Консолидиране на ремисия. Правила за индукция на ремисия при остра миелоидна левкемия (ОМЛ) Консолидиране на ремисия
Страница 16 от 93
След получаване на пълна клинична и хематологична ремисия, ремисията се консолидира, като се постига максимално унищожаване на левкемични клетки, главно екстрамедуларна локализация. Обикновено се провежда един допълнителен курс на лечение с тези цитостатични лекарства, с които е постигната ремисия. Използването на друг комплекс от химиотерапевтични лекарства поради възможна първична резистентност е неефективно. Изборът на програма за консолидиране на ремисия зависи от варианта на остра левкемия. При остра лимфобластна левкемия могат да се използват по-леки схеми на лечение (8-10-дневни VAMP схеми, L-аспарагиназа). При тежка остра лимфобластна левкемия, както и при остра миелоидна левкемия, са показани строги химиотерапевтични програми: CAMP, CVAMP, POMP, COAP, схеми с рубомицин. По време на периода на консолидиране на ремисията се извършва профилактика на невролевкемия.
Веднага след един курс, фиксиращ ремисията, започнете непрекъсната поддържаща терапия за ремисия. Прекратяване на химиотерапията след постигане на ремисия след 2-6 месеца. води до рецидив на заболяването, както и дълги прекъсвания в поддържащата терапия. Най-важните фактори, определящи продължителността на ремисията, са продължителността и интензивността на цитостатичната поддържаща терапия. Следователно поддържащата терапия трябва да се провежда непрекъснато в продължение на няколко години. Интензивността на химиотерапията, т.е. изборът на комбинация от химиотерапевтични лекарства, се определя от агресивността и формата на острата левкемия. При сравнително благоприятен ход на остра лимфобластна левкемия може да се проведе поддържаща терапия с 6-меркаптопурин и метотрексат по схемата: 6-мер каптопурин в дневна доза от 50 mg / m2 перорално, дневно; метотрексат в дневна доза от 20 mg / m2 перорално, 1 път седмично (7-ми ден от седмицата).
Тъй като по-голямата част от левкемичните клетки са във фазата на „почивка“ на Go, оптимално е да се въведе циклофосфамид в режима на поддържаща терапия: 6-меркаптопурин в дневна доза от 50 mg/m2 перорално, дневно; метотрексат - 20 mg / m2 перорално, 1 път седмично (6-ти ден от седмицата); циклофосфамид - 200 mg / m2 интравенозно, 1 път седмично (7-ми ден от седмицата). Прекъсвания в поддържащата терапия се правят само във връзка с възстановяването на ремисията. През първата година на ремисия реиндукцията се извършва на всеки 2-3 месеца, през следващите години - 1 път на тримесечие. Реиндукционната терапия е кратко, интензивно цитостатично въздействие върху левкемичния процес. Курсовете за реиндукция се провеждат по същите програми като индукция и консолидация на ремисия.
При тежки случаи на остра лимфобластна левкемия, както и при остра миелоидна левкемия, поддържащата терапия по време на ремисия трябва да бъде по-строга. Може да се използва комбинация: 6-меркаптопурин, метотрексат, циклофосфамид с реиндукционни курсове съгласно програмата TsVAMP, TsOAP, POMP, "7 + 3". Редица автори препоръчват поддържаща терапия, продължаваща циклична полихимиотерапия според програмите, постигнали ремисия, само с удължен интервал между циклите до 2-3 седмици.
Има доказателства за ефективността на многокомпонентните периодични програми L-2 и L-6. Програма L-2 се използва за въвеждаща и поддържаща терапия на остра лимфобластна левкемия, програма L-6 - за остра миелоидна левкемия. По-специално, за поддържаща терапия се използва последователна промяна на курсовете на 8 цитостатични лекарства (тиогуанин, циклофосфамид, метотрексат, бихлороетилнитрозоурея, хидроксиурея, рубомицин, цитозар и винкристин).
По време на поддържащата терапия в периода на ремисия е необходимо постоянно хематологично наблюдение. Предпоставка е седмичен амбулаторен кръвен тест, включително брой на тромбоцитите. Изследването на пунктата на костния мозък се извършва 1 път на 1 - 1,5 месеца. през първата година на ремисия, в бъдеще - 1 път на тримесечие. Контролните спинални пункции с въвеждането на цитостатични лекарства се извършват веднъж на тримесечие по време на всеки курс на реиндукция (V. I. Kurmashov, 1985).
Когато нивото на левкоцитите не е по-ниско от 2 X 10 9 /l, поддържащата терапия се провежда в пълни дози. Ако нивото на левкоцитите е в рамките на 1 X 10 9 /l - 2X 10 9 /l, дозите на лекарствата се намаляват наполовина и се отменят, когато броят на левкоцитите е 1 X 10 9 /l и по-малко. При повишаване на нивото на левкоцитите до 3 X 10 9 /l те се връщат към първоначалните дози.
