود در برابر عوامل عفونی می شود. در سطح سلولی، اثر در سه جهت تحقق می یابد. اول، فعال شدن خود سلول ها، حامل sPRR، و افزایش قابل توجهی در پتانسیل محافظتی آنها (تولید پپتیدها و مکمل های ضد میکروبی، فاگوسیتوز، فعالیت گوارشی، تولید گونه های فعال اکسیژن) وجود دارد. ثانیاً، سلول‌های اختصاصی آنتی‌ژن موجود در ایمنی تطبیقی ​​فعال می‌شوند و عملکردهای مؤثر خود را افزایش می‌دهند. به طور خاص، لنفوسیت های B بالغ، تولید ایمونوگلوبولین ها (sIgA) را افزایش می دهند و به تحریک آنتی ژنی حساس تر می شوند، در حالی که T-effectors عملکردهای کشنده خود را افزایش می دهند. و ثالثاً، لنفوسیت های ساده فعال می شوند (پرایم می شوند) و برای شروع یک پاسخ ایمنی تطبیقی ​​آماده می شوند.
از طریق sPRR است که اپیتلیوم سد و سلول های دندریتیک مخاطی در مراحل اولیه تلاش برای تهاجم میکروبی شناسایی می شوند. از طریق همان گیرنده ها، سلول های ایمنی ذاتی و سازگار لایه زیر مخاطی یا خود درم به پاتوژن هایی که قبلاً به مانع نفوذ کرده اند واکنش نشان می دهند. برای اجرای این اثر با sPRR، تکثیر سلولی و تشکیل یک کلون اختصاصی آنتی ژن (که برای پاسخ ایمنی تطبیقی ​​ضروری است) مورد نیاز نیست و واکنش‌های موثر پس از شناسایی توسط این گیرنده‌های PAMP بلافاصله رخ می‌دهد. این واقعیت میزان بالای مکانیسم های ایمنی ذاتی حذف پاتوژن را توضیح می دهد.

میکروبیوتا: مکانیسم های ایمونولوژیک همزیستی

با مطالعه میکروبیوتا یا کلیت میکروارگانیسم‌ها (نورمو فلورا، همسان‌ها) که در یک ماکرو ارگانیسم زندگی می‌کنند و با آن در همزیستی هستند، مفهوم «ابر ارگانیسم» به عنوان یک کل بین گونه‌ای پدید آمد.

ترکیب

میکروبیوتا در هر موجود چند سلولی وجود دارد و ترکیب آن برای هر گونه از موجودات خاص است. بسته به شرایط زندگی و عادات تغذیه ای افراد، در بین گونه ها نیز تفاوت هایی وجود دارد.
در انسان، میکروبیوتا دارای بیش از 1000 گونه میکروارگانیسم (باکتری ها، ویروس ها، قارچ ها، کرم ها، تک یاخته ها) است، اگرچه تخمین دقیق این پارامتر بسیار دشوار است (زیرا بسیاری از گونه ها کاشته نشده اند و ارزیابی بر روی اساس توالی یابی DNA موازی چندپارامتری). حجم میکروبیوتا 1014 سلول تخمین زده می شود که 10 برابر تعداد سلول های بدن انسان است و تعداد ژن های موجود در میکروبیوتا 100 برابر میزبان است.
کمیت و ترکیب میکروبیوتا در طبقات مختلف MALT نیز به طور قابل توجهی متفاوت است. فقیرترین میکروبیوتا در دستگاه تنفسی تحتانی و دستگاه ادراری تناسلی دیستال یافت می شود (قبلاً تصور می شد که آنها عقیم هستند، اما مطالعات اخیر وجود نورموفلور را در آنجا نیز نشان می دهد). بزرگترین میکروبیوتا در روده های کوچک و بزرگ زندگی می کند و بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته است.
میکروبیوتای روده بدون شک تحت سلطه باکتری ها است و از جمله آنها می توان به بی هوازی های مربوط به جنس ها اشاره کرد. فیرمیکوتز (95% کلستریدیا)و باکتریوئیدها. نمایندگان جنس پروتئوباکتری ها، اکتینوباکتری ها، وروکومیکروبیاو فوزوباکتری هابه میزان بسیار کمتری نشان داده شده است. باکتری ها در روده در دو حالت وجود دارند، یک بیوفیلم موزاییکی بین گونه ای در قسمت بالایی لایه مخاطی تشکیل می دهند یا به شکل پلانکتون در قسمت جداری لومن هستند. اعتقاد بر این است که ترکیب و کمیت میکرو فلور روده کاملاً پایدار است و هم به دلیل مهار بین گونه ای و هم به دلیل تأثیرات ماکرو ارگانیسم ها حفظ می شود.

کارکرد

همانطور که قبلا ذکر شد، میکروبیوتا و ماکرو ارگانیسم در یک رابطه همزیستی هستند. گاهی اوقات این روابط بسیار عجیب و غریب هستند. به عنوان مثال، میکروارگانیسم های گونه ویبریو فیشریمستعمرات تشکیل می دهند و یک "فانوس" فلورسنت را در ماهی مرکب هاوایی در اعماق دریا تشکیل می دهند.
همزیستی استاندارد میکروبیوتا و درشت ارگانیسم بر اساس سود متقابل است: میزبان یک زیستگاه و غذا برای میکروارگانیسم فراهم می کند و میکروارگانیسم میزبان را از گسترش سایر میکروارگانیسم ها (عفونت) محافظت می کند، مقداری مواد مغذی برای آن فراهم می کند، و همچنین هضم اجزای غذا را تسهیل می کند. از مهمترین خواص مفید میکروبیوتا می توان به موارد زیر اشاره کرد:
متابولیسم کربوهیدرات های غیر قابل هضم و تامین حامل های انرژی (ATP) برای میزبان؛
مشارکت در متابولیسم اسیدهای چرب و صفراوی؛
سنتز ویتامین ها که سلول های ماکرو ارگانیسم قادر به انجام آن نیستند.
رقابت مستقیم با میکروارگانیسم های بیماری زا و جلوگیری از کلونیزاسیون آنها در دستگاه روده میزبان.
تحریک ایمنی مخاطی میزبان

تعامل میکروبیوتا و مالت

در ابتدا تصور می شد که سیستم ایمنی میزبان به سادگی وجود میکروارگانیسم های مشترک را نادیده می گیرد. این دیدگاه توسط سازماندهی خط اول دفاع - یک مانع "منفعل" که اپیتلیوم را می پوشاند، پشتیبانی می شود. از دو لایه تشکیل شده است که لایه بالایی مایع و سیال تر و لایه پایین تر متراکم تر است. به طور معمول، بیوفیلم کامنزال در لایه بالایی قرار دارد که باید از تماس میکروارگانیسم ها با اپیتلیوم جلوگیری کند. علاوه بر این، اپیتلیوم پپتیدهای ضد میکروبی را سنتز می کند که می تواند در لایه مخاطی منتشر شود و یک گرادیان غلظت ایجاد کند. در سطح معینی از لایه مخاطی، این غلظت برای لیز مستقیم باکتری هایی که سعی در نفوذ به مانع دارند کافی است. یک مکانیسم محافظتی اضافی و نه کمتر مؤثر در برابر تهاجم، انتقال از طریق اپیتلیوم به لایه مخاطی IgA ترشحی (sIgA) است که حاوی آنتی بادی علیه میکروارگانیسم‌های فلور طبیعی است. بدیهی است که sIgA نیز در امتداد گرادیان غلظت توزیع می‌شود و در سطح معینی از لایه مخاطی، با "چسبیدن به اطراف" باکتری‌ها، عبور آنها را به فضای زیرین متوقف می‌کند.
دیدگاه دیگر حاکی از آن است که در فرآیند تکامل، مکانیسم هایی ایجاد شده است که تحمل سیستم ایمنی میزبان را در برابر میکروبیوتا تضمین می کند. این دیدگاه همچنین توسط عامل زمان ظهور میکروبیوتا از اولین ثانیه های زندگی میزبان پشتیبانی می شود، زمانی که سیستم ایمنی بدن او هنوز زرادخانه کاملی ندارد تا بتواند خود را از بیگانه تشخیص دهد، به عنوان مثال، میکروبیوتا توسط سیستم ایمنی بدن به عنوان چیزی خاص خود درک می شود.
تا به امروز، هیچ درک کاملی از همه پیچیدگی های تعامل MALT وجود ندارد: ایده میکروبیوتا و هر دو مفهوم قبلی می تواند تا حدی معتبر باشد. با این حال، مطالعات متعددی در مورد ایمنی حیوانات gnotobiont (حیوانات آزمایشگاهی که از بدو تولد در شرایط استریل نگهداری می‌شوند)، حیوانات حذفی (حیوانات آزمایشگاهی که در آنها یک یا آن ژن پاسخ ایمنی به طور انتخابی خاموش می‌شود) و حیواناتی که با دوره‌های طولانی مدت درمان شده‌اند، انجام شده است. آنتی‌بیوتیک‌های طیفی اجازه داده‌اند که به طور تجربی چگونگی این تعامل را در اصل اثبات کنند.
وجود آنتی بادی برای میکروارگانیسم‌های همزیست در ترکیب sIgA نشان می‌دهد که، علی‌رغم مانع مکانیکی مخاطی، خود آنها یا اجزای آن‌ها با MALT در تماس هستند و پاسخ‌های ایمنی تطبیقی ​​هومورال را القا می‌کنند. علاوه بر این، با قضاوت بر اساس تیترهای دائماً تعیین شده این آنتی بادی ها، این رویداد بسیار نادر است و عدم وجود نورموفلورا منجر به کاهش تولید sIgA و اندازه تکه های Peyer می شود، جایی که سلول های پلاسما که آن را سنتز می کنند، قرار دارند.
علاوه بر این، به طور متقاعدکننده ای نشان داده شده است که اجزای دیواره سلولی و محتویات داخلی کامنسال ها به خوبی توسط sPRRs (TLR و NOD) بیان شده توسط اپیتلیوم و سلول های ایمنی ذاتی شناسایی می شوند و برای موارد زیر مورد نیاز هستند:
فعال سازی تولید موکوس و پپتیدهای ضد میکروبی توسط سلول های اپیتلیال، و همچنین فشرده سازی تماس های بین سلولی، که باعث می شود لایه اپیتلیال کمتر نفوذ کند.
توسعه فولیکول های لنفاوی جدا شده لامینا پروپریابرای ایمنی تطبیقی ​​موثر مورد نیاز است.
تغییر تعادل Th1/Th2 به سمت Th1 (ایمنی سلولی تطبیقی ​​که از بیش فعال شدن پاسخ هومورال تطبیقی ​​طرفدار آلرژی زا جلوگیری می کند).
تشکیل یک استخر محلی از لنفوسیت های Th17، که مسئول فعالیت نوتروفیل ها و گنجاندن به موقع آنها در دفاع ضد باکتریایی MALT، و همچنین برای تغییر کلاس های ایمونوگلوبولین ها در لنفوسیت های B هستند.
سنتز و تجمع pro-IL-1 و pro-IL-18 در ماکروفاژهای MALT، که به طور قابل توجهی پاسخ ایمنی را در هنگام تلاش پاتوژن ها برای نفوذ تسریع می کند (فقط پردازش این سیتوکین ها به شکل فعال مورد نیاز است).
با توجه به این واقعیت که اجزای نه تنها پاتوژن ها، بلکه فلور طبیعی نیز قادر به تعامل با گیرنده های سیگنالی ایمنی ذاتی هستند، تجدید نظر در اصطلاح "PAMP" پیشنهاد شد. تعدادی از نویسندگان پیشنهاد می کنند حرف اول "P" (از "پاتوژن") با حرف "M" (از "میکروب") جایگزین شود. بنابراین، "PAMP" به "MAMP" تبدیل می شود.
با توجه به حضور مداوم میکرو فلورا و تعامل آن یا
اجزای آن با sPRR و بر اساس جهت گیری "پیش التهابی" اینها
گیرنده ها و مسیرهای سیگنال دهی آنها، کاملاً بدیهی است که انتظار داشته باشیم که میکروبیوتا باید یک پاسخ التهابی مداوم در MALT و ایجاد بیماری های شدید ایجاد کند. با این حال، این اتفاق نمی افتد. برعکس، عدم وجود نورموفلورا باعث بروز چنین بیماری هایی می شود یا حداقل با آنها ارتباط نزدیکی دارد. چرا این اتفاق می افتد نامشخص است، اما شواهدی از اثر سرکوب کننده ایمنی/ تحمل زایی میکروبیوتا وجود دارد. به عنوان مثال، پلی ساکارید A، یکی از اجزای اصلی میکروبیوتا، Bacteroides fragilis، می تواند با ترکیب با TLR-2 روی سلول های ایمنی ذاتی، فعالیت پیش التهابی آنها را مسدود کند. علاوه بر این، حضور میکروبیوتا منجر به فعال‌سازی مزمن سلول‌های تنظیم‌کننده T خاص (Treg و Tr1) و تولید سیتوکین ضد التهابی اصلی - IL-10 می‌شود. اما این مکانیسم ها به وضوح برای توضیح تفاوت های متناقض در نتایج تعامل میکروبیوتا و پاتوژن ها با MALT کافی نیستند.
بنابراین، علی‌رغم سؤالات باقی‌مانده، می‌توان با اطمینان بیان کرد که میکروبیوتا به طور مداوم در مورد وضعیت خود به MALT سیگنال می‌دهد و ایمنی مانع را در حالت فعال‌سازی بدون ایجاد پاسخ التهابی حفظ می‌کند. تضعیف فعال سازی با واسطه میکروبیوتا
با نقض عملکرد سد MALT و ایجاد بیماری های التهابی مزمن همراه است.

