نظریه های پاتوژنز رشد تومور. مراحل سرطان زایی

دانشگاه دولتی پزشکی و دندانپزشکی مسکو A.I. اودوکیمووا

گروه انکولوژی و پرتودرمانی

رئیس بخش: دکتر، استادولشر لئونید زینویویچ

معلم: کاندیدای علوم پزشکی، دانشیارجنس گلنا پترونا

چکیده با موضوع:

سرطان زایی.

تکمیل شده توسط: دانشجوی سال پنجم،

دانشکده پزشکی (گروه دانشجویی)،

Menshchikova E.V.

مسکو 2013

طبق نظریه ویرچو، آسیب شناسی سلولی زمینه ساز هر بیماری است. سرطان‌زایی یک فرآیند متوالی و چند مرحله‌ای انباشتگی توسط سلولی از تغییرات در عملکردها و ویژگی‌های کلیدی است که منجر به بدخیمی آن می‌شود. تغییرات سلولی شامل بی نظمی تکثیر، تمایز، آپوپتوز و پاسخ های مورفوژنتیک است. در نتیجه، سلول ویژگی های جدیدی به دست می آورد: جاودانگی ("جاودانگی"، به عنوان مثال، توانایی تقسیم نامحدود)، عدم مهار تماس، و توانایی رشد تهاجمی. علاوه بر این، سلول های تومور توانایی اجتناب از عملکرد عوامل ایمنی ضد توموری خاص و غیر اختصاصی ارگانیسم میزبان را به دست می آورند. در حال حاضر نقش اصلی در القا و ترویج سرطان زایی مربوط به اختلالات ژنتیکی است. حدود 1 درصد از ژن های انسانی با سرطان زایی مرتبط هستند.

4 مرحله سرطان زایی:

مرحله شروع (تغییر در انکوژن های سلولی، خاموش شدن ژن های سرکوبگر)

مرحله فعال سازی متابولیک (تبدیل مواد سرطان زا به سرطان زا)

فاز برهمکنش با DNA (اثر ژنوتوکسیک مستقیم و غیرمستقیم)

مرحله تثبیت تغییرات القا شده (آسیب DNA باید در نتاج سلول های هدف که قادر به تولید یک مخزن تکثیر هستند ظاهر شود.)

مرحله ارتقاء

بازآرایی فنوتیپ فاز I (اوایل) که در نتیجه تغییرات اپی ژنتیکی (یعنی بیان ژن) ناشی از پروموتر تومور رخ می دهد.

تغییر در بیان ژن، که سلول را قادر می سازد تحت شرایط سنتز کاهش یافته محصولات ژنی عمل کند.

فاز II (اخر) - نشان دهنده تغییرات کمی و کیفی است که دوره عملکرد سلول را تحت شرایط تغییر فعالیت ژن پوشش می دهد و به شکل گیری سلول های تبدیل شده به شکل نئوپلاستیک به اوج می رسد (تبدیل نئوپلاستیک تجلی علائمی است که توانایی سلول ها برای تکثیر نامحدود و بیشتر را مشخص می کند. حرفه، یعنی تجمع پتانسیل بدخیم

مرحله پیشرفت: توسعه یافته توسط L.Foulds در سال 1969. رشد تدریجی و تدریجی تومور با عبور از تعدادی از مراحل کیفی متفاوت در جهت افزایش بدخیمی آن وجود دارد. در روند پیشرفت تومور، تکامل کلونال آن می تواند رخ دهد، کلون های جدید سلول های تومور در نتیجه جهش های ثانویه ظاهر می شوند. تومور به طور مداوم در حال تغییر است: به عنوان یک قاعده، پیشرفتی در جهت افزایش بدخیمی آن وجود دارد که با رشد تهاجمی و ایجاد متاستاز آشکار می شود. صحنه تومور مهاجمبا رشد نفوذی مشخص می شود. یک شبکه عروقی توسعه یافته و استروما در تومور ظاهر می شود که به درجات مختلف بیان می شود. هیچ مرزی با بافت غیر توموری مجاور به دلیل جوانه زدن سلول های تومور در آن وجود ندارد. تهاجم تومور در سه مرحله انجام می شود و توسط بازآرایی های ژنتیکی خاصی ایجاد می شود. مرحله اول تهاجم توموربا تضعیف تماس‌های بین سلول‌ها مشخص می‌شود، همانطور که با کاهش تعداد تماس‌های بین سلولی، کاهش غلظت برخی از مولکول‌های چسب از خانواده CD44 و سایرین، و برعکس، افزایش بیان سایرین که تضمین می‌کنند مشخص می‌شود. تحرک سلول های تومور و تماس آنها با ماتریکس خارج سلولی. در سطح سلول، غلظت یون های کلسیم کاهش می یابد که منجر به افزایش بار منفی سلول های تومور می شود. بیان گیرنده های اینتگرین افزایش می یابد و اتصال سلول به اجزای ماتریکس خارج سلولی - لامینین، فیبرونکتین، کلاژن ها را فراهم می کند. در فاز دومسلول تومور آنزیم های پروتئولیتیک و فعال کننده های آنها را ترشح می کند که از تخریب ماتریکس خارج سلولی اطمینان حاصل می کند و در نتیجه راه را برای تهاجم باز می کند. در عین حال، محصولات تخریب فیبرونکتین و لامینین مواد شیمیایی جذب کننده سلول های توموری هستند که در طول مدت به منطقه تخریب مهاجرت می کنند. فاز سومتهاجم، و سپس روند دوباره تکرار می شود.

مرحله متاستاز آخرین مرحله مورفوژنز تومور است که با بازآرایی ژنوتیپی و فنوتیپی خاصی تومور همراه است. فرآیند متاستاز با گسترش سلول های تومور از تومور اولیه به سایر اندام ها از طریق رگ های لنفاوی و خونی، از طریق پری عصبی، کاشت همراه است که مبنایی برای تشخیص انواع متاستاز شد. فرآیند متاستاز با تئوری آبشار متاستاتیک توضیح داده می‌شود، که بر اساس آن سلول تومور تحت یک زنجیره (آبشار) از بازآرایی‌ها قرار می‌گیرد که گسترش به اندام‌های دوردست را تضمین می‌کند. در فرآیند متاستاز، سلول تومور باید دارای ویژگی های زیر باشد:

نفوذ به بافت های مجاور و مجرای عروق (وریدهای کوچک و عروق لنفاوی)؛

جدا از لایه تومور به جریان خون (لنف) به شکل سلول های فردی یا گروه های کوچک آنها.

حفظ زنده ماندن پس از تماس در جریان خون (لنف) با عوامل خاص و غیر اختصاصی محافظت ایمنی؛

به ونول ها (رگ های لنفاوی) مهاجرت می کنند و در اندام های خاصی به اندوتلیوم آنها متصل می شوند.

به رگ های کوچک حمله کرده و در مکانی جدید در یک محیط جدید رشد می کنند.

آبشار متاستاتیک را می توان به طور مشروط به چهار مرحله تقسیم کرد:

تشکیل یک ساب کلون تومور متاستاتیک؛

تهاجم به لومن رگ؛

گردش آمبولی تومور در جریان خون (جریان لنفاوی)؛

مستقر شدن در یک مکان جدید با تشکیل یک تومور ثانویه.

در حال حاضر مفاهیم متعددی از انکوژنز وجود دارد که هر کدام عمدتاً مرحله 1 و (یا) 2 سرطان زایی را تحت تأثیر قرار می دهند.

نظریه جهش سرطانزاییدر نتیجه یک سلول طبیعی به سلول تومور تبدیل می شود تغییرات ساختاری در ماده ژنتیکی، به عنوان مثال. جهش هامفهوم فرآیند چند مرحله‌ای سرطان‌زایی به یک اصل بدیهی تبدیل شده است که پیش‌نیاز تعیین‌کننده آن بیان تنظیم‌نشده یک ژن تبدیل‌کننده است، یک انکوژن که از قبل در ژنوم وجود دارد.

تبدیل یک پروتوآنکوژن به یک انکوژن فعال با مکانیسم های زیر فراهم می شود. 1. اتصال یک پروموتر به پروتوآنوکژن- یک ناحیه DNA که با آن RNA پلیمراز متصل می شود و رونویسی یک ژن را آغاز می کند، از جمله انکوژن واقع در پشت آن. چنین سایت هایی (مبلغان) در تکرارهای بزرگ ترمینال (LTR)کپی DNA ویروس های RNA نقش یک مروج می تواند توسط انتقال عناصر ژنوم- عناصر ژنتیکی متحرک که می توانند در اطراف ژنوم حرکت کرده و در قسمت های مختلف آن ادغام شوند

2. قرار دادن یک تقویت کننده در ژنوم سلول(تقویت کننده - تقویت کننده) - بخشی از DNA که می تواند کار یک ژن ساختاری را فعال کند، نه تنها در مجاورت آن، بلکه در فاصله هزاران جفت باز یا حتی در کروموزوم پس از آن قرار دارد. خواص تقویت کننده توسط ژن های متحرک، LTRکپی های DNA

3. انحرافات کروموزومی با پدیده جابجایی،که نقش آن در مکانیسم های تبدیل سلول های تومور را می توان با مثال زیر نشان داد. با لنفوم بورکیت، انتهای بازوی q کروموزوم 8، پس از جدا شدن از آن، به کروموزوم 14 می رسد: قطعه همولوگ کروموزوم دوم به کروموزوم 8 حرکت می کند. اما یک ژن غیر فعال tuc(پرتوآنکوژن)، واقع در بخش آن که روی کروموزوم 14 قرار دارد، پس از ژن‌های فعال که زنجیره‌های سنگین مولکول‌های ایمونوگلوبولین را کد می‌کنند، وارد شده و فعال می‌شود. پدیده جابجایی متقابل بین کروموزوم های 9 و 22 در 95 درصد موارد لوسمی میلوسیتیک رخ می دهد. کروموزوم 22 با یک بازوی کوتاه شده در نتیجه چنین جابجایی، کروموزوم فیلادلفیا نامیده می شود.

4. جهش های نقطه ای پروتوآنکوژن،مثلا، C-H-raS،ظاهراً با ژن طبیعی متفاوت است (C-H-raS)تنها یک اسید آمینه، اما، با این وجود، باعث کاهش فعالیت گوانوزین تری فسفاتاز در سلول می شود، که می تواند باعث سرطان مثانه در انسان شود.

5. تقویت (تکثیر) پروتوآنکوژن ها،معمولاً داشتن یک فعالیت ردیابی کوچک، باعث افزایش فعالیت کل آنها به سطح کافی برای شروع تبدیل تومور می شود. مشخص است که تخم قورباغه پنجه دار حاوی حدود 5 میلیون نسخه از این ژن است tuc.پس از لقاح و تقسیم بیشتر تخمک، تعداد آنها به تدریج کاهش می یابد. هر سلول از قورباغه آینده در طول دوره رشد جنینی حاوی بیش از 20-50 نسخه از ژن myc نیست، که تقسیم سلولی سریع و رشد جنین را تضمین می کند. در سلول های یک قورباغه بالغ، تنها ژن های منفرد شناسایی می شوند توک،در حالی که در سلول های سرطانی همان قورباغه تعداد آنها دوباره به 20-50 می رسد. 6. انتقال ژن های سلولی غیرفعال (پروتونکوژن ها) به ژنوم رتروویروس و بازگشت بعدی آنها به سلول: اعتقاد بر این است که انکوژن یک ویروس تومورزا با منشاء سلولی است. هنگامی که حیوانات یا انسان ها با چنین ویروسی آلوده می شوند، ژن "دزدیده شده" توسط آن وارد بخش دیگری از ژنوم می شود که فعال شدن ژن زمانی "ساکت" را تضمین می کند.

