Хормони и техният механизъм на действие. Регулиране на жизнените функции на организма

Действието на хормоните се основава на стимулиране или инхибиране на каталитичната функция на определени ензими в клетките на целевите органи. Това действие може да се постигне чрез активиране или инхибиране на съществуващи ензими. Освен това важна роля принадлежи цикличен аденозин монофосфат(cAMP), който е тук вторичен посредник(ролята на основния

медиаторът се осъществява от самия хормон). Също така е възможно да се увеличи концентрацията на ензими чрез ускоряване на биосинтезата им чрез активиране на гени.

Механизъм на действие на пептидни и стероидни хормони различно. Амини и пептидни хормонине проникват в клетката, а се свързват на нейната повърхност със специфични рецептори в клетъчната мембрана. Рецептор, свързан с ензим аденилат циклаза.Комплексът на хормона с рецептора активира аденилатциклазата, която разгражда АТФ, за да образува сАМР. Действието на цАМФ се осъществява чрез сложна верига от реакции, водещи до активиране на определени ензими чрез тяхното фосфорилиране и те осъществяват крайния ефект на хормона (фиг. 2.3).

Ориз. 2.4 Механизъм на действие на стероидните хормони аз- хормонът навлиза в клетката и се свързва с рецептор в цитоплазмата; II - рецепторът транспортира хормона до ядрото; III - хормонът взаимодейства обратимо с ДНК на хромозомите; IV - хормонът активира гена, върху който се образува матрична (информационна) РНК (иРНК); V-mRNA напуска ядрото и инициира синтеза на протеин (обикновено ензим) върху рибозомите; ензимът реализира крайния хормонален ефект; 1 - клетъчна мембрана, 2 - хормон, 3 - рецептор, 4 - ядрена мембрана, 5 - ДНК, 6 - иРНК, 7 - рибозома, 8 - синтез на протеин (ензим).

стероидни хормони, както и Tzи Т 4(тироксин и трийодтиронин) са мастноразтворими, така че проникват през клетъчната мембрана. Хормонът се свързва с рецептор в цитоплазмата. Полученият комплекс хормон-рецептор се транспортира до клетъчното ядро, където влиза в обратимо взаимодействие с ДНК и индуцира синтеза на протеин (ензим) или няколко протеина. Чрез включване на специфични гени в определен участък от ДНК на една от хромозомите се синтезира матрична (информационна) РНК (mRNA), която преминава от ядрото към цитоплазмата, прикрепя се към рибозомите и тук индуцира протеинов синтез (фиг. 2.4). ).

За разлика от пептидите, които активират ензимите, стероидните хормони предизвикват синтеза на нови ензимни молекули. В тази връзка ефектите на стероидните хормони се проявяват много по-бавно от действието на пептидните хормони, но обикновено продължават по-дълго.

2.2.5. Класификация на хормоните

Въз основа на функционални критерии има три групи хормони: 1) хормони, които пряко засягат целевия орган; тези хормони се наричат ефектор 2) хормони, чиято основна функция е регулирането на синтеза и освобождаването на ефекторни хормони;

тези хормони се наричат тропик 3) хормони, произведени от нервните клетки и регулиране на синтеза и освобождаването на хормони на аденохипофизата;тези хормони се наричат ​​освобождаващи хормони или либерини, ако стимулират тези процеси, или инхибиторни хормони, статини, ако имат обратен ефект. Тясната връзка между централната нервна система и ендокринната система се осъществява главно с помощта на тези хормони.

В сложната система на хормонална регулация на тялото се разграничават повече или по-малко дълги вериги на регулиране. Основна линия на взаимодействие: ЦНС → хипоталамус → хипофизна жлеза → периферни ендокринни жлези. Всички елементи на тази система са обединени от обратна връзка. Функцията на част от ендокринните жлези не е под регулаторното влияние на хормоните на аденохипофизата (например паращитовидни жлези, панкреас и др.).

Хормоните, секретирани от жлезите с вътрешна секреция, се свързват с плазмените транспортни протеини или, в някои случаи, се адсорбират върху кръвните клетки и се доставят до органи и тъкани, засягайки тяхната функция и метаболизъм. Някои органи и тъкани са много чувствителни към хормони, така че те се наричат целеви органиили носни кърпи–цели.Хормоните влияят буквално върху всички аспекти на метаболизма, функциите и структурите в тялото.