آنتی بیوتیک ها و سرکوب سیستم ایمنی

موضوع آنتی بیوتیک ها و ایمنی بیش از یک قرن است که در جنبه های مختلف مورد بحث قرار گرفته است. تلاش‌های تجربی برای تأثیرگذاری بر سیستم ایمنی به منظور تقویت مبارزه با عفونت‌ها مدت‌ها قبل از «عصر آنتی‌بیوتیک‌ها» شکل گرفت (E. Gener، E. Behring، V. Koley). حتی کاشف پنی سیلین، A. Fleming، آزمایشات خود را بر روی فعالیت باکتری کش با مطالعه لیزوزیم، یکی از مهم ترین عوامل هومورال در ایمنی ذاتی، آغاز کرد. اما با ظهور آنتی بیوتیک ها، به دلیل شفافیت مطلق مکانیسم و ​​طیف اثر آنها و همچنین اثربخشی بی قید و شرط آنها، ایمونوتراپی عفونت ها در پس زمینه محو شد و عملاً توسعه پیدا نکرد. در حال حاضر، به دلیل شروع "عصر مقاومت آنتی بیوتیکی"، وضعیت شروع به تغییر اساسی کرده است و درمان تعدیل کننده ایمنی در حال تبدیل شدن به یکی از جایگزین های واقعی برای شیمی درمانی ضد عفونی است.
در عصر آنتی بیوتیک ها، ایدئولوژی استفاده از این داروها مشارکت سیستم ایمنی را در فرآیندهای حذف پاتوژن ها فرض می کرد. اعتقاد بر این بود که وظیفه یک آنتی بیوتیک (به ویژه یک آنتی بیوتیک) متوقف کردن تولید مثل کنترل نشده باکتری ها است تا سیستم ایمنی را قادر به حذف کامل از بدن کند. در این راستا، در مرحله مطالعات پیش بالینی، تمامی آنتی بیوتیک های مدرن قبل از ورود به بازار، از نظر تأثیر بر سیستم ایمنی مورد آزمایش قرار گرفتند. نتایج این مطالعات متفاوت بود. برخی از آنتی بیوتیک ها، به عنوان مثال، ماکرولیدها، نه تنها سیستم ایمنی را سرکوب نکردند، بلکه تأثیر مثبتی بر سلول های دارای قابلیت ایمنی نیز داشتند. آنتی‌بیوتیک‌های سری تتراسایکلین، برعکس، سمیت ایمنی متوسطی را نشان دادند. اما به طور کلی هیچ اثر منفی مستقیمی از آنتی بیوتیک های ضد عفونی که به طور گسترده در کلینیک استفاده می شود بر روی سیستم ایمنی بدن شناسایی نشده است.
اگر اثر سرکوب کننده غیرمستقیم آنتی بیوتیک ها (به ویژه آنتی بیوتیک های طیف گسترده) را از نقطه نظر تعامل بین میکروبیوتا و MALT ارزیابی کنیم، تصویر کاملاً متفاوتی ایجاد می شود.
بر روی مدل های حیوانات آزمایشی و در انسان در کلینیک، بارها تایید شده است که آنتی بیوتیک ها منجر به تغییر در میکروبیوتا می شوند. به عنوان مثال، کلیندامایسین در قالب یک دوره 7 روزه، ترکیب گونه های همجنس های جنس را برای تقریبا 2 سال در انسان تغییر می دهد. باکتریوئیدها. یک دوره 5 روزه سیپروفلوکساسین منجر به تغییر در میکروبیوتای انسان تقریباً 30٪ می شود. حدود یک ماه طول می کشد تا تا حدی میکروبیوتا پس از یک دوره سیپروفلوکساسین بازسازی شود. برخی از انواع کامنسال ها بازسازی نمی شوند. آموکسی سیلین در دوزهای درمانی از بین می برد لاکتوباسیلوس. داده های مشابهی در مورد عدم تعادل میکروبیوتا (دیسبیوز) برای مترونیدازول، استرپتومایسین، نئومایسین، وانکومایسین، تتراسایکلین، آمپی سیلین، سفوپرازون نشان داده شده است.
و ترکیبات آنها
تغییرات ناشی از آنتی بیوتیک در میکروبیوتا می تواند منجر به دو پیامد منفی شود.
اول، حتی سرکوب ناقص (انتخابی) نورموفلورا توسط آنتی بیوتیک ها - فقط یک گروه جداگانه از میکروارگانیسم ها - منجر به جایگزینی آنها توسط پاتوژن ها و عدم تعادل کل میکروبیوتا می شود. جای کمنسال ها بعد از دوره های شیمی درمانی ضد باکتریایی توسط قارچ هایی مانند کاندیدا آلبیکنسو جنس باکتری پروتئوسو استافیلوکوک، همچنین کلستریدیوم مشکل. علاوه بر این، با دوره های طولانی درمان آنتی بیوتیکی، احتمال استقرار محل خالی با سویه های مقاوم به آنتی بیوتیک بسیار زیاد است که در این شرایط مزیت مطلق دارد. بدیهی است که تغییر در ترکیب میکروبیوتا با ممانعت از تولید مواد مغذی مفید و تولید مواد مضر برای ارگانیسم میزبان (سموم) باعث اختلالات قابل توجهی در عملکرد متابولیک همسان ها می شود. یک مثال بالینی کلاسیک از پیامدهای عدم تعادل میکروبیوتا به دنبال تجویز آنتی بیوتیک، کولیت کاذب غشایی است که در اثر کلونیزاسیون روده ایجاد می شود. کلستریدیوم مشکل .
ثانیاً، تغییر در کمیت و ترکیب میکروبیوتا در طول درمان با آنتی‌بیوتیک، تعامل آن با سیستم ایمنی موضعی را تغییر می‌دهد و منجر به کاهش همزمان بار فعال‌سازی و تحمل‌زایی ترکیبات در تمام سطوح حفاظت از MALT می‌شود. در این مورد، دو موازی
اسکریپت:
در سطح اپیتلیوم، کاهش تولید مخاط و نازک شدن سد "غیرفعال" مشاهده می شود. در عین حال، ترشح پپتیدهای ضد میکروبی کاهش می یابد. لامینا پروپریااختلال در ایمنی تطبیقی ​​سلول های T وجود دارد، و به ویژه، تولید اینترفرون-γ (Th1) و IL-17 (Th17) کاهش می یابد، تعداد Tregs ترشح کننده IL-10 کاهش می یابد. عدم تعادل در پاسخ های T-helper نوع 1 و 17 باعث گسترش سلول های Th2 و به دنبال آن غلبه لنفوسیت های B تولید کننده IgE (نوع ضد آلرژیک) و کاهش تولید sIgA محافظ می شود. همه این تغییرات عملکرد سد را تضعیف می کند و شرایط مساعدی را برای تهاجم هر میکروارگانیسم و ​​ایجاد عفونت های سیستمیک از جمله سویه های مقاوم به آنتی بیوتیک ایجاد می کند. علاوه بر این، پیش نیازهایی برای تحریک التهاب آلرژیک ایجاد می شود.
برعکس، مؤلفه سلولی ایمنی ذاتی افزایش می یابد: تعداد کشنده های طبیعی و ماکروفاژها افزایش می یابد. لغو اثر سرکوب‌کننده Treg، کاهش غلظت پلی‌ساکارید A B. fragilis، جایگزینی میکروبیوتای MAMP با PAMP پاتوژن‌ها، تعادل فعال‌سازی تحمل‌زایی MALT را مختل می‌کند و باعث آزادسازی سیتوکین‌های پیش‌التهابی ناشی از sPRR می‌شود. بدیهی است که از این طریق فقدان عملکردهای حفاظتی اپیتلیوم و ایمنی تطبیقی ​​جبران می شود، اما در عین حال پاسخ التهابی در نقطه عدم تعادل میکروبیوتا رخ می دهد.
همچنین باید در نظر داشت که تمام محفظه‌های MALT به دلیل خانه‌سازی انتخابی به هم متصل هستند و عدم تعادل ایمنی در یک قسمت از این زیرسیستم منجر به اختلال در کار سایرین می‌شود که می‌تواند منجر به تعمیم فرآیندهای التهابی ایمنی شود و بروز بیماری های مزمن نشان داده شده است که اختلالات میکروبیوتا با ایجاد بیماری های ناشی از سیستم ایمنی مانند بیماری التهابی روده (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو)، آرتریت روماتوئید، آلرژی، دیابت نوع 2 و چاقی مرتبط است.
با جمع‌بندی این بخش از مرور، باید توجه داشت که داده‌های اخیر در مورد تعامل میکروبیوتا و MALT، و همچنین تأثیر آنتی‌بیوتیک‌ها بر این تداخل، نیاز به ایجاد تغییراتی در شیمی‌درمانی ضد میکروبی استاندارد به منظور اصلاح عدم تعادل در میکروبیوتا و/یا (از همه مهمتر) حفظ MALT در حالت "کار".

گزینه هایی برای غلبه بر سرکوب سیستم ایمنی ناشی از آنتی بیوتیک

موضوع سرکوب غیرمستقیم سیستم ایمنی با واسطه میکروبیوتا در نتیجه تجویز آنتی‌بیوتیک، تازه در حال تبدیل شدن به موضوع برای جامعه حرفه‌ای پزشکی است. اما با توجه به اهمیت آن برای رشته های مختلف پزشکی و مشکل روزافزون مقاومت آنتی بیوتیکی، می توان انتظار تلاش های متعددی برای حل این مشکل در آینده نزدیک داشت. برخی از تجربیات در این زمینه در حال حاضر وجود دارد.

