Φάρμακα για την υπέρταση νέας γενιάς: κατάλογος φαρμάκων. Θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης (υπέρτασης) με έναν αναστολέα ρενίνης Πώς ένας άμεσος αναστολέας ρενίνης βοηθά στην υπέρταση
Επιστροφή στον αριθμό
Άμεσοι αναστολείς ρενίνης - μια νέα κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων: πιθανές ευκαιρίες και προοπτικές
Σύμφωνα με τις κλασικές έννοιες, το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS) παίζει βασικό ρόλο στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και της ισορροπίας υγρών και ηλεκτρολυτών. Μελέτες των τελευταίων δεκαετιών έχουν δείξει τη μεγάλη σημασία της αυξανόμενης δραστηριότητας του RAS στο σχηματισμό και την εξέλιξη της αρτηριακής υπέρτασης (ΑΥ), της καρδιακής ανεπάρκειας (ΣΥ), της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ) και της συστηματικής αθηροσκλήρωσης. Επιπλέον, το RAS εμπλέκεται άμεσα στις διαδικασίες της ανάπτυξης και διαφοροποίησης των ιστών, στη ρύθμιση της φλεγμονής και της απόπτωσης, καθώς και στην ενίσχυση της σύνθεσης και έκκρισης ενός αριθμού νευροχυμικών ουσιών. Η αγγειοτενσίνη II είναι ο κύριος αγωγός που παρέχει σχεδόν όλες τις γνωστές επιδράσεις του RAS. Το τελευταίο αντιλαμβάνεται τα τονωτικά του αποτελέσματα μέσω της διέγερσης συγκεκριμένων υποδοχέων. Έχει διαπιστωθεί ότι η ενεργοποίηση των υποδοχέων ΑΤ 1 και ΑΤ 2 οδηγεί σε αντίθετα αποτελέσματα. Οι υποδοχείς AT 1 προκαλούν αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα, διεγείρουν την απελευθέρωση αγγειοπιεσίνης, αλδοστερόνης, ενδοθηλίνης, νορεπινεφρίνης, παράγοντα απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης. Ο φυσιολογικός ρόλος των υποδοχέων AT 3 -, AT 4 - και AT x συνεχίζει να μελετάται.
Στην έρευνα in vitroκαι in vivoΈχει διαπιστωθεί ότι η αγγειοτενσίνη ΙΙ προάγει τη συσσώρευση μήτρας κολλαγόνου, την παραγωγή κυτοκινών, συγκολλητικών μορίων, την ενεργοποίηση του ενδοκυτταρικού συστήματος σηματοδότησης (πολλαπλοί ενδοκυτταρικοί καταρράκτες σηματοδότησης) μέσω της διέγερσης της ενεργοποιημένης από μιτογόνο πρωτεΐνη κινάσης (πρωτεΐνη ενεργοποιημένη από μιτογόνο). , κινάση τυροσίνης και διάφοροι μεταγραφικοί παράγοντες.
Πολυάριθμες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει τη συμμετοχή της ενεργοποίησης του RAS στις διαδικασίες της καρδιακής αναδιαμόρφωσης. Έτσι, αποδίδεται μεγάλη σημασία στη συμμετοχή της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο σχηματισμό παθολογικής υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας (LV), η οποία σχετίζεται όχι μόνο με αύξηση της μάζας του μυοκαρδίου, αλλά σχετίζεται επίσης με ποιοτικές αλλαγές στα καρδιομυοκύτταρα και τη συσσώρευση εξωκυτταρική μήτρα κολλαγόνου. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ προάγει άμεσα την αύξηση της έκφρασης των γονιδίων του εμβρυϊκού φαινοτύπου, όπως τα γονίδια για τις βαριές αλυσίδες της β-μυοσίνης, τη σκελετική α-ακτίνη και τον κολπικό νατριουρητικό παράγοντα. Η αύξηση της έκφρασης των εμβρυϊκών ισομορφών συσταλτικών πρωτεϊνών οδηγεί σε αύξηση της μάζας της αριστερής κοιλίας, ακολουθούμενη από μείωση της πρώτης χαλάρωσης και στη συνέχεια της συνολικής λειτουργίας άντλησης της καρδιάς. Επιπλέον, η αγγειοτενσίνη ΙΙ προάγει την έκφραση γονιδίων άμεσης-πρώιμης ή εμβρυϊκής, όπως τα jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, υπεύθυνα για την ένταση της ενδοκυτταρικής πρωτεϊνικής σύνθεσης. Και παρόλο που ο ρόλος της ενεργοποίησης αυτών των γονιδίων δεν είναι απολύτως σαφής, πολλοί ερευνητές συνδέουν την αύξηση της έκφρασής τους με παραβίαση του καταρράκτη ενδοκυτταρικής σηματοδότησης και ενεργοποίηση του εμβρυϊκού τύπου μεταβολισμού.
Έχει διαπιστωθεί ότι η αγγειοτενσίνη II μπορεί επίσης να παίξει κεντρικό ρόλο στις διαδικασίες αρτηριακής αναδιαμόρφωσης, εντατικοποίησης του οξειδωτικού στρες και απόπτωσης. Επιπλέον, η αγγειοτενσίνη ΙΙ μπορεί να συμμετάσχει στο σχηματισμό και την εξέλιξη της αρτηριακής υπέρτασης, της καρδιακής ανεπάρκειας, της αθηροσκληρωτικής αγγειακής βλάβης, των διαβητικών και μη νεφροπαθειών, της αγγειοπάθειας στον σακχαρώδη διαβήτη, της εκλαμψίας εγκύων γυναικών, της νόσου του Αλτσχάιμερ και πολλών άλλων ασθενειών.
Πρέπει να σημειωθεί ότι η αρνητική επίδραση της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην εξέλιξη των καρδιαγγειακών παθήσεων είναι ανεξάρτητη από την αγγειοκατασταλτική της δράση. Ωστόσο, η εμπλοκή των περισσότερων από τους μοριακούς και κυτταρικούς μηχανισμούς της ΔΑΦ στην εξέλιξη των καρδιαγγειακών παθήσεων έχει επιβεβαιωθεί σε πειραματικές μελέτες ή in vitro. Από αυτή την άποψη, η κλινική και προγνωστική σημασία πολλών από αυτά δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.
Έτσι, η αγγειοτενσίνη ΙΙ φαίνεται να είναι ο κεντρικός κρίκος σε έναν πολύπλοκο καταρράκτη ενεργοποίησης του RAS που έχει αρνητικό αντίκτυπο στα δομικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά του καρδιαγγειακού συστήματος. Ταυτόχρονα, η έκκριση ρενίνης είναι το πρώτο και πιο σημαντικό βήμα για την αύξηση της σύνθεσης της αγγειοτενσίνης Ι, της αγγειοτενσίνης II και άλλων προϊόντων του καταρράκτη RAS συνολικά. Επιπλέον, η εφαρμογή όλων των επακόλουθων επιδράσεων του RAS ρυθμίζεται από την επίδραση της ρενίνης σε συγκεκριμένους υποδοχείς. Τα τελευταία είναι παρόντα όχι μόνο στον μεσαγγειακό ιστό των νεφρών, όπως υποτίθεται προηγουμένως, αλλά και στο υποενδοθήλιο των αρτηριών, συμπεριλαμβανομένων των νεφρικών και των στεφανιαίων. Η ρενίνη έχει υψηλή συγγένεια για το σχηματισμό ενός συγκεκριμένου δεσμού με τους δικούς της υποδοχείς. Η δεσμευμένη ρενίνη στον υποδοχέα προκαλεί μια σειρά από ενδοκυτταρικές διεργασίες που έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή αγγειοτενσίνης II. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο περιγραφόμενος τύπος υποδοχέων έχει την ικανότητα να δεσμεύει την προρενίνη με την επακόλουθη εφαρμογή των διαδικασιών ενεργοποίησης της σύνθεσης της αγγειοτενσίνης II. Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι η προρενίνη είναι ένας ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση μικροαγγειακών επιπλοκών στον σακχαρώδη διαβήτη, αν και ο μηχανισμός που βρίσκεται στη βάση αυτής της διαδικασίας δεν είναι πλήρως κατανοητός. Από αυτή την άποψη, ο περιορισμός της δραστηριότητας των συστατικών του RAS θεωρείται ως μια αποτελεσματική μέθοδος φαρμακευτικής παρέμβασης στην εξέλιξη των καρδιαγγειακών παθήσεων.
Πρέπει να σημειωθεί ότι τα τελευταία χρόνια, ο φαρμακολογικός έλεγχος της δραστηριότητας του RAS έχει πραγματοποιηθεί προς την κατεύθυνση του περιορισμού της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ λόγω αναστολής του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, αποκλεισμού των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ και αλδοστερόνης, καθώς και λόγω τον περιορισμό της έκκρισης ρενίνης, κυρίως μέσω της χρήσης β-αναστολέων. Ταυτόχρονα, πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει ότι μια επαρκής μείωση της δραστηριότητας του RAS θεωρείται μάλλον παρά επιτυγχάνεται. Έχει διαπιστωθεί ότι η χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEIs) ή ανταγωνιστών του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης (ARAs) συχνά σχετίζεται με την ενεργοποίηση εναλλακτικών οδών ενεργοποίησης του RAS. Έτσι, για τους αναστολείς ΜΕΑ, αυτό σχετίζεται με αύξηση της δραστηριότητας των ιστικών χυμασών και πρωτεασών, καθώς και με την έκκριση ρενίνης και αλδοστερόνης, και για το ARA, με αύξηση της σύνθεσης της αγγειοτενσίνης II και της αλδοστερόνης χωρίς αντίστοιχη αύξηση στη δεξαμενή της ενδογενούς βραδυκινίνης. Από κλινική άποψη, το φαινόμενο αυτό εκδηλώνεται στο λεγόμενο φαινόμενο διαφυγής των αντιυπερτασικών και οργανοπροστατευτικών επιδράσεων των αναστολέων RAS κατά τη μακροχρόνια χρήση τους. Οι προσπάθειες να ξεπεραστεί αυτό το φαινόμενο περιλαμβάνουν τη χρήση συνδυασμών "ΑΜΕΑ αναστολέας + ARA", "ΑΜΕΑ αναστολέας + βήτα-αναστολέας", "ΑΜΕΑ αναστολέας + σπιρονολακτόνη (επλερενόνη)". Η εμφάνιση άμεσων αναστολέων ρενίνης (RIRs), που μειώνουν την έκκριση της τελευταίας και περιορίζουν την ένταση της παραγωγής αγγειοτενσίνης II, έχει θεωρηθεί ως ένας πιθανός τρόπος για να επιτευχθεί πληρέστερος έλεγχος της δραστηριότητας του RAS και να ξεπεραστεί το φαινόμενο διαφυγής.
Τα Cyrenes είναι μια νέα κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων
Τα πρώτα PIRs (enalkiren, remiren, zankiren) συντέθηκαν στα μέσα της δεκαετίας του '70 του περασμένου αιώνα και κλινικά αποτελέσματα σχετικά με τη χρήση τους σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με υπέρταση έγιναν διαθέσιμα από τα τέλη της δεκαετίας του '80. Ταυτόχρονα, οι ερευνητές αντιμετώπισαν μια σειρά από δυσκολίες, που σχετίζονται κυρίως με την εξαιρετικά χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα του PIR στο γαστρεντερικό σωλήνα (λιγότερο από 2), τη σύντομη ημιζωή και τη χαμηλή σταθερότητα των συστατικών σε μορφή δισκίου, που περιόρισαν σημαντικά την πιθανές θεραπευτικές δυνατότητες των κυρηνίων γενικά. Από αυτή την άποψη, για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα, τα κυρένια δεν θεωρούνταν μια πολλά υποσχόμενη κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων, ειδικά αφού η δεκαετία του '90 του περασμένου αιώνα ήταν η ακμή των αναστολέων ΜΕΑ και το τέλος της χιλιετίας - ARA. Η πρώτη επιτυχία για το kirens ήρθε μόνο μετά τη σύνθεση του CGP 60536, ενός μη πεπτιδικού αναστολέα ρενίνης χαμηλού μοριακού βάρους κατάλληλου για χορήγηση από το στόμα, που ονομάζεται αλισκιρένη. Μέχρι σήμερα, το φάρμακο έχει περάσει όλα τα στάδια των κλινικών δοκιμών και από τον Απρίλιο του 2007 συνιστάται για τη θεραπεία της υπέρτασης στις ΗΠΑ και τις χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης.
Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της αλισκιρένης
Η αλισκιρένη έχει ευνοϊκές φυσικοχημικές ιδιότητες, συμπεριλαμβανομένης της υψηλής διαλυτότητας (> 350 mg/ml σε pH = 7,4) και της υδροφιλίας, γεγονός που βελτιώνει σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. Κάτω από πειραματικές συνθήκες, διαπιστώθηκε ότι μετά τη λήψη της πρώτης δόσης, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από 1-2 ώρες, η βιοδιαθεσιμότητα είναι στην περιοχή του 16,3% και ο χρόνος ημιζωής είναι 2,3 ώρες. Σε υγιείς εθελοντές, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του φαρμάκου αξιολογήθηκαν στο εύρος δόσης από 40 έως 1800 mg/ημέρα. . Αποδείχθηκε ότι η συγκέντρωση της αλισκιρένης στο πλάσμα αυξάνεται προοδευτικά μετά τη χορήγηση κυμαινόμενων δόσεων 40-640 mg/ημέρα, φτάνοντας στο μέγιστο μετά από 3-6 ώρες.Ο μέσος χρόνος ημιζωής είναι 23,7 ώρες. Επιπλέον, η σταθερότητα της περιεκτικότητας της αλισκιρένης στο πλάσμα παρατηρείται μετά από 5-8 ημέρες συνεχούς χορήγησης. Επιπλέον, οι ερευνητές σημείωσαν την ικανότητα του φαρμάκου να μετριάζει τη συσσώρευση όταν χρησιμοποιείται σε υψηλές δόσεις, καθώς και την παρουσία άμεσης εξάρτησης του επιπέδου βιοδιαθεσιμότητας από την πρόσληψη τροφής. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της αλισκιρένης δεν εξαρτώνται από τη γλυκαιμία νηστείας και τη συγκέντρωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στο πλάσμα. Επιπλέον, το φάρμακο έχει συγκρίσιμο κινητικό προφίλ σε εκπροσώπους διαφορετικών φυλών και εθνοτικών ομάδων. Η αλισκιρένη δεσμεύεται μέτρια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η ένταση αυτής της αλληλεπίδρασης δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. Η αποβολή του φαρμάκου πραγματοποιείται αμετάβλητη κυρίως με τη χολή, η απέκκριση στα ούρα είναι μικρότερη από 1%. Τα χαρακτηριστικά του φαρμάκου είναι ο χαμηλός ανταγωνισμός με άλλα φάρμακα για τη σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος και η απουσία ανάγκης για αποικοδόμηση στα κυτοχρώματα του συστήματος P450. Η αλισκιρένη σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο μεταβολισμό της βαρφαρίνης, της λοβαστατίνης, της ατενολόλης, της σελεκοξίμπης, της σιμετιδίνης και της διγοξίνης. Επιπλέον, το φάρμακο σε ημερήσια δόση 300 mg από του στόματος δεν αλλάζει το φαρμακοκινητικό προφίλ άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων όπως η ραμιπρίλη (10 mg/ημέρα), η αμλοδιπίνη (10 mg/ημέρα), η βαλσαρτάνη (320 mg/ημέρα), η υδροχλωροθειαζίδη (25 mg/ημέρα). ημέρα) .
Η αλισκιρένη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός μη πεπτιδικός αναστολέας της σύνθεσης ρενίνης, ανώτερος από αυτή την άποψη από άλλους εκπροσώπους αυτής της κατηγορίας. Το φάρμακο δεν έχει επιπρόσθετη ανασταλτική δράση σε άλλες ασπαρτικές πεπτιδάσες, όπως η καθεψίνη D και η πεψίνη, ούτε σε πειραματικές ούτε σε κλινικές συνθήκες. Επιπλέον, η αλισκιρένη οδηγεί σε σημαντικό αποκλεισμό της έκκρισης ρενίνης ακόμη και σε σχετικά χαμηλές δόσεις και με περιορισμένη βιοδιαθεσιμότητα.
Οι πρώτες μελέτες φάσεων 1 και 2 έχουν δείξει ότι το φάρμακο προάγει τον αποτελεσματικό αποκλεισμό του RAS και μια δοσοεξαρτώμενη μείωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης. Έτσι, σε υγιείς εθελοντές, το φάρμακο, όταν λαμβάνεται μία φορά, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, οδηγεί σε μείωση σχεδόν 80% της αρχικής συγκέντρωσης της αγγειοτενσίνης ΙΙ, αν και η περιεκτικότητα σε ρενίνη στο πλάσμα μειώνεται περισσότερο από δέκα φορές. Μια αύξηση του χρόνου παρατήρησης από μία σε οκτώ ημέρες με συνεχή συνεχή χρήση αλισκιρένης συνέβαλε στη διατήρηση του βαθέως αποκλεισμού του RAS λόγω της μείωσης της δεξαμενής πλάσματος της αγγειοτενσίνης ΙΙ κατά 75% του αρχικού επιπέδου. Σε δόση 160 mg/ημέρα, η αλισκιρένη έχει την ίδια κατασταλτική δράση στη συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης II στο πλάσμα, όπως και ο αναστολέας ΜΕΑ εναλαπρίλη σε δόση 20 mg/ημέρα. Επιπλέον, σε δόση μεγαλύτερη από 80 mg / ημέρα, το φάρμακο συμβάλλει σε σημαντική υποχώρηση της περιεκτικότητας σε αλδοστερόνη στο πλάσμα (Nussberger et al., 2002).
Σε μια ομάδα ασθενών με υπέρταση, κατά τη διάρκεια τεσσάρων εβδομάδων θεραπείας, η αλισκιρένη σε δόση 75 mg/ημέρα οδήγησε σε μείωση της δραστηριότητας της ρενίνης στο πλάσμα (PAR) κατά 34 ± 7% του αρχικού επιπέδου, μετά την αύξηση της δόσης σε 150 mg/ημέρα, το φάρμακο συνέβαλε στη μείωση του PAR κατά 27 ± 6% μέχρι το τέλος της όγδοης εβδομάδας συνεχούς χρήσης. Πρέπει να σημειωθεί ότι η αρχική σημαντική μείωση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα του αίματος συνοδεύεται από τη σταδιακή αύξηση της, η οποία δεν φτάνει στο αρχικό επίπεδο. Είναι σημαντικό αυτό το φαινόμενο να μην συνοδεύεται από απώλεια της αντιυπερτασικής δράσης του φαρμάκου. Ωστόσο, η πιθανότητα συνειδητοποίησης του φαινομένου της «διαφυγής» της έκκρισης ρενίνης από την επίδραση της αλισκιρένης οδήγησε στην ανάγκη συνέχισης της έρευνας προς την κατεύθυνση της αξιολόγησης των προοπτικών για την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού PIR και ARA, οι οποίες είναι επίσης ικανές μείωση της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος. Έτσι, σε μια μικρή πιλοτική διασταυρούμενη μελέτη, βρέθηκε ότι η αλισκιρένη σε δόση 300 mg/ημέρα είναι ανώτερη από τη βαλσαρτάνη σε δόση 160 mg/ημέρα σε σχέση με τη μείωση της δραστηριότητας της ρενίνης στο πλάσμα. Ταυτόχρονα, ο συνδυασμός αλισκιρένης και βαλσαρτάνης στις μισές ημερήσιες δόσεις ήταν προτιμότερος σε σύγκριση με την μεμονωμένη χρήση καθενός από τα φάρμακα λόγω της ικανότητας αποκλεισμού της δραστηριότητας του RAS. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα μια βαθύτερη μείωση όχι μόνο του PAR, αλλά και των επιπέδων της αγγειοτενσίνης II και της αγγειοτενσίνης II. Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι και τα δύο φάρμακα είχαν συνεργιστική επίδραση στη δραστηριότητα του RAS. Παρόμοια δεδομένα ελήφθησαν από τους O'Brien et al. (2007) όταν χρησιμοποιείται αλισκιρένη (150 mg/ημέρα) σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη, ραμιπρίλη ή ιρβεσαρτάνη σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση. Αποδείχθηκε ότι η αλισκιρένη συνέβαλε σε σημαντική μείωση του PAR κατά 65% (σελ< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
Έτσι, η αλισκιρένη είναι σε θέση να πραγματοποιήσει έναν μάλλον σοβαρό αποκλεισμό του RAS, ο οποίος συνοδεύεται από τα αναμενόμενα κλινικά αποτελέσματα με τη μορφή μείωσης του αγγειακού τόνου και μείωσης της συστηματικής αρτηριακής πίεσης. Ωστόσο, το φάρμακο δεν στερείται θεμελιωδώς αρνητικών ιδιοτήτων, που σχετίζονται κυρίως με την εφαρμογή του φαινομένου της "διαφυγής" του PAR, το οποίο κατ' αρχήν είναι χαρακτηριστικό για όλα τα φάρμακα που μεσολαβούν στη φαρμακοδυναμική τους δράση με χρόνιο αποκλεισμό του RAS. Έχει διαπιστωθεί ότι οι θεωρητικές ανησυχίες σχετικά με τη μείωση της αποτελεσματικότητας της αλισκιρένης λόγω της αποκατάστασης της έκκρισης ρενίνης ή της παρουσίας συνδρόμου στέρησης μετά από ξαφνική άρνηση θεραπείας δεν επιβεβαιώνονται από κλινικές παρατηρήσεις.
Αποτελέσματα των κύριων κλινικών μελετών σχετικά με τη χρήση της αλισκιρένης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση
Οι μελέτες της κλινικής αποτελεσματικότητας της αλισκιρένης στόχευαν στην απόκτηση στοιχείων για τα πλεονεκτήματά της όσον αφορά το αντιυπερτασικό δυναμικό και την ικανότητα επίτευξης ευεργετικής επίδρασης στα όργανα-στόχους, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με άλλους εκπροσώπους αντιυπερτασικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ και των ARB.
Κατά τη σύγκριση του θεραπευτικού δυναμικού της αλισκιρένης με άλλους εκπροσώπους των αντιυπερτασικών φαρμάκων, αποδείχθηκε ότι το φάρμακο σε κυμαινόμενες δόσεις των 75, 150, 300 mg την ημέρα είναι εξίσου αποτελεσματικό με την υδροχλωροθειαζίδη σε δόσεις των 6,25. 12,5 και 25 mg την ημέρα. Ταυτόχρονα, σε ασθενείς με ήπια και μέτρια υπέρταση, η συχνότητα επίτευξης του επιπέδου στόχου της αρτηριακής πίεσης κατά τη χρήση αλισκιρένης σε δόση 75 mg / ημέρα ήταν 51,9%, και όταν η ημερήσια δόση αυξήθηκε στα 300 mg - 63,9 %. Σύμφωνα με τους Sica et al. (2006) προκειμένου να επιτευχθεί επαρκής έλεγχος του μεγέθους της υπέρτασης σε σχεδόν 45% των ασθενών με ήπια και μέτρια αρτηριακή πίεση που έλαβαν αλισκιρένη σε ημερήσια δόση 150-300 mg, κατέστη απαραίτητο να συνταγογραφηθεί επιπλέον ένα διουρητικό. Έχει διαπιστωθεί ότι η αλισκιρένη σε κυμαινόμενες δόσεις (37,5; 75; 150; 300 mg από του στόματος μία φορά) εμφανίζει την ικανότητα να μειώνει εξαρτώμενα από τη δόση τη συστηματική αρτηριακή πίεση. Ταυτόχρονα, η σοβαρότητα της αντιυπερτασικής δράσης της αλισκιρένης στο δοσολογικό εύρος των 75-300 mg/ημέρα ήταν ισοδύναμη με 100 mg/ημέρα λοσαρτάνης. Σύμφωνα με τους Gradman et al. (2005), η αλισκιρένη σε δόση 150 mg/ημέρα ήταν παρόμοια σε αποτελεσματικότητα και ασφάλεια με την ιρβεσαρτάνη στην ίδια δόση. Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη διασταυρούμενη μελέτη 8 εβδομάδων στην οποία συμμετείχαν 1123 ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση, η μονοθεραπεία με αλισκιρένη σε κυμαινόμενες δόσεις των 75, 150 και 300 mg την ημέρα αποδείχθηκε εξίσου αποτελεσματική με τη μονοθεραπεία με βαλσαρτάνη σε δόσεις των 80, 160 και 320 mg. ανά μέρα. Ταυτόχρονα, η συνδυασμένη χρήση αλισκιρένης και βαλσαρτάνης έχει συνεργιστική επίδραση στον βαθμό μείωσης της ΑΠ και υπερβαίνει την αποτελεσματικότητα κάθε συστατικού αυτού του συνδυασμού με τη μορφή μονοθεραπείας.
Οι Weir et al. (2006) σε μια μετα-ανάλυση οκτώ RCTs (n = 8570) διαπίστωσε ότι μεταξύ των ασθενών με ήπια και μέτρια υπέρταση, η μονοθεραπεία με αλισκιρένη (75-600 mg/ημέρα) οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενη μείωση της αρτηριακής πίεσης, ανεξάρτητα από ηλικία και φύλο των ασθενών.
Γενικά, πρέπει να σημειωθεί ότι η αλισκιρένη μειώνει αποτελεσματικά την ΑΠ στο γραφείο και την 24ωρη ΑΠ, όπως και οι ισοδύναμες δόσεις άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων, και μπορεί να είναι κάπως πιο αποτελεσματική από τις συνήθεις δόσεις αναστολέων ΜΕΑ και ARB. Η τελευταία περίσταση μπορεί να οφείλεται στον μεγάλο χρόνο ημιζωής της αλισκιρένης, λόγω του οποίου επιτυγχάνεται επαρκής έλεγχος της αρτηριακής πίεσης το πρωί. Το γεγονός αυτό είναι πιθανό να έχει σοβαρή κλινική σημασία για την πρόληψη καρδιαγγειακών και εγκεφαλικών επεισοδίων.