Според съвременните концепции действието на хормоните се основава на стимулиране или инхибиране на каталитичната функция на определени ензими. Този ефект се постига чрез активиране или инхибиране на вече съществуващи ензими в клетките чрез ускоряване на техния синтез чрез активиране на гени. Хормоните могат да увеличат или намалят пропускливостта на клетъчните и субклетъчните мембрани за ензими и други биологично активни вещества, като по този начин улесняват или инхибират действието на ензима.

Различават се следните видове механизми на действие на хормоните: мембранни, мембранно-вътреклетъчни и вътреклетъчни (цитозолни).

Мембранен механизъм . Хормонът се свързва с клетъчната мембрана и на мястото на свързване променя своята пропускливост за глюкоза, аминокиселини и някои йони. В този случай хормонът действа като ефектор на мембранните носители. Инсулинът прави това чрез промяна на транспорта на глюкозата. Но този тип хормонален транспорт рядко се случва изолирано. Инсулинът например има както мембранен, така и мембранно-вътреклетъчен механизъм на действие.

Мембранно-вътреклетъчен механизъм . Според мембранно-вътреклетъчния тип действат хормони, които не проникват в клетката и следователно влияят на метаболизма чрез вътреклетъчен химичен медиатор. Те включват протеиново-пептидни хормони (хормони на хипоталамуса, хипофизата, панкреаса и паращитовидните жлези, тирокалцитонин на щитовидната жлеза); производни на аминокиселини (хормони на надбъбречната медула - адреналин и норепинефрин, хормони на щитовидната жлеза - тироксин, трийодтиронин).

Функциите на вътреклетъчни химически пратеници на хормоните се изпълняват от циклични нуклеотиди - циклични 3 ׳ ,5׳ – аденозин монофосфат (cAMP) и цикличен 3 ׳ ,5׳ – гуанозин монофосфат (cGMP), калциеви йони.

Хормоните влияят върху образуването на циклични нуклеотиди: cAMP - чрез аденилат циклаза, cGMP - чрез гуанилат циклаза.

Аденилат циклазата е вградена в клетъчната мембрана и се състои от 3 взаимосвързани части: рецептор (R), представен от набор от мембранни рецептори, разположени извън мембраната, конюгиращ (N), представен от специален N-протеин, разположен в липидния слой на мембраната и каталитичен (C), който е ензимен протеин, тоест всъщност аденилат циклаза, която превръща АТФ (аденозин трифосфат) в сАМР.

Аденилат циклазата работи по следната схема. Веднага след като хормонът се свърже с рецептора (R) и се образува хормон-рецепторен комплекс, настъпва образуването на комплекса N-протеин-GTP (гуанозин трифосфат), който активира каталитичната (С) част на аденилатцеклазата. Активирането на аденилат циклазата води до образуването на сАМР вътре в клетката върху вътрешната повърхност на мембраната на АТФ.

Дори една молекула от хормона, свързана с рецептора, предизвиква работа на аденилатциклазата. В този случай вътре в клетката се образуват 10-100 молекули сАМР на молекула на свързания хормон. Аденилат циклазата остава активна, докато съществува комплексът хормон-рецептор. Гуанилат циклазата действа по подобен начин.

В цитоплазмата на клетката има неактивни протеин кинази. Цикличните нуклеотиди, cAMP и GMP, активират протеин киназите. Има cAMP-зависими и cGMP-зависими протеин кинази, които се активират от техния цикличен нуклеотид. В зависимост от мембранния рецептор, който свързва определен хормон, се включва или аденилат цеклаза, или гуанилат цеклаза, и се образува съответно или cAMP, или cGMP.

Повечето хормони действат чрез cAMP, а само окситоцинът, тирокалцитонинът, инсулинът и адреналинът действат чрез cGMP.

С помощта на активирани протеин кинази се извършват два вида регулиране на ензимната активност: активиране на вече съществуващи ензими чрез ковалентна модификация, т.е. чрез фосфорилиране; промяна в количеството на ензимния протеин поради промяна в скоростта на неговата биосинтеза.