پیوند میکروبیوتای مدفوع (FMT)

FMT شامل جمع آوری مواد مدفوع از اهداکننده، جداسازی میکروارگانیسم ها و تجویز آنها به بیمار مبتلا به میکروبیوتای مختل می شود. در عین حال، مسیر تجویز رکتال بهینه نیست، زیرا میکروبیوتای دهنده به روده فوقانی وارد نمی شود. در این راستا، فرم های دارویی ویژه برای تجویز خوراکی در حال توسعه است. امروزه این روش به عنوان موثرترین راه برای بازگرداندن میکروبیوتای دستگاه گوارش در نظر گرفته می شود. با این حال، دارای تعدادی کاستی قابل توجه است.
اولین مشکل، انتخاب اهداکننده از نظر «طبیعی بودن» میکروبیوتا است. برای آزمایش میکروبیوتای مدفوع، باید توالی یابی کل ژنوم آن انجام شود و همانطور که قبلا ذکر شد، تعداد ژن های موجود در میکروبیوتا 100 برابر بیشتر از ژنوم انسان است. دومین مشکل، همزمانی میکروبیوتای طبیعی اهداکننده و گیرنده است. با در نظر گرفتن این واقعیت که میکروبیوتای روده کاملاً فردی است و از جمله با توجه به سبک زندگی و شرایط تغذیه ای تشکیل می شود و همچنین این واقعیت که در عمل امکان تجزیه و تحلیل مقایسه ای وجود ندارد (در گیرنده، میکروبیوتا قبلاً در زمان تماس با کلینیک تغییر کرده است)، انتخاب اهدا کننده به صورت تجربی انجام می شود (به عنوان یک قاعده، اینها نزدیکان هستند)، که ایمنی روش را کاهش می دهد. ایمنی FMT همچنین تحت تأثیر پیوند میکروارگانیسم‌های زنده به بیمار با سد مخاطی ناقص و نقص ایمنی موضعی (MALT) قرار می‌گیرد. این به طور بالقوه می تواند منجر به عفونت و عوارض وضعیت بیمار شود. و در نهایت رضایت بیمار برای چنین عملی لازم است.
بنابراین، مقیاس صنعتی FMT بسیار مشکل ساز است، و این روش امروزه به عنوان آخرین راه حل استفاده می شود (و بدیهی است که استفاده خواهد شد) زمانی که از بین بردن پاتوژن با روش های دیگر غیرممکن است، به عنوان مثال، در مورد از سویه های مقاوم به آنتی بیوتیک در حال حاضر، اثربخشی FMT (80-100٪) در مورد عفونت نشان داده شده است کلستریدیوم دیفیسیلبه عنوان اقدامی برای مبارزه با کولیت کاذب غشایی. امکان استفاده از FMT در بیماری های التهابی روده و بعد از پیوند مغز استخوان وجود دارد که قبل از آن دوره های طولانی آنتی بیوتیک وجود دارد.

استفاده از پروبیوتیک ها

تاریخچه استفاده هدفمند از پروبیوتیک ها برای اصلاح میکروبیوتا در سال 1908 با ماست توسط I.I. Mechnikov آغاز شد. در حال حاضر پیشرفت قابل توجهی در این زمینه در حال انجام است.
ده‌ها گونه از میکروارگانیسم‌های پروبیوتیک جدا شده، کاملاً مشخص شده (ژنوتیپ) و استاندارد شده‌اند: لاکتوباسیلوس (پلانتاروم، کازئی و بولگاریکوس)؛ Streptococcus thermophilus، Saccharomyces boulardii، Escherichia coli Nissle 1917، Bifidobacterium spp.و غیره. . متا مثبت آنها
درد، فعالیت همزیستی و ضد بیماری زا. مطالعاتی بر روی توانایی تعدیل کننده ایمنی برخی از پروبیوتیک ها در رابطه با MALT انجام شده است. در نهایت، مطالعات بالینی برای اثبات اثربخشی پروبیوتیک‌های فردی در اسهال عفونی و مرتبط با آنتی‌بیوتیک، عفونت کلستریدیوم دیفیسیل، بیماری کرون و کولیت اولسراتیو، سندرم روده تحریک‌پذیر، انتروکولیت نکروزان، پیشگیری از سپسیس انجام شده است.
با این حال، هیچ یک از پروبیوتیک ها نمی توانند ترکیب نورموفلورا را به طور کامل بازتولید کنند، به این معنی که قادر به بازگرداندن تعادل طبیعی میکروبیوتای روده نیست. علاوه بر این، مکانیسم‌های اثرات مثبت بر ارگانیسم میزبان برای پروبیوتیک‌های مختلف متفاوت است و پروبیوتیک "بهینه" که همه آنها را ترکیب کند، هنوز پیدا نشده است. یکی دیگر از موانع استفاده گسترده از پروبیوتیک ها در کلینیک این است که به استثنای فضای پس از فروپاشی شوروی و برخی کشورهای اروپای شرقی، آنها به عنوان دارو ثبت نمی شوند، یعنی تجویز آنها توسط پزشکان و حتی در عفونت های شدید، ممکن نیست. در عین حال، حتی در متمدن ترین کشورها، محصولات غذایی (منبع اصلی پروبیوتیک ها در ایالات متحده و اروپا) الزامات استانداردسازی متفاوتی نسبت به داروها دارند. در نتیجه، مانند مورد FMT، تجویز میکروارگانیسم‌های زنده به عنوان بخشی از پروبیوتیک‌ها به بیماران مبتلا به سد مخاطی آسیب‌دیده ایمن نیست. به خصوص زمانی که برخی از تولیدکنندگان فرآورده های پروبیوتیک ادعا می کنند که این میکروارگانیسم ها به تمام آنتی بیوتیک های شناخته شده مقاوم هستند و بنابراین می توان آنها را همزمان با شیمی درمانی ضد عفونی مصرف کرد.

MAMP و حداقل قطعات بیولوژیکی فعال آنها (MBAF)

با توجه به مضرات فوق FMT و پروبیوتیک ها، این سوال مطرح می شود: آیا می توان میکروارگانیسم های زنده ای که میکروبیوتا را تشکیل می دهند با اجزای آنها حداقل از نظر حفظ تعادل ایمنی در بافت های مانع جایگزین کرد؟ این امر باعث می شود که در طول دوره شیمی درمانی ضد میکروبی و پس از آن، تا بازسازی میکروبیوتا، از ارگانیسم میزبان در برابر تهاجم میکروارگانیسم های بیماری زا محافظت شود.
قبل از پاسخ به این سؤال، لازم است به سؤال دیگری پاسخ دهیم: شروع سیستم ایمنی میکروبیوتا چیست؟ شاید اینها خود میکروارگانیسم های همزیست باشند. اما پس از آن باید دائماً به سد مخاطی نفوذ کرده و با اپیتلیوم تماس بگیرند و حتی از لایه اپیتلیال عبور کنند. لامینا پروپریابرای تحریک سلول های ایمنی ذاتی با این حال، این فرآیند برای ماکرو ارگانیسم کاملاً ناامن است، زیرا ترکیبات، در غیاب عوامل بازدارنده، می توانند باعث عفونت میزبان شوند.
یک پاسخ جایگزین برای این سوال این فرض است که تحریک MALT به دلیل تخریب مداوم میکروارگانیسم‌های فلور طبیعی و آزاد شدن MAMP از آنها رخ می‌دهد که از طریق لایه مخاطی منتشر می‌شوند، با اپیتلیوم تماس پیدا می‌کنند و به اپیتلیوم منتقل می‌شوند. لامینا پروپریاسلول های دندریتیک و/یا سلول های M.
بیایید سعی کنیم این امکان را با استفاده از مثال PG به عنوان یکی از منابع اصلی قطعات تنظیم کننده ایمنی که "تن" ایمنی را در بافت های سد حفظ می کند، در نظر بگیریم. اول، PG به عنوان جزء اصلی در ترکیب باکتری های Gram (+) و Gram (-) گنجانده شده است، یعنی کسر جرمی کل آن در میکروبیوتا باید بیشتر از سایر اجزا باشد. ثانیا، PG به واحدهای جزئی تقسیم می شود: دی پپتیدهای مورامیل (MDP) و مشتقات اسید مزو-دیامینوپیملیک (مزو-DAP) توسط لیزوزیم که به طور مداوم در سطح غشاهای مخاطی در غلظت بالا (1 میلی گرم در میلی لیتر) وجود دارد. به عبارت دیگر، فرآیند تجزیه زیستی جزئی PG باید به طور مداوم در جایی در مرز بین زیر لایه های مایع و متراکم لایه مخاطی رخ دهد. و سوم، برای اجزای PG، علاوه بر PRR از خانواده Toll (TLR-2)، 2 گیرنده سیتوپلاسمی خاص دیگر از خانواده NOD وجود دارد: NOD-1 و NOD-2. در همان زمان، NOD-1 عمدتا بر روی سلول های اپیتلیال بیان می شود و با ترکیب با لیگاند meso-DAP خود، یک سیگنال دو طرفه (تشکیل لایه مخاطی و فعال شدن ایمنی) را تحریک می کند. NOD-2 عمدتاً بر روی سلول‌های ایمنی ذاتی (فاگوسیت‌ها، سلول‌های دندریتیک) وجود دارد و هنگامی که با لیگاند MDP خود تعامل می‌کند، پتانسیل تنظیمی و تأثیرگذار این سلول‌ها مستقیماً فعال می‌شود. این حقایق نشان می دهد که قطعات PG یکی از تنظیم کننده های اصلی (اما قطعا نه تنها) هستند که ایمنی مخاطی را در حالت حساس حفظ می کنند و آمادگی پاسخ به نفوذ عوامل خارجی را دارند. علاوه بر این، به طور معمول، قطعات PG و آنتی بادی های آنها در گردش خون سیستمیک یافت می شود که نشان دهنده تشکیل آنها در لایه مخاطی و توانایی نفوذ به اپیتلیوم است.
چندین ده مطالعه انجام شده بر روی گنتوبیونت ها یا حیوانات آزمایشی تحت درمان با دوره های طولانی مدت آنتی بیوتیک های وسیع الطیف تایید می کند که MAMPs (PG، LPS، فلاژلین، DNA commensal) یا قطعات آنها، زمانی که به صورت خوراکی یا مقعدی تجویز می شوند، قادر به تقلید اثر میکروبیوتا بر MALT و ایمنی سیستمیک
عمل از طریق sPRR، MAMP و قطعات آنها باعث تحریک سنتز جزء اصلی موکوس - موسین و پپتیدهای ضد میکروبی توسط سلول های اپیتلیال می شود و باعث رشد فولیکول های لنفاوی جدا شده در لامینا پروپریا، پاسخ ایمنی تطبیقی ​​سلول T و سنتز آنتی بادی را بازیابی می کند. در سطح سیستم، قطعات MAMP به مغز استخوان نفوذ می‌کنند و نوتروفیل‌های اولیه را انجام می‌دهند و همچنین فعالیت باکتری‌کشی آن‌ها را افزایش می‌دهند. با فعال کردن پاسخ ایمنی تطبیقی ​​در روده، MAMP
و قطعات آنها محافظت در برابر ویروس آنفولانزا را در ریه ها افزایش می دهند، در نتیجه انتقال ایمنی اختصاصی MALT را از یک سطح از بافت های مانع به سطح دیگر (خانه) نشان می دهند.
در سطح بدن، مورامیل دی پپتید، از طریق گیرنده NOD-2 خود، روده را از التهاب محافظت می کند. LPS و اسید لیپوتیکوئیک می توانند جایگزین مواد همسان در حفاظت از حیوانات آزمایشگاهی در برابر کولیت ناشی از مواد شیمیایی شوند. فلاژلین، LPS یا DNA کامنسال از کلونیزاسیون روده پس از آنتی بیوتیک جلوگیری می کند کلستریدیوم دیفیسیل، Encephalitozoon cuniculiیا انتروکوک های مقاوم به وانکومایسین.
بنابراین، پاسخ به سوال مطرح شده در ابتدای این بخش به احتمال زیاد مثبت است: MAMP ها یا قطعات آن ها ممکن است به خوبی فعالیت تعدیل کننده ایمنی کامنسال های زنده را تقلید کنند. اگرچه برای درک کامل اینکه کدام الگوها و در چه دوزی مؤثرتر و ایمن‌تر خواهند بود، تحقیقات هدفمند بیشتری مورد نیاز است.
اهمیت عملی این نتیجه گیری چیست؟ این ایجاد داروهای جدید برای همراهی با آنتی بیوتیک درمانی و غلبه بر دیس بیوز پس از آنتی بیوتیک بر اساس MAMP و قطعات آن است. در عین حال، MAMR از نظر فناوری دارویی یک شی بسیار امیدوارکننده نیست. بیشتر آنها ترکیبات مولکولی بالا با ساختار بسیار پیچیده هستند. فرآیند جداسازی و استانداردسازی آنها بسیار پرهزینه است. هویت گونه ای الگو نیز باید در نظر گرفته شود - بسیاری از PAMP ها، بر خلاف MARM ها، تب زا و سمی هستند. علاوه بر این، این ترکیبات در بدن باید تحت پردازش اضافی قرار گیرند تا بتوانند از طریق لایه مخاطی به اپیتلیوم و لامینا پروپریا
یک جایگزین، ایجاد داروهایی بر اساس قطعات MAMP است که توانایی اتصال به sPRR را حفظ کرده و فعالیت بیولوژیکی کاملاً یا جزئی یکسانی دارند. این قطعات حداقل فعال بیولوژیکی (MBAF) نباید خاص گونه باشند و ساختار نسبتاً ساده ای دارند که به دست آوردن آنها را با سنتز شیمیایی ممکن می کند.
یکی از این MBAF ها، گلوکوزامینیل مورامیل دی پپتید (GMDP)، در حال حاضر در بازار دارویی در منطقه پس از شوروی به شکل یک دارو در بازار دارویی موجود است. لیکوپید.
GMDP یک مشتق نیمه مصنوعی از مورامیل دی پپتید (MDP) است که MBAF PG است. GMDP یک لیگاند (آگونیست) انتخابی گیرنده NOD-2 است که از طریق مسیرهای سیگنالینگ سلول های ایمنی ذاتی را فعال می کند.
برای بیش از 20 سال استفاده در کلینیک، GMDP به طور مکرر در فرآیندهای عفونی در ترکیب با آنتی بیوتیک ها و سایر عوامل ضد عفونی مورد مطالعه قرار گرفته است. این مطالعات فواید درمانی چنین ترکیبی (کاهش شدت و مدت بیماری) را در برابر پس زمینه عادی سازی ایمنی سیستمیک نشان داد. با این حال، تا زمانی که نتایج مطالعات ارائه شده در این بررسی ظاهر نشد، GMDP به عنوان یک تعدیل کننده MALT و یک کاندید احتمالی که فعالیت تعدیل کننده ایمنی میکروبی را در بافت های سد تقلید می کند، در نظر گرفته نمی شد.

