Ιστοαιμικοί και αιματοεγκεφαλικοί φραγμοί του εγκεφάλου. Αιμοεγκεφαλικός φραγμός - Μεταβολική Ασφάλεια Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός διαπερνά εύκολα

Δεν είναι μυστικό για κανέναν ότι το σώμα πρέπει να διατηρήσει τη σταθερότητα του εσωτερικού του περιβάλλοντος ή την ομοιόσταση, ξοδεύοντας ενέργεια για αυτό, διαφορετικά δεν θα διαφέρει από την άψυχη φύση. Έτσι, το δέρμα προστατεύει το σώμα μας από τον έξω κόσμο σε επίπεδο οργάνων.

Αλλά αποδεικνύεται ότι και άλλοι φραγμοί που σχηματίζονται μεταξύ του αίματος και ορισμένων ιστών έχουν επίσης σημασία. Ονομάζονται ιστοαιματικά. Αυτά τα εμπόδια είναι απαραίτητα για διάφορους λόγους. Μερικές φορές είναι απαραίτητο να περιοριστεί μηχανικά η διείσδυση του αίματος στους ιστούς. Παραδείγματα τέτοιων εμποδίων είναι:

• αιματοαρθρικό φράγμα - μεταξύ αίματος και αρθρικών επιφανειών.

• αιματο-οφθαλμικός φραγμός - μεταξύ του αίματος και του φωτοαγώγιμου μέσου του βολβού του ματιού.

Ο καθένας γνωρίζει, από τη δική του εμπειρία, ότι όταν σκαλίζει το κρέας, είναι σαφές ότι η επιφάνεια των αρθρώσεων στερείται πάντα την επαφή με το αίμα. Στην περίπτωση που χυθεί αίμα στην κοιλότητα της άρθρωσης (αιμάρθρωση), τότε συμβάλλει στην υπερανάπτυξή της, ή αγκύλωση. Είναι σαφές γιατί χρειάζεται ένας αιματο-οφθαλμικός φραγμός: υπάρχουν διαφανή μέσα στο εσωτερικό του ματιού, για παράδειγμα, το υαλοειδές σώμα. Το καθήκον του είναι να απορροφά το μεταδιδόμενο φως όσο το δυνατόν λιγότερο. Σε περίπτωση που δεν υπάρχει αυτό το φράγμα, τότε το αίμα θα διεισδύσει στο υαλοειδές σώμα, και θα στερήσουμε την ευκαιρία να δούμε.

Τι είναι το BBB;

Ένας από τους πιο ενδιαφέροντες και μυστηριώδεις φραγμούς του αιματολογικού ιστού είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ή φράγμα μεταξύ του τριχοειδούς αίματος και των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Μιλώντας σε σύγχρονη, ενημερωτική γλώσσα, υπάρχει μια απολύτως «ασφαλής σύνδεση» μεταξύ των τριχοειδών αγγείων και της ουσίας του εγκεφάλου.

Η έννοια του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (συντομογραφία - BBB) είναι ότι οι νευρώνες δεν έρχονται σε άμεση επαφή με το τριχοειδές δίκτυο, αλλά αλληλεπιδρούν με τα τριχοειδή αγγεία τροφοδοσίας μέσω «ενδιάμεσων». Αυτοί οι μεσολαβητές είναι αστροκύτταρα, ή νευρογλοιακά κύτταρα.

Η νευρογλοία είναι ένας βοηθητικός ιστός του κεντρικού νευρικού συστήματος που εκτελεί πολλές λειτουργίες, όπως υποστήριξη, υποστήριξη νευρώνων και τροφικό, τρέφοντάς τους. Σε αυτή την περίπτωση, τα αστροκύτταρα παίρνουν απευθείας ό,τι χρειάζονται οι νευρώνες από το τριχοειδές και τους το μεταδίδουν. Ταυτόχρονα ελέγχουν να μην εισέρχονται στον εγκέφαλο βλαβερές και ξένες ουσίες.

Έτσι, όχι μόνο διάφορες τοξίνες, αλλά και πολλά φάρμακα δεν περνούν από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και αυτό είναι το αντικείμενο έρευνας στη σύγχρονη ιατρική, αφού καθημερινά ο αριθμός των φαρμάκων που καταγράφονται για τη θεραπεία εγκεφαλικών παθήσεων, όπως καθώς και τα αντιβακτηριακά και αντιικά φάρμακα, αυξάνεται.

Λίγο ιστορία

Ο διάσημος γιατρός και μικροβιολόγος, Paul Ehrlich, έγινε παγκόσμια διασημότητα χάρη στην εφεύρεση του salvarsan, ή του παρασκευάσματος Νο. 606, που έγινε το πρώτο, αν και τοξικό, αλλά αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία της χρόνιας σύφιλης. Αυτό το φάρμακο περιέχει αρσενικό.

Όμως ο Έρλιχ πειραματίστηκε πολύ και με τις βαφές. Ήταν σίγουρος ότι όπως μια βαφή κολλάει σφιχτά στο ύφασμα (λουλακί, μωβ, καρμίνη), θα κολλήσει σε ένα παθογόνο αν βρει κανείς μια τέτοια ουσία. Φυσικά, δεν πρέπει μόνο να στερεώνεται σταθερά στο μικροβιακό κύτταρο, αλλά και να είναι θανατηφόρο για τα μικρόβια. Αδιαμφισβήτητα «λάδι στη φωτιά» ήταν το γεγονός ότι παντρεύτηκε την κόρη γνωστού και εύπορου υφαντουργού.

Και ο Έρλιχ άρχισε να πειραματίζεται με διάφορα και πολύ δηλητηριώδη χρώματα: ανιλίνη και τρυπάν.

Ανοίγοντας πειραματόζωα, ήταν πεπεισμένος ότι η βαφή διείσδυσε σε όλα τα όργανα και τους ιστούς, αλλά δεν μπορούσε να διαχυθεί (διεισδύσει) στον εγκέφαλο, ο οποίος παρέμενε χλωμός.

Στην αρχή, τα συμπεράσματά του ήταν λανθασμένα: πρότεινε ότι η βαφή από μόνη της δεν λερώνει τον εγκέφαλο λόγω του ότι έχει πολύ λίπος και απωθεί τη βαφή.

Και τότε οι ανακαλύψεις που προηγήθηκαν της ανακάλυψης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού έπεσαν βροχή σαν από κερατοειδή, και η ίδια η ιδέα άρχισε σταδιακά να διαμορφώνεται στα μυαλά των επιστημόνων. Τα ακόλουθα πειράματα είχαν τη μεγαλύτερη σημασία.:

• εάν η χρωστική ενίεται ενδοφλεβίως, τότε το μέγιστο που μπορεί να χρωματίσει είναι το χοριοειδές αγγειακό πλέγμα των κοιλιών του εγκεφάλου. Επιπλέον, «το μονοπάτι είναι κλειστό για αυτόν».

• εάν η χρωστική ουσία εξαναγκαζόταν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό εκτελώντας οσφυονωτιαία παρακέντηση, ο εγκέφαλος βάφτηκε. Ωστόσο, η βαφή δεν «έβγαινε» από το ποτό και οι υπόλοιποι ιστοί παρέμειναν άχρωμοι.

Μετά από αυτό, ήταν αρκετά λογικό να υποτεθεί ότι το ΕΝΥ είναι ένα υγρό που βρίσκεται «στην άλλη πλευρά» του φραγμού, το κύριο καθήκον του οποίου είναι η προστασία του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Ο όρος BBB εμφανίστηκε για πρώτη φορά το 1900, εκατόν δεκαέξι χρόνια πριν. Στην αγγλόφωνη ιατρική βιβλιογραφία ονομάζεται "αιματοεγκεφαλικός φραγμός" και στα ρωσικά το όνομα έχει ριζώσει με τη μορφή "αιματοεγκεφαλικού φραγμού".

Στη συνέχεια, το φαινόμενο αυτό μελετήθηκε με αρκετή λεπτομέρεια. Πριν από τον Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο, εμφανίστηκαν δεδομένα ότι υπάρχει φραγμός αίματος-εγκεφάλου και αιματονεύρου, και υπάρχει επίσης μια αιματονευρική παραλλαγή, η οποία δεν βρίσκεται στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά βρίσκεται στα περιφερικά νεύρα.

Η δομή και οι λειτουργίες του φραγμού

Από την αδιάλειπτη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού εξαρτάται η ζωή μας. Εξάλλου, ο εγκέφαλός μας καταναλώνει το ένα πέμπτο της συνολικής ποσότητας οξυγόνου και γλυκόζης και ταυτόχρονα το βάρος του δεν είναι το 20% του συνολικού σωματικού βάρους, αλλά περίπου το 2%, δηλαδή η κατανάλωση θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου από τον ο εγκέφαλος είναι 10 φορές υψηλότερος από τον αριθμητικό μέσο όρο.

Σε αντίθεση, για παράδειγμα, με τα ηπατικά κύτταρα, ο εγκέφαλος λειτουργεί μόνο «με οξυγόνο» και η αερόβια γλυκόλυση είναι ο μόνος δυνατός τρόπος για την ύπαρξη όλων των νευρώνων χωρίς εξαίρεση. Σε περίπτωση που εντός 10-12 δευτερολέπτων σταματήσει η διατροφή των νευρώνων, τότε το άτομο χάνει τις αισθήσεις του και μετά την κυκλοφορική διακοπή, όντας σε κατάσταση κλινικού θανάτου, οι πιθανότητες πλήρους αποκατάστασης της εγκεφαλικής λειτουργίας υπάρχουν μόνο για 5-6 λεπτά. .

Αυτός ο χρόνος αυξάνεται με έντονη ψύξη του σώματος, αλλά σε κανονική θερμοκρασία σώματος, ο τελικός θάνατος του εγκεφάλου επέρχεται μετά από 8-10 λεπτά, οπότε μόνο η έντονη δραστηριότητα του BBB μας επιτρέπει να είμαστε «σε φόρμα».

Είναι γνωστό ότι πολλές νευρολογικές παθήσεις αναπτύσσονται μόνο λόγω του γεγονότος ότι η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού είναι μειωμένη, προς την κατεύθυνση της αύξησής του.

Δεν θα υπεισέλθουμε σε λεπτομέρειες σχετικά με την ιστολογία και τη βιοχημεία των δομών που αποτελούν το φράγμα. Σημειώνουμε μόνο ότι η δομή του αιματοεγκεφαλικού φραγμού περιλαμβάνει μια ειδική δομή τριχοειδών αγγείων. Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά που οδηγούν στην εμφάνιση ενός φραγμού είναι γνωστά:

• στενές συνδέσεις μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων που επενδύουν τα τριχοειδή αγγεία από το εσωτερικό.

Σε άλλα όργανα και ιστούς, το τριχοειδές ενδοθήλιο γίνεται «απρόσεκτα» και υπάρχουν μεγάλα κενά μεταξύ των κυττάρων μέσω των οποίων υπάρχει ελεύθερη ανταλλαγή υγρού ιστού με τον περιαγγειακό χώρο. Όπου τα τριχοειδή αγγεία σχηματίζουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι πολύ σφιχτά συσκευασμένα και η στεγανότητα δεν διακυβεύεται.

• ενεργειακοί σταθμοί - τα μιτοχόνδρια στα τριχοειδή αγγεία υπερβαίνουν τη φυσιολογική ανάγκη για εκείνα σε άλλα μέρη, καθώς ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός απαιτεί πολλή ενέργεια.

• το ύψος των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι σημαντικά χαμηλότερο από ό,τι σε αγγεία άλλου εντοπισμού και ο αριθμός των ενζύμων μεταφοράς στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου είναι πολύ μεγαλύτερος. Αυτό μας επιτρέπει να αναθέσουμε μεγάλο ρόλο στη διαμεμβρανική κυτταροπλασματική μεταφορά.

• το αγγειακό ενδοθήλιο στο βάθος του περιέχει μια πυκνή, σκελετική βασική μεμβράνη, στην οποία οι διεργασίες των αστροκυττάρων γειτνιάζουν από έξω.

Εκτός από τα χαρακτηριστικά του ενδοθηλίου, έξω από τα τριχοειδή υπάρχουν ειδικά βοηθητικά κύτταρα - περικύτταρα. Τι είναι το περικύτταρο; Αυτό είναι ένα κύτταρο που μπορεί να ρυθμίσει τον αυλό του τριχοειδούς από έξω και, εάν είναι απαραίτητο, μπορεί να έχει τις λειτουργίες ενός μακροφάγου, να συλλαμβάνει και να καταστρέφει επιβλαβή κύτταρα.

Επομένως, πριν φτάσουμε στους νευρώνες, μπορούμε να δούμε δύο γραμμές άμυνας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.: το πρώτο είναι οι στενές ενώσεις των ενδοθηλοκυττάρων και η ενεργή μεταφορά και το δεύτερο είναι η δραστηριότητα των μακροφάγων των περικυττάρων.

Επιπλέον, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός περιλαμβάνει μεγάλο αριθμό αστροκυττάρων, τα οποία αποτελούν τη μεγαλύτερη μάζα αυτού του ιστοαιματολογικού φραγμού. Αυτά είναι μικρά κύτταρα που περιβάλλουν νευρώνες και, εξ ορισμού του ρόλου τους, μπορούν να κάνουν «σχεδόν τα πάντα».

Ανταλλάσσουν συνεχώς ουσίες με το ενδοθήλιο, ελέγχουν την ασφάλεια των στενών επαφών, τη δραστηριότητα των περικυττάρων και τον αυλό των τριχοειδών αγγείων. Επιπλέον, ο εγκέφαλος χρειάζεται χοληστερόλη, αλλά δεν μπορεί να διεισδύσει από το αίμα ούτε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ούτε να περάσει από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Επομένως, τα αστροκύτταρα αναλαμβάνουν τη σύνθεσή του, εκτός από τις κύριες λειτουργίες.

Παρεμπιπτόντως, ένας από τους παράγοντες στην παθογένεση της σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι η παραβίαση της μυελίνωσης των δενδριτών και των αξόνων. Η μυελίνη απαιτεί χοληστερόλη για να σχηματιστεί. Ως εκ τούτου, ο ρόλος της δυσλειτουργίας BBB στην ανάπτυξη απομυελινωτικών νόσων είναι καλά τεκμηριωμένος και έχει μελετηθεί πρόσφατα.

Εκεί που δεν υπάρχουν εμπόδια

Υπάρχουν σημεία στο κεντρικό νευρικό σύστημα όπου δεν υπάρχει ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός; Φαίνεται ότι αυτό είναι αδύνατο: έχει γίνει τόση δουλειά για τη δημιουργία πολλών επιπέδων προστασίας από εξωτερικές επιβλαβείς ουσίες. Αλλά αποδεικνύεται ότι σε ορισμένα σημεία το BBB δεν αποτελεί έναν ενιαίο "τοίχο" προστασίας, αλλά υπάρχουν τρύπες σε αυτό. Χρειάζονται για εκείνες τις ουσίες που παράγονται από τον εγκέφαλο και αποστέλλονται στην περιφέρεια ως εντολές: αυτές είναι ορμόνες της υπόφυσης. Επομένως, υπάρχουν ελεύθερες περιοχές, ακριβώς στη ζώνη της υπόφυσης, και της επίφυσης. Υπάρχουν για να επιτρέπουν στις ορμόνες και στους νευροδιαβιβαστές να εισέλθουν ελεύθερα στην κυκλοφορία του αίματος.

