موانع هیستوهماتیک و خونی مغزی مغز. سد خونی مغزی - ایمنی متابولیک سد خونی مغزی به راحتی نفوذ می کند
بر کسی پوشیده نیست که بدن باید با صرف انرژی برای این کار، ثبات محیط داخلی یا هموستاز خود را حفظ کند، در غیر این صورت با طبیعت بی جان تفاوتی نخواهد داشت. بنابراین، پوست در سطح اندام از بدن ما در برابر دنیای بیرون محافظت می کند.
اما معلوم شد که موانع دیگری که بین خون و برخی بافت‌ها ایجاد می‌شوند نیز مهم هستند. هیستوهماتیک نامیده می شوند. این موانع به دلایل مختلفی ضروری هستند. گاهی اوقات لازم است که به طور مکانیکی نفوذ خون به بافت ها محدود شود. نمونه هایی از این موانع عبارتند از:
- سد هماتوآرتیکول - بین خون و سطوح مفصلی؛
- سد هماتو چشمی - بین خون و رسانه های رسانای نور کره چشم.
همه به تجربه خود می دانند که هنگام حکاکی گوشت، واضح است که سطح مفاصل همیشه از تماس با خون محروم است. در صورتی که خون در حفره مفصلی (همارتروز) ریخته شود، به رشد بیش از حد آن یا آنکیلوز کمک می کند. واضح است که چرا به یک سد خونی- چشمی نیاز است: در داخل چشم رسانه های شفاف وجود دارد، به عنوان مثال، بدن زجاجیه. وظیفه آن جذب نور عبوری تا حد امکان کمتر است. در صورتی که این مانع وجود نداشته باشد، خون به داخل جسم زجاجیه نفوذ می کند و فرصت دیدن را از ما سلب می کند.
BBB چیست؟
یکی از جالب‌ترین و مرموزترین موانع بافت خونی، سد خونی مغزی یا سد بین خون مویرگی و نورون‌های سیستم عصبی مرکزی است. با صحبت کردن به زبان مدرن و اطلاعاتی، بین مویرگ ها و ماده مغز یک "ارتباط کاملا ایمن" وجود دارد.
منظور از سد خونی مغزی (مخفف - BBB) این است که نورون ها در تماس مستقیم با شبکه مویرگی نیستند، بلکه از طریق "واسطه ها" با مویرگ های تامین کننده تعامل دارند. این واسطه ها آستروسیت ها یا سلول های نوروگلیال هستند.
نوروگلیا یک بافت کمکی از سیستم عصبی مرکزی است که عملکردهای زیادی مانند پشتیبانی، حمایت از نورون ها و تغذیه کننده آنها را انجام می دهد. در این حالت، آستروسیت ها مستقیماً هر آنچه نورون ها به آن نیاز دارند را از مویرگ می گیرند و به آنها منتقل می کنند. در عین حال کنترل می کنند که مواد مضر و خارجی وارد مغز نشود.
بنابراین، نه تنها سموم مختلف، بلکه بسیاری از داروها نیز از سد خونی مغزی عبور نمی کنند و این موضوع مورد تحقیق در پزشکی مدرن است، زیرا هر روز تعداد داروهایی که برای درمان بیماری های مغزی ثبت می شود، به عنوان همچنین داروهای ضد باکتری و ضد ویروسی در حال افزایش است.
کمی تاریخ
پل ارلیش، پزشک و میکروبیولوژیست معروف، به لطف اختراع سالوارسان یا آماده سازی شماره 606 که اولین داروی هر چند سمی اما موثر برای درمان سیفلیس مزمن شد، به شهرت جهانی تبدیل شد. این دارو حاوی آرسنیک است.
اما ارلیخ نیز آزمایش های زیادی با رنگ ها انجام داد. او مطمئن بود که همانطور که یک رنگ به پارچه (نیل، بنفش، کارمین) محکم می‌چسبد، در صورت یافتن چنین ماده‌ای به عامل بیماری‌زا می‌چسبد. البته نه تنها باید محکم روی سلول میکروبی ثابت شود، بلکه برای میکروب ها کشنده باشد. بی شک ازدواج او با دختر یک نساجی سرشناس و ثروتمند «روی آتش» بود.
و ارلیخ شروع به آزمایش با رنگ های مختلف و بسیار سمی کرد: آنیلین و تریپان.
با باز کردن حیوانات آزمایشگاهی، او متقاعد شد که رنگ به تمام اندام‌ها و بافت‌ها نفوذ می‌کند، اما قادر به انتشار (نفوذ) به مغز که رنگ پریده باقی مانده است، نیست.
در ابتدا، نتیجه گیری او اشتباه بود: او پیشنهاد کرد که رنگ به تنهایی مغز را لکه دار نمی کند، زیرا چربی زیادی دارد و رنگ را دفع می کند.
و سپس اکتشافاتی که قبل از کشف سد خونی مغزی انجام شد مانند یک قرنیه بارید و این ایده به تدریج در ذهن دانشمندان شکل گرفت. آزمایش های زیر بیشترین اهمیت را داشتند.:
- اگر رنگ به صورت داخل وریدی تزریق شود، حداکثر چیزی که می تواند رنگ آمیزی کند شبکه عروقی مشیمیه بطن های مغز است. علاوه بر این، "راه بر او بسته است";
- اگر با انجام یک سوراخ کمری، رنگ به مایع مغزی نخاعی وارد می شد، مغز رنگ آمیزی می شد. با این حال، رنگ از مشروب "خارج" نشد و بقیه بافت ها بی رنگ ماندند.
پس از آن، کاملاً منطقی فرض شد که CSF مایعی است که "در طرف دیگر" سد قرار دارد و وظیفه اصلی آن محافظت از سیستم عصبی مرکزی است.
اصطلاح BBB اولین بار در سال 1900، صد و شانزده سال پیش ظاهر شد. در ادبیات پزشکی انگلیسی زبان به آن "سد خونی مغزی" می گویند و در روسی این نام به شکل "سد خونی مغزی" ریشه گرفته است.
پس از آن، این پدیده با جزئیات کافی مورد مطالعه قرار گرفت. قبل از جنگ جهانی دوم، شواهدی مبنی بر وجود سد خونی-مغزی و خونی-الکلی وجود داشت و همچنین یک نوع همونورال وجود دارد که در سیستم عصبی مرکزی قرار ندارد، اما در اعصاب محیطی قرار دارد.
ساختار و عملکردهای مانع
زندگی ما به عملکرد بی وقفه سد خونی مغز بستگی دارد. به هر حال مغز ما یک پنجم کل اکسیژن و گلوکز را مصرف می کند و در عین حال وزن آن 20 درصد وزن کل بدن نیست، بلکه حدود 2 درصد است، یعنی مصرف مواد مغذی و اکسیژن توسط مغز 10 برابر بیشتر از میانگین حسابی است.
بر خلاف سلولهای کبدی، مغز فقط «روی اکسیژن» کار می‌کند و گلیکولیز هوازی تنها راه ممکن برای وجود همه نورون‌ها بدون استثناست. در صورتی که تغذیه نورون ها در عرض 10-12 ثانیه متوقف شود، فرد هوشیاری خود را از دست می دهد و پس از توقف گردش خون، در حالت مرگ بالینی، شانس ترمیم کامل عملکرد مغز تنها برای 5-6 دقیقه وجود دارد. .
این زمان با خنک شدن شدید بدن افزایش می یابد، اما در دمای طبیعی بدن، مرگ نهایی مغز پس از 8-10 دقیقه رخ می دهد، بنابراین تنها فعالیت شدید BBB به ما اجازه می دهد که "در فرم" باشیم.
شناخته شده است که بسیاری از بیماری های عصبی تنها به دلیل این واقعیت است که نفوذپذیری سد خونی مغزی در جهت افزایش آن مختل شده است.
در مورد بافت شناسی و بیوشیمی ساختارهایی که سد را تشکیل می دهند به جزئیات نخواهیم پرداخت. ما فقط توجه می کنیم که ساختار سد خونی مغزی شامل ساختار خاصی از مویرگ ها است. ویژگی های زیر که منجر به ظاهر یک مانع می شود شناخته شده است:
- اتصالات محکم بین سلول های اندوتلیال پوشاننده مویرگ ها از داخل.
در سایر اندام ها و بافت ها، اندوتلیوم مویرگی "بی دقت" ساخته می شود و شکاف های بزرگی بین سلول ها وجود دارد که از طریق آن تبادل آزاد مایع بافت با فضای اطراف عروقی وجود دارد. در جایی که مویرگ ها سد خونی مغزی را تشکیل می دهند، سلول های اندوتلیال بسیار محکم بسته شده اند و سفتی آن به خطر نمی افتد.
- ایستگاه های انرژی - میتوکندری ها در مویرگ ها از نیاز فیزیولوژیکی برای مکان های دیگر فراتر می روند، زیرا سد خونی مغزی به انرژی زیادی نیاز دارد.
- ارتفاع سلول های اندوتلیال به طور قابل توجهی کمتر از رگ های محلی دیگر است و تعداد آنزیم های انتقال در سیتوپلاسم سلول بسیار بیشتر است. این به ما اجازه می دهد تا نقش بزرگی را به انتقال سیتوپلاسمی گذرنده اختصاص دهیم.
- اندوتلیوم عروقی در عمق خود حاوی یک غشای پایه اسکلتی متراکم است که فرآیندهای آستروسیت ها از خارج به آن متصل می شوند.
علاوه بر ویژگی های اندوتلیوم، خارج از مویرگ ها سلول های کمکی ویژه - پری سیت ها وجود دارد. پری سیت چیست؟ این سلولی است که می تواند مجرای مویرگ را از بیرون تنظیم کند و در صورت لزوم می تواند عملکرد ماکروفاژ را برای گرفتن و از بین بردن سلول های مضر داشته باشد.
بنابراین، قبل از اینکه به نورون ها برسیم، می توانیم دو خط دفاعی از سد خونی مغزی را ببینیم.: اولی اتصالات محکم اندوتلیوسیت ها و انتقال فعال و دومی فعالیت ماکروفاژی پری سیت ها است.
علاوه بر این، سد خونی مغزی شامل تعداد زیادی آستروسیت است که بزرگترین توده این سد هیستوهماتولوژیک را تشکیل می دهند. اینها سلول های کوچکی هستند که نورون ها را احاطه کرده اند و بنا به تعریف نقش خود، می توانند "تقریبا همه چیز" را انجام دهند.
آنها به طور مداوم مواد را با اندوتلیوم مبادله می کنند، ایمنی تماس های محکم، فعالیت پری سیت ها و لومن مویرگ ها را کنترل می کنند. علاوه بر این، مغز به کلسترول نیاز دارد، اما نمی تواند از خون به مایع مغزی نخاعی نفوذ کند یا از سد خونی مغزی عبور کند. بنابراین، آستروسیت ها علاوه بر وظایف اصلی، سنتز آن را نیز بر عهده می گیرند.
به هر حال، یکی از عوامل پاتوژنز مولتیپل اسکلروزیس، نقض میلیناسیون دندریت ها و آکسون ها است. میلین برای تشکیل کلسترول نیاز دارد. بنابراین، نقش اختلال عملکرد BBB در ایجاد بیماری های دمیلینه کننده به خوبی ثابت شده است و اخیرا مورد مطالعه قرار گرفته است.
جایی که هیچ مانعی وجود ندارد
آیا مکان هایی در سیستم عصبی مرکزی وجود دارد که سد خونی مغزی وجود ندارد؟ به نظر می رسد که این غیرممکن است: کارهای زیادی برای ایجاد چندین سطح محافظت در برابر مواد مضر خارجی انجام شده است. اما معلوم می شود که در برخی مکان ها BBB یک "دیوار" محافظ را تشکیل نمی دهد، اما سوراخ هایی در آن وجود دارد. آنها برای آن دسته از موادی که توسط مغز تولید می شوند و به عنوان دستورات به اطراف فرستاده می شوند مورد نیاز هستند: اینها هورمون های هیپوفیز هستند. بنابراین، مناطق آزاد، فقط در ناحیه غده هیپوفیز و اپی فیز وجود دارد. آنها وجود دارند تا به هورمون ها و انتقال دهنده های عصبی اجازه دهند آزادانه وارد جریان خون شوند.