نتیجه

به لطف رمزگشایی مکانیسم‌های ایمنی مانع (MALT) و کشف گیرنده‌های سیگنالی ایمنی ذاتی (sPRR)، می‌توان با جزئیات نحوه انجام دفاع ضد عفونی اصلی بدن در سطح محلی را توصیف کرد. . مطالعه میکروبیوتا و تعامل آن با MALT به طور اساسی ایده سیستم ایمنی بدن را، به ویژه در شرایط عادی، با موانع جدایی ناپذیر و عدم وجود تهاجم از میکروارگانیسم های بیماری زا تغییر داده است. معلوم شد که مصونیت بافت های مرزی باید در حالت فعال شدن دائمی "دود" باشد و خروج از این حالت (هم با علامت منفی و هم با علامت مثبت) با عواقب جدی برای بدن همراه است. در حالت اول، اینها حالت های نقص ایمنی و ناتوانی در توقف تهاجم پاتوژن ها یا پیشرفت تومورها هستند. در دوم - توسعه بیماری های التهابی ایمنی موضعی و سیستمیک، از جمله کولیت اولسراتیو، دیابت و آلرژی. در نهایت، مطالعات ترکیبی MALT و میکروبیوتا این امکان را فراهم کرده است که نگاهی تازه به درمان ضد عفونی اتیوتروپیک مدرن بیندازیم، ایده ای از نقص ایمنی غیرمستقیم با واسطه آنتی بیوتیک را شکل دهیم، و یک ایدئولوژی جدید برای استفاده از این مهم ایجاد کنیم. داروها در کلینیک