Влиянието на цикличните нуклеотиди върху биохимичните процеси се прекратява под въздействието на специален ензим, фосфодиестераза, който разрушава cAMP и cGMP. Друг ензим - фосфопротеин фосфаза - унищожава резултата от действието на протеин киназата, т.е. разцепва фосфорната киселина от ензимните протеини, в резултат на което те стават неактивни.

Има много малко калциеви йони вътре в клетката, но има повече от тях извън клетката. Те идват от извънклетъчната среда през калциевите канали в мембраната. В клетката калцият взаимодейства с калций-свързващия протеин калмодулин (CM). Този комплекс променя активността на ензимите, което води до промяна във физиологичните функции на клетките. Чрез калциевите йони действат хормоните окситоцин, инсулин, простагландин F 2α. По този начин чувствителността на тъканите и органите към хормоните зависи от мембранните рецептори и техният специфичен регулаторен ефект се определя от вътреклетъчен медиатор.

Вътреклетъчен (цитозолен) механизъм на действие . Характерно е за стероидните хормони (кортикостероиди, полови хормони - андрогени, естрогени и гестагени). Стероидните хормони взаимодействат с рецептори, разположени в цитоплазмата. Полученият комплекс хормон-рецептор се прехвърля в ядрото и действа директно върху генома, като стимулира или инхибира неговата активност, т.е. действа върху синтеза на ДНК чрез промяна на скоростта на транскрипция и количеството информационна (матрична) РНК (mRNA). Увеличаването или намаляването на количеството иРНК засяга синтеза на протеини по време на транслация, което води до промяна във функционалната активност на клетката.

4 основни системи за метаболитно регулиране: Централна нервна система (поради предаване на сигнал чрез нервни импулси и невротрансмитери); Ендокринна система (с помощта на хормони, които се синтезират в жлезите и се транспортират до целевите клетки (на фиг. А); Паракринни и автокринни системи (с участието на сигнални молекули, секретирани от клетките в извънклетъчното пространство - ейкозаноиди, хистамини, стомашно-чревни хормони, цитокини) (на фиг. Б и В) Имунната система (чрез специфични протеини - антитела, Т-рецептори, протеини на комплекса за хистосъвместимост.) Всички нива на регулация са интегрирани и действат като единно цяло.

Ендокринната система регулира метаболизма чрез хормони. Хормони (др. - гръцки ὁρμάω - възбуждам, предизвиквам) - - биологично активни органични съединения, които се произвеждат в малки количества в жлезите с вътрешна секреция, извършват хуморална регулация на метаболизма и имат различна химична структура.

Класическите хормони имат редица характеристики: Далечност на действие - синтез в жлезите с вътрешна секреция и регулация на отдалечени тъкани Избирателност на действие Стриктна специфичност на действие Краткосрочно действие Те действат в много ниски концентрации, под контрола на централната нервна система и регулирането на тяхното действие се осъществява в повечето случаи чрез вида на обратната връзка Те действат индиректно чрез протеинови рецептори и ензимни системи

Организация на неврохормоналната регулация Съществува строга йерархия или подчинение на хормоните. Поддържането на нивото на хормоните в тялото в повечето случаи осигурява механизъм за отрицателна обратна връзка.

Регулиране на нивата на хормоните в тялото Промяната на концентрацията на метаболитите в целевите клетки чрез механизъм на отрицателна обратна връзка потиска синтеза на хормони, действайки или върху ендокринните жлези, или върху хипоталамуса. Има ендокринни жлези, за които няма регулация от тропни хормони - паращитовидната жлеза, надбъбречната медула, ренин-алдостероновата система и панкреасът. Те се контролират от нервни влияния или от концентрацията на определени вещества в кръвта.

Класификация на хормоните според биологичните функции; според механизма на действие; по химическа структура; Различават се 4 групи: 1. Протеин-пептид 2. Хормони-производни на аминокиселини 3. Стероидни хормони 4. Ейкозаноиди

1. Белтъчно-пептидни хормони Хормони на хипоталамуса; хормони на хипофизата; хормони на панкреаса - инсулин, глюкагон; хормони на щитовидната и паращитовидната жлеза - съответно калцитонин и паратиреоиден хормон. Те се произвеждат главно чрез насочена протеолиза. Хормоните имат кратък живот, имат от 3 до 250 AMK остатъка.

Основният анаболен хормон е инсулинът, главният катаболен хормон е глюкагонът

Някои представители на протеиново-пептидните хормони: тиреолиберин (piroglu-gis-pro-NN HH 22), инсулин и соматостатин.