ناحیه دیگری آزاد از BBB وجود دارد که در ناحیه حفره لوزی یا پایین بطن چهارم مغز قرار دارد. مرکز استفراغ وجود دارد. شناخته شده است که استفراغ می تواند نه تنها به دلیل تحریک مکانیکی دیواره خلفی حلق، بلکه در حضور سمومی که وارد جریان خون شده اند نیز رخ دهد. بنابراین، در این منطقه است که نورون های خاصی وجود دارد که به طور مداوم کیفیت خون را برای وجود مواد مضر "نظارت می کنند".
به محض اینکه غلظت آنها به مقدار مشخصی می رسد، این نورون ها فعال می شوند و باعث ایجاد احساس تهوع و سپس استفراغ می شوند. انصافاً باید گفت که استفراغ همیشه با غلظت مواد مضر همراه نیست. گاهی اوقات، با افزایش قابل توجه فشار داخل جمجمه (با هیدروسفالی، مننژیت)، مرکز استفراغ به دلیل فشار بیش از حد مستقیم در طول توسعه سندرم فعال می شود.
ارتباط. وجود سد خونی مغزی (BBB) شرط ضروری و مهم برای عملکرد طبیعی سیستم عصبی مرکزی (CNS) است، بنابراین یکی از وظایف کلیدی که حل آن نه تنها اساسی است. بلکه اهمیت کاربردی، مطالعه مکانیسم های عملکرد BBB است. مشخص شده است که نفوذپذیری فیزیولوژیکی BBB در انواع مختلف آسیب شناسی CNS (ایسکمی، هیپوکسی مغزی، تروما و تومورها، بیماری های عصبی) جای خود را به پاتولوژیک می دهد و تغییرات در نفوذپذیری انتخابی است و اغلب باعث درمان دارویی بی اثر می شود.
سد خونی مغزی(BBB) - به طور فعال بین جریان خون و سیستم عصبی مرکزی تعامل دارد، که یک سیستم مورفو-عملکردی بسیار سازمان یافته است که بر روی غشای داخلی عروق مغزی و از جمله [ 1 ] اندوتلیوسیت های مغزی و [ 2 ] مجموعه سازه های پشتیبان: [ 2.1 ] غشای پایه، که از سمت بافت مغز، [ 2.2 ] پری سیت ها و [ 2.3 ] آستروسیت ها (گزارش هایی وجود دارد که آکسون های عصبی که حاوی انتقال دهنده های عصبی وازواکتیو و پپتیدها هستند نیز می توانند از نزدیک با سلول های اندوتلیال مرز مشترک داشته باشند، اما این دیدگاه ها توسط همه محققان مشترک نیست). با استثنائات نادر، BBB در تمام عروق ریز عروق مغزی با قطر کمتر از 100 میکرومتر به خوبی توسعه یافته است. این رگ ها که شامل خود مویرگ ها و همچنین مویرگ های پیش و پس از آن می شوند، در مفهوم ریزرگ ها ترکیب می شوند.
توجه داشته باشید!
فقط تعداد کمی از تشکیلات مغزی (حدود 1 تا 1.5%) BBB ندارند. چنین تشکیلاتی عبارتند از: شبکه مشیمیه (اصلی)، اپی فیز، غده هیپوفیز و توبرکل خاکستری. با این حال، در این ساختارها یک سد هماتولیکوور وجود دارد، اما ساختار متفاوتی دارد.
پست رو هم بخون: نوروگلیا(به وب سایت)
BBB مانع (انتقال مواد بالقوه سمی و خطرناک از خون به مغز را محدود می کند: BBB یک فیلتر بسیار انتخابی است)، انتقال و متابولیک (تامین کننده انتقال گازها، مواد مغذی به مغز و حذف متابولیت ها)، ایمنی و ترشح عصبی است. عملکردهایی که بدون آنها عملکرد طبیعی سیستم عصبی مرکزی غیرممکن است.
اندوتلیوسیت ها. ساختار اولیه و مهم BBB، اندوتلیوسیت‌های ریزرگ‌های مغزی (ECM) است که تفاوت قابل‌توجهی با سلولهای مشابه در سایر اندام‌ها و بافت‌های بدن دارند. به آنها داده می شود [ !!! ] نقش اصلی تنظیم مستقیم نفوذپذیری BBB. ویژگی های ساختاری منحصر به فرد ECM عبارتند از: 1 ] وجود تماس های محکمی که غشاهای سلول های همسایه را مانند یک زیپ متصل می کند، [ 2 ] محتوای بالای میتوکندری، [ 3 ] سطوح پایین پینوسیتوز و [ 4 ] فقدان فنسترا. این خصوصیات سدی اندوتلیوم باعث مقاومت ترانس اندوتلیال بسیار بالا (از 4000 تا 8000 وات بر سانتی‌متر مربع در داخل بدن و تا 800 وات بر سانتی‌متر مربع در هم‌کشت اندوتلیوسیت‌ها با آستروسیت‌ها در شرایط آزمایشگاهی) و نفوذناپذیری تقریباً کامل تک‌لایه اندوتلیال مانع برای هیدروف می‌شود. مواد مغذی لازم برای CNS (گلوکز، اسیدهای آمینه، ویتامین‌ها و غیره)، و همچنین تمام پروتئین‌ها، فقط به طور فعال از طریق BBB (یعنی با مصرف ATP) منتقل می‌شوند: یا توسط اندوسیتوز با واسطه گیرنده یا با استفاده از ناقل‌های خاص. . تفاوت های اصلی بین اندوتلیوسیت های BBB و عروق محیطی در جدول ارائه شده است:
علاوه بر این ویژگی ها، BBB ECM موادی ترشح می کند که فعالیت عملکردی سلول های بنیادی CNS را در دوره پس از تولد تنظیم می کند: فاکتور مهارکننده لوسمی - LIF، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز - BDNF، مورفوژن استخوان - BMP، فاکتور رشد فیبروبلاست - FGF و غیره. ECM همچنین به اصطلاح مقاومت الکتریکی transendothelial را تشکیل می دهد - یک مانع برای مواد و یون های قطبی.
پوسته ی مقر اصلی. ECM یک ماتریکس خارج سلولی را احاطه کرده و از آن پشتیبانی می کند که آنها را از ساختارهای اطراف اندوتلیال جدا می کند. نام دیگر این سازه غشای پایه (BM) است. فرآیندهای آستروسیت های احاطه کننده مویرگ ها و همچنین پری سیت ها در غشای پایه قرار می گیرند. ماتریکس خارج سلولی جزء غیر سلولی BBB است. ماتریکس شامل لامینین، فیبرونکتین، انواع مختلف کلاژن، تناسین و پروتئوگلیکان است که توسط پریسیت ها و اندوتلیوسیت ها بیان می شوند. BM پشتیبانی مکانیکی برای سلول های احاطه شده توسط آن فراهم می کند و اندوتلیوسیت های مویرگی را از سلول های بافت مغز جدا می کند. علاوه بر این، بستری برای مهاجرت سلولی فراهم می کند و همچنین به عنوان مانعی برای ماکرومولکول ها عمل می کند. چسبندگی سلول به BM توسط اینتگرین ها تعیین می شود - گیرنده های گذرنده که عناصر سیتوکسلت سلولی را با ماتریکس خارج سلولی متصل می کنند. BM، اطراف سلول های اندوتلیال با یک لایه پیوسته، آخرین مانع فیزیکی برای انتقال مواد مولکولی بزرگ در ترکیب BBB است.
پری سیت ها. پریسیت ها سلول های درازی هستند که در امتداد محور طولی مویرگ قرار دارند که با فرآیندهای متعدد خود مویرگ ها و وریدهای پس مویرگی را می پوشانند و با سلول های اندوتلیال و همچنین آکسون های نورون ها تماس دارند. پریسیت ها یک تکانه عصبی را از یک نورون به اندوتلیوسیت ها منتقل می کنند که منجر به تجمع یا از دست دادن مایع سلولی و در نتیجه تغییر در لومن رگ های خونی می شود. در حال حاضر، پری‌سیت‌ها به عنوان عناصر سلولی با تمایز ضعیف درگیر در رگ‌زایی، تکثیر اندوتلیال و پاسخ‌های التهابی در نظر گرفته می‌شوند. آنها بر روی عروق تازه تشکیل شده اثر تثبیت کننده دارند و رشد آنها را متوقف می کنند، بر تکثیر و مهاجرت سلول های اندوتلیال تأثیر می گذارند.
آستروسیت ها. کار تمام سیستم های انتقال BBB توسط آستروسیت ها کنترل می شود. این سلول‌ها رگ‌ها را با انتهای خود می‌پوشانند و مستقیماً با اندوتلیوسیت‌ها تماس می‌گیرند، تأثیر قابل‌توجهی در ایجاد تماس‌های محکم بین اندوتلیوسیت‌ها و تعیین خواص اندوتلیوسیت‌های BBB دارند. در همان زمان، اندوتلیوسیت ها توانایی افزایش اکستروژن بیگانه بیوتیک ها را از بافت مغز به دست می آورند. آستروسیت ها، و همچنین پری سیت ها، واسطه هایی در انتقال سیگنال های تنظیمی از نورون ها به اندوتلیوسیت های عروقی از طریق فعل و انفعالات کلسیمی و پورینرژیک هستند.
نورون ها. مویرگ های مغز توسط نورون های نورآدرنرژیک، سروتونین، کولین و گابا عصب دهی می شوند. در عین حال، نورون ها بخشی از واحد عصبی عروقی هستند و تأثیر قابل توجهی بر عملکرد BBB دارند. آنها بیان پروتئین های مرتبط با BBB را در اندوتلیوسیت های مغز القا می کنند، لومن عروق مغزی را تنظیم می کنند و نفوذپذیری BBB را تنظیم می کنند.
توجه داشته باشید! ساختارهای ذکر شده در بالا (1 - 5) اولین را تشکیل می دهند، [ 1 ] جزء فیزیکی یا ساختاری BBB. دومین، [ 2 ] یک جزء بیوشیمیایی است که توسط سیستم های حمل و نقل تشکیل می شود که روی غشای مجرای (رو به لومن رگ) و آبلومینال (داخلی یا پایه) غشای اندوتلیوسیت قرار دارند. سیستم‌های حمل‌ونقل می‌توانند هم انتقال مواد از جریان خون به مغز (هجوم) و/یا انتقال معکوس از بافت مغز به جریان خون (فلوکس) را انجام دهند.