Υπάρχει μια άλλη ζώνη απαλλαγμένη από το BBB, η οποία βρίσκεται στην περιοχή του ρομβοειδούς βόθρου ή στον πυθμένα της 4ης κοιλίας του εγκεφάλου. Υπάρχει κέντρο εμετού. Είναι γνωστό ότι ο έμετος μπορεί να συμβεί όχι μόνο λόγω μηχανικού ερεθισμού του οπίσθιου φαρυγγικού τοιχώματος, αλλά και παρουσία τοξινών που έχουν εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος. Επομένως, σε αυτήν την περιοχή υπάρχουν ειδικοί νευρώνες που «παρακολουθούν» συνεχώς την ποιότητα του αίματος για την παρουσία επιβλαβών ουσιών.

Μόλις η συγκέντρωσή τους φτάσει σε μια ορισμένη τιμή, αυτοί οι νευρώνες ενεργοποιούνται, προκαλώντας αίσθημα ναυτίας, και στη συνέχεια εμετό. Για να είμαστε δίκαιοι, πρέπει να πούμε ότι ο έμετος δεν συνδέεται πάντα με τη συγκέντρωση επιβλαβών ουσιών. Μερικές φορές, με σημαντική αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης (με υδροκεφαλία, μηνιγγίτιδα), το κέντρο εμετού ενεργοποιείται λόγω άμεσης υπερβολικής πίεσης κατά την ανάπτυξη του συνδρόμου

Συνάφεια. Η ύπαρξη του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (BBB) ​​είναι απαραίτητη και πιο σημαντική προϋπόθεση για την κανονική λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), επομένως, ένα από τα βασικά καθήκοντα, η επίλυση του οποίου δεν είναι μόνο θεμελιώδης αλλά και εφαρμοσμένη σημασία, είναι η μελέτη των μηχανισμών λειτουργίας του ΒΒΒ. Είναι γνωστό ότι η φυσιολογική διαπερατότητα του ΒΒΒ δίνει τη θέση της στην παθολογική σε διάφορους τύπους παθολογίας του ΚΝΣ (ισχαιμία, εγκεφαλική υποξία, τραύμα και όγκοι, νευροεκφυλιστικές ασθένειες) και οι αλλαγές στη διαπερατότητα είναι επιλεκτικές και συχνά προκαλούν αναποτελεσματική φαρμακοθεραπεία.

Αιμοεγκεφαλικός φραγμός(BBB) ​​- αλληλεπιδρά ενεργά μεταξύ της ροής του αίματος και του κεντρικού νευρικού συστήματος, είναι ένα εξαιρετικά οργανωμένο μορφο-λειτουργικό σύστημα που εντοπίζεται στην εσωτερική μεμβράνη των εγκεφαλικών αγγείων και περιλαμβάνει [ 1 ] εγκεφαλικά ενδοθηλοκύτταρα και [ 2 ] σύμπλεγμα υποστηρικτικών κατασκευών: [ 2.1 ] βασική μεμβράνη, στην οποία, από την πλευρά του εγκεφαλικού ιστού, [ 2.2 ] περικύτταρα και [ 2.3 ] αστροκύτταρα (υπάρχουν αναφορές ότι οι νευράξονες, οι οποίοι περιέχουν αγγειοδραστικούς νευροδιαβιβαστές και πεπτίδια, μπορούν επίσης να συνορεύουν στενά με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, αλλά αυτές οι απόψεις δεν συμμερίζονται όλοι οι ερευνητές). Με σπάνιες εξαιρέσεις, το BBB είναι καλά ανεπτυγμένο σε όλα τα αγγεία του εγκεφαλικού μικροαγγειακού συστήματος με διάμετρο μικρότερη από 100 μm. Αυτά τα αγγεία, τα οποία περιλαμβάνουν τα ίδια τα τριχοειδή αγγεία, καθώς και τα προ και μετά τριχοειδών, συνδυάζονται στην έννοια των μικροαγγείων.

Σημείωση! Μόνο ένας μικρός αριθμός εγκεφαλικών σχηματισμών (περίπου 1 - 1,5%) δεν έχουν BBB. Τέτοιοι σχηματισμοί περιλαμβάνουν: χοριοειδή πλέγματα (κύρια), επίφυση, υπόφυση και γκρίζο φύμα. Ωστόσο, σε αυτές τις δομές υπάρχει ένα φράγμα αιματοδιαλύματος, αλλά διαφορετικής δομής.

διαβάστε και την ανάρτηση: νευρογλοία(προς την ιστοσελίδα)

Το BBB εκτελεί φραγμό (περιορίζει τη μεταφορά δυνητικά τοξικών και επικίνδυνων ουσιών από το αίμα στον εγκέφαλο: το BBB είναι ένα εξαιρετικά επιλεκτικό φίλτρο), μεταφέρει και μεταβολίζει (παρέχει μεταφορά αερίων, θρεπτικών ουσιών στον εγκέφαλο και απομάκρυνση μεταβολιτών), ανοσοποιητικό και νευροεκκριτικό λειτουργίες, χωρίς τις οποίες η κανονική λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος είναι αδύνατη.

Ενδοθηλιοκύτταρα. Η κύρια και πιο σημαντική δομή του BBB είναι τα ενδοθηλοκύτταρα των εγκεφαλικών μικροαγγείων (ECM), τα οποία διαφέρουν σημαντικά από παρόμοια κύτταρα σε άλλα όργανα και ιστούς του σώματος. Αυτοί είναι που δίνονται [ !!! ] ο κύριος ρόλος της άμεσης ρύθμισης της διαπερατότητας BBB. Τα μοναδικά δομικά χαρακτηριστικά του ECM είναι: 1 ] η παρουσία σφιχτών επαφών που συνδέουν τις μεμβράνες των γειτονικών κυψελών, όπως ένα φερμουάρ, [ 2 ] υψηλή περιεκτικότητα σε μιτοχόνδρια, [ 3 ] χαμηλά επίπεδα πινοκυττάρωσης και [ 4 ] έλλειψη fenestra. Αυτές οι ιδιότητες φραγμού του ενδοθηλίου προκαλούν πολύ υψηλή διαενδοθηλιακή αντίσταση (από 4000 έως 8000 W/cm2 in vivo και έως 800 W/cm2 σε συγκαλλιέργειες ενδοθηλιοκυττάρων με αστροκύτταρα in vitro) και σχεδόν πλήρη αδιαπερατότητα της ενδοθηλιακής μονοστοιβάδας φραγμού για υδρόφιλες ουσίες. Τα θρεπτικά συστατικά που είναι απαραίτητα για το ΚΝΣ (γλυκόζη, αμινοξέα, βιταμίνες κ.λπ.), καθώς και όλες οι πρωτεΐνες, μεταφέρονται ενεργά μόνο μέσω του BBB (δηλαδή, με την κατανάλωση ATP): είτε με ενδοκυττάρωση που προκαλείται από υποδοχείς είτε χρησιμοποιώντας ειδικούς μεταφορείς . Οι κύριες διαφορές μεταξύ των ενδοθηλιοκυττάρων του BBB και των περιφερικών αγγείων παρουσιάζονται στον πίνακα:

Εκτός από αυτά τα χαρακτηριστικά, το BBB ECM εκκρίνει ουσίες που ρυθμίζουν τη λειτουργική δραστηριότητα των βλαστοκυττάρων του ΚΝΣ στη μεταγεννητική περίοδο: ανασταλτικός παράγοντας λευχαιμίας - LIF, νευροτροφικός παράγοντας που προέρχεται από τον εγκέφαλο - BDNF, μορφογόνο οστού - BMP, αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών - FGF κ.λπ. Το ECM σχηματίζει επίσης τη λεγόμενη διαενδοθηλιακή ηλεκτρική αντίσταση - ένα φράγμα στις πολικές ουσίες και ιόντα.

ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΥΠΟΓΕΙΟΥ. Η ECM περιβάλλει και υποστηρίζει μια εξωκυτταρική μήτρα που τις διαχωρίζει από τις περιενδοθηλιακές δομές. Ένα άλλο όνομα αυτής της δομής είναι η βασική μεμβράνη (ΒΜ). Οι διεργασίες των αστροκυττάρων που περιβάλλουν τα τριχοειδή αγγεία, καθώς και των περικυττάρων, είναι ενσωματωμένες στη βασική μεμβράνη. Η εξωκυτταρική μήτρα είναι ένα μη κυτταρικό συστατικό του BBB. Η μήτρα περιλαμβάνει λαμινίνη, φιμπρονεκτίνη, διάφορους τύπους κολλαγόνων, τενασκίνη και πρωτεογλυκάνες που εκφράζονται από περικύτταρα και ενδοθηλοκύτταρα. Το BM παρέχει μηχανική υποστήριξη στα κύτταρα που περιβάλλονται από αυτό, διαχωρίζοντας τα τριχοειδή ενδοθηλιοκύτταρα από τα κύτταρα του εγκεφαλικού ιστού. Επιπλέον, παρέχει ένα υπόστρωμα για τη μετανάστευση των κυττάρων και επίσης δρα ως φραγμός στα μακρομόρια. Η κυτταρική προσκόλληση στο ΒΜ προσδιορίζεται από ιντεγκρίνες - διαμεμβρανικούς υποδοχείς που συνδέουν τα στοιχεία του κυτταρικού κυτταροξειδίου με την εξωκυτταρική μήτρα. Το BM, που περιβάλλει τα ενδοθηλιακά κύτταρα με ένα συνεχές στρώμα, είναι το τελευταίο φυσικό εμπόδιο στη μεταφορά μεγάλων μοριακών ουσιών στη σύνθεση του BBB.

Περικύτταρα. Τα περικύτταρα είναι επιμήκη κύτταρα που βρίσκονται κατά μήκος του διαμήκους άξονα του τριχοειδούς, τα οποία, με τις πολυάριθμες διαδικασίες τους, καλύπτουν τα τριχοειδή και τα μετατριχοειδή φλεβίδια, την επαφή με τα ενδοθηλιακά κύτταρα, καθώς και τους άξονες των νευρώνων. Τα περικύτταρα μεταδίδουν μια νευρική ώθηση από έναν νευρώνα στα ενδοθηλοκύτταρα, η οποία οδηγεί σε συσσώρευση ή απώλεια κυτταρικού υγρού και, ως αποτέλεσμα, αλλαγή στον αυλό των αιμοφόρων αγγείων. Επί του παρόντος, τα περικύτταρα θεωρούνται ότι είναι ελάχιστα διαφοροποιημένα κυτταρικά στοιχεία που εμπλέκονται στην αγγειογένεση, τον ενδοθηλιακό πολλαπλασιασμό και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Έχουν σταθεροποιητική δράση στα νεοσχηματισμένα αγγεία και σταματούν την ανάπτυξή τους, επηρεάζουν τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων.

αστροκύτταρα. Η εργασία όλων των συστημάτων μεταφοράς BBB ελέγχεται από αστροκύτταρα. Αυτά τα κύτταρα περιβάλλουν τα αγγεία με τις απολήξεις τους και έρχονται σε άμεση επαφή με τα ενδοθηλοκύτταρα, έχουν σημαντικό αντίκτυπο στον σχηματισμό στενών επαφών μεταξύ των ενδοθηλιοκυττάρων και καθορίζουν τις ιδιότητες των ενδοθηλιοκυττάρων BBB. Ταυτόχρονα, τα ενδοθηλοκύτταρα αποκτούν την ικανότητα να αυξάνουν την εξώθηση των ξενοβιοτικών από τον εγκεφαλικό ιστό. Τα αστροκύτταρα, καθώς και τα περικύτταρα, είναι μεσολαβητές στη μετάδοση ρυθμιστικών σημάτων από τους νευρώνες στα αγγειακά ενδοθηλοκύτταρα μέσω ασβεστιο-μεσολαβούμενων και πουρινεργικών αλληλεπιδράσεων.

Νευρώνες. Τα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου νευρώνονται από νοραδρενεργικούς, σεροτονίνης, χολίνης και GABA-εργικούς νευρώνες. Ταυτόχρονα, οι νευρώνες αποτελούν μέρος της νευροαγγειακής μονάδας και έχουν σημαντικό αντίκτυπο στις λειτουργίες του BBB. Επάγουν την έκφραση των πρωτεϊνών που σχετίζονται με το BBB στα ενδοθηλοκύτταρα του εγκεφάλου, ρυθμίζουν τον αυλό των εγκεφαλικών αγγείων, τη διαπερατότητα του BBB.

Σημείωση! Οι δομές που αναφέρονται παραπάνω (1 - 5) αποτελούν την πρώτη, [ 1 ] φυσικό ή δομικό στοιχείο του BBB. Δεύτερον, [ 2 ] είναι ένα βιοχημικό συστατικό που σχηματίζεται από συστήματα μεταφοράς που βρίσκονται στον αυλό (με κατεύθυνση προς τον αυλό του αγγείου) και στην κοιλιακή (εσωτερική ή βασική) μεμβράνη του ενδοθηλιοκυττάρου. Τα συστήματα μεταφοράς μπορούν να πραγματοποιήσουν τόσο τη μεταφορά ουσιών από την κυκλοφορία του αίματος στον εγκέφαλο (εισροή) όσο και/ή την αντίστροφη μεταφορά από τον εγκεφαλικό ιστό στην κυκλοφορία του αίματος (εκροή).

Διαβάστε επίσης:

άρθρο «Σύγχρονες ιδέες για το ρόλο της μειωμένης αντίστασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στην παθογένεση των παθήσεων του ΚΝΣ. Μέρος 1: Η δομή και ο σχηματισμός του αιματοεγκεφαλικού φραγμού» Blinov D.V. N.I. Pirogov του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, Μόσχα (περιοδικό "Επιληψία και παροξυσμικές καταστάσεις" Νο. 3, 2013) [διαβάστε];

άρθρο «Σύγχρονες ιδέες για το ρόλο της μειωμένης αντίστασης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στην παθογένεση των παθήσεων του ΚΝΣ. Μέρος 2: Λειτουργίες και μηχανισμοί βλάβης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Blinov DV N.I. Pirogov του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, Μόσχα (περιοδικό "Επιληψία και παροξυσμικές καταστάσεις" Νο. 1, 2014) [διαβάστε];

άρθρο "Οι κύριες λειτουργίες του αιματοεγκεφαλικού φραγμού" A.V. Morgun, Κρατικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο Krasnoyarsk. καθ. V.F. Voyno-Yasenetsky (Siberian Medical Journal, No. 2, 2012) [διαβάστε];

άρθρο «Θεμελιώδεις και εφαρμοσμένες πτυχές της μελέτης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού» V.P. Chekhonin, V.P. Baklaushev, G.M. Yusubalieva, N.E. Volgina, O.I. Γκουρίν; Τμήμα Ιατρικών Νανοβιοτεχνολογιών, Ρωσικό Εθνικό Ερευνητικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο. N.I. Pirogov, Μόσχα; Ομοσπονδιακό κρατικό δημοσιονομικό ίδρυμα «Κρατικό Επιστημονικό Κέντρο για την Κοινωνική και Ιατροδικαστική Ψυχιατρική με το όνομα N.N. V.P. Σερβικό» Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας (περιοδικό «Δελτίο της Ρωσικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών» αρ. 8, 2012) [διαβάστε];

το άρθρο "Διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε φυσιολογικές συνθήκες, κατά παράβαση της ανάπτυξης του εγκεφάλου και του νευροεκφυλισμού" N.V. Kuvacheva et al., Krasnoyarsk State Medical University. καθηγητής V.F. Voyno-Yasenetsky Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, Krasnoyarsk (Journal of Neurology and Psychiatry, No. 4, 2013) [διαβάστε]

διαβάστε και την ανάρτηση: Νευροαγγειακή μονάδα(προς την ιστοσελίδα)

© Laesus De Liro

Αγαπητοί συγγραφείς επιστημονικών υλικών που χρησιμοποιώ στα μηνύματά μου! Εάν το βλέπετε ως παραβίαση του «Νόμου περί πνευματικών δικαιωμάτων της Ρωσικής Ομοσπονδίας» ή θέλετε να δείτε την παρουσίαση του υλικού σας σε διαφορετική μορφή (ή σε διαφορετικό πλαίσιο), τότε σε αυτήν την περίπτωση, γράψτε μου (στο ταχυδρομείο διεύθυνση: [email προστατευμένο]) και θα εξαλείψω αμέσως όλες τις παραβιάσεις και ανακρίβειες. Επειδή όμως το ιστολόγιό μου δεν έχει εμπορικό σκοπό (και βάση) [για μένα προσωπικά], αλλά έχει καθαρά εκπαιδευτικό σκοπό (και, κατά κανόνα, έχει πάντα ενεργό σύνδεσμο με τον συγγραφέα και το επιστημονικό του έργο), θα του ήμουν ευγνώμων για την ευκαιρία να κάνετε κάποιες εξαιρέσεις για τα μηνύματά μου (κατά των υφιστάμενων νομικών κανονισμών). Με εκτίμηση, Laesus De Liro.

