عوامل موثر بر متابولیسم دارو تبدیل زیستی داروها - فارماکولوژی بالینی تداخل متابولیک داروها

تبدیل زیستی

انواع:

تحول متابولیک -تبدیل مواد از طریق اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز.

صرف -این یک فرآیند بیوسنتزی است که با افزودن تعدادی از مواد شیمیایی به مواد دارویی یا متابولیت های آن همراه است.

دفع داروها از بدن:

حذف - حذف داروها از بدن در نتیجه تبدیل زیستی و دفع.

پیش سیستمیک - زمانی انجام می شود که دارو قبل از ورود به سیستم گردش خون (قبل از عمل) از دیواره روده، کبد، ریه ها عبور کند.

سیستمیک - حذف یک ماده از سیستم گردش خون (پس از عمل آن).

دفع - دفع داروها (با ادرار، مدفوع، ترشحات غدد، هوای بازدمی).

برای توصیف کمی حذف، از پارامترهای زیر استفاده می شود:

ثابت نرخ حذف (Keلیم) - نشان دهنده سرعت حذف یک ماده از بدن است.

« نیمه عمر"(T50) - نشان دهنده زمان مورد نیاز برای کاهش غلظت ماده در پلاسمای خون تا 50٪ است.

ترخیص کالا از گمرک- منعکس کننده سرعت تصفیه پلاسمای خون از داروها (ml / دقیقه؛ میلی لیتر / کیلوگرم / دقیقه).

فارماکودینامیک

فارماکودینامیک- بخشی از فارماکولوژی که مکان یابی، مکانیسم اثر داروها و اثرات بیوشیمیایی آنها (آنچه دارو با بدن انجام می دهد) را مطالعه می کند.

برای تجلی عمل یک دارو، باید با بسترهای بیولوژیکی تداخل داشته باشد.

اهداف:

گیرنده

غشای سلولی

آنزیم ها

سیستم های حمل و نقل

انواع گیرنده:

گیرنده هایی که به طور مستقیم عملکرد کانال های یونی را کنترل می کنند. (HXR…).

گیرنده های جفت شده با پروتئین G (R و G - پروتئین - کانال های یونی) (MXR).

گیرنده هایی که به طور مستقیم عملکرد آنزیم های سلولی (R-انسولین) را کنترل می کنند.

گیرنده هایی که رونویسی DNA را کنترل می کنند (گیرنده های درون سلولی).

در رابطه با گیرنده های داروییوابستگی و فعالیت درونی دارند.

قرابت (قرابت)- توانایی دارو برای تشکیل کمپلکس با یک گیرنده.

فعالیت داخلی- توانایی ایجاد یک پاسخ سلولی هنگام اتصال به گیرنده.

بسته به شدت میل ترکیبی و وجود فعالیت داخلی، داروها به دو دسته تقسیم می شوند:

آگونیست ها (ممیک ها - مواد با میل ترکیبی و فعالیت داخلی بالا).

• جزئي

آتوگونیست ها (مسدود کننده ها - موادی با میل ترکیبی بالا، اما فاقد فعالیت داخلی (آنها گیرنده های خود را می بندند و از عملکرد لیگاندها یا آگونیست های درون زا جلوگیری می کنند).

رقابتی

غیر رقابتی

آگونیست - آنتاگونیست (یک زیرگروه گیرنده را به عنوان آگونیست و یک زیرگروه گیرنده دیگر را به عنوان آنتاگونیست تحت تأثیر قرار می دهد).

انواع اثر داروها:

محلی (برنامه در سایت)

جذب کننده (با مکش - در هر سیستم)

• رفلکس

  غیر مستقیم

  برگشت پذیر

  غیر قابل برگشت

  انتخاباتی

  بی تفاوت

  سمت

مشخصات کلی اثر داروها بر بدن (طبق نظر N.V. Vershininn).

تونینگ (به حالت عادی عمل می کند)

برانگیختگی (عملکردهای بالاتر از حد معمول)

عمل آرامش بخش (↓ افزایش عملکرد به حالت عادی).

افسردگی (↓ عملکردهای زیر نرمال)

فلج (قطع عملکرد)

عمل اصلی LP

عوارض جانبی داروها

مطلوب

ناخواسته

عوارض جانبی دارویی:

1 نوع:

مربوط به مصرف بیش از حد

مرتبط با مسمومیت

2 نوع:

مرتبط با خواص دارویی داروها

2 نوع:

واکنش های سمی مستقیم

سمیت عصبی (CNS)

سمیت کبدی (عملکرد کبد)

سمیت کلیوی (عملکرد کلیه)

اثر اولسروژنیک (مخاط روده و معده)

سمیت خونی (خون)

تاثیر روی جنین و جنین:

اثر جنینی سمی

اثر تراتوژنیک (ناهنجاری)

اثر جنینی (مرگ جنین)

جهش زایی(توانایی یک دارو در ایجاد آسیب دائمی به سلول زایا و دستگاه ژنتیکی آن که در تغییر ژنوتیپ فرزندان آشکار می شود).

سرطان زایی(توانایی داروها در ایجاد تومورهای بدخیم).

واکنش های نامطلوب ممکن است با تغییر در حساسیت بدن همراه باشد:

واکنش های آلرژیک

خاصیت خاص (واکنش غیر معمول بدن به داروی مرتبط با نقص ژنتیکی)

عوامل موثر بر اثر داروها:

خواص فیزیکی و شیمیایی داروها و شرایط استفاده از آنها (دوز، استفاده مکرر، تداخل با سایر داروها).

توانایی های فردی بدن بیمار (سن، جنس، وضعیت بدن).

فاکتورهای محیطی.

دوز داروها

• روزانه

  دوره

  حداقل عملیات (آستانه)

  درمانی متوسط

  درمان عالی

  سمی

  مرگبار

  شوک (دوز دو برابر)

  حمایت کننده

وسعت عمل درمانی -محدوده دوز، از متوسط ​​درمانی تا سمی.

هر چه STP بیشتر باشد، خطر دارو درمانی کمتر می شود.

انواع تداخلات دارویی:

دارویی (در خارج از بدن بیمار، در نتیجه واکنش های فیزیکی و شیمیایی، قبل از وارد شدن به بدن رخ می دهد).

فارماکولوژیک

فارماکودینامیک (یک دارو بر اجرای اثر دارویی داروی دیگر تأثیر می گذارد)

فارماکوکینتیک (تحت تأثیر یک دارو، غلظت در خون داروی دیگر تغییر می کند).

فیزیولوژیک (داروها تأثیر مستقلی بر اندام ها و بافت های مختلف دارند و بخشی از یک سیستم فیزیولوژیکی را تشکیل می دهند).

تداخلات دارویی فارماکودینامیک:

سینرژیسم - اثر یک طرفه داروها:

خلاصه شده (افزودنی)

تقویت شده (تأثیر کل بیش از مجموع اثرات هر دو صندوق است).

حساسیت (یک دارو در دوز کم اثر داروی دیگر را در ترکیب آنها افزایش می دهد)

آنتاگونیسم تضعیف اثر یک دارو توسط داروی دیگر (فیزیکی، شیمیایی، فیزیولوژیکی، غیرمستقیم (محل اثر متفاوت)، مستقیم (رقابتی و غیررقابتی) است.

استفاده مجدد از داروها

تقویت اثر (انباشت مادی و عملکردی)

کاهش اثر (کاهش حساسیت گیرنده ها - اعتیاد یا تحمل) (ساده، متقاطع، مادرزادی، اکتسابی، تافیلاکسی - اعتیاد سریع).

وابستگی به مواد مخدر (روانی، جسمی)

حساسیت (واکنش های آلرژیک 4 نوع)

انواع درمان دارویی

پیشگیرانه

اتیوتروپیک - از بین بردن علت

جایگزینی - از بین بردن کمبود یک ماده

علامت دار - از بین بردن علائم

پاتوژنتیک - در پاتوژنز بیماری

الگوریتم مشخص کردن داروها

وابستگی گروهی

فارماکودینامیک

فارماکوکینتیک

اصل انتصاب

موارد مصرف

دوزها، فرمول ها و راه های مصرف

عوارض جانبی و اقدامات برای پیشگیری از آنها

موارد منع انتصاب

اکثر مواد دارویی در بدن دچار دگرگونی (تبدیل زیستی) می شوند. تبدیل متابولیک (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز) و کونژوگه (استیلاسیون، متیلاسیون، تشکیل ترکیبات با اسید گلوکورونیک و غیره) وجود دارد. بر این اساس، محصولات تبدیل متابولیت و مزدوج نامیده می شوند. معمولاً این ماده ابتدا تبدیل متابولیک و سپس کونژوگه می شود. متابولیت ها معمولاً نسبت به ترکیبات اصلی کمتر فعال هستند، اما گاهی اوقات فعال تر (سمی تر) از مواد اصلی هستند. مزدوج ها معمولاً غیرفعال هستند.