Лечение на рецидив на остра левкемия. Развитието на рецидив на остра левкемия от всякаква локализация (костно-мозъчна или екстрамедуларна) изисква незабавно спиране на поддържащата терапия и започване на активно цитостатично лечение. Ако състоянието на хемоцитопоезата позволява, лечението започва със строги програми, които не са били използвани преди това. По правило повторни ремисии могат да се получат само при остра лимфобластна левкемия и то в много по-малък процент, отколкото в първичната активна фаза. Ефект могат да дадат програми с рубомицин, циклофосфамид, L-аспарагиназа. Ако е невъзможно да се използва твърда цитостатична тактика, насочена към потискане на левкемичния процес, се използва тактиката за ограничаване на патологичния процес. За тези цели се използва преднизолон самостоятелно или в комбинация с винкристин или 6-меркаптопурин.
Изходът от състоянието на неутропения ви позволява да направите нов опит за нанасяне на цитостатичен удар. Необходимите компоненти на терапията през този период, както и по време на индукцията на ремисия, са контрол на инфекцията, симптоматична терапия и заместваща кръвопреливане.
Консолидиране на ремисия (6 - 10 дни).
Използват се тези лекарства и техните комбинации, които не са били използвани по време на периода на индукция на ремисия, лечението се провежда съгласно една от следните схеми:
аз L-аспарагиназа 10 000 IU/m 2 интравенозно от 1-ви до 6-ти ден.
II.Цитарабин 80 - 100 mg / m 2 интравенозно от 1-ви до 3-ти или от 1-ви до 5-ти ден. L-аспарагиназа 10 000 IU/m 2 интравенозно от 4-ия до 7-ия или от 6-ия до 9-ия ден.
III.Цитарабин 80 - 100 mg / m 2 интравенозно от 1-ви до 3-ти или от 1-ви до 5-ти ден. Циклофосфамид 400 mg/m 2 интравенозно на 4-6-ия ден.
IV.Метотрексат 20 mg/m 2 интравенозно на 1-ви, 2-ри, 3-ти ден. Рубомицин 30 mg/m 2 интравенозно на 4-ти, 5-ти, 6-ти ден. Циклофосфамид 400 mg/m 2 интравенозно на дни 7, 14, 21.
За профилактика на невролевкемия по време на периода на индукция на ремисия, метотрексат се прилага ендолумбално при 12 mg / m 2 (максимална доза 12 mg) само 5 пъти с интервал между инжекциите от 5-7 дни. След консолидиращ курс на цитостатици се провежда дистанционна гама-терапия в областта на мозъка (обща фокална доза за деца под 2 години - 20 g, над 2 години - 24 - 25 g) в продължение на 3 седмици.
По време на радиационната профилактика на невролевкемия пациентът получава:
Меркаптопурин 50 mg/m 2 перорално дневно. Преднизолон 20 mg/m 2 перорално (седмица 1), след това 10 mg/m 2 (седмица 2) дневно Поддържащо лечение (за 3-5 години) 2-3 лекарства, прилагани перорално съгласно една от следните схеми.
азМеркаптопурин 50 mg/m 2 перорално дневно. Метотрексат 20 mg/m 2 перорално веднъж седмично. Циклофосфамид 200 mg/m 2 интравенозно веднъж седмично.
II.Меркаптопурин 50 mg/m 2 перорално дневно. Метотрексат 20 mg/m 2 перорално веднъж седмично.
Реиндукцията на ремисия (в рамките на 14 дни) се извършва 1 път на 2 месеца (първите 2 години), след това 1 път на 3 месеца (3-та година) и 1 път на 4 месеца (4-5-та година) по схемата:
Преднизолон 40 mg/m 2 перорално дневно. Винкристин 1,5 mg/m 2 интравенозно 2 пъти седмично. Rubomycin 30 mg/m 2 интравенозно 2 пъти седмично.
За подобряване на терапията на левкемия през първите 3 години, веднъж на всеки 6 месеца, може да се извърши реиндукция на ремисия съгласно схемите, използвани за нейното консолидиране.
Лъчевата терапия се използва за предотвратяване и лечение на екстрамедуларни огнища на патологична хемопоеза. За профилактика (за 2-3 месеца от началото на заболяването) и лечение на невролевкемия се провежда дистанционна гама-терапия на мозъчната област (общо 24-30 g). При левкемична инфилтрация на тестисите гама-терапията се провежда в доза от 10-25 g на засегната област.
Общи принципи за лечение на рецидиви
Приложете един от горните режими на лечение (6 седмици):
Преднизолон, винкристин и рубомицин или VAMP или CVAMP.
В случай на неефективност на тези схеми на лечение могат да се използват цитарабин, L-аспарагиназа, метотрексат във високи дози.
"Антинеопластична химиотерапия"
Н. И. Переводчикова
Заболеваемостта е 1,5 случая на 100 хиляди от населението и приблизително съответства на тази в САЩ и европейските страни. Боледуват малко повече мъже, отколкото жени в съотношение 1,2/1,0. Пиковата честота настъпва при деца под 10 години - възрастта, при която острата лимфобластна левкемия е до 30% от всички злокачествени тумори. Второто леко увеличение на заболеваемостта се отбелязва след 55 години, но поради естествения спад на населението броят на тези пациенти не е толкова голям. Няма точни данни за смъртността от това заболяване у нас.
Напредъкът през последните десетилетия в лечението на остра лимфобластна левкемия при деца се основава, от една страна, на откриването през 50-80-те години на миналия век на редица ефективни противотуморни лекарства с антилевкемична активност, а от друга страна, на разработване на адаптирани към риска терапевтични протоколи, които регулират оптималните дозови и времеви режими на комбинираното им използване.