Οργανοπροστατευτικές ιδιότητες της αλισκιρένης
Έχει διαπιστωθεί ότι ο χρόνιος αποκλεισμός του RAS σε ασθενείς με ΑΥ συμβάλλει στη βελτίωση των κλινικών αποτελεσμάτων όχι μόνο λόγω της μείωσης της αρτηριακής πίεσης, αλλά και, πιθανώς, λόγω της αποτελεσματικής προστασίας των οργάνων. Παράλληλα, συζητείται ευρέως η συμβολή των εγγενών ιδιοτήτων των αντιυπερτασικών φαρμάκων στη μείωση της παγκόσμιας αξίας του καρδιαγγειακού κινδύνου. Πιστεύεται ότι είναι η εφαρμογή ελέγχου της τιμής της αρτηριακής πίεσης που είναι ο κύριος καθοριστικός παράγοντας στην εφαρμογή των οργάνων-προστατευτικών επιδράσεων της αντιυπερτασικής θεραπείας. Ωστόσο, τα PIR έχουν τη δυνατότητα να έχουν ευεργετικά αποτελέσματα στα όργανα-στόχους και στα κλινικά αποτελέσματα. Υποτίθεται ότι η αλισκιρένη μπορεί να έχει οργανοπροστατευτική δράση μέσω της αναστολής συγκεκριμένων υποδοχέων ρενίνης που υπάρχουν στον μεσαγγειακό ιστό των νεφρών, στο υποενδοθήλιο των νεφρών και των στεφανιαίων αρτηριών. Επιπλέον, υπάρχουν ενδείξεις για την ευεργετική επίδραση της αλισκιρένης στη δραστηριότητα του τοπικού νεφρικού RAS.
Το πείραμα απέδειξε την ικανότητα της αλισκιρένης να προκαλεί αγγειοδιαστολή των νεφρικών αρτηριών και να αυξάνει τη διούρηση λεπτών, να οδηγεί σε αναστροφή της λευκωματουρίας και επίσης να συμβάλλει στη μείωση της υπερτροφίας της LV. Ταυτόχρονα, οι νεφρικές και καρδιοπροστατευτικές ιδιότητες της αλισκιρένης ήταν συγκρίσιμες με αυτές της βαλσαρτάνης.
Σε κλινικές μελέτες, η αλισκιρένη έχει δείξει θετική επίδραση στη μείωση της λευκωματουρίας, στην πρόληψη της μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και στην αύξηση της κρεατινίνης του πλάσματος. Επιπλέον, η νεφροπροστατευτική δράση του φαρμάκου δεν ήταν κατώτερη από την ARA λοσαρτάνη. Επιπλέον, η αλισκιρένη είναι σε θέση να μειώσει τη σοβαρότητα της προφλεγμονώδους και νευροχυμικής ενεργοποίησης όχι μόνο στο πείραμα, αλλά και στο κλινικό περιβάλλον. Φάνηκε η πιθανότητα αναστροφής της υπερτροφίας της LV με μακροχρόνια χορήγηση αλισκιρένης και η ενίσχυση αυτής της επίδρασης με την προσθήκη λοσαρτάνης.
Ανεκτικότητα και ασφάλεια της αλισκιρένης σε μονοθεραπεία και συνδυαστική χορήγηση
Η αλισκιρένη έδειξε υψηλή ασφάλεια τόσο σε υγιείς εθελοντές κατά τη διάρκεια των δοκιμών πρώτης φάσης όσο και σε ασθενείς με υπέρταση. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων παρενεργειών ή των ανεπιθύμητων ενεργειών που οδήγησαν τους ασθενείς να αρνηθούν να συνεχίσουν τη μελέτη ήταν συγκρίσιμη με αυτή στις ομάδες εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κόπωση, πονοκέφαλος, ζάλη και διάρροια. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου. Είναι σημαντικό η αλισκιρένη να μην επηρεάζει το μεταβολισμό της ενδογενούς βραδυκινίνης και της ουσίας P, επομένως το φάρμακο δεν οδηγεί στην εκδήλωση βήχα και αγγειοοιδήματος τόσο συχνά όσο οι αναστολείς ΜΕΑ. Γενικά, η ανεκτικότητα της αλισκιρένης είναι συγκρίσιμη με αυτή του ARA και του εικονικού φαρμάκου.
Η αλισκιρένη όχι μόνο είναι καλά ανεκτή από ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αλλά έχει επίσης φαρμακοκινητικό προφίλ ανεξάρτητο από τη σοβαρότητα της ηπατικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν δεδομένα για την ασφάλεια της αλισκιρένης σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη, παχυσαρκία, μεταβολικό σύνδρομο και καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και σε μεγαλύτερες ηλικιακές ομάδες. Ωστόσο, υπάρχει πιθανός κίνδυνος επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας στο πλαίσιο της χρήσης της αλισκιρένης στη μονοθεραπεία ή όταν συνδυάζεται με ARA σε ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας, κατά τη διάρκεια παρεντερικής αναισθησίας, καθώς και σε μια ομάδα ατόμων που λαμβάνουν COX-2 αναστολείς.
Συμπερασματικά, πρέπει να σημειωθεί ότι μια νέα κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων σίγουρα αξίζει προσοχής. Ωστόσο, η κλινική αποτελεσματικότητα του PIR και της αλισκιρένης ειδικότερα απαιτεί περισσότερη έρευνα για να αυξηθεί ο όγκος των στοιχείων σχετικά με πιθανές ευεργετικές επιδράσεις στα όργανα-στόχους. Ο όγκος των υφιστάμενων δεδομένων σχετικά με τις προοπτικές χρήσης του PIR στη θεραπεία όχι μόνο της υπέρτασης, αλλά και της καρδιακής ανεπάρκειας και του σακχαρώδους διαβήτη, είναι επί του παρόντος περιορισμένος. Ωστόσο, η υψηλή ασφάλεια, η καλή ανεκτικότητα, το ευνοϊκό θεραπευτικό προφίλ και η δυνατότητα ευρέος συνδυασμού με διάφορα φάρμακα μας επιτρέπουν να ελπίζουμε ότι τα PIR θα πάρουν τη θέση που τους αξίζει μεταξύ των αντιυπερτασικών φαρμάκων.
Βιβλιογραφία
1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Η αγγειοτενσίνη II προκαλεί υπερτροφία μεσαγγειακών κυττάρων // Υπέρταση. 1993; 21:29-35.
2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Η αγγειοτενσίνη II ενεργοποιεί το RhoA σε καρδιακά μυοκύτταρα: Ένας κρίσιμος ρόλος του RhoA στον σχηματισμό πρεμυοϊνιδίων που προκαλείται από την αγγειοτενσίνη II // Circ Res. 1998; 82:666-676.
3. Azizi Μ., Menard J., Bissery Α. et al. Φαρμακολογική επίδειξη των συνεργιστικών επιδράσεων ενός συνδυασμού του αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη και του ανταγωνιστή του υποδοχέα ΑΤ1 βαλσαρτάνης στη διακοπή ανάδρασης της αγγειοτενσίνης ΙΙ-ρενίνης // J. Am. soc. Nephrol. 2004; 15:3126-33.
4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Αναστολή ρενίνης με αλισκιρένη: πού βρισκόμαστε τώρα και πού πάμε; // J. Hypertens. 2006; 24:243-256.
5. Baker K.M., Aceto J.F. Διέγερση αγγειοτενσίνης ΙΙ της πρωτεϊνικής σύνθεσης και της κυτταρικής ανάπτυξης σε κύτταρα καρδιάς κοτόπουλου // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.
6. Bauer J.H., Reams G.P. Οι ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου 1: Μια νέα κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων // Arch. Κρατώ. Med. 1995; 155: 1361-1368.
7. Berk B.C., Corson M.A. Μετάδοση σήματος αγγειοτενσίνης II σε αγγειακό λείο μυ: Ρόλος κινασών τυροσίνης // Κυκλ. Res. 1997; 80:607-616.
8. Border W.A., Noble N.A. Αλληλεπιδράσεις μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα και αγγειοτενσίνης ΙΙ σε νεφρική ίνωση // - Υπέρταση. 1998; 31:181-188.
9. Border W.A., Ruoslahti E. Μετασχηματισμός αυξητικού παράγοντα-β σε ασθένεια: Η σκοτεινή πλευρά της επιδιόρθωσης ιστών // J. Clin. Επενδύω. 1992; 90:1-7.
10 Brown M.J. Aliskiren // Κυκλοφορία. 2008; 118(7): 773-784.
11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Υπέρταση στον άνθρωπο. Έκθεση των συστατικών ρενίνης και νατρίου με χρήση αποκλεισμού αγγειοτενσίνης II // Κυκλ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.
12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Επίδραση των αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και άλλων αντιυπερτασικών φαρμάκων στα νεφρικά αποτελέσματα: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση // Lancet. 2005; 366:2026-2033.
13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα στη μελέτη παρέμβασης με λοσαρτάνη για μείωση του τελικού σημείου στην υπέρταση (LIFE): μια τυχαιοποιημένη δοκιμή κατά της ατενολόλης // Lancet. 2002; 359:995-1003.
14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Πρόληψη καρδιαγγειακών συμβαμάτων με ένα αντιυπερτασικό σχήμα αμλοδιπίνης που προσθέτει περινδοπρίλη όπως απαιτείται έναντι ατενολόλης προσθέτοντας βενδροφλουμεθιαζίδη όπως απαιτείται, στην Αγγλο-Σκανδιναβική Δοκιμή Καρδιαγγειακών Εκβάσεων- Σκέλος μείωσης της αρτηριακής πίεσης (ASCOT BPLA): ένας πολυκεντρικός τυχαιοποιημένος έλεγχος. 2005; 366: 895-906.
16. de Gasparo Μ., Cumin F., Nussberger J. et αϊ. Φαρμακολογικές έρευνες ενός νέου αναστολέα ρενίνης σε φυσιολογικούς εθελοντές χωρίς νάτριο // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27:587-596.
17. Dieterich Η., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Η αλισκιρένη, η πρώτη σε μια νέα κατηγορία αποτελεσματικών αναστολέων ρενίνης από το στόμα, δεν έχει κλινικά σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με τη διγοξίνη σε υγιείς εθελοντές // Clin. Pharmacol. Εκεί. 2006; 79:111-124.
18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Επίδραση του από του στόματος αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική μιας εφάπαξ δόσης βαρφαρίνης σε υγιή άτομα // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58:433-436.
19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις του από του στόματος αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη με λοβαστατίνη, ατενολόλη, σελεκοξίμπη και σιμετιδίνη // Int. J. Clin. Pharmacol. Εκεί. 2005; 43:527-535.
20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Μονοπάτια σηματοδότησης αγγειοτενσίνης ΙΙ σε καρδιακούς ινοβλάστες: Συμβατικοί έναντι νέων μηχανισμών στη μεσολάβηση της καρδιακής ανάπτυξης και λειτουργίας // Mol. κύτταρο. Biochem. 1996; 157:15-21.
21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Η αγγειοτενσίνη II διεγείρει τις ενεργοποιημένες από μιτογόνο πρωτεϊνικές κινάσες pp44 και pp42 σε καλλιεργημένα λεία μυϊκά κύτταρα αορτής αρουραίου // Biochem. Biophys. Res. κοιν. 1992; 188:257-264.
22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Ο υποδοχέας της αγγειοτενσίνης ρυθμίζει την καρδιακή υπερτροφία και την έκφραση μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα-βήτα 1 // Υπέρταση. 1994; 23:587-592.
23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Αναστολή ρενίνης: ποιες είναι οι θεραπευτικές δυνατότητες; // Μαρμελάδα. soc. Nephrol. 2005; 16:592-529.
24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Μακροχρόνια θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας: μια συστηματική επισκόπηση δεδομένων από μεμονωμένους ασθενείς. Συνεργατική ομάδα αναστολέων ACE-Infarction Myocardial // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.
25. Fukamizu Α., Sugimura Κ., Takimoto Ε. et αϊ. Το χιμαιρικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης καταδεικνύει παρατεταμένη αύξηση της αρτηριακής πίεσης σε διαγονιδιακά ποντίκια που φέρουν γονίδια ανθρώπινης ρενίνης και ανθρώπινου αγγειοτενσινογόνου // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.
26. Ganten D., Wagner J., Zeh Κ. et αϊ. Ειδικότητα ειδών της κινητικής της ρενίνης σε διαγονιδιακούς αρουραίους που φιλοξενούν τα γονίδια ανθρώπινης ρενίνης και αγγειοτενσινογόνου // Proc. Nat. Ακαδ. Επιστήμη ΗΠΑ. 1992; 89:7806-7810.
27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ προκαλεί υπερτροφία, όχι υπερπλασία, καλλιεργημένων λείων μυϊκών κυττάρων αορτής αρουραίου // Κυκλ. Res. 1988; 62:749-756.
28. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J. Am. Coll. καρδιολ. 2008; 51(5): 519-528.
29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Η αλισκιρένη, ένας νέος, από του στόματος αποτελεσματικός αναστολέας ρενίνης, παρέχει αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα και ανεκτότητα παρόμοια με εικονικό φάρμακο παρόμοια με έναν αναστολέα των υποδοχέων AT1 σε υπερτασικούς ασθενείς // Κυκλοφορία. 2005; 111:1012-1018.
30. Gross F., Lazar J., Orth Η. Αναστολή της αντίδρασης ρενίνης-αγγειοτενσινογόνου από την πεπστατίνη // Science. 1971; 175:656.
31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Ο νέος αναστολέας ρενίνης αλισκιρένη δεν σχετίζεται με επιδράσεις ανάκαμψης στην αρτηριακή πίεση ή στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος μετά τη διακοπή της θεραπείας // J. Clin. υπέρταση. 2006; 8 (Suppl A): A93.
32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Οδοί για την παραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ σε άθικτο ανθρώπινο ιστό: στοιχεία από συγκριτική φαρμακολογική διακοπή του συστήματος ρενίνης // Υπέρταση. 1998; 32:387-392.
33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Άμεση αναστολή της ρενίνης με αλισκιρένη σε παχύσαρκους ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση // Υπέρταση. 2007; 49(5): 1047-1055.