انکوپروتئین ها می توانند:

تقلید از عملکرد فاکتورهای رشد مسیر (سندرم حلقه خود سفت شونده)

می تواند گیرنده های فاکتور رشد را تغییر دهد

روی فرآیندهای کلیدی درون سلولی عمل کنند

نظریه بافت سرطان زایی

سلول مستقل می شود، زیرا سیستم کنترل بافت برای تکثیر سلول های کلونوژنیک با انکوژن های فعال مختل می شود. واقعیت اصلی تایید کننده مکانیسم مبتنی بر نقض هموستاز بافتی توانایی سلول های تومور برای نرمال شدن در طول تمایز است.مطالعه کارسینوم موش کراتینه کننده پیوندی با تجزیه و تحلیل خودکار نشان داد (Pierce, Wallace, 1971) که سلول های سرطانی در طول تقسیم می توانند طبیعی باشند. فرزندان، یعنی بدخیمی از نظر ژنتیکی ثابت نیست و توسط سلول های دختر به ارث نمی رسد، همانطور که توسط فرضیه جهش و نظریه ژنتیک مولکولی پیشنهاد شده است. آزمایش‌های شناخته شده‌ای در مورد پیوند هسته‌های سلول تومور به سلول‌های زایای از پیش هسته‌دار وجود دارد: در این مورد، یک ارگانیسم موزاییکی سالم ایجاد می‌شود. بنابراین، برخلاف این ایده که گفته می شود انکوژن های تبدیل شده در سلول های تومور نرمال شده در طول تمایز حفظ می شوند، دلیلی وجود دارد که رابطه اختلالات ژنتیکی با مکانیسم تبدیل را به عنوان یک علت مستقیم زیر سوال ببریم.

نظریه سرطان زایی ویروسی

برای بدخیم شدن یک سلول باید حداقل 6 خاصیت را در نتیجه جهش ژن های مسئول تقسیم سلولی، آپوپتوز، ترمیم DNA، تماس های درون سلولی و غیره به دست آورد. به طور خاص، در راه دستیابی به بدخیمی، سلول معمولاً: 1) از نظر سیگنال های تکثیر خودکفا است (که می تواند با فعال شدن انکوژن های خاص، به عنوان مثال، H-Ras) به دست آید. 2) نسبت به سیگنال های سرکوب کننده رشد آن حساس نیست (که زمانی رخ می دهد که ژن سرکوبگر تومور Rb غیرفعال شود). 3) قادر به کاهش یا جلوگیری از آپوپتوز (که در نتیجه فعال شدن ژن های کد کننده فاکتورهای رشد رخ می دهد)؛ 4) تشکیل تومور با افزایش رگ زایی همراه است (که می تواند با فعال شدن ژن VEGF که فاکتورهای رشد اندوتلیال عروقی را کد می کند، فراهم شود؛ 5) از نظر ژنتیکی ناپایدار است. 6) تحت تمایز سلولی قرار نمی گیرد. 7) دچار پیری نمی شود. 8) با تغییر در مورفولوژی و حرکت مشخص می شود که با کسب خواص برای تهاجم و متاستاز همراه است. از آنجایی که جهش‌های ژنی رویدادهای تصادفی و نسبتاً نادری هستند، تجمع آنها برای شروع تبدیل سلولی می‌تواند برای دهه‌ها ادامه داشته باشد. دگرگونی سلولی می تواند در مورد بار جهش زایی بالا و/یا مکانیسم های حفاظتی ژنوم معیوب (ضعیف) (p53، ژن های Rb، ترمیم DNA و برخی دیگر) بسیار سریعتر رخ دهد. در مورد عفونت سلولی با ویروس های انکوژنیک، پروتئین های کدگذاری شده توسط ژنوم ویروسی که دارای پتانسیل تبدیل هستند، اتصالات سیگنالینگ سلولی طبیعی را مختل می کنند و شرایط را برای تکثیر سلولی فعال فراهم می کنند.

به خوبی شناخته شده است که تقریباً 15 تا 20 درصد نئوپلاسم های انسانی منشأ ویروسی دارند. از جمله شایع ترین تومورهای ناشی از ویروس می توان به سرطان کبد، سرطان دهانه رحم، سرطان نازوفارنکس، لنفوم بورکیت، لنفوم هوچکین و بسیاری دیگر اشاره کرد. در حال حاضر، کارشناسان آژانس بین المللی تحقیقات سرطان (IARC) ویروس های زیر را انکوژن انسانی می دانند:

ویروس های هپاتیت B و C (ویروس هپاتیت B و ویروس هپاتیت C، HBV / HCV)که باعث سرطان کبد می شوند؛ حذف ژنتیکی در نتیجه تغییرات ژنتیکی رخ می دهد ایکس و برخی از ژن ها PreS2 ، در حالی که سلول های کبد HBsAg منفی می شوند و در نهایت از کنترل ایمنی خارج می شوند. سپس انتخاب سلول‌هایی می‌آید که در آنها DNA HBV یکپارچه شده است و حاوی 3 فعال کننده اصلی ترانس هستند، یعنی: HBx، LHBs و/یا MHBs(t). فعال کننده های ترانس ژن های سلولی مسئول تکثیر سلولی، سنتز سیتوکین (IL-6) و غیره را فعال می کنند. سیتوکین‌های ترشح شده توسط سلول‌های حاوی فعال‌کننده‌های ترانس، محیطی از فیبروبلاست‌های مجاور، سلول‌های اندوتلیال و غیره ایجاد می‌کنند که به نوبه خود، سایر فاکتورهای رشد را آزاد می‌کنند که تکثیر سلول‌های کبدی را به شیوه‌ای پاراکرین تحریک می‌کنند. افزایش تکثیر سلول‌های کبدی می‌تواند منجر به آسیب ژنتیکی شود که انتخاب سلول‌ها را با تکثیر سریع و کسب علائم تبدیل بدخیم افزایش می‌دهد. در سلول های تومور کبد، غیرفعال شدن سرکوبگرهای تومور p53، Rb، BRCA2 و E-cadherin اغلب رخ می دهد. فعال شدن تلومراز همچنین در سلول های کبدی در مرحله تبدیل آنها به بدخیم و اختلال در عملکرد تعدادی از سیستم های سیگنالینگ مهم مشاهده شد.

انواع خاصی (16 و 18) ویروس پاپیلومای انسانی (Human papillomavirus, HPV)- عامل ایجاد کننده سرطان دهانه رحم و برخی از تومورهای حوزه آنون تناسلی است. مشخص شده است که ژن های تبدیل کننده عمدتاً ژن هستند E6 و E7، کمتر E5. مکانیسم عملکرد ژن ها E6 و E7به برهمکنش محصولات این ژن ها با محصولات 2 ژن سرکوبگر p53 و Rb و متعاقب آن غیرفعال شدن دومی کاهش می یابد که منجر به رشد کنترل نشده سلول های آلوده می شود و به اختلال در مسیرهای سیگنال دهی سلولی و افزایش آن کمک می کند. فعالیت تکثیری و تجمع تغییرات ژنتیکی اضافی. لازم به ذکر است که واکسن های درمانی و پیشگیری کننده علیه HPV ساخته شده است. که سیستم ایمنی را در برابر پروتئین های ویروسی اولیه E6 و / یا E7 (آنتی ژن های توموری) تحریک می کند، که از ورود سلول های آلوده به آپوپتوز و مرحله پیری جلوگیری می کند و همچنین آنتی بادی های خنثی کننده ویروس مخصوص کپسید HPV را تولید می کند.

ویروس اپشتین بار (EBV)) که در بروز تعدادی از نئوپلاسم های بدخیم نقش دارد؛ مکانیسم سرطان زایی پیچیده و ناشناخته است. به طور خاص، پروتئین LMP1 که در غشاء قرار دارد، عملکرد گیرنده CD40 فعال شده را تقلید می کند و تا حدی جایگزین این عملکرد می شود. با به‌کارگیری مولکول‌های آداپتور، TRAF از طریق حوزه‌های فعال‌سازی CTAR1 و CTAR2 فاکتورهای رونویسی AP-1 و NFkB را فعال می‌کند و بنابراین بیان ژن‌های تنظیم‌شده توسط این عوامل (گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، EGFR، CD40، نشانگرهای فعال‌سازی سطح، مولکول‌های چسبندگی، را تحریک می‌کند. و غیره). علاوه بر این، LMP1 با Jak3 کیناز تعامل می کند و بنابراین مسیرهای سیگنالینگ STAT را فعال می کند که تکثیر و حرکت سلولی را تحریک می کند. LMP2A کیناز Akt/PBK را فعال می کند و باعث ایجاد تعدادی از اثرات می شود که برجسته ترین آنها سرکوب آپوپتوز است. EBNA2 عملکرد رونویسی شکل پردازش شده Notch (پروتئین گذرنده ای که تماس با سلول های اطراف را به برنامه های ژنتیکی که سرنوشت سلول را تنظیم می کند تبدیل می کند) تقلید می کند، فعالیت سازنده آن منجر به ایجاد تومورهای لنفاوی و اپیتلیال می شود. عملکرد اصلی EBNA1 اطمینان از تکثیر و حفظ وضعیت اپیزومی ژنوم EBV است.

ویروس هرپس انسانی نوع 8 (ویروس هرپس انسانی نوع 8، HHV-8)که نقش مهمی در بروز سارکوم کاپوزی، لنفوم افیوژن اولیه، بیماری کستلمن و برخی شرایط پاتولوژیک دیگر دارد.

ویروس لوسمی سلول T انسانی (HTLV-1)که عامل ایجاد لوسمی سلول T بزرگسالان و همچنین پاراپارزی اسپاستیک استوایی و تعدادی از بیماری های غیر سرطانی دیگر است.مکانیسم ترانس فعال سازی رونویسی تعدادی از ژن های ویروسی و سلولی (سیتوکین ها، آنها) گیرنده ها، سیکلین ها و غیره) سلول های HTLV-1. پروتئین Tax همچنین می‌تواند رونویسی ژن‌های خاصی را با عمل از طریق فعال‌کننده رونویسی p300 سرکوب کند. مالیات همچنین نقاط بازرسی چرخه سلولی و DNA پلیمراز (DNApol) را غیرفعال می کند و فعالیت هر 3 سیستم ترمیم DNA را کاهش می دهد و در نتیجه باعث بی ثباتی ژنتیکی می شود که در نهایت منجر به ظهور یک سلول تومور می شود.

ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)- نداشتن ژن های تبدیل کننده، اما ایجاد شرایط لازم (نقص ایمنی) برای بروز سرطان.

علیرغم سازماندهی متفاوت ویروس های انکوژنیک انسانی، محدوده نابرابر سلول های هدف آنها، آنها دارای تعدادی خواص بیولوژیکی مشترک هستند، به عنوان مثال: 1) ویروس ها فقط فرآیند پاتولوژیک را آغاز می کنند و تکثیر و بی ثباتی ژنتیکی سلول های آلوده به آنها را افزایش می دهند. 2) در افراد آلوده به ویروس های انکوژنیک، شروع تومور معمولاً یک رویداد نادر است: یک مورد نئوپلاسم در میان صدها، گاهی اوقات هزاران نفر از افراد آلوده رخ می دهد. 3) پس از عفونت قبل از شروع تومور، یک دوره نهفته طولانی وجود دارد که برای سالها، گاهی اوقات چندین دهه به طول می انجامد. 4) در اکثر افراد آلوده، بروز تومور اجباری نیست، اما ممکن است گروهی در معرض خطر با احتمال بالاتری برای بروز آن باشند. 5) تبدیل بدخیم سلول های آلوده به عوامل و شرایط اضافی نیاز دارد که منجر به انتخاب تهاجمی ترین کلون تومور می شود.