Онкохематологията се превърна в клон на медицината, където подобен подход като рандомизирано контролирано проучване показа своето неоспоримо предимство. През 40-те години на миналия век имаше известна загриженост, че в случай на конкретен пациент те няма да могат да напуснат „доктрината на личния опит“ и да приемат необходимостта от рандомизиране на различни възможности за лечение. Въпреки това, още в първите разработки беше показано, че протоколната терапия в контролирано проучване има обективна полза за пациента в сравнение с непротоколното индивидуализирано лечение. В резултат на поредица от последователни контролирани проучвания през 90-те години, 5-годишната преживяемост без събития (EFS) на деца с остра лимфобластна левкемия в развитите страни достига 70-83%. В Русия, в хода на многоцентровите проучвания Москва-Берлин, този показател за деца достига 73%.
За съжаление, резултатите от лечението на остра лимфобластна левкемия при възрастни са по-малко обнадеждаващи: по-малко от 40% се възстановяват, дори въпреки използването на трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) в много случаи. Лошата прогноза при възрастни с остра лимфобластна левкемия е свързана с висока честота на цитостатична резистентност, по-лоша поносимост на терапията и тежки усложнения. Също така не е изключено самите протоколи за възрастни да са просто по-малко ефективни от педиатричните протоколи, тъй като имат редица разлики, които могат да бъдат от фундаментално значение.
Дефиниране на рискови групи при остра лимфобластна левкемия
Съвременните класификации на рисковите групи се основават на лесно определяеми клинични и лабораторни параметри, които характеризират характеристиките както на самия пациент, така и на самите туморни клетки.
Повечето педиатрични групи категоризират пациентите като стандартен, висок (среден или среден) и много висок риск. Групата за борба с рака при деца (CCG, САЩ) предлага да се отделят пациенти с много нисък риск от рецидив. В протоколите за възрастни пациентите обикновено се разделят само на стандартни и високорискови групи.
Клинични прогностични фактори при остра лимфобластна левкемия
Важни прогностични фактори са възрастта, имунофенотипът и броят на левкоцитите в началото на заболяването. Мъжкият пол често се счита за фактор с неблагоприятна прогноза. В проучвания на CCG, за да се неутрализира отрицателното му значение, пациентите от мъжки пол са получавали поддържаща терапия до 3 години от общата продължителност на лечението, срещу 2 години при жените. Първоначалното засягане на ЦНС също се счита за предиктор за лош изход и предполага терапия поне за междинна рискова група.
Генетика на туморни клетки
Количествените и структурни хромозомни аномалии, открити в левкемични клетки, имат голяма прогностична стойност. Промени като хипердиплоидия (повече от 50 хромозоми) и TEL-AML1 t(12;21) транслокация се срещат в 50% от случаите на B-линейна остра лимфобластна левкемия при деца и в 10% при възрастни и са маркери за благоприятна прогноза ( Таблица 3). Случаите на тризомия 4, 10 и 17 хромозоми също имат относително благоприятна прогноза. Хиподиплоидност (по-малко от 45 хромозоми) се открива в по-малко от 2% от случаите, както при деца, така и при възрастни, и е свързана с много неблагоприятна прогноза, която е дори по-лоша, отколкото в случаите с много ниска хиподиплоидия (33-39 хромозоми) или близък до хаплоиден набор от хромозоми (23-29 хромозоми). Изключително лоша прогноза е типична за ситуации с аберации като MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22) . В случай на Т-остра лимфобластна левкемия, наличието на t(11;19) с MLL-ENL транскрипта и свръхекспресията на гена HOX11 се счита за маркер с благоприятна прогностична стойност. Повече от половината от случаите на Т-остра лимфобластна левкемия имат мутации в гена NOTCH1, но прогностичната стойност на това откритие все още не е ясна.
Фармакокинетика и фармакогенетика
Ефективността на терапията може да бъде повлияна от индивидуалните характеристики на самия пациент. Установено е, че профилът на чувствителност на бластните клетки към противотуморни лекарства in vitro е различен при деца под 10 години и юноши над 10 години. Анализът на случаите на B-линейна остра лимфобластна левкемия показва, че юношите са 7 пъти по-склонни да бъдат резистентни към преднизолон, 4 пъти по-вероятно да бъдат резистентни към дексаметазон, 13 пъти по-вероятно да бъдат резистентни към L-аспарагиназа и 2,6 пъти по-вероятно е да са резистентни към 6-меркаптопурин.
При една и съща доза метотрексат или 6-меркаптопурин, лошото натрупване на активни метаболити в туморните клетки поради високия му клирънс, инактивиране или други механизми е свързано с лоша прогноза. Едновременната употреба на някои антиконвулсанти (например фенобарбитал и карбамазепин) значително повишава системния клирънс на противораковите лекарства чрез активиране на ензимния комплекс цитохром Р-450 и може да повлияе неблагоприятно върху активността на цитостатиците. Метаболизмът на някои ключови лекарства вече при по-възрастните юноши се различава от този при децата, което е свързано с риск от прекомерна токсичност. По-специално, в американското проучване C-10403, което включва 112 млади хора на възраст от 16 до 39 години, има повишена честота на сериозни нежелани събития, свързани с употребата на пегилирана L-аспарагиназа: реакции на свръхчувствителност (11%), коагулопатия ( 20% ) и панкреатит (3%).