34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. για τη δοκιμαστική ομάδα VALUE. Αποτελέσματα σε υπερτασικούς ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου που έλαβαν θεραπεία με σχήματα βασισμένα σε βαλσαρτάνη ή αμλοδιπίνη: η τυχαιοποιημένη δοκιμή VALUE // Lancet. 2004; 363:2022-31.
35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Πρωινή αύξηση της αρτηριακής πίεσης ως προγνωστικός παράγοντας σιωπηλής και κλινικής εγκεφαλοαγγειακής νόσου σε υπερτασικούς υπερτασικούς ηλικιωμένους. Μια προοπτική μελέτη // Κυκλοφορία. 2003; 107:1401-1406.
36. Kim S., Iwao H. Μοριακοί και κυτταρικοί μηχανισμοί καρδιαγγειακών και νεφρικών παθήσεων που προκαλούνται από αγγειοτενσίνη II // Pharmacol. Στροφή μηχανής. 2000; 52:11-34.
37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner Ε. et al. Αιμοδυναμική, βιοχημικές επιδράσεις και φαρμακοκινητική του αναστολέα ρενίνης remikiren σε υγιή άτομα // Clin. Pharmacol. Εκεί. 1993; 53:585-592.
38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Patobiology of Hypertension and Kidney Disease // Pharmacol. Στροφή μηχανής. 2007; 59(3): 251,287.
39. McMurray J. Ανταγωνιστές του υποδοχέα AT1 — πέρα από τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης: πιθανή θέση στη θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας // Καρδιά. 2000; 84:I; i42-i45.
40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις του αναστολέα ρενίνης zankiren HCI μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση σε άτομα με φυσιολογική πίεση με ήπια εξάντληση νατρίου // Κυκλοφορία. 1995; 91:330-338.
41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Μηχανιστικές διαφορές διαφόρων αναστολέων υποδοχέα AT1 σε μεμονωμένα αγγεία διαφορετικής προέλευσης // Υπέρταση. 1999; 33: 1406-1413.
42. Muller D.N., Luft F.C. Άμεση αναστολή της ρενίνης με αλισκιρένη σε υπέρταση και βλάβες οργάνων-στόχων // Clin. Μαρμελάδα. soc. Nephrol. 2006; 1:221-228.
43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Κεντρικός ρόλος του υποδοχέα ρενίνης/προρενίνης στην παραγωγή αγγειοτενσίνης II και κυτταρικές αποκρίσεις στη ρενίνη // J. Clin. Επενδύω. 2002; 109:1417-27.
44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Η ειδική δέσμευση ρενίνης με υποδοχέα σε ανθρώπινα μεσαγγειακά κύτταρα σε καλλιέργεια αυξάνει το αντιγόνο-1 του αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.
45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et αϊ. Καταστολή της αγγειοτενσίνης II σε ανθρώπους από τον από του στόματος δραστικό αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη (SPP100). Σύγκριση με εναλαπρίλη // Υπέρταση. 2002; 39:Ε1-8.
46. O’Brien E. Aliskiren: ένας αναστολέας ρενίνης που προσφέρει μια νέα προσέγγιση για τη θεραπεία της υπέρτασης // Expert Opin. Ερευνήστε. φάρμακα. 2006; 15:1269-1277.
47. O'Brien Ε., Barton J., Nussberger J. et αϊ. Η αλισκιρένη μειώνει την αρτηριακή πίεση και καταστέλλει τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος σε συνδυασμό με ένα θειαζιδικό διουρητικό, έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή έναν αναστολέα των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης // Υπέρταση. 2007; 4(9): 276-284.
48. Pilz Β., Shagdarsuren Ε., Wellner Μ. et αϊ. Η αλισκιρένη, ένας αναστολέας ανθρώπινης ρενίνης, βελτιώνει την καρδιακή και νεφρική βλάβη σε διπλά διαγονιδιακούς αρουραίους // Υπέρταση. 2005; 46:569-76.
49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi Μ. et al. Η αλισκιρένη, ένας αποτελεσματικός αναστολέας ρενίνης από το στόμα, παρέχει αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα μόνη της και σε συνδυασμό με βαλσαρτάνη // Am. J. Hypertens. 2007; 20:11-20.
50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Κλινική φαρμακοκινητική και αποτελεσματικότητα των αναστολέων ρενίνης // Clin. Φαρμακοκινητική. 1995; 29:6-14.
51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Ρενοπροστατευτικές ιδιότητες της αναστολής του ΜΕΑ σε μη διαβητικές νεφροπάθειες με μη νεφρωτική πρωτεϊνουρία // Lancet. 1999; 354:359-364.
52. Schunkert Η., Sadoshima J., Cornelius Τ., Kagaya Υ., Weinberg Ε.Ο., Izumo S., Riegger G., Lorell Β.Η. Αποκρίσεις ανάπτυξης που προκαλούνται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ σε απομονωμένες καρδιές ενηλίκων αρουραίων: Στοιχεία για ανεξάρτητη από το φορτίο επαγωγή της καρδιακής πρωτεϊνικής σύνθεσης από την αγγειοτενσίνη II // Circ. Res. 1995; 76:489-497.
53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Η μοριακή βιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας // J. Am. Coll. καρδιολ. 1993; 22:30A-33A.
54. Segall L., Covic Α., Goldsmith D.J.A. Άμεσοι αναστολείς ρενίνης: η αυγή μιας νέας εποχής ή απλώς μια παραλλαγή σε ένα θέμα; // Nephrol. Καντράν. μεταμόσχευση. 2007; 22(9): 2435-2439.
55. Sica D., Gradman Α., Lederballe Ο. et αϊ. Η αλισκιρένη, ένας νέος αναστολέας της ρενίνης, είναι καλά ανεκτή και έχει αποτελέσματα στη μείωση της ΑΠ μόνη της ή σε συνδυασμό με HCTZ κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας (52 εβδομάδων) θεραπείας της υπέρτασης // Eur. Heart J. 2006; 27(Abstract Suppl): 121.
56. Simon G., Altman S. Η υποπιεστική αγγειοτενσίνη II είναι ένας διλειτουργικός αυξητικός παράγοντας των αγγειακών μυών σε αρουραίους // J. Υπέρταση. 1992; 10:1165-1171.
57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Παρασκευή, καθαρισμός και αλληλουχία αμινοξέων ενός πολυπεπτιδικού υποστρώματος ρενίνης // J. Εχρ. Med. 1957; 106:439-53.
58. Solomon S., Appelbaum Ε., Manning W.J. et al. Επίδραση του άμεσου αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη, είτε μόνος είτε σε συνδυασμό με λοσαρτάνη, σε σύγκριση με τη λοσαρτάνη, στη μάζα της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς με υπέρταση και υπερτροφία της αριστερής κοιλίας: η δοκιμή Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). Παρουσίαση Late Breaker στο American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.
59. Staessen J.A., Li Y., Richart Τ. Oral renin inhibitors // Lancet. 2006; 368:1449-56.
60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Μείωση αρτηριακής πίεσης και καρδιαγγειακή πρόληψη: μια ενημέρωση που περιλαμβάνει τις δοκιμές δευτερογενούς πρόληψης 2003-2004 // Υπέρταση. Res. 2005; 28:385-407.
61. Stanton A. Θεραπευτική δυνατότητα αναστολής της ρενίνης στη διαχείριση καρδιαγγειακών διαταραχών // Am. J. Cardiovasc. φάρμακα. 2003; 3:389-94.
62. Stanton Α., Jensen C., Nussberger J. et αϊ. Μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ιδιοπαθή υπέρταση με από του στόματος αναστολέα ρενίνης, αλισκιρένη // Υπέρταση. 2003; 42:1137-1143.
63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Νέκρωση καρδιακών μυοκυττάρων που προκαλείται από αγγειοτενσίνη II // Κυκλ. Res. 1991; 69:1185-1195.
64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Υποδοχείς αγγειοτενσίνης II και Pharmacolagonists του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II // Στροφή μηχανής. 1993; 45:205-251.
65. Turnbull F. Επιδράσεις διαφορετικών σχημάτων μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε μείζονα καρδιαγγειακά συμβάντα: αποτελέσματα προοπτικών σχεδιασμένων επισκοπήσεων τυχαιοποιημένων δοκιμών // Lancet. 2003; 362:1527-35.
66. Tuttle K.R. Θα μπορούσε η αναστολή της ρενίνης να είναι το επόμενο βήμα προς τα εμπρός στη θεραπεία της διαβητικής νεφρικής νόσου; // Nature Clinical Practice Ενδοκρινολογία & Μεταβολισμός, Δημοσιεύθηκε διαδικτυακά: 7 Οκτωβρίου 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983
67. Unger T. Αναστολή ρενίνης-αγγειοτενσίνης στον εγκέφαλο: οι πιθανές θεραπευτικές επιπτώσεις // Πίεση αίματος. 2001; 10:12-16.
68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot Μ.-Ν., Dieterich Η.Α., Howard D., Dole W.P. Φαρμακοκινητική, ασφάλεια και ανεκτικότητα του νέου από του στόματος άμεσου αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη σε ηλικιωμένα υγιή άτομα // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.
69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Η αλισκιρένη, ένας νέος από του στόματος αποτελεσματικός αναστολέας ρενίνης, εμφανίζει παρόμοια φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική σε άτομα από την Ιαπωνία και τον Καύκασο // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.
70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Έλλειψη φαρμακοκινητικών αλληλεπιδράσεων της αλισκιρένης, ενός νέου άμεσου αναστολέα ρενίνης για τη θεραπεία της υπέρτασης, με τα αντιυπερτασικά αμλοδιπίνη, βαλσαρτάνη, υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ) και ραμιπρίλη σε υγιείς εθελοντές // Int. J. Clin. Πρακτική. 2006; 60:1343-1356.
71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Φαρμακοκινητική, ασφάλεια και ανεκτικότητα του από του στόματος αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.
72. Villamil Α., Chrysant S., Calhoun D. et al. Ο νέος αναστολέας ρενίνης -αλισκιρένη παρέχει αποτελεσματικό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς με υπέρταση όταν χρησιμοποιείται μόνος ή σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη // J. Clin. υπέρταση. 2006; 8 (Suppl A): A100.
73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Η μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης ως καθοριστικοί παράγοντες της καρδιαγγειακής έκβασης // Υπέρταση. 2005; 45:907-913.
74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Αγγειοτασίνη ΙΙ και το ενδοθήλιο: διάφορα σήματα και επιδράσεις // Υπέρταση. 2005; 45:163-9.
75. Weber K.T. Αναδιαμόρφωση εξωκυτταρικής μήτρας στην καρδιακή ανεπάρκεια: Ένας ρόλος για την de novo γενιά αγγειοτενσίνης ΙΙ // Κυκλοφορία. 1997; 96:4065-4082.
76. Weir Μ., Bush C., Zhang J. et αϊ. Αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του από του στόματος αναστολέα ρενίνης αλισκιρένη σε ασθενείς με υπέρταση: συγκεντρωτική ανάλυση // Eur. Heart J. 2006; 27 (Παράρτημα Abstract): 299.
77. Williams B. The year in hypertension // J. Am. Coll. καρδιολ. 2008; 51(18): 1803-1817.
78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et αϊ. Σχεδιασμός βασισμένος στη δομή της αλισκιρένης, ενός νέου από του στόματος αποτελεσματικού αναστολέα ρενίνης // Biochem. Biophys. Res. κοιν. 2003; 308:698-705.
79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Η αλισκιρένη, ένας νέος, αποτελεσματικός αναστολέας ρενίνης από το στόμα, μειώνει την αρτηριακή πίεση σε αρουραίους και αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.
80. Yamada Τ., Horiuchi Μ., Dzau V.J. Ο υποδοχέας αγγειοτενσίνης II τύπου 2 μεσολαβεί στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο // Proc. Nat. Ακαδ. Science Η.Π.Α. 1996; 93:156-160.
81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Η αλισκιρένη εμφανίζει παρόμοια φαρμακοκινητική σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 // Clin. Φαρμακοκινητική. 2006; 45:1125-34.
82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Ειδική για τον τύπο κυττάρου αγγειοτενσίνη Οδοί μεταγωγής σήματος που προκαλούνται από II: Κρίσιμοι ρόλοι της υπομονάδας G-βήτα-γάμα, της οικογένειας Src και του Ras σε καρδιακούς ινοβλάστες // Κυκλ. Res. 1998; 82:337-345.
Το ενδιαφέρον για τον άμεσο φαρμακολογικό αποκλεισμό της δραστικής ρενίνης καθορίζεται από την ανάγκη εξάλειψης των αιμοδυναμικών και ιστικών επιδράσεών της, οι οποίες πραγματοποιούνται σε μεγάλο βαθμό μέσω της αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς της προρενίνης. Ο έλεγχος της δραστηριότητας της ρενίνης καθιστά δυνατό να βασιστεί κανείς στον αποτελεσματικό έλεγχο των περισσότερων συστατικών του συστήματος ρενίνης-αγγιτενσίνης-αλδοστερόνης. Από αυτή την άποψη, ο άμεσος αναστολέας της ρενίνης αλισκιρένη, του οποίου η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε μεγάλες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, μπορεί να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός στην πρόληψη της νεφρικής βλάβης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση.
Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς ΜΕΑ) και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ αποτελούν σήμερα ένα θεμελιωδώς σημαντικό συστατικό της στρατηγικής μακροπρόθεσμης διαχείρισης για ασθενείς με υπέρταση υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου, καθώς και με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και χρόνια νεφρό ασθένεια με πρωτεϊνουρία. Το εύρος εφαρμογής των ανταγωνιστών αλδοστερόνης είναι κάπως στενότερο - χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας και ειδικών τύπων υπέρτασης, ειδικότερα, που προκύπτουν από πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, και επίσης δεν είναι κατώτερα από τους τυπικούς συνδυασμούς αντιυπερτασικών φαρμάκων. Επί του παρόντος, 110 χρόνια μετά την ανακάλυψη της ρενίνης, μπορεί να υποστηριχθεί ότι ο άμεσος αποκλεισμός των επιδράσεών της έχει αποκτήσει το καθεστώς μιας ανεξάρτητης προσέγγισης στην αντιυπερτασική θεραπεία, η οποία έχει μια σειρά από ιδιότητες που δεν είναι χαρακτηριστικές των φαρμάκων που μπλοκάρουν το RAAS σε άλλα επίπεδα.
■ RASILEZ (Rasilesi)
Συνώνυμο:Αλισκίρεν.
Φαρμακολογική επίδραση.Επιλεκτικός αναστολέας ρενίνης μη πεπτιδικής δομής με έντονη δραστηριότητα. Η έκκριση ρενίνης από τα νεφρά και η ενεργοποίηση του RAAS συμβαίνει με μείωση του BCC και της νεφρικής αιματικής ροής. Η ρενίνη δρα στο αγγειοτενσινογόνο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό της αγγειοτενσίνης Ι, η οποία μετατρέπεται από το ΜΕΑ σε ενεργή αγγειοτενσίνη II. Η αγγειοτενσίνη II είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό, διεγείροντας την απελευθέρωση κατεχολαμινών, αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης και την επαναρρόφηση Na +, η οποία οδηγεί σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Μια παρατεταμένη αύξηση της αγγειοτενσίνης ΙΙ διεγείρει την παραγωγή μεσολαβητών της φλεγμονής και της ίνωσης, η οποία οδηγεί σε βλάβη στα όργανα-στόχους. Η αγγειοτενσίνη II μειώνει την έκκριση ρενίνης μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης. Έτσι, το rasilez μειώνει τη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος σε αντίθεση με τους ανταγωνιστές του ΜΕΑ και των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης. Η αλισκιρένη εξουδετερώνει την καταστολή της αρνητικής ανάδρασης, με αποτέλεσμα τη μείωση της δραστηριότητας της ρενίνης (κατά 50-80% σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση), καθώς και τη συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης Ι και της αγγειοτενσίνης II. Όταν λαμβάνεται σε δόση 150 mg και 300 mg 1 φορά την ημέρα, υπάρχει δοσοεξαρτώμενη μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης εντός 24 ωρών. Παρατεταμένη υποτασική κλινική δράση (μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 85-90% του μέγιστου) επιτυγχάνεται 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας σε δόση 150 mg 1 φορά την ημέρα. Η μονοθεραπεία στον σακχαρώδη διαβήτη επιτρέπει την επίτευξη αποτελεσματικής και ασφαλούς μείωσης της αρτηριακής πίεσης. όταν συνδυάζεται με ραμιπρίλη, οδηγεί σε πιο έντονη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με κάθε φάρμακο ξεχωριστά.
Ενδείξεις χρήσης.Αρτηριακή υπέρταση.
Αντενδείξεις.Υπερευαισθησία, αγγειοοίδημα στο ιστορικό κατά τη χρήση του rasilez, σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, σοβαρή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο, νεφρική υπέρταση, αιμοκάθαρση, ταυτόχρονη χρήση κυκλοσπορίνης, εγκυμοσύνη, γαλουχία, ηλικία παιδιών (έως 18 ετών).
Προσεκτικά. Μονόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών, στένωση αρτηρίας ενός μόνο νεφρού, σακχαρώδης διαβήτης, μειωμένη BCC, υπονατριαιμία, υπερκαλιαιμία, κατάσταση μετά από μεταμόσχευση νεφρού.
Τρόπος εφαρμογής και δόση.Στο εσωτερικό, ανεξάρτητα από το γεύμα, η αρχική δόση και η δόση συντήρησης - 150 mg 1 φορά την ημέρα. εάν είναι απαραίτητο, η δόση αυξάνεται στα 300 mg 1 φορά την ημέρα.
Παρενέργεια.Από το πεπτικό σύστημα: συχνά - διάρροια. Από την πλευρά του δέρματος: σπάνια - δερματικό εξάνθημα. Άλλα: ξηρός βήχας (0,9% σε σύγκριση με 0,6% όταν λαμβάνετε εικονικό φάρμακο), αγγειοοίδημα.
Φόρμα έκδοσης:δισκία 150 mg και 300 mg αρ. 28.
Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) ρυθμίζει την αρτηριακή πίεση, καθώς και την ομοιόσταση του νατρίου και του νερού.
Ρενίνσυντίθεται από εξειδικευμένα λεία μυϊκά κύτταρα στο τοίχωμα του προσαγωγού αρτηριολίου του νεφρικού σπειράματος (παρασπειραματική συσκευή). Η απελευθέρωση ρενίνης μπορεί να οφείλεται σε πτώση της πίεσης νεφρικής αιμάτωσης και συμπαθητική ενεργοποίηση των p-αδρενεργικών υποδοχέων στα παρασπειραματικά κύτταρα.
Μια φορά ρενίνηεισέρχεται στο αίμα, διασπά το αγγειοτενσινογόνο που συντίθεται στο ήπαρ σε δεκαπεπτίδιο αγγειοτενσίνης Ι. Το ΜΕΑ, με τη σειρά του, μετατρέπει την αγγειοτενσίνη II σε βιολογικά ενεργή αγγειοτενσίνη II.
ΑΣΣΟΣ, που κυκλοφορεί στο πλάσμα, εντοπίζεται στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Είναι μια μη ειδική πεπτιδάση ικανή να διασπά τα καρβοξυτελικά διπεπτίδια από μια ποικιλία πεπτιδίων (διπεπτιδυλκαρβοξυπεπτιδάση). Έτσι, το ΜΕΑ βοηθά στην αδρανοποίηση κινινών όπως η βραδυκινίνη.
Αγγειοτασίνη IIμπορεί να ενεργοποιήσει δύο διαφορετικούς υποδοχείς (AT 1 και AT 2) που σχετίζονται με τις πρωτεΐνες G. Η πιο σημαντική επίδραση που έχει η αγγειοτενσίνη II στο καρδιαγγειακό σύστημα διαμεσολαβείται από τους υποδοχείς ΑΤ1. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ αυξάνει την αρτηριακή πίεση με διάφορους τρόπους:
1) αγγειοσυστολή τόσο των αρτηριακών όσο και των φλεβικών καναλιών.
2) διέγερση της έκκρισης αλδοστερόνης, που οδηγεί σε αύξηση της νεφρικής επαναρρόφησης του NaCl και του νερού, και κατά συνέπεια, σε αύξηση του BCC.
3) κεντρική αύξηση του τόνου του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και στην περιφέρεια - αυξημένη απελευθέρωση και δράση νορεπινεφρίνης. Μια παρατεταμένη αύξηση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης ΙΙ μπορεί να οδηγήσει σε υπερτροφία των μυϊκών κυττάρων της καρδιάς και των αρτηριών και σε αύξηση της ποσότητας του συνδετικού ιστού (ίνωση).
ένα) αναστολείς ΜΕΑ, όπως η καπτοπρίλη και η εναλαπρίλη, καταλαμβάνουν τη δραστική θέση αυτού του ενζύμου, αναστέλλοντας ανταγωνιστικά τη διάσπαση της αγγειοτενσίνης Ι. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για την υπέρταση και τη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Η μείωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης οφείλεται κυρίως στη μείωση του σχηματισμού της αγγειοτενσίνης II. Μπορεί επίσης να συμβάλει η αποδυνάμωση της διάσπασης των κινινών, που έχουν αγγειοδιασταλτική δράση.
Στο συμφορητική καρδιακή ανεπάρκειαμετά την εφαρμογή, ο λεπτός όγκος της καρδιάς αυξάνεται, επειδή λόγω της πτώσης της περιφερειακής αντίστασης, μειώνεται το μεταφορτίο των κοιλιών. Η φλεβική στάση (προφόρτιση) μειώνεται, η έκκριση αλδοστερόνης και ο τόνος των φλεβικών χωρητικών αγγείων μειώνονται.
Παρενέργειες. Εάν η ενεργοποίηση του RAAS οφείλεται σε απώλεια ηλεκτρολυτών και νερού (ως αποτέλεσμα θεραπείας με διουρητικά, καρδιακή ανεπάρκεια ή στένωση νεφρικής αρτηρίας), η χρήση αναστολέων ΜΕΑ μπορεί αρχικά να προκαλέσει υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης. Αρκετά συχνά υπάρχει μια τέτοια παρενέργεια όπως ο ξηρός βήχας (10%), η αιτία του οποίου μπορεί να είναι η μείωση της αδρανοποίησης των κινινών στον βρογχικό βλεννογόνο.
Συνδυασμός αναστολείς ΜΕΑμε καλιοσυντηρητικά διουρητικά μπορεί να οδηγήσει σε υπερκαλιαιμία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αναστολείς ΜΕΑ είναι καλά ανεκτοί και δίνουν καλό θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Προς νέα ανάλογα δεδομένα φάρμακαπεριλαμβάνουν λισινοπρίλη, ραμιπρίλη, κιναπρίλη, φοσινοπρίλη και βεναζεπρίλη.
σι) Ανταγωνιστές των υποδοχέων AT 1 της αγγειοτενσίνης II (« σαρτάνες"). Ο αποκλεισμός των υποδοχέων ΑΤ1 από ανταγωνιστές αναστέλλει τη δραστηριότητα της αγγειοτενσίνης II. Η λοσαρτάνη ήταν το πρώτο φάρμακο στην ομάδα των "σαρτάνων", σύντομα αναπτύχθηκαν ανάλογα. Αυτές περιλαμβάνουν καντεσαρτάνη, επροσαρτάνη, ολμενσαρτάνη, τελμεσαρτάνη και βαλσαρτάνη. Οι κύριες (υποτασικές) επιδράσεις και παρενέργειες είναι οι ίδιες με εκείνες των αναστολέων ΜΕΑ. Ωστόσο, οι «σαρτάνες» δεν προκαλούν ξηρό βήχα, γιατί δεν αναστέλλουν τη διάσπαση των κινινών.
σε) αναστολέας ρενίνης. Από το 2007, κυκλοφορεί στην αγορά ένας άμεσος αναστολέας ρενίνης (αλισκιρένη) που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της υπέρτασης. Αυτό το φάρμακο απορροφάται ελάχιστα μετά την από του στόματος χορήγηση (βιοδιαθεσιμότητα 3%) και απεκκρίνεται πολύ αργά (χρόνος ημιζωής 40 ώρες). Το φάσμα δράσης του είναι παρόμοιο με τους ανταγωνιστές του υποδοχέα ΑΤ1.
Η απάντηση σε αυτό το ερώτημα είναι απλή:
Σημείο πρώτο: για να κατανοήσετε με νόημα αυτό το ζήτημα, πρέπει να ολοκληρώσετε την ιατρική σχολή. Μετά από αυτό, μπορεί θεωρητικά να υποτεθεί ότι το φάρμακο Α στον ασθενή Χ με μια «δέσμη» ασθενειών θα λειτουργήσει καλύτερα από το φάρμακο Β στον ασθενή Υ με διαφορετική «δέσμη», ωστόσο:
Σημείο δύο: σε κάθε ασθενή, η ισχύς της επίδρασης οποιουδήποτε φαρμάκου και το επίπεδο των παρενεργειών είναι απρόβλεπτα και όλες οι θεωρητικές συζητήσεις για αυτό το θέμα είναι χωρίς νόημα.
Τρίτο σημείο: τα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας, που υπόκεινται σε θεραπευτικές δόσεις, έχουν συνήθως περίπου το ίδιο αποτέλεσμα, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις - βλέπε σημείο δύο.
Σημείο τέσσερα: στην ερώτηση "ποιο είναι καλύτερο - καρπούζι ή χοιρινός χόνδρος;" διαφορετικοί άνθρωποι θα απαντήσουν διαφορετικά (Δεν υπάρχουν σύντροφοι για τη γεύση και το χρώμα). Επίσης, διαφορετικοί γιατροί θα απαντήσουν σε ερωτήσεις σχετικά με τα φάρμακα με διαφορετικούς τρόπους.
Πόσο καλά είναι τα πιο πρόσφατα (νέα, σύγχρονα) φάρμακα για την υπέρταση;
Δημοσιεύω τις ημερομηνίες εγγραφής στη Ρωσία των "νεότερων" φαρμάκων για την υπέρταση:
Edarbi (Azilsartan) - Φεβρουάριος 2014
Rasilez (Aliskiren) - Μάιος 2008
Ο βαθμός του "νεότερου" αξιολογήστε τον εαυτό σας.
Δυστυχώς, όλα τα νέα φάρμακα για την υπέρταση (αντιπρόσωποι των κατηγοριών ARA (ARB) και PIR) δεν είναι ισχυρότερα από την εναλαπρίλη που εφευρέθηκε πριν από περισσότερα από 30 χρόνια, η βάση στοιχείων (ο αριθμός των μελετών σε ασθενείς) για νέα φάρμακα είναι μικρότερη και η τιμή είναι υψηλότερη. Επομένως, δεν μπορώ να προτείνω «τα πιο πρόσφατα φάρμακα για την υπέρταση» μόνο και μόνο επειδή είναι τα πιο πρόσφατα.