نظریه سرطان زایی شیمیایی.

بیشتر سرطان زاهای "قوی" هم خاصیت شروع کننده و هم خاصیت پروموتور دارند و همه پروموترها، به استثنای نادر، اگر در دوزهای بالا و برای مدت کافی استفاده شوند، فعالیت سرطان زایی از خود نشان می دهند. تقسیم به آغازگر و مروج تا حدی با تقسیم مواد سرطان زا مطابقت دارد. 1. ژنوتوکسیک

مواد سرطان زا عمل مستقیموقتی حل می شوند، تجزیه می شوند

تشکیل مشتقات بسیار فعال حاوی بار مثبت اضافی، که با گروه های بار منفی (هسته دوست) مولکول DNA برهمکنش می کند و یک پیوند کووالانسی پایدار را تشکیل می دهد. در طول تکثیر، نوکلئوتید مرتبط با باقیمانده سرطان‌زا می‌تواند توسط DNA پلیمراز اشتباه خوانده شود و منجر به جهش شود.

مواد سرطان زا اقدام غیر مستقیمترکیبات کم واکنشی هستند که با عمل آنزیم ها فعال می شوند.

سم زدایی از سرطان زاهای شیمیایی (اکسیداسیون یک پروکارسینوژن توسط ایزوفرم های سیتوکروم P-450)

فعال سازی متابولیک (برخی از مواد پروسرطان زا فعال می شوند و به مواد سرطان زا مستقیم تبدیل می شوند - مشتقات بسیار واکنش پذیر که به طور کووالانسی به پروتئین های سلولی و اسیدهای نوکلئیک متصل می شوند.

2. غیر ژنوتوکسیک

اینها شامل ترکیبات شیمیایی مختلف است

ساختار و مکانیسم اثر متفاوت: محرک‌های سرطان‌زایی دو مرحله‌ای، آفت‌کش‌ها، هورمون‌ها، مواد فیبری، سایر ترکیبات (لازم به ذکر است که هم آفت‌کش‌ها و هم هورمون‌ها می‌توانند محرک سرطان‌زایی باشند). سرطان‌زاهای غیر ژنوتوکسیک اغلب سرطان‌زای نوع پروموتر نامیده می‌شوند، همانطور که قبلاً ذکر شد، پروموترها باید در دوزهای بالا، برای مدت طولانی و که بسیار مهم است، به طور مداوم عمل کنند. وقفه کم و بیش طولانی در استفاده از آنها همراه است

توقف سرطان زایی (تومورهای جدید دیگر ظاهر نمی شوند) یا حتی پسرفت تومورهایی که به وجود آمده اند. آنها باعث تکثیر سلولی می شوند، آپوپتوز را مهار می کنند، تعامل بین سلول ها را مختل می کنند. مکانیسم‌های زیر اثر سرطان‌زاهای غیر ژنوتوکسیک شناخته شده است:

الف) ترویج شروع خود به خود؛

ب) سمیت سلولی با تکثیر مداوم سلولی (اثر میتوژنیک).

ج) استرس اکسیداتیو؛

د) تشکیل مجتمع گیرنده سرطان زا.

ه) مهار آپوپتوز.

ز) نقض اتصالات شکاف بین سلولی.

رده های سرطان زا از ترکیبات شیمیایی:

هیدروکربن های آروماتیک چند حلقه.

آمین های معطر

ترکیبات آمینو آزو

نیتروآرن ها

ترکیبات نیتروزو

آفلاتوکسین ها

فلزات (نیکل، کروم، بریلیم، کادمیوم، کبالت، آرسنیک، سرب، جیوه).

سیلیکات های فیبری و غیر فیبری.

نظریه هورمونی سرطان زاییوجود مستقل سرطان زایی هورمونی در انسان برای مدت طولانی انکار شده است. اعتقاد بر این بود که هورمون ها نقش عوامل خطر را ایفا می کنند که مستعد ابتلا به بیماری های غیر واگیر پیشرو، از جمله نئوپلاسم های بدخیم هستند.

با مطالعه به اصطلاح ترکیب های افزایشی - مجتمع های DNA با ترکیب مربوطه، از جمله ماهیت هورمونی در آزمایش ها in vivoماهیت نتایج به دست آمده و بر این اساس نتیجه گیری ها شروع به تغییر کردند. تحقیقات گروه I. Liir و J. Weiss، یکی از متخصصان برجسته در مطالعه متابولیت ها، نقش مهمی در شناخت توانایی برخی از هورمون ها (مانند دی اتیل استیل بسترول و استروژن های طبیعی) در ایجاد آسیب به DNA داشتند. از استروژن های کلاسیک - کاتکولستروژن ها، به ویژه 2- و 4-hydroxyestrone و 2- و 4-hydroxyestradiol. نتیجه این کار طولانی یک مفهوم اصلی بود که ماهیت آن به شرح زیر است: استروژن های کلاسیک می توانند به یک درجه یا دیگری به استروژن های کاتکول تبدیل شوند که در واکنش های چرخه تبادل-کاهش با تشکیل استروژن دخیل هستند. کینون ها، نیم کینون ها و سایر متابولیت های رادیکال آزاد که می توانند به DNA آسیب برسانند، ترکیبات افزایشی آن را تشکیل دهند، منجر به جهش شوند و در نتیجه تبدیل نئوپلاستیک را آغاز کنند. ایراد اصلی به این مفهوم این است که استروژن های کاتکول بسیار ناپایدار هستند، غلظت آنها در خون و بافت ها نسبتاً کم است و افزایش تکثیر ناشی از هورمون در مدل مذکور در نظر گرفته نشده است. با این وجود، آزمایش‌های مستقیم نشان داده‌اند که از بین تمام مشتقات استروژن مورد مطالعه، سرطان‌زاترین مشتقات 4-هیدروکسی هستند که بیشترین ژنوتوکسیک را نیز دارند. 2-هیدروکسی متابولیت ها تقریباً هیچ اثر بلاستوموژنیک ندارند، اما می توانند فعالیت کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) را سرکوب کنند و بر این اساس، از غیرفعال شدن مشتقات 4-هیدروکسی جلوگیری کنند، که از اهمیت عملی زیادی نیز برخوردار است. با توجه به داده های گروه H. Adlerkreutz که با کروماتوگرافی گازی و طیف سنجی جرمی به دست آمده است، سطح استروژن های کاتکول در خون و به خصوص دفع آنها از طریق ادرار بسیار کم است. جالب توجه است، بر اساس این نتایج، تفاوت های قابل توجهی بین جمعیت آسیایی و قفقازی ایجاد شد، که همچنین در فراوانی تشخیص بیماری های انکولوژیک اندام های دستگاه تناسلی متفاوت است.

دلایل زیادی برای این باور وجود دارد که دو نوع اصلی سرطان زایی هورمونی امکان پذیر است: پروموتر یا فیزیولوژیک، زمانی که عملکرد هورمون ها به نقش کوفاکتورهای خاصی کاهش می یابد که تقسیم سلولی را تقویت می کنند (مرحله ارتقا). و ژنوتوکسیک، زمانی که هورمون ها یا مشتقات آنها تأثیر مستقیمی بر روی DNA داشته باشند و به القای جهش و شروع رشد تومور کمک کنند. واقعیت مورد اول توسط مشاهدات کلاسیک و ایده عوامل خطر و استعداد هورمونی و متابولیک برای ایجاد تومورها و داده های اپیدمیولوژیک و آزمایشگاهی متعدد اثبات شده است. دومی توسط تعداد فزاینده‌ای از آثار پشتیبانی می‌شود که توانایی هورمون‌ها (تا کنون عمدتاً استروژن‌ها) را برای آسیب رساندن به DNA نشان می‌دهند: تشکیل ترکیب‌های افزایشی، افزایش باز شدن زنجیره‌های آن، شکسته شدن شکل و غیره، که می‌تواند منجر به موارد دیگر شود. تغییرات خاص (پروبلاستووژنیک) در سطح ژنوم سلولی.

مقاومت آنتی بلاستومامقاومت آنتی بلاستوما مقاومت بدن در برابر رشد تومور است. سه گروه مکانیسم مقاومت آنتی بلاستوما وجود دارد.

مکانیسم های ضد سرطان،عمل در مرحله تعامل یک عامل سرطان زا با سلول ها: غیرفعال کردن مواد سرطان زا شیمیایی در سیستم میکروزومی. حذف آنها از بدن در ترکیب صفرا، ادرار، مدفوع؛ تولید آنتی بادی برای مواد سرطان زا مربوطه؛ مهار فرآیندهای رادیکال آزاد و پراکسیداسیون لیپیدی (واکنش های ضد رادیکال و آنتی پراکسید) ارائه شده توسط ویتامین E، سلنیوم، سوپراکسید دیسموتاز و غیره. تداخل با ویروس های انکوژنیک اینترفرون، آنتی بادی ها و غیره مکانیسم های ضد تحول:حفظ هموستاز ژن به دلیل فرآیندهای ترمیم DNA. سنتز مهارکننده های رشد تومور، که باعث سرکوب تولید مثل سلولی و تحریک تمایز آنها می شود (عملکرد آنتی انکوژن ها).

مکانیسم های ضد سلولی،با هدف مهار و از بین بردن سلول های تومور فردی، جلوگیری از تشکیل کلنی آنها، یعنی. تومورها اینها شامل مکانیسم های ایمنی - غیر اختصاصی (واکنش EC) و اختصاصی (واکنش T-قاتل های ایمنی؛ ماکروفاژهای ایمنی)، - عوامل و مکانیسم های غیر ایمنی زا (فاکتور نکروز تومور، اینترلوکین-1، آلوژنیک، تماسی، مهار کیلون - تنظیمی هستند. تأثیر نوروتروفیک و هورمونی و غیره).

بنابراین، مطالعه فرآیندهای سرطان‌زایی یک لحظه کلیدی هم برای درک ماهیت تومورها و هم برای جستجوی روش‌های جدید و مؤثر برای درمان بیماری‌های انکولوژیک است.

1. القاء (شروع) شامل جهش یکی از ژن هایی است که تولید مثل سلولی را تنظیم می کند (پرتوآنکوژن به انکوژن تبدیل می شود) → سلول تبدیل می شود. به طور بالقوهقابلیت تقسیم نامحدود؛ عوامل شروع کننده سرطان زاهای مختلف هستند .

2. ارتقاء (شتاب) - تحریک تقسیم سلولی توسط پروموترها، که در نتیجه توده بحرانی از سلول های شروع شده ایجاد می شود.پرموترها مواد شیمیایی هستند که باعث آسیب DNA نمی شوند و سرطان زا نیستند. انکوژن ها فعالیت خود را آغاز می کنند - انکوپروتئین ها سنتز می شوند - تعداد سلول های شروع شده افزایش می یابد.

3. پیشرفت - همراه با افزایش توده تومور، دائماً خواص جدیدی به دست می آورد، "بدخیم" - افزایش استقلال از تأثیرات تنظیمی بدن، رشد مخرب، تهاجمی، توانایی تشکیل متاستاز (معمولاً در بدن وجود ندارد). مراحل اولیه) و در نهایت سازگاری با شرایط متغیر.