Δημοσιεύσεις από αυτό το περιοδικό από "Neuroanatomy" Tag

• Νεύρωση του περινέου

  ΕΓΧΕΙΡΙΔΙΟ ΝΕΥΡΟΛΟΓΟΥ Το περίνεο είναι η περιοχή μεταξύ του [κάτω άκρου] της ηβικής σύμφυσης [ακριβέστερα, του τοξοειδούς συνδέσμου της ηβικής]…

• 
  Αγγειακό πλέγμα του εγκεφάλου

  ... παραμένει μια από τις λιγότερο μελετημένες δομές του εγκεφάλου και τα προβλήματα της φυσιολογικής και παθολογικής δυναμικής του ποτού, που αντιπροσωπεύουν ...

• 
  γνωστικό απόθεμα

  Δεν μπορείς να είσαι πολύ μεγάλος για να βελτιώσεις τον εγκέφαλό σου. Η τελευταία έρευνα δείχνει ότι το απόθεμα του εγκεφάλου μπορεί να...

Διείσδυση αντιμικροβιακών παραγόντων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού

Στις λοιμώξεις του ΚΝΣ, η αποτελεσματικότητα της θεραπείας εξαρτάται ουσιαστικά από τον βαθμό διείσδυσης του αντιμικροβιακού παράγοντα μέσω του BBB και το επίπεδο της συγκέντρωσής του στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Σε υγιείς ανθρώπους, οι περισσότεροι αντιμικροβιοτικοί παράγοντες δεν διεισδύουν καλά μέσω του BBB, αλλά με τη φλεγμονή των μηνίγγων, ο βαθμός διέλευσης πολλών φαρμάκων αυξάνεται.

2. Παρασκευάσματα σουλφοναμιδίων παρατεταμένης δράσης.

Για φάρμακα μακράς δράσης σχετίζομαι σουλφαπυριδαζίνη(σουλφα-μεθοξυπυριδαζίνη, σποφαδαζίνη) και σουλφαδιμεθοξίνη(madribon, madroxin). Απορροφούνται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα, αλλά απεκκρίνονται αργά. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα αίματος προσδιορίζονται μετά από 3-6 ώρες.

Η μακροχρόνια διατήρηση των βακτηριοστατικών συγκεντρώσεων των φαρμάκων στον οργανισμό, προφανώς, εξαρτάται από την αποτελεσματική επαναρρόφησή τους στους νεφρούς. Ένας έντονος βαθμός δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος μπορεί επίσης να είναι σημαντικός (για παράδειγμα, για τη σουλφαπυριδαζίνη αντιστοιχεί περίπου σε 85%).

Έτσι, όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα μακράς δράσης, δημιουργούνται σταθερές συγκεντρώσεις της ουσίας στον οργανισμό. Αυτό είναι ένα αναμφισβήτητο πλεονέκτημα των φαρμάκων στην αντιβιοτική θεραπεία. Ωστόσο, εάν εμφανιστούν παρενέργειες, η μακροπρόθεσμη επίδραση παίζει αρνητικό ρόλο, αφού με την αναγκαστική απόσυρση της ουσίας πρέπει να περάσουν αρκετές ημέρες μέχρι να λήξει η επίδρασή της.

Θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπόψη ότι η συγκέντρωση της σουλφαπυριδαζίνης και της σουλφαδιμεθοξίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι χαμηλή (5-10% της συγκέντρωσης στο πλάσμα). Σε αυτό διαφέρουν από τα ενδιάμεσης δράσης σουλφοναμίδια, τα οποία συσσωρεύονται στο υγρό σε αρκετά μεγάλες ποσότητες (50-80% της συγκέντρωσης στο πλάσμα).

Εκχωρήστε σουλφαπυριδαζίνη και σουλφαδιμεθοξίνη 1-2 φορές την ημέρα.

Φάρμακο μακράς δράσης είναι σουλφαλένιο(κελφισίνη, σουλφαμεθοξυπυραζίνη), η οποία σε βακτηριοστατικές συγκεντρώσεις διατηρείται στον οργανισμό για έως και 1 εβδομάδα.

Τα φάρμακα μακράς δράσης είναι τα πλέον κατάλληλα για χρόνιες λοιμώξεις και για την πρόληψη λοιμώξεων (για παράδειγμα, στην μετεγχειρητική περίοδο).

ΜΙ. Savelyeva, E.A. Σόκοβα

4.1. ΕΠΙΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΝΟΜΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΜΕ ΤΙΣ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ

Αφού αποκτήσουν πρόσβαση στη συστηματική κυκλοφορία μέσω μιας από τις οδούς χορήγησης, τα ξενοβιοτικά κατανέμονται σε όργανα και ιστούς. Μια σειρά φυσικών και φυσιολογικών διεργασιών που συμβαίνουν ταυτόχρονα εξαρτώνται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες των φαρμάκων και έτσι σχηματίζουν διαφορετικούς τρόπους διανομής τους στο σώμα. Παραδείγματα φυσικών διεργασιών είναι η απλή αραίωση ή διάλυση ενός φαρμάκου σε ενδοκυτταρικά και εξωκυτταρικά υγρά. Παραδείγματα φυσιολογικών διεργασιών είναι η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η προσβασιμότητα των καναλιών των ιστών και η διείσδυση του φαρμάκου μέσω διαφόρων σωματικών φραγμών. Οι ακόλουθοι παράγοντες μπορεί να επηρεάσουν τη διανομή του φαρμάκου:

ροή του αίματος;

Ο βαθμός δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά παρασκευασμάτων.

Ο βαθμός (βάθος) και η έκταση της διείσδυσης του φαρμάκου μέσω φυσιολογικών φραγμών.

Ο βαθμός αποβολής, λόγω του οποίου το φάρμακο απομακρύνεται συνεχώς από τον οργανισμό, και ο οποίος ανταγωνίζεται το φαινόμενο της διανομής.

ροή του αίματος

ροή του αίματος- ο όγκος του αίματος που φτάνει σε μια συγκεκριμένη περιοχή του σώματος ανά μονάδα χρόνου. Η αναλογία όγκου/χρόνου και η ποσότητα της ροής του αίματος σε διάφορες περιοχές του σώματος διαφέρουν. Η συνολική ροή αίματος είναι 5000 ml/min και αντιστοιχεί στην καρδιακή ικανότητα σε ηρεμία. Καρδιακή ικανότητα(λεπτός όγκος της καρδιάς) - ο όγκος του αίματος που αντλείται από την καρδιά σε ένα λεπτό. Εκτός από την καρδιακή παροχή, υπάρχει ένας τόσο σημαντικός παράγοντας όπως ο όγκος του αίματος σε διάφορα μέρη της συστηματικής κυκλοφορίας. Κατά μέσο όρο, η καρδιά περιέχει το 7% του συνολικού όγκου αίματος, το πνευμονικό σύστημα - 9%, οι αρτηρίες - 13%, τα αρτηρίδια και τα τριχοειδή - 7%, και οι φλέβες, τα φλεβίδια και ολόκληρο το φλεβικό σύστημα - το υπόλοιπο 64%. Μέσω των διαπερατών τοιχωμάτων των τριχοειδών αγγείων, λαμβάνει χώρα η ανταλλαγή φαρμάκων, θρεπτικών ουσιών και άλλων ουσιών με το διάμεσο υγρό οργάνων / ιστών, μετά την οποία τα τριχοειδή συγχωνεύονται με φλεβίδια, τα οποία σταδιακά συγκλίνουν σε μεγάλες φλέβες. Ως αποτέλεσμα της διατριχοειδούς ανταλλαγής, το φάρμακο μεταφέρεται μέσω του τριχοειδικού τοιχώματος στον ιστό λόγω της διαφοράς πίεσης (ωσμωτική και υδροστατική πίεση) μεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού τμήματος του τριχοειδούς ή της βαθμίδας συγκέντρωσης. Η χορήγηση ενός ξενοβιοτικού σε ορισμένες περιοχές του σώματος εξαρτάται από τον ρυθμό ροής του αίματος και το σημείο χορήγησης του φαρμάκου.

Η ροή του αίματος είναι ο κύριος παράγοντας στην κατανομή των φαρμάκων στο ανθρώπινο σώμα, ενώ η βαθμίδα συγκέντρωσης παίζει ασήμαντο ρόλο (ή δεν συμμετέχει καθόλου) στη μαζική παροχή του φαρμάκου σε όργανα και ιστούς. Η ροή του αίματος καθορίζει σημαντικά τον ρυθμό χορήγησης του φαρμάκου σε μια συγκεκριμένη περιοχή του σώματος και αντανακλά το σχετικό ρυθμό ανάπτυξης της ξενοβιοτικής συγκέντρωσης, στην οποία δημιουργείται μια ισορροπία μεταξύ του οργάνου/ιστού και του αίματος. Η ποσότητα των φαρμάκων που αποθηκεύονται ή διανέμονται στον ιστό εξαρτάται από το μέγεθος του ιστού και τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου, τον παράγοντα διαχωρισμού μεταξύ του οργάνου/ιστού και του αίματος.

Ένα φαινόμενο που περιορίζει τη ροή του αίματος(περιορισμένη σε αιμάτωση κατανομή, φαινόμενο περιορισμένης μετάδοσης, περιορισμένη κατανομή διαπερατότητας) - εξάρτηση της διατριχοειδούς ανταλλαγής

και αποθήκευση του φαρμάκου στον ιστό από τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου.

Διατριχοειδής ανταλλαγή φαρμάκων περιορισμένη σε αιμάτωση

Για να γίνει διάκριση μεταξύ των δύο τύπων κατανομής, ας υποθέσουμε ότι το τριχοειδές είναι ένας κοίλος κύλινδρος με μήκος μεγάλοκαι ακτίνα r , στην οποία το αίμα ρέει με ταχύτητα ν προς θετική κατεύθυνση Χ.Η συγκέντρωση του φαρμάκου στον ιστό γύρω από το τριχοειδές - γ ύφασμακαι τη συγκέντρωση στο αίμα Γ αίμα. Το φάρμακο περνά μέσα από

τριχοειδική μεμβράνη λόγω της κλίσης συγκέντρωσης μεταξύ αίματος και ιστού. Θεωρήστε ένα τμήμα ή τμήμα μιας κατεύθυνσης μεταξύ Χκαι x+dx,όπου είναι η διαφορά στη μάζα ροής του φαρμάκου μεταξύ της αρχής και του τέλους του τμήματος dxίση με τη ροή μάζας μέσω του τριχοειδούς τοιχώματος. Γράφουμε την ισότητα με την ακόλουθη μορφή (4-1):

τότε η εξίσωση (4-4) θα πάρει τη μορφή:

Η ροή μάζας μέσω του τριχοειδούς τοιχώματος στον ιστό είναι j ύφασμαστην έκφραση

η καθαρή μάζα της ροής που αφήνει το τριχοειδές σε ορισμένο μήκος μεγάλο(4-6):

Έχοντας κάνει τον μετασχηματισμό της εξίσωσης (4-6) χρησιμοποιώντας την εξίσωση (4-5), παίρνουμε:

Ας βρούμε το διάκενο των τριχοειδών:

Η κάθαρση των τριχοειδών είναι ο όγκος αίματος από τον οποίο ένα ξενοβιοτικό εξαπλώνεται στον ιστό ανά μονάδα χρόνου. Κατανομή αναλογίας εξαγωγής (λόγος εξαγωγής):

Η εξίσωση (4-9) μπορεί να μετατραπεί:

Η εξίσωση (4-10) δείχνει ότι η αναλογία ανάκτησης εκφράζει το κλάσμα εξισορρόπησης μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ιστό, τα αρτηριακά τριχοειδή, στη φλεβική πλευρά των τριχοειδών αγγείων. Συγκρίνοντας τις εξισώσεις (4-5) και (4-10) διαπιστώνουμε ότι η κάθαρση των τριχοειδών είναι ίση με τη ροή αίματος επί την αναλογία ανάκτησης.