همچنین بخوانید:
مقاله «ایده های مدرن در مورد نقش اختلال در مقاومت سد خونی مغزی در پاتوژنز بیماری های CNS. بخش 1: ساختار و تشکیل سد خونی مغزی" Blinov D.V. N.I. پیروگوف از وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، مسکو (ژورنال "صرع و شرایط حمله ای" شماره 3، 2013) [خواندن]؛
مقاله «ایده های مدرن در مورد نقش اختلال در مقاومت سد خونی مغزی در پاتوژنز بیماری های CNS. بخش 2: عملکردها و مکانیسم های آسیب به سد خونی مغزی Blinov DV N.I. پیروگوف از وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، مسکو (مجله "صرع و شرایط حمله ای" شماره 1، 2014) [خواندن]؛
مقاله "عملکردهای اصلی سد خونی مغزی" A.V. مورگون، دانشگاه پزشکی دولتی کراسنویارسک. پروفسور V.F. Voyno-Yasenetsky (مجله پزشکی سیبری، شماره 2، 2012) [خواندن];
مقاله "جنبه های اساسی و کاربردی مطالعه سد خونی مغزی" V.P. چخونین، V.P. باکلاوشف، جی.ام. یوسوبالیوا، N.E. ولژینا، O.I. گورین; گروه نانوبیوتکنولوژی پزشکی، دانشگاه ملی تحقیقات پزشکی روسیه. N.I. پیروگوف، مسکو؛ موسسه بودجه ایالت فدرال "مرکز علمی دولتی روانپزشکی اجتماعی و پزشکی قانونی به نام N.N. V.P. صربستان" وزارت بهداشت فدراسیون روسیه (مجله "بولتن آکادمی علوم پزشکی روسیه" شماره 8، 2012) [خواندن]؛
مقاله "نفوذپذیری سد خونی مغزی در شرایط عادی، بر خلاف رشد مغز و تخریب عصبی" N.V. کوواچوا و همکاران، دانشگاه پزشکی دولتی کراسنویارسک. پروفسور V.F. Voyno-Yasenetsky وزارت بهداشت فدراسیون روسیه، کراسنویارسک (مجله نورولوژی و روانپزشکی، شماره 4، 2013) [خواندن]
پست رو هم بخون: واحد عصبی عروقی(به وب سایت)
© Laesus De Liro
نویسندگان محترم مطالب علمی که در پیام های خود استفاده می کنم! اگر این را نقض "قانون کپی رایت فدراسیون روسیه" می دانید یا می خواهید ارائه مطالب خود را به شکل دیگری (یا در زمینه دیگری) مشاهده کنید، در این صورت برای من بنویسید (در پست نشانی: [ایمیل محافظت شده]) و فوراً کلیه تخلفات و نادرستی ها را برطرف خواهم کرد. اما از آنجایی که وبلاگ من هیچ هدف تجاری (و مبنایی) [برای من شخصا] ندارد، بلکه هدفی صرفاً آموزشی دارد (و قاعدتاً همیشه پیوند فعالی با نویسنده و کار علمی او دارد)، بنابراین سپاسگزار خواهم بود. به شما برای این شانس استثناهایی برای پیام های من (برخلاف مقررات قانونی موجود). با احترام، لائسوس دی لیرو.
پست های این مجله توسط "Neuroanatomy" برچسب
عصب دهی پرینه
کتاب راهنمای متخصص مغز و اعصاب پرینه ناحیه بین [لبه پایینی] سمفیز شرمگاهی [به طور دقیق تر، رباط قوسی عانه] است…
شبکه عروقی مغز... یکی از ساختارهای مغزی است که کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است و مشکلات دینامیک فیزیولوژیکی و پاتولوژیک مشروب، نشان دهنده ...
ذخیره شناختیشما نمی توانید آنقدر پیر باشید که مغز خود را بهبود ببخشید. آخرین تحقیقات نشان می دهد که ذخیره مغز می تواند...
نفوذ عوامل ضد میکروبی از طریق سد خونی مغزی
|
به خوبی نفوذ کند |
تنها زمانی که ملتهب باشد به خوبی نفوذ می کند |
نفوذ ضعیف حتی با التهاب |
نفوذ نکنید |
|
کلرامفنیکل سولفونامیدها: "کوتریموکسازول" نیترویمیدازول ها: مترونیدازول داروهای ضد سل: ایزونیازید، ریفامپیسین، اتامبوتول و غیره. ضد قارچ: فلوکونازول |
پنی سیلین ها: آمپی سیلین، آموکسی سیلین، پنی سیلین و غیره. سفالوسپورین های III، IV نسل کارباپنم ها: ایمی پنم آمینوگلیکوزیدها: آمیکاسین، کانامایسین تتراسایکلین ها: داکسی سایکلین، تتراسایکلین گلیکوپپتیدها: وانکومایسین فلوروکینولون ها: افلوکساسین، پفلوکساسین |
پنی سیلین ها: کاربانی سیلین آمینوگلیکوزیدها: جنتامایسین، نتیل مایسین، استرپتومایسین ماکرولیدها فلوروکینولون ها: نورفلوکساسین ضد قارچ: کتوکونازول |
لینکوزامیدها : کلیندامایسین، لینکومایسین پلی میکسین ها: پلی میکسین B ضد قارچ ها: آمفوتریسین B |
در عفونت های CNS، اثربخشی درمان اساساً به میزان نفوذ عامل ضد میکروبی از طریق BBB و سطح غلظت آن در مایع مغزی نخاعی بستگی دارد. در افراد سالم، اکثر عوامل ضد میکروبی به خوبی از طریق BBB نفوذ نمی کنند، اما با التهاب مننژها، میزان عبور بسیاری از داروها افزایش می یابد.
2. آماده سازی سولفونامیدهای اثر طولانی مدت.
برای داروهای طولانی اثر مربوط بودن سولفاپیریدازین(سولفا متوکسی پیریدازین، اسپوفادازین) و سولفادیمتوکسین(مادریبون، مادروکسین). آنها به خوبی از دستگاه گوارش جذب می شوند، اما به آرامی دفع می شوند. حداکثر غلظت آنها در پلاسمای خون پس از 3-6 ساعت تعیین می شود.
ظاهراً حفظ طولانی مدت غلظت باکتریواستاتیک داروها در بدن به بازجذب مؤثر آنها در کلیه ها بستگی دارد. میزان بارز اتصال به پروتئین های پلاسما نیز ممکن است مهم باشد (به عنوان مثال، برای سولفاپیریدازین تقریباً 85٪ است).
بنابراین، هنگام استفاده از داروهای طولانی اثر، غلظت های پایداری از این ماده در بدن ایجاد می شود. این مزیت بدون شک داروها در درمان آنتی بیوتیکی است. با این حال، در صورت بروز عوارض جانبی، اثر طولانی مدت نقش منفی دارد، زیرا با قطع اجباری ماده، باید چندین روز بگذرد تا اثر آن تمام شود.
همچنین باید در نظر داشت که غلظت سولفاپیریدازین و سولفادیمتوکسین در مایع مغزی نخاعی کم است (5-10٪ غلظت پلاسما). در این مورد آنها با سولفونامیدهای متوسط اثر متفاوت هستند که در مقادیر نسبتاً زیادی (50-80٪ غلظت پلاسما) در مشروب تجمع می یابند.
سولفاپیریدازین و سولفادیمتوکسین را 1-2 بار در روز تجویز کنید.
داروی طولانی اثر است سولفالن(کلفیسین، سولفامتوکسی پیرازین) که در غلظت های باکتریواستاتیک تا 1 هفته در بدن باقی می ماند.
داروهای طولانی اثر برای عفونت های مزمن و برای پیشگیری از عفونت ها (مثلاً در دوره بعد از عمل) مناسب هستند.
M.I. ساولیوا، E.A. سوکووا
4.1. مروری بر توزیع دارو و ارتباط با پروتئین های پلاسما
بیگانه‌بیوتیک‌ها پس از دسترسی به گردش خون سیستمیک از طریق یکی از راه‌های تجویز، در اندام‌ها و بافت‌ها توزیع می‌شوند. مجموعه ای از فرآیندهای فیزیکی و فیزیولوژیکی که به طور همزمان اتفاق می افتند به خواص فیزیکوشیمیایی داروها بستگی دارد و در نتیجه راه های مختلفی برای توزیع آنها در بدن شکل می گیرد. نمونه هایی از فرآیندهای فیزیکی عبارتند از رقیق کردن یا انحلال ساده یک دارو در مایعات داخل سلولی و خارج سلولی. نمونه هایی از فرآیندهای فیزیولوژیکی اتصال به پروتئین پلاسما، دسترسی به کانال های بافتی و نفوذ دارو از طریق موانع مختلف بدن است. عوامل زیر ممکن است بر توزیع دارو تأثیر بگذارد:
جریان خون؛
درجه اتصال به پروتئین های پلاسما؛
ویژگی های فیزیکوشیمیایی آماده سازی.
درجه (عمق) و میزان نفوذ دارو از طریق موانع فیزیولوژیکی.
درجه دفع، که به دلیل آن دارو به طور مداوم از بدن خارج می شود و با پدیده توزیع رقابت می کند.
جریان خون
جریان خون- حجم خونی که در واحد زمان به ناحیه خاصی از بدن می رسد. نسبت حجم به زمان و میزان جریان خون در نواحی مختلف بدن متفاوت است. جریان خون کل 5000 میلی لیتر در دقیقه است و مطابق با ظرفیت قلب در حالت استراحت است. ظرفیت قلبی(حجم دقیقه قلب) - حجم خون پمپ شده توسط قلب در یک دقیقه. علاوه بر برون ده قلبی، عامل مهمی مانند حجم خون در قسمت های مختلف گردش خون سیستمیک وجود دارد. به طور متوسط، قلب شامل 7٪ از کل حجم خون، سیستم ریوی - 9٪، شریان - 13٪، شریان ها و مویرگ ها - 7٪، و وریدها، وریدها و کل سیستم وریدی - 64٪ باقی مانده است. از طریق دیواره های نفوذ پذیر مویرگ ها، مبادله داروها، مواد مغذی و سایر مواد با مایع بینابینی اندام ها / بافت ها اتفاق می افتد، پس از آن مویرگ ها با وریدها ادغام می شوند، که به تدریج به وریدهای بزرگ همگرا می شوند. در نتیجه تبادل ترانس مویرگی، دارو از طریق دیواره مویرگی به بافت منتقل می شود که دلیل آن اختلاف فشار (فشار اسمزی و هیدرواستاتیک) بین قسمت های داخلی و خارجی مویرگ یا گرادیان غلظت است. تحویل یک زنوبیوتیک به نواحی خاصی از بدن به سرعت جریان خون و محل تجویز دارو بستگی دارد.
جریان خون عامل اصلی توزیع داروها در بدن انسان است، در حالی که گرادیان غلظت نقش ناچیزی (یا اصلاً شرکت نمی کند) در رساندن انبوه دارو به اندام ها و بافت ها دارد. جریان خون به طور قابل توجهی میزان تحویل دارو به ناحیه خاصی از بدن را تعیین می کند و منعکس کننده نرخ رشد نسبی غلظت بیگانه بیوتیک است که در آن تعادل بین اندام/بافت و خون برقرار می شود. مقدار داروهای ذخیره شده یا توزیع شده در بافت بستگی به اندازه بافت و خصوصیات فیزیکوشیمیایی دارو، فاکتور جداسازی بین اندام/بافت و خون دارد.
پدیده ای که جریان خون را محدود می کند(توزیع محدود پرفیوژن؛ پدیده محدود انتقال؛ توزیع محدود با نفوذپذیری) - وابستگی تبادل ترانس مویرگی
و ذخیره دارو در بافت از خصوصیات فیزیکی و شیمیایی دارو.
تبادل داروی ترانس مویرگ با پرفیوژن محدود
برای تمایز بین دو نوع توزیع، فرض کنید که مویین یک استوانه توخالی با طول است. Lو شعاع r , که در آن خون با سرعت ν در جهت مثبت جریان دارد ایکس.غلظت دارو در بافت اطراف مویرگ - پارچه cو غلظت آن در خون خون C. دارو عبور می کند
غشای مویرگی به دلیل گرادیان غلظت بین خون و بافت. یک بخش یا بخش از یک جهت را در نظر بگیرید ایکسو x+dxتفاوت جرم جریان دارو بین شروع و پایان بخش کجاست dxبرابر با جریان جرم از دیواره مویرگی است. تساوی را به شکل زیر می نویسیم (4-1):
سپس معادله (4-4) به شکل زیر در می آید:
جریان جرم از طریق دیواره مویرگی به داخل بافت است j پارچهدر بیان
جرم خالص جریان خروجی از مویرگ در طول معینی L(4-6):
پس از تبدیل معادله (4-6) با استفاده از رابطه (4-5)، به دست می آوریم:
بیایید فاصله مویرگی را پیدا کنیم:
کلیرانس مویرگی حجم خونی است که یک بیگانه بیوتیک از آن به بافت در واحد زمان پخش می شود. توزیع نسبت استخراج (نسبت استخراج):
معادله (4-9) قابل تبدیل است:
معادله (4-10) نشان می دهد که نسبت بازیابی، کسر متعادل کننده بین غلظت دارو در بافت، مویرگ های شریانی، در سمت وریدی مویرگ ها را بیان می کند. با مقایسه معادلات (4-5) و (4-10) متوجه می شویم که پاکسازی مویرگی برابر است با جریان خون ضربدر نسبت بازیابی.