تومور نتاج (کلون) یک سلول اولیه است که در نتیجه یک فرآیند چند مرحله ای، توانایی رشد نامنظم را به دست آورده است. سلول تبدیل شده اولیه خواص خود را فقط به فرزندان خود منتقل می کند، یعنی. "عمودی". در عین حال، سلول های طبیعی اطراف تومور در روند انحطاط دخالت ندارند. به این ایده می گویند موقعیت منشا کلونال تومور.

ناهمگنی تومور کلونالبه دلیل بی ثباتی ژنتیکی سلول تومور ایجاد می شود. این منجر به ظهور کلون های جدید می شود که از نظر ژنوتیپی و فنوتیپی با هم تفاوت دارند. در نتیجه انتخاب، بدخیم ترین کلون ها انتخاب شده و زنده می مانند. پس از شیمی درمانی، تنها 0.1 درصد از سلول های تومور باقی می مانند، اما از آنجایی که چرخه سلولی 24 ساعت است، تومور می تواند پس از 10 روز بهبود یابد و به شیمی درمانی قبلی مقاوم شود.

خواص رشد تومور آتیپیسم ها تأثیر تومور بر روی یک ارگانیسم

آتیپیسم(از + typicos یونانی - نمونه، معمولی) - مجموعه ای از ویژگی هایی که بافت تومور را از نرمال متمایز می کند و ویژگی های بیولوژیکی رشد تومور را تشکیل می دهد.

آناپلازییا کاتاپلازی(از ana - معکوس، مخالف، کاتا - پایین + یونانی plasis - تشکیل) - تغییر در ساختار و خواص بیولوژیکی تومور، و آنها را مانند بافت های تمایز نیافته به نظر می رسد.

این اصطلاح به دلیل شباهت رسمی خاصی از سلول های تومور با سلول های جنینی (تولید شدید، افزایش گلیکولیز بی هوازی) معرفی شد. در عین حال، سلول های تومور اساساً با سلول های جنینی متفاوت هستند. آنها بالغ نمی شوند، قادر به مهاجرت و رشد تهاجمی به بافت های مجاور اطراف، تخریب آنها و غیره هستند.

سخنرانی در مورد فیزیولوژی پاتولوژیک

موضوع سرطان زایی

سرطان زایی فرآیند ایجاد تومورها از هر نوع است. آخرین مرحله رشد تومور با تظاهرات قابل مشاهده، بدخیمی (سرطان) نامیده می شود. علائم عمومی بدخیمی:

1. سلول توانایی تولید مثل کنترل نشده و کنترل نشده، تقسیم را به دست می آورد

2. هیپرپلازی به موازات تقسیم سلولی کنترل نشده، نقض تمایز وجود دارد، نابالغ، جوان باقی می ماند (این خاصیت آناپلازی نامیده می شود).

3. استقلال (مستقل از بدن)، از کنترل، تنظیم فرآیندهای فعالیت حیاتی محرک ها. هرچه تومور سریع‌تر رشد کند، سلول‌ها معمولاً تمایز کمتری دارند و استقلال تومور بارزتر است.

4. یک تومور خوش خیم با نقض تکثیر مشخص می شود، هیچ نقض تمایز وجود ندارد، با رشد یک تومور خوش خیم، سلول ها به سادگی تعدادشان افزایش می یابد، بافت های اطراف را فشار می دهند یا فشار می دهند. و تومورهای بدخیم با رشد به اصطلاح نفوذی مشخص می شوند، سلول های تومور جوانه می زنند (مانند سلول های سرطانی) و بافت های اطراف را از بین می برند.

5. توانایی متاستاز دادن. متاستازها سلول هایی هستند که می توانند از طریق هماتوژن و لنفوژن در سراسر بدن پخش شوند و کانون های فرآیند تومور را تشکیل دهند. متاستازها نشانه یک تومور بدخیم هستند.

6. بافت تومور تأثیر منفی بر بدن به عنوان یک کل دارد: مسمومیت ناشی از محصولات متابولیسم تومور، پوسیدگی تومور. علاوه بر این، تومور بدن را از مواد مغذی لازم، بسترهای انرژی و اجزای پلاستیکی محروم می کند. ترکیبی از این عوامل را کاشکسی سرطانی (کاهش تمام سیستم های حمایت از زندگی) می نامند. فرآیند تومور با تکثیر پاتولوژیک (تقسیم سلولی کنترل نشده)، اختلال در تمایز سلولی و آتیپیسم مورفولوژیکی، بیوشیمیایی و عملکردی مشخص می شود.

آتیپیسم سلول های تومور به عنوان بازگشت به گذشته، یعنی انتقال به مسیرهای متابولیکی قدیمی تر و ساده تر مشخص می شود. ویژگی های زیادی وجود دارد که سلول های طبیعی را از سلول های تومور متمایز می کند:

1. آتیپیسم مورفولوژیکی. نکته اصلی تغییر در غشای سلولی است:

در سلول های تومور، سطح تماس کاهش می یابد، تعداد پیوندها - تماس هایی که چسبندگی غشاهای سلولی را تضمین می کنند - کاهش می یابد، ترکیب گلیکوپروتئین های غشایی تغییر می کند - زنجیره های کربوهیدرات کوتاه می شوند. پروتئین های جنینی، غیر معمول برای سلول های بالغ، شروع به سنتز در سلول می کنند، مقدار فسفوتیروزین ها افزایش می یابد. همه اینها منجر به نقض خواص مهار تماس می شود، ثبات، سیالیت غشاء را افزایش می دهد. به طور معمول، سلول ها، در تماس با یکدیگر، تقسیم را متوقف می کنند (فرایند تقسیم خود تنظیمی وجود دارد). در سلول های تومور، عدم وجود مهار تماس منجر به تکثیر کنترل نشده می شود.

آتیپی بیوشیمیایی آتیپیسم متابولیسم انرژی در غلبه گلیکولیز - یک مسیر متابولیک قدیمی تر - آشکار می شود. در سلول های تومور، یک اثر پاستور منفی مشاهده می شود، یعنی گلیکولیز بی هوازی شدید هنگام تغییر از شرایط بی هوازی به هوازی کاهش نمی یابد، اما ادامه می یابد (افزایش گلیکولیز در سلول های تومور باعث بقای بالای آنها در شرایط هیپوکسیک می شود). تومور به طور فعال مواد مغذی را جذب می کند. پدیده تله های سوبسترا مشاهده می شود که شامل افزایش میل ترکیبی آنزیم برای سوبسترا (گلوکز) است، در سلول های تومور، فعالیت هگزوکیناز 1000 برابر افزایش می یابد. سلول های تومور نیز تله ای برای پروتئین هستند که منجر به کاشکسی نیز می شود.

غلبه گلیکولیز منجر به افزایش غلظت اسید لاکتیک در سلول های تومور می شود، اسیدوز مشخصه است، که منجر به نقض فعالیت حیاتی خود سلول می شود (ناحیه نکروز معمولاً در مرکز تومور قرار دارد).

آتیپیسم در تنظیم رشد و تمایز سلول های تومور. فرآیندهای رشد، تمایز تقسیم معمولاً تحت کنترل تنظیم مرکزی غدد درون ریز است که توسط هورمون سوماتوتروپیک، هورمون های تیروئید و انسولین انجام می شود. علاوه بر این عوامل مشترک، هر بافت دارای فاکتورهای رشد و تمایز خاص خود است (فاکتور رشد اپیدرمی، فاکتور پلاکتی، اینترلوکین). القای رشد و تمایز با تعامل فاکتور رشد با گیرنده فاکتور رشد روی غشای سلولی آغاز می شود (در یک سلول تومور، این مرحله ممکن است مختل شود). در مرحله بعدی، پیام رسان های ثانویه تشکیل می شوند - آدنوزین حلقوی و گوانوزین مونوفسفات، و برای رشد طبیعی و تمایز، غلبه آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) مشخص است. تشکیل گوانوزین مونوفسفات حلقوی با افزایش تکثیر ترکیب می شود. این یک ویژگی معمولی در سلول های تومور است. در مرحله بعد پروتئین کینازهای فعال تشکیل می شود که عملکرد آنها فسفوریلاسیون پروتئین های سلولی است. به طور معمول، پروتئین کینازها پروتئین ها را برای سرین، ترئونین و هیستیدین فسفریله می کنند. در بافت تومور، پروتئین کینازها وابسته به تیروزین هستند، یعنی فسفوریلاسیون پروتئین از طریق تیروزین انجام می شود. تحریک تکثیر با تشکیل پروتئین های فسفریله شده توسط تیروزین همراه است.

تنظیم رشد و تمایز سلول های تومور نیز با پروتئین کیناز وابسته به کلسیم همراه است. به طور معمول، پروتئین کیناز وابسته به کلسیم به عنوان تعدیل کننده عمل می کند و فرآیندهای رشد و تمایز را متعادل می کند. یک سلول تومور همیشه با واکنش بیش از حد پروتئین کیناز وابسته به کلسیم مشخص می شود، در حالی که به عنوان یک القا کننده تکثیر عمل می کند، تشکیل فسفوتیروزین را تحریک می کند و تولید مثل سلولی کنترل نشده را افزایش می دهد.

تئوری های توسعه فرآیند تومور.

در سال 1755، دانشمندان انگلیسی مطالعه ای را منتشر کردند "در مورد سرطان پوست کیسه بیضه در دودکش ها". سرطان در این کار به عنوان یک بیماری شغلی در نظر گرفته شد که دودکش‌کش‌ها در سن 30-35 سالگی به آن مبتلا می‌شوند (مسئله محلی شدن تومور در کیسه بیضه هنوز مشخص نیست) دودکش‌ها، تمیز کردن دودکش‌ها، مالیدن دوده به پوست آنها و بعد از 10-15 سال به سرطان پوست مبتلا شد. توضیح مکانیسم های ایجاد این شکل از سرطان آغاز دوره جدیدی در مطالعه روند تومور بود. مشخص شد 2 عامل اصلی ایجاد سرطان - تحریک مداوم، آسیب. اثر برخی مواد (دوده) که به آنها سرطان زا گفته می شود. در حال حاضر بسیاری از مواد سرطان زا شناخته شده اند. این مدل از بیماری توسط دانشمندان ژاپنی تکرار شد که به مدت یک سال دوده را به گوش خرگوش مالیدند و ابتدا به یک تومور خوش خیم (پاپیلوما) و سپس یک تومور بدخیم مبتلا شدند.

مواد سرطان‌زای موجود در محیط را مواد سرطان‌زای اگزوژن می‌نامند: بنزپیرن‌ها، فنانترن‌ها، هیدروکربن‌های چند حلقه‌ای، ترکیبات آمینو آزو، رنگ‌های آنیلین، ترکیبات معطر، آزبست، عوامل جنگ شیمیایی و بسیاری دیگر. گروهی از سرطان‌زاهای درون‌زا وجود دارند. موادی که عملکرد مفید خاصی را در بدن انجام می دهند، اما تحت شرایط خاصی می توانند باعث سرطان شوند. اینها هورمون های استروئیدی (به ویژه استروژن ها)، کلسترول، ویتامین D، محصولات تبدیل تریپتوفان هستند. سرطان حتی با تزریق موادی مانند گلوکز، آب مقطر در شرایط خاص به دست آمده است. فرآیندهای تومور به گروه بیماری های پلی اتیولوژیک تعلق دارند، یعنی هیچ عامل اصلی وجود ندارد که به ایجاد تومور کمک کند. زمانی رخ می دهد که ترکیبی از شرایط و عوامل متعدد، استعداد ارثی یا مقاومت طبیعی اهمیت داشته باشد. لاین های حیوانی نول تری پرورش داده شده اند که هرگز سرطان نمی گیرند.