اکثر مواد دارویی تحت تأثیر آنزیم‌هایی که در شبکه آندوپلاسمی سلول‌های کبدی قرار دارند و آنزیم‌های میکروزومی (عمدتا ایزوآنزیم‌های سیتوکروم P-450) نامیده می‌شوند، در کبد تغییر شکل می‌دهند.

این آنزیم ها بر روی مواد غیر قطبی چربی دوست عمل می کنند و آنها را به ترکیبات قطبی آبدوست تبدیل می کنند که راحت تر از بدن دفع می شوند. فعالیت آنزیم های میکروزومی به جنس، سن، بیماری های کبدی و عملکرد برخی داروها بستگی دارد.

بنابراین، در مردان، فعالیت آنزیم های میکروزومی تا حدودی بیشتر از زنان است (سنتز این آنزیم ها توسط هورمون های جنسی مردانه تحریک می شود). بنابراین مردان در برابر عمل بسیاری از مواد دارویی مقاومت بیشتری دارند.

در نوزادان، سیستم آنزیم های میکروزومی ناقص است، بنابراین، تعدادی از داروها (به عنوان مثال، کلرامفنیکل) در هفته های اول زندگی به دلیل اثر سمی مشخص آنها توصیه نمی شود.

فعالیت آنزیم های میکروزومی کبدی در سنین بالا کاهش می یابد، بنابراین بسیاری از داروها برای افراد بالای 60 سال با دوز کمتر نسبت به افراد میانسال تجویز می شود.

در بیماری های کبدی ممکن است فعالیت آنزیم های میکروزومی کاهش یابد، تبدیل زیستی داروها کند شده و اثر آنها افزایش و طولانی شود.

داروهای شناخته شده ای که باعث سنتز آنزیم های میکروزومی کبدی می شوند، مانند فنوباربیتال، گریزئوفولوین، ریفامپیسین. القای سنتز آنزیم های میکروزومی با استفاده از این مواد دارویی به تدریج (تقریباً در عرض 2 هفته) ایجاد می شود. با تجویز همزمان سایر داروها با آنها (به عنوان مثال، گلوکوکورتیکوئیدها، داروهای ضد بارداری برای تجویز خوراکی)، اثر دومی ممکن است ضعیف شود.

برخی از مواد دارویی (سایمتیدین، کلرامفنیکل و غیره) فعالیت آنزیم های میکروزومی کبدی را کاهش می دهند و بنابراین ممکن است اثر سایر داروها را افزایش دهند.

خروج (دفع)

اکثر مواد دارویی از طریق کلیه ها به صورت تغییر نیافته یا به صورت محصولات تبدیل زیستی از بدن دفع می شوند. وقتی پلاسمای خون در گلومرول های کلیوی فیلتر می شود، مواد می توانند وارد لوله های کلیوی شوند. بسیاری از مواد در مجرای لوله های پروگزیمال ترشح می شوند. سیستم های انتقالی که این ترشح را فراهم می کنند خاص نیستند، بنابراین مواد مختلف می توانند برای اتصال با سیستم های حمل و نقل رقابت کنند. در این صورت یک ماده می تواند ترشح ماده دیگر را به تاخیر بیندازد و در نتیجه دفع آن از بدن را به تاخیر بیندازد. به عنوان مثال کینیدین ترشح دیگوکسین را کند می کند، غلظت دیگوکسین در پلاسمای خون افزایش می یابد و اثر سمی دیگوکسین (آریتمی و ...) امکان پذیر است.

مواد غیر قطبی لیپوفیل در لوله ها با انتشار غیرفعال بازجذب (بازجذب) می شوند. ترکیبات قطبی هیدروفیل کمی دوباره جذب شده و توسط کلیه ها دفع می شوند.

دفع (دفع) الکترولیت های ضعیف با درجه یونیزه شدن آنها نسبت مستقیم دارد (ترکیبات یونیزه شده کمی بازجذب می شوند). بنابراین، برای دفع سریع ترکیبات اسیدی (به عنوان مثال، مشتقات اسید باربیتوریک، سالیسیلات ها)، واکنش ادرار باید به سمت قلیایی و برای دفع بازها به سمت اسیدی تغییر یابد.

علاوه بر این، مواد دارویی را می توان از طریق دستگاه گوارش (دفع صفرا)، با اسرار غدد عرق، بزاقی، برونش و غیره دفع کرد. مواد دارویی فرار از طریق ریه ها با هوای بازدم از بدن دفع می شود.

در زنان در دوران شیردهی، مواد دارویی می تواند از غدد پستانی ترشح شده و همراه با شیر وارد بدن کودک شود. بنابراین، برای مادران شیرده نباید داروهایی تجویز شود که ممکن است بر کودک تأثیر نامطلوب بگذارد.

تبدیل زیستی و دفع مواد دارویی با اصطلاح "حذف" ترکیب می شود. برای مشخص کردن حذف، از ثابت حذف و نیمه عمر استفاده می شود.

ثابت حذف نشان می دهد که چه مقدار از ماده در واحد زمان حذف می شود.

نیمه عمر حذف زمانی است که طول می کشد تا غلظت یک ماده در پلاسمای خون به نصف کاهش یابد.

تبدیل زیستی داروها- دگرگونی های شیمیایی داروها در بدن.

معنای بیولوژیکی تبدیل زیستی دارو: ایجاد بستری مناسب برای استفاده بعدی (به عنوان انرژی یا ماده پلاستیکی) یا در تسریع دفع داروها از بدن.

تمرکز اصلی تحولات متابولیکی داروها: داروهای غیر قطبی ← متابولیت های قطبی (آب دوست) که از طریق ادرار دفع می شوند.

دو مرحله از واکنش های متابولیک داروها وجود دارد:

1) تحول متابولیک (واکنش های غیر مصنوعی، فاز 1)- تبدیل مواد در اثر اکسیداسیون میکروزومی و خارج میکروزومی، احیا و هیدرولیز

2) کونژوگاسیون (واکنش های مصنوعی، فاز 2)- فرآیند بیوسنتزی همراه با افزودن تعدادی گروه شیمیایی یا مولکول های ترکیبات درون زا به ماده دارویی یا متابولیت های آن بوسیله الف) تشکیل گلوکورونیدها ب) استرهای گلیسرول ج) سولفواسترها د) استیلاسیون ه) متیلاسیون

اثر تبدیل زیستی بر فعالیت فارماکولوژیک داروها:

1) اغلب، متابولیت های تبدیل زیستی فعالیت دارویی ندارند یا فعالیت آنها در مقایسه با ماده اصلی کاهش می یابد.

2) در برخی موارد، متابولیت‌ها می‌توانند فعالیت خود را حفظ کنند و حتی از فعالیت ماده اصلی فراتر رود (کدئین به مورفین فعال‌تر دارویی متابولیزه می‌شود)

3) گاهی اوقات مواد سمی در طی تبدیل زیستی (متابولیت های ایزونیازید، لیدوکائین) تشکیل می شوند.

4) گاهی در حین تبدیل زیستی، متابولیت هایی با خواص دارویی مخالف تشکیل می شوند (متابولیت های آگونیست های غیرانتخابی b2-آدرنرژیک دارای خاصیت مسدود کننده های این گیرنده ها هستند).

5) تعدادی از مواد پیش داروها هستند که در ابتدا اثرات دارویی ندارند، اما در طی تبدیل زیستی به مواد فعال بیولوژیکی تبدیل می شوند (L-dopa غیر فعال، با نفوذ از طریق BBB، به دوپامین فعال در مغز تبدیل می شود، در حالی که هیچ سیستمیک وجود ندارد. اثرات دوپامین).

اهمیت بالینی تبدیل زیستی دارو تأثیر جنسیت، سن، وزن بدن، عوامل محیطی، سیگار کشیدن، الکل بر تبدیل زیستی دارو.

اهمیت بالینی تبدیل زیستی دارواز آنجایی که دوز و دفعات تجویز لازم برای دستیابی به غلظت‌های موثر در خون و بافت‌ها ممکن است در بیماران به دلیل تفاوت‌های فردی در توزیع، سرعت متابولیسم و ​​حذف داروها متفاوت باشد، در نظر گرفتن آنها در عمل بالینی مهم است.

تأثیر فاکتورهای مختلف بر روی تبدیل زیستی داروها:

ولی) وضعیت عملکردی کبد: با بیماری های او، کلیرانس داروها معمولا کاهش می یابد و نیمه عمر افزایش می یابد.

ب) تأثیر عوامل محیطیسیگار کشیدن به القای سیتوکروم P450 کمک می کند، در نتیجه متابولیسم دارو در طی اکسیداسیون میکروزومی تسریع می شود.

ج) در گیاهخواران، تبدیل زیستی داروها کند می شود

د) بیماران مسن و جوان با افزایش حساسیت به اثرات دارویی یا سمی داروها مشخص می شوند (در افراد مسن و در کودکان زیر 6 ماه، فعالیت اکسیداسیون میکروزومی کاهش می یابد).

ه) در مردان، متابولیسم برخی داروها سریعتر از زنان است، زیرا آندروژن ها سنتز آنزیم های میکروزومی کبدی (اتانول) را تحریک می کنند.