توزیع محدود انتشار (یا توزیع محدود با نفوذپذیری) را در نظر بگیرید. در Q>PSیا شریان C≈ ورید C
این دارو کمی چربی دوست است و نسبت بهبودی کمتر از یک است و توزیع دارو با انتشار بسیار سریع از طریق غشای مویرگی محدود می شود. اجازه دهید انتقال جرم دارو به بافت را تعیین کنیم:
نیروی محرکه برای انتقال زنوبیوتیک به بافت، گرادیان غلظت است. توزیع محدود پرفیوژن (یا توزیع محدود با جریان خون) را در نظر بگیرید. در س
با غلظت دارو در سمت وریدی مویرگ ها و دارو بسیار چربی دوست است. نسبت بازیابی برابر یا نزدیک به واحد است و بنابراین جذب دارو توسط بافت از نظر ترمودینامیکی بسیار مطلوبتر از حضور آن در خون است و توزیع آن تنها با سرعت تحویل دارو به بافت محدود می شود. . هنگامی که دارو به بافت می رسد، بلافاصله جذب می شود. اجازه دهید انتقال جرم دارو به بافت را تعیین کنیم:
اتصال داروها به پروتئین ها
اتصال داروها به پروتئین های پلاسما به طور قابل توجهی بر توزیع آنها در بدن تأثیر می گذارد. مولکول های دارویی کوچک مرتبط با پروتئین ها می توانند به راحتی به موانع نفوذ کنند. در این راستا، توزیع بیگانه‌بیوتیک متصل به پروتئین با توزیع داروی غیر متصل متفاوت خواهد بود. تعامل گروه های عاملی دارو با گیرنده های غشایی یا درون سلولی می تواند کوتاه باشد. اتصال به پروتئین نه تنها بر توزیع دارو در بدن تأثیر می گذارد، بلکه بر نتیجه درمانی نیز تأثیر می گذارد. بنابراین، استفاده از غلظت داروی آزاد در پلاسما برای آنالیز فارماکوکینتیک، تنظیم رژیم دوز و اثر درمانی بهینه ضروری است.
اتصال پروتئین داروهایی که همراه با سایر داروها استفاده می شوند ممکن است با داروهایی که به تنهایی مصرف می شوند متفاوت باشد. تغییر در اتصال پروتئین نتیجه جایگزینی یک دارو با داروی دیگر در ترکیب با پروتئین های پلاسما است. جایگزینی مشابهی نیز می تواند در سطح سلولی با سایر پروتئین ها و آنزیم های بافتی رخ دهد. جایگزینی باعث افزایش کسر آزاد دارو در پلاسما و تجمع آن در مکان های گیرنده متناسب با غلظت دارو می شود. تنظیم رژیم دوز داروها در صورت مصرف همزمان آنها بسیار مهم است. تغییر اتصال پروتئین داروها به ویژه برای داروهایی با پنجره درمانی باریک موضوع مهمی است.
پروتئین های پلاسما که در تعامل بین پروتئین و دارو نقش دارند
آلبوم- پروتئین اصلی پلاسما و بافت های مسئول اتصال به داروها که منحصراً توسط سلول های کبدی کبد سنتز می شود. وزن مولکولی آلبومین 69000 دا است. نیمه عمر تقریباً 17-18 روز است. پروتئین عمدتاً در سیستم عروقی توزیع می شود و با وجود اندازه مولکولی بزرگ، می تواند علاوه بر این در ناحیه خارج عروقی نیز توزیع شود. آلبومین دارای نواحی دارای بار منفی و مثبت است. این دارو به دلیل پیوندهای هیدروژنی (اتصال آبگریز) و نیروهای واندروالس با آلبومین تداخل دارد. برخی از عواملی که تأثیر قابل توجهی بر بدن دارند مانند بارداری، جراحی، سن، تفاوت های قومیتی و نژادی می توانند بر تداخل داروها با آلبومین تأثیر بگذارند. کلیه ها آلبومین را فیلتر نمی کنند و بنابراین داروهایی که به آلبومین متصل می شوند نیز فیلتر نمی شوند. درجه اتصال نه تنها بر توزیع دارو، بلکه بر دفع کلیوی و متابولیسم دارو نیز تأثیر می گذارد. فقط داروی رایگان می تواند توسط سلول های کبدی جذب شود. بنابراین، هر چه درصد داروی متصل به پروتئین بیشتر باشد، جذب کبدی و سرعت متابولیسم دارو کمتر می شود. همانطور که قبلا ذکر شد، درجه اتصال دارو به آلبومین پلاسما نیز می تواند به طور قابل توجهی با تجویز داروهای دیگری که جایگزین داروی اصلی می شوند، تغییر کند و در نتیجه غلظت داروی آزاد در پلاسما افزایش یابد.
سایر پروتئین های پلاسما فیبرینوژن، گلوبولین ها (γ- و β 1-گلوبولین - ترانسفرین)، سرولوپلاسمین و لیپوپروتئین های α و β هستند. فیبرینوژن و شکل پلیمریزه شده آن فیبرین در تشکیل لخته های خون نقش دارند. گلوبولین ها، یعنی γ-گلوبولین ها، آنتی بادی هایی هستند که با آنتی ژن های خاصی تعامل دارند. ترانسفرین در انتقال آهن، سرولوپلاسمین در انتقال مس نقش دارد و لیپوپروتئین های α و β پیام رسان اجزای محلول در چربی هستند.
تخمین پارامترهای اتصال پروتئین
اتصال داروها به پروتئین های پلاسما معمولاً در شرایط آزمایشگاهی تحت شرایط فیزیولوژیکی pH و دمای بدن تعیین می شود. روش‌های تعیین - دیالیز تعادلی، دیالیز دینامیکی، اولترافیلتراسیون، کروماتوگرافی فیلتراسیون ژل، اولتراسانتری
همجوشی، میکرودیالیز، و چندین روش جدید و به سرعت در حال توسعه برای آزمایش‌های توان عملیاتی بالا. هدف ارزیابی غلظت داروی آزاد در حالت تعادل با کمپلکس پروتئین-دارو است. روش انتخابی و شرایط تجربی باید به گونه ای باشد که ثبات و تعادل کمپلکس حفظ شود و غلظت داروی آزاد به دلیل تخریب بیش از حد سریع کمپلکس در طول اندازه گیری بیش از حد برآورد نشود. پس از آن، بیشتر کمپلکس‌های دارو-پروتئین با برهمکنش شیمیایی ضعیف، نوع الکترواستاتیک (نیروی واندروالس) کنار هم نگه داشته می‌شوند و پیوند هیدروژنی در دمای بالا، فشار اسمزی و pH غیر فیزیولوژیکی جدا می‌شود.
روش معمول دیالیز پلاسما، یا محلول پروتئین با pH 7.2-7.4، در غلظت های مختلف دارو موثر نیست. مخلوط پس از دیالیز با NaCl ایزوتونیک می شود [در دمای 37 درجه سانتی گراد از طریق غشای دیالیز با انقباضات مولکولی حدود 12000-14000 Da در برابر حجم معادل بافرهای فسفات (≈67، pH 7.2-7.4)]. غشای دیالیز به شکل کیسه ای حاوی پروتئین و دارو در محلول بافر قرار می گیرد. نسخه اصلاح شده پیش ساخته کیسه دارای دو محفظه است که توسط یک غشای دیالیز از هم جدا شده اند. تعادل داروی آزاد که از غشا عبور می کند معمولاً در حدود 3-2 ساعت به دست می آید.غلظت داروی آزاد در سمت بافر اندازه گیری می شود. خارج از کیسه یا محفظه، جدا شده توسط یک غشاء، که باید برابر با غلظت داروی آزاد در داخل کیسه یا محفظه باشد. غلظت داروی آزاد در کیسه باید با داروی متصل به پروتئین در تعادل باشد. در دیالیز از محلول آلبومین یا نمونه پلاسمای خالص حاوی آلبومین استفاده می شود. پارامترهای اتصال به دارو کسر آزاد یا ثابت مرتبط هستند که با استفاده از قانون عمل جرم قابل تعیین هستند:
جایی که K a- ثابت ارتباط سی دی- غلظت داروی آزاد در مولکول ها؛ سی پر- غلظت پروتئین با محل های اتصال آزاد؛ CDP- غلظت مجتمع دارو و پروتئین؛ k 1و k2 - ثابت های سطح واکنش های مستقیم و معکوس،
به ترتیب. پیوندهای متقابل دائمی هستند و به عنوان ثابت تفکیک (4-14) شناخته می شوند:
مقدار ثابت مرتبط K aنشان دهنده میزان اتصال دارو به پروتئین است. داروهایی که به طور گسترده به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند، معمولاً یک ارتباط ثابت دارند. بر اساس رابطه (4-14)، غلظت کمپلکس دارو- پروتئین را می توان تعیین کرد:
اگر غلظت پروتئین کل (C) در ابتدای آزمایش در لوله مشخص باشد و غلظت کمپلکس دارو- پروتئین (C) به صورت تجربی تخمین زده شود، آنگاه می توان غلظت پروتئین آزاد را تعیین کرد. (C Pr)،در تعادل با کمپلکس:
جایگزینی معادله (4-15) با معادله (4-16) برای سی پرمنجر می شود:
بیایید معادله (4-18) را تبدیل کنیم:
هنگام تأسیس CDP/ با PT(تعداد مول داروی متصل به ازای هر مول پروتئین برای تعادل) برابر با r است، یعنی. r = CDP/ C PT ، سپس معادله (4-19) تغییر می کند:
هنگام ضرب معادله (4-20) در n(nتعداد نقاط اتصال در هر مول پروتئین است)، معادله لانگمویر را بدست می آوریم:
معادله لانگمویر (4-21) و نمودار rدر برابر سی دیمنجر به ایزوترم هذلولی می شود (شکل 4-1). معادله (4-21) را ساده کنید. بیایید معادله لانگمور (4-21) را به صورت معکوس در نظر بگیریم. معادله متقابل دوگانه (4-22) نشان می دهد که نمودار 1/r در مقابل 1/C D خطی با شیب برابر است. 1/nK aو نقطه تقاطع در امتداد محور y 1/ n(شکل 4-2):
برنج. 4-1.ایزوترم لانگمور در محور y - تعداد مول های دارو متصل به هر مول پروتئین. در محور آبسیسا - غلظت داروی آزاد
با تبدیل معادله (4-21)، دو نسخه از معادله خطی به دست می آید:
طرح اسکاچارد رابطه بین r/C Dو rبه عنوان یک خط مستقیم با شیب برابر با ثابت انجمنی K a(شکل 4-3). نقطه تقاطع با محور ایکسبرابر است با تعداد بخش های متصل n، نقطه تقاطع با محور دربرابر است با pK a ..
علاوه بر این، معادله (4-21) را می توان برای ارائه یک رابطه خط مستقیم از نظر غلظت داروی آزاد و محدود بازآرایی کرد:
برنج. 4-2.طرح کلوتز متقابل دوگانه
معادله (4-21) رابطه بین متقابل را نشان می دهد r(مول داروی متصل در هر مول پروتئین) و سی دی
برنج. 4-3.نمودار خطی CDP/CD (نسبت محل های متصل به داروی آزاد) در مقابل CDP (غلظت داروی متصل)
(غلظت داروی رایگان). نقطه تقاطع با محور درمتقابل تعداد محل های محدود شده در هر مول پروتئین و نسبت شیب به نقطه تقاطع است. در- ثابت تعادل انجمنی
برنامه c dp / c dدر برابر c dp -
خطی با شیب برابر با -K a و نقطه تقاطع در امتداد محور y nKC PT.این معادله زمانی استفاده می شود که غلظت پروتئین ناشناخته باشد. برآورد K a بر اساس غلظت دارو اندازه گیری شده در محفظه بافر است. تعیین داروی متصل به پروتئین بر اساس ارزیابی کسر آزاد است
نمودار Scatchard (شکل 4-4) یک خط مستقیم است (برای یک نوع از بسته های متصل).