عمل مواد سرطان زا اغلب با عملکرد عوامل فیزیکی ترکیب می شود - تحریک مکانیکی، عوامل دما (در هند، سرطان پوست در حامل های زغال سنگ داغ، در مردم شمالی به دلیل ابتلا به سرطان مری، سرطان مری بیشتر است. مصرف غذای خیلی داغ: ماهی داغ در افراد سیگاری عوامل زیر در ایجاد سرطان ریه نقش دارند - درجه حرارت بالا که در هنگام سیگار کشیدن ایجاد می شود، برونشیت مزمن - باعث تکثیر فعال می شود و تنباکو حاوی متیل کولانترن ها - مواد سرطان زا قوی در دریانوردان، صورت سرطان پوست یک بیماری شغلی (قرار گرفتن در معرض باد، آب، اشعه ماوراء بنفش خورشید) است، رادیولوژیست ها میزان ابتلا به سرطان خون را افزایش می دهند.

سومین گروه عاملی ویروس ها هستند. یکی از تأییدهای اصلی نظریه ویروسی وقوع سرطان، تلقیح فیلتر غیر سلولی حیوان با تومور به سالم است. فیلتر غیر سلولی حاوی ویروس بود و حیوان سالم بیمار شد. از جوجه های بیمار، لوسمی به جوجه های سالم پیوند زده شد؛ تقریباً در 100 درصد جوجه ها ممکن بود سرطان خون ایجاد شود. بیش از 20 درصد از ویروس‌های مختلف توصیف شده‌اند که می‌توانند اشکال مختلفی از فرآیند تومور را در تقریباً همه حیوانات آزمایشی ایجاد کنند. انتقال ویروس های سرطان زا از طریق شیر کشف شده است. فرزندان موش‌های کم‌سرطان در یک ماده با سرطان بالا قرار گرفتند (موش‌ها متعلق به لاین‌های کم‌سرطان و پرسرطان بودند. لاین‌های کم‌سرطان به‌طور خودبه‌خود به سرطان مبتلا نشدند، خطوط با سرطان بالا تقریباً در 100٪ موارد سرطان ایجاد کردند. .). اینگونه است که عامل شیر با ماهیت ویروسی کشف شد، ویروسی که باعث بیماری می شود و در انسان - ویروس اپشتین بار (ما باعث لنفوم می شویم) کشف شد.

بنابراین، 3 نظریه اصلی سرطان زایی فرموله شده است که مربوط به سه گروه علت اصلی است:

1. سرطان زا

2. عوامل فیزیکی

3. عوامل بیولوژیکی - ویروس ها.

تئوری های اصلی که پاتوژنز سرطان را توضیح می دهند عبارتند از:

· نظریه جهش سرطان زایی، که توسعه فرآیند تومور را در نتیجه جهش توضیح می دهد. مواد سرطان زا، تشعشعات باعث فرآیند جهش می شوند - ژنوم تغییر می کند، ساختار سلول ها تغییر می کند و بدخیمی رخ می دهد.

نظریه اپی ژنومیک سرطانزایی. ساختارهای ارثی تغییر نمی کند، عملکرد ژنوم مختل می شود. مکانیسم اپی ژنومیک مبتنی بر کاهش فشار ژن‌های غیرفعال طبیعی و افسردگی ژن‌های فعال است. بر اساس این نظریه، اساس فرآیند تومور، سرکوب ژن های باستانی است.

نظریه ویروس. ویروس ها می توانند برای مدت طولانی در سلول ها باقی بمانند، در حالت نهفته، تحت تأثیر عوامل سرطان زا، عوامل فیزیکی فعال می شوند. این ویروس در ژنوم سلول ادغام می شود و اطلاعات اضافی را به سلول وارد می کند و باعث اختلال در ژنوم و اختلال در عملکردهای حیاتی سلول می شود.

همه این نظریه ها اساس مفهوم مدرن انکوژن ها را تشکیل دادند. این نظریه بیان انکوژن است. انکوژن ها ژن هایی هستند که به توسعه فرآیند تومور کمک می کنند. انکوژن ها در ویروس ها - انکوژن های ویروسی، و موارد مشابه کشف شده در سلول ها - انکوژن های سلولی (src، myc، sis، ha-ras) کشف شدند. انکوژن ها ژن های ساختاری هستند که پروتئین ها را کد می کنند. به طور معمول، آنها غیر فعال، سرکوب شده هستند، بنابراین آنها را پروتونکوژن می نامند. تحت شرایط خاصی، فعال شدن یا بیان انکوژن ها اتفاق می افتد، انکوپروتئین ها سنتز می شوند که فرآیند تبدیل یک سلول طبیعی به یک تومور (بدخیم) را انجام می دهند. انکوژن ها با حرف P و به دنبال آن نام ژن، مثلاً ras، و یک عدد - وزن مولکولی پروتئین در میکرودالتون ها (مثلاً Pras21) نشان داده می شوند.

سخنرانی در مورد فیزیولوژی پاتولوژیک.

موضوع سخنرانی: سرطان زایی (قسمت 2).

طبقه بندی انکوپروتئین ها

انکوپروتئین ها بر اساس محلی سازی به گروه های زیر طبقه بندی می شوند: 1. هسته ای، 2. غشایی، 3. پروتئین های سیتوپلاسمی.

محلی سازی پایدار تنها انکوپروتئین های هسته ای، در حالی که غشاء و سیتوپلاسمی قادر به تغییر هستند: غشایی به داخل سیتوپلاسم حرکت می کند و بالعکس. بر اساس عملکرد، 5 گروه از انکوپروتئین ها متمایز می شوند:

1. پروتئین های متصل شونده به DNA هسته ای - میتوژن ها. آنها عملکرد تحریک تقسیم سلولی را انجام می دهند. این گروه شامل محصولات انکوژن myc، myt است.

2. انکوپروتئین های متصل شونده به گوانوزین تری فسفات. این گروه شامل محصولات انکوژن از خانواده ras می باشد. انکوپروتئین‌های متصل شونده به گوانوزین فسفات به تجمع گوانوزین مونوفسفات حلقوی در سلول کمک می‌کنند، که به جهت‌گیری سلول به سمت رشد تومور کمک می‌کند.

3. پروتئین کینازهای وابسته به تیروزین. آنها به فسفوریلاسیون پروتئین ها توسط تیروزین کمک می کنند و محتوای فسفوتیروزین ها را در سلول افزایش می دهند. هدف برای انکوپروتئین ها وینکولین، فیبرینوژن است. تحت تأثیر انکوپروتئین بر روی این اهداف، محتوای فسفوتیروزین در آنها 6-8 برابر افزایش می یابد. با افزایش فسفوتیروزین ها در این پروتئین ها که بخشی از غشاء هستند، خواص غشای سلولی تغییر می کند. اول از همه، خاصیت چسب کاهش می یابد، مهار تماس مختل می شود.

4. همولوگ فاکتورهای رشد و گیرنده های فاکتور رشد. فاکتورهای رشد در خارج از سلول تشکیل می شوند، از طریق مسیر هماتوژن منتقل می شوند و با گیرنده های خاص تعامل دارند. اگر یک انکوپروتئین تشکیل شود که به عنوان یک عامل رشد عمل می کند، در نتیجه بیان انکوژن در خود سلول تشکیل می شود، سپس با گیرنده ها تعامل می کند و منجر به تحریک رشد می شود (مکانیسم تحریک رشد اتوکرین). نمونه ای از چنین انکوپروتئینی محصول انکوژن sis است. انکوپروتئین P28sis چیزی بیش از یک فاکتور رشد پلاکتی نیست، یعنی در بافت های طبیعی تشکیل پلاکت ها را تحریک می کند، اهداف آن سلول های پیش ساز پلاکتی هستند. در این حالت، ژن sis ضعیف بیان می شود، اما اگر بیان انکوژن رخ دهد، فاکتور رشد پلاکتی در داخل سلول ها شروع به تشکیل می کند و رشد سلول را تحریک می کند.

انکوپروتئین ها می توانند به عنوان گیرنده های رشد عمل کنند، آنها همچنین در سلول در نتیجه بیان انکوژن، در غشای سلولی، اما بر خلاف گیرنده طبیعی، تشکیل می شوند. گیرنده انکوپروتئین شروع به تعامل با هر عامل رشد می کند، ویژگی خود را از دست می دهد و تکثیر سلولی تحریک می شود.

5. گیرنده های غشایی تغییر یافته (شبه گیرنده). این گروه شامل پروتئین های متعلق به گروه پروتئین کینازهای وابسته به تیروزین است، اما موارد دیگری نیز وجود دارد. در شبه گیرنده، 2 عملکرد متصل هستند - عملکرد فاکتور رشد و گیرنده فاکتور رشد. برای اینکه پروتئین ها شروع به انجام عملکرد خود کنند، بیان پروتوآنکوژن ها به انکوژن ها ضروری است.

مکانیسم بیان پروتوآنکوژن ها.

بیان پروتوآنکوژن ها با عملکرد عوامل سرطان زا مختلف - پرتوهای یونیزان، سرطان زاهای شیمیایی، ویروس ها همراه است. 2 نوع نفوذ ویروس وجود دارد:

1. در ساختار ویروس، انکوژن معمولا هیچ عملکردی را انجام نمی دهد. هنگامی که یک انکوژن ویروسی به ژنوم سلولی وارد می شود، فعال می شود (خود انکوژن مکانیسم درج را فعال می کند) و انکوپروتئین سنتز می شود.

2. ویروس می تواند نه یک انکوژن، بلکه یک ژن پروموتر را وارد سلول کند. پروموتر عاملی است که اثر سرطان زایی ندارد، اما تحت شرایط خاصی می تواند این فرآیند را تقویت کند. در این حالت، پروموتر باید در نزدیکی پروتوآنکوژن سلولی قرار داده شود.

عوامل سرطان زا شیمیایی و فیزیکی مکانیسم جهشی بیان انکوژن را تحریک می کنند. مکانیسم جهش بر اساس جهش های سوماتیکی است، یعنی جهش هایی که در بافت ها و اندام هایی اتفاق می افتد که ارثی نیستند. از نظر ماهیت، آنها می توانند هم کروموزومی و هم ژنی باشند. جهش های کروموزومی شامل ناهنجاری های کروموزومی، حذف ها، جابه جایی ها، وارونگی ها هستند - همه گزینه ها زمانی که شکست کروموزوم رخ می دهد، که منجر به بیان انکوژن ها در محل شکست می شود، زیرا انکوژن از تاثیر جبران کننده ژنوم آزاد می شود. در فرآیند انحرافات کروموزومی، تأثیر یک ژن پروموتر را می توان آشکار کرد که می تواند از یک کروموزوم به کروموزوم دیگر به قسمت دیگری از کروموزوم منتقل شود. در لوسمی میلوژن مزمن، کروموزوم 22 فیلادلفیا تغییر یافته با ثبات بسیار بالا در لکوسیت ها یافت می شود. با از دست دادن بخشی از شانه مشخص می شود. مشخص شده است که این جهش نتیجه جابجایی متقابل کروموزوم های 9 و 22 است که کروموزوم نهم مقدار زیادی ماده دریافت می کند و 22 قسمتی از بازو را از دست می دهد. در فرآیند انتقال متقابل از کروموزوم 9 به کروموزوم 22، یک پروموتر منتقل می شود که در کنار انکوژن قرار می گیرد. نتیجه تحریک انکوژن mus است، یک انکوپروتئین متصل به DNA، میتوژن، تشکیل می شود.