Пациенти с наследствен хомозиготен или хетерозиготен дефицит на ензима тиопурин метилтрансфераза, който катализира S-метилирането (инактивирането) на 6-меркаптопурин, са изложени на висок риск от хематологична токсичност. В същото време резултатите от тяхното лечение са по-добри в сравнение с пациентите без това ензимно нарушение поради по-интензивното лечение с това лекарство. Амплификацията на усилващата област на гена на тимидилат синтетазата, една от основните мишени на метотрексат, е свързана с повишена експресия на този ензим и висок риск от рецидив.
Лечение на остра лимфобластна левкемия
Появата на нови терапевтични схеми често елиминира прогностичната стойност на отделни фактори, които са били важни в миналото. По този начин пациентите със зрял В-клетъчен имунофенотип (левкемия на Бъркит) са имали изключително неблагоприятна прогноза в случай на терапия съгласно стандартните протоколи за остра лимфобластна левкемия, докато лечението съгласно протоколи за В-клетъчни неходжкинови лимфоми (NHL) може да излекува до 70-80% от пациентите. В много проучвания Т-клетъчният вариант и мъжкият пол са загубили неблагоприятна прогностична стойност.
Също толкова интересен е фактът, че в ретроспективни проучвания е показано, че ESF на юноши на възраст 15-20 години, лекувани по педиатрични протоколи, е значително по-висок, отколкото при пациенти на същата възраст, лекувани по възрастни. Не е известно дали тези разлики в резултатите отразяват характеристиките на самите терапевтични режими, комфорта на протоколите за пациентите и лекарите, по-доброто обучение на педиатричните хематолози за провеждане на комплексна терапия или други фактори.
Отговор на терапията
Ранният отговор на терапията отразява генетичните характеристики на бластните клетки, фармакогенетичните и фармакодинамичните характеристики на тялото на пациента и има по-голяма прогностична стойност от всеки друг биологичен или клиничен признак, изследван отделно. В тази връзка от особено значение е измерването на минимално остатъчно заболяване (MRD) с помощта на поточна цитометрия или полимеразна верижна реакция (PCR) с високо ниво на чувствителност и специфичност, което не може да се получи с помощта на традиционната патологична диагностика. По-специално, пациенти с ниво на MRR от 1% или повече в края на индукционната терапия или повече от 0,1% след това, са изложени на много висок риск от рецидив.
L-аспарагиназата е ензимен препарат, който катализира биохимична реакция, в резултат на която аминокиселината аспарагин се превръща в аспартат и амоняк. В нормалните клетки има друг ензим, аспарагин синтетаза, който катализира реакцията в обратна посока, като възстановява нивото на L-аспарагин. Чувствителността на лимфобластите към L-аспарагиназа се дължи на ниската активност на аспарагин синтетазата в тези клетки.
Принципи на терапията
Осъзнаването, че острата лимфобластна левкемия е група от хетерогенни заболявания, доведе до разработването на диференцирано лечение в зависимост от имунофенотипа, цитогенетичните находки и рисковата група. Понастоящем само левкемията на Бъркит е единственият подтип на остра лимфобластна левкемия, който се лекува с кратки интензивни програми, използвани за лечение на В-клетъчна НХЛ. За всички останали варианти специфичните терапевтични подходи варират, но задължително включват индукция на ремисия, последвана от консолидираща (интензифицираща) терапия и след това дългосрочна поддържаща терапия, насочена към елиминиране на остатъчния пул от левкемични клетки.
Превенцията на невролевкемията е от основно значение. Започва от първия ден на терапията, като интензитетът и продължителността се определят от степента на риск от рецидив, обема на системното лечение и дали трябва да се използва краниално облъчване или не.
Индуциране на ремисия при остра лимфобластна левкемия
Целта на индукцията на ремисия е ликвидирането на най-малко 99% от първоначалната маса на левкемичните клетки, възстановяването на нормалната хемопоеза и общия соматичен статус на пациента. Тази фаза на терапия почти винаги включва кортикостероиди (преднизолон или дексаметазон), винкристин и поне още едно лекарство (обикновено L-аспарагиназа и/или антрациклин). Деца с висок или много висок риск от рецидив и почти винаги всички възрастни получават 4 или повече лекарства. Съвременната терапия ви позволява да получите пълна ремисия при 98% от децата и 85% от възрастните.
Литературата описва опити за интензифициране на индукционната терапия с надеждата, че по-бързото намаляване на туморната маса може да предотврати формирането на лекарствена резистентност и да подобри крайния резултат. Оказва се, че интензивната индукция е напълно ненужна при деца със стандартен риск за остра лимфобластна левкемия, ако получават адекватна постиндукционна терапия. В допълнение, много агресивната индукционна терапия може действително да доведе до повишена токсична смърт при пациентите. Не е ясно дали добавянето на циклофосфамид, високи дози цитарабин или антрациклини е подходящо.