معادله لانگمور برای چندین نوع بسته متصل:
که در آن n 1 و K a1 - پارامترهای همان نوع از بخش های یکسان متصل. n 2 و K a2 - پارامترهای نوع دوم از بخش های یکسان متصل و غیره. به عنوان مثال، باقیمانده اسید آسپارتیک یا گلوتامیک، -COO-، ممکن است یکی از انواع محل اتصال، و -S - یک باقیمانده سیستئین یا -NH 2± - باقی مانده هیستیدین - نوع دوم محل اتصال باشد. هنگامی که یک دارو میل ترکیبی به دو نوع محل اتصال دارد، پس طرح
برنج. 4-4.طرح اسکاتچارد
Scatchard r/Dدر برابر rنشان دهنده یک خط مستقیم نیست، بلکه یک منحنی است (شکل 4-5). برون یابی قسمت های خط شروع و پایان منحنی منجر به ایجاد خطوط مستقیمی می شود که با معادلات مطابقت دارند:
برنج. 4-5.طرح اسکاتچارد
نمودار Scatchard نشان دهنده اتصال پروتئین دو کلاس مختلف از مناطق است. منحنی نشان دهنده دو عنصر اول است
معادلات (4-26) که به عنوان خطوط مستقیم - ادامه بخش های خطی قسمت های اولیه و نهایی منحنی تعریف می شوند. خط 1 نشان دهنده میل ترکیبی بالا (افینیتی) و ظرفیت کم محل های اتصال است و خط 2 - میل ترکیبی کم و ظرفیت بالای محل های اتصال را نشان می دهد.
وقتی میل ترکیبی و ظرفیت دو محل اتصال متفاوت است، خط با نقطه تقاطع بزرگتر درو نقطه تقاطع کوچکتر ایکسمیل ترکیبی بالا و ظرفیت سایت کم را تعریف می کند، در حالی که یک خط با نقطه تقاطع کوچکتر درو نقطه تقاطع بزرگتر ایکسمیل ترکیبی کم و ظرفیت بالای محل های اتصال را تعیین می کند.
4.2. نفوذ داروها از طریق موانع هیستوهماتیک
اکثر داروها پس از جذب و ورود به خون به طور نابرابر در اندام ها و بافت های مختلف توزیع می شوند و همیشه نمی توان به غلظت مطلوب دارو در اندام مورد نظر دست یافت. تأثیر قابل توجهی بر ماهیت توزیع داروها دارای موانع هیستوهماتیک است که در راه توزیع آنها رخ می دهد. در سال 1929 آکادمیک L.S. استرن برای اولین بار در کنگره بین المللی فیزیولوژی در بوستون گزارشی از وجود
بدن از موانع فیزیولوژیکی محافظتی و تنظیم کننده هیستوهماتیک (HGB). ثابت شده است که سد فیزیولوژیکی هیستوهماتیک مجموعه ای از پیچیده ترین فرآیندهای فیزیولوژیکی است که بین خون و مایع بافتی رخ می دهد. GGB جریان مواد لازم برای فعالیت آنها را از خون به اندام ها و بافت ها و دفع به موقع محصولات نهایی متابولیسم سلولی تنظیم می کند و از پایداری ترکیب مطلوب بافت (خارج سلولی) مایع اطمینان می دهد. در عین حال HGB از ورود مواد خارجی از خون به اندام ها و بافت ها جلوگیری می کند. یکی از ویژگی های GGB نفوذ پذیری انتخابی آن است، به عنوان مثال. توانایی دفع برخی از مواد و حفظ برخی دیگر. اکثر محققان وجود HGB فیزیولوژیکی تخصصی را تشخیص می دهند که برای عملکرد طبیعی اندام ها و ساختارهای تشریحی مهم هستند. این موارد عبارتند از: هماتوآنسفالیک (بین خون و سیستم عصبی مرکزی)، هماتوفتالمیک (بین خون و مایع داخل چشمی)، هماتولابرینتیک (بین خون و اندولنف لابیرنت)، مانع بین خون و غدد جنسی (هماتوواری، هماتو بیضه). جفت همچنین دارای خواص "موانع" است که از جنین در حال رشد محافظت می کند. عناصر ساختاری اصلی موانع هیستوهماتیک عبارتند از اندوتلیوم عروق خونی، غشای پایه که شامل تعداد زیادی موکوپلی ساکارید خنثی، ماده آمورف اصلی، الیاف و غیره است. ساختار HGB تا حد زیادی توسط ویژگی های ساختاری اندام تعیین می شود و بسته به ویژگی های مورفولوژیکی و فیزیولوژیکی اندام و بافت متفاوت است.
نفوذ داروها از سد خونی مغزی
رابط اصلی بین CNS و گردش خون محیطی سد خونی مغزی (BBB) و موانع هماتولیکوور است. مساحت سطح BBB تقریباً 20 متر مربع و هزاران بار بیشتر از سطح سد هماتولیکوور است، بنابراین BBB مانع اصلی بین CNS و گردش خون سیستمیک است. وجود BBB در ساختارهای مغز، که گردش خون را از فضای بینابینی جدا می کند و از ورود تعدادی از ترکیبات قطبی به طور مستقیم به پارانشیم مغز جلوگیری می کند، ویژگی های درمان دارویی را تعیین می کند.
بیماری های عصبی PII. نفوذپذیری BBB توسط سلولهای اندوتلیال مویرگ‌های مغز تعیین می‌شود که دارای اتصالات محکم شبیه اپیتلیال و بسیار مقاوم هستند، که مسیرهای پاراسلولی را برای نوسانات مواد از طریق BBB حذف می‌کند و نفوذ داروها به مغز بستگی به انتقال بین سلولی دارد. حمل و نقل عناصر گلیال که سطح بیرونی اندوتلیوم را می پوشانند و بدیهی است که نقش یک غشای چربی اضافی را بازی می کنند نیز از اهمیت خاصی برخوردار هستند. داروهای چربی دوست عمدتاً به راحتی از طریق BBB منتشر می شوند، برخلاف داروهای هیدروفیل، که انتقال غیرفعال آنها توسط اتصالات محکم بسیار مقاوم سلول های اندوتلیال محدود می شود. ضریب حلالیت در چربی ها در نفوذ از سد خونی مغزی اهمیت تعیین کننده ای دارد. یک مثال معمولی بیهوشی های عمومی است - سرعت اثر مخدر آنها مستقیماً با ضریب حلالیت در چربی ها متناسب است. دی اکسید کربن، اکسیژن و مواد چربی دوست (که بیشتر داروهای بیهوشی را شامل می شود) به راحتی از BBB عبور می کنند، در حالی که برای اکثر یون ها، پروتئین ها و مولکول های بزرگ (مثلا مانیتول) عملاً غیر قابل نفوذ است. عملا هیچ پینوسیتوز در مویرگ های مغز وجود ندارد. راه های دیگری برای نفوذ ترکیبات از طریق BBB، به طور غیر مستقیم از طریق گیرنده، با مشارکت حامل های خاص وجود دارد. نشان داده شده است که گیرنده های خاصی برای برخی از پپتیدها و پروتئین های پلاسما در گردش در اندوتلیوم مویرگی مغز بیان می شوند. سیستم گیرنده پپتیدی BBB شامل گیرنده هایی برای انسولین، ترانسفرین، لیپوپروتئین ها و غیره است. انتقال مولکول های پروتئینی بزرگ با جذب فعال آنها تضمین می شود. ثابت شده است که نفوذ داروها و ترکیبات به مغز را می توان با حمل و نقل فعال با مشارکت سیستم های انتقال فعال "پمپ به داخل" و "پمپ کردن" انجام داد (شکل 4.6). این امر امکان کنترل حمل و نقل انتخابی داروها از طریق BBB و محدود کردن توزیع غیرانتخابی آنها را فراهم می کند. کشف ناقلین پمپاژ - گلیکوپروتئین-P (MDR1)، ناقل خانواده پروتئین های مرتبط با مقاومت دارویی چندگانه (MRP)، پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) کمک قابل توجهی به درک انتقال داروها از طریق BBB. نشان داده شده است که P-گلیکوپروتئین انتقال تعدادی از مواد به مغز را محدود می کند. در قسمت آپیکال سلول های اندوتلیال قرار دارد و کاتیون های عمدتاً آبدوست را از مغز به داخل مجرای عروق دفع می کند.
برنج. 4.6.ناقلین درگیر در حمل و نقل مواد مخدر از طریق BBB (Ho R.H.، Kim R.B.، 2005)
داروهای جدید، به عنوان مثال، داروهای سیتواستاتیک، داروهای ضد رتروویروسی، و غیره. اهمیت P-گلیکوپروتئین در محدود کردن انتقال دارو از طریق BBB را می توان با استفاده از مثال لوپرامید، که یک داروی مخدر بالقوه با مکانیسم اثر بر دستگاه گوارش است، نشان داد. گیرنده های دستگاه با این حال، هیچ اثری بر روی سیستم عصبی مرکزی (سرخوشی، افسردگی تنفسی) وجود ندارد، زیرا لوپرامید، که سوبسترای P-گلیکوپروتئین است، به سیستم عصبی مرکزی نفوذ نمی کند. در حضور یک مهار کننده mdrlکینیدین، اثرات مرکزی لوپرامید افزایش می یابد. انتقال دهنده های خانواده MRP یا در قسمت پایه یا آپیکال سلول های اندوتلیال قرار دارند. این ناقل ها ترکیبات دارویی گلوکورونه، سولفاته یا گلوتاتیون را حذف می کنند. در این آزمایش مشخص شد که پروتئین مقاومت چند دارویی MRP2 در عملکرد BBB نقش دارد و فعالیت داروهای ضد صرع را محدود می کند.
برخی از اعضای خانواده ناقل آنیون آلی (OAT3) در اندوتلیوسیت های مویرگی مغز بیان می شوند که نقش مهمی در توزیع تعدادی از داروها در CNS دارند. سوبستراهای دارویی این ناقل ها، به عنوان مثال، فکسوفنادین، ایندومتاسین هستند. بیان ایزوفرم های پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون های آلی (OATP1A2) در BBB برای نفوذ داروها به مغز مهم است. با این حال، اعتقاد بر این است که بیان انتقال دهنده های "پمپ کردن" (MDR1، MRP، BCRP) دلیل دسترسی دارویی محدود داروها به مغز و سایر بافت ها است، زمانی که غلظت ممکن است کمتر از غلظت مورد نیاز برای رسیدن به هدف باشد. اثر مورد نظر قابل توجه
تعداد میتوکندری ها در اندوتلیوم مویرگ های مغز نشان دهنده توانایی حفظ فرآیندهای وابسته به انرژی و متابولیک موجود برای انتقال فعال داروها از طریق BBB است. در سلولهای اندوتلیال مویرگ‌های مغز، آنزیم‌هایی یافت شد که قادر به اکسید کردن، ترکیب کردن ترکیبات برای محافظت از خود سلول‌ها و بر این اساس، مغز از اثرات سمی احتمالی هستند. بنابراین، حداقل دو دلیل وجود دارد که جریان دارو را به CNS محدود می کند. اول، اینها ویژگی های ساختاری BBB هستند. ثانیاً، BBB شامل یک سیستم متابولیک فعال آنزیم ها و یک سیستم انتقال دهنده های "پمپ کردن" است که یک سد بیوشیمیایی برای اکثر بیگانه بیوتیک ها تشکیل می دهد. این ترکیب از خواص فیزیکی و بیوشیمیایی اندوتلیوم BBB از ورود بیش از 98 درصد داروهای نوروتروپیک بالقوه به مغز جلوگیری می کند.