جهش های نقطه ای همچنین می توانند منجر به بیان انکوژن ها شوند و جهش های نقطه ای برای برخی از انکوژن ها (انکوژن های خانواده ras) معمول هستند. شاید یک جهش در خود انکوژن یا در ژن تنظیم کننده با تغییر در رپرسور که فعالیت انکوژن را تنظیم می کند و انکوژن فعال می شود. مکانیسم بعدی بیان انکوژن با عمل ترانسپوزون ها مرتبط است. ترانسپوزون ها ژن های متحرک، سرگردان یا پرش هستند. آنها در امتداد DNA حرکت می کنند و می توانند در هر سایتی ادغام شوند. عملکرد فیزیولوژیکی آنها افزایش فعالیت یک ژن خاص است. ترانسپوزون ها می توانند عملکرد و بیان انکوژن ها را با عمل به عنوان پروموتر انجام دهند. اشاره شده است که در فرآیند سرطان زایی، فعالیت فرآیند جهش، فعالیت ترانسپوزون ها به شدت افزایش می یابد و مکانیسم های ترمیم به شدت کاهش می یابد.

تقویت همچنین یک مکانیسم فیزیولوژیکی برای تنظیم فعالیت ژنوم است. این افزایش در نسخه‌های ژن‌های به‌دست‌آمده برای افزایش فعالیت ژن، تا 5، حداکثر تا 10 نسخه است. در شرایط یک سرطان‌زا، تعداد نسخه‌های انکوژن به صدها (500-700 یا بیشتر) می‌رسد، این یک مکانیسم اپی ژنومیک بیان انکوژن است.

مکانیسم اپی ژنومیک دیگر دمتیلاسیون DNA است. تحت تأثیر مواد سرطان زا شیمیایی، رادیکال های فعال، فرآیند دی متیلاسیون DNA انجام می شود. سایت دی متیل شده فعال می شود.

برای اینکه یک سلول طبیعی به سلول تومور تبدیل شود، باید گروهی از انکوژن ها فعال شوند (از 2 تا 6-8 یا بیشتر انکوژن. مکانیسم های برهمکنش انکوژن ها اکنون در حال مطالعه است. مشخص شده است که فعال شدن متقابل انکوژن ها یک واکنش زنجیره ای است، یعنی محصول یک انکوژن، یک انکوژن جدید و غیره را فعال می کند.

مراحل سرطان زایی:

1. شروع

2. دگرگونی

3. پرخاشگری تومور

تحت تأثیر مواد سرطان زا در سلول، گروه خاصی از انکوژن ها فعال می شوند. در مرحله شروع، بیان انکوژن های mu و mut اغلب مشاهده می شود (محصولات این انکوژن ها میتوژن های متصل شونده به DNA هستند)، تکثیر کنترل نشده تحریک می شود. تمایز رخ نمی دهد، تابع حفظ می شود. این یک فاز نهفته - نهفته طولانی است. مدت زمان مرحله شروع تقریباً 5٪ از طول عمر گونه است (در انسان، بسته به نوع تومور - 5،10،12 سال، گاهی اوقات بسیار کوتاهتر). در مرحله شروع، محدودیت هایفلیک حذف می شود. برای یک سلول در حال رشد معمولی است که بیش از 30-50 میتوز انجام ندهد، سپس تقسیم متوقف می شود و سلول می میرد. این محدودیت در تعداد میتوزها حد هایفلیک نامیده می شود. این مورد در سلول تومور نیست، سلول به طور مداوم و غیرقابل کنترل در حال تقسیم است. سلولی که در مرحله آغازین قرار دارد، جاودانه (جاودانه) نامیده می شود، زیرا به طور مداوم خود را بازتولید می کند، مرحله شروع را مرحله جاودانگی می نامند. سلول در این مرحله می تواند به مسیر رشد طبیعی بازگردد، یا می تواند به مرحله بعدی رشد - مرحله تبدیل - برود.

اگر سلول آغاز شده تحت تأثیر یک عامل سرطان زا قرار گیرد و گروه جدیدی از انکوژن ها بیان شوند، تبدیل اتفاق می افتد. در کشت سلولی، بیان انکوژن های خانواده ras مشخصه این فاز با بیشترین ثبات مشاهده می شود؛ محصولات این انکوژن ها به گوانوزین تری فسفات متصل می شوند. بیان انکوژن sis نیز در این مرحله رخ می دهد. بیان این انکوژن ها منجر به بدخیمی نهایی سلول می شود - تمایز و تکثیر مختل می شود. تشکیل سلول های تومور منفرد هنوز منجر به فرآیند تومور نمی شود. سلول های تومور دارای خاصیت بیگانه بودن (آنتی ژن) برای بدن هستند. اعتقاد بر این است که سلول های تومور به طور مداوم تشکیل می شوند، اما با کنترل ایمنی کافی آنها از بین می روند. انتقال به مرحله پیشرفت تومور به وضعیت واکنش ایمنی بستگی دارد.

خواص آنتی ژنیک سلول تومور با مکانیسم های مختلفی آشکار می شود:

1. ساده سازی آنتی ژنی. تغییر کیفی در گلیکوپروتئین ها به ویژه مهم است - زنجیره های کربوهیدرات کوتاه می شوند.

2. عارضه آنتی ژنی - ظهور اجزای غیر معمول - افزایش فسفوتیروزین ها.

3. بازگشت (بازگشت به گذشته) - ظهور پروتئین های جنینی در ترکیب غشای سلول تومور. پروتئین های جنینی - آلفا کتوپروتئین و غیره.

4. واگرایی.

در بافت اجزای آنتی ژنی ظاهر می شود که برای این بافت غیرمعمول است. واگرایی مانند تبادل قطعات آنتی ژنی است. بنابراین، هیچ آنتی ژن کاملا خارجی وجود ندارد، همه آنتی ژن ها تغییراتی در بافت خود بدن هستند، اینها آنتی ژن های موزاییکی ضعیف هستند.

چندین سطح محافظت در برابر آنتی ژن تومور وجود دارد:

1. عملکرد کشنده های طبیعی (قاتل های طبیعی) - آنها محافظ اصلی ضد تومور را ایجاد می کنند. آنها سلول تومور را با اطلاعات منفی - عدم وجود گلیکوپروتئین های طولانی و غیره می شناسند. قاتل با سلول تومور تماس می گیرد و آن را از بین می برد.

2. سلول های T کشنده حساس سلول های خارجی را نیز از بین می برند. نقش ایمنی هومورال بحث برانگیز است. اعتقاد بر این است که مجموعه آنتی بادی ها در سطح سلول های تومور از تظاهر اثر کشنده جلوگیری می کند.

نشان داده شده است که با نقص ایمنی، خطر ابتلا به تومورها 1000 برابر و گاهی اوقات 10000 برابر و همچنین با استفاده طولانی مدت از سرکوب کننده های ایمنی، گلوکوکورتیکوئیدها افزایش می یابد.

مرحله پیشرفت تومور قبلاً با تظاهرات بالینی مشخص می شود - توده تومور افزایش می یابد ، رشد نفوذی ، متاستاز مشاهده می شود و با کاشکسی سرطان به پایان می رسد.

روند رشد عروقی در تومور توسط انکوپروتئین آنژیوژنین کنترل می شود (اکنون آنها سعی دارند از مسدود کننده های این پروتئین برای درمان تومور استفاده کنند).

نشانه ثابت رشد تومور، افزایش تعداد سرکوبگرهای T در رابطه با T-helpers است (مشخص نیست که آیا این یک مکانیسم اولیه یا ثانویه است).

مشخص است که تومورها قادر به پسرفت هستند. در مارمولک ها، نیوت ها، تومورها اغلب در منطقه بازسازی فعال (دم) تشکیل می شوند که قادر به رفع خود هستند. مواردی از تحلیل تومورها در انسان شرح داده شده است، اما مکانیسم این پدیده هنوز مورد مطالعه قرار نگرفته است.

اکنون مشخص شده است که سرطان یا یک نئوپلاسم بدخیم، بیماری دستگاه ژنتیکی یک سلول است که با فرآیندهای پاتولوژیک مزمن طولانی مدت، یا به عبارت ساده تر، سرطان زایی که برای چندین دهه در بدن ایجاد می شود، مشخص می شود. ایده های منسوخ در مورد گذرا بودن فرآیند تومور جای خود را به نظریه های مدرن تر داده است.

فرآیند تبدیل یک سلول طبیعی به سلول تومور به دلیل تجمع جهش های ناشی از آسیب در ژنوم است. وقوع این آسیب ها هم در نتیجه علل درون زا مانند خطاهای همانندسازی، ناپایداری شیمیایی بازهای DNA و تغییر آن ها تحت تأثیر رادیکال های آزاد و هم تحت تأثیر عوامل ایجاد کننده خارجی با ماهیت شیمیایی و فیزیکی رخ می دهد.

نظریه های سرطان زایی

مطالعه مکانیسم های تبدیل سلول های تومور دارای سابقه طولانی است. تاکنون مفاهیم زیادی برای توضیح سرطان زایی و مکانیسم های تبدیل یک سلول طبیعی به سلول سرطانی ارائه شده است. بیشتر این تئوری ها فقط دارای علاقه تاریخی هستند یا به عنوان بخشی جدایی ناپذیر از نظریه جهانی سرطان زایی هستند که در حال حاضر توسط اکثر آسیب شناسان - نظریه انکوژن ها - پذیرفته شده است. نظریه انکوژنیک سرطان زایی این امکان را فراهم می کند تا به درک اینکه چرا عوامل مختلف باعث ایجاد یک بیماری در اصل می شوند، نزدیکتر شویم. این اولین تئوری یکپارچه در مورد منشاء تومورها بود که شامل دستاوردهایی در زمینه سرطان زایی شیمیایی، تشعشعی و ویروسی بود.

مفاد اصلی نظریه انکوژن ها در اوایل دهه 1970 تدوین شد. R. Huebner و G. Todaro (R. Huebner and G. Todaro) که پیشنهاد کردند در دستگاه ژنتیکی هر سلول طبیعی ژن هایی وجود دارد که با فعال شدن یا اختلال نابهنگام آن یک سلول طبیعی می تواند به سلول سرطانی تبدیل شود.

در طول ده سال گذشته، نظریه انکوژنیک سرطان زایی و سرطان شکل مدرنی پیدا کرده است و می توان آن را به چندین اصل اساسی تقلیل داد:

• انکوژن ها - ژن هایی که در تومورها فعال می شوند و باعث افزایش تکثیر و تولید مثل و سرکوب مرگ سلولی می شوند. انکوژن‌ها خواص تبدیلی را در آزمایش‌های ترانسفکشن نشان می‌دهند.
• انکوژن های جهش یافته در مراحل کلیدی اجرای فرآیندهای تکثیر، تمایز و مرگ برنامه ریزی شده سلولی عمل می کنند و تحت کنترل سیستم های سیگنالینگ بدن هستند.
• آسیب ژنتیکی (جهش) در انکوژن ها منجر به آزاد شدن سلول از تأثیرات تنظیمی خارجی می شود که زمینه ساز تقسیم کنترل نشده آن است.
• یک جهش در یک انکوژن تقریباً همیشه جبران می شود، بنابراین فرآیند تبدیل بدخیم به اختلالات ترکیبی در چندین انکوژن نیاز دارد.