ادبیات

1. جدید در فیزیولوژی ایمنی مخاطی. اد. A. V. Karaulov، V. A. Aleshkin، S. S. Afanasiev، Yu. V. Nesvizhsky. آنها را PMGMU کنید. I. M. Sechenov. م.، 1394. 168 ص. .
2. McDermott A.J., Huffnagle G. B. میکروبیوم و تنظیم ایمنی مخاطی // ایمونولوژی. 2013. جلد. 142. ر 24-31.
3. Chen G. Y., Nunez G. Gut immunity: a NOD to the Commensals // Current Biology. 2008 جلد. 19. ص 171-174.
4. گوردون H. A.، Bruckner-Kardoss E.، Wostmann B. S. پیری در موش های بدون میکروب: جداول زندگی و ضایعات مشاهده شده در مرگ طبیعی // J. Gerontol. 1966 جلد. 21. ص 380-387.
5. Hamada H.، Hiroi T.، Nishiyama Y. و همکاران. شناسایی چندین فولیکول لنفوئیدی جدا شده روی دیواره ضد مزانتریک روده کوچک موش // J. Immunol. 2002 جلد. 168. ص 57-64.
6. Bouskra D., Brezillon C., Berard M. et al. پیدایش بافت لنفاوی ناشی از ترکیبات از طریق NOD1، هموستاز روده را تنظیم می کند // طبیعت. 2008 جلد. 456. ص 507-510.
7. Garrett W. S.، Gordon J. I.، Glimcher L. H. هموستاز و التهاب در روده // سلول. 2010 جلد. 140. ص 859-870.
8. Pearson C., Uhlig H. H., Powrie F. ریزمحیط های لنفوئیدی و سلول های لنفوئیدی ذاتی در روده // Trends Immunol. 2012. جلد. 33. ص 289-296.
9. Iwasaki A. سلول های دندریتیک مخاطی // Annu. کشیش ایمونول. 2007 جلد. 25. ص 381-418.
10. اسمیت P. D.، Ochsenbauer-Jambor C.، Smythies L. E. ماکروفاژهای روده: سلول های موثر منحصر به فرد سیستم ایمنی ذاتی // Immunol. کشیش 2005 جلد. 206. ص 149-159.
11. Medzhitov R., Janeway C. Innate Immunity // N. Engl. جی. مد. 2000 جلد. 343 (5). ص 338-344.
12. Yoneyama M., Fujita T. عملکرد گیرنده های RIG-I مانند در ایمنی ذاتی ضد ویروسی // J. Biol. شیمی. 2007 جلد. 282 (21). ص 15315–15318.
13. Girardin S. E., Travassos L. H., Herve M. et al. نیازهای مولکولی پپتیدوگلیکان که امکان تشخیص توسط Nod1 و Nod2 را فراهم می کند // J. Biol. شیمی. 2003 جلد. 278 (43). ص 41702–41708.
14. Lemaire B.، Nicolas E.، Michaut L. و همکاران. نوار کاست ژن تنظیم کننده پشتی ورانتری اسپاتزل/تول/کاکتوس پاسخ قوی ضد قارچی را در بزرگسالان مگس سرکه // سلول کنترل می کند. 1996 جلد. 86. ص 973-983.
15. Du X.، Poltorak A.، Wei Y.، Beutler B. سه گیرنده جدید شبه تلفات پستانداران: ساختار ژن، بیان، و تکامل، Eur. شبکه سیتوکین 2000 جلد. 11. ص 362-371.
16. Medzhitov R. گیرنده های تلفن مانند و ایمنی ذاتی // Nat. ایمونول. 2001 جلد. 12). ص 135-145.
17. Mishra B. B.، Gundra U. M.، Teale J. M. بیان و توزیع گیرنده های شبه Toll 11-13 در مغز در طول نوروسیستیسرکوز موش // J. Neuroinflamm. 2008 جلد. 5. ص 53-63.
18. Caamano J., Hunter C. A. خانواده فاکتورهای رونویسی NF-kB: تنظیم کننده های مرکزی عملکردهای ایمنی ذاتی و سازگار // Clin. میکروبیول کشیش 2002 جلد. 15 (3). ص 414-429.
19. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H. و همکاران. نقش آداپتور TRIF در مسیر سیگنالینگ گیرنده شبه تلفن مستقل از MyD88 // علم. 2003 جلد. 301. ص 640-643.
20. Kawai T.، Akira S. نقش گیرنده های تشخیص الگو در ایمنی ذاتی: به روز رسانی در گیرنده های Toll مانند // Nat. ایمونول. 2010 جلد. 11. ص 373-384.
21. Akira S.، Takeda K. گیرنده های شبه Toll در ایمنی ذاتی // Inter. ایمونول. 2005 جلد. 17 (1). ص 1-14.
22. Kovalchuk L. V. مشکلات مدرن ایمونولوژی بالینی در پرتو ایده های جدید در مورد ایمنی ذاتی // سخنرانی در مورد اطفال: ایمونولوژی. T. 9. M.: RSMU، 2010. 320 p. .
23. Akhmatova N. K.، Kiselevsky M. V. ایمنی ذاتی: ضد تومور و ضد عفونی. م.: طب عملی، 2008. 256 ص. .
24. Ekmekciu I., von Klitzing E., Fiebiger U. et al. پاسخ های ایمنی به درمان آنتی بیوتیکی با طیف گسترده و پیوند میکروبیوتای مدفوع در موش // Frontiers Immunol. 2017 جلد. 8. ص 1-19.
25. فرستنده R.، Fuchs S.، Milo R. آیا واقعاً تعداد ما بسیار بیشتر است؟ بررسی مجدد نسبت سلول های باکتری به میزبان در انسان // سلول. 2016. جلد. 164 (3). ص 337-340.
26. Ubeda C.، Pamer E. G. آنتی بیوتیک ها، میکروبیوتا، و دفاع ایمنی // Trends Immunol. 2012. جلد. 33 (9). ص 459-466.
27. Eckburg P. B.، Bik E. M.، Bernstein C. N. و همکاران. تنوع فلور میکروبی روده انسان // علم. 2005 جلد. 308. ص 1635–1638.
28. Hooper L. V., Gordon J. I. Commensal Hooper-Bacterial Relations در روده // علم. 2001 جلد. 292. ص 1115-1118.
29. Hsiao W. W.، Metz C.، Singh D. P.، Roth، J. میکروب های روده: مقدمه ای بر قابلیت های متابولیک و سیگنال دهی آنها // اندوکرینول. متاب. کلین. شمال. صبح. 2008 جلد. 37. ص 857-871.
30. Macpherson A. J., Hunziker L., McCoy K., Lamarre A. IgA پاسخ های IgA در مخاط روده در برابر میکروارگانیسم های بیماری زا و غیر بیماری زا // Microbes Infect. 2001 جلد. 3. ص 1021-1035.
31. Rajilic-Stojanovic M., de Vos W. M. اولین 1000 گونه کشت شده از میکروبیوتای دستگاه گوارش انسان // FEMS Microbiol. کشیش 2014. جلد. 38. ص 996-1047.
32. Wolff N. S.، Hugenholtz F.، Wiersinga W. J. نقش در حال ظهور میکروبیوتا در ICU، Crit. مراقبت. 2018 جلد. 22. ص 78-85.
33. Schey R., Danzer C., Mattner J. اختلالات هموستاز مخاطی از طریق تعامل میکروب های روده با سلول های میلوئید // Immunobiol. 2015. جلد. 220 (2). ص 227-235.
34. Suau A., Bonnet R., Sutren M. et al. تجزیه و تحلیل مستقیم ژن‌های کدکننده 16S rRNA از جوامع پیچیده بسیاری از گونه‌های مولکولی جدید را در روده انسان نشان می‌دهد // Appl. محیط زیست میکروبیول 1999 جلد. 65. ص 4799-4807.
35. Shanahan F. رابط میکروب میزبان در روده // بهترین عمل. Res. کلین. گاستروانترول 2002 جلد. 16. ص 915-931.
36. Chu H., Mazmanian S. K. تشخیص ایمنی ذاتی میکروبیوتا باعث ترویج همزیستی میکروبی میزبان می شود // Nat. ایمونول. 2013. جلد. 14 (7). ص 668-675.
37. LeBlanc J.G., Milani C., de Giori G. S. و همکاران. باکتری ها به عنوان تامین کننده ویتامین میزبان خود: دیدگاه میکروبی روده // Curr. نظر. بیوتکنول. 2013. جلد. 24 (2). ص 160-168.
38. Kamada N.، Chen G. Y.، Inohara N.، Núñez G. کنترل پاتوژن ها و پاتوژن ها توسط میکروبیوتای روده، Nat. ایمونول. 2013. جلد. 14. ص 685-690.
39. Kamada N.، Seo S. U.، Chen G. Y.، Núñez G. نقش میکروبیوتای روده در ایمنی و بیماری التهابی // Nature Rev. ایمونول. 2013. جلد. 13. ص 321-335.
40. Hooper L. V., Midtved T., Gordon J. I. چگونه فعل و انفعالات میکروبی میزبان و میکروبی محیط مغذی روده پستانداران را شکل می دهد // Annu. کشیش تغذیه. 2002 جلد. 22. ص 283-307.
41. Hooper L. V., Wong M. H., Thelin A. et al. تجزیه و تحلیل مولکولی روابط مشترک میزبان و میکروبی در روده // علم. 2001 جلد. 291. ص 881-884.
42. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. میکروبیوتای روده به عنوان یک عامل محیطی که ذخیره چربی را تنظیم می کند // Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا. 2004 جلد. 101. ص 15718–15723.
43. Hooper L. V. آیا باکتری های همزیست ایمنی میزبان را از بین می برند؟ // Nat. کشیش میکروبیول 2009 جلد. 7. ص 367-374.
44. Johansson M. E.، Larsson J. M.، Hansson GC. دو لایه مخاطی روده بزرگ توسط موسین MUC2 سازماندهی شده‌اند، در حالی که لایه بیرونی قانون‌گذار تعاملات میزبان و میکروبی است // Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا. 2011 جلد. 108. تامین 1. ص 4659–4665.
45. Johansson M. E., Sjovall H., Hansson G. C. سیستم مخاطی دستگاه گوارش در سلامت و بیماری // Nat. کشیش گاستروانترول هپاتول. 2013. جلد. 10 (6). ص 352-361.
46. ​​Cash H. L.، Whitham C. V.، Behrendt C. L.، Hooper L. V. باکتری های همزیست بیان مستقیم یک لکتین باکتری کش روده // علم. 2006 جلد. 313. ص 1126-1130.
47. Wlodarska M., Finlay B. B. پاسخ ایمنی میزبان به اختلال آنتی بیوتیکی میکروبیوتا // طبیعت. 2010 جلد. 3 (2). ص 100-103.
48. Peterson D. A., McNulty N. P., Guruge J. L., Gordon J. I. IgA پاسخ IgA به باکتری های همزیست به عنوان واسطه هموستاز روده // میکروب میزبان سلولی. 2007 جلد. 2. ص 328-339.
49. Hapfelmeier S, Lawson M. A., Slack E. et al. کلونیزاسیون میکروبی برگشت پذیر موش های بدون میکروب پویایی پاسخ های ایمنی IgA را نشان می دهد // علم. 2010 جلد. 328. ص 1705-1709.
50. Fagarasan S.، Kawamoto S.، Kanagawa O.، Suzuki K. تنظیم ایمنی تطبیقی ​​در روده: سنتز IgA وابسته به سلول T و مستقل از سلول T، Annu. کشیش ایمونول. 2010 جلد. 28. ص 243-273.
51. Macpherson A. J.، Geuking M. B.، McCoy K. D. امنیت داخلی: ایمنی IgA در مرزهای بدن // Trends Immunol. 2012. جلد. 33. ص 160-167.
52. Shroff K. E.، Meslin K.، Cebra J. J. باکتری های روده ای Commensal یک پاسخ ایمنی مخاطی هومورال خود محدود شونده ایجاد می کنند در حالی که به طور دائم روده را مستعمره می کنند // Infect. ایمنی 1995 جلد. 63. ص 3904–3913.
53. Duan J., Kasper D. L. تنظیم سلولهای T توسط میکروبیوتای روده // Curr. نظر. رومات. 2011 جلد. 23. ص 372-376.
54. Macpherson A. J., Gatto D., Sainsbury E. et al. یک مکانیسم مستقل از سلول T ابتدایی برای پاسخ IgA مخاط روده به باکتری های مشترک // علم. 2000 جلد. 288. ص 2222-2226.
55. Mazmanian S. K.، Liu C. H.، Tzianabos A. O.، Kasper D. L. یک مولکول تعدیل کننده ایمنی از باکتری های همزیست بلوغ سیستم ایمنی میزبان را هدایت می کند // سلول. 2005 جلد. 122. ص 107-118.
56. Mitsdoerffer M., Lee Y., Jäger A. et al. سلول های T کمک کننده پیش التهابی نوع 17 کمک کننده های موثر سلول B هستند // Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا. 2010 جلد. 107. ص 14292–14297.
57. آتاراشی ک.، نیشیمورا جی.، شیما تی، و همکاران. ATP باعث تمایز سلولی TH17 lamina propria // طبیعت می شود. 2008 جلد. 455. ص 808-812.
58. Ivanov I. I., Frutos Rde L., Manel N. et al. میکروبیوتای خاص تمایز سلولهای کمک کننده T تولید کننده IL-17 را در مخاط روده کوچک هدایت می کند // میکروب میزبان سلولی. 2008 جلد. 4. ص 337-349.
59. Franchi L.، Kamada N.، Nakamura Y. و همکاران. تولید IL 1β مبتنی بر NLRC4 بین باکتری های بیماری زا و مشترک تمایز قائل می شود و دفاع روده میزبان را تقویت می کند // Nature Immunol. 2012 جلد. 13. ص 449-456.
60. Mackey D., McFall A.J. MAMPs و MIMPs: طبقه بندی های پیشنهادی برای القا کننده ایمنی ذاتی // Mol. میکروبیول 2006 جلد. 61. ص 1365–1371.
61. Jeon S. G., Kayama H., Ueda Y. و همکاران. پروبیوتیک Bifidobacterium breve سلول های Tr1 تولید کننده IL-10 را در روده بزرگ القا می کند // PLoS Pathog. 2012. جلد. 8. e1002714.
62. Lathrop S. K.، Bloom S. M.، Rao S. M. و همکاران. آموزش محیطی سیستم ایمنی توسط میکروبیوتای کومنسال کولون // طبیعت. 2011 جلد. 478. ص 250-254.
63. Mazmanian S. K.، Round J. L.، Kasper D. L. یک عامل همزیستی میکروبی از بیماری التهابی روده جلوگیری می کند // طبیعت. 2008 جلد. 453. ص 620-625.
64. Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D. W., Ditrio L. E. et al. حفاظت از بیماری دمیلینه کننده سیستم عصبی مرکزی توسط باکتری همسان انسان، Bacteroides fragilis به بیان پلی ساکارید A بستگی دارد // J. Immunol. 2010 جلد. 185. ص 4101-4108.
65. Round J. L., Mazmanian S. K. القایی Foxp3+ رشد سلول T تنظیمی توسط یک باکتری مشترک از میکروبیوتای روده، Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا. 2010 جلد. 107. ص 12204–12209.
66. Kozlov I. G. رنسانس درمان تحریک کننده ایمنی // بولتن فارماکولوژی و تغذیه کودکان. 2008. ج 5 (3). صص 4-13.
67. Grayson M. L., Cosgrove S. E., Crowe S. et al. استفاده کوسرز از آنتی بیوتیک ها: بررسی بالینی داروهای ضد باکتری، ضد قارچ، ضد انگلی و ضد ویروسی // M. Lindsay Grayson. مطبوعات C.R.C. 2017. شابک 9781315152110 (کتاب الکترونیکی).
68. Brandl K.، Plitas G.، Mihu C. N. و همکاران. انتروکوک های مقاوم به وانکومایسین از نقص ایمنی ذاتی ناشی از آنتی بیوتیک سوء استفاده می کنند // طبیعت. 2008 جلد. 455. ص 804-807.
69. Dethlefsen L., Huse S., Sogin M. L., Relman D. A. اثرات فراگیر یک آنتی بیوتیک بر میکروبیوتای روده انسان، همانطور که توسط توالی 16S rRNA عمیق نشان داده شده است // PLoS Biol. 2008 جلد. 6. e280.
70. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J. K. اثرات اکولوژیکی طولانی مدت تجویز آنتی بیوتیک بر میکروبیوتای روده انسان // ISME J. 2007. Vol. 1. ص 56-66.
71. Buffie C. G., Jarchum I., Equinda M. et al. تغییرات عمیق میکروبیوتای روده به دنبال یک دوز کلیندامایسین منجر به حساسیت پایدار به کولیت ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل می شود // عفونت. ایمنی 2012. جلد. 80 (1). ص 62-73.
72. Tanaka S., Kobayashi T., Songjinda P. et al. تأثیر قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک در اوایل دوره پس از تولد بر رشد میکروبیوتای روده // FEMS Immunol. پزشکی میکروبیول 2009 جلد. 56. ص 80-87.
73. Hill D. A., Hoffmann C., Abt M. C. et al. تجزیه و تحلیل های متاژنومی تغییرات زمانی و مکانی ناشی از آنتی بیوتیک را در میکروبیوتای روده با تغییرات مرتبط در هموستاز سلول های ایمنی نشان می دهد // Immunol مخاطی. 2010 جلد. 3. ص 148-158.
74. Sekirov I., Tam N. M., Jogova M. et al. اختلالات ناشی از آنتی بیوتیک در میکروبیوتای روده حساسیت میزبان را به عفونت روده تغییر می دهد // عفونت. ایمنی 2008 جلد. 76. ص 4726-4736.
75. Bohnhoff M., Drake B. L., Miller C. P. اثر استرپتومایسین بر حساسیت دستگاه روده به عفونت تجربی سالمونلا // Proc. soc انقضا زیستی پزشکی 1954 جلد. 86. ر 132-137.
76. Henges D. J.، Freter R. تضاد در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی باکتری های روده در برابر Shigella flexneri I. ارتباط بین آزمایش های مختلف // J. Infect. دیس 1962 جلد. 110. ص 30-37.
77. Lawley T. D., Clare S., Walker A. W. و همکاران. درمان آنتی‌بیوتیکی موش‌های حامل کلستریدیوم دیفیسیل باعث ایجاد حالت ابرریزش‌کننده، انتقال با واسطه اسپور و بیماری شدید در میزبان‌های دارای نقص ایمنی می‌شود // Infect. ایمنی 2009 جلد. 77. ر 3661-3669.
78. Rupnik M.، Wilcox M. H.، Gerding D. N. Clostridium difficile عفونت: تحولات جدید در اپیدمیولوژی و پاتوژنز // Nature Rev. میکروبیول 2009 جلد. 7. ص 526-536.
79. Clemente J. C.، Ursell L. K.، Parfrey L. W.، Knight R. تأثیر میکروبیوتای روده بر سلامت انسان: یک دیدگاه یکپارچه // سلول. 2012. جلد. 148. ص 1258-1270.
80. Potgieter M., Bester J., Kell D. B., Pretorius E. میکروبیوم خون خفته در بیماری های مزمن و التهابی // FEMS Microbiol. کشیش 2015. جلد. 39. ص 567-591.
81. Ubeda C., Taur Y., Jenq R. R. et al. سلطه انتروکوک مقاوم به وانکومایسین بر میکروبیوتای روده با درمان آنتی بیوتیکی در موش ها فعال می شود و قبل از تهاجم به جریان خون در انسان است // J. Clin. سرمایه گذاری. 2010 جلد. 120 (12). R. 4332–4341.
82. Awad M. M., Johanesen P. A., Carter G. P. et al. عوامل بیماریزای کلستریدیوم دیفیسیل: بینش در مورد یک پاتوژن بی هوازی تشکیل دهنده هاگ // میکروب های روده. 2014. جلد. 5 (5). ص 579-593.
83. Hill D. A., Siracusa M..C, Abt M. C. et al. سیگنال های مشتق از باکتری Commensal خون سازی بازوفیل و التهاب آلرژیک را تنظیم می کند // Nat. پزشکی 2012. جلد. 18. ص 538-546.
84. Russell S. L., Gold M. J., Hartmann M. et al. تغییرات اولیه ناشی از آنتی بیوتیک در میکروبیوتا باعث افزایش حساسیت به آسم آلرژیک می شود // EMBO Rep. 2012. جلد. 13. ص 440-447.
85. Bashir M. E.H., Louie S., Shi H. N., Nagler-Anderson C. سیگنالینگ گیرنده شبه Toll 4 توسط میکروب های روده بر حساسیت به آلرژی غذایی تأثیر می گذارد // J. Immunol. 2004 جلد. 172. ص 6978–6987.
86. Spencer S. D., Di Marco F., Hooley J. et al. گیرنده یتیم CRF2-4 یک زیر واحد ضروری گیرنده اینترلوکین 10 است // J. Exp. پزشکی 1998 جلد. 187. ص 571-578.
87. Abraham C., Cho J. H. بیماری التهابی روده // N. Engl. جی. مد. 2009 جلد. 361. ص 2066–2078.
88. Wen L., Ley R. E., Volchkov P. Y. و همکاران. ایمنی ذاتی و میکروبیوت روده در ایجاد دیابت نوع 1 // طبیعت. 2008 جلد. 455. ص 1109-1113.
89 Wu H. J., Ivanov I. I., Darce J. et al. باکتری های رشته ای قطعه بندی شده ساکن روده، آرتریت خود ایمنی را از طریق سلول های T helper 17 تحریک می کنند // ایمنی. 2010 جلد. 32. ص 815-827.
90. Yoon M. Y., Yoon S. S. اختلال در اکوسیستم روده توسط آنتی بیوتیک ها // Yonsei Med. J. 2018. جلد. 59 (1). ص 4-12.
91. Borody T. J., Khoruts A. پیوند میکروبیوتای مدفوع و کاربردهای در حال ظهور // Nature Rev. گاستروانترول هپاتول. 2011 جلد. 9. ص 88-96.
92. Bakken J. S., Borody T., Brandt L. J. et al. درمان عفونت کلستریدیوم دیفیسیل با پیوند میکروبیوتای مدفوع // Clin. گاستروانترول هپاتول. 2011 جلد. 9. ص 1044-1049.
93. Hickson M., D'Souza A.L., Muthu N. et al. استفاده از آماده سازی لاکتوباسیلوس پروبیوتیک برای جلوگیری از اسهال مرتبط با آنتی بیوتیک ها: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما // BMJ. 2007 جلد. 335. ص 80-84.
94. شولتز ام. استفاده بالینی از E. coli Nissle 1917 در بیماری التهابی روده // Inflamm. روده دیس. 2008 جلد. 14. ص 1012–1018.
95. Gareau M. G.، Sherman P. M.، Walker W. A. ​​پروبیوتیک ها و میکروبیوتای روده در سلامت و بیماری روده // Nat. کشیش گاستروانترول هپاتول. 2010 جلد. 7. ص 503-514.
96. Miller C., Bohnhoff M. تغییرات در میکرو فلور روده موش مرتبط با افزایش حساسیت به عفونت سالمونلا به دنبال درمان استرپتومایسین // J. Infect. دیس 1963 جلد. 113. ص 59-66.
97. Mennigen R., Nolte K., Rijcken E. et al. مخلوط پروبیوتیک VSL # 3 با حفظ بیان پروتئین اتصال محکم و جلوگیری از آپوپتوز در مدل موشی کولیت از سد اپیتلیال محافظت می کند // Am. جی فیزیول. دستگاه گوارش فیزیول کبد 2009 جلد. 296. ص 1140-1149.
98. جانستون بی سی، ما اس اس، گلدنبرگ جی.زی و همکاران. پروبیوتیک ها برای پیشگیری از اسهال مرتبط با کلستریدیوم دیفیسیل: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز // Ann. کارآموز پزشکی 2012. جلد. 157. ص 878-888.
99. Borchers A. T., Selmi C., Meyers F. J. et al. پروبیوتیک ها و ایمنی // J. Gastroenterol. 2009 جلد. 44. ر 26-46.
100. Wolvers D., Antoine J. M., Myllyluoma E. و همکاران. راهنمایی برای اثبات شواهد برای اثرات مفید پروبیوتیک ها: پیشگیری و مدیریت عفونت توسط پروبیوتیک ها // J. Nutr. جلد 2010 140. ص 698-712.
101 Panigrahi P.، Parida S.، Nanda N. C. و همکاران. یک کارآزمایی سین بیوتیک تصادفی برای جلوگیری از سپسیس در میان نوزادان در روستاهای هند // طبیعت. 2017 جلد. 548. ص 407-412.
102. McFarland L. V. استفاده از پروبیوتیک ها برای اصلاح دیس بیوز میکروبیوتای طبیعی به دنبال بیماری یا رویدادهای مخرب: یک بررسی سیستماتیک // BMJ Open. 2014. جلد. 4. e005047.
103. Hempel S.، Newberry S. J.، Maher A. R. و همکاران. پروبیوتیک ها برای پیشگیری و درمان اسهال مرتبط با آنتی بیوتیک: بررسی سیستماتیک و متاآنالیز // JAMA. 2012. جلد. 307. ص 1959–1969.
104. Callewaert L.، Michiels C. W. Lysozymes در قلمرو حیوانات // J. Biosci. 2010 جلد. 35 (1). ص 127-160.
105. Hasegawa M.، Yang K.، Hashimoto M. و همکاران. انتشار و توزیع افتراقی مولکول‌های تحریک‌کننده ایمنی Nod1 و Nod2 در میان گونه‌ها و محیط‌های باکتریایی // J. Biol. شیمی. 2006 جلد. 281. ص 29054–29063.
106. Clarke T. B.، Davis K. M.، Lysenko E. S. و همکاران. تشخیص پپتیدوگلیکان از میکروبیوتا توسط Nod1 باعث افزایش ایمنی ذاتی سیستمیک می شود // Nature Med. 2010 جلد. 16. ر 228-231.
107. Davis K. M., Nakamura S., Weiser J. N. Nod2 حس کردن پپتیدوگلیکان هضم شده با لیزوزیم باعث جذب ماکروفاژها و پاکسازی کلونیزاسیون S. pneumoniae در موش می شود // J. Clin. سرمایه گذاری. 2011 جلد. 121 (9). ص 3666-3676.
108. Nigro G., Fazio L. L., Martino M. C. و همکاران. ریختن مورامیل پپتید حس سلولی شیگلا فلکسنر را تعدیل می کند // میکروبیول سلولی. 2008 جلد. 10 (3). ص 682-695.
109. Petnicki-Ocwieja T.، Hrncir T.، Liu Y. J. و همکاران. Nod2 برای تنظیم میکروبیوتای مشترک در روده مورد نیاز است // Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا. 2009 جلد. 106. ص 15813–15818.
110. Kobayashi K. S., Chamaillard M., Ogura Y. و همکاران. تنظیم وابسته به Nod2 ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​در دستگاه روده // علم. 2005 جلد. 307. ص 731-734.
111. Rakoff-Nahoum S. Paglino J. Islami-Varzaneh F. et al. شناسایی میکرو فلور مشترک توسط گیرنده های شبه برای هموستاز روده مورد نیاز است // سلول. 2004 جلد. 118. ص 229-241.
112. Ichinohe T.، Pang I. K.، Kumamoto Y. و همکاران. Microbiota دفاع ایمنی در برابر عفونت ویروس آنفولانزای دستگاه تنفسی A را تنظیم می کند // Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا. 2011 جلد. 108. ص 5354–5359.
113. Petersson J., Schreiber O., Hansson G. C. et al. اهمیت و تنظیم سد مخاطی روده بزرگ در مدل موشی کولیت // Am. جی فیزیول. دستگاه گوارش فیزیول کبد 2010 جلد. 300. R. 327-333.
114. Watanabe T.، Asano N.، Murray P. J. و همکاران. فعال سازی مورامیل دی پپتید دامنه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید 2 از موش ها در برابر کولیت تجربی محافظت می کند // J. Clin. سرمایه گذاری. 2008 جلد. 118. ص 545-559.
115. Hall J. A., Bouladoux N., Sun C. M. et al. DNA Commensal تبدیل سلول های T تنظیمی را محدود می کند و یک کمک طبیعی برای پاسخ های ایمنی روده است // ایمنی. 2008 جلد. 29. ص 637-649.