Εξετάστε μια κατανομή περιορισμένης διάχυσης (ή μια κατανομή περιορισμένης διαπερατότητας). Στο Ε>ΥΓή Γ αρτηρία≈ C φλέβα

το φάρμακο είναι ελαφρώς λιπόφιλο και η αναλογία ανάκτησης είναι μικρότερη από ένα και η κατανομή του φαρμάκου περιορίζεται από πολύ γρήγορη διάχυση μέσω της τριχοειδούς μεμβράνης. Ας προσδιορίσουμε τη μαζική μεταφορά του φαρμάκου στον ιστό:

Η κινητήρια δύναμη για τη μεταφορά του ξενοβιοτικού στον ιστό είναι η βαθμίδα συγκέντρωσης. Εξετάστε μια κατανομή περιορισμένης αιμάτωσης (ή κατανομή περιορισμένης ροής αίματος). Στο Q ή Γ φλέβα≈ Η συγκέντρωση του φαρμάκου στον ιστό C στον ιστό βρίσκεται σε ισορροπία

με τη συγκέντρωση του φαρμάκου στη φλεβική πλευρά των τριχοειδών αγγείων, και το φάρμακο είναι πολύ λιπόφιλο. Η αναλογία ανάκτησης είναι ίση ή κοντά στη μονάδα, και επομένως η απορρόφηση του φαρμάκου από τον ιστό είναι θερμοδυναμικά πολύ πιο ευνοϊκή από την παρουσία του στο αίμα και η κατανομή περιορίζεται μόνο από τον ρυθμό χορήγησης του φαρμάκου στον ιστό . Μόλις το φάρμακο φτάσει στον ιστό, απορροφάται αμέσως. Ας προσδιορίσουμε τη μαζική μεταφορά του φαρμάκου στον ιστό:

Σύνδεση φαρμάκων με πρωτεΐνες

Η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος επηρεάζει σημαντικά την κατανομή τους στον οργανισμό. Μικρά μόρια φαρμάκων που σχετίζονται με πρωτεΐνες μπορούν εύκολα να διεισδύσουν στα εμπόδια. Από αυτή την άποψη, η κατανομή του δεσμευμένου με πρωτεΐνη ξενοβιοτικού θα διαφέρει από την κατανομή του μη δεσμευμένου φαρμάκου. Η αλληλεπίδραση των λειτουργικών ομάδων του φαρμάκου με μεμβρανικούς ή ενδοκυτταρικούς υποδοχείς μπορεί να είναι σύντομη. Η δέσμευση πρωτεϊνών δεν επηρεάζει μόνο την κατανομή του φαρμάκου στον οργανισμό, αλλά επηρεάζει και το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Επομένως, είναι απαραίτητο να χρησιμοποιηθεί η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα για φαρμακοκινητική ανάλυση, ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος και βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται μαζί με άλλα φάρμακα μπορεί να διαφέρει από τα φάρμακα που λαμβάνονται μόνα τους. Οι αλλαγές στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι αποτέλεσμα της υποκατάστασης ενός φαρμάκου με άλλο σε συνδυασμό με πρωτεΐνες πλάσματος. Παρόμοια υποκατάσταση μπορεί επίσης να συμβεί σε κυτταρικό επίπεδο με άλλες πρωτεΐνες και ένζυμα ιστών. Η υποκατάσταση προκαλεί αύξηση του ελεύθερου κλάσματος του φαρμάκου στο πλάσμα και συσσώρευσή του στις θέσεις των υποδοχέων σε αναλογία με τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Είναι σημαντικό να προσαρμόζεται το δοσολογικό σχήμα των φαρμάκων όταν αυτά συγχορηγούνται. Η αλλαγή της πρωτεϊνικής δέσμευσης των φαρμάκων είναι ένα σημαντικό ζήτημα, ειδικά για φάρμακα με στενό θεραπευτικό παράθυρο.

Πρωτεΐνες πλάσματος που εμπλέκονται στην αλληλεπίδραση μεταξύ της πρωτεΐνης και του φαρμάκου

Λεύκωμα- η κύρια πρωτεΐνη του πλάσματος και των ιστών που είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση με τα φάρμακα, η οποία συντίθεται αποκλειστικά από τα ηπατοκύτταρα του ήπατος. Το μοριακό βάρος της λευκωματίνης είναι 69.000 Da. ο χρόνος ημιζωής είναι περίπου 17-18 ημέρες. Η πρωτεΐνη κατανέμεται κυρίως στο αγγειακό σύστημα και, παρά το μεγάλο μοριακό μέγεθος, μπορεί επιπλέον να κατανεμηθεί στην εξωαγγειακή ζώνη. Η λευκωματίνη έχει αρνητικά και θετικά φορτισμένες περιοχές. Το φάρμακο αλληλεπιδρά με τη λευκωματίνη λόγω των δεσμών υδρογόνου (υδροφοβική σύνδεση) και των δυνάμεων van der Waals. Ορισμένοι παράγοντες που έχουν σημαντική επίδραση στον οργανισμό, όπως η εγκυμοσύνη, η χειρουργική επέμβαση, η ηλικία, οι εθνικές και φυλετικές διαφορές, μπορεί να επηρεάσουν την αλληλεπίδραση των φαρμάκων με την αλβουμίνη. Οι νεφροί δεν φιλτράρουν τη λευκωματίνη και επομένως τα φάρμακα που συνδέονται με την αλβουμίνη δεν φιλτράρονται επίσης. Ο βαθμός δέσμευσης επηρεάζει όχι μόνο την κατανομή του φαρμάκου, αλλά και τη νεφρική αποβολή και το μεταβολισμό του φαρμάκου. Μόνο το ελεύθερο φάρμακο μπορεί να ληφθεί από τα ηπατοκύτταρα του ήπατος. Επομένως, όσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό του δεσμευμένου με πρωτεΐνη φαρμάκου, τόσο χαμηλότερη είναι η ηπατική απορρόφηση και ο ρυθμός μεταβολισμού του φαρμάκου. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ο βαθμός δέσμευσης του φαρμάκου με την αλβουμίνη του πλάσματος μπορεί επίσης να μεταβληθεί σημαντικά με τη χορήγηση άλλων φαρμάκων που αντικαθιστούν το κύριο φάρμακο, με αποτέλεσμα την αύξηση της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα.

Άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος είναι το ινωδογόνο, οι γλοβουλίνες (γ- και β 1-σφαιρίνη - τρανσφερρίνη), η σερουλοπλασμίνη και οι α- και β-λιποπρωτεΐνες. Το ινωδογόνο και η πολυμερισμένη του μορφή ινώδες εμπλέκονται στο σχηματισμό θρόμβων αίματος. Οι σφαιρίνες, δηλαδή οι γ-σφαιρίνες, είναι αντισώματα που αλληλεπιδρούν με ορισμένα αντιγόνα. Η τρανσφερρίνη εμπλέκεται στη μεταφορά του σιδήρου, η σερουλοπλασμίνη εμπλέκεται στη μεταφορά του χαλκού και οι α- και β-λιποπρωτεΐνες είναι αγγελιοφόροι των λιποδιαλυτών συστατικών.

Εκτίμηση παραμέτρων δέσμευσης πρωτεΐνης

Η σύνδεση των φαρμάκων με τις πρωτεΐνες του πλάσματος προσδιορίζεται συνήθως in vitro υπό φυσιολογικές συνθήκες pH και θερμοκρασίας σώματος. Μέθοδοι προσδιορισμού - αιμοκάθαρση ισορροπίας, δυναμική κάθαρση, υπερδιήθηση, χρωματογραφία διήθησης γέλης, υπερκεντρο-

σύντηξη, μικροδιάλυση και πολλές νέες και ταχέως αναπτυσσόμενες μεθοδολογίες για πειράματα υψηλής απόδοσης. Ο στόχος είναι να αξιολογηθεί η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου σε ισορροπία με το σύμπλεγμα πρωτεΐνης-φαρμάκου. Η επιλεγμένη μεθοδολογία και οι πειραματικές συνθήκες θα πρέπει να είναι τέτοιες ώστε να διατηρείται η σταθερότητα και η ισορροπία του συμπλόκου και να μην υπερεκτιμάται η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου λόγω της πολύ γρήγορης αποικοδόμησης του συμπλόκου κατά τη μέτρηση. Μετά από αυτό, τα περισσότερα από τα σύμπλοκα φαρμάκου-πρωτεΐνης συγκρατούνται μαζί με ασθενή χημική αλληλεπίδραση, ηλεκτροστατικό τύπο (δύναμη van der Waals) και ο δεσμός υδρογόνου τείνει να διαχωρίζεται σε υψηλή θερμοκρασία, οσμωτική πίεση και μη φυσιολογικό pH.

Η συνήθης μέθοδος αιμοκάθαρσης πλάσματος, ή διαλύματος πρωτεΐνης με pH 7,2-7,4, δεν είναι αποτελεσματική σε διάφορες συγκεντρώσεις του φαρμάκου. Το μίγμα μετά την αιμοκάθαρση γίνεται ισότονο με NaCl [στους 37°C μέσω της μεμβράνης αιμοκάθαρσης με μοριακές συσπάσεις περίπου 12.000-14.000 Da έναντι ισοδύναμου όγκου ρυθμιστικών φωσφορικών (≈67, pH 7,2-7,4)]. Η μεμβράνη αιμοκάθαρσης με τη μορφή σάκου που περιέχει την πρωτεΐνη και το φάρμακο τοποθετείται σε ρυθμιστικό διάλυμα. Η προκατασκευασμένη τροποποιημένη έκδοση του σάκου έχει δύο διαμερίσματα που χωρίζονται από μια μεμβράνη αιμοκάθαρσης. Η ισορροπία του ελεύθερου φαρμάκου που διέρχεται από τη μεμβράνη επιτυγχάνεται συνήθως σε περίπου 2-3 ​​ώρες Η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου μετράται στην πλευρά του ρυθμιστικού διαλύματος, δηλ. έξω από τον σάκο ή το διαμέρισμα, που χωρίζεται από μια μεμβράνη, η οποία πρέπει να είναι ίση με τη συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου μέσα στον σάκο ή το διαμέρισμα. η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου στον σάκο πρέπει να βρίσκεται σε ισορροπία με το φάρμακο που συνδέεται με την πρωτεΐνη. Στην αιμοκάθαρση, χρησιμοποιείται ένα διάλυμα λευκωματίνης ή ένα καθαρό δείγμα πλάσματος που περιέχει αλβουμίνη. Οι παράμετροι δέσμευσης φαρμάκου είναι το ελεύθερο κλάσμα ή η σχετική σταθερά, η οποία μπορεί να προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας το νόμο της δράσης μάζας:

όπου Κ α- σταθερά συσχέτισης. Γ Δ- συγκέντρωση ελεύθερου φαρμάκου σε μόρια. Γ Πρ- συγκέντρωση πρωτεΐνης με ελεύθερες θέσεις προσκόλλησης. CDP- συγκέντρωση του συμπλέγματος φαρμάκου-πρωτεΐνης. κ 1και k 2 - σταθερές επιπέδου άμεσων και αντίστροφων αντιδράσεων,

αντίστοιχα. Οι αμοιβαίοι δεσμοί είναι μόνιμοι και είναι γνωστοί ως σταθερές διάστασης (4-14):

Η τιμή της σχετικής σταθεράς Κ ααντιπροσωπεύει το βαθμό δέσμευσης του φαρμάκου με πρωτεΐνες. Τα φάρμακα που συνδέονται εκτενώς με τις πρωτεΐνες του πλάσματος συνήθως έχουν μεγάλη σταθερά συσχέτισης. Με βάση την εξίσωση (4-14), η συγκέντρωση του συμπλόκου φαρμάκου-πρωτεΐνης μπορεί να προσδιοριστεί:

Εάν η συγκέντρωση της ολικής πρωτεΐνης (C) στην αρχή του πειράματος στο σωληνάριο είναι γνωστή και η συγκέντρωση του συμπλόκου φαρμάκου-πρωτεΐνης (C) εκτιμηθεί πειραματικά, τότε μπορεί να προσδιοριστεί η συγκέντρωση της ελεύθερης πρωτεΐνης. (C Pr),σε ισορροπία με το σύμπλοκο:

Αντικατάσταση της εξίσωσης (4-15) με την εξίσωση (4-16) για Γ Προδηγεί:

Ας μετατρέψουμε την εξίσωση (4-18):

Κατά την ίδρυση CDP/ Με PT(αριθμός mole συνδεδεμένου φαρμάκου ανά mole πρωτεΐνης για ισορροπία) είναι ίσος με r, δηλ. r = CDP/ C PT , τότε η εξίσωση (4-19) θα αλλάξει:

Όταν πολλαπλασιάζεται η εξίσωση (4-20) επί n(nείναι ο αριθμός των θέσεων προσκόλλησης ανά mole πρωτεΐνης), λαμβάνουμε την εξίσωση Langmuir:

Εξίσωση Langmuir (4-21) και γράφημα rκατά Γ Δέχει ως αποτέλεσμα μια υπερβολική ισόθερμη (Εικόνα 4-1). Απλοποιήστε την εξίσωση (4-21). Ας πάρουμε την εξίσωση του Langmoor (4-21) σε αντίστροφη μορφή. Η διπλή αντίστροφη εξίσωση (4-22) δείχνει ότι το διάγραμμα 1/r έναντι 1/C D είναι γραμμικό με κλίση ίση με 1/nK ακαι το σημείο τομής κατά μήκος του άξονα y 1/ n(Εικόνα 4-2):

Ρύζι. 4-1.Ισόθερμη Langmoor. Στον άξονα y - ο αριθμός των mole του φαρμάκου που συνδέονται ανά mole πρωτεΐνης. στον άξονα της τετμημένης - η συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου

Μετασχηματίζοντας την εξίσωση (4-21), μπορούν να ληφθούν δύο εκδοχές της γραμμικής εξίσωσης:

Η πλοκή του Scatchard περιγράφει τη σχέση μεταξύ r/C Δκαι rως ευθεία γραμμή με κλίση ίση με τη συνειρμική σταθερά Κ α(Εικ. 4-3). Σημείο τομής με άξονα Χισούται με τον αριθμό των συνδεδεμένων τμημάτων n, το σημείο τομής με τον άξονα στοείναι ίσο με pK a ..

Επιπλέον, η εξίσωση (4-21) μπορεί να αναδιαταχθεί για να παρέχει μια ευθεία σχέση όσον αφορά τις συγκεντρώσεις ελεύθερου και δεσμευμένου φαρμάκου:

Ρύζι. 4-2.Διπλή αμοιβαία πλοκή Klotz

Η εξίσωση (4-21) δείχνει τη σχέση μεταξύ αμοιβαίας r(moles δεσμευμένου φαρμάκου ανά mole πρωτεΐνης) και Γ Δ

Ρύζι. 4-3.Γραμμικό διάγραμμα CDP/CD (αναλογία δεσμευμένων θέσεων προς ελεύθερο φάρμακο) έναντι CDP (συγκέντρωση δεσμευμένου φαρμάκου)

(συγκέντρωση ελεύθερου φαρμάκου). Σημείο τομής με άξονα στοείναι το αντίστροφο του αριθμού των δεσμευμένων θέσεων ανά mole πρωτεΐνης και η αναλογία της κλίσης προς το σημείο τομής στο- συσχετιστική σταθερά ισορροπίας.

Πρόγραμμα c dp / c dκατά γ dp -

ευθεία με κλίση ίση με -K a και σημείο τομής κατά μήκος του άξονα y nKC PT.Αυτή η εξίσωση χρησιμοποιείται όταν η συγκέντρωση πρωτεΐνης είναι άγνωστη. Η εκτίμηση K a βασίζεται στη συγκέντρωση του φαρμάκου που μετράται στο ρυθμιστικό διαμέρισμα. Ο προσδιορισμός του δεσμευμένου με πρωτεΐνη φαρμάκου βασίζεται στην αξιολόγηση του ελεύθερου κλάσματος

Το οικόπεδο Scatchard (Εικόνα 4-4) είναι μια ευθεία γραμμή (για έναν τύπο συνδεδεμένων αγροτεμαχίων).