E) رژیم غذایی با پروتئین بالا و فعالیت بدنی شدید: تسریع متابولیسم دارو.

و) الکل و چاقیکاهش متابولیسم دارو

تداخلات دارویی متابولیک بیماری هایی که بر تبدیل زیستی آنها تأثیر می گذارد.

تداخل متابولیک داروها:

1) القای آنزیم های متابولیسم دارو - افزایش مطلق تعداد و فعالیت آنها به دلیل قرار گرفتن در معرض داروهای خاص. القاء منجر به تسریع متابولیسم دارو و (معمولا، اما نه همیشه) کاهش فعالیت دارویی آنها (ریفامپیسین، باربیتورات ها - القاء کننده سیتوکروم P450) می شود.

2) مهار آنزیم‌های متابولیسم دارو - مهار فعالیت آنزیم‌های متابولیک تحت تأثیر بیگانه‌بیوتیک‌های خاص:

الف) تداخل متابولیک رقابتی - داروهایی که میل ترکیبی بالایی با آنزیم‌های خاص دارند، متابولیسم داروهایی را کاهش می‌دهند که تمایل کمتری به این آنزیم‌ها دارند (وراپامیل)

ب) اتصال به ژنی که باعث سنتز برخی ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (سایمدین) می شود.

ج) غیر فعال سازی مستقیم ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (فلاونوئیدها)

بیماری های موثر بر متابولیسم دارو:

الف) بیماری کلیوی (اختلال جریان خون کلیوی، بیماری حاد و مزمن کلیوی، پیامدهای بیماری کلیوی طولانی مدت)

ب) بیماری کبد (سیروز اولیه و الکلی، هپاتیت، هپاتوم)

ج) بیماری های دستگاه گوارش و اندام های غدد درون ریز

ج) عدم تحمل فردی به برخی داروها (فقدان آنزیم های استیلاسیون - عدم تحمل آسپرین)

سرعت و ماهیت تبدیل مواد دارویی در بدن با ساختار شیمیایی آنها تعیین می شود. به عنوان یک قاعده، در نتیجه تبدیل زیستی، ترکیبات محلول در چربی به ترکیبات محلول در آب تبدیل می شوند که باعث بهبود دفع آنها توسط کلیه ها، صفرا و عرق می شود. تبدیل زیستی داروها عمدتاً در کبد با مشارکت آنزیم های میکروزومی انجام می شود که ویژگی سوبسترای کمی دارند. دگرگونی داروها می تواند در مسیر تخریب مولکول ها (اکسیداسیون، کاهش، هیدرولیز) و یا از طریق پیچیدگی ساختار ترکیب، اتصال توسط متابولیت های بدن (کونژوگاسیون) انجام شود.

یکی از مسیرهای تبدیل پیشرو، اکسیداسیون داروها (افزودن اکسیژن، حذف هیدروژن، دالکیلاسیون، دآمیناسیون و غیره) است. اکسیداسیون ترکیبات خارجی (xenobiotics) توسط اکسیدازها با مشارکت NADP، اکسیژن و سیتوکروم P450 انجام می شود. این به اصطلاح سیستم اکسید کننده غیر اختصاصی است. هیستامین، استیل کولین، آدرنالین و تعدادی دیگر از مواد فعال بیولوژیکی درون زا توسط آنزیم های خاص اکسید می شوند.

بهبودی یک مسیر نادرتر متابولیسم دارو است که تحت تأثیر نیترودکتازها و آزوردوکتازها و سایر آنزیم ها رخ می دهد. این مسیر متابولیک به اتصال الکترون ها به یک مولکول کاهش می یابد. برای کتون ها، نیترات ها، انسولین، ترکیبات آزو معمولی است.

هیدرولیز راه اصلی غیرفعال سازی استرها و آمیدها (بی حس کننده های موضعی، شل کننده های عضلانی، استیل کولین و غیره) است. هیدرولیز تحت تأثیر استرازها، فسفاتازها و غیره اتفاق می افتد.

کونژوگاسیون - اتصال یک مولکول دارو به برخی ترکیبات دیگر که یک بستر درون زا است (اسیدهای گلوکورونیک، سولفوریک، استیک، گلیسین و غیره).

در فرآیند تبدیل زیستی، ماده دارویی ساختار اصلی خود را از دست می دهد - مواد جدید ظاهر می شوند. در برخی موارد، آنها فعال تر و سمی تر هستند. به عنوان مثال، ویتامین ها با تبدیل شدن به کوآنزیم ها فعال می شوند، متانول کمتر از متابولیت آن، آلدهید فرمیک سمی است.

اکثر داروها در کبد تبدیل می شوند و با کمبود گلیکوژن، ویتامین ها، اسیدهای آمینه و اکسیژن رسانی ضعیف به بدن، این روند کند می شود.

سه راه اصلی برای تبدیل زیستی مواد دارویی در بدن وجود دارد:

• * اکسیداسیون میکروزومی
• * اکسیداسیون غیر میکروزومی
• *واکنش های صرف

روش های زیر برای اکسیداسیون غیر میکروزومی مواد دارویی وجود دارد:

• 1. واکنش هیدرولیز (استیل کولین، نووکائین، آتروپین).
• 2. واکنش دآمیناسیون اکسید (کاتکول آمین ها، تیرامین) - اکسید شده توسط MAO میتوکندری آلدئیدهای مربوطه.
• 3. واکنش های اکسیداسیون الکل ها. اکسیداسیون بسیاری از الکل ها و آلدئیدها توسط آنزیم های بخش محلول (سیتوزول) سلول - الکل دهیدروژناز، گزانتین اکسیداز (اکسیداسیون اتیل الکل به استالدئید) کاتالیز می شود.

دفع ماده دارویی بدون تغییر یا متابولیت های آن توسط کلیه اندام های دفعی (کلیه ها، روده ها، ریه ها، پستان، بزاق، غدد عرق و غیره) انجام می شود.

کلیه ها عضو اصلی برای خارج کردن داروها از بدن هستند. دفع داروها توسط کلیه ها با فیلتراسیون و انتقال فعال یا غیرفعال صورت می گیرد. مواد محلول در چربی به راحتی در گلومرول ها فیلتر می شوند، اما به طور غیر فعال در لوله ها بازجذب می شوند. داروهایی که در لیپوئیدها محلول اندکی هستند، سریعتر از طریق ادرار دفع می شوند، زیرا در لوله های کلیوی جذب ضعیفی دارند. واکنش اسیدی ادرار باعث دفع ترکیبات قلیایی شده و دفع مواد اسیدی را دشوار می کند. بنابراین در صورت مسمومیت با داروهای اسیدی (مثلا باربیتورات ها) از بی کربنات سدیم یا سایر ترکیبات قلیایی و در صورت مسمومیت با آلکالوئیدهای قلیایی از کلرید آمونیوم استفاده می شود. همچنین می توان با تجویز دیورتیک های قوی، به عنوان مثال، دیورتیک های اسمزی یا فوروزماید، در مقابل پس زمینه ورود مقدار زیادی مایع به بدن (ادرار اجباری) دفع داروها از بدن را تسریع کرد. بازها و اسیدها با انتقال فعال از بدن دفع می شوند. این فرآیند با صرف انرژی و با کمک سیستم های حامل آنزیمی خاص صورت می گیرد. با ایجاد رقابت برای ناقل با مقداری ماده، می توان سرعت دفع دارو را کاهش داد (مثلاً اتامید و پنی سیلین با استفاده از سیستم های آنزیمی یکسان ترشح می شوند، بنابراین اتامید دفع پنی سیلین را کند می کند).

داروهایی که از دستگاه گوارش ضعیف جذب می شوند توسط روده ها دفع می شوند و برای گاستریت، انتریت و کولیت استفاده می شوند (به عنوان مثال، قابض ها، برخی از آنتی بیوتیک ها که برای عفونت های روده استفاده می شود). علاوه بر این، از سلول‌های کبدی، داروها و متابولیت‌های آنها وارد صفرا شده و با آن وارد روده می‌شوند، از آنجا یا دوباره جذب می‌شوند، به کبد می‌رسند و سپس با صفرا به روده (گردش کبدی) یا از آن دفع می‌شوند. بدن با مدفوع ترشح مستقیم تعدادی از داروها و متابولیت های آنها توسط دیواره روده منتفی نیست.

مواد و گازهای فرار (اتر، اکسید نیتروژن، کافور و غیره) از طریق ریه ها دفع می شوند. برای تسریع در آزادسازی آنها، لازم است حجم تهویه ریوی افزایش یابد.

بسیاری از داروها را می توان در شیر دفع کرد، به ویژه بازهای ضعیف و غیر الکترولیت ها، که باید در هنگام درمان مادران شیرده مورد توجه قرار گیرد.