Επανειλημμένα, οι ασθενείς που επιθυμούσαν να ξεκινήσουν θεραπεία με «κάτι νεότερο» έπρεπε να επιστρέψουν σε παλαιότερα φάρμακα λόγω της αναποτελεσματικότητας των νέων.
Πού να αγοράσω φτηνό φάρμακο για την υπέρταση;
Υπάρχει μια απλή απάντηση σε αυτή την ερώτηση: αναζητήστε έναν ιστότοπο - μια μηχανή αναζήτησης φαρμακείου στην πόλη σας (περιοχή). Για να το κάνετε αυτό, πληκτρολογήστε στο Yandex ή στο Google τη φράση "αναφορά φαρμακείου" και το όνομα της πόλης σας.
Μια πολύ καλή μηχανή αναζήτησης aptekamos.ru λειτουργεί για τη Μόσχα.
Εισαγάγετε το όνομα του φαρμάκου στη γραμμή αναζήτησης, επιλέξτε τη δόση του φαρμάκου και τον τόπο διαμονής σας - και ο ιστότοπος παρέχει διευθύνσεις, αριθμούς τηλεφώνου, τιμές και τη δυνατότητα παράδοσης στο σπίτι.
Μπορεί το φάρμακο Α να αντικατασταθεί από το φάρμακο Β; Τι μπορεί να αντικαταστήσει το φάρμακο C;
Αυτές οι ερωτήσεις γίνονται συχνά στις μηχανές αναζήτησης, γι' αυτό δημιούργησα έναν ειδικό ιστότοπο analogs-drugs.rf και άρχισα να τον γεμίζω με καρδιολογικά φάρμακα.
Μια σύντομη σελίδα αναφοράς που περιέχει μόνο τα ονόματα των φαρμάκων και τις κατηγορίες τους βρίσκεται σε αυτόν τον ιστότοπο. Πέρασε Μέσα!
Εάν δεν υπάρχει ακριβής αντικατάσταση του φαρμάκου (ή διακοπεί το φάρμακο), μπορείτε να δοκιμάσετε έναν από τους «συμμαθητές» του ΥΠΟ ΤΗΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΟΥ ΓΙΑΤΡΟΥ. Διαβάστε την ενότητα «Κατηγορίες φαρμάκων για την υπέρταση».
Ποια είναι η διαφορά μεταξύ του φαρμάκου Α και του φαρμάκου Β;
Για να απαντήσετε σε αυτήν την ερώτηση, μεταβείτε πρώτα στη σελίδα των αναλόγων φαρμάκων (εδώ) και μάθετε (ή μάλλον γράψτε) ποιες δραστικές ουσίες από ποιες κατηγορίες περιέχουν και τα δύο φάρμακα. Συχνά η απάντηση βρίσκεται στην επιφάνεια (για παράδειγμα, ένα διουρητικό απλώς προστίθεται σε ένα από τα δύο).
Εάν τα φάρμακα ανήκουν σε διαφορετικές κατηγορίες, διαβάστε τις περιγραφές αυτών των κατηγοριών.
Και για να κατανοήσετε με απόλυτη ακρίβεια και επάρκεια τη σύγκριση κάθε ζεύγους φαρμάκων, πρέπει ακόμα να αποφοιτήσετε από το ιατρικό ινστιτούτο.
Εισαγωγή
Αυτό το άρθρο γράφτηκε για δύο λόγους.
Το πρώτο είναι ο επιπολασμός της υπέρτασης (η πιο κοινή καρδιακή παθολογία - εξ ου και η μάζα των ερωτήσεων για τη θεραπεία).
Το δεύτερο είναι το γεγονός ότι οι οδηγίες για τις προετοιμασίες είναι διαθέσιμες στο Διαδίκτυο. Παρά τον τεράστιο αριθμό προειδοποιήσεων σχετικά με την αδυναμία αυτοσυνταγογράφησης φαρμάκων, η θυελλώδης ερευνητική σκέψη του ασθενούς τον κάνει να διαβάζει πληροφορίες για τα φάρμακα και να βγάλει τα δικά του, όχι πάντα σωστά, συμπεράσματα. Είναι αδύνατο να σταματήσει αυτή η διαδικασία, γι' αυτό εξέφρασα την άποψή μου για το θέμα.
ΑΥΤΟ ΤΟ ΑΡΘΡΟ ΠΡΟΟΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΤΩΝ ΤΑΞΕΩΝ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΙ ΔΕΝ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΟΔΗΓΟΣ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ!
Ο ΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ Η ΔΙΟΡΘΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΕΩΣ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ ΜΟΝΟ ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΛΗΡΗΣ ΕΠΟΠΤΕΙΑ ΙΑΤΡΟΥ!!!
Υπάρχουν πολλές συστάσεις στο Διαδίκτυο για τον περιορισμό της κατανάλωσης επιτραπέζιου αλατιού (χλωριούχο νάτριο) για την υπέρταση. Μελέτες έχουν δείξει ότι ακόμη και ένας αρκετά σοβαρός περιορισμός της πρόσληψης αλατιού οδηγεί σε μείωση των αριθμών της αρτηριακής πίεσης κατά όχι περισσότερο από 4-6 μονάδες, επομένως προσωπικά είμαι αρκετά δύσπιστος σχετικά με τέτοιες συστάσεις.
Ναι, στην περίπτωση της σοβαρής υπέρτασης, όλα τα μέσα είναι καλά, όταν η υπέρταση συνδυάζεται με καρδιακή ανεπάρκεια, ο περιορισμός του αλατιού είναι επίσης απολύτως απαραίτητος, αλλά με χαμηλή και μη σοβαρή υπέρταση, μπορεί να είναι κρίμα να δούμε ασθενείς που δηλητηριάζουν τους ζει περιορίζοντας την πρόσληψη αλατιού.
Νομίζω ότι για τους ασθενείς με «μέση» υπέρταση θα είναι αρκετή η σύσταση «μην τρώτε τουρσιά (ή ανάλογα) σε βάζα των τριών λίτρων».
Με την αναποτελεσματικότητα ή την ανεπαρκή αποτελεσματικότητα της μη φαρμακευτικής θεραπείας, συνταγογραφείται φαρμακολογική θεραπεία.
Ποια είναι η στρατηγική για την επιλογή της αντιυπερτασικής θεραπείας;
Όταν ένας ασθενής με υπέρταση επισκέπτεται για πρώτη φορά έναν γιατρό, διεξάγεται μια ορισμένη έρευνα, ανάλογα με τον εξοπλισμό της κλινικής και τις οικονομικές δυνατότητες του ασθενούς.
Μια αρκετά πλήρης εξέταση περιλαμβάνει:
- Εργαστηριακές μέθοδοι:
- Γενική ανάλυση αίματος.
- Ανάλυση ούρων για τον αποκλεισμό της νεφρικής προέλευσης της υπέρτασης.
- Γλυκόζη αίματος, γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη για τον έλεγχο για σακχαρώδη διαβήτη.
- Κρεατινίνη, ουρία αίματος για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας.
- Ολική χοληστερόλη, λιποπρωτεϊνική χοληστερόλη υψηλής και χαμηλής πυκνότητας, τριγλυκερίδια προκειμένου να εκτιμηθεί ο βαθμός της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας.
- AST, ALT προκειμένου να αξιολογηθεί η ηπατική λειτουργία εάν είναι δυνατόν να συνταγογραφηθούν φάρμακα που μειώνουν τη χοληστερόλη (στατίνες).
- Χωρίς T3, T4 free και TSH για την αξιολόγηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς.
- Είναι καλό να εξετάζετε το ουρικό οξύ - η ουρική αρθρίτιδα και η υπέρταση συχνά πάνε μαζί.
- Μέθοδοι υλικού:
- ABPM (24ωρη παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης) για την αξιολόγηση των ημερήσιων διακυμάνσεων.
- Ηχοκαρδιογραφία (υπερηχογράφημα καρδιάς) για την εκτίμηση του πάχους του μυοκαρδίου της αριστερής κοιλίας (εάν υπάρχει υπερτροφία ή όχι).
- Διπλή σάρωση των αγγείων του λαιμού (κοινώς ονομάζεται MAG ή BCA) για την αξιολόγηση της παρουσίας και της σοβαρότητας της αθηροσκλήρωσης.
- Συμβουλή ειδικού:
- Οπτομέτρης (προκειμένου να εκτιμηθεί η κατάσταση των αγγείων του βυθού, τα οποία προσβάλλονται συχνά στην υπέρταση).
- Ενδοκρινολόγος-Διατροφολόγος (σε περίπτωση αυξημένου βάρους ασθενούς και αποκλίσεων σε εξετάσεις θυρεοειδικών ορμονών).
- Αυτοεξέταση:
- BPMS (Αυτοέλεγχος της αρτηριακής πίεσης) - μέτρηση και καταγραφή της πίεσης και των αριθμών παλμών και στα δύο χέρια (ή σε εκείνο όπου η πίεση είναι υψηλότερη) το πρωί και το βράδυ σε καθιστή θέση μετά από 5 λεπτά ήρεμης καθίσματος. Τα αποτελέσματα της καταγραφής SCAD μετά από 1-2 εβδομάδες παρουσιάζονται στον γιατρό.
Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται κατά την εξέταση μπορεί να επηρεάσουν τη θεραπευτική τακτική του γιατρού.
Τώρα σχετικά με τον αλγόριθμο για την επιλογή της φαρμακευτικής θεραπείας (φαρμακοθεραπεία).
Η επαρκής θεραπεία θα πρέπει να οδηγήσει σε μείωση της πίεσης στο λεγόμενο τιμές στόχου (140/90 mm Hg, με διαβήτη - 130/80).Εάν τα νούμερα είναι μεγαλύτερα, η θεραπεία είναι λάθος. Η ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΚΡΙΣΕΩΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΕΙΝΑΙ ΕΠΙΣΗΣ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ.
Η φαρμακευτική αγωγή για την υπέρταση ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗ ΖΩΗ, επομένως η απόφαση για την έναρξη της πρέπει να είναι απολύτως αιτιολογημένη.
Με τιμές χαμηλής πίεσης (150-160), ένας ικανός γιατρός συνήθως συνταγογραφεί πρώτα ένα φάρμακο σε μικρή δόση, ο ασθενής αφήνει για 1-2 εβδομάδες για να καταγράψει το SCAD. Εάν τα επίπεδα-στόχοι έχουν καθοριστεί στην αρχική θεραπεία, ο ασθενής συνεχίζει να λαμβάνει τη θεραπεία για μεγάλο χρονικό διάστημα και ο λόγος για συναντήσεις με το γιατρό είναι μόνο μια αύξηση της αρτηριακής πίεσης πάνω από τον στόχο, η οποία απαιτεί προσαρμογή της θεραπείας.
ΟΛΕΣ ΟΙ ΔΗΛΩΣΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΝΑΡΚΩΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΚΗ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΤΟΥΣ, ΑΠΛΑ ΛΟΓΩ ΤΗΣ ΜΕΓΑΛΗΣ ΧΡΟΝΗΣ ΧΡΗΣΗΣ, ΕΙΝΑΙ ΜΠΛΑΣΤΙΚΕΣ. ΤΑ ΚΑΤΑΛΛΗΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΧΡΟΝΙΑ ΚΑΙ ΟΙ ΜΟΝΟΙ ΛΟΓΟΙ ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΕΙΝΑΙ ΜΟΝΟ Η ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΚΑΙ Η ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ.
Εάν η πίεση του ασθενούς στο υπόβαθρο της συνταγογραφούμενης θεραπείας παραμένει πάνω από τον στόχο, ο γιατρός μπορεί να αυξήσει τη δόση ή να προσθέσει ένα δεύτερο και, σε σοβαρές περιπτώσεις, ένα τρίτο ή ακόμη και ένα τέταρτο φάρμακο.
Πρωτότυπα φάρμακα ή γενόσημα (γενόσημα) - πώς να κάνετε μια επιλογή;
Πριν προχωρήσω σε μια ιστορία για τα ναρκωτικά, θα θίξω ένα πολύ σημαντικό θέμα που επηρεάζει σημαντικά το πορτοφόλι κάθε ασθενή.
Η δημιουργία νέων φαρμάκων απαιτεί πολλά χρήματα - επί του παρόντος, δαπανώνται τουλάχιστον ένα δισεκατομμύριο δολάρια για την ανάπτυξη ενός φαρμάκου. Από αυτή την άποψη, η εταιρεία ανάπτυξης σύμφωνα με το διεθνές δίκαιο έχει τη λεγόμενη περίοδο προστασίας διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας (από 5 έως 12 χρόνια), κατά την οποία άλλοι κατασκευαστές δεν έχουν το δικαίωμα να φέρουν αντίγραφα ενός νέου φαρμάκου στην αγορά. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η εταιρεία ανάπτυξης έχει την ευκαιρία να επιστρέψει τα χρήματα που επενδύθηκαν στην ανάπτυξη και να λάβει το μέγιστο κέρδος.
Εάν ένα νέο φάρμακο αποδειχθεί αποτελεσματικό και σε ζήτηση, στο τέλος της περιόδου προστασίας διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας, άλλες φαρμακευτικές εταιρείες αποκτούν το πλήρες δικαίωμα να παράγουν αντίγραφα, τα λεγόμενα γενόσημα (ή γενόσημα). Και χρησιμοποιούν ενεργά αυτό το δικαίωμα.