Η εξίσωση του Langmoor για διάφορους τύπους συνδεδεμένων αγροτεμαχίων:

όπου n 1 και K a1 - παράμετροι του ίδιου τύπου πανομοιότυπα συνδεδεμένων τμημάτων. n 2 και K a2 - παράμετροι του δεύτερου τύπου πανομοιότυπα συνδεδεμένων τμημάτων και ούτω καθεξής. Για παράδειγμα, ένα υπόλειμμα ασπαρτικού ή γλουταμικού οξέος, -COO - , μπορεί να είναι ένας τύπος θέσης προσκόλλησης και -S - υπόλειμμα κυστεΐνης ή -NH 2± - υπόλειμμα ιστιδίνης - ο δεύτερος τύπος θέσης προσκόλλησης. Όταν ένα φάρμακο έχει συγγένεια για δύο τύπους θέσεων δέσμευσης, τότε η πλοκή

Ρύζι. 4-4.Οικόπεδο Scatchard

Scatchard r/Dκατά rαντιπροσωπεύει όχι μια ευθεία γραμμή, αλλά μια καμπύλη (Εικ. 4-5). Η προέκταση των τμημάτων γραμμής έναρξης και τέλους της καμπύλης έχει ως αποτέλεσμα ευθείες γραμμές που ταιριάζουν στις εξισώσεις:

Ρύζι. 4-5.Οικόπεδο Scatchard

Το διάγραμμα Scatchard αντιπροσωπεύει τη δέσμευση πρωτεϊνών δύο διαφορετικών κατηγοριών περιοχών. Η καμπύλη αντιπροσωπεύει τα δύο πρώτα στοιχεία

εξισώσεις (4-26), οι οποίες ορίζονται ως ευθείες γραμμές – συνέχειες των γραμμικών τμημάτων του αρχικού και του τελικού τμήματος της καμπύλης. Η γραμμή 1 αντιπροσωπεύει υψηλή συγγένεια (συγγένεια) και χαμηλή χωρητικότητα των θέσεων σύνδεσης και η γραμμή 2 - χαμηλή συγγένεια και υψηλή χωρητικότητα των θέσεων σύνδεσης.

Όταν η συγγένεια και η χωρητικότητα δύο θέσεων σύνδεσης είναι διαφορετικές, τότε η γραμμή με το μεγαλύτερο σημείο τομής στοκαι μικρότερο σημείο τομής Χορίζει υψηλή συνάφεια και χαμηλή χωρητικότητα τοποθεσίας, ενώ μια γραμμή με μικρότερο σημείο τομής στοκαι μεγαλύτερο σημείο τομής Χκαθορίζει τη χαμηλή συγγένεια και την υψηλή χωρητικότητα των θέσεων πρόσδεσης.

4.2. ΔΙΕΙΣΧΥΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΕΣΩ ΙΣΤΟΑΙΜΑΤΙΚΩΝ ΦΡΑΜΑΤΩΝ

Τα περισσότερα φάρμακα μετά την απορρόφηση και την είσοδο στο αίμα κατανέμονται άνισα σε διαφορετικά όργανα και ιστούς και δεν είναι πάντα δυνατό να επιτευχθεί η επιθυμητή συγκέντρωση του φαρμάκου στο όργανο-στόχο. Σημαντική επίδραση στη φύση της διανομής των φαρμάκων έχουν ιστοαιμικούς φραγμούς που εμφανίζονται στον τρόπο διανομής τους. Το 1929 ο Ακαδημαϊκός Λ.Σ. Ο Stern για πρώτη φορά στο Διεθνές Συνέδριο Φυσιολογίας στη Βοστώνη ανέφερε την ύπαρξη του

το σώμα των φυσιολογικών προστατευτικών και ρυθμιστικών ιστοαιμικών φραγμών (HGB). Έχει αποδειχθεί ότι ο φυσιολογικός ιστοαιμικός φραγμός είναι ένα σύμπλεγμα από τις πιο πολύπλοκες φυσιολογικές διεργασίες που συμβαίνουν μεταξύ αίματος και υγρού ιστού. Το GGB ρυθμίζει τη ροή των ουσιών που είναι απαραίτητες για τη δραστηριότητά τους από το αίμα σε όργανα και ιστούς και η έγκαιρη απέκκριση των τελικών προϊόντων του κυτταρικού μεταβολισμού, εξασφαλίζει τη σταθερότητα της βέλτιστης σύνθεσης του ιστικού (εξωκυτταρικού) υγρού. Ταυτόχρονα, το HGB εμποδίζει την είσοδο ξένων ουσιών από το αίμα σε όργανα και ιστούς. Ένα χαρακτηριστικό του GGB είναι η επιλεκτική διαπερατότητά του, δηλ. την ικανότητα να διοχετεύονται ορισμένες ουσίες και να συγκρατούν άλλες. Οι περισσότεροι ερευνητές αναγνωρίζουν την ύπαρξη εξειδικευμένων φυσιολογικών HGB, τα οποία είναι σημαντικά για τη φυσιολογική λειτουργία μεμονωμένων οργάνων και ανατομικών δομών. Αυτά περιλαμβάνουν: αιματοεγκεφαλικό (μεταξύ αίματος και κεντρικού νευρικού συστήματος), αιματοοφθαλμικό (μεταξύ αίματος και ενδοφθάλμιου υγρού), αιματολαβυρινθικό (μεταξύ αίματος και ενδόλυμφου λαβυρίνθου), φραγμός μεταξύ αίματος και γονάδων (αιματοωοθηκικό, αιματοόρχι). Ο πλακούντας έχει επίσης ιδιότητες «φραγμού» που προστατεύουν το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Τα κύρια δομικά στοιχεία των ιστοαιμικών φραγμών είναι το ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων, η βασική μεμβράνη, η οποία περιλαμβάνει μεγάλο αριθμό ουδέτερων βλεννοπολυσακχαριτών, την κύρια άμορφη ουσία, ίνες κ.λπ. Η δομή του HGB καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τα δομικά χαρακτηριστικά του οργάνου και ποικίλλει ανάλογα με τα μορφολογικά και φυσιολογικά χαρακτηριστικά του οργάνου και του ιστού.

Διείσδυση φαρμάκων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού

Οι κύριες διεπαφές μεταξύ του ΚΝΣ και της περιφερικής κυκλοφορίας είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός (BBB) ​​και οι φραγμοί του αιματοδιαλυτικού. Το εμβαδόν της επιφάνειας του BBB είναι περίπου 20 m 2 και χιλιάδες φορές μεγαλύτερο από το εμβαδόν του φραγμού του αιματοδιαλυτικού, επομένως το BBB είναι το κύριο εμπόδιο μεταξύ του ΚΝΣ και της συστηματικής κυκλοφορίας. Η παρουσία στις δομές του εγκεφάλου του BBB, που διαχωρίζει την κυκλοφορία από τον διάμεσο χώρο και εμποδίζει την είσοδο ενός αριθμού πολικών ενώσεων απευθείας στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, καθορίζει τα χαρακτηριστικά της φαρμακευτικής θεραπείας.

Νευρολογικές παθήσεις PII. Η διαπερατότητα του ΒΒΒ καθορίζεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών αγγείων του εγκεφάλου, τα οποία έχουν επιθηλιακές, εξαιρετικά ανθεκτικές σφιχτές συνδέσεις, οι οποίες αποκλείουν τις παρακυτταρικές οδούς για διακυμάνσεις των ουσιών μέσω του ΒΒΒ, και η διείσδυση των φαρμάκων στον εγκέφαλο εξαρτάται από τη διακυτταρική μεταφορά. Τα γλοιακά στοιχεία που ευθυγραμμίζουν την εξωτερική επιφάνεια του ενδοθηλίου και, προφανώς, παίζουν το ρόλο μιας πρόσθετης λιπιδικής μεμβράνης, έχουν επίσης κάποια σημασία. Τα λιπόφιλα φάρμακα συνήθως διαχέονται εύκολα μέσω του BBB, σε αντίθεση με τα υδρόφιλα φάρμακα, η παθητική μεταφορά των οποίων περιορίζεται από εξαιρετικά ανθεκτικές στενές συνδέσεις ενδοθηλιακών κυττάρων. Ο συντελεστής διαλυτότητας στα λίπη είναι καθοριστικής σημασίας για τη διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι τα γενικά αναισθητικά - η ταχύτητα της ναρκωτικής τους δράσης είναι ευθέως ανάλογη με τον συντελεστή διαλυτότητας στα λίπη. Το διοξείδιο του άνθρακα, το οξυγόνο και οι λιπόφιλες ουσίες (που περιλαμβάνουν τα περισσότερα αναισθητικά) περνούν εύκολα μέσω του BBB, ενώ για τα περισσότερα ιόντα, πρωτεΐνες και μεγάλα μόρια (για παράδειγμα, μαννιτόλη) είναι πρακτικά αδιαπέραστο. Πρακτικά δεν υπάρχει πινοκύττωση στα τριχοειδή αγγεία του εγκεφάλου. Υπάρχουν και άλλοι τρόποι διείσδυσης των ενώσεων μέσω του ΒΒΒ, έμμεσα μέσω του υποδοχέα, με τη συμμετοχή συγκεκριμένων φορέων. Έχει αποδειχθεί ότι ειδικοί υποδοχείς για ορισμένα από τα κυκλοφορούντα πεπτίδια και πρωτεΐνες του πλάσματος εκφράζονται στο τριχοειδές ενδοθήλιο του εγκεφάλου. Το σύστημα πεπτιδικών υποδοχέων του ΒΒΒ περιλαμβάνει υποδοχείς ινσουλίνης, τρανσφερρίνης, λιποπρωτεϊνών κ.λπ. Η μεταφορά μεγάλων πρωτεϊνικών μορίων εξασφαλίζεται με την ενεργό σύλληψή τους. Έχει διαπιστωθεί ότι η διείσδυση φαρμάκων και ενώσεων στον εγκέφαλο μπορεί να πραγματοποιηθεί με ενεργή μεταφορά με τη συμμετοχή ενεργών συστημάτων μεταφοράς «άντλησης» και «άντλησης» (Εικ. 4.6). Αυτό καθιστά δυνατό τον έλεγχο της επιλεκτικής μεταφοράς των ναρκωτικών μέσω του BBB και τον περιορισμό της μη επιλεκτικής διανομής τους. Η ανακάλυψη μεταφορέων «άντλησης» - γλυκοπρωτεΐνη-P (MDR1), μεταφορείς της οικογένειας πρωτεϊνών που σχετίζονται με την πολλαπλή αντοχή στα φάρμακα (MRP), πρωτεΐνη αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) έχει συμβάλει σημαντικά στην κατανόηση της μεταφοράς φαρμάκων μέσω του BBB. Η P-γλυκοπρωτεΐνη έχει αποδειχθεί ότι περιορίζει τη μεταφορά ορισμένων ουσιών στον εγκέφαλο. Βρίσκεται στο κορυφαίο τμήμα των ενδοθηλιακών κυττάρων και εκτελεί την απέκκριση κυρίως υδρόφιλων κατιόντων από τον εγκέφαλο στον αυλό των αγγείων.

Ρύζι. 4.6.Μεταφορείς που εμπλέκονται στη μεταφορά ναρκωτικών μέσω του BBB (Ho R.H., Kim R.B., 2005)

νέα φάρμακα, για παράδειγμα, κυτταροστατικά, αντιρετροϊκά φάρμακα, κ.λπ. Η σημασία της P-γλυκοπρωτεΐνης στον περιορισμό της μεταφοράς φαρμάκων μέσω του BBB μπορεί να αποδειχθεί χρησιμοποιώντας το παράδειγμα της λοπεραμίδης, η οποία είναι ένα πιθανό οπιοειδές φάρμακο με τον μηχανισμό δράσης της στο γαστρεντερικό υποδοχείς της οδού. Ωστόσο, δεν υπάρχουν επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ευφορία, αναπνευστική καταστολή), καθώς η λοπεραμίδη, ως υπόστρωμα της P-γλυκοπρωτεΐνης, δεν διεισδύει στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Παρουσία αναστολέα mdrlκινιδίνη, οι κεντρικές επιδράσεις της λοπεραμίδης αυξάνονται. Οι μεταφορείς από την οικογένεια MRP βρίσκονται είτε στο βασικό είτε στο κορυφαίο τμήμα των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυτοί οι μεταφορείς αφαιρούν τα γλυκουρονωμένα, θειωμένα ή γλουταθειόνη συζεύγματα φαρμάκων. Στο πείραμα, διαπιστώθηκε ότι η πρωτεΐνη MRP2 με αντοχή σε πολλά φάρμακα εμπλέκεται στη λειτουργία του BBB και περιορίζει τη δραστηριότητα των αντιεπιληπτικών φαρμάκων.

Ορισμένα μέλη της οικογένειας των μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT3) εκφράζονται σε τριχοειδικά ενδοθηλοκύτταρα του εγκεφάλου, τα οποία παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη διανομή ενός αριθμού φαρμάκων στο ΚΝΣ. Τα φαρμακευτικά υποστρώματα αυτών των μεταφορέων είναι, για παράδειγμα, η φεξοφεναδίνη, η ινδομεθακίνη. Η έκφραση ισομορφών πολυπεπτιδίων που μεταφέρουν οργανικά ανιόντα (OATP1A2) στο BBB είναι σημαντική για τη διείσδυση φαρμάκων στον εγκέφαλο. Ωστόσο, πιστεύεται ότι η έκφραση των μεταφορέων «άντλησης» (MDR1, MRP, BCRP) είναι ο λόγος για την περιορισμένη φαρμακολογική πρόσβαση των φαρμάκων στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς, όταν η συγκέντρωση μπορεί να είναι χαμηλότερη από αυτή που απαιτείται για την επίτευξη του επιθυμητό αποτέλεσμα. Σημαντικός

Ο αριθμός των μιτοχονδρίων στο ενδοθήλιο των τριχοειδών αγγείων του εγκεφάλου υποδηλώνει την ικανότητα διατήρησης ενεργειακά εξαρτώμενων και μεταβολικών διεργασιών που είναι διαθέσιμες για την ενεργό μεταφορά φαρμάκων μέσω του BBB. Στα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών αγγείων του εγκεφάλου, βρέθηκαν ένζυμα που είναι ικανά να οξειδώνουν, να συνδέουν ενώσεις για να προστατεύουν τα ίδια τα κύτταρα και, κατά συνέπεια, τον εγκέφαλο από πιθανές τοξικές επιδράσεις. Έτσι, υπάρχουν τουλάχιστον δύο λόγοι που περιορίζουν τη ροή των φαρμάκων στο ΚΝΣ. Πρώτον, αυτά είναι τα δομικά χαρακτηριστικά του BBB. Δεύτερον, το BBB περιλαμβάνει ένα ενεργό μεταβολικό σύστημα ενζύμων και ένα σύστημα «άντλησης» μεταφορέων, το οποίο αποτελεί ένα βιοχημικό φραγμό για τα περισσότερα ξενοβιοτικά. Αυτός ο συνδυασμός φυσικών και βιοχημικών ιδιοτήτων του ενδοθηλίου BBB εμποδίζει περισσότερο από το 98% των πιθανών νευροτροπικών φαρμάκων να φτάσουν στον εγκέφαλο.