برخی از مواد دارویی تا حدی توسط غدد مخاط دهان دفع می شوند و اثر موضعی (مثلاً تحریک کننده) روی مسیرهای دفع دارند. بنابراین، فلزات سنگین (جیوه، سرب، آهن، بیسموت) که توسط غدد بزاقی آزاد می شوند، باعث تحریک مخاط دهان، ورم دهان و لثه می شوند. علاوه بر این باعث ایجاد حاشیه تیره در امتداد لبه لثه به خصوص در ناحیه دندان های پوسیدگی می شوند که به دلیل برهم کنش فلزات سنگین با سولفید هیدروژن در حفره دهان و تشکیل سولفیدهای عملاً نامحلول است. چنین "مرز" یک علامت تشخیصی مسمومیت مزمن با فلزات سنگین است.

بیشتر مواد دارویی در بدن تحت تبدیل زیستی قرار می گیرند - متابولیزه می شوند. از یک ماده، نه یک، بلکه چندین متابولیت، گاهی اوقات ده ها، می تواند تشکیل شود، به عنوان مثال، برای کلرپرومازین نشان داده شده است. تبدیل زیستی مواد دارویی، به عنوان یک قاعده، تحت کنترل آنزیم ها انجام می شود (اگرچه تبدیل غیر آنزیمی آنها نیز ممکن است، به عنوان مثال، تبدیل شیمیایی با هیدرولیز). اساساً آنزیم های متابولیزه کننده در کبد قرار دارند، اگرچه آنزیم های ریه، روده، کلیه، جفت و سایر بافت ها نیز می توانند نقش مهمی در متابولیسم داروها داشته باشند. با تنظیم فاکتورهای دارویی مانند نوع شکل دارویی (شیاف به جای قرص، تزریق داخل وریدی به جای اشکال خوراکی) می توان تا حد زیادی از عبور اولیه ماده از کبد جلوگیری کرد و در نتیجه تغییر شکل زیستی را تنظیم کرد.

تشکیل متابولیت های سمی را نیز می توان با تنظیم فاکتورهای دارویی تا حد زیادی کاهش داد. به عنوان مثال، در طول متابولیسم آمیدوپیرین در کبد، یک ماده سرطان زا به نام دی متیل نیتروزامین تشکیل می شود. پس از تجویز رکتال اشکال دوز مناسب این ماده، جذب شدید مشاهده می شود که از نظر شدت 1.5 - 2.5 بیشتر از مصرف خوراکی است که باعث می شود با حفظ اثر درمانی و کاهش سطح، دوز ماده کاهش یابد. متابولیت سمی

تبدیل زیستی معمولاً منجر به کاهش یا ناپدید شدن فعالیت بیولوژیکی و غیرفعال شدن دارو می شود. با این حال، با در نظر گرفتن عامل دارویی - یک اصلاح شیمیایی ساده، در برخی موارد می توان به تشکیل متابولیت های فعال تر یا کمتر سمی دست یافت. بنابراین، داروی ضد تومور ftorafur در بدن، باقی مانده گلیکوزیدی را جدا می کند، و آنتی متابولیت فعال ضد تومور - فلوراوراسیل را آزاد می کند. استر لوومایستین و اسید استئاریک برخلاف کلرامفنیکل تلخ بی مزه است. در دستگاه گوارش، هیدرولیز آنزیمی استر غیرفعال رخ می دهد و کلرامفنیکل آزاد شده جذب خون می شود. کلرامفنیکل با محلول ضعیف در آب، به یک استر با اسید سوکسینیک (سوکسینات) به نمک بسیار محلول تبدیل می شود - یک اصلاح شیمیایی جدید که قبلاً برای تجویز عضلانی و داخل وریدی استفاده شده است. در بدن، در نتیجه هیدرولیز این استر، خود لوومیستین به سرعت جدا می شود.

برای کاهش سمیت و بهبود تحمل، یک اصلاح شیمیایی ساده از ایزونیازید، ftivazid (هیدرازون ایزونیازید و وانیلین) سنتز شده است. آزادسازی تدریجی به دلیل تبدیل زیستی بخش فعال ضد سل مولکول فتیوازید - ایزونیازید، فراوانی و شدت عوارض جانبی مشخصه مصرف ایزونیازید خالص را کاهش می دهد. همین امر در مورد سالوزید (ایزونیازید هیدرازون حاصل از تراکم آن با 2-کربوکسی-3، 4-دی متیل بنزآلدئید) صادق است که برخلاف ایزونیازید، می تواند به صورت تزریقی تجویز شود.

دفع (حذف) داروها و متابولیت های آنها

راه های اصلی دفع مواد دارویی و متابولیت های آنها دفع با ادرار و مدفوع است و در کنار آن می توان مواد را با هوای بازدمی با راز غدد پستانی، عرق، بزاقی و غیره از بدن دفع کرد.

با تنظیم مناسب فاکتورهای دارویی برای تعدادی از مواد دارویی، می توان فرآیندهای دفع را نیز تنظیم کرد. بنابراین، با افزایش pH ادرار (تجویز همزمان اجزای واکنشگر قلیایی مانند بی کربنات سدیم و سایر مواد کمکی مرتبط با مواد دارویی - اسیدهای ضعیف)، می توان میزان دفع (دفع) اسید استیل سالیسیلیک را به میزان قابل توجهی افزایش داد. فنوباربیتال، پروبنسید توسط کلیه ها. در مورد مواد دارویی - بازهای ضعیف (نووکائین، آمفتامین، کدئین، کینین، مورفین و غیره) عکس عکس رخ می دهد - بازهای آلی ضعیف در مقادیر pH پایین (ادرار اسیدی) بهتر یونیزه می شوند، در حالی که ضعیف هستند. در حالت یونیزه شده توسط اپیتلیوم لوله ای دوباره جذب می شود و به سرعت در ادرار دفع می شود. معرفی آنها همراه با مواد کمکی که pH ادرار را کاهش می دهند (برای مثال کلرید آلومینیوم) به دفع سریع آنها از بدن کمک می کند.

بسیاری از مواد دارویی از خون به سلول های پارانشیمی کبد نفوذ می کنند. این گروه از مواد شامل لوومایستین، اریترومایسین، اولاندومایسین، سولفونامیدها، تعدادی از مواد ضد سل و ... می باشد.

در سلول های کبدی، مواد دارویی تا حدی تحت تغییر شکل زیستی قرار می گیرند و بدون تغییر یا به شکل متابولیت ها (از جمله کونژوگه ها)، در صفرا دفع می شوند یا به خون باز می گردند. دفع مواد دارویی توسط صفرا به عوامل متعددی مانند وزن مولکولی، استفاده ترکیبی از موادی که دفع صفرا را افزایش می دهند - سولفات منیزیم، پیتویترین یا عملکرد ترشحی کبد - سالیسیلات ها، ریبوفلاوین بستگی دارد.

سایر راه های دفع مواد دارویی - با عرق، اشک، شیر - برای کل فرآیند دفع اهمیت کمتری دارند.

مطالعات جذب، توزیع، تبدیل زیستی و دفع بسیاری از داروها نشان داده است که توانایی یک دارو برای داشتن اثر درمانی تنها خاصیت بالقوه آن است که بسته به عوامل دارویی می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد.

با استفاده از مواد اولیه مختلف، مواد جانبی مختلف، عملیات تکنولوژیکی و تجهیزات، می توان نه تنها سرعت رهاسازی دارو را از فرم دارویی، بلکه سرعت و کامل بودن جذب آن، ویژگی های تبدیل زیستی و آزادسازی را نیز تغییر داد. در نهایت اثر درمانی آن است.

بنابراین، عوامل دارویی مختلف بر تمام پیوندهای فردی در حمل و نقل مواد دارویی در بدن تأثیر می گذارد. و از آنجایی که اثر درمانی و عوارض جانبی داروها به غلظت ماده دارویی جذب شده در خون، اندام ها و بافت ها، به مدت زمان ماندن ماده در آنجا، به ویژگی های تبدیل زیستی و دفع آن بستگی دارد، مطالعه کاملی از تأثیر عوامل دارویی بر این فرآیندها، تنظیم تخصصی و علمی این عوامل در تمام مراحل ساخت و تحقیق داروها به بهینه‌سازی دارودرمانی - افزایش اثربخشی و ایمنی آن کمک می‌کند.

سخنرانی 5

مفهوم در دسترس بودن بیولوژیکی داروها. روشهای تحقیق آن.

بیوفارماسی، همراه با آزمایش در دسترس بودن دارویی، ایجاد یک معیار خاص برای ارزیابی تأثیر عوامل دارویی بر جذب دارو - فراهمی زیستی - میزان جذب ماده دارویی از محل تزریق به گردش خون سیستمیک و سرعتی که این فرآیند در آن رخ می دهد.

در ابتدا ملاک میزان جذب ماده دارویی، سطح نسبی در خون بود که زمانی ایجاد می شود که ماده به شکل مورد مطالعه و استاندارد تجویز شود. در مقایسه، به عنوان یک قاعده، حداکثر غلظت دارو. با این حال، این رویکرد برای ارزیابی جذب مواد به دلایلی ناکافی است.