سرطان زایی جنبه دیگری از مشکل دارد که مربوط به مکانیسم های مهار تبدیل بدخیم است و با عملکرد به اصطلاح آنتی انکوژن ها (ژن های سرکوبگر) مرتبط است که معمولاً اثر غیرفعال کننده بر تکثیر دارند و به القای آپوپتوز کمک می کنند. . آنتی انکوژن ها قادر به وارونگی فنوتیپ بدخیم در آزمایشات ترانسفکشن هستند. تقریباً هر تومور حاوی جهش در آنتی انکوژن ها است، هم به صورت حذف و هم به صورت میکروجهت، و غیرفعال کردن آسیب به ژن های سرکوبگر بسیار شایع تر از فعال کردن جهش در انکوژن ها است.

سرطان زایی دارای تغییرات ژنتیکی مولکولی است که سه جزء اصلی زیر را تشکیل می دهد: فعال کردن جهش در انکوژن ها، غیرفعال کردن جهش در آنتی انکوژن ها و بی ثباتی ژنتیکی.

به طور کلی، سرطان زایی در سطح فعلی به عنوان یک نتیجه از نقض هموستاز سلولی طبیعی در نظر گرفته می شود، که در از دست دادن کنترل بر تولید مثل و در تقویت مکانیسم های محافظت از سلول ها از عملکرد سیگنال های آپوپتوز بیان می شود. ، مرگ برنامه ریزی شده سلولی. در نتیجه فعال شدن انکوژن ها و خاموش شدن عملکرد ژن های سرکوبگر، یک سلول سرطانی خواص غیرعادی به دست می آورد که در جاودانگی (جاودانگی) و توانایی غلبه بر پیری به اصطلاح تکراری آشکار می شود. اختلالات جهشی در یک سلول سرطانی مربوط به گروه‌هایی از ژن‌هایی است که مسئول کنترل تکثیر، آپوپتوز، رگ‌زایی، چسبندگی، سیگنال‌های غشایی، ترمیم DNA و پایداری ژنوم هستند.

مراحل سرطان زایی چیست؟

سرطان زایی، یعنی ایجاد سرطان، در چند مرحله صورت می گیرد.

سرطان زایی مرحله اول - مرحله تبدیل (شروع) - فرآیند تبدیل یک سلول طبیعی به تومور (سرطانی). دگرگونی نتیجه تعامل یک سلول طبیعی با یک عامل تبدیل کننده (سرطان زا) است. در مرحله اول سرطان زایی، اختلالات برگشت ناپذیری در ژنوتیپ یک سلول طبیعی رخ می دهد که در نتیجه به حالت مستعد تبدیل (سلول نهفته) تبدیل می شود. در مرحله شروع، ماده سرطان زا یا متابولیت فعال آن با اسیدهای نوکلئیک (DNA و RNA) و پروتئین ها برهم کنش می کند. آسیب سلولی می تواند ماهیت ژنتیکی یا اپی ژنتیکی داشته باشد. تغییرات ژنتیکی به معنای هرگونه تغییر در توالی‌های DNA یا تعداد کروموزوم‌ها است. اینها شامل آسیب یا بازآرایی ساختار اولیه DNA (به عنوان مثال، جهش های ژنی یا ناهنجاری های کروموزومی)، یا تغییر در تعداد نسخه های ژن ها یا یکپارچگی کروموزوم ها است.

سرطان زایی مرحله دوم مرحله فعال سازی یا ارتقاء است که ماهیت آن تولید مثل یک سلول تبدیل شده، تشکیل یک کلون از سلول های سرطانی و یک تومور است. این مرحله از سرطان زایی، بر خلاف مرحله شروع، حداقل در مراحل اولیه فرآیند نئوپلاستیک برگشت پذیر است. در طی ارتقاء، سلول آغاز شده خواص فنوتیپی سلول تبدیل شده را در نتیجه بیان ژن تغییر یافته (مکانیسم اپی ژنتیک) به دست می آورد. ظهور یک سلول سرطانی در بدن به طور اجتناب ناپذیری منجر به ایجاد بیماری تومور و مرگ بدن نمی شود. القای تومور مستلزم یک عمل طولانی و نسبتاً مداوم پروموتر است.

پروموترها اثرات مختلفی روی سلول ها دارند. آنها بر وضعیت غشای سلولی تأثیر می گذارند که گیرنده های خاصی برای پروموترها دارند، به ویژه، پروتئین کیناز غشایی را فعال می کنند، بر تمایز سلولی تأثیر می گذارند و ارتباطات بین سلولی را مسدود می کنند.

تومور در حال رشد یک تشکیل منجمد و ثابت با خواص بدون تغییر نیست. در روند رشد، خواص آن دائما در حال تغییر است: برخی از علائم از بین می روند، برخی ظاهر می شوند. این تکامل از خواص تومور "پیشرفت تومور" نامیده می شود. پیشرفت مرحله سوم رشد تومور است. در نهایت، مرحله چهارم نتیجه فرآیند تومور است.

سرطان زایی نه تنها باعث تغییرات مداوم در ژنوتیپ سلولی می شود، بلکه تأثیرات متنوعی بر سطح بافت، اندام و ارگانیسم دارد و در برخی موارد شرایطی را برای بقای سلول تبدیل شده و همچنین رشد و پیشرفت بعدی نئوپلاسم ها ایجاد می کند. . به گفته برخی از دانشمندان، این شرایط ناشی از اختلالات عمیق در سیستم عصبی غدد درون ریز و سیستم ایمنی است. برخی از این تغییرات ممکن است بسته به ویژگی های عوامل سرطان زا متفاوت باشد، که ممکن است به ویژه به دلیل تفاوت در خواص دارویی آنها باشد. متداول‌ترین پاسخ‌ها به سرطان‌زایی که برای شروع و توسعه تومور ضروری است، تغییرات در سطح و نسبت آمین‌های بیوژنیک در سیستم عصبی مرکزی، به‌ویژه در هیپوتالاموس است که از جمله بر افزایش هورمونی تأثیر می‌گذارد. در تکثیر سلولی و همچنین اختلال در متابولیسم کربوهیدرات و چربی، تبادل، تغییر در عملکرد بخش‌های مختلف سیستم ایمنی بدن.

سوال

تومور -این یک نقض معمولی در رشد بافت است که در تولید مثل کنترل نشده سلول ها آشکار می شود که با آتیپیسم یا آناپلازی مشخص می شود.

زیر آتیپیسم هادرک کلیت ویژگی هایی که بافت تومور را از بافت طبیعی متمایز می کند و ویژگی های بیولوژیکی رشد تومور را تشکیل می دهد.

آناپلازی -اصطلاحی که بر شباهت یک سلول تومور با یک سلول جنینی تأکید می کند (افزایش تولید مثل، فرآیند فشرده گلیکولیز و غیره). اما سلول های تومور مشابه سلول های جنینی نیستند: آنها رشد می کنند، اما بالغ نمی شوند (متمایز نمی شوند)، قادر به رشد تهاجمی به بافت های اطراف با تخریب دومی هستند و غیره.

علل ایجاد تومورها عوامل مختلفی هستند که می توانند باعث تبدیل یک سلول طبیعی به تومور شوند. به آنها سرطان زا یا بلاستوموژن می گویند. اینها عوامل شیمیایی، فیزیکی و بیولوژیکی هستند و شرط اصلی کمک کننده به اجرای عمل آنها (عامل خطر) کاهش اثربخشی مکانیسم های دفاعی ضد تومور بدن است. این تا حد زیادی توسط استعداد ژنتیکی تعیین می شود. خواص عوامل سرطان زا که باعث تبدیل تومور سلول ها می شوند عبارتند از: جهش زایی (قابلیت تأثیر مستقیم یا غیرمستقیم روی ژنوم سلول که در نهایت منجر به جهش می شود)، توانایی نفوذ از طریق موانع خارجی و داخلی و دوز اثر که فراهم می کند. آسیب جزئی به سلول، که به آن اجازه زنده ماندن می دهد.

همراه با عوامل سرطان زا، تعدادی از مواد وجود دارد که بدون ایجاد جهش خود، شرکت کنندگان اجباری در سرطان زایی هستند - کوسرسینوژن هاو همزمان سرطان زا. کوکارسینوژن ها عوامل غیر جهش زا (محرک) هستند که اثر عوامل سرطان زا را افزایش می دهند. Cocanceogenesis افزایش اثر جهش زایی یک سرطان زا توسط ترکیباتی است که با غیرفعال کردن محصولات پروتئینی آنتی انکوژن ها یا افزایش انتقال سیگنال های محرک رشد، تکثیر سلولی را تحریک می کند. Syncarcinogens عوامل سرطان زا هستند که باعث افزایش تشکیل تومور تحت اثر ترکیبی چندین ماده سرطان زا می شوند.

سرطان زاهای شیمیایی

بر اساس گزارش سازمان جهانی بهداشت، بیش از 75 درصد موارد تومورهای بدخیم انسانی در اثر قرار گرفتن در معرض عوامل شیمیایی محیطی ایجاد می شود. مواد بالقوه سرطان زا به خودی خود باعث رشد تومور نمی شوند. بنابراین، آنها را پروسرطان زا یا پیش سرطان زا می نامند. آنها در بدن دچار دگرگونی های فیزیکی و شیمیایی می شوند که در نتیجه تبدیل به سرطان زاهای واقعی و نهایی می شوند. مواد سرطان زا نهایی ترکیبات آلکیله کننده، اپوکسیدها، دیولپوکسیدها، اشکال رادیکال آزاد تعدادی از مواد هستند.

تومورها عمدتاً توسط عوامل احتراق تنباکو ایجاد می شوند (تقریباً 40٪). عوامل شیمیایی تشکیل دهنده مواد غذایی (30-25%) و ترکیبات مورد استفاده در مناطق مختلف تولید (حدود 10%). بیش از 1500 ترکیب شیمیایی دارای اثر سرطان زا هستند. از این تعداد، حداقل 20 مورد به طور قطع عامل ایجاد تومور در انسان هستند. خطرناک ترین مواد سرطان زا متعلق به چندین کلاس از مواد شیمیایی است (شکل 1).

برنج. 1 طبقه های اصلی سرطان زاهای شیمیایی.

سرطان زاهای شیمیایی آلی

هیدروکربن های آروماتیک چند حلقه.

در این میان، 3،4-بنزپیرن، 20-متیل کولانترن، دی متیل بنزانتراسن دارای بیشترین فعالیت سرطان زا هستند. هر ساله صدها تن از این مواد و مواد مشابه در جو شهرهای صنعتی منتشر می شود.

هیدروکربن های آروماتیک هتروسیکلیک

این گروه شامل دی بنزاکریدین، دی بنزکاربازول و سایر ترکیبات است.

آمین ها و آمیدهای معطر.

اینها عبارتند از 2-نفتیلامین، 2-آمینوفلوورن، بنزیدین و غیره.

ترکیبات نیتروزو خطرناک ترین در میان آنها دی اتیل نیتروزامین، دی متیل نیتروزامین، نیتروزومتیل اوره است.

ترکیبات آمینو آزو

در میان آنها، 4-dimethylaminoazobenzene و orthoaminoazotoluene مواد سرطان زا بسیار موثر در نظر گرفته می شوند.