Παράγοντες που επηρεάζουν τη μεταφορά φαρμάκων στον εγκέφαλο

Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των ενδογενών ουσιών και ασθενειών επηρεάζουν τις λειτουργίες του BBB, οδηγώντας σε αλλαγές στη μεταφορά του φαρμάκου στον εγκέφαλο. Διάφορες παθολογικές καταστάσεις μπορούν να διαταράξουν τη διαπερατότητα των φραγμών του ιστού αίματος, για παράδειγμα, με μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, η διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού αυξάνεται απότομα, γεγονός που προκαλεί διάφορα είδη παραβιάσεων της ακεραιότητας των γύρω ιστών. Αύξηση της διαπερατότητας του BBB παρατηρείται σε σκλήρυνση κατά πλάκας, νόσο Alzheimer, άνοια σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, εγκεφαλίτιδα και μηνιγγίτιδα, υψηλή αρτηριακή πίεση, ψυχικές διαταραχές. Ένας σημαντικός αριθμός νευροδιαβιβαστών, κυτοκινών, χημειοκινών, περιφερικών ορμονών, έκθεση σε ενεργές μορφές Ο 2 μπορεί να αλλάξει τις λειτουργίες και τη διαπερατότητα του ΒΒΒ. Για παράδειγμα, η ισταμίνη, που δρα στους υποδοχείς Η2 που αντιμετωπίζουν τον αυλό των ενδοθηλιακών κυττάρων, αυξάνει τη διαπερατότητα του φραγμού για ουσίες χαμηλού μοριακού βάρους, γεγονός που σχετίζεται με παραβίαση των στενών συνδέσεων μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων. Η διαπερατότητα των ιστοαιμικών φραγμών μπορεί να αλλάξει κατευθυντικά, η οποία χρησιμοποιείται στην κλινική (για παράδειγμα, για την αύξηση της αποτελεσματικότητας των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων). Η μείωση των λειτουργιών φραγμού του BBB λόγω παραβίασης της δομής των σφιχτών συνδέσμων χρησιμοποιείται για την παροχή φαρμάκων στον εγκέφαλο, για παράδειγμα, τη χρήση μαννιτόλης, ουρίας. Το οσμωτικό «άνοιγμα» του ΒΒΒ καθιστά δυνατή την παροχή στους ασθενείς πρωτοπαθούς λεμφώματος

εγκέφαλος και γλοιοβλάστωμα αύξησαν τη μεταφορά στον εγκέφαλο για περιορισμένη χρονική περίοδο κυτταροστατικών (π.χ. μεθοτρεξάτη, προκαρβαζίνη). Μια πιο ήπια μέθοδος επιρροής του ΒΒΒ είναι το «βιοχημικό» του άνοιγμα, που βασίζεται στην ικανότητα των προσταγλανδινών, φλεγμονωδών μεσολαβητών, να αυξάνουν το πορώδες των εγκεφαλικών αγγείων. Μια θεμελιωδώς διαφορετική δυνατότητα αύξησης της παροχής φαρμάκου στον εγκέφαλο είναι η χρήση προφαρμάκων. Η παρουσία στον εγκέφαλο συγκεκριμένων συστημάτων μεταφοράς για την παροχή των συστατικών υποστήριξης της ζωής του (αμινοξέα, γλυκόζη, αμίνες, πεπτίδια) επιτρέπει τη χρήση τους για τον σκοπό της κατευθυνόμενης μεταφοράς υδρόφιλων φαρμάκων στον εγκέφαλο. Η αναζήτηση μέσων για τη μεταφορά πολικών ενώσεων, που χαρακτηρίζεται από χαμηλή διαπερατότητα μέσω του BBB, επεκτείνεται συνεχώς. Ελπιδοφόρα από αυτή την άποψη μπορεί να είναι η δημιουργία συστημάτων μεταφοράς που βασίζονται σε φυσικές κατιονικές πρωτεΐνες - ιστόνες. Πιστεύεται ότι η πρόοδος στον τομέα της δημιουργίας νέων αποτελεσματικών φαρμάκων μπορεί να επιτευχθεί με τη βελτίωση των μεθόδων για την επιλογή πολλά υποσχόμενων χημικών ενώσεων και τη βελτιστοποίηση των οδών χορήγησης για πεπτιδικά και πρωτεϊνικά φάρμακα, καθώς και γενετικού υλικού. Μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα νανοσωματίδια είναι ικανά να μεταφέρουν ενώσεις πεπτιδικής δομής (ντελαργίνη), υδρόφιλες ουσίες (τουμποκουραρίνη), φάρμακα που αντλούνται από τον εγκέφαλο από την P-γλυκοπρωτεΐνη (λοπεραμίδη, δοξορουβικίνη) στον εγκέφαλο. Μία από τις πολλά υποσχόμενες κατευθύνσεις για τη δημιουργία φαρμάκων που διαπερνούν τους ισταγματικούς φραγμούς είναι η ανάπτυξη νανοσφαιρών με βάση τροποποιημένο διοξείδιο του πυριτίου, ικανών να παρέχουν αποτελεσματική παράδοση γενετικού υλικού στα κύτταρα-στόχους.

Μεταφορά φαρμάκων μέσω του αιματοπλακουντιακού φραγμού

Η προηγούμενη υπόθεση ότι ο φραγμός του πλακούντα παρέχει φυσική προστασία του εμβρύου από τις επιδράσεις εξωγενών ουσιών, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων, ισχύει μόνο σε περιορισμένο βαθμό. Ο ανθρώπινος πλακούντας είναι ένα πολύπλοκο σύστημα μεταφοράς που λειτουργεί ως ημιπερατό φράγμα που χωρίζει τη μητέρα από το έμβρυο. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ο πλακούντας ρυθμίζει την ανταλλαγή ουσιών, αερίων, ενδογενών και εξωγενών μορίων, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων, στο σύμπλεγμα εμβρύου-μητέρας. Μια σειρά από μελέτες έχουν δείξει ότι ο πλακούντας μορφολογικά και λειτουργικά παίζει το ρόλο ενός οργάνου που είναι υπεύθυνο για τη μεταφορά των φαρμάκων.

Ο ανθρώπινος πλακούντας αποτελείται από εμβρυϊκούς ιστούς (χοριακή πλάκα και χοριακή λάχνη) και μητρικό (decidua). Τα φυλλώδη διαφράγματα χωρίζουν το όργανο σε 20-40 κοτυληδόνες, οι οποίες αντιπροσωπεύουν τις δομικές και λειτουργικές αγγειακές μονάδες του πλακούντα. Κάθε κοτυληδόνα αντιπροσωπεύεται από ένα λαχνοειδή δέντρο, που αποτελείται από το ενδοθήλιο των εμβρυϊκών τριχοειδών αγγείων, το στρώμα λαχνών και το τροφοβλαστικό στρώμα, που πλένεται από το αίμα της μητέρας, που βρίσκεται στον μεσολάχνειο χώρο. Η εξωτερική στιβάδα κάθε λαχνοειδής δέντρου σχηματίζεται από έναν πολυπύρηνο συγκυτιοτροφοβλάστη. Το πολωμένο συγκυτιοτροφοβλαστικό στρώμα, που αποτελείται από μια μικρολαχνοειδή κορυφαία μεμβράνη που βλέπει στο αίμα της μητέρας και μια βασική (εμβρυϊκή) μεμβράνη είναι ένα αιμοπλακουντιακό φράγμα για τη διαπλακουντιακή μεταφορά των περισσότερων ουσιών. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το πάχος του φραγμού του πλακούντα μειώνεται, κυρίως λόγω της εξαφάνισης του κυτταροτροφοβλαστικού στρώματος.

Η λειτουργία μεταφοράς του πλακούντα καθορίζεται κυρίως από την πλακουντιακή μεμβράνη (αιματοπλακουντιακός φραγμός), με πάχος περίπου 0,025 mm, που χωρίζει το κυκλοφορικό σύστημα της μητέρας και το κυκλοφορικό σύστημα του εμβρύου.

Υπό φυσιολογικές και παθολογικές συνθήκες, ο μεταβολισμός του πλακούντα θα πρέπει να θεωρείται ως ενεργή λειτουργία της μεμβράνης του πλακούντα, η οποία ελέγχει επιλεκτικά τη διέλευση των ξενοβιοτικών μέσω αυτής. Η μεταφορά φαρμάκων μέσω του πλακούντα μπορεί να εξεταστεί με βάση τη μελέτη των ίδιων μηχανισμών που λειτουργούν όταν οι ουσίες διέρχονται από άλλες βιολογικές μεμβράνες.

Είναι γνωστό ότι ο πλακούντας εκτελεί πολυάριθμες λειτουργίες όπως ανταλλαγή αερίων, μεταφορά θρεπτικών ουσιών και αποβλήτων, παραγωγή ορμονών, λειτουργία ως ενεργό ενδοκρινικό όργανο ζωτικής σημασίας για μια επιτυχημένη εγκυμοσύνη. Θρεπτικά συστατικά όπως η γλυκόζη, τα αμινοξέα και οι βιταμίνες περνούν μέσω του πλακούντα με ειδικούς μηχανισμούς μεταφοράς που εμφανίζονται στη μητρική κορυφαία μεμβράνη και στη βασική μεμβράνη του εμβρύου της συγκυτιοτροφοβλάστης. Ταυτόχρονα, η απομάκρυνση των μεταβολικών προϊόντων από το κυκλοφορικό σύστημα του εμβρύου μέσω του πλακούντα στο κυκλοφορικό σύστημα της μητέρας γίνεται επίσης μέσω ειδικών μηχανισμών μεταφοράς. Για ορισμένες ενώσεις, ο πλακούντας χρησιμεύει ως προστατευτικό φράγμα για το αναπτυσσόμενο έμβρυο, εμποδίζοντας την είσοδο καταστροφικών

προσωπικά ξενοβιοτικά από τη μητέρα στο έμβρυο, ενώ για άλλους διευκολύνει τη μετάβασή τους τόσο στο έμβρυο όσο και από το εμβρυϊκό διαμέρισμα.

Μεταφορά φαρμάκων στον πλακούντα

Είναι γνωστοί πέντε μηχανισμοί διαπλακουντιακής ανταλλαγής: παθητική διάχυση, διευκολυνόμενη διάχυση, ενεργητική μεταφορά, φαγοκυττάρωση και πινοκύττωση. Οι δύο τελευταίοι μηχανισμοί έχουν σχετική σημασία στη μεταφορά των φαρμάκων στον πλακούντα και τα περισσότερα φάρμακα χαρακτηρίζονται από ενεργή μεταφορά.

Η παθητική διάχυση είναι η κυρίαρχη μορφή μεταβολισμού στον πλακούντα, η οποία επιτρέπει στο μόριο να κινηθεί προς τα κάτω στη βαθμίδα συγκέντρωσης. Η ποσότητα των φαρμάκων που κινούνται μέσω του πλακούντα με παθητική διάχυση σε οποιαδήποτε χρονική περίοδο εξαρτάται από τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα του αίματος της μητέρας, τις φυσικοχημικές του ιδιότητες και τις ιδιότητες του πλακούντα, που καθορίζουν πόσο γρήγορα συμβαίνει αυτό.

Η διαδικασία αυτής της διάχυσης διέπεται από το νόμο του Fick.

Ωστόσο, ο ρυθμός παθητικής διάχυσης είναι τόσο χαμηλός που η συγκέντρωση ισορροπίας στο αίμα της μητέρας και του εμβρύου δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο πλακούντας είναι σαν μια διπλοστοιβάδα λιπιδική μεμβράνη και έτσι μόνο το μη δεσμευμένο σε πρωτεΐνες κλάσμα φαρμάκων μπορεί ελεύθερα να διαχέεται σε αυτόν.

Η παθητική διάχυση είναι χαρακτηριστική των χαμηλών μοριακών, λιποδιαλυτών, κυρίως μη ιονισμένων μορφών φαρμάκων. Οι λιπόφιλες ουσίες σε μη ιονισμένη μορφή διαχέονται εύκολα μέσω του πλακούντα στο αίμα του εμβρύου (αντιπυρίνη, θειοπεντάλη). Ο ρυθμός μεταφοράς μέσω του πλακούντα εξαρτάται κυρίως από τη συγκέντρωση της μη ιονισμένης μορφής ενός συγκεκριμένου φαρμάκου σε δεδομένο pH του αίματος, τη διαλυτότητα στα λιπίδια και το μέγεθος των μορίων. Τα φάρμακα με μοριακό βάρος > 500 Da συχνά δεν διαπερνούν πλήρως τον πλακούντα και τα φάρμακα με μοριακό βάρος > 1000 Da διεισδύουν πιο αργά στη μεμβράνη του πλακούντα. Για παράδειγμα, διάφορες ηπαρίνες (3000-15000 Da) δεν διασχίζουν τον πλακούντα λόγω του σχετικά υψηλού μοριακού τους βάρους. Τα περισσότερα φάρμακα έχουν μοριακό βάρος > 500 Da, επομένως το μέγεθος του μορίου σπάνια περιορίζει τη διέλευσή τους από τον πλακούντα.

Βασικά, τα φάρμακα είναι αδύναμα οξέα ή βάσεις και η διάσπασή τους συμβαίνει σε μια φυσιολογική τιμή pH. Στην ιονισμένη μορφή, τα φάρμακα συνήθως δεν μπορούν να περάσουν από τη λιπιδική μεμβράνη.

πλακούντας. Η διαφορά μεταξύ του εμβρυϊκού και του μητρικού pH επηρεάζει την αναλογία συγκέντρωσης εμβρύου/μητέρας για το κλάσμα ελεύθερου φαρμάκου. Υπό κανονικές συνθήκες, το pH του εμβρύου είναι πρακτικά το ίδιο με το pH της μητέρας. Ωστόσο, υπό ορισμένες συνθήκες, η τιμή του pH του εμβρύου μπορεί να μειωθεί σημαντικά, με αποτέλεσμα τη μείωση της μεταφοράς απαραίτητων φαρμάκων από το έμβρυο στο μητρικό διαμέρισμα. Για παράδειγμα, μια μελέτη μεταφοράς λιδοκαΐνης από τον πλακούντα με το τεστ MEGX έδειξε ότι η συγκέντρωση λιδοκαΐνης στο έμβρυο είναι υψηλότερη από ό,τι στη μητέρα κατά τον τοκετό, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο ή στο νεογνό.

Διευκολυνόμενη διάχυση

Αυτός ο μηχανισμός μεταφοράς είναι χαρακτηριστικός για ένα μικρό αριθμό φαρμάκων. Συχνά αυτός ο μηχανισμός συμπληρώνει την παθητική διάχυση, για παράδειγμα στην περίπτωση της γκανσικλοβίρης. Η διευκολυνόμενη διάχυση δεν απαιτεί ενέργεια, χρειάζεται μια ουσία φορέας. Συνήθως, το αποτέλεσμα αυτού του τύπου μεταφοράς φαρμάκων μέσω του πλακούντα είναι η ίδια συγκέντρωση στο πλάσμα του αίματος της μητέρας και του εμβρύου. Αυτός ο μηχανισμός μεταφοράς είναι ειδικός κυρίως για ενδογενή υποστρώματα (π.χ. ορμόνες, νουκλεϊκά οξέα).

Ενεργή μεταφορά ναρκωτικών

Μελέτες των μοριακών μηχανισμών μεταφοράς ενεργού φαρμάκου μέσω της μεμβράνης του πλακούντα έχουν δείξει τον σημαντικό ρόλο του στη λειτουργία του αιματοπλακουντιακού φραγμού. Αυτός ο μηχανισμός μεταφοράς είναι χαρακτηριστικός για φάρμακα που έχουν δομική ομοιότητα με ενδογενείς ουσίες. Σε αυτή την περίπτωση, η διαδικασία μεταφοράς ουσιών εξαρτάται όχι μόνο από το μέγεθος του μορίου, αλλά και από την παρουσία μιας ουσίας φορέα (μεταφορέα).