Предполага се, че повишеното проникване през кръвно-мозъчната бариера и по-дългият полуживот на дексаметазон в случай на употребата му в индукционна и пост-индукционна терапия осигуряват по-добър контрол на невролевкемията и системния ефект в сравнение с преднизолон. Редица педиатрични проучвания надеждно показват подобрение на EFS при използване на дексаметазон вместо преднизолон. Тази позиция не е еднозначна. В хода на многоцентровото проучване ALL-MB-91/ALL-BFM-90 в Русия беше показано, че при юноши на възраст 10-18 години чувствителността на бластните клетки към дексаметазон е по-лоша, отколкото към преднизолон, за разлика от децата на възраст 1-9 години, които имат сходна чувствителност към двата стероида.
Откриването на селективния инхибитор на тирозин киназа иматиниб мезилат (glivec) предлага известно обещание при лечението на BCR-ABL положителна остра лимфобластна левкемия, особено при пациенти в напреднала възраст. Използването на иматиниб като монотерапия или като част от комбиниран режим е доста успешно, но е твърде рано да се правят окончателни заключения.
Консолидиране на ремисия
След възстановяване на нормалната хемопоеза пациентите, които са постигнали ремисия, получават консолидираща терапия. Обикновено при деца се използва 6-меркаптопурин плюс висока доза метотрексат или дългосрочна терапия с L-аспарагиназа и реиндукционна терапия. Прилагането на едната схема изключва използването на другата и тяхната комбинация се прилага при високорискови пациенти.
Високите дози метотрексат подобряват резултатите при пациенти с Т-остра лимфобластна левкемия. Тези констатации са в съответствие с ниското натрупване на метотрексат полиглутамати (активни метаболити) в бластните клетки в случаите на Т-остра лимфобластна левкемия в сравнение с В-остра лимфобластна левкемия, следователно са необходими по-високи концентрации на лекарството за адекватен терапевтичен ефект при Tra - остра лимфобластна левкемия. Бластните клетки с химерни гени TEL-AML1 или E2A-PBX1 натрупват полиглутамати по-лошо, отколкото в случай на други генетични заболявания, което потвърждава, че повишаването на дозата на метотрексат е подходящо за тези генотипове.
Ниво на минимално остатъчно заболяване (MRD)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Уникално лекарство за лечение на остра лимфобластна левкемия е L-аспарагиназата (фиг. 2). Интензивното използване на L-аспарагиназа при консолидация дава отлични резултати с относително ниска терапевтична смъртност. Използването на този ензим при индукция успоредно с глюкокортикостероиди е по-малко желателно, тъй като при някои пациенти е свързано с тромботични усложнения и хипергликемия. Предлагат се няколко форми на L-аспарагиназа за терапевтични цели, всяка с различен фармакокинетичен профил и различни режими на дозиране. По отношение на контрола на левкемията, интензивността на дозировката и продължителността на терапията с L-аспарагиназа са по-важни от вида на използваното лекарство. Проучването Dana Farber 91-01 не открива разлика в резултатите от лечението между пациенти, лекувани с една от двете форми на L-аспарагиназа (Е. coli или Erwinia chrysanthemi). В същото време прогнозата се влошава, когато продължителността на лечението с L-аспарагиназа се намали до по-малко от 26-30 седмици.
Реиндукцията е повторение на индукционната терапия през първите няколко месеца на ремисия, незаменим компонент от редица протоколи за лечение на остра лимфобластна левкемия.
Трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) за остра лимфобластна левкемия
Алогенната HSCT е необходима възможност за лечение. Само 30-40% от възрастните с остра лимфобластна левкемия имат дългосрочна преживяемост без рецидив, получена със стандартна PCT, срещу 45-75% с алогенна HSCT. Интерпретацията на тези резултати се усложнява от подбора на пациентите за трансплантация и техния малък брой.
Алогенната HSCT е ефективна при деца и възрастни с висок риск от рецидив, като Ph-положителна остра лимфобластна левкемия или лош ранен отговор на лечението. Изглежда, че HSCT подобрява клиничните резултати при възрастни с остра лимфобластна левкемия с t(4;11) транслокация, но дали трансплантацията е полезна при бебета с този генотип остава неясно. Скорошни проучвания показват, че при възрастни трансплантацията от несвързан донор или стволови клетки от кръв от пъпна връв дава резултати, подобни на тези, получени от свързана трансплантация.
Поддържаща терапия при остра лимфобластна левкемия
Пациентите с остра лимфобластна левкемия обикновено се нуждаят от продължителна поддържаща терапия. Прави опити за намаляване на продължителността му от 18 на 12 месеца. или ограничаване на неговата интензивност са показали по-лоши резултати както при деца, така и при възрастни. Въпреки че поне ? пациентите с остра лимфобластна левкемия могат да бъдат излекувани за 12 месеца. лечение, понастоящем не е възможно да се идентифицират проспективно. Така всички пациенти са принудени да получават поне 2 години поддържаща терапия.
Комбинацията от веднъж седмично метотрексат и ежедневен 6-меркаптопурин формира основата на повечето поддържащи режими. Дозирането на метотрексат и 6-меркаптопурин е ограничено от хематологичната поносимост на лекарствата. Повечето протоколи препоръчват поддържане на броя на левкоцитите в периферната кръв под 3,0 x 109/L по време на терапията. Прекомерната употреба на 6-меркаптопурин е контрапродуктивна, тъй като може да доведе до тежка неутропения, прекъсване на лечението и намалена обща интензивност на дозата.