عوامل موثر بر انتقال دارو به مغز
اثرات فارماکودینامیکی مواد و بیماری‌های درون‌زا بر عملکرد BBB تأثیر می‌گذارد و منجر به تغییر در انتقال دارو به مغز می‌شود. شرایط پاتولوژیک مختلف می تواند نفوذپذیری موانع بافت خون را مختل کند، به عنوان مثال، با مننژوانسفالیت، نفوذپذیری سد خونی مغزی به شدت افزایش می یابد، که باعث انواع مختلف نقض یکپارچگی بافت های اطراف می شود. افزایش نفوذپذیری BBB در مولتیپل اسکلروزیس، بیماری آلزایمر، زوال عقل در بیماران آلوده به HIV، آنسفالیت و مننژیت، فشار خون بالا، اختلالات روانی مشاهده می شود. تعداد قابل توجهی از انتقال دهنده های عصبی، سیتوکین ها، کموکاین ها، هورمون های محیطی، قرار گرفتن در معرض اشکال فعال O 2 می تواند عملکرد و نفوذپذیری BBB را تغییر دهد. به عنوان مثال، هیستامین، که بر روی گیرنده های H2 رو به لومن سلول های اندوتلیال عمل می کند، نفوذپذیری سد را برای مواد با وزن مولکولی کم افزایش می دهد، که با نقض اتصالات محکم بین سلول های اپیتلیال همراه است. نفوذپذیری موانع هیستوهماتیک را می توان به صورت جهت تغییر داد که در کلینیک استفاده می شود (مثلاً برای افزایش اثربخشی داروهای شیمی درمانی). کاهش عملکردهای سد BBB به دلیل نقض ساختار اتصالات محکم برای رساندن داروها به مغز، به عنوان مثال، استفاده از مانیتول، اوره استفاده می شود. "باز شدن" اسمزی BBB این امکان را فراهم می کند که بیماران مبتلا به لنفوم اولیه باشند
مغز و گلیوبلاستوما انتقال سیتواستاتیک به مغز را برای مدت محدودی افزایش دادند (مانند متوترکسات، پروکاربازین). یک روش ملایم‌تر برای تأثیرگذاری بر BBB، باز شدن «بیوشیمیایی» آن است که بر اساس توانایی پروستاگلاندین‌ها، واسطه‌های التهابی، برای افزایش تخلخل عروق مغزی است. یک امکان اساسی متفاوت برای افزایش تحویل دارو به مغز، استفاده از پیش داروها است. وجود سیستم‌های حمل‌ونقل خاص در مغز برای تحویل اجزای حیاتی آن (اسیدهای آمینه، گلوکز، آمین‌ها، پپتیدها) به آنها اجازه می‌دهد تا به منظور انتقال مستقیم داروهای هیدروفیل به مغز استفاده شوند. جستجو برای وسیله ای برای حمل و نقل ترکیبات قطبی، که با نفوذپذیری کم از طریق BBB مشخص می شود، به طور مداوم در حال گسترش است. در این راستا ممکن است ایجاد سیستم های حمل و نقل مبتنی بر پروتئین های کاتیونی طبیعی - هیستون ها باشد. اعتقاد بر این است که با بهبود روش‌های انتخاب ترکیبات شیمیایی امیدوارکننده و بهینه‌سازی مسیرهای تحویل داروهای پپتیدی و پروتئینی و همچنین مواد ژنتیکی، می‌توان به پیشرفت در زمینه ایجاد داروهای مؤثر جدید دست یافت. مطالعات نشان داده‌اند که نانوذرات خاصی می‌توانند ترکیبات ساختار پپتیدی (دلارژین)، مواد آبدوست (توبوکورارین)، داروهایی که توسط P-گلیکوپروتئین (لوپرامید، دوکسوروبیسین) از مغز پمپ می‌شوند را به مغز منتقل کنند. یکی از جهت‌گیری‌های امیدوارکننده در ایجاد داروهایی که به موانع هیستاژماتیک نفوذ می‌کنند، توسعه نانوکره‌هایی مبتنی بر دی‌اکسید سیلیکون اصلاح‌شده است که قادر به ارائه مؤثر مواد ژنتیکی به سلولهای هدف هستند.
انتقال دارو از سد هماتو جفتی
فرض قبلی مبنی بر اینکه سد جفتی محافظت طبیعی از جنین در برابر اثرات مواد برون زا از جمله داروها را فراهم می کند، تنها تا حد محدودی صادق است. جفت انسان یک سیستم حمل و نقل پیچیده است که به عنوان یک مانع نیمه تراوا عمل می کند و مادر را از جنین جدا می کند. در دوران بارداری، جفت تبادل مواد، گازها، مولکول های درون زا و برون زا از جمله داروها را در مجموعه جنین-مادر تنظیم می کند. تعدادی از مطالعات نشان داده اند که جفت از نظر مورفولوژیکی و عملکردی نقش عضوی را ایفا می کند که مسئول حمل و نقل داروها است.
جفت انسان از بافت های جنینی (صفحه کوریونی و پرزهای کوریونی) و مادری (دسیدوآ) تشکیل شده است. سپتوم های دسیدوال اندام را به 20-40 لپه تقسیم می کنند که نشان دهنده واحدهای عروقی ساختاری و عملکردی جفت هستند. هر لپه توسط یک درخت پرز، متشکل از اندوتلیوم مویرگ های جنین، استرومای پرز و لایه تروفوبلاست، که توسط خون مادر شسته شده است، در فضای بین پرزها نشان داده می شود. لایه بیرونی هر درخت پرز توسط یک سینسیتیوتروفوبلاست چند هسته ای تشکیل شده است. لایه سینسیتیوتروفوبلاستیک پلاریزه، متشکل از یک غشای آپیکال میکروویلوز رو به خون مادر، و یک غشای پایه (جنین) یک سد همو جفتی برای انتقال بیشتر مواد از طریق جفت است. در طول بارداری، ضخامت سد جفت کاهش می یابد که عمدتاً به دلیل ناپدید شدن لایه سیتوتروفوبلاستیک است.
عملکرد انتقال جفت عمدتاً توسط غشای جفت (سد هماتو جفت) با ضخامت حدود 0.025 میلی متر تعیین می شود که سیستم گردش خون مادر و سیستم گردش خون جنین را از هم جدا می کند.
در شرایط فیزیولوژیکی و پاتولوژیک، متابولیسم جفت باید به عنوان یک عملکرد فعال غشای جفت در نظر گرفته شود که به طور انتخابی عبور بیگانه بیوتیک ها را از طریق آن کنترل می کند. انتقال داروها از طریق جفت را می توان بر اساس مطالعه مکانیسم های مشابهی در نظر گرفت که هنگام عبور مواد از غشاهای بیولوژیکی دیگر عمل می کنند.
به خوبی شناخته شده است که جفت وظایف متعددی مانند تبادل گاز، انتقال مواد مغذی و مواد زائد، تولید هورمون ها، عملکرد به عنوان یک اندام غدد درون ریز فعال برای بارداری موفق را انجام می دهد. مواد مغذی مانند گلوکز، اسیدهای آمینه و ویتامین‌ها با مکانیسم‌های انتقال خاصی که در غشای آپیکال مادر و غشای پایه جنینی سینسیتیوتروفوبلاست رخ می‌دهند، از جفت عبور می‌کنند. در عین حال، خارج کردن محصولات متابولیک از سیستم گردش خون جنین از طریق جفت به سیستم گردش خون مادر نیز از طریق مکانیسم های حمل و نقل ویژه انجام می شود. برای برخی از ترکیبات، جفت به عنوان یک سد محافظ برای جنین در حال رشد عمل می کند و از ورود مواد مخرب جلوگیری می کند.
بیگانه‌بیوتیک‌های شخصی از مادر به جنین، در حالی که برای دیگران عبور آنها را هم به جنین و هم از محفظه جنین تسهیل می‌کند.
انتقال دارو در جفت
پنج مکانیسم تبادل جفتی شناخته شده است: انتشار غیرفعال، انتشار تسهیل شده، انتقال فعال، فاگوسیتوز و پینوسیتوز. دو مکانیسم آخر در انتقال داروها در جفت اهمیت نسبی دارند و بیشتر داروها با انتقال فعال مشخص می شوند.
انتشار غیرفعال شکل غالب متابولیسم در جفت است که به مولکول اجازه می دهد تا شیب غلظت را پایین بیاورد. میزان حرکت داروها در جفت با انتشار غیرفعال در هر دوره زمانی به غلظت آن در پلاسمای خون مادر، خواص فیزیکی و شیمیایی آن و ویژگی های جفت بستگی دارد که تعیین می کند چقدر سریع این اتفاق می افتد.
روند این انتشار توسط قانون فیک کنترل می شود.
با این حال، سرعت انتشار غیرفعال آنقدر کم است که غلظت تعادل در خون مادر و جنین برقرار نمی شود.
جفت مانند یک غشای لیپیدی دولایه است و بنابراین فقط بخش غیر پروتئینی داروها می توانند آزادانه در سراسر آن پخش شوند.
انتشار غیرفعال مشخصه انواع داروها با مولکولی کم، محلول در چربی و عمدتاً غیریونیزه است. مواد لیپوفیلیک به شکل غیر یونیزه به راحتی از طریق جفت به خون جنین (آنتی پیرین، تیوپنتال) منتشر می شوند. سرعت انتقال از طریق جفت عمدتاً به غلظت شکل غیریونیزه یک داروی خاص در pH خون معین، حلالیت چربی و اندازه مولکول ها بستگی دارد. داروهای با وزن مولکولی بیش از 500 دا اغلب به طور کامل از جفت عبور نمی کنند و داروهای با وزن مولکولی بیش از 1000 دالتون کندتر به غشای جفت نفوذ می کنند. به عنوان مثال، هپارین های مختلف (3000-15000 دا) به دلیل وزن مولکولی نسبتا بالا از جفت عبور نمی کنند. اکثر داروها وزن مولکولی بیش از 500 دا دارند، بنابراین اندازه مولکول به ندرت عبور آنها را از جفت محدود می کند.
اساساً داروها اسیدها یا بازهای ضعیفی هستند و تفکیک آنها در یک مقدار PH فیزیولوژیکی رخ می دهد. در شکل یونیزه، داروها معمولاً نمی توانند از غشای لیپیدی عبور کنند.
جفت تفاوت بین pH جنین و مادر بر نسبت غلظت جنین به مادر برای کسر داروی آزاد تأثیر می گذارد. در شرایط عادی، pH جنین عملاً با pH مادر یکسان است. با این حال، تحت شرایط خاص، مقدار pH جنین می تواند به طور قابل توجهی کاهش یابد و در نتیجه انتقال داروهای ضروری از جنین به بخش مادر کاهش می یابد. به عنوان مثال، مطالعه انتقال لیدوکائین جفتی توسط تست MEGX نشان داد که غلظت لیدوکائین در جنین در هنگام زایمان بیشتر از مادر است که ممکن است عوارض نامطلوبی در جنین یا نوزاد ایجاد کند.
انتشار تسهیل شده
این مکانیسم انتقال برای تعداد کمی از داروها معمول است. اغلب این مکانیسم تکمیل کننده انتشار غیرفعال است، به عنوان مثال در مورد گانسیکلوویر. انتشار تسهیل شده به انرژی نیاز ندارد، به یک ماده حامل نیاز است. معمولاً نتیجه این نوع انتقال داروها از طریق جفت، غلظت یکسان در پلاسمای خون مادر و جنین است. این مکانیسم انتقال عمدتاً برای سوبستراهای درون زا (مانند هورمون ها، اسیدهای نوکلئیک) اختصاص دارد.
انتقال فعال مواد مخدر
مطالعات مکانیسم های مولکولی انتقال فعال دارو از طریق غشای جفت نقش مهم آن را در عملکرد سد هماتو جفت نشان داده است. این مکانیسم انتقال برای داروهایی که شباهت ساختاری با مواد درون زا دارند معمول است. در این حالت، فرآیند انتقال مواد نه تنها به اندازه مولکول، بلکه به وجود یک ماده حامل (ناقل کننده) نیز بستگی دارد.
انتقال فعال داروها از طریق غشای جفت توسط یک پمپ پروتئینی مستلزم صرف انرژی است که معمولاً به دلیل هیدرولیز ATP یا انرژی گرادیان الکتروشیمیایی گذرنده کاتیون‌های Na+، Cl+ یا H+ است. همه انتقال دهنده های فعال می توانند بر خلاف گرادیان غلظت کار کنند، اما همچنین می توانند خنثی شوند.
انتقال دهنده های فعال دارو یا در قسمت مادری غشای آپیکال یا در قسمت جنینی غشای پایه قرار دارند، جایی که داروها را به سینسیتیوتروفوبلاست منتقل می کنند.