Η ενεργή μεταφορά φαρμάκων μέσω της μεμβράνης του πλακούντα από μια αντλία πρωτεΐνης απαιτεί ενεργειακή δαπάνη, συνήθως λόγω της υδρόλυσης ATP ή της ενέργειας της διαμεμβρανικής ηλεκτροχημικής βαθμίδας κατιόντων Na+, Cl+ ή H+. Όλοι οι ενεργοί μεταφορείς μπορούν να λειτουργήσουν ενάντια στην κλίση συγκέντρωσης, αλλά μπορούν επίσης να γίνουν ουδέτεροι.

Οι ενεργοί μεταφορείς φαρμάκων βρίσκονται είτε στο μητρικό τμήμα της κορυφαίας μεμβράνης είτε στο εμβρυϊκό τμήμα της βασικής μεμβράνης, όπου μεταφέρουν φάρμακα στον συγκυτιοτροφοβλάστη

ή από αυτό. Ο πλακούντας περιέχει μεταφορείς που διευκολύνουν την κίνηση των υποστρωμάτων από τον πλακούντα στη μητρική ή εμβρυϊκή κυκλοφορία («άντληση»), καθώς και μεταφορείς που μετακινούν υποστρώματα τόσο μέσα όσο και έξω από τον πλακούντα, διευκολύνοντας έτσι τη μεταφορά των ξενοβιοτικών μέσα και έξω. το εμβρυϊκό και το μητρικό διαμέρισμα (« άντληση»/«άντληση»). Υπάρχουν μεταφορείς που ρυθμίζουν την κίνηση των υποστρωμάτων μόνο στον πλακούντα ("άντληση").

Η έρευνα της τελευταίας δεκαετίας έχει αφιερωθεί στη μελέτη των «αντλητικών μεταφορέων» ως «ενεργού συστατικού» του «φραγμού» του πλακούντα. Είναι η P-γλυκοπρωτεΐνη (MDR1), μια οικογένεια πρωτεϊνών που σχετίζονται με ανθεκτικότητα σε πολλά φάρμακα (MRP) και πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP). Η ανακάλυψη αυτών των μεταφορέων συνέβαλε σημαντικά στην κατανόηση της διαπλακουντιακής φαρμακοκινητικής.

Η γλυκοπρωτεΐνη-Ρ, μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το ανθρώπινο γονίδιο αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα MDR1, εκφράζεται στη μητρική πλευρά της πλακουντιακής μεμβράνης της συγκυτιοτροφοβλάστης, όπου απομακρύνει ενεργά τα λιπόφιλα φάρμακα από το εμβρυϊκό διαμέρισμα λόγω της ενέργειας της υδρόλυσης ATP. Η γλυκοπρωτεΐνη-Ρ είναι ένας μεταφορέας «καυσαερίων», που απομακρύνει ενεργά τα ξενοβιοτικά από την εμβρυϊκή κυκλοφορία στην κυκλοφορία της μητέρας. Η P-γλυκοπρωτεΐνη έχει ένα ευρύ φάσμα υποστρώματος, φέροντας λιπόφιλα φάρμακα, ουδέτερα και φορτισμένα κατιόντα που ανήκουν σε διάφορες φαρμακολογικές ομάδες, συμπεριλαμβανομένων των αντιμικροβιακών (π.χ. ριφαμπικίνη), των αντιικών (π.χ. αναστολέων πρωτεάσης HIV), των αντιαρρυθμικών φαρμάκων (π.χ. βεραπαμίλη) , των αντινεοπλασματικών (για παράδειγμα, βινκριστίνη).

Στην κορυφαία μεμβράνη της συγκυτιοτροφοβλάστης, αποκαλύφθηκε η έκφραση τριών τύπων μεταφορέων «άντλησης» από την οικογένεια MRP (MRP1-MRP3), οι οποίοι εμπλέκονται στη μεταφορά πολλών υποστρωμάτων φαρμάκων και των μεταβολιτών τους: μετατρεξάτη, βινκριστίνη, βινμπλαστίνη, σισπλατίνη, αντιιικά φάρμακα, παρακεταμόλη, αμπικιλλίνη κ.λπ.

Βρέθηκε υψηλή δραστηριότητα της εξαρτώμενης από το ATP πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού (BCRP) στον πλακούντα. Το BCRP μπορεί να ενεργοποιήσει την αντίσταση των καρκινικών κυττάρων στα αντικαρκινικά φάρμακα - τοποτεκάνη, δοξορουβικίνη κ.λπ. Έχει αποδειχθεί ότι

Η BCRP του πλακούντα περιορίζει τη μεταφορά της τοποτεκάνης και της μιτοξαντρόνης στο έμβρυο σε έγκυα ποντίκια.

Μεταφορείς οργανικών κατιόντων

Ο μεταφορέας δύο οργανικών κατιόντων (OCT2) εκφράζεται στη βασική μεμβράνη της συγκυτιοτροφοβλάστης και μεταφέρει την καρνιτίνη μέσω του πλακούντα από τη μητρική κυκλοφορία στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. Τα φαρμακευτικά υποστρώματα για το OCT2 του πλακούντα είναι η μεθαμφεταμίνη, η κινιδίνη, η βεραπαμίλη και η πυριλαμίνη, τα οποία ανταγωνίζονται την καρνιτίνη, περιορίζοντας τη διέλευσή της από τον πλακούντα.

Μεταφορείς μονοκαρβοξυλικών και δικαρβοξυλικών

Τα μονοκαρβοξυλικά (γαλακτικά) και τα δικαρβοξυλικά (ηλεκτρικά) μεταφέρονται ενεργά στον πλακούντα. Οι μονοκαρβοξυλικοί μεταφορείς (MCTs) και οι δικαρβοξυλικοί μεταφορείς (NaDC3) εκφράζονται στην κορυφαία μεμβράνη του πλακούντα, αν και τα MCTs μπορεί επίσης να υπάρχουν στη βασική μεμβράνη. Αυτοί οι μεταφορείς οδηγούνται από μια ηλεκτροχημική κλίση. Τα MCT συνδέονται με την κίνηση των κατιόντων H + και το NaDC3 - με το Na +. Ωστόσο, οι πληροφορίες σχετικά με την πιθανή επίδραση αυτών των μεταφορέων στην κίνηση των φαρμάκων στον πλακούντα είναι σπάνιες. Έτσι, το βαλπροϊκό οξύ, παρά τον προφανή κίνδυνο τοξικών επιδράσεων στο έμβρυο, συμπεριλαμβανομένης της τερατογένεσης, χρησιμοποιείται συχνά για τη θεραπεία της επιληψίας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σε φυσιολογικό pH, το βαλπροϊκό οξύ διαπερνά εύκολα τον πλακούντα και η αναλογία συγκέντρωσης εμβρύου/μητέρας είναι 1,71. Μελέτες από διάφορους συγγραφείς έχουν δείξει ότι υπάρχει ένα ενεργό σύστημα μεταφοράς για το βαλπροϊκό οξύ. Αυτό το σύστημα μεταφοράς περιλαμβάνει H + κατιόντα δεσμευμένα MCTs, τα οποία προκαλούν υψηλό ρυθμό μετακίνησης του βαλπροϊκού οξέος στο έμβρυο μέσω του φραγμού του πλακούντα. Αν και το βαλπροϊκό οξύ ανταγωνίζεται το γαλακτικό, αποδείχθηκε ότι είναι επίσης υπόστρωμα για άλλους μεταφορείς.

Έτσι, για ορισμένες ενώσεις, ο πλακούντας χρησιμεύει ως προστατευτικό φράγμα για το αναπτυσσόμενο έμβρυο, εμποδίζοντας την είσοδο διαφόρων ξενοβιοτικών από τη μητέρα στο έμβρυο, ενώ για άλλες διευκολύνει τη μετάβασή τους τόσο στο έμβρυο όσο και από το εμβρυικό διαμέρισμα, λειτουργώντας γενικά ως ξενοβιοτικό σύστημα αποτοξίνωσης. . Ο πρωταγωνιστικός ρόλος στη διαδικασία της ενεργητικής δια-

Η θύρα του φαρμάκου μέσω του πλακούντα πραγματοποιείται από μεταφορείς πλακούντα με ειδικότητα υποστρώματος.

Επί του παρόντος, είναι απολύτως σαφές ότι η κατανόηση και η γνώση του ρόλου των διαφόρων μεταφορέων στη μετακίνηση των φαρμάκων κατά μήκος του αιματοπλακουντιακού φραγμού είναι απαραίτητη για την αξιολόγηση των πιθανών επιδράσεων των φαρμάκων στο έμβρυο, καθώς και για την αξιολόγηση της αναλογίας οφέλους/κινδύνου για τη μητέρα και το έμβρυο κατά τη διάρκεια της φαρμακοθεραπείας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Μεταφορά φαρμάκων μέσω του αιματο-οφθαλμικού φραγμού

Ο αιματοφθαλμικός φραγμός (HOB) εκτελεί λειτουργία φραγμού σε σχέση με τα διαφανή μέσα του ματιού, ρυθμίζει τη σύνθεση του ενδοφθάλμιου υγρού, εξασφαλίζοντας την επιλεκτική παροχή βασικών θρεπτικών συστατικών στον φακό και τον κερατοειδή. Κλινικές μελέτες κατέστησαν δυνατή την αποσαφήνιση και επέκταση της έννοιας του αιματο-οφθαλμικού φραγμού, συμπεριλαμβανομένου του ισταματικού συστήματος, καθώς και για την ύπαρξη τριών από τα συστατικά του σε φυσιολογικές και παθολογικές καταστάσεις: ιριδοφόρο, χοριοαμφιβληστροειδικό και θηλώδες (Πίνακας 4.1.).

Πίνακας 4.1.Αιματοφθαλμικός φραγμός

Τα τριχοειδή αγγεία του αίματος στο μάτι δεν έρχονται σε άμεση επαφή με κύτταρα και ιστούς. Ολόκληρη η σύνθετη ανταλλαγή μεταξύ τριχοειδών και κυττάρων λαμβάνει χώρα μέσω του διάμεσου υγρού σε υπερδομικό επίπεδο και χαρακτηρίζεται ως μηχανισμοί τριχοειδούς, κυτταρικής και μεμβρανικής διαπερατότητας.

Μεταφορά φαρμάκων μέσω του αιματο-ορχεϊκού φραγμού

Η φυσιολογική λειτουργία των σπερματογόνων κυττάρων είναι δυνατή μόνο λόγω της παρουσίας ενός ειδικού, επιλεκτικά διαπερατού αιματοτεστικού φραγμού (HTB) μεταξύ του αίματος και των περιεχομένων των σπερματοφόρων σωληναρίων. Το GTP σχηματίζεται από τριχοειδή ενδοθηλιακά κύτταρα, βασική μεμβράνη, σπερματοφόρο σωληνάριο, κυτταρόπλασμα κυττάρων Sertoli, διάμεσο ιστό και χιτώνα albuginea. Τα λιπόφιλα φάρμακα διεισδύουν μέσω του GTB με διάχυση. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η διείσδυση φαρμάκων και ενώσεων στους όρχεις μπορεί να πραγματοποιηθεί με ενεργή μεταφορά με τη συμμετοχή της γλυκοπρωτεΐνης-P (MDR1), μεταφορέων της οικογένειας πρωτεϊνών που σχετίζονται με πολλαπλή αντοχή στα φάρμακα (MRP1, MRP2), του μαστού. Αντικαρκινική πρωτεΐνη BCRP (ABCG2), η οποία εκτελεί ρόλο εκροής στους όρχεις για έναν αριθμό φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των τοξικών (για παράδειγμα, κυκλοσπορίνη).

Διείσδυση φαρμάκων μέσω του αιματοθυλακικού φραγμού των ωοθηκών

Τα κύρια δομικά στοιχεία του αιματοθυλακικού φραγμού των ωοθηκών (HFB) είναι τα θηλιακά κύτταρα του ωοθυλακίου που ωριμάζει, το ωοθυλακικό επιθήλιο και η βασική του μεμβράνη, τα οποία καθορίζουν τη διαπερατότητα και τις εκλεκτικές του ιδιότητες σε σχέση με τις υδρόφιλες ενώσεις. Επί του παρόντος, ο ρόλος της P-γλυκοπρωτεΐνης (MDR1) έχει αποδειχθεί ως ενεργό συστατικό του HFB, το οποίο εκτελεί προστατευτικό ρόλο, εμποδίζοντας τη διείσδυση των ξενοβιοτικών στις ωοθήκες.

Βιβλιογραφία

Alyautdin R.N.Μοριακοί μηχανισμοί στοχευμένης μεταφοράς φαρμάκων στον εγκέφαλο // RMJ. - 2001. - ? 2. - Σ. 3-7.

Μπράντμπερυ Μ.Η έννοια του αιματοεγκεφαλικού φραγμού: Per. από τα Αγγλικά. - Μ., 1983.

Goryukhina O.A.Προοπτικές χρήσης κατιονικών πρωτεϊνών για τη μεταφορά φαρμάκων στον εγκεφαλικό ιστό. Βιοχημικά και μοριακά βιολογικά θεμέλια φυσιολογικών λειτουργιών: Σάββ. Τέχνη. - Αγία Πετρούπολη, 2004. - S. 168-175.

Kukes V.G.Μεταβολισμός φαρμάκων: κλινικές και φαρμακολογικές πτυχές. - Μ., 2004.

Morozov V.I., Yakovlev A.A.Αιματοφθαλμικός φραγμός (κλινικές και λειτουργικές παρατηρήσεις) // Οφθαλμοχειρουργική. -

2002. - ? 2. - Σ. 45-49.

Στερν Λ.Φυσιολογία και παθολογία των ιστοαιμικών φραγμών. -

Allen J.D., Brinkhuis R.F., Wijnholds J. et al.Το γονίδιο Bcrp1/Mxr/Abcp ποντικού: ενίσχυση και υπερέκφραση σε κυτταρικές σειρές επιλεγμένες για αντοχή στην τοποτεκάνη, τη μιτοξαντρόνη ή τη δοξορουβικίνη // Cancer Res. - 1999. - Τόμ. 59.-

Allikmets R, Schriml L.M., Hutchinson Α. et al.Ένα γονίδιο κασέτας που δεσμεύει τον ανθρώπινο πλακούντα (ABCP) στο χρωμόσωμα 4q22 που εμπλέκεται στην αντοχή σε πολλά φάρμακα // Cancer Res. - 1998. - Τόμ. 58. - Σ. 5337-53379.

Balkovetz D.F., Leibach F.H., Mahesh V.B. et al.Μια κλίση πρωτονίου είναι η κινητήρια δύναμη για την ανηφορική μεταφορά γαλακτικού στα κυστίδια ανθρώπινης πλακούντα-βούρτσας μεμβράνης // J. Biol. Chem. - 1988. - Τόμ. 263.-

Μαύρος Κ.Λ.Βιοχημικό άνοιγμα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού // Adv. παράδοση ναρκωτικών. Στροφή μηχανής. - 1995. - Τόμ. 15. - Σελ. 37-52.

Blamire A.M., Anthony D.C., Rajagopalan B. et al.Αλλαγές που προκαλούνται από την ιντερλευκίνη-1 βήτα στη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, στον εμφανή συντελεστή διάχυσης και στον όγκο του εγκεφαλικού αίματος στον εγκέφαλο του αρουραίου: μια μελέτη μαγνητικού συντονισμού // J. Neurosci. - 2000. - Τόμ. είκοσι. - ? 21. - Σελ. 8153-8159.