این سیستم با تجمع لنفوسیت ها در غشاهای مخاطی دستگاه گوارش، برونش ها، دستگاه ادراری، مجاری دفعی غدد پستانی و بزاقی نشان داده می شود. لنفوسیت ها می توانند ندول های لنفاوی منفرد یا گروهی (لوزه ها، آپاندیس، گره های لنفاوی گروهی یا تکه های پیر روده) را تشکیل دهند. گره های لنفاوی محافظت موضعی ایمنی از این اندام ها را انجام می دهند.

مشترک همه این مناطق، محل لنفوسیت ها در بافت همبند فیبری شل غشاهای پوشیده شده با اپیتلیوم، تشکیل آنتی بادی های مربوط به IgA است. لنفوسیت های B تحریک شده با آنتی ژن و فرزندان آنها، سلول های پلاسما، در تشکیل IgA شرکت می کنند. و همچنین سلول های اپیتلیال غشاها که جزء ترشحی IgAs را تولید می کنند. مونتاژ مولکول ایمونوگلوبولین در مخاط روی سطح اپیتلیوسیت ها اتفاق می افتد، جایی که آنها محافظت ضد باکتریایی و ضد ویروسی محلی را ارائه می دهند. لنفوسیت های T واقع در گره ها واکنش های ایمنی سلولی را انجام می دهند و فعالیت لنفوسیت های B را تنظیم می کنند.

یک سیستم ایمنی منفرد (پراکنده) از غشاهای مخاطی در ادبیات انگلیسی به اختصار MALT - بافت لنفاوی مرتبط با مخاط نامیده می شود.

74. خصوصیات دستگاه غدد درون ریز. ویژگی های ساختار غدد درون ریز. اپی فیز ساختار، توابع.

تنظیم غدد درون ریز یکی از چندین نوع است تأثیرات نظارتی، که از جمله آنها می توان به:

تنظیم اتوکرین (در یک سلول یا سلول های مشابه)؛

تنظیم پاراکرین (کوتاه برد - به سلول های همسایه)؛

غدد درون ریز (با واسطه هورمون هایی که در خون در گردش هستند)؛

تنظیم عصبی

همراه با اصطلاح "تنظیم غدد درون ریز"، اصطلاح "تنظیم عصبی-هومورال" اغلب استفاده می شود که بر رابطه نزدیک بین سیستم عصبی و غدد درون ریز تاکید دارد.

مشترک در سلول های عصبی و غدد درون ریز، ایجاد عوامل تنظیم کننده هومورال است. سلول های غدد درون ریز هورمون ها را سنتز کرده و آنها را در خون آزاد می کنند و نورون ها انتقال دهنده های عصبی (که بیشتر آنها نورآمین ها هستند) را سنتز می کنند: نوراپی نفرین، سروتینین و سایرین که در شکاف های سیناپسی آزاد می شوند. هیپوتالاموس حاوی نورون های ترشحی است که خواص سلول های عصبی و غدد درون ریز را ترکیب می کند. آنها توانایی تشکیل هر دو نورآمین ها و هورمون های الیگوپپتیدی را دارند. تولید هورمون ها توسط اندام های غدد درون ریز توسط سیستم عصبی تنظیم می شود.