یا از آن جفت حاوی ناقل‌هایی است که حرکت سوبستراها را از جفت به داخل گردش خون مادر یا جنین تسهیل می‌کنند (پمپ کردن)، و همچنین ناقل‌هایی است که بسترها را هم به داخل و هم از جفت خارج می‌کنند، بنابراین انتقال بیگانه‌بیوتیک‌ها به داخل و خارج را تسهیل می‌کنند. محفظه های جنین و مادر ("پمپ زدن"/"پمپ زدن"). انتقال دهنده هایی وجود دارند که حرکت بسترها را فقط به جفت ("پمپاژ") تنظیم می کنند.
تحقیقات دهه گذشته به مطالعه "انتقال دهنده های پمپاژ" به عنوان "جزء فعال" "سد جفت" اختصاص یافته است. این P-گلیکوپروتئین (MDR1)، خانواده ای از پروتئین های مرتبط با مقاومت چند دارویی (MRP) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. کشف این ناقل ها کمک قابل توجهی به درک فارماکوکینتیک ترانس جفتی کرده است.
P-گلیکوپروتئین، یک گلیکوپروتئین گذرنده که توسط ژن مقاومت چند دارویی انسانی MDR1 کدگذاری می‌شود، در سمت مادری غشای جفتی سینسیتیوتروفوبلاست بیان می‌شود، جایی که به‌دلیل انرژی هیدرولیز ATP، به طور فعال داروهای لیپوفیل را از محفظه جنین حذف می‌کند. Glycoprotein-P یک انتقال دهنده "اگزوز" است که به طور فعال بیگانه بیوتیک ها را از گردش خون جنین به گردش خون مادر خارج می کند. P-گلیکوپروتئین دارای طیف بستر گسترده ای است، داروهای چربی دوست، کاتیون های خنثی و باردار را که به گروه های دارویی مختلف تعلق دارند، از جمله ضد میکروبی ها (مانند ریفامپیسین)، ضد ویروس ها (مثلاً مهارکننده های پروتئاز HIV)، داروهای ضد آریتمی (مانند وراپامیل)، ضد نئوپلاستیک ها. (به عنوان مثال، وین کریستین).
در غشای آپیکال سینسیتیوتروفوبلاست، بیان سه نوع انتقال دهنده "پمپاژی" از خانواده MRP (MRP1-MRP3) که در حمل و نقل بسیاری از بسترهای دارویی و متابولیت های آنها نقش دارند، آشکار شد: متاترکسات، وین کریستین، وینبلاستین، سیس پلاتین، داروهای ضد ویروسی، پاراستامول، آمپی سیلین و غیره.
فعالیت بالای پروتئین مقاوم به سرطان پستان وابسته به ATP (BCRP) در جفت یافت شد. BCRP می تواند مقاومت سلول های تومور را به داروهای ضد سرطان - توپوتکان، دوکسوروبیسین و غیره فعال کند. نشان داده شده است که
BCRP جفتی انتقال توپوتکان و میتوکسانترون به جنین را در موش های باردار محدود می کند.
انتقال دهنده های کاتیون آلی
دو ناقل کاتیون آلی (OCT2) در غشای پایه سینسیتیوتروفوبلاست بیان می شود و کارنیتین را در سراسر جفت از گردش خون مادر به گردش خون جنین منتقل می کند. سوبستراهای دارویی برای OCT2 جفت متامفتامین، کینیدین، وراپامیل و پیریلامین هستند که با کارنیتین رقابت می کنند و عبور آن از جفت را محدود می کنند.
ناقل مونوکربوکسیلات و دی کربوکسیلات
مونو کربوکسیلات ها (لاکتات) و دی کربوکسیلات ها (سوکسینات) به طور فعال در جفت منتقل می شوند. ناقل مونوکربوکسیلات (MCTs) و ناقل دی کربوکسیلات (NaDC3) در غشای آپیکال جفت بیان می شوند، اگرچه MCT ها ممکن است در غشای پایه نیز وجود داشته باشند. این انتقال دهنده ها توسط یک گرادیان الکتروشیمیایی هدایت می شوند. MCT ها با حرکت کاتیون های H + و NaDC3 - با Na + همراه هستند. با این حال، اطلاعات در مورد تأثیر بالقوه این انتقال دهنده ها بر حرکت داروها در سراسر جفت کمیاب است. بنابراین، اسید والپروئیک، با وجود خطر آشکار اثرات سمی روی جنین، از جمله تراتوژنیسیته، اغلب برای درمان صرع در دوران بارداری استفاده می شود. در pH فیزیولوژیکی، اسید والپروئیک به راحتی از جفت عبور می کند و نسبت غلظت جنین به مادر 1.71 است. مطالعات تعدادی از نویسندگان نشان داده است که یک سیستم انتقال فعال برای والپروئیک اسید وجود دارد. این سیستم انتقال شامل H + کاتیون های MCT های متصل به آن است که باعث سرعت بالای حرکت اسید والپروئیک به جنین از طریق سد جفت می شود. اگرچه والپروئیک اسید با لاکتات رقابت می کند، اما مشخص شد که این ماده بستری برای سایر ناقلان نیز می باشد.
بنابراین، برای برخی از ترکیبات، جفت به عنوان یک مانع محافظتی برای جنین در حال رشد عمل می کند و از ورود بیگانه بیگانه های مختلف از مادر به جنین جلوگیری می کند، در حالی که برای برخی دیگر، عبور آنها را هم به جنین و هم از محفظه جنین تسهیل می کند، و به طور کلی به عنوان یک سیستم سم زدایی زنوبیوتیک. . نقش اصلی در فرآیند ترانس فعال
درگاه دارو از طریق جفت توسط ناقل های جفتی با ویژگی سوبسترا انجام می شود.
در حال حاضر، کاملاً بدیهی است که درک و آگاهی از نقش ناقلین مختلف در حرکت داروها از سد خونی جفتی برای ارزیابی اثرات احتمالی داروها بر جنین و همچنین ارزیابی نسبت سود به خطر برای جنین ضروری است. مادر و جنین در طول درمان دارویی در دوران بارداری
انتقال دارو از طریق سد خونی چشمی
سد هماتوفتالمیک (HOB) یک عملکرد مانع را در رابطه با محیط شفاف چشم انجام می دهد، ترکیب مایع داخل چشم را تنظیم می کند و از تامین انتخابی مواد مغذی ضروری به عدسی و قرنیه اطمینان می دهد. مطالعات بالینی این امکان را فراهم کرده است که مفهوم سد هماتوفتالمیک از جمله سیستم هیستاژماتیکی را روشن و گسترش دهد و همچنین در مورد وجود سه جزء آن در شرایط طبیعی و پاتولوژیک صحبت شود: iridociliary، chorioretinal و papillary (جدول 4.1. ).
جدول 4.1.سد هماتوپتالمیک
مویرگ های خونی در چشم مستقیماً با سلول ها و بافت ها تماس ندارند. کل تبادل پیچیده بین مویرگ ها و سلول ها از طریق مایع بینابینی در سطح فراساختاری انجام می شود و به عنوان مکانیسم های نفوذپذیری مویرگی، سلولی و غشایی مشخص می شود.
انتقال دارو از طریق سد خونی بیضه
عملکرد طبیعی سلول های اسپرماتوژن تنها به دلیل وجود یک سد خونی بیضه ای خاص و به طور انتخابی قابل نفوذ (HTB) بین خون و محتویات لوله های اسپرم ساز امکان پذیر است. GTP توسط سلول های اندوتلیال مویرگی، غشای پایه، لوله منی ساز مناسب، سیتوپلاسم سلول های سرتولی، بافت بینابینی و تونیکا آلبوژینیا تشکیل می شود. داروهای لیپوفیل از طریق GTB از طریق انتشار نفوذ می کنند. مطالعات اخیر نشان داده است که نفوذ داروها و ترکیبات به بیضه ها می تواند با انتقال فعال با مشارکت گلیکوپروتئین-P (MDR1)، ناقل خانواده پروتئین های مرتبط با مقاومت دارویی متعدد (MRP1، MRP2)، پستان انجام شود. پروتئین مقاوم به سرطان BCRP (ABCG2)، که برای تعدادی از داروها، از جمله داروهای سمی (به عنوان مثال، سیکلوسپورین) نقش خروجی را در بیضه ها انجام می دهد.
نفوذ داروها از طریق سد هماتوفولیکولار تخمدان
عناصر ساختاری اصلی سد هماتوفولیکولار تخمدان (HFB) سلولهای theca فولیکول در حال بلوغ، اپیتلیوم فولیکولی و غشای پایه آن هستند که نفوذپذیری و خواص انتخابی آن را با توجه به ترکیبات آبدوست تعیین می کنند. در حال حاضر، نقش P-glycoprotein (MDR1) به عنوان یک جزء فعال HFB نشان داده شده است که نقش محافظتی را ایفا می کند و از نفوذ بیگانه بیوتیک ها به تخمدان ها جلوگیری می کند.
ادبیات
علی الدین ر.ن.مکانیسم های مولکولی انتقال هدفمند دارو به مغز // RMJ. - 2001. - ? 2. - S. 3-7.
بردبری ام.مفهوم سد خونی مغزی: Per. از انگلیسی. - م.، 1983.
گوریوخینا O.A.چشم انداز استفاده از پروتئین های کاتیونی برای انتقال داروها به بافت مغز مبانی بیوشیمیایی و بیولوژیکی مولکولی توابع فیزیولوژیکی: شنبه. هنر - سن پترزبورگ، 2004. - S. 168-175.
کوکس وی.جی.متابولیسم دارو: جنبه های بالینی و فارماکولوژیک. - م.، 2004.
موروزوف V.I.، یاکولف A.A.سد هماتوپتالمیک (مشاهدات بالینی و عملکردی) // جراحی چشم. -
2002. - ? 2. - س 45-49.
استرن ال.فیزیولوژی و آسیب شناسی موانع هیستوهماتیک. -
آلن J.D.، Brinkhuis R.F.، Wijnholds J. و همکاران.ژن Bcrp1/Mxr/Abcp موش: تقویت و بیان بیش از حد در رده های سلولی انتخاب شده برای مقاومت به توپوتکان، میتوکسانترون، یا دوکسوروبیسین // Cancer Res. - 1999. - جلد. 59.-
آلیکمتس R، Schriml L.M.، Hutchinson A. و همکاران.یک ژن کاست اتصال دهنده ATP اختصاصی جفت انسانی (ABCP) روی کروموزوم 4q22 که در مقاومت چند دارویی دخیل است // Cancer Res. - 1998. - جلد. 58. - ص 5337-53379.
Balkovetz D.F.، Leibach F.H.، Mahesh V.B. و همکارانشیب پروتون نیروی محرکه برای انتقال لاکتات در سربالایی در وزیکول های غشایی مرز جفت انسان است // J. Biol. شیمی. - 1988. - جلد. 263.-
سیاه K.L.باز کردن بیوشیمیایی سد خونی مغزی // Adv. تحویل دارو کشیش - 1995. - جلد. 15. - ص 37-52.
Blamire A.M.، Anthony D.C.، Rajagopalan B. و همکاران.تغییرات ناشی از اینترلوکین-1بتا در نفوذپذیری سد خونی مغزی، ضریب انتشار ظاهری و حجم خون مغزی در مغز موش: مطالعه رزونانس مغناطیسی // J. Neurosci. - 2000. - جلد. بیست. - ؟ 21. - ص 8153-8159.
Borst P.، Evers R، Kool M. و همکاران.خانواده پروتئین های مقاوم به چند دارو //
بیوشیم. بیوفیز. acta. - 1999. - جلد. 1461 -؟ 2. - ص 347-357.
Cavalli R. de، Lanchote V. L.، Duarte G. و همکاران.فارماکوکینتیک و انتقال بین جفتی لیدوکائین و متابولیت آن برای کمک به مسکن پرینه به زنان باردار // Eur. جی کلین. داروسازی - 2004. - جلد. - 60. -؟ هشت -
Collier A.C.، Tingle M.D.، Keelan J.A. و همکارانیک روش میکروپلیت فلورسنت بسیار حساس برای تعیین فعالیت UDP-گلوکورونوزیل ترانسفراز در بافت ها و رده های سلولی جفت // Drug Metab. دور ریختن - 2000. -
جلد 28. - ص 1184-1186.