اولاً، به این دلیل که شدت اثر بیولوژیکی بسیاری از مواد دارویی نه تنها به دلیل حداکثر سطح آنها است، بلکه به دلیل زمانی است که در طی آن غلظت ماده از حداقل سطح لازم برای اجرای اثر دارویی فراتر می رود. ثانیا، تخمین تجربی لحظه حداکثر غلظت یک ماده در خون ممکن است نادرست باشد. ثالثاً، این تخمین ممکن است به دلیل اشتباهات در تعریف دقیق نباشد. همه اینها محققان را بر آن داشت تا درجه جذب را نه با نقاط منفرد، بلکه با یک منحنی فارماکوکینتیک مشخص کنند.

C = f(t) به طور کلی.

و از آنجایی که با اندازه‌گیری ناحیه محدود شده توسط این منحنی با محور آبسیسا ساده‌تر است به دست آوردن یک نمایش کامل از منحنی، پیشنهاد شد تا درجه جذب دارو را با ناحیه زیر منحنی فارماکوکینتیک مربوطه مشخص کنیم.

نسبت نواحی زیر منحنی ها که با معرفی یک دارو در فرم های مورد مطالعه و استاندارد به دست می آید را درجه فراهمی زیستی می گویند:

S x مساحت زیر منحنی PK برای ماده آزمایشی در شکل دوز مورد مطالعه است.

Sc مساحت زیر منحنی PK برای همان ماده در فرم دوز استاندارد است.

D c و D x به ترتیب دوزهای ماده در فرم آزمایشی و دوز استاندارد هستند.

مطالعات فراهمی زیستی در قالب آزمایش‌های مقایسه‌ای "in vivo" انجام می‌شود که در آن یک دارو با دوز استاندارد (در دسترس‌ترین) همان ماده فعال مقایسه می‌شود.

فراهمی زیستی مطلق و نسبی وجود دارد. به عنوان یک فرم دوز استاندارد، هنگام تعیین فراهمی زیستی "مطلق"، از محلولی برای تجویز داخل وریدی استفاده می شود. تزریق داخل وریدی واضح ترین نتایج را می دهد، زیرا دوز وارد گردش خون بزرگ می شود و فراهمی زیستی دارو در این مورد کامل ترین است - تقریباً صد درصد.

با این حال، تعیین فراهمی زیستی نسبی رایج تر و شاید مناسب تر است. در این مورد، شکل دوز استاندارد، به عنوان یک قاعده، یک محلول خوراکی است و تنها در مواردی که ماده در محلول آبی نامحلول یا ناپایدار باشد، می توان از شکل دوز خوراکی دیگری که به خوبی مشخص شده و به خوبی جذب می شود، استفاده کرد. سوسپانسیون یک ماده میکرونیزه یا یک داروی میکرونیزه محصور در یک کپسول ژلاتین.

تجربه بیو داروسازی نشان داده است که مشخص کردن جذب یک ماده دارویی با میزان جذب آن ناکافی است. واقعیت این است که حتی با جذب کامل یک ماده دارویی، اگر میزان جذب در مقایسه با سرعت دفع (دفع) این ماده از بدن کم باشد، غلظت آن در خون ممکن است به حداقل سطح مؤثر برسد. روی انجیر (شکل 5.1.) برخی از موقعیت های احتمالی را نشان می دهد که هنگام تجویز داروهای A، B، C، حاوی دوز یکسان از همان ماده دارویی، که در فاکتورهای دارویی مورد استفاده در فرآیند ایجاد آنها متفاوت است، ایجاد می شود.

شکل 5.1

تغییر در غلظت دارو در مایع بیولوژیکی پس از معرفی اشکال دارویی، متفاوت در فاکتورهای دارویی.

با معرفی داروی A و B، غلظت دارو در خون در حالت اول بیشتر از حداقل غلظت موثر (MEC) بیشتر از حالت دوم است و با معرفی داروی C، غلظت دارو افزایش نمی یابد. به حداقل غلظت موثر برسد، اگرچه مساحت زیر منحنی های FC- در هر 3 مورد یکسان است. بنابراین، تفاوت های قابل مشاهده در فارماکوکینتیک دارو پس از تجویز آن در اشکال A، B، C به دلیل نرخ جذب نابرابر است. به همین دلیل است که هنگام تعیین فراهمی زیستی از سال 1972 (Riegelman L.)، ایجاد اجباری نرخ جذب نیز معرفی شده است، یعنی. سرعت ورود یک ماده به گردش خون سیستمیک از محل تجویز.

بنابراین، جنبه های انتگرال (درجه جذب) و جنبشی (نرخ جذب) ارزیابی فرآیند جذب در تعریف فراهمی زیستی منعکس شده است.

هنگام تعیین فراهمی زیستی، نمونه برداری متوالی از مایعات لازم (خون، ادرار، بزاق، لنف و غیره) برای یک دوره زمانی کاملاً تعیین شده انجام می شود و غلظت ماده در آنها تعیین می شود (به کتاب درسی Muravyov I.A.، 1960 مراجعه کنید. ، قسمت 1). 1، str.295، I و 2 بند - تعریف BD در داوطلبان سالم).

نمونه های فراهمی زیستی از مکان های مختلف بسته به کاربرد درمانی مواد دارویی گرفته می شود. معمولاً برای این کار از خون یا ادرار وریدی و شریانی استفاده می شود. با این حال، داروهایی وجود دارند که فراهمی زیستی آنها به طور مناسب تری در محل مواجهه واقعی با دارو تعیین می شود. به عنوان مثال، داروهایی که در دستگاه گوارش عمل می کنند یا اشکال دارویی برای استفاده روی پوست.

داده های به دست آمده در مورد محتوای مواد (یا متابولیت های آنها) در سیالات زیستی در جداول وارد می شود که بر اساس آن نمودارهایی از وابستگی غلظت یک ماده دارویی در بیو سیالات به زمان تشخیص آن ترسیم می شود - (FK- منحنی ها) C = f (t).

بنابراین، هر گونه تفاوت در فراهمی زیستی داروهای مقایسه شده در منحنی غلظت مواد در خون یا در طرح دفع آن در ادرار منعکس می شود. در عین حال، باید در نظر داشت که عوامل متغیر دیگری نیز بر غلظت یک ماده دارویی در خون تأثیر می‌گذارند: فیزیولوژیکی، پاتولوژیک (درون زا) و اگزوژن.

بنابراین برای افزایش دقت مطالعات لازم است تمامی متغیرها در نظر گرفته شوند. تأثیر عواملی مانند سن، جنسیت، تفاوت های ژنتیکی در متابولیسم داروها و همچنین وجود شرایط پاتولوژیک را می توان تا حد زیادی با استفاده از روش «آزمایش متقاطع» کنترل کرد.

تأثیر عواملی که می تواند مستقیماً توسط محقق کنترل شود (مصرف غذا، تجویز یا مصرف همزمان سایر داروها، مقدار آب نوشیدنی، PH ادرار، فعالیت بدنی و غیره) با استانداردسازی دقیق شرایط آزمایشی به حداقل می رسد.

روش‌هایی برای ارزیابی در دسترس بودن بیولوژیکی. ارزیابی درجه مکش. مطالعات تک دوز.

درجه جذب اغلب با نتایج مطالعه محتوای یک ماده در خون پس از یک بار ملاقات تعیین می شود.

مزیت این روش این است که افراد سالم در صورت مصرف تک دوز کمتر در معرض دارو قرار می گیرند.

با این حال، غلظت ماده دارویی باید حداقل برای سه نیم دوره حضور آن در بدن (یا بیشتر) کنترل شود. با روش های خارج عروقی تجویز دارو، لازم است زمان (t max.) برای رسیدن به حداکثر غلظت - C max تعیین شود.

برای رسم منحنی C = f (t) وابستگی غلظت مواد در خون به زمان، لازم است حداقل سه نقطه در صعودی و همان عدد در شاخه های نزولی منحنی به دست آید. بنابراین تعداد زیادی نمونه خون مورد نیاز است که برای افراد شرکت کننده در آزمایش ناراحتی خاصی ایجاد می کند.

S x و Dx مساحت زیر منحنی و دوز ماده آزمایشی در فرم دوز آزمایش شده هستند.

S c و D C - ناحیه زیر منحنی و دوز همان ماده در فرم دوز استاندارد.

شکل 5.2

وابستگی غلظت مواد در خون به زمان.

در مطالعات درجه فراهمی زیستی با استفاده از یک دوز واحد، روش های تحلیلی خاص و بسیار حساس کاملاً ضروری است. دانش دقیق از خصوصیات فارماکوکینتیک ماده دارویی نیز مورد نیاز است. این روش ممکن است در مواردی که ماده دارویی دارای خواص فارماکوکینتیک پیچیده باشد مناسب نباشد. به عنوان مثال، زمانی که دفع با صفرا با بازجذب دارو همراه است که منجر به گردش آن در کبد می شود.

مطالعات با دوز تکراری.

در برخی موارد، به ویژه برای ارزیابی صحیح میزان فراهمی زیستی داروهایی که برای استفاده طولانی مدت در نظر گرفته شده است، مطالعه با دوزهای مکرر انجام می شود.