طبقه بندی ساختارهای غدد درون ریز

I. تشکیلات تنظیمی مرکزی سیستم غدد درون ریز:

o هیپوتالاموس (هسته های ترشحی عصبی)؛

o غده هیپوفیز (آدنوهیپوفیز و نوروهیپوفیز)؛

II. غدد درون ریز محیطی:

o غده تیروئید؛

o غدد پاراتیروئید؛

o غدد فوق کلیوی (قشر و مدولا).

III. اندام هایی که عملکردهای غدد درون ریز و غیر غدد درون ریز را ترکیب می کنند:

o غدد جنسی (غدد جنسی - بیضه ها و تخمدان ها)؛

o جفت؛

o لوزالمعده

IV. سلول های منفرد تولید کننده هورمون، آپدوسیت ها.

مانند هر سیستمی، پیوندهای مرکزی و جانبی آن دارای پیوندهای مستقیم و بازخورد هستند. هورمون های تولید شده در تشکیلات غدد درون ریز محیطی می توانند اثر تنظیمی بر فعالیت پیوندهای مرکزی داشته باشند.

یکی از ویژگی های ساختاری اندام های غدد درون ریز فراوانی رگ های خونی در آنها به ویژه هموکاپیلاری ها از نوع سینوسی و لنفوکاپیلاری ها است که هورمون های ترشح شده وارد آنها می شود.

اپی فیز

غده صنوبری - زائده فوقانی مغز یا بدن صنوبری (corpus pineale) در تنظیم فرآیندهای چرخه ای در بدن نقش دارد.

اپی فیز به صورت بیرون زدگی سقف بطن سوم دیانسفالون ایجاد می شود. غده صنوبری در کودکان زیر 7 سال به حداکثر رشد خود می رسد.

ساختار اپی فیز

در خارج، اپی فیز توسط یک کپسول بافت همبند نازک احاطه شده است، که از آن پارتیشن های انشعاب به غده امتداد می یابد، استرومای آن را تشکیل می دهد و پارانشیم آن را به لوبول ها تقسیم می کند. در بزرگسالان، تشکیلات لایه ای متراکم در استروما - گره های اپی فیزیال یا ماسه مغزی تشخیص داده می شود.

دو نوع سلول در پارانشیم وجود دارد - پینالوسیت های ترشحیو حمایت می کند گلیالیا سلول های بینابینی پینالوسیت ها در قسمت مرکزی لوبول ها قرار دارند. آنها تا حدودی بزرگتر از حمایت از سلول های نوروگلیال هستند. از بدن پینالوسیت، فرآیندهای طولانی منشعب می شوند، مانند دندریت ها، که با فرآیندهای سلول های گلیال در هم تنیده می شوند. فرآیندهای پینه‌آلوسیت‌ها به مویرگ‌های فنستردار فرستاده می‌شوند و با آنها تماس پیدا می‌کنند. در میان پینالوسیت ها، سلول های روشن و تیره متمایز می شوند.

سلول های گلیال در حاشیه لوبول ها غالب هستند. فرآیندهای آنها به سپتوم بافت همبند بین لوبولی هدایت می شود و نوعی مرز حاشیه ای لوبول را تشکیل می دهد. این سلول ها عمدتاً یک عملکرد حمایتی را انجام می دهند.

هورمون های پینه آل:

ملاتونین- هورمون دوره نوری، - عمدتاً در شب دفع می شود، زیرا. انتشار آن توسط تکانه هایی که از شبکیه می آیند مهار می شود. ملاتونین توسط پینه‌آلوسیت‌ها از سروتونین سنتز می‌شود و ترشح گنادولیبرین توسط هیپوتالاموس و گنادوتروپین‌های غده هیپوفیز قدامی را مهار می‌کند. با نقض عملکرد اپی فیز در دوران کودکی، بلوغ زودرس مشاهده می شود.

علاوه بر ملاتونین، اثر مهاری بر عملکردهای جنسی توسط سایر هورمون های غده صنوبری - آرژنین-وازوتوسین، آنتی گنادوتروپین نیز تعیین می شود.

آدرنوگلومرولوتروپینغده صنوبری باعث تحریک تشکیل آلدوسترون در غدد فوق کلیوی می شود.

پینالوسیت ها چندین ده پپتید تنظیمی تولید می کنند. از این میان مهمترین آنها آرژنین-وازوتوسین، تیرولیبرین، لولیبرین و حتی تیروتروپین هستند.

تشکیل هورمون های الیگوپپتیدی همراه با نورآمین ها (سروتونین و ملاتونین) نشان می دهد که پینه آلوسیت های غده صنوبری متعلق به سیستم APUD هستند.

در انسان، غده صنوبری در سن 5-6 سالگی به حداکثر رشد خود می رسد، پس از آن، با وجود ادامه عملکرد، چرخش مربوط به سن شروع می شود. تعداد معینی از پینالوسیت ها دچار آتروفی می شوند و استروما رشد می کند و رسوب بتن در آن افزایش می یابد - نمک های فسفات و کربنات به شکل توپ های لایه ای - به اصطلاح. شن و ماسه مغز

75. هیپوفیز. ساختار، توابع. رابطه هیپوفیز و هیپوتالاموس.

هیپوفیز

غده هیپوفیز - زائده تحتانی مغز - نیز اندام مرکزی سیستم غدد درون ریز است. فعالیت تعدادی از غدد درون ریز را تنظیم می کند و به عنوان محلی برای ترشح هورمون های هیپوتالاموس (وازوپرسین و اکسی توسین) عمل می کند.

غده هیپوفیز از دو بخش تشکیل شده است که از نظر منشاء، ساختار و عملکرد متفاوت هستند: آدنوهیپوفیز و نوروهیپوفیز.

AT آدنوهیپوفیزبین لوب قدامی، لوب میانی و قسمت توبرال تمایز قائل شوید. آدنوهیپوفیز از جیب هیپوفیز که قسمت بالایی دهان را پوشانده است، ایجاد می شود. سلول های تولید کننده هورمون آدنوهیپوفیز اپیتلیال هستند و منشا اکتودرمی دارند (از اپیتلیوم حفره دهان).

AT نوروهیپوفیزبین لوب خلفی، ساقه و قیف تمایز قائل شوید. نوروهیپوفیز به عنوان برآمدگی دیانسفالون تشکیل می شود، یعنی. منشا نورواکتدرمال دارد.

غده هیپوفیز با کپسولی از بافت فیبری متراکم پوشیده شده است. استرومای آن توسط لایه‌های بسیار نازکی از بافت همبند مرتبط با شبکه‌ای از رشته‌های شبکه‌ای نشان داده می‌شود که در آدنوهیپوفیز رشته‌هایی از سلول‌های اپیتلیال و عروق کوچک را احاطه کرده است.

لوب قدامی غده هیپوفیز توسط رشته های اپیتلیال منشعب - ترابکول ها تشکیل می شود که یک شبکه نسبتا متراکم را تشکیل می دهند. فضاهای بین ترابکول ها با بافت همبند فیبری شل و مویرگ های سینوسی که ترابکول ها را می بافند پر شده است.

سلول های غدد درون ریز، واقع در حاشیه ترابکول ها، حاوی گرانول های ترشحی در سیتوپلاسم خود هستند که به شدت رنگ ها را درک می کنند. اینها غدد درون ریز کروموفیل هستند. سلول های دیگر که وسط ترابکولا را اشغال می کنند دارای مرزهای مبهم هستند و سیتوپلاسم آنها ضعیف رنگ می شود - این سلول های غدد درون ریز کروموفوبیک هستند.

کروموفیلسلول های غدد درون ریز بر اساس رنگ آمیزی گرانول های ترشحی خود به اسیدوفیل و بازوفیل تقسیم می شوند.

سلول های غدد درون ریز اسیدوفیل توسط دو نوع سلول نشان داده می شوند.

اولین نوع سلول های اسیدوفیل - سوماتوتروپ ها- تولید هورمون سوماتوتروپیک (GH) یا هورمون رشد. عمل این هورمون توسط پروتئین های ویژه - سوماتومدین ها انجام می شود.

نوع دوم سلول های اسیدوفیل - لاکتوتروپ ها- تولید هورمون لاکتوتروپیک (LTH) یا پرولاکتین که رشد غدد پستانی و شیردهی را تحریک می کند.

سلول های بازوفیل آدنوهیپوفیز توسط سه نوع سلول (گنادوتروپ، تیروتروپ و کورتیکوتروپ) نشان داده می شوند.

اولین نوع سلول های بازوفیلیک - گنادوتروپ ها- تولید دو هورمون گنادوتروپیک - محرک فولیکول و لوتئین کننده:

هورمون محرک فولیکول (FSH) باعث تحریک رشد فولیکول های تخمدان و تولید اسپرم می شود.

هورمون لوتئینیزه کننده (LH) باعث ترشح هورمون های جنسی زنانه و مردانه و تشکیل جسم زرد می شود.

نوع دوم سلول های بازوفیلیک - تیروتروپ ها- تولید هورمون محرک تیروئید (TSH) که فعالیت غده تیروئید را تحریک می کند.

نوع سوم سلول های بازوفیلیک - کورتیکوتروپ ها- تولید هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) که فعالیت قشر آدرنال را تحریک می کند.

اکثر سلول های آدنوهیپوفیز کروموفوبیک هستند. برخلاف سلول‌های کروموفیل توصیف‌شده، سلول‌های کروموفوبیک رنگ‌ها را ضعیف درک می‌کنند و حاوی دانه‌های ترشحی مشخصی نیستند.

کروموفوبیکسلول ها ناهمگن هستند، از جمله:

سلول های کروموفیل - پس از حذف گرانول های ترشح؛

عناصر کامبیال با تمایز ضعیف؛

باصطلاح. سلول های ستاره ای فولیکولی

لوب میانی (میانگین) غده هیپوفیز با نوار باریکی از اپیتلیوم نشان داده شده است. غدد درون ریز لوب میانی قادر به تولید هستند محرک ملانوسیتهورمون (MSH) و لیپوتروپیکیک هورمون (LPG) که متابولیسم لیپید را افزایش می دهد.

مجله ایمونولوژی روسیه، 2008، جلد 2 (11)، شماره 1، ص. 3-19

پایه های سلولی ایمنی مخاطی

© 2008 A.A. یاریلین

موسسه ایمونولوژی، FMBA، مسکو، روسیه دریافت: 04.12.07 پذیرش: 18.12.07

ساختار و الگوهای کلی عملکرد بخش مخاطی سیستم ایمنی در نظر گرفته شده است. داده ها در مورد بخش های سیستم ایمنی مرتبط با مخاط (MALT)، ویژگی های سلول های اپیتلیال و لنفوئیدی، و ساختار بافت لنفاوی غشاهای مخاطی ارائه شده است. مراحل اصلی توسعه پاسخ ایمنی در غشاهای مخاطی، از جمله انتقال آنتی ژن توسط سلول های دندریتیک به غدد لنفاوی، اجرای پیوند مرکزی پاسخ ایمنی و مهاجرت بعدی سلول های موثر به غشاهای مخاطی. به دلیل بیان مولکول های چسبندگی لازم و گیرنده های کموکاین های تولید شده در غشاهای مخاطی، ردیابی می شوند. ویژگی‌های فاز مؤثر ایمنی مخاطی مشخص شد - غلبه یک پاسخ ایمنی هومورال سیتوتوکسیک و وابسته به ^2 با سنتز غالب آنتی‌بادی‌های IgA که در مجرای لوله‌ها ترشح می‌شوند. ویژگی های پاسخ ثانویه در غشاهای مخاطی به دلیل محتوای بالای سلول های حافظه فعال شده توسط سلول های ارائه دهنده آنتی ژن موضعی در نظر گرفته شده است. مفهوم غشاهای مخاطی به عنوان محل اصلی "آشنایی" بدن با آنتی ژن های خارجی ارائه شده است، که در آن انتخاب بین ایجاد پاسخ ایمنی یا آنرژی به این آنتی ژن ها و صندوقی از سلول های حافظه به آنتی ژن ها انجام می شود. محیط شکل می گیرد.