آفلاتوکسین ها محصولات متابولیکی (مشتقات کومارین) قارچ های کپک، به طور عمده آسپرژیلوس فلاووس هستند (از این رو نام موادی که تولید می کنند).

سایر مواد آلی با فعالیت سرطان زا: اپوکسیدها، پلاستیک ها، یورتان، تتراکلرید کربن، کلرواتیلامین ها و غیره.

مواد سرطان زا غیر آلی

اگزوژن: کرومات ها، آرسنیک و ترکیبات آن، کبالت، اکسید بریلیم، آزبست و تعدادی دیگر.

درون زا. این ترکیبات در نتیجه تغییرات فیزیکی و شیمیایی محصولات متابولیسم طبیعی در بدن ایجاد می شوند. اعتقاد بر این است که چنین مواد بالقوه سرطان زا اسیدهای صفراوی، استروژن ها، برخی از اسیدهای آمینه (تیروزین، تریپتوفان)، ترکیبات لیپوپراکسید هستند.

سوال

فاکتورهای سرطان زا فیزیکی

عوامل اصلی سرطان زا با ماهیت فیزیکی عبارتند از:

1. تابش یونیزه کننده

آ). تابش α-، β- و γ، که منبع آن ایزوتوپ های رادیواکتیو هستند (P 32، I 131، Sr 90، و غیره)،

ب). تابش اشعه ایکس،

که در). شار نوترون،

1. اشعه ماوراء بنفش.

افرادی که بطور مزمن، دوره ای یا یک بار در معرض این عوامل قرار می گیرند، اغلب دچار نئوپلاسم های بدخیم مختلف می شوند. در بیمارانی که با داروهای حاوی مواد رادیواکتیو با فرکانس بالاتر نسبت به جمعیت عمومی درمان می شوند، نئوپلاسم ها رخ می دهد (به عنوان مثال، تومورهای کبدی در بیمارانی که به طور مکرر با ماده رادیواکتیو رادیواکتیو تورتراست تزریق شده اند). بروز سرطان تیروئید در افرادی که در حادثه چرنوبیل در معرض ید رادیواکتیو قرار گرفته اند به شدت افزایش یافته است.

سوال

انواع ویروس های انکوژنیک

با توجه به نوع اسید نوکلئیک ویروسی، ویروس های انکوژن به دو دسته حاوی DNA و حاوی RNA تقسیم می شوند.

ویروس های DNA

ژن‌های انکوویروس‌های DNA می‌توانند مستقیماً با ژنوم سلول هدف ترکیب شوند. بخشی از DNA انکوویروس (خود انکوژن) که با ژنوم سلول ادغام شده است، می تواند تبدیل تومور سلول را انجام دهد. همچنین منتفی نیست که یکی از ژن های انکوویروس بتواند نقش یک پروموتور پروتوآنکوژن سلولی را ایفا کند.

انکوژن های ویروسی و ژن های سلولی که چرخه سلولی و تکثیر را کنترل می کنند، هم شباهت ها و هم تفاوت های مهمی دارند. در این رابطه، آنها از پروتوآنکوژن ها و انکوژن ها صحبت می کنند.

پروتوآنکوژن- ژن ژنوم طبیعی انسان؛ در تنظیم تکثیر سلولی نقش دارد. محصولات بیان پروتوآنکوژن ها در بسیاری از موارد برای تمایز سلولی طبیعی و برهمکنش های بین سلولی مهم هستند. در نتیجه جهش های سوماتیک، یک پروتوآنکوژن می تواند انکوژن شود. در این مورد، پیشوند c- (از سلولی - سلولی) را می توان به نام پروتوآنکوژن اضافه کرد، همولوگ های ویروسی با پیشوند v- (از ویروسی - ویروسی) مشخص می شوند.

انکوژن- یکی از ژن هایی که در شرایط عادی (یعنی به عنوان یک پروتوآنکوژن) پروتئینی را کد می کند که تکثیر و تمایز جمعیت های سلولی (پروتئین کینازها، پروتئین های هسته ای، فاکتورهای رشد) را تضمین می کند. در ویروس های DNA تومور، انکوژن ها پروتئین های ویروسی طبیعی را کد می کنند. با این حال، انکوژن ها می توانند رشد بدخیم را تحریک کنند - اگر جهش یافته یا توسط رتروویروس ها فعال شوند. بسیاری از انکوژن ها شناسایی شده اند (به عنوان مثال، ras [تومورهای مثانه]). p53، یک ژن جهش یافته در کروموزوم 17 (به طور معمول در ترمیم نقایص ژن ناشی از UV نقش دارد). جهش در p53 مسئول ایجاد سرطان سینه، دهانه رحم، تخمدان و ریه است. اثرات بدخیم انکوژن ها را می توان با رتروویروس ها، به اصطلاح ژن های پرش، جهش ها افزایش داد. انکوژن ها در برخی از ویروس های تومور DNA یافت شده اند. آنها برای تکثیر ویروس (تبدیل ژن) ضروری هستند. انکوژن ها همچنین شامل ژن های یک ویروس یا رتروویروس هستند که باعث دژنراسیون بدخیم سلول میزبان می شوند، اما برای تکثیر ویروس ضروری نیستند.

سرکوبگرهای سرطانی

سلول های تبدیل شده (تومور) به طور غیرقابل کنترل و نامحدود تقسیم می شوند. انکوپرسورها یا آنتی انکوژن ها (به عنوان مثال p53) از تکثیر آنها جلوگیری می کنند. توسط این ژن رمزگذاری شده است پروتئین p53- یکی از مهم ترین تنظیم کننده های چرخه سلولی. این پروتئین به طور خاص به DNA متصل می شود و از رشد سلول ها در فاز G1 جلوگیری می کند.

پروتئین p53 هنگامی که سلول تحت تأثیر قرار می گیرد (عفونت ویروسی، هیپوکسی) و وضعیت ژنوم آن (فعال شدن انکوژن ها، آسیب DNA) سیگنال های مختلفی را ثبت می کند. با اطلاعات نامطلوب در مورد وضعیت سلول، p53 چرخه سلولی را مسدود می کند تا زمانی که اختلالات از بین بروند. در سلول های آسیب دیده، محتوای p53 افزایش می یابد. این به سلول فرصتی برای ترمیم DNA با مسدود کردن چرخه سلولی می دهد. با آسیب شدید، p53 شروع به خودکشی سلولی - آپوپتوز می کند. تومورها (تقریباً 50٪) با جهش در ژن p53 همراه هستند. در عین حال، با وجود اختلالات احتمالی ژنوم (از جمله تغییر در تعداد کروموزوم ها)، سلول ها وارد آپوپتوز نمی شوند، بلکه وارد یک چرخه سلولی پیوسته می شوند. رپرتوار جهش در ژن p53 گسترده است. آنها منجر به تکثیر کنترل نشده سلول ها در سرطان روده بزرگ، کبد، ریه، مری، سینه، تومورهای گلیال مغز، تومورهای سیستم لنفاوی می شوند. در سندرم Li-Fromeni، نقص مادرزادی در p53 علت بروز بالای کارسینوم است.

همچنین نقش نظارتی مهمی ایفا می کند پروتئین p27به سیکلین و پروتئین های پروتئین کیناز وابسته به سیکلین متصل می شود و ورود سلول به فاز S چرخه را مسدود می کند. کاهش سطح p27 یک علامت پیش آگهی نامطلوب است. تعیین p27 در تشخیص سرطان پستان استفاده می شود.

مراحل سرطان زایی شیمیاییبه خودی خود، مواد بالقوه سرطان زا باعث رشد تومور نمی شوند. بنابراین، آنها را پروسرطان زا یا پیش سرطان زا می نامند. آنها در بدن دچار دگرگونی های فیزیکی و شیمیایی می شوند که در نتیجه تبدیل به سرطان زاهای واقعی و نهایی می شوند.
سرطان زاهای نهایی عبارتند از:
♦ ترکیبات آلکیله کننده؛
♦ اپوکسیدها؛
♦ دیولپوکسیدها؛
♦ اشکال رادیکال آزاد تعدادی از مواد.
ظاهراً آنها تغییراتی در ژنوم یک سلول طبیعی ایجاد می کنند که منجر به تبدیل آن به سلول تومور می شود.
2 مرحله مرتبط با سرطان زایی شیمیایی وجود دارد:
1) شروع ها؛
2) تبلیغات
مرحله شروع.در این مرحله، سرطان‌زای نهایی با جایگاه‌های DNA حاوی ژن‌هایی که تقسیم و بلوغ سلولی را کنترل می‌کنند، تعامل می‌کند (به این مکان‌ها، پروتوآنکوژن‌ها نیز گفته می‌شود).
2 گزینه تعامل وجود دارد:
1) مکانیسم ژنومی شامل جهش نقطه ای پروتوآنکوژن است.
2) مکانیسم اپی ژنومیک با کاهش فشار یک پروتوآنکوژن غیرفعال مشخص می شود. تحت تأثیر مواد سرطان‌زای شیمیایی، پروتوآنکوژن به یک انکوژن تبدیل می‌شود که متعاقباً فرآیند تبدیل تومور سلول را تضمین می‌کند. و اگرچه چنین سلولی هنوز فنوتیپ توموری ندارد (به آن سلول تومور نهفته می گویند)، روند شروع در حال حاضر غیر قابل برگشت است.
سلول آغاز شده جاودانه می شود (جاودانه، از جاودانگی انگلیسی - ابدیت، جاودانگی). این به اصطلاح حد هایفلیک را از دست می دهد: تعداد بسیار محدودی از تقسیمات (معمولاً حدود 50 در کشت سلولی پستانداران).
مرحله ارتقاءفرآیند ارتقاء توسط عوامل سرطان زا مختلف و همچنین عوامل رشد سلولی القا می شود. در مرحله ارتقاء:
1) بیان انکوژن انجام می شود.
2) تکثیر نامحدود سلولی که از نظر ژنوتیپی و فنوتیپی به تومور تبدیل شده است وجود دارد.
3) یک نئوپلاسم تشکیل می شود.
سرطان زاهای بیولوژیکیاینها شامل ویروسهای انکوژنیک (توموری بومی) است. نقش ویروس ها در سرطان زایی از یک سو به عنوان یک مشکل مستقل و از سوی دیگر به دلیل شباهت تعداد زیادی از پروتوآنکوژن های سلولی به انکوژن های رتروویروسی جلب توجه می کند.

مراحل سرطان زایی فیزیکی

هدف عوامل سرطان زا با ماهیت فیزیکی نیز DNA است. یا عمل مستقیم آنها بر روی DNA مجاز است، یا از طریق واسطه ها - نوعی واسطه سرطان زایی. دومی شامل رادیکال های آزاد اکسیژن، لیپیدها و سایر مواد آلی و معدنی است.

اولین مرحله سرطان زایی فیزیکی، شروع رشد تومور است. این شامل اثر مستقیم یا غیرمستقیم عوامل دارای طبیعت فیزیکی بر روی DNA است. این باعث آسیب به ساختار آن (جهش ژنی، انحرافات کروموزومی) یا تغییرات اپی ژنومیک می شود. هر دو مورد اول و دوم می توانند به فعال شدن پروتوآنکوژن ها و متعاقب آن تبدیل تومور سلول منجر شوند.

مرحله دوم تبلیغات است. در این مرحله از سرطان زایی، انکوژن بیان می شود و سلول طبیعی به سلول سرطانی تبدیل می شود. در نتیجه چرخه های متوالی تکثیر، تومور تشکیل می شود.