6-mercaptopurine е по-ефективен, когато се използва вечер, отколкото сутрин и не трябва да се дава с мляко и млечни продукти, които съдържат ксантин оксидаза, тъй като този ензим разгражда лекарството. Идентифицирането на вроден дефицит на тиопурин метилтрансфераза при пациенти с прекомерна хематологична токсичност позволява дозата на 6-меркаптопурин да бъде намалена селективно, без да се ограничава дозата на метотрексат. Повишените кръвни нива на ALT и AST, типичен проблем по време на поддържаща терапия, са свързани с натрупването на метилирани метаболити на 6-меркаптопурин. Усложнението отзвучава бързо след приключване на терапията и корелира с благоприятна прогноза. При липса на признаци на тежка чернодробна токсичност или активност на вирусен хепатит обикновено не е необходимо да се намалява дозата на лекарството.
Профилактика и лечение на невролевкемия
Факторите, свързани с риска от неврорелапс, включват генетични промени, Т-клетъчен имунофенотип и наличие на левкемични клетки в CSF (дори от ятрогенно поглъщане на клетки по време на травматична лумбална пункция). Тъй като краниалното облъчване може да причини остри и дългосрочни усложнения, включително вторични тумори, дългосрочни неврокогнитивни проблеми и ендокринопатии, то често се заменя с интратекална и системна химиотерапия. В повечето протоколи облъчването все още се препоръчва при пациенти с висок риск, особено в случаи на засягане на ЦНС или Т-остра лимфобластна левкемия, особено в комбинация с начална хиперлевкоцитоза над 100 000/mcL. Някои проучвания показват, че SOD може да бъде намалена до 12 Gy за пациенти с Т-остра лимфобластна левкемия и 18 Gy за пациенти с невролевкемия, което означава, че се използва ефективна системна терапия. Въпреки това, независимо дали се използва облъчване или не, необходима е оптимална интратекална терапия. Травматичните лумбални пункции трябва да се избягват, особено при първата пункция, когато повечето пациенти имат циркулиращи бластни клетки в периферната кръв. Пациентите със засягане на тестисите обикновено не получават гонадно облъчване.
Педиатричната стратегия за лечение на остра лимфобластна левкемия, тествана от нас при юноши и млади възрастни, беше доста успешна, както се вижда от високата честота на CR (87%), 6-годишна обща (73%) и преживяемост без събития (64%), както и относително благоприятен профил на токсични усложнения.
През 1988 г. американецът (CCG) предложи да се използва модифицирана версия на немския протокол ALL-BFM-76/79 при лечението на юноши с остра лимфобластна левкемия на възраст от 16 до 21 години, което те нарекоха "подобрена BFM". В сравнение с оригиналния протокол, броят на инжекциите на винкристин, L-аспарагиназа и общите дози кортикостероиди е увеличен през първата година от лечението, а технологията на системно приложение на последователно увеличаващи се дози метотрексат (до появата на признаци на токсичност ) е използван без използването на антидот на левковарин. Ретроспективен сравнителен анализ на ефективността на този протокол (CCG-1800) с резултатите от едновременно проведените в САЩ проучвания за възрастни CALGB 8811 и 9511 показа ясно предимство на педиатричната схема: 6-годишен EFS 64% срещу 38% (p< 0,05) .
Почти едновременно подобни произведения бяха публикувани от европейски групи. Във Франция е доказана ползата от лечението на юноши с педиатричния протокол FRALLE-93 в сравнение с LALA-94 за възрастни: 5-годишен EFS 67% срещу 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Въз основа на успешния опит с педиатрични протоколи при лечението на юноши и млади възрастни през последните години бяха започнати редица подходящи проспективни проучвания. По-специално, в Центъра за ракови заболявания Dana-Farber, протоколът DFCI-ALL 00-01 започва да включва всички пациенти с Ph-отрицателна остра лимфобластна левкемия на възраст от 1 до 50 години, във френския GRAALL 2003 - от 15 до 60 години.
В настоящата работа за първи път в Русия е изследвана клиничната ефикасност на педиатричните протоколи за лечение на пациенти с остра лимфобластна левкемия над 18-годишна възраст и е получена научна обосновка за рационалността на използването на тези терапевтични технологии в връзка с практиката на хематологична служба за възрастни. Нашите резултати са в съответствие с натрупания международен опит и потвърждават, че юноши и млади хора с остра лимфобластна левкемия се лекуват по-ефективно с педиатрични протоколи, отколкото с възрастни. Няма категорично обяснение за този факт. Предполага се, че полученото предимство е свързано с по-голям интензитет и набор от използвани антилевкемични лекарства. Протоколите за възрастни се фокусират върху оптималната толерантност към лечението за пациенти от всички възрасти, включително възрастни хора, за които интензивната химиотерапия е потенциално непоносима. Младите пациенти може просто да „не получат достатъчно“ от необходимото количество лечение.