این روش در کلینیک ترجیح داده می شود، جایی که مطالعات بر روی بیمارانی که به طور منظم دارو دریافت می کنند مطابق با دوره درمان انجام می شود. اساساً، بیمار با دارویی تحت درمان است که اثربخشی آن با محتوای آن در بیو سیالات کنترل می شود.

نمونه هایی برای تجزیه و تحلیل با این روش تنها پس از رسیدن به غلظت پایدار ماده در خون بدست می آید. معمولاً پس از 5-10 دوز حاصل می شود و به نیمه عمر ماده در بدن بستگی دارد. پس از رسیدن به غلظت پایدار یک ماده در خون، زمان رسیدن به حداکثر غلظت آن ثابت می شود. در این حالت حداکثر غلظت برای فرم دوز استاندارد تعیین می شود و سپس پس از یک فاصله زمانی تعیین شده، ماده در فرم دارویی مورد مطالعه تجویز و حداکثر غلظت آن در خون نیز تعیین می شود.

محاسبه درجه فراهمی زیستی طبق فرمول انجام می شود:

، جایی که:

Cx حداکثر غلظت داروی مورد مطالعه است.

C st - حداکثر غلظت برای داروی استاندارد؛

D x و D c دوزهای داروهای مربوطه هستند.

T x و T s - زمان رسیدن به حداکثر غلظت پس از تجویز مطالعه و فرم دوز استاندارد.

درجه فراهمی زیستی در اینجا نیز می تواند با استفاده از مقادیر سطح زیر منحنی یا مقادیر حداکثر غلظت محاسبه شود. سطح زیر منحنی، در این مورد، پس از رسیدن به یک حالت ثابت، تنها در یک فاصله دوز اندازه گیری می شود.

جنبه مثبت روش تجویز دوزهای مکرر مواد، محتوای نسبتاً بالای ماده در خون است که باعث تسهیل در تعیین تحلیلی و افزایش دقت آنها می شود.

مطالعات برای تعیین محتوای ماده ای که با ادرار یا متابولیت آن تخلیه شده است.

تعیین درجه فراهمی زیستی توسط محتوای ماده دفع شده در ادرار، انجام تعدادی از شرایط را فراهم می کند:

1) انتشار حداقل بخشی از ماده به شکل بدون تغییر.

2) تخلیه کامل و کامل مثانه در هر نمونه برداری.

3) زمان جمع آوری ادرار به طور معمول 7-10 نیمه عمر دارو در بدن است. در این دوره است که 99.9٪ از ماده دارویی تجویز شده موفق می شود از بدن متمایز شود. بیشترین نمونه برداری برای تجزیه و تحلیل مطلوب است، زیرا این به شما امکان می دهد غلظت یک ماده را با دقت بیشتری تعیین کنید، محاسبه درجه فراهمی زیستی طبق فرمول انجام می شود:

، جایی که:

ب - مقدار ماده بدون تغییر دفع شده در ادرار پس از تجویز فرم های دارویی مورد مطالعه (x) و استاندارد (c).

D x و D c دوزهای داروهای مربوطه هستند.

تعیین نرخ جذب مواد دارویی. عناصر مدل سازی فارماکوکینتیک.

روش های موجود برای ارزیابی میزان جذب داروها بر اساس فرض خطی بودن سینتیک کلیه فرآیندهای دریافت، انتقال و حذف داروها در بدن است.

ساده ترین روش برای تعیین ثابت سرعت جذب، روش Dost (1953) است که بر اساس نسبت بین ثابت حذف و جذب و زمان حداکثر غلظت بر روی منحنی فارماکوکینتیک است.

، جایی که:

e - پایه لگاریتم طبیعی = 2.71828...;

t max - زمان رسیدن به حداکثر سطح غلظت ماده در بدن.

برای این فرمول، جدول خاصی از وابستگی حاصلضرب K el t max و تابع E کامپایل می شود که سپس با فرمول محاسبه می شود:

بنابراین K sun \u003d K el E

قطعه ای از جدول و نمونه ای از محاسبه.

بنابراین، اگر K el \u003d 0.456 و t max \u003d 2 ساعت باشد، محصول آنها \u003d 0.912 است. طبق جدول، این با مقدار تابع E 2.5 مطابقت دارد. جایگزینی این مقدار در معادله: K sun \u003d K el · E \u003d 0.456 2.5 \u003d 1.1400 h -1.

فرمول زیر برای محاسبه ثابت مکش نیز پیشنهاد شده است (بر اساس مدل یک قسمتی؛ ساندرز، ناتونن، 1973).

، جایی که:

C max - حداکثر غلظت، تنظیم پس از یک زمان t max ;

C o غلظت یک ماده در بدن در لحظه صفر زمان است، با فرض اینکه کل ماده (دوز) وارد بدن شده و فوراً در خون، اندام ها و بافت ها توزیع می شود.

محاسبه این مقادیر که پارامترهای فارماکوکینتیک نامیده می شوند، با یک روش گرافیکی ساده انجام می شود. برای این منظور، یک منحنی فارماکوکینتیک در سیستم مختصات نیمه لگاریتمی ساخته شده است. در محور ارتین، مقادیر lgС t ترسیم می شود - مقادیر تجربی تعیین شده غلظت یک ماده در یک مایع بیولوژیکی در طول زمان t، و در محور آبسیسا - زمان رسیدن به این غلظت در حالت طبیعی. شرایط (ثانیه، دقیقه یا ساعت). قطعه محور ارتجاعی که توسط ادامه (در نمودار یک خط چین است) منحنی خطی قطع شده است، مقدار Co را می دهد و مقدار مماس شیب منحنی خطی شده بر محور آبسیسا برابر است با عددی برابر با ثابت حذف است. tgω=K el 0.4343

بر اساس مقادیر یافت شده ثابت حذف و مقدار Co، می توان تعدادی دیگر از پارامترهای فارماکوکینتیک را برای مدل یک بخشی محاسبه کرد.

حجم توزیع V حجم مشروط مایع مورد نیاز برای حل کردن کل دوز ماده تجویز شده تا زمانی که غلظتی برابر با C به دست آید می باشد. ابعاد - میلی لیتر، لیتر.

کلیرانس کلی (کلیرانس پلاسما) CI t پارامتری است که میزان "تصفیه" بدن (پلاسمای خون) از ماده دارویی را در واحد زمان مشخص می کند. واحدها - میلی لیتر در دقیقه، لیتر در ساعت.

نیمه عمر (نیمه عمر) T1 / 2 یا t 1/2 - زمان دفع نیمی از دوز تجویز شده و جذب شده از بدن است.

ناحیه زیر منحنی فارماکوکینتیک AUC 0- ¥

یا

این مساحت شکل روی نمودار است که توسط منحنی فارماکوکینتیک و محور x محدود شده است.

سطح واقعی حداکثر غلظت C max یک ماده در بدن و زمان لازم برای رسیدن به آن t max از رابطه زیر محاسبه می شود:

از این معادله نتیجه می شود که زمان رسیدن به حداکثر سطح یک ماده در بدن به دوز بستگی ندارد و فقط با نسبت بین ثابت های جذب و حذف تعیین می شود.

مقدار حداکثر غلظت با معادله بدست می آید:

تعیین پارامترهای فارماکوکینتیک و به‌ویژه ثابت‌های سرعت جذب، برای یک مدل دو بخشی در دوره دارودرمانی در نظر گرفته می‌شود.

تعیین پارامترهای PD، DB و فارماکوکینتیک معمولاً در فرآیند توسعه یا بهبود یک دارو، با ارزیابی مقایسه ای از همان داروی تولید شده در شرکت های مختلف، به منظور نظارت مداوم بر کیفیت و پایداری داروها انجام می شود.

ایجاد فراهمی زیستی داروها از نظر دارویی، بالینی و اقتصادی اهمیت زیادی دارد.

بیایید موادی را در مورد تأثیر عوامل متغیر مختلف بر روی پارامترهای در دسترس بودن دارویی و بیولوژیکی در نظر بگیریم.

اشکال دارویی و اهمیت آنها در افزایش در دسترس بودن دارویی و بیولوژیکی

محلول های آبی به صورت مخلوط، شربت، اکسیر و غیره به طور معمول دارای بالاترین میزان دسترسی دارویی و بیولوژیکی مواد فعال هستند. برای افزایش پایگاه داده انواع خاصی از اشکال دوز مایع، مقدار و ماهیت تثبیت کننده های معرفی شده، اصلاح کننده های طعم، رنگ و بو به شدت تنظیم می شود.

سوسپانسیون‌های میکروکریستالی مایع خوراکی (اندازه ذرات کمتر از 5 میکرون) نیز با فراهمی زیستی بالا متمایز می‌شوند. جای تعجب نیست که محلول های آبی و سوسپانسیون های میکروکریستالی به عنوان فرم های دوز استاندارد در تعیین درجه جذب استفاده می شوند.