Borst P., Evers R, Kool M. et al.Η οικογένεια πρωτεϊνών ανθεκτικότητας σε πολλά φάρμακα //

βιοχιμ. Biophys. acta. - 1999. - Τόμ. 1461. -; 2. - Σ. 347-357.

Cavalli R. de, Lanchote V. L., Duarte G. et al.Φραμακοκινητική και διαπλακουντιακή μεταφορά της λιδοκαΐνης και του μεταβολίτη της για περινεϊκή αναλγητική βοήθεια σε έγκυες γυναίκες // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2004. - Τόμ. - 60. -; οκτώ -

Collier A.C., Tingle M.D., Keelan J.A. et al.Μια εξαιρετικά ευαίσθητη μέθοδος φθορίζουσας μικροπλάκας για τον προσδιορισμό της δραστικότητας της UDP-γλυκουρονοσυλ τρανσφεράσης σε ιστούς και κυτταρικές σειρές πλακούντα // Drug Metab. Dispos. - 2000. -

Τομ. 28. - Π. 1184-1186.

de Boer A.G., Gaillard P.J.Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός και η μεταφορά φαρμάκων στον εγκέφαλο // STP Pharmasci. - 2002. - Τόμ. 12. - ? 4. - Σ. 229-234.

Evseenko D., Paxton J W.W., Keelan J.A.Ενεργή μεταφορά μέσω του ανθρώπινου πλακούντα: επίπτωση στην αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα του φαρμάκου // Exp. Γνώμη. Metab. Toxicol. - 2006. - Τόμ. 2. -; 1. - Σ. 51-69.

Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M.Η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (PK 10169) δεν διασχίζει τον πλακούντα κατά τη διάρκεια της μελέτης δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης με άμεση δειγματοληψία αίματος εμβρύου υπό υπερηχογράφημα // Thromb.

Res. - 1984. - Τόμ. 34. - Σ. 557-560.

Forestier F., Daffos F., Rainaut M. et al.Η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους (CY 216) δεν διαπερνά τον πλακούντα κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης // Thromb. αιμοστ. - 1987. - Τόμ. 57. - Σελ. 234.

Fromm M.F.Σημασία της P-γλυκοπρωτεΐνης στους φραγμούς του αίματος //

Ganapathy V., Ganapathy Μ.Ε., Tiruppathi C. et al.Μεταφορά ηλεκτρικού άλατος με νάτριο, υψηλής συγγένειας, ανηφορικά σε κυστίδια μεμβράνης με βούρτσα ανθρώπου πλακούντα // Biochem. J. - 1988. - Τόμ. 249.-Σ. 179-184

Ganapathy V., Prasad P.D., Ganapathy M.E. et al.Μεταφορείς πλακούντα που σχετίζονται με την κατανομή του φαρμάκου κατά μήκος της διεπαφής μητέρας-εμβρυϊκού // J. Pharmacol.

Exp. Εκεί. - 2000. - Τόμ. 294. - Σ. 413-420.

Γκάρλαντ Μ.Φαρμακολογία της μεταφοράς φαρμάκων μέσω του πλακούντα // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 1998. - Τόμ. 25. - Σελ. 21-42.

Goodwin J.T., Clark D.E. In silico προβλέψεις της διείσδυσης του αιματοεγκεφαλικού φραγμού: θεωρήσεις για το "Keep in mind" // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2005. - Τόμ. 315. - Σ. 477-483.

Gordon-Cardo C., O "Brien J.P., Casals D. et al.Το γονίδιο ανθεκτικότητας σε πολλά φάρμακα (P-γλυκοπρωτεΐνη) εκφράζεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα στις θέσεις αιματοεγκεφαλικού φραγμού // Proc. Natl Acad. sci. - 1989. - Τόμ. 86.-Σ. 695-698.

Graff C.L., Pollack G.M.Μεταφορά φαρμάκων στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και το

χοριοειδές πλέγμα // Curr. φαρμάκου. - 2004. - Τόμ. 5. - Σ. 95-108.

Hahn T., Desoye G.Οντογένεση συστημάτων μεταφοράς γλυκόζης στον πλακούντα και τους προγονικούς ιστούς του // Πρώιμη Εγκυμοσύνη. - 1996. - Τόμ. 2.-

Heidrun P., Maren F., Wolfgang L.Η πρωτεΐνη MRP2 με αντοχή σε πολλά φάρμακα συμβάλλει στη λειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και περιορίζει τα αντιεπιληπτικά

δραστικότητα φαρμάκου // J. Pharmacol. Exp. Εκεί. - 2003. - Τόμ. 306. -; 1. - Σελ. 124-131.

Henderson G.I., Hu Z.Q., Yang Y. et al.Μεταφορά γκανσικλοβίρης από ανθρώπινο πλακούντα και τα αποτελέσματά της στα εμβρυϊκά κύτταρα αρουραίου // Am. J. Med. sci. - 1993. -

Τομ. 306.-Σ. 151-156.

Hill M.D., Abramson F.P.Η σημασία της δέσμευσης των πρωτεϊνών του πλάσματος στην κατανομή των φαρμάκων στο έμβρυο/τη μητέρα σε σταθερή κατάσταση // Clin. Φαρμακοκινητική. -

1988. - Τόμ. 14. - Σελ. 156-170.

Ho R.H., Kim R.B.Μεταφορείς και φαρμακευτική θεραπεία: επιπτώσεις για τη διάθεση και την ασθένεια φαρμάκων // Clin. Pharmacol. Εκεί. - 2005. - Τόμ. 78.-

Jonker J.W., Smit J.W., Brinkhuis R.F. et al.Ο ρόλος της πρωτεΐνης αντίστασης στον καρκίνο του μαστού στη βιοδιαθεσιμότητα και την εμβρυϊκή διείσδυση της τοποτεκάνης // J. Natl

Cancer Inst. - 2000. - Τόμ. 92. - Σ. 1651-1656.

Konig J., Nies A.T., Cui Y. et al.Αντλίες σύζευξης εξαγωγής της οικογένειας πρωτεϊνών ανθεκτικότητας σε πολλαπλά φάρμακα (MRP): εντοπισμός, ειδικότητα υποστρώματος και αντίσταση φαρμάκων που προκαλείται από το MRP2 // Biochim. Biophys. acta. - 1999. -

Τομ. 1461. - Σ. 377-394.

Lagrange Ρ., Romero Ι.Α., Minn Α. et al.Μεταβολές της διαενδοθηλιακής διαπερατότητας που προκαλούνται από τις ελεύθερες ρίζες σε ένα in vitroμοντέλο του αιματοεγκεφαλικού φραγμού// Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Τόμ. 27,? 5-6. -

Lee G., Dallas S., Hong Μ. et al.Μεταφορείς φαρμάκων στο κεντρικό νευρικό σύστημα: εγκεφαλικοί φραγμοί και προβληματισμοί για το εγκεφαλικό παρέγχυμα // Pharmacol. Στροφή μηχανής. - 2001. - Τόμ. 53. -; 4. - Σ. 569-596.

Lehr C.-M.Μεταφορά φαρμάκων σε βιολογικούς φραγμούς: Μηχανισμοί, μοντέλα και μέθοδοι για την προώθηση της διανομής φαρμάκων // Pharm. Res. - 2003. - Τόμ. 54.-

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P.Πρωτεΐνες αντοχής σε πολλά φάρμακα: ρόλος της P-γλυκοπρωτεΐνης, MRP1, MRP2 και BCRP (ABCG2) στην άμυνα των ιστών // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2005, 1 Μαΐου. - Τόμ. 204.-; 3.-

Malone F.D., D "Alton M.E.Φάρμακα στην εγκυμοσύνη: αντισπασμωδικά // Semin. Perinatol. - 1997. - Τόμ. 21. - Σελ. 114-123.

Mattila K.M., Pirtila T., Blennow Κ. et al.Αλλοιωμένη λειτουργία αιματοεγκεφαλικού φραγμού στη νόσο του Αλτσχάιμερ; // Acta Neurol. Scand. - 1994. -

Τομ. 89. - Σελ. 192-198.

Muller N.Ψυχονευροανοσολογία: επιπτώσεις για τη φαρμακευτική θεραπεία ψυχιατρικών διαταραχών // Φάρμακα ΚΝΣ. - 1995. - Τόμ. τέσσερα - ? 2. - Σ. 125-140.

Nakamura H, Usigome F, Koyabu N. et al.Μεταφορά βαλπροϊκού οξέος εξαρτώμενη από τη βαθμίδα πρωτονίου σε κυστίδια μεμβράνης με βούρτσα ανθρώπινου πλακούντα //

Pharm. Res. - 2002. - Τόμ. 19. - Σ. 154-161.

Nau H.Φυσικοχημικές και δομικές ιδιότητες που ρυθμίζουν τη μεταφορά φαρμάκου από τον πλακούντα // Εμβρυϊκή μεταφορά φαρμάκου από τον πλακούντα / Eds R.A. Polin, W.W. Fox // Εμβρυϊκή και νεογνική φυσιολογία / Eds R.A. Polin, W.W. αλεπού. - Φιλαδέλφεια: W.B. Saunders, 1992. - Σ. 130-141.

Pacifici G.M., Nottoli R.Πλακούντια μεταφορά των φαρμάκων που χορηγούνται στο

μητέρα // Clin. Φαρμακοκινητική. - 1995. - Τόμ. 28.-? 3. - Σ. 235-269.

Pardridge W.M.Παροχή αιματοεγκεφαλικού φραγμού // Drug Discov. σήμερα. - 2007 Ιαν. - Τομ. 12. - ? 1-2. - Σ. 54-61.

Pardridge W.M., Log B.B.Προϊόντα PS και σε silico μοντέλα εγκεφάλου φαρμάκων

διείσδυση // Drug Discov. σήμερα. - 2004. - Τόμ. 9. - Σ. 392-393.

Πιενιμάκη Π., Λαμπέλα Ε., Hakkola J. et al.Φαρμακοκινητική της οξκαρβαζεπίνης και της καρβαμαζεπίνης στον ανθρώπινο πλακούντα // Επιληψία. - 1997. -

Τομ. 38. - Σελ. 309-316.

Sadeque A.J., Wandel C., He H. et al.Αυξημένη παροχή φαρμάκου στον εγκέφαλο με αναστολή της P-γλυκοπρωτεΐνης // Clin. Pharmacol. Εκεί. - 2000. - Τόμ. 68.-

Schinkel A.H., Borst P.Αντίσταση σε πολλά φάρμακα με τη μεσολάβηση P-γλυκοπρωτεΐνες // Semin. Cancer biol. - 1991. - Τόμ. 2. - Σ. 213-226.

Schinkel Α.Η., Wagenaar Ε., ΜοΙ C.A. et al.Η P-γλυκοπρωτεΐνη στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό των ποντικών επηρεάζει τη διείσδυση στον εγκέφαλο και τη φαρμακολογική δραστηριότητα πολλών σκάψεων // J. Clin. Επενδύω. - 1996. - Τόμ. 97. - Σ. 2517-2524.

Seeds A.E.Μεταφορά πλακούντα // Ενδομήτρια Ανάπτυξη / Εκδ. ΜΕΤΑ ΧΡΙΣΤΟΝ. Μπαρνς. - Philadelphia: Lea and Febiger, 1968. - Σ. 103-128.

Smith C.H., Moe A.J., Ganapathy V.Οδοί μεταφοράς θρεπτικών ουσιών κατά μήκος του επιθηλίου του πλακούντα // Annu. Στροφή μηχανής. Nutr. - 1992. - Τόμ. 12. -

Syme M.R., Paxton J.W., Keelan J.A.Μεταφορά φαρμάκων και μεταβολισμός από τον ανθρώπινο πλακούντα // Clin. Φαρμακοκινητική. - 2004. - Τόμ. 43.-? 8.-Σ. 487-514.

Tamai I., Tsuji A.Διείσδυση φαρμάκων με τη μεσολάβηση του μεταφορέα

ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός // J. Pharm. sci. - 2000. - Τόμ. 89.-; 11. - Σ. 1371-1388.

Takeda Μ., Khamdang S., Narikawa S. et al.Χαρακτηρισμός της μεταφοράς μεθοτρεξάτης και οι φαρμακευτικές της αλληλεπιδράσεις με μεταφορείς ανθρώπινου οργανικού ανιόντος //

J Pharmacol. Exp. Εκεί. - 2002. - Τόμ. 302.-Σ. 666-671.

Thiebaut F., Tsuruo T., Yamada Η. et al.Κυτταρικός εντοπισμός του προϊόντος γονιδιακής αντοχής σε πολλαπλά φάρμακα σε φυσιολογικούς ανθρώπινους ιστούς // Proc. Natl Acad. sci. ΗΠΑ- 1987. - Τόμ. 84. - Σ. 7735-7738.

Thuerauf N., Fromm M.F.Ο ρόλος της μεταφορικής P-γλυκοπρωτεΐνης για τη διάθεση και τις επιδράσεις των φαρμάκων που δρουν κεντρικά και για την παθογένεση παθήσεων του ΚΝΣ // Eur. Αψίδα. Ψυχιατρική κλινική. νευροεπιστήμες. - 2006, Αύγ. -

Τομ. 256.-; 5. - Σ. 281-286.

Tsao N., Hsu H.P., Wu C.M. et al.Ο παράγοντας άλφα νέκρωσης όγκου προκαλεί αυξημένη διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού κατά τη σήψη // J. Med. microbiol. - 2001. - Τόμ. πενήντα. - ? 9. - Σ. 812-821.

Τσούζι Α.Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός και η χορήγηση φαρμάκων στο ΚΝΣ // -

Tunkela Α., Scheld W.M.Παθογένεση και παθοφυσιολογία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας // Ann. Στροφή μηχανής. Med. - 1993. - Τόμ. 44. - Σελ. 103-120.

Ushigome F., Takanaga Η., Matsuo Η. et al.Μηχανισμός πρόσληψης βαλπροϊκού οξέος σε κυτταρική σειρά χοριοκαρκινώματος ανθρώπινου πλακούντα (BeWo) // Eur. J.

Pharmacol. - 2001. - Τόμ. 417. - Σελ. 169-176.

Utoguchi N., Audus K.L.Μεταφορά βαλπροϊκού οξέος με τη μεσολάβηση φορέα σε κύτταρα BeWo, κυτταρική σειρά ανθρώπινης τροφοβλάστης // Int. J Pharm. - 2000. - Τόμ. 195. - Σελ. 115-124.

Ward R.M.Φαρμακευτική θεραπεία του εμβρύου // J. Clin. Pharmacol. - 1993. -

Τομ. 33. - Σ. 780-789.

Williams K.S., Hickey W.F.Ανοσολογία της πολλαπλής σκλήρυνσης // Clin. νευροεπιστήμες. - 1994. - Τόμ. 2. - Σ. 229-245.

Wu X., Huang W., Prasad P.D.Λειτουργικά χαρακτηριστικά και πρότυπο κατανομής ιστού του μεταφορέα οργανικών κατιόντων 2 (OCT2), ενός οργανικού μεταφορέα κατιόντων/καρνιτίνης // J. Pharmacol. Exp. Εκεί. - 1999. - Τόμ. 290.-

Zhang Y., Han Η., Elmquist W.F.Έκφραση διαφόρων ομολόγων πρωτεΐνης που σχετίζεται με την αντίσταση σε πολλαπλά φάρμακα (MRP) σε ενδοθηλιακά μικροαγγεία εγκεφάλου