دی بوئر ای.جی.، گیلارد پی.جی.سد خونی مغزی و انتقال دارو به مغز // STP Pharmasci. - 2002. - جلد. 12. -؟ 4. - ص 229-234.
Evseenko D.، Paxton J W.W.، Keelan J.A.انتقال فعال در سراسر جفت انسان: تأثیر بر اثربخشی و سمیت دارو // Exp. نظر. متاب. سموم - 2006. - جلد. 2. -؟ 1. - ص 51-69.
Forestier F، Daffos F، Capella-Pavlovsky M.هپارین با وزن مولکولی کم (PK 10169) در مطالعه سه ماهه دوم بارداری با نمونه گیری مستقیم خون جنین تحت سونوگرافی از جفت عبور نمی کند // Thromb.
Res. - 1984. - جلد. 34. - ص 557-560.
Forestier F.، Daffos F.، Rainaut M. و همکاران.هپارین با وزن مولکولی کم (CY 216) در سه ماهه سوم بارداری از جفت عبور نمی کند // ترومب. هموست - 1987. - جلد. 57. - ص 234.
فروم M.F.اهمیت P-گلیکوپروتئین در سدهای بافت خونی //
Ganapathy V.، Ganapathy M.E.، Tiruppathi C. و همکاران.انتقال سوکسینات بر پایه سدیم، میل ترکیبی بالا، در سربالایی در وزیکول های غشایی مرزی برس جفت انسان // Biochem. J. - 1988. - جلد. 249.-ص 179-184
Ganapathy V.، Prasad P.D.، Ganapathy M.E. و همکارانناقلان جفت مربوط به توزیع دارو در سطح رابط مادر و جنین // J. Pharmacol.
انقضا آنجا - 2000. - جلد. 294. - ص 413-420.
گارلند ام.فارماکولوژی انتقال دارو از طریق جفت // Obstet. ژنیکول. کلین شمال آم. - 1998. - جلد. 25. - ص 21-42.
گودوین جی تی، کلارک دی.در پیش‌بینی‌های سیلیکونی نفوذ سد خونی-مغزی: ملاحظاتی برای "به خاطر داشته باشید" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - جلد. 315. - ص 477-483.
گوردون-کاردو سی.، او براین جی پی، کازال دی و همکاران.ژن مقاومت به چند دارو (P-glycoprotein) توسط سلول های اندوتلیال در مکان های سد خونی مغزی بیان می شود // Proc. Natl Acad. علمی - 1989. - جلد. 86.-ص 695-698.
گراف سی.ال.، پولاک جی.ام.انتقال دارو در سد خونی مغزی و
شبکه مشیمیه // Curr. متاب دارو - 2004. - جلد. 5. - ص 95-108.
هان تی، دسویه جی.انتوژنز سیستم های انتقال گلوکز در جفت و بافت های پیش ساز آن // بارداری اولیه. - 1996. - جلد. 2.-
هایدرون پی، مارن اف.، ولفگانگ ال.پروتئین مقاومت چند دارویی MRP2 به عملکرد سد خونی مغزی کمک می کند و ضد صرع را محدود می کند
فعالیت دارویی // J. Pharmacol. انقضا آنجا - 2003. - جلد. 306. -؟ 1. - ص 124-131.
هندرسون G.I.، Hu Z.Q.، Yang Y. و همکاران.انتقال گانسیکلوویر توسط جفت انسان و اثرات آن بر سلول های جنین موش // Am. جی. مد. علمی - 1993. -
جلد 306.-ص 151-156.
Hill M.D., Abramson F.P.اهمیت اتصال پروتئین پلاسما بر توزیع جنینی / مادری داروها در حالت پایدار // Clin. فارماکوکینیت. -
1988. - جلد. 14. - ص 156-170.
هو آر.اچ، کیم آر.بی.حمل و نقل و درمان دارویی: پیامدهای مربوط به وضعیت دارو و بیماری // Clin. داروسازی آنجا - 2005. - جلد. 78.-
Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. و همکاراننقش پروتئین مقاوم به سرطان پستان در فراهمی زیستی و نفوذ جنینی توپوتکان // J. Natl
Cancer Inst. - 2000. - جلد. 92. - ص 1651-1656.
Konig J.، Nies A.T.، Cui Y. و همکاران.پمپ های صادراتی مزدوج خانواده پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP): محلی سازی، ویژگی بستر و مقاومت دارویی با واسطه MRP2 // Biochim. بیوفیز. acta. - 1999. -
جلد 1461. - ص 377-394.
Lagrange P.، Romero I.A.، Minn A. و همکاران.تغییرات نفوذپذیری ترانس اندوتلیال ناشی از رادیکال های آزاد در یک درونکشتگاهیمدل سد خونی// رادیک آزاد. Biol. پزشکی - 1999. - جلد. 27،؟ 5-6. -
لی جی، دالاس اس.، هونگ ام و همکاران.ناقلان دارو در سیستم عصبی مرکزی: موانع مغزی و ملاحظات پارانشیم مغزی // Pharmacol. کشیش - 2001. - جلد. 53. -؟ 4. - ص 569-596.
Lehr C.-M.حمل و نقل دارو در موانع بیولوژیکی: مکانیسم ها، مدل ها و روش ها در پیشبرد تحویل دارو // فارم. Res. - 2003. - جلد. 54.-
Leslie E.M.، Deeley R.G.، Cole S.P.پروتئین های مقاوم به چند دارو: نقش P-گلیکوپروتئین، MRP1، MRP2، و BCRP (ABCG2) در دفاع بافت // Toxicol. Appl. داروسازی - 2005، 1 می. - جلد. 204.-؟ 3.-
Malone F.D., D "Alton M.E.داروها در بارداری: داروهای ضد تشنج // Semin. پریناتول. - 1997. - جلد. 21. - ص 114-123.
Mattila K.M.، Pirtila T.، Blennow K. و همکاران.تغییر عملکرد سد خونی مغزی در بیماری آلزایمر؟ // Acta Neurol. Scand. - 1994. -
جلد 89. - ص 192-198.
مولر N.سایکونوروایمونولوژی: پیامدهایی برای درمان دارویی اختلالات روانپزشکی // داروهای CNS. - 1995. - جلد. چهار -؟ 2. - ص 125-140.
Nakamura H، Usigome F، Koyabu N. و همکاران.انتقال وابسته به شیب پروتون اسید والپروئیک در وزیکول های غشای مرزی برس جفت انسان //
فارم. Res. - 2002. - جلد. 19. - ص 154-161.
ناو اچ.خواص فیزیکوشیمیایی و ساختاری تنظیم کننده انتقال داروی جفتی // انتقال داروی جفت جنینی / Eds R.A. پولین، دبلیو. فاکس // فیزیولوژی جنین و نوزاد / Eds R.A. پولین، دبلیو. روباه - فیلادلفیا: W.B. ساندرز، 1992. - ص 130-141.
Pacifici G.M.، Nottoli R.انتقال جفتی داروهای تجویز شده به
مادر // کلین. فارماکوکینیت. - 1995. - جلد. 28.-؟ 3. - ص 235-269.
پردریج دبلیو ام.تحویل سد خونی مغزی // Drug Discov. امروز. - ژانویه 2007 - جلد 12. -؟ 1-2. - ص 54-61.
Pardridge W.M., Log B.B.محصولات PS و در مدل های سیلیکونی مغز دارو
نفوذ // Drug Discov. امروز. - 2004. - جلد. 9. - ص 392-393.
Pienimaki P.، Lampela E.، Hakkola J. و همکاران.فارماکوکینتیک اکسکاربازپین و کاربامازپین در جفت انسان // صرع. - 1997. -
جلد 38. - ص 309-316.
Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al.افزایش تحویل دارو به مغز با مهار P-گلیکوپروتئین // Clin. داروسازی آنجا - 2000. - جلد. 68.-
Schinkel A.H., Borst P.مقاومت چند دارویی با واسطه P-گلیکوپروتئین ها // Semin. بیول سرطان - 1991. - جلد. 2. - ص 213-226.
Schinkel A.H.، Wagenaar E.، Mol C.A. و همکاران P-گلیکوپروتئین در سد خونی مغز موش ها بر نفوذ مغز و فعالیت فارماکولوژی بسیاری از حفاری ها تأثیر می گذارد // J. Clin. سرمایه گذاری. - 1996. - جلد. 97. - ص 2517-2524.
Seeds A.E.انتقال جفت // توسعه داخل رحمی / اد. A.C. بارنز. - Philadelphia: Lea and Febiger, 1968. - P. 103-128.
اسمیت سی اچ، مو ای جی، گاناپاتی وی.مسیرهای انتقال مواد مغذی در سراسر اپیتلیوم جفت // Annu. کشیش Nutr. - 1992. - جلد. 12. -
Syme M.R.، Paxton J.W.، Keelan J.A.انتقال دارو و متابولیسم توسط جفت انسان // Clin. فارماکوکینیت. - 2004. - جلد. 43.-؟ 8.-ص 487-514.
تامای آی.، تسوجی آ.نفوذ مواد مخدر به واسطه انتقال دهنده در سراسر
سد خونی مغزی // جی فارم. علمی - 2000. - جلد. 89.-؟ 11. - ص 1371-1388.
تاکدا ام.، خمدانگ اس.، ناریکاوا اس. و همکاران.ویژگی های انتقال متوترکسات و تداخلات دارویی آن با ناقلان آنیون آلی انسانی //
جی فارماکول. انقضا آنجا - 2002. - جلد. 302.-ص 666-671.
Thiebaut F.، Tsuruo T.، Yamada H. و همکاران.محلی سازی سلولی محصول ژن مقاومت چند دارویی در بافت های طبیعی انسان // Proc. Natl Acad. علمی USA- 1987. - Vol. 84. - ص 7735-7738.
Thuerauf N.، Fromm M.F.نقش ناقل P-گلیکوپروتئین برای قرارگیری و اثرات داروهای با اثر مرکزی و پاتوژنز بیماری های CNS // Eur. قوس. کلین روانپزشکی. عصب شناسی - 2006، اوت. -
جلد 256.-؟ 5. - ص 281-286.
Tsao N.، Hsu H.P.، Wu C.M. و همکارانفاکتور نکروز تومور آلفا باعث افزایش نفوذپذیری سد خونی مغزی در طول سپسیس می شود // J. Med. میکروبیول - 2001. - جلد. پنجاه. - ؟ 9. - ص 812-821.
تسوجی آ.سد خونی مغزی و تحویل دارو به CNS // -
تونکلا ا.، شلد دبلیو ام.پاتوژنز و پاتوفیزیولوژی مننژیت باکتریایی // Ann. کشیش پزشکی - 1993. - جلد. 44. - ص 103-120.
Ushigome F.، Takanaga H.، Matsuo H. و همکاران.مکانیسم جذب والپروئیک اسید در رده سلولی کوریوکارسینومای جفت انسانی (BeWo) // Eur. جی.
داروسازی - 2001. - جلد. 417. - ص 169-176.
Utoguchi N.، Audus K.L.انتقال والپروئیک اسید با واسطه در سلول های BeWo، یک رده سلولی تروفوبلاست انسانی // Int. جی فارم. - 2000. - جلد. 195. - ص 115-124.
بخش R.M.درمان دارویی جنین // J. Clin. داروسازی - 1993. -
جلد 33. - ص 780-789.
ویلیامز کی.اس.، هیکی دبلیو.اف.ایمونولوژی مولتیپل اسکلروزیس // کلین. عصب شناسی - 1994. - جلد. 2. - ص 229-245.
وو ایکس، هوانگ دبلیو، پراساد پی.د.ویژگی های عملکردی و الگوی توزیع بافت ناقل کاتیون آلی 2 (OCT2)، یک ناقل آلی کاتیون/کارنیتین // J. Pharmacol. انقضا آنجا - 1999. - جلد. 290.-
ژانگ ی.، هان اچ.، المکوئیست دبلیو.اف.بیان همولوگ های پروتئین مرتبط با مقاومت چند دارویی مختلف (MRP) در اندوتلیال رگ های ریز مغز