По този начин нашите данни потвърждават, че педиатричните протоколи Москва-Берлин са ефективна и поносима опция за млади пациенти, поне на възраст под 40 години. Продължаването на изследванията в областта на възрастта е необходимо за натрупването на данни за биологията на острата лимфобластна левкемия при юноши и млади хора, търсенето на методи за "насочена" по-малко токсична терапия.
Статията е изготвена и редактирана от: хирургПонастоящем се използват две основни терапевтични стратегии след ремисия - химиотерапия и комбинация от химиотерапия с трансплантация на хемопоетични стволови клетки, с предимството на алогенната трансплантация.
Голямото проучване CALGB демонстрира ползата от 4 курса на HiDAC (3 g/m 2 на всеки 12 часа на дни 1, 3, 5) в сравнение с междинен (400 mg/m 2 на дни 1-5 като удължена инфузия) и стандарт (100 mg/m 2 m 2 IV на дни 1-5) при пациенти с аномалии на CBF гена и в по-малка степен при пациенти с нормален кариотип. 5-годишната преживяемост без рецидив в групата пациенти с аномалии на CBF (inv(16); t(8;21) по време на консолидация с висока доза е 78% в сравнение с 16% при стандартно лечение. При нормален кариотип, разликите са съответно 40% и 20%. Същата група демонстрира ползата от 3 курса на HiDAC в сравнение с един курс при пациенти с аномалии на CBF (Corebinding factor). В тази група пациенти няма друга интервенция под формата на удължаване на интензивна консолидация от 3 до 8 курса, добавянето на други химиотерапевтични агенти и извършването на автоложна или алогенна HSC трансплантация не превъзхождат монотерапията с високи дози цитозар
Въпреки това, CBF групата е хетерогенна и при наличие на други генетични аномалии, като c-kit или EVI1 мутации, съществува риск от рецидив.
При пациенти без аномалии на CBF с подходящ донор алогенната трансплантация на HSC е оптималната терапия след ремисия, която обикновено се извършва след първия курс на консолидация. При липса на донор пациентите се подлагат на химиотерапия, насочена към консолидиране на ремисия. Понастоящем няма консенсус кой режим и колко курса е оптимален за консолидация при пациенти под 45-годишна възраст.
Проучването AML 8B показа, че при пациенти на възраст 46-60 години консолидацията с високи дози не води до увеличаване на 4-годишната преживяемост, която е 32% в интензивната група и 34% в стандартната група (p = 0,29) . Интензивната група има по-нисък процент на рецидиви от стандартната група (75% срещу 55%), но по-висока смъртност, свързана с лечението (22% срещу 3%). Ето защо намаляването на честотата на рецидивите не доведе до увеличаване на общата преживяемост в групата на интензивна консолидация.
При млади пациенти, особено тези с нормален кариотип и без неблагоприятни молекулярно-генетични маркери, консолидацията с висока доза, особено с използването на високи дози цитозар, се използва от повечето кооперативни групи, но нейните резултати остават незадоволителни и висок риск от рецидив продължава.
Резултатите от протоколи, които не използват високи дози цитарабин, са доста сравними с проучванията, при които те се използват. В едно японско проучване, след четири курса на стандартна консолидация без поддържаща терапия, 5-годишната обща преживяемост е 52,4%. В германско проучване, използващо консолидация с висока доза, 5-годишната обща преживяемост е 44,3%. Резултатите от проучванията се влияят не толкова от дозите и лекарствата, използвани при консолидацията, броя на курсовете, а от трансплантационната активност.
Проучването на Финландската група показа, че 5-годишната ОС и преживяемостта без заболяване след два или шест курса на интензивна консолидация са сравними.
Така при пациенти от групите с висок и среден риск, при липса на възможност за алогенна трансплантация на HSC, консолидацията се извършва в поне два курса. В повечето случаи, с изключение на млади пациенти с нормален кариотип и без допълнителни молекулярни маркери за лоша прогноза, могат да се използват стандартни схеми на дозиране.
Трансплантацията на автоложни кортикостероиди може да се използва като елемент на консолидация при пациенти с междинен цитогенетичен риск при липса на съвместим донор или като "мост към алогенна трансплантация". При ниска химиочувствителност на тумора (липса на ремисия след завършване на индукцията) и наличие на неблагоприятни цитогенетични аномалии, резултатите от трансплантацията на автоложни кортикостероиди не се различават от стандартната химиотерапия.
Интересни данни са получени в проучването AML96. Преживяемостта при пациенти от междинната рискова група (постремисионно лечение) след автоложна трансплантация е 62% и значително надвишава не само химиотерапевтичната група (41%), но и групата пациенти с алогенна трансплантация на HSC (44%).
При пациенти в напреднала възраст, според рандомизираното проучване Cancer and Leukemia Group B, увеличаването на дозата на цитозар не подобрява отговора и увеличава честотата на страничните ефекти, особено невротоксичните. Понастоящем няма консенсус по въпроса за терапията след ремисия при пациенти в напреднала възраст. Въпросът до голяма степен се решава индивидуално в зависимост от общото състояние и коморбидния статус и изборът може да варира от алогенна HSC трансплантация с кондициониране с намален интензитет до палиативна терапия или адекватни грижи без специфично лечение.