کپسول‌ها نسبت به قرص‌ها مزیت دارند، زیرا دسترسی دارویی و بیولوژیکی بالاتری به مواد دارویی ارائه می‌دهند. تأثیر زیادی بر سرعت و درجه جذب مواد از کپسول، اندازه ذرات ماده قرار داده شده در کپسول، ماهیت پرکننده ها (کاغذ، رنگ آمیزی و غیره) است که معمولاً برای بهبود بسته بندی فله استفاده می شود. اجزای موجود در کپسول

به گفته زک ع.ف. (1987) کپسول های 150 میلی گرمی ریفامپیسین تولید شده توسط شرکت های مختلف در میزان انتقال آنتی بیوتیک به محلول 2-10 برابر متفاوت است. هنگام مقایسه فراهمی زیستی کپسول های ریفامپیسین تولید شده توسط شرکت های A و D، مشخص شد که میزان آنتی بیوتیک در خون داوطلبان برای 10 ساعت مشاهده، پس از مصرف کپسول های شرکت A، 2.2 برابر بیشتر از پس از مصرف کپسول از شرکت بود. د. حداکثر سطوح ریفامپیسین در مورد اول، پس از 117 دقیقه تعیین شد و برابر 0.87 میکروگرم در میلی لیتر، در دوم - پس از 151 دقیقه و برابر با 0.46 میکروگرم در میلی لیتر بود.

قرص های تهیه شده با پرس می توانند از نظر در دسترس بودن دارویی و بیولوژیکی مواد شامل تفاوت زیادی داشته باشند، زیرا ترکیب و مقدار مواد کمکی، وضعیت فیزیکی مواد تشکیل دهنده، ویژگی های فناوری (انواع دانه بندی، فشار فشار دادن و غیره) که تعیین کننده فیزیکی هستند. و خواص مکانیکی قرص ها می تواند به طور قابل توجهی هم سرعت انتشار و جذب و هم مقدار کل ماده ای را که به جریان خون رسیده است تغییر دهد.

بنابراین، با هویت ترکیب، مشخص شد که فراهمی زیستی اسید سالیسیلیک و فنوباربیتال در قرص ها به میزان فشار فشار بستگی دارد. آمیدوپیرین، آلژین - بر اساس نوع دانه بندی؛ پردنیزولون، فناستین - از ماهیت مایع گرانول. گریزئوفولوین و کینیدین - روی مواد دستگاه پرس (ابزار پرس) دستگاه قرص و در نهایت پارامترهای فراهمی زیستی فنیل بوتازون و کینیدین به شکل قرص به سرعت دستگاه قرص بستگی دارد که هوا را فشرده یا کاملاً فشرده می کند. خارج از جرم فشرده

گاهی اوقات درک مجموعه پیچیده تأثیر متقابل عوامل مختلف بر فراهمی زیستی مواد به شکل قرص دشوار است. با این وجود، در بسیاری از موارد می توان به دقت تأثیر عوامل خاص را بر پارامترهای فراهمی زیستی تعیین کرد. اول از همه، این مربوط به دو مرحله مهم فرآیند قرص سازی - دانه بندی و پرس است.

مرحله دانه بندی مرطوب بیشترین مسئولیت را در تغییر خواص فیزیکی و مکانیکی قرص ها، پایداری شیمیایی اجزا دارد. استفاده از چسباندن، لغزش، شل شدن مواد افزودنی در این مرحله، اختلاط، تماس توده مرطوب شده با تعداد زیادی از سطوح فلزی و در نهایت، تغییرات دما در حین خشک کردن گرانول ها - همه اینها می تواند باعث دگرگونی های چندشکلی مواد دارویی شود. تغییر بعدی در پارامترهای فراهمی زیستی آنها.

بنابراین میزان و درجه جذب سدیم سالیسیلات در دستگاه گوارش بسته به نوع روش دانه بندی یا قرص سازی در تولید قرص ها به طور قابل توجهی متفاوت است. در دانه بندی مرطوب، سینتیک جذب سالیسیلات سدیم با افزایش آهسته غلظت سالیسیلات ها در خون مشخص می شود که حتی به حداقل غلظت موثر (MEC) نمی رسد. در همان زمان، از قرص های به دست آمده با فشرده سازی مستقیم، جذب سریع و کامل سالیسیلات سدیم ذکر شده است.

مانند هر روش دانه بندی در فرآیند دانه بندی مرطوب، تبدیل های مختلفی از مواد دارویی امکان پذیر است - واکنش های هیدرولیز، اکسیداسیون و غیره، که منجر به تغییر در فراهمی زیستی می شود. به عنوان مثال اطلاعاتی در مورد قرص های دارای آلکالوئیدهای راوولفیا می باشد. دانه بندی مرطوب منجر به تخریب جزئی می شود و فراهمی زیستی آنها در قالب قرص در مقایسه با قرص هایی که با فشرده سازی مستقیم به دست می آیند تقریباً 20٪ کاهش می یابد.

فشار فشار به طور قابل توجهی بر ماهیت پیوند بین ذرات در قرص، اندازه این ذرات، امکان دگرگونی های چندشکلی تأثیر می گذارد و بنابراین می تواند نه تنها در دسترس بودن دارویی، بلکه پارامترهای فارماکوکینتیک و فراهمی زیستی را نیز به طور قابل توجهی تغییر دهد. وجود توده های بزرگ یا قوی از ذرات مواد دارویی غیرقابل دسترسی به محتویات دستگاه گوارش در نهایت بر شدت انحلال، جذب و سطح غلظت ماده در خون تأثیر می گذارد.

بنابراین، در فشارهای قابل توجه، آگلومراهای بزرگ اسید استیل سالیسیلیک تشکیل می شود، سختی قرص ها افزایش می یابد و زمان حلالیت (آزادسازی) ماده کاهش می یابد. کاهش حلالیت داروهای کم محلول بر فراهمی زیستی آنها تأثیر منفی می گذارد.

بر اساس داده های (ولینگ، 1960) مطالعات بیودارویی در 6 کلینیک آمریکایی (ایالت نیویورک) پس از شروع استفاده از قرص های فنتانیل (مسکن) از یک تولید کننده دیگر، افزایش دفعات سکته مغزی مشاهده شد. مشخص شد که این پدیده با تغییر در فراهمی زیستی قرص های جدید به دلیل تغییر در ماهیت ماده کمکی و فشار تراکم کریستال های خرد شده فنتانیل همراه است.

بسیاری از محققان نشان داده‌اند که قرص‌های دیگوکسین که به‌صورت تجاری در خارج از کشور موجود است، که با استفاده از فن‌آوری‌های مختلف با استفاده از مواد کمکی و انواع دانه‌بندی تولید می‌شوند، می‌توانند از نظر فراهمی زیستی بسیار متفاوت باشند - از 20٪ تا 70٪. مشکل فراهمی زیستی قرص های دیگوکسین به حدی حاد شده است که در ایالات متحده پس از مطالعات بیودارویی، فروش قرص ها توسط حدود 40 سازنده ممنوع شد، زیرا پارامترهای فراهمی زیستی آنها بسیار پایین بود. به هر حال، قرص های دیگوکسین تولید شده در کشورهای مستقل مشترک المنافع از نظر فراهمی زیستی در سطح بهترین نمونه های جهان قرار دارند (L.E. Kholodov et al., 1982).

انتخاب غیرمنطقی عوامل متغیر (فناوری) در تولید قرص ها می تواند باعث افزایش عوارض جانبی ذاتی این ماده دارویی شود. بنابراین، در مورد اسید استیل سالیسیلیک که همانطور که مشخص است در صورت مصرف خوراکی باعث خونریزی معده و روده می شود، بیشترین خونریزی 2 است. 3 میلی لیتر روزانه به مدت 7 روز پس از تجویز قرص های فشرده شده بدون افزودنی های بافر و برای به اصطلاح "بافر" - فقط 0.3 میلی لیتر ذکر می شود.

برای کشور ما، مشکل هم ارزی زیستی آماده سازی قرص ها به اندازه خارج از کشور مطرح نیست، زیرا قرص هایی با همین نام توسط یک یا کمتر توسط دو یا سه شرکت مطابق با مقررات تکنولوژیکی مشابه تولید می شوند. بنابراین محصولات از همه نظر از جمله فراهمی زیستی همگن هستند.

با بهبود فناوری، جایگزینی برخی از مواد جانبی با برخی دیگر و غیره، مطالعات اجباری در مورد فراهمی زیستی مواد از قرص ها انجام می شود. به عنوان مثال، در ساخت قرص های نیتروگلیسیرین با روش تریتوراسیون، فراهمی زیستی 2.1 برابر بیشتر از قرص های به دست آمده با استفاده از فناوری قبلی شد و زمان رسیدن به حداکثر غلظت در خون قبلاً 30 دقیقه (قبلاً 3 ساعت) بود. (لپاخین V.K.، و همکاران، 1982).

در خارج از کشور، بیشترین تفاوت در فراهمی زیستی مواد به شکل قرص، علاوه بر دیگوکسین، برای کلرامفنیکل، اکسی تتراسایکلین، تتراسایکلین، هیدروکلروتیازید، تئوفیلین، ریبوفلاوین و برخی دیگر یافت شد.