Αντίστοιχα, φάρμακα που δεν παρουσιάζουν μικρό ενδιαφέρον για τους ασθενείς δεν αντιγράφονται. Προτιμώ να μην χρησιμοποιώ «παλιά» πρωτότυπα σκευάσματα που δεν έχουν αντίγραφα. Όπως είπε ο Winnie the Pooh, αυτό το "zhzhzh" δεν είναι χωρίς λόγο.
Συχνά, οι κατασκευαστές γενόσημων προσφέρουν ένα ευρύτερο φάσμα δόσεων από τους αρχικούς κατασκευαστές φαρμάκων (για παράδειγμα, το Enap που παράγεται από την KRKA). Αυτό προσελκύει επιπλέον πιθανούς καταναλωτές (η διαδικασία για το σπάσιμο των tablet κάνει λίγους ανθρώπους χαρούμενους).
Τα γενόσημα φάρμακα είναι φθηνότερα από τα επώνυμα φάρμακα, αλλά επειδή παράγονται από εταιρείες με λιγότερους οικονομικούς πόρους, οι τεχνολογίες παραγωγής των εργοστασίων γενόσημων μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματικές.
Ωστόσο, οι εταιρείες γενόσημων τα πάνε αρκετά καλά στις αγορές και όσο πιο φτωχή είναι η χώρα, τόσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό των γενόσημων στη συνολική φαρμακευτική αγορά.
Οι στατιστικές δείχνουν ότι στη Ρωσία το μερίδιο των γενόσημων φαρμάκων στη φαρμακευτική αγορά φτάνει έως και το 95%. Αυτός ο δείκτης σε άλλες χώρες: Καναδάς - περισσότερο από 60%, Ιταλία - 60%, Αγγλία - περισσότερο από 50%, Γαλλία - περίπου 50%, Γερμανία και Ιαπωνία - 30% η καθεμία, ΗΠΑ - λιγότερο από 15%.
Επομένως, ο ασθενής σε σχέση με τα γενόσημα αντιμετωπίζει δύο ερωτήματα:
- Τι να αγοράσετε - πρωτότυπο φάρμακο ή γενόσημο;
- Εάν γίνει επιλογή υπέρ ενός γενόσημου, ποιος κατασκευαστής θα πρέπει να προτιμηθεί;
- Εάν υπάρχει οικονομική ευκαιρία να αγοράσετε το αρχικό φάρμακο, είναι προτιμότερο να αγοράσετε το πρωτότυπο.
- Εάν υπάρχει επιλογή ανάμεσα σε πολλά γενόσημα, είναι προτιμότερο να αγοράσετε ένα φάρμακο από έναν γνωστό, «παλιό» και Ευρωπαίο κατασκευαστή παρά από έναν άγνωστο, νέο και ασιατικό.
- Τα φάρμακα που κοστίζουν λιγότερο από 50-100 ρούβλια, κατά κανόνα, λειτουργούν εξαιρετικά άσχημα.
Και η τελευταία σύσταση. Στη θεραπεία σοβαρών μορφών υπέρτασης, όταν συνδυάζονται 3-4 φάρμακα, η λήψη φθηνών γενόσημων είναι γενικά αδύνατη, αφού ο γιατρός υπολογίζει στο έργο ενός φαρμάκου που δεν έχει πραγματικό αποτέλεσμα. Ένας γιατρός μπορεί να συνδυάσει και να αυξήσει τις δόσεις χωρίς αποτέλεσμα, και μερικές φορές απλώς αντικαθιστώντας ένα γενόσημο χαμηλής ποιότητας με ένα καλό φάρμακο αίρει όλες τις ερωτήσεις.
Όταν μιλάω για ένα φάρμακο, θα αναφέρω πρώτα τη διεθνή του ονομασία, μετά την αρχική επωνυμία και μετά τα ονόματα αξιόπιστων γενοσήμων. Η απουσία ενός γενικού ονόματος στη λίστα υποδηλώνει την έλλειψη εμπειρίας μου με αυτό ή την απροθυμία μου, για τον έναν ή τον άλλον λόγο, να το προτείνω στο ευρύ κοινό.
Ποιες κατηγορίες φαρμάκων για την υπέρταση υπάρχουν;
Υπάρχουν 7 κατηγορίες φαρμάκων:
Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς ΜΕΑ)
Πρόκειται για φάρμακα που κάποτε έφεραν επανάσταση στη θεραπεία της υπέρτασης.
Το 1975 συντέθηκε η καπτοπρίλη (Capoten), η οποία σήμερα χρησιμοποιείται για την ανακούφιση κρίσεων (η χρήση της στη μόνιμη θεραπεία της υπέρτασης είναι ανεπιθύμητη λόγω της σύντομης περιόδου δράσης του φαρμάκου).
Το 1980, η Merck συνέθεσε την εναλαπρίλη (Renitec), η οποία παραμένει ένα από τα πιο συνταγογραφούμενα φάρμακα στον κόσμο σήμερα, παρά την εντατική εργασία των φαρμακευτικών εταιρειών για τη δημιουργία νέων φαρμάκων. Επί του παρόντος, περισσότερα από 30 εργοστάσια παράγουν ανάλογα εναλαπρίλης και αυτό δείχνει τις καλές του ιδιότητες (τα κακά φάρμακα δεν αντιγράφονται).
Τα υπόλοιπα φάρμακα της ομάδας δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ τους, οπότε θα σας πω λίγα λόγια για την εναλαπρίλη και θα δώσω τα ονόματα άλλων εκπροσώπων της τάξης.
Δυστυχώς, η αξιόπιστη διάρκεια της εναλαπρίλης είναι μικρότερη από 24 ώρες, επομένως είναι καλύτερο να τη λαμβάνετε 2 φορές την ημέρα - το πρωί και το βράδυ.
Η ουσία της δράσης των τριών πρώτων ομάδων φαρμάκων - αναστολείς ΜΕΑ, ARA και PIR - εμποδίζουν την παραγωγή μιας από τις πιο ισχυρές αγγειοσυσταλτικές ουσίες στο σώμα - την αγγειοτασίνη 2. Όλα τα φάρμακα αυτών των ομάδων μειώνουν τη συστολική και διαστολική πίεση χωρίς να επηρεάζουν ο ρυθμός του σφυγμού.
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια των αναστολέων ΜΕΑ είναι η εμφάνιση ξηρού βήχα ένα μήνα ή περισσότερο μετά την έναρξη της θεραπείας. Εάν εμφανιστεί βήχας, το φάρμακο πρέπει να αντικατασταθεί. Συνήθως ανταλλάσσονται με εκπροσώπους του νεότερου και ακριβότερου ομίλου ARA (ARA).
Η πλήρης επίδραση της χρήσης των αναστολέων ΜΕΑ επιτυγχάνεται μέχρι το τέλος της πρώτης - δεύτερης εβδομάδας χορήγησης, επομένως, όλα τα προηγούμενα στοιχεία της αρτηριακής πίεσης δεν αντικατοπτρίζουν τον βαθμό επίδρασης του φαρμάκου.
Όλοι οι εκπρόσωποι των αναστολέων ΜΕΑ με τιμές και μορφές απελευθέρωσης.
Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (αποκλειστές) (σαρτάνες ή ARA ή ARB)
Αυτή η κατηγορία φαρμάκων δημιουργήθηκε για ασθενείς που είχαν βήχα ως παρενέργεια των αναστολέων ΜΕΑ.
Μέχρι σήμερα, καμία από τις εταιρείες ARB δεν ισχυρίζεται ότι η επίδραση αυτών των φαρμάκων είναι ισχυρότερη από αυτή των αναστολέων ΜΕΑ. Αυτό επιβεβαιώνεται από τα αποτελέσματα μεγάλων μελετών. Επομένως, τον ορισμό ενός ARB ως πρώτου φαρμάκου, χωρίς να προσπαθήσω να συνταγογραφήσω έναν αναστολέα ΜΕΑ, προσωπικά θεωρώ ως ένδειξη θετικής αξιολόγησης από τον γιατρό για το πάχος του πορτοφολιού του ασθενούς. Οι τιμές για έναν μήνα εισδοχής δεν έχουν πέσει ακόμη σημαντικά κάτω από τα χίλια ρούβλια για κανέναν από τους αρχικούς σαρτάνους.
Τα ARB φτάνουν στην πλήρη τους δράση μέχρι το τέλος της δεύτερης έως την τέταρτη εβδομάδα χρήσης, επομένως η αξιολόγηση της επίδρασης του φαρμάκου είναι δυνατή μόνο αφού περάσουν δύο ή περισσότερες εβδομάδες.
Μέλη τάξης:
- Λοσαρτάνη (Cozaar (50mg), Lozap (12,5mg, 50mg, 100mg), Lorista (12,5mg, 25mg, 50mg, 100mg), Vasotens (50mg, 100mg))
- Επροσαρτάνη (Teveten (600 mg))
- Βαλσαρτάνη (Diovan (40mg, 80mg, 160mg), Valsacor, Valz (40mg, 80mg, 160mg), Nortivan (80mg), Valsafors (80mg, 160mg))
- Ιρβεσαρτάνη (Aprovel (150 mg, 300 mg))
- Candesartan (Atakand (80mg, 160mg, 320mg))
- Telmisartan (Micardis (40 mg, 80 mg))
- Olmesartan (Cardosal (10mg, 20mg, 40mg))
- Αζιλσαρτάνη (Edarbi (40mg, 80mg))
Άμεσοι αναστολείς ρενίνης (DRIs)
Αυτή η κατηγορία μέχρι στιγμής αποτελείται από έναν μόνο εκπρόσωπο και ακόμη και ο κατασκευαστής παραδέχεται ότι δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως το μόνο φάρμακο για τη θεραπεία της υπέρτασης, αλλά μόνο σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. Σε συνδυασμό με την υψηλή τιμή (τουλάχιστον μιάμιση χιλιάδες ρούβλια για ένα μήνα εισαγωγής), δεν θεωρώ αυτό το φάρμακο πολύ ελκυστικό για τον ασθενή.
- Αλισκιρένη (Rasilez (150 mg, 300 mg))
Για την ανάπτυξη αυτής της κατηγορίας φαρμάκων, οι δημιουργοί έλαβαν το βραβείο Νόμπελ - την πρώτη περίπτωση για «βιομηχανικούς» επιστήμονες. Τα κύρια αποτελέσματα των β-αναστολέων είναι η επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού και η μείωση της αρτηριακής πίεσης. Ως εκ τούτου, χρησιμοποιούνται κυρίως σε υπερτασικούς ασθενείς με συχνό σφυγμό και σε συνδυασμό υπέρτασης με στηθάγχη. Επιπλέον, οι β-αναστολείς έχουν καλή αντιαρρυθμική δράση, επομένως ο διορισμός τους δικαιολογείται με ταυτόχρονες εξωσυστολίες και ταχυαρρυθμίες.
Η χρήση βήτα-αναστολέων σε νεαρούς άνδρες είναι ανεπιθύμητη, καθώς όλοι οι εκπρόσωποι αυτής της κατηγορίας επηρεάζουν αρνητικά την ισχύ (ευτυχώς, όχι σε όλους τους ασθενείς).
Στους σχολιασμούς όλων των BB, το βρογχικό άσθμα και ο σακχαρώδης διαβήτης εμφανίζονται ως αντενδείξεις, αλλά η εμπειρία δείχνει ότι πολύ συχνά οι ασθενείς με άσθμα και διαβήτη τα πηγαίνουν καλά με τους β-αναστολείς.
Οι παλιοί εκπρόσωποι της κατηγορίας (προπρανολόλη (obzidan, αναπριλίνη), ατενολόλη) είναι ακατάλληλοι για τη θεραπεία της υπέρτασης λόγω της μικρής διάρκειας δράσης.
Μορφές μετοπρολόλης βραχείας δράσης δεν δίνω εδώ για τον ίδιο λόγο.
Μέλη της κατηγορίας βήτα-αναστολέων:
- Μετοπρολόλη (Betaloc ZOK (25mg, 50mg, 100mg), Egiloc retard (100mg, 200mg), Vasocardin retard (200mg), Metocard retard (200mg))
- Bisoprolol (Concor (2,5mg, 5mg, 10mg), Coronal (5mg, 10mg), Biol (5mg, 10mg), Bisogamma (5mg, 10mg), Cordinorm (5mg, 10mg), Niperten (2,5mg;), 10mg; Biprol (5mg, 10mg), Bidop (5mg, 10mg), Aritel (5mg, 10mg))
- Nebivolol (Nebilet (5mg), Binelol (5mg))
- Betaxolol (Locren (20 mg))
- Καρβεδιλόλη (Carvetrend (6,25mg, 12,5mg, 25mg), Coriol (6,25mg, 12,5mg, 25mg), Talliton (6,25mg, 12,5mg, 25mg), Dilatrend (6,25mg5mg, 1,5mg), 25mg, 25mg, 25mg, 25mg, 25mg, 1,5mg, 25mg, 25mg, 25mg, 1,5mg, 25mg, , 25 mg))
Ανταγωνιστές ασβεστίου, μείωση των σφυγμών (AKP)
Η δράση είναι παρόμοια με τους β-αναστολείς (επιβράδυνση του παλμού, μείωση της πίεσης), μόνο ο μηχανισμός είναι διαφορετικός. Επισήμως επιτρέπεται η χρήση αυτής της ομάδας στο βρογχικό άσθμα.