Невъзможно е да се започне лечение с химиотерапевтични лекарства, докато не се установи вида (лимфобластен, миелобластен) и вариант на остра левкемия.
Остра лимфобластна левкемия
Има групи стандартна и високорискова ОЛЛ (с изключение на варианта на В-клетъчна ОЛЛ, който се лекува по различна програма).
Стандартната рискова група включва пациенти с обща пре-пре-В-, пре-В- и Т-клетъчна ОЛЛ на възраст от 15 до 35 години и от 51 до 65 години, които не са били лекувани преди това за това заболяване; с брой левкоцити под 30 109/l; при получаване на ремисия в рамките на 28 дни от терапията.
Групата с висок риск включва пациенти с ранна пре-пре-В-клетъчна ОЛЛ, билинеарна (лимфобластна и Ph +) остра лимфобластна левкемия на възраст от 15 до 50 години; често срещана пре-пре-В-, пре-В- и Т-клетъчна ОЛЛ на възраст от 35 до 50 години; при откриване на t(9;22), експресия на миелоидни маркери върху лимфобласти; с брой левкоцити над 30 109/l; при липса на ремисия на 28-ия ден от лечението.
Стандартен риск
- индукция на ремисия.
- Консолидацията (консолидацията) на ремисията се извършва в продължение на 5 дни на 13-та, 17-та и след реиндукция на 31-вата, 35-та седмица от лечението.
- Реиндукцията на ремисия се извършва от 21-та до 26-та седмица от лечението и след това 3 месеца след последния курс на консолидация с интервал от 3 месеца в продължение на 2 години. Лекарствата и техните дози са подобни на тези, използвани за индукция на ремисия.
- Поддържащата терапия се провежда с метотрексат и меркаптопурин перорално 3-4 седмици след последния курс на консолидация за 2 години.
висок риск
Лечението на групата с висок риск се различава по това, че след стандартната индукция на ремисия се извършва твърда консолидация с два 7-дневни курса на RACOP с интервал от 4-5 седмици. След завършване на консолидацията и оценка на резултатите, в зависимост от получаването (А) или липсата (Б) на ремисия, се провежда постконсолидационна терапия, включваща:
(НО). Протокол за лечение със стандартен риск, започващ с 6-седмична реиндукция, последвана от два курса на късна консолидация с вепезид и цитарабин, продължителна поддържаща терапия с меркаптопурин и метотрексат, прекъсната от 6-седмични курсове на реиндукция, прилагани на интервали от 3 месеца в продължение на 2 години.
(AT). Ротационни курсове RACOP, COAP и COMP. Поддържаща терапия не се провежда.
Полихимиотерапията на В-клетъчна, пре-В-клетъчна, Т-клетъчна ОЛЛ и лимфосаркома се различава по това, че високите дози метотрексат (1500 mg/m2), циклофосфамид (1000 и 1500 mg/m2), L-аспарагиназа (10 000 ME). При Т-клетъчна ОЛЛ и лимфосаркома медиастинумът се облъчва с обща доза от 20 Gy.
Остра миелоидна левкемия
Програмата "7+3" е "златен стандарт" за полихимиотерапия на остри миелобластни левкемии.
- индукция на ремисия. Проведете два курса.
- Консолидиране на ремисия - два курса "7 + 3".
- Поддържащи терапевтични курсове "7 + 3" с интервал от 6 седмици през годината със замяна на рубомицин с тиогуанин в доза от 60 mg / m2 2 пъти на ден перорално.
При хиперлевкоцитоза над 100 109 / l, преди началото на индукционните курсове, е показана терапия с хидроксиурея в доза от 100-150 mg / kg, докато броят на левкоцитите падне под 50 109 / l. Ако на фона на хиперлевкоцитоза се развие объркване, задух, на рентгеновото изследване се открие увеличение на съдовия модел на белите дробове (признак на "левкоцитна стаза"), необходими са 2-4 сесии на левкофереза.
Пълна ремисия се установява, ако има по-малко от 5% бластни клетки в пунктата на костния мозък, броят на неутрофилите в периферната кръв е най-малко 1,5-109/l и тромбоцитите са най-малко 100-109/l. Първата контролна пункция се извършва на 14-21-ия ден след първия въвеждащ курс.
Профилактиката на невролевкемията се извършва само при остра лимфобластна, миеломонобластна и монобластна левкемия, както и при всички форми на остра миелоидна левкемия с хиперлевкоцитоза. То включва интермитентно интратекално приложение на три лекарства (вижте ALL протокол за лечение по-горе) и краниално облъчване в обща доза от 2,4 Gy.
Остра промиелобластна левкемия. Едно от най-важните постижения на хематологията през последното десетилетие е откриването на диференциращия ефект на производните на ретиновата киселина върху бластните клетки на острата промиелобластна левкемия. Появата на предлаганото в търговската мрежа лекарство изцяло транс-ретиноева киселина (ATRA) коренно промени съдбата на пациентите с тази форма на миелоидна левкемия: от най-неблагоприятната прогностично тя се превърна в най-лечимата. ATRA при остра промиелобластна левкемия се използва само за цитогенетично откриване на транслокации t(15;17) и в по-малка степен t(l 1;17). При тяхното отсъствие или други варианти на транслокации, изцяло транс-ретиновата киселина не е ефективна.