بنابراین، هنگام واردات یا تولید مجدد فناوری قرص تحت مجوز، نیاز به تعیین پارامترهای دارویی و به ویژه فراهمی زیستی نیز وجود دارد. به عنوان مثال، ما نتایج یک مطالعه (Kholodov L.E. و همکاران، 1982) را در مورد فراهمی زیستی ماده ضد اسکلروتیک 2،6-پیریدین دی متانول-بیسمتیل کاربامات از قرص های آنالوگ آن 0.25 هر کدام ارائه می دهیم: پارمیدین (بهبود میکروسیرکولاسیون در گردش خون). آترواسکلروز عروق مغز و قلب) (روسیه)، آنژینین (ژاپن) و پرودکتین (مجارستان). مشخص شده است که غلظت ماده در سرم خون هنگام مصرف پارمیدین و آنژینین تقریباً یکسان است، در حالی که مصرف پرودکتین به حدود نیمی از غلظت منجر می شود. غلظت اولیه ظاهری C 0 و سطح زیر منحنی "تمرکز - زمان" برای پارمیدین و آنژینین تفاوت قابل توجهی ندارد و تقریباً دو برابر بیشتر از پرودکتین است. بر اساس داده‌های به‌دست‌آمده، نتیجه‌گیری شد که فراهمی زیستی 2،6-پیریدین دی متانول-بیسمتیل کاربامات هنگام مصرف پرودکتین (قرص‌های VNR) تقریباً 2 برابر کمتر از قرص‌های پارمیدین و آنژینین است.

اشکال دوز رکتوم - شیاف، ZhRK، میکروکلسترها و دیگران. مطالعات بیودارویی و فارماکوکینتیک عمیق مزایای قابل توجهی را در تجویز رکتال داروهای مختلف با مواد متعلق به تقریباً تمام گروه های دارویی شناخته شده ایجاد کرده است.

بنابراین، برای پیشگیری از ترومبوآمبولی بعد از عمل، شیاف بوتادیون توصیه می شود که مصرف آن باعث افزایش سطح ماده در خون و کاهش تعداد عوارض این ماده نسبت به مصرف خوراکی قرص می شود (Thuele et al. ، 1981).

تجویز رکتال ایندومتاسین، فنیل بوتازون، علاوه بر فراهمی زیستی بالا، طولانی شدن اثر این داروهای ضد التهابی را فراهم می کند (LI Tentsova، 1974؛ Reinicre 1984-85).

تجویز رکتال مورفین هیدروکلراید با دوز 0.3 mg/kg به زنان قبل از عمل زنان از نظر فراهمی زیستی و اثربخشی کمتر از تزریق عضلانی این ماده نیست (Westerling 1984).

اشکال دوز رکتال با آماده سازی گلیکوزیدهای قلبی در موارد اختلال عملکرد قابل توجه سیستم قلبی عروقی مورد توجه استثنایی است. شیاف ها، میکروتننماها، رکتوآئروسل ها نه تنها سرعت انتقال مواد فعال به بدن را فراهم می کنند، بلکه به کاهش عوارض جانبی نامطلوب آنها نیز کمک می کنند.

بنابراین، استروفانتین و کورگلیکون در شیاف های رکتال (Peshekhonova LL، 1982-1984) دارای مقادیر زیست فراهمی بسیار بالایی هستند، در حالی که کاهش قابل توجهی در اثر نامطلوب جانبی آنها، مشخصه داروهای تزریقی، وجود دارد.

توجه ویژه مستحق ایجاد پارامترهای فراهمی زیستی ماده در اشکال دوز رکتوم برای القای بیهوشی در کودکان است. تعدادی از نویسندگان به فراهمی زیستی بالاتر فلونیتترازپام در شیاف های رکتال در مقایسه با تزریق عضلانی اشاره می کنند. مشخص شده است که پیش داروی رکتال با فلونیتراسپام سازگاری خوبی برای کودکان با بیهوشی، بدون عوارض جانبی فراهم می کند.

نتایج پیش داروی موفقیت آمیز در کودکان با ترکیبات آرام بخش و باربیتورات ها به شکل شیاف و میکروکلایستر شرح داده شده است.

نوع پایه شیاف، ماهیت سورفکتانت مورد استفاده، وضعیت فیزیکی ماده دارویی تجویز شده (محلول، سوسپانسیون، امولسیون)، شدت و نوع پردازش تکنولوژیکی (ذوب، ریختن، پرس و غیره) تأثیر قابل توجهی دارد. نه تنها بر سرعت و کامل بودن جذب مواد مختلف از اشکال دوز مقعدی، بلکه در سطح عوارض جانبی مشخصه برخی از مواد.

تأثیر قابل توجهی از ماهیت پایه شیاف بر در دسترس بودن دارویی و بیولوژیکی آمینوفیلین، یوفیلین، دیپروفیلین، پاراستامول و سایر مواد در شیاف وجود دارد. علاوه بر این، فراهمی زیستی پاراستامول در قالب شیاف می تواند از 68٪ تا 87٪، بسته به تکنولوژی مورد استفاده و پایه شیاف متفاوت باشد (Feldman, 1985). برای اسید استیل سالیسیلیک، کاهش سطح دفع در ادرار پس از تجویز شیاف های حاوی کریستال های بزرگ این ماده پوشیده شده با پوسته محافظ به بیماران به وضوح مشاهده می شود.

پمادها رایج ترین شکل دوز در عمل پوست هستند. با وارد کردن مواد دارویی به پایه های مختلف، استفاده از مواد جانبی مختلف (حلال کننده ها، پخش کننده ها، سورفکتانت ها، DMSO و غیره) می توان شدت (سرعت و درجه) جذب مواد دارویی را به شدت افزایش داد و یا برعکس، آن را به میزان قابل توجهی کاهش داد.

بنابراین، مواد سولفانیلامید زمانی بیشترین اثر درمانی را دارند که وارد پایه های پماد امولسیونی شوند. با افزودن Tween-80 می توان جذب نورسولفازول از پایه پماد (وازلین) را از 0.3% به 16.6% افزایش داد. افزودنی‌های سورفکتانت‌های غیریونی مختلف می‌توانند به طور چشمگیری اثر باکتری‌کشی پمادهای حاوی فنل، برخی آنتی‌بیوتیک‌ها و سولفونامیدها را افزایش دهند.

مطالعات بیودارویی پمادهای فنچیزول و پماد "Butamedrol" توسعه یافته در بخش فناوری دارویی ZSMU، وابستگی قابل توجهی از فراهمی زیستی مواد فعال از پمادها را به ماهیت پایه پماد تایید کرد. پایه پماد پلی اتیلن اکسید نه تنها آزادسازی شدید مواد را فراهم می کند، بلکه به سطح قابل توجهی فراهمی زیستی کینازوپیرین و بوتادیون در مقایسه با سایر پایه های آبدوست و آبگریز کمک می کند. هنگام مقایسه پماد وارداتی "Butadion" (VNR) و پماد "Butamedrol" توسعه یافته در بخش (LA. Puchkan)، به طور قابل اعتماد مشخص شد که از نظر قدرت اثر ضد التهابی، به دلیل انتخاب مبتنی بر علمی حامل، دومی 1.5 - 2.1 برابر از داروی وارداتی پیشی می گیرد.

استانووا ال و همکاران تأثیر قابل توجه ماهیت پایه پماد بر فراهمی زیستی اتاکریدین لاکتات به شکل یک پماد را تأیید کرد، تعدادی از نویسندگان تأثیر پایه پماد را بر فراهمی زیستی دگزامتازون (Moes-Henschel 1985)، اسید سالیسیلیک تأیید کردند. ، و غیره.

به عنوان مثال، با همان دوز پانکائین بی حس کننده در پماد، قدرت اثر ضد درد پماد با آن، بسته به ماهیت پایه، بین 10 تا 30 برابر بود.

بنابراین، در یک آزمایش بیودارویی، تأثیر بر پارامترهای در دسترس بودن دارویی و بیولوژیکی و نوع اشکال دوز مشخص شد. میزان تأثیر شکل دوز بر فرآیندهای آزادسازی و جذب با ترکیب آن، وضعیت فیزیکی اجزاء، ویژگی های فن آوری آماده سازی و سایر عوامل متغیر تعیین می شود که به ویژه برای اشکال دوز شبیه سازی شده مشهود است. طبق گفته Gibaldi (1980)، از نظر در دسترس بودن دارو، تمام اشکال دوز اصلی را می توان به ترتیب زیر مرتب کرد: محلول ها > سوسپانسیون های میکروکریستالی > RLF > کپسول ها > قرص ها > قرص های پوشش دار.

الگوریتم تعیین امکان تشکیل ایزومرهای مواد آلی

روش های جایگزین در مطالعات سم شناسی مواد شیمیایی Probants - داوطلبان و جوراب با تجربه.

آنتی بیوتیک ها مواد شیمیایی تولید شده توسط میکروارگانیسم هایی هستند که توانایی کشتن یا مهار باکتری ها و سایر میکروب ها را دارند.