Δίνω μόνο «μακροχρόνιες» μορφές των εκπροσώπων του γκρουπ.
- Βεραπαμίλη (Isoptin SR (240 mg), Verogalide EP (240 mg))
- Διλτιαζέμη (Altiazem RR (180 mg))
Ανταγωνιστές ασβεστίου διυδροπυριδίνης (AKD)
Η εποχή του ACD ξεκίνησε με το φάρμακο, το οποίο είναι γνωστό σε όλους, αλλά οι σύγχρονες συστάσεις δεν συνιστούν τη λήψη του, για να το θέσω ήπια, ακόμη και με υπερτασικές κρίσεις.
Είναι απαραίτητο να αρνηθείτε σθεναρά να πάρετε αυτό το φάρμακο: νιφεδιπίνη (adalat, cordaflex, cordafen, cordipin, corinfar, nifecard, fenigidin).
Πιο σύγχρονοι ανταγωνιστές ασβεστίου διυδροπυριδίνης έχουν πάρει σταθερά τη θέση τους στο οπλοστάσιο των αντιυπερτασικών παραγόντων. Αυξάνουν πολύ λιγότερο τον παλμό (σε αντίθεση με τη νιφεδιπίνη), μειώνουν καλά την πίεση και εφαρμόζονται μία φορά την ημέρα.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι η μακροχρόνια χρήση φαρμάκων αυτής της ομάδας έχει προληπτική επίδραση στη νόσο του Αλτσχάιμερ.
Η αμλοδιπίνη, ως προς τον αριθμό των εργοστασίων που την παράγουν, είναι συγκρίσιμη με τον «βασιλιά» του αναστολέα ΜΕΑ εναλαπρίλη. Επαναλαμβάνω, τα κακά φάρμακα δεν αντιγράφονται, μόνο πολύ φτηνά αντίγραφα δεν αγοράζονται.
Στην αρχή της λήψης αυτής της ομάδας φαρμάκων μπορεί να προκαλέσει πρήξιμο στα πόδια και τα χέρια, αλλά συνήθως εξαφανίζεται μέσα σε μια εβδομάδα. Εάν δεν περάσει, το φάρμακο ακυρώνεται ή αντικαθίσταται με μια «πονηρή» μορφή Es Cordi Cor, η οποία σχεδόν δεν έχει αυτό το αποτέλεσμα.
Το γεγονός είναι ότι η "συνηθισμένη" αμλοδιπίνη των περισσότερων κατασκευαστών περιέχει ένα μείγμα "δεξιών" και "αριστερών" μορίων (διαφέρουν μεταξύ τους, όπως το δεξί και το αριστερό χέρι - αποτελούνται από τα ίδια στοιχεία, αλλά είναι οργανωμένα διαφορετικά) . Η «δεξιά» εκδοχή του μορίου δημιουργεί τις περισσότερες παρενέργειες και η «αριστερή» παρέχει το κύριο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Ο κατασκευαστής Es Cordi Core άφησε μόνο το χρήσιμο «αριστερό» μόριο στο φάρμακο, επομένως η δόση του φαρμάκου σε ένα δισκίο μειώνεται στο μισό και υπάρχουν λιγότερες παρενέργειες.
Εκπρόσωποι του Ομίλου:
- Αμλοδιπίνη (Norvasc (5mg, 10mg), Normodipin (5mg, 10mg), Tenox (5mg, 10mg), Cordi Cor (5mg, 10mg), Es Cordi Cor (2,5mg, 5mg), Cardilopin (5mg, 10mg), 5mg, 10mg), Amlotop (5mg, 10mg), Omelar cardio (5mg, 10mg), Amlovas (5mg))
- Φελοδιπίνη (Plendil (2,5mg, 5mg, 10mg), Φελοδιπίνη (2,5mg, 5mg, 10mg))
- Νιμοδιπίνη (Nimotop (30 mg))
- Λασιδιπίνη (Lacipil (2mg, 4mg), Sakur (2mg, 4mg))
- Λερκανιδιπίνη (Lerkamen (20 mg))
Φάρμακα κεντρικής δράσης (σημείο εφαρμογής - εγκέφαλος)
Η ιστορία αυτής της ομάδας ξεκίνησε με την κλονιδίνη, η οποία «βασίλεψε» μέχρι την έλευση της εποχής των αναστολέων ΜΕΑ. Η κλονιδίνη μείωσε σημαντικά την πίεση (σε περίπτωση υπερδοσολογίας - σε κώμα), η οποία στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε ενεργά από το εγκληματικό τμήμα του πληθυσμού της χώρας (κλοπές κλοφελίνης). Η κλονιδίνη προκάλεσε επίσης τρομερή ξηροστομία, αλλά αυτό έπρεπε να ανεχτεί, καθώς άλλα φάρμακα εκείνη την εποχή ήταν πιο αδύναμα. Ευτυχώς, η ένδοξη ιστορία της κλονιδίνης φτάνει στο τέλος της και μπορείτε να την αγοράσετε μόνο με ιατρική συνταγή σε πολύ μικρό αριθμό φαρμακείων.
Αργότερα φάρμακα αυτής της ομάδας στερούνται τις παρενέργειες της κλονιδίνης, αλλά η «δύναμή» τους είναι σημαντικά χαμηλότερη.
Συνήθως χρησιμοποιούνται ως μέρος σύνθετης θεραπείας σε διεγερμένους ασθενείς και το βράδυ με νυχτερινές κρίσεις.
Το Dopegyt χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία της υπέρτασης σε έγκυες γυναίκες, καθώς οι περισσότερες κατηγορίες φαρμάκων (αναστολείς ΜΕΑ, σαρτάνες, βήτα-αναστολείς) έχουν αρνητική επίδραση στο έμβρυο και δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
- Μοξονιδίνη (Physiotens (0,2mg, 0,4mg), Moxonitex (0,4mg), Moxogamma (0,2mg, 0,3mg, 0,4mg))
- Ριλμενιδίνη (Albarel (1 mg)
- Methyldopa (Dopegyt (250 mg)
Διουρητικά (διουρητικά)
Στα μέσα του 20ου αιώνα, τα διουρητικά χρησιμοποιήθηκαν ευρέως στη θεραπεία της υπέρτασης, αλλά ο χρόνος αποκάλυψε τις ελλείψεις τους (οποιαδήποτε διουρητικά τελικά «ξεπλένουν» ευεργετικές ουσίες από τον οργανισμό, έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί νέες περιπτώσεις σακχαρώδους διαβήτη, αθηροσκλήρωσης και ουρική αρθρίτιδα).
Επομένως, στη σύγχρονη βιβλιογραφία υπάρχουν μόνο 2 ενδείξεις για τη χρήση διουρητικών:
- Θεραπεία της υπέρτασης σε ηλικιωμένους ασθενείς (άνω των 70 ετών).
- Ως τρίτο ή τέταρτο φάρμακο με ανεπαρκές αποτέλεσμα δύο ή τριών που έχουν ήδη συνταγογραφηθεί.
Στη θεραπεία της υπέρτασης χρησιμοποιούνται συνήθως μόνο δύο φάρμακα και πιο συχνά στη σύνθεση "εργοστασιακών" (σταθερών) συνδυασμένων δισκίων.
Ο διορισμός διουρητικών ταχείας δράσης (φουροσεμίδη, τορασεμίδη (Diuver)) είναι εξαιρετικά ανεπιθύμητος. Το Veroshpiron χρησιμοποιείται για τη θεραπεία σοβαρών περιπτώσεων υπέρτασης και μόνο υπό την αυστηρή επίβλεψη γιατρού πλήρους απασχόλησης.
- Υδροχλωροθειαζίδη (Υποθειαζίδη (25 mg, 100 mg)) - πολύ ευρέως χρησιμοποιούμενη ως μέρος συνδυασμένων παρασκευασμάτων
- Ινδαπαμίδη (Καλιοσυντηρητική) - (Arifon retard (1,5 mg), Ravel SR (1,5 mg), Indapamide MV (1,5 mg), Indap (2,5 mg), Ιονική καθυστέρηση (1,5 mg), Ακριπαμίδη retard (1,5 mg) 5 mg) )
Το ιστορικό της μελέτης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS), το οποίο αποδείχθηκε ότι ήταν το πιο επιτυχημένο όσον αφορά την ανάπτυξη προσεγγίσεων για τη φαρμακολογική ρύθμιση της δραστηριότητάς του, επιτρέποντας την παράταση της ζωής ασθενών με καρδιαγγειακές και νεφρικές παθήσεις , ξεκίνησε πριν από 110 χρόνια. Πότε εντοπίστηκε η ρενίνη - το πρώτο συστατικό. Αργότερα, σε πειραματικές και κλινικές μελέτες, κατέστη δυνατό να αποσαφηνιστεί ο φυσιολογικός ρόλος της ρενίνης και η σημασία της στη ρύθμιση της δραστηριότητας του RAAS σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, γεγονός που αποτέλεσε τη βάση για την ανάπτυξη μιας εξαιρετικά αποτελεσματικής θεραπευτικής στρατηγικής - άμεσους αναστολείς ρενίνης.
Επί του παρόντος, ο πρώτος άμεσος αναστολέας ρενίνης Rasilez (αλισκιρένη) δικαιολογείται ακόμη και σε περιπτώσεις όπου άλλοι αναστολείς RAAS - αναστολείς ΜΕΑ και ARB δεν ενδείκνυνται ή η χρήση τους είναι δύσκολη λόγω της ανάπτυξης ανεπιθύμητων ενεργειών.
Μια άλλη περίσταση που καθιστά δυνατό να υπολογίζουμε στις πρόσθετες δυνατότητες των άμεσων αναστολέων ρενίνης για την προστασία των οργάνων-στόχων της υπέρτασης σε σύγκριση με άλλους αναστολείς RAAS είναι ότι όταν χρησιμοποιούνται φάρμακα που μπλοκάρουν το RAAS σε άλλα επίπεδα, σύμφωνα με το νόμο της αρνητικής ανάδρασης, υπάρχει είναι μια αύξηση στη συγκέντρωση της προρενίνης και μια αύξηση στη δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος. Είναι αυτή η περίσταση που ακυρώνει τη συχνά παρατηρούμενη μείωση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων ΜΕΑ, μεταξύ άλλων από την άποψη της ικανότητάς τους να μειώνουν την αυξημένη αρτηριακή πίεση. Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, όταν πολλές οργανοπροστατευτικές επιδράσεις των αναστολέων ΜΕΑ δεν είχαν τεκμηριωθεί τόσο αξιόπιστα όσο σήμερα, αποδείχθηκε ότι καθώς αυξάνεται η δόση τους, η δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα και η συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης στο πλάσμα αυξάνονται σημαντικά. Μαζί με τους αναστολείς ΜΕΑ και τα ARB, τα θειαζιδικά και τα διουρητικά βρόχου μπορούν επίσης να προκαλέσουν αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος.
Η αλισκιρένη ήταν ο πρώτος άμεσος αναστολέας ρενίνης του οποίου η αποτελεσματικότητα επιβεβαιώθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, ο οποίος έχει επαρκή διάρκεια δράσης και μειώνει την αυξημένη αρτηριακή πίεση ακόμη και σε μονοθεραπεία, και η συνταγογράφηση του μπορεί σήμερα να θεωρηθεί ως μια καινοτόμος προσέγγιση για τη θεραπεία της υπέρτασης. . Έγιναν συγκρίσεις της επίδρασής του στη συγκέντρωση στο πλάσμα και στη δραστηριότητα μεμονωμένων συστατικών του RAAS με αναστολείς ΜΕΑ και ARB. Αποδείχθηκε ότι η αλισκιρένη και η εναλαπρίλη σχεδόν εξίσου μειώνουν τη συγκέντρωση της αγγειοτενσίνης II στο πλάσμα, αλλά σε αντίθεση με την αλισκιρένη, η χορήγηση εναλαπρίλης οδήγησε σε περισσότερο από 15 φορές αύξηση της δραστηριότητας της ρενίνης στο πλάσμα. Η ικανότητα της αλισκιρένης να αποτρέπει αρνητικές αλλαγές στο ισοζύγιο δραστηριότητας των συστατικών RAAS αποδείχθηκε επίσης σε σύγκριση με τα ARB.
Μια συγκεντρωτική ανάλυση μιας κλινικής μελέτης που περιελάμβανε συνολικά 8481 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μονοθεραπεία με αλισκιρένη ή εικονικό φάρμακο έδειξε ότι μια εφάπαξ δόση αλισκιρένης σε δόση 150 mg/ημέρα. ή 300 mg/ημέρα. προκάλεσε μείωση της ΣΑΠ κατά 12,5 και 15,2 mm Hg. αντίστοιχα, σε σύγκριση με μια μείωση κατά 5,9 mmHg, το εικονικό φάρμακο (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
Το 2009 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας πολυκεντρικής ελεγχόμενης κλινικής δοκιμής, στην οποία συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα της αλισκιρένης και της υδροχλωροθειαζίδης σε 1124 υπερτασικούς ασθενείς. Εάν ήταν απαραίτητο, προστέθηκε αμλοδιπίνη σε αυτά τα φάρμακα. Ήδη από το τέλος της περιόδου μονοθεραπείας, κατέστη σαφές ότι η αλισκιρένη οδηγεί σε πιο έντονη μείωση της αρτηριακής πίεσης από την υδροχλωροθειαζίδη (-17,4/-12,2 mm Hg έναντι -14,7/-10,3 mm Hg· R< 0,001)