واژه‌های کلیدی: ایمنی مخاطی، تکه‌های پیر، سلول‌های M

مقدمه

غشاهای مخاطی منطقه اصلی تماس بدن با آنتی ژن های محیطی هستند. برخلاف ایده های سنتی، معلوم شد که مواد خارجی نه تنها در نتیجه نقض مانع، بلکه در نتیجه حمل و نقل فعال که توسط سلول های تخصصی غشاهای مخاطی انجام می شود، وارد بدن می شوند. این به این باور دیرینه که غشاهای مخاطی به هیچ وجه یک مانع غیرفعال نیستند و باید به طور کامل به عنوان بخش فعال سیستم ایمنی در نظر گرفته شوند، معنای جدیدی می بخشد. دکترین ایمنی مخاطی هنوز در حال شکل گیری است، اما حتی در حال حاضر نیز "ایمنی شناسی مخاطی" مستلزم تجدید نظر در ایده های سنتی در مورد ساختار و عملکرد سیستم ایمنی، بر اساس مطالعه اندام های لنفاوی "کلاسیک"، مانند لنف است. گره ها و طحال. این فرآیند "جاسازی" دانش ایمنی مخاطی در ایمونولوژی

سال های اخیر، همانطور که توسط بررسی های متعدد، از جمله به زبان روسی، مشهود است.

1. ساختار و ترکیب سلولی بخش مخاطی سیستم ایمنی

بخش مخاطی سیستم ایمنی شامل ساختارهای مهم ایمونولوژیکی است که شامل لایه اپیتلیال غشاهای مخاطی و فضای زیر اپیتلیال - صفحه خود (lamina propria)، حاوی لنفوسیت های آزاد و بافت لنفاوی ساختار یافته از انواع مختلف و همچنین گره های لنفاوی است. تخلیه این بخش های بافتی ساختارهای ذکر شده یک واحد مورفوفنشنال از بخش مخاطی سیستم ایمنی را تشکیل می دهند (شکل 1). مجموعه ای از چنین بخش هایی از بافت های سد، که لزوماً حاوی تشکیلات لنفاوی ساختار یافته است، مفهوم "بافت لنفوئیدی مرتبط با مخاط" - MALT (MALT - از بافت لنفاوی مرتبط با مخاط) را ترکیب می کند. MALT در روده (GALT - بافت لنفوئیدی مرتبط با روده)، نازوفارنکس (NALT - لنفوئید مرتبط با نازوفارنکس) وجود دارد.

به شدت و با موفقیت در

آدرس: 115478 مسکو، Kashirskoe shosse، 24، ساختمان 2، موسسه ایمونولوژی. ایمیل: ayarilin [ایمیل محافظت شده]

اپیتلیوم

غدد لنفاوی منطقه ای

برنج. 1. ساختار بخش محلی سیستم ایمنی مخاطی

بافت)، برونش ها (BALT - بافت لنفاوی مرتبط با برونش)، و همچنین در ملتحمه، لوله های استاش و فالوپ، مجاری غدد برون ریز - بزاقی، اشکی و غیره. اما در دستگاه ادراری تناسلی وجود ندارد. بخش‌های MALT پراکنده در غشاهای مخاطی به دلیل منشأ مشترک سلول‌های ایمنی و گردش مجدد سلول‌های لنفاوی به هم مرتبط هستند، که این امکان را فراهم می‌کند که از یک سیستم ایمنی مخاطی (CMIS - سیستم ایمنی مخاطی مشترک) صحبت کنیم. علاوه بر مخاط، چندین محفظه دیگر در بافت های مانع متمایز می شوند - داخل عروقی، بینابینی، داخل مجرای، که در این بررسی آنها را در نظر نخواهیم گرفت.

1.1. ساختارهای لنفاوی غشاهای مخاطی

انواع مختلفی از ساختارهای لنفاوی غشاهای مخاطی شناخته شده است - تکه های پیر و آنالوگ های آنها در روده بزرگ، لوزه ها، فولیکول های جدا شده، کریپتوپچ ها (کریپتوپچ)، آپاندیس. اساس ساختار همه این تشکل ها فولیکول لنفوئیدی است که توسط یک ناحیه T احاطه شده است که به میزان کم یا زیاد توسعه یافته است. از سمت لومن، این ساختارها با اپیتلیوم فولیکولی پوشیده شده اند. تفاوت بین اپیتلیوم فولیکولی و اپیتلیوم ستونی اطراف آن عدم وجود مرز برس و سلول های جامی است که مخاط تولید می کنند. سلول های اپیتلیال غشاهای مخاطی، حتی در حالت استراحت، پپتیدهای باکتری کش (دفنسین ها، کاتلیسیتین ها) و سیتوکین ها (به عنوان مثال، تبدیل کننده فاکتور رشد b - TGFP) ترشح می کنند. علاوه بر این، آنها سابق

گیرنده های TL (TLR2، TLR3، TLR4) را فشار دهید که ساختارهای مولکولی (الگوهای) مرتبط با پاتوژن ها را تشخیص می دهند - PAMP. در سطح آنها گیرنده هایی برای تعدادی از سایتوکین های التهابی (IL-1، TNFa، اینترفرون ها)، مولکول های MHC، مولکول های چسبندگی (CD58، CD44، ICAM-1) وجود دارد. این امکان درگیر شدن اپیتلیوسیت ها در التهاب و فرآیندهای ایمنی را تحت تأثیر عوامل بیماری زا فراهم می کند.

خاص ترین جزء اپیتلیوم فولیکولی سلول های M (از میکروفولد انگلیسی) هستند. ریز چین هایی که به این سلول ها نام داده اند جایگزین میکروویلی ها می شوند. سلول های M فاقد لایه مخاطی هستند که سایر سلول های اپیتلیال مخاطی را می پوشاند. نشانگر سلول M گیرنده لکتین نوع یک حلزون اروپایی (Ulex europeus) - UEAR1 است. این سلول ها قسمت قابل توجهی از سطح ساختارهای لنفاوی MALT (حدود 10 درصد از سطح تکه های Peyer) را می پوشانند. شکل آنها مانند یک زنگ است که قسمت مقعر آن به سمت فولیکول های لنفوئیدی چرخانده شده است (شکل 2). گنبد (گنبد - کلیسای جامع) ساختارهای لنفاوی مستقیماً در مجاورت سلول های M - فضایی که لنفوسیت های T و B در آن قرار دارند - عمدتاً سلول های حافظه است. تا حدودی عمیق تر، همراه با این سلول ها، ماکروفاژها و سلول های دندریتیک CD1^+ از سه نوع - CD11p + CD8-، CD11p-CD8 + و CD11P-CD8- وجود دارند. ویژگی اصلی سلول های M توانایی انتقال فعال مواد آنتی ژنی، از جمله اجسام میکروبی، از لومن مجاری به ساختارهای لنفاوی است. مکانیسم انتقال هنوز مشخص نیست، اما به پردازش آنتی ژن وابسته به MHC توسط سلول های ارائه دهنده آنتی ژن مربوط نمی شود (اگرچه سلول های M مولکول های کلاس II MHC را بیان می کنند).

در میان انواع تشکیلات لنفاوی ذکر شده در بالا، MALT، تکه های Peyer توسعه یافته ترین هستند که به درجه پیچیدگی و همچنین ساختار و ترکیب سلولی غدد لنفاوی نزدیک می شوند. در موش ها، آنها در روده کوچک قرار دارند (در موش ها - 8-12 پلاک). آنها بر اساس 5 تا 7 فولیکول حاوی مراکز ژرمینال هستند که فقط در حیوانات عقیم وجود ندارد. ناحیه T احاطه کننده فولیکول ها فضای کمتری را اشغال می کند. نسبت T/V در پچ های Peyer 0.2 است. مناطق T تحت سلطه لنفوسیت های T CD4+ هستند (نسبت CD4+/CD8+ 5 است). در مکان هایی که فولیکول ها و T-zones به هم می رسند، مناطقی وجود دارد که توسط سلول های هر دو نوع اشغال شده است. پلاک‌های کولون در موش‌ها ساختاری مشابه دارند، اما کوچک‌تر از تکه‌های پیر هستند و در مقادیر کمتری وجود دارند. برعکس، در انسان، لکه های پیر به مقدار بیشتری در روده بزرگ نسبت به روده کوچک یافت می شود. هر دو نوع پلاک در انسان در 14 هفته رشد جنینی ایجاد می شوند (در موش، پس از تولد). اندازه و سلولی آنها پس از تولد افزایش می یابد. ایجاد تکه های Peyer (و همچنین گره های لنفاوی) با مهاجرت سلول های خاص - LTIC (سلول های القا کننده بافت لنفاوی) تعیین می شود که دارای فنوتیپ CD4 + CD45 + CD8-CD3- هستند و لنفوتوکسین غشایی CTa1P2 و گیرنده را بیان می کنند. برای IL-7. تعامل LTa1P2 با گیرنده LTP سلول های استرومایی توانایی دومی را برای ترشح کموکاین هایی که سلول های T و B (CCL19، CCL21، CXCL13) و همچنین IL-7 را جذب می کنند، القا می کند که بقای آنها را تضمین می کند.

فولیکول های جدا شده از نظر ساختار شبیه به فولیکول های سایر اندام ها - غدد لنفاوی، طحال و تکه های پیر است. روده کوچک موش شامل 150 تا 300 فولیکول جدا شده است. اندازه آنها 15 برابر کوچکتر از تکه های Peyer است. یک ساختار از این نوع ممکن است حاوی 1 تا 2 فولیکول باشد. مناطق T در آنها ضعیف توسعه یافته است. همانطور که در فولیکول های پچ پییر، آنها همیشه حاوی مراکز ژرمینال هستند (بر خلاف فولیکول های غدد لنفاوی، که در آن مراکز ژرمینال زمانی ظاهر می شوند که گره در پاسخ ایمنی درگیر می شود). در ترکیب فولیکول های جدا شده، سلول های B غالب هستند (70%)، سلول های T 10-13٪ را تشکیل می دهند (با نسبت CD4 + / CD8 + 3). بیش از 10 درصد سلول ها پیش سازهای لنفوئیدی هستند

سلول های بنیادی (c-kit+IL-7R+)، حدود 10% - سلول های دندریتیک CD11c+. فولیکول های جدا شده در نوزادان وجود ندارد و در دوره پس از تولد با مشارکت میکرو فلورا ایجاد می شوند.

کریپتوپلاک‌ها (کریپتوپچ) - خوشه‌هایی از سلول‌های لنفاوی در لامینا پروپریا بین کریپت‌ها، که در سال 1996 در موش‌ها توصیف شد. آنها در انسان یافت نمی شوند. در روده کوچک، محتوای آنها بیشتر از روده بزرگ است (حدود 1500). هر پلاک کریپتو حاوی 1000 سلول است. در حاشیه پلاک، سلول های دندریتیک (20 - 30٪ از تعداد کل سلول ها)، در مرکز - لنفوسیت ها قرار دارند. در میان آنها، تنها 2٪ سلول های T و B بالغ هستند. سلول های لنفوئیدی باقی مانده دارای فنوتیپ سلول های جوان سری T CD3-TCR-CD44 + c-kit+IL-7R+ هستند. فرض بر این بود که اینها پیش سازهای لنفوسیت های T هستند که متمایز می شوند

برای مطالعه بیشتر مقاله، باید متن کامل را خریداری کنید. مقالات با فرمت NOVITSKY V.V., URAZOVA O.I., CHURINA E.G. ارسال می شوند. - 2013

تنظیم سیتوکین در سطح بافت لنفوئیدی مرتبط با موکوز ناحیه بزاق از نظر سن

D. Sh. Altman، E. D. Altman، E. V. Davydova، A. V. Zurochka و S. N. Teplova - 2011