2. Хормони - производни на аминокиселините Те са производни на аминокиселината - тирозин. Те включват хормони на щитовидната жлеза - трийодтиронин (II 33) и тироксин (II 44), както и адреналин и норепинефрин - катехоламини.

3. Хормони от стероидна природа Синтезирани от холестерол (на фигурата) Хормони на надбъбречната кора - кортикостероиди (кортизол, кортикостерон) Хормони на надбъбречната кора - минералкортикоиди (андостерон) Полови хормони: андрогени (19 "С") и естрогени ( 18 "C")

Ейкозаноиди Предшественикът на всички ейкозаноиди е арахидоновата киселина. Делят се на 3 групи - простагландини, левкотриени, тромбоксани. Ейказоноиди - медиатори (локални хормони) - широко разпространена група сигнални вещества, които се образуват в почти всички клетки на тялото и имат малък обхват на действие. По това те се различават от класическите хормони, синтезирани в специални клетки на ендокринните жлези. .

Характеристики на различни групи ейкозоноиди Простагландините (Pg) се синтезират в почти всички клетки, с изключение на еритроцитите и лимфоцитите. Има такива видове простагландини A, B, C, D, E, F. Функциите на простагландините се свеждат до промяна в тонуса на гладката мускулатура на бронхите, пикочно-половата и съдовата система, стомашно-чревния тракт, докато посоката на промените е различна в зависимост от вида на простагландините и състоянията. Те също влияят на телесната температура. Простациклините са подвид на простагландините (Pg I), но освен това имат специална функция - инхибират агрегацията на тромбоцитите и предизвикват вазодилатация. Особено активно се синтезира в ендотела на съдовете на миокарда, матката, стомашната лигавица. .

Тромбоксани и левкотриени Тромбоксаните (Tx) се образуват в тромбоцитите, стимулират тяхната агрегация и предизвикват стесняване на малките съдове. Левкотриените (Lt) се синтезират активно в левкоцитите, в клетките на белите дробове, далака, мозъка и сърцето. Има 6 вида левкотриени: A, B, C, D, E, F. В левкоцитите те стимулират подвижността, хемотаксиса и клетъчната миграция към мястото на възпалението. Те също така предизвикват свиване на мускулите на бронхите в дози 100-1000 пъти по-малки от хистамина.

Взаимодействие на хормоните с рецепторите на прицелните клетки За биологична активност, свързването на хормоните с рецепторите трябва да доведе до образуването на сигнал, който предизвиква биологичен отговор. Например: щитовидната жлеза е мишена за тиротропина, под влиянието на който се увеличава броят на ацинарните клетки, увеличава се скоростта на синтез на тиреоидни хормони. Прицелните клетки разпознават съответния хормон, като имат съответния рецептор.

Обща характеристика на рецепторите Рецепторите могат да бъдат разположени: - на повърхността на клетъчната мембрана - вътре в клетката - в цитозола или в ядрото. Рецепторите са протеини, които могат да се състоят от няколко домена. Мембранните рецептори имат хормонално разпознаващ и свързващ домен, трансмембранни и цитоплазмени домени. Вътреклетъчни (ядрени) домени на свързване с хормон, с ДНК и с протеини, които регулират трансдукцията.

Основните етапи на предаване на хормонален сигнал: чрез мембранни (хидрофобни) и вътреклетъчни (хидрофилни) рецептори. Това са бързите и бавните пътища.

Хормоналният сигнал променя скоростта на отговор на метаболитните процеси чрез: - промяна на активността на ензимите - промяна на количеството на ензимите. Според механизма на действие хормоните се разграничават: - взаимодействащи с мембранните рецептори (пептидни хормони, адреналин, ейкозаноиди) и - взаимодействащи с вътреклетъчните рецептори (стероидни и тиреоидни хормони)

Предаване на хормонален сигнал чрез вътреклетъчни рецептори за стероидни хормони (хормони на надбъбречната кора и полови хормони), хормони на щитовидната жлеза (Т 3 и Т 4). Тип бавен трансфер.

Предаване на хормонален сигнал през мембранни рецептори Прехвърлянето на информация от първичния пратеник на хормона се осъществява през рецептора. Рецепторите трансформират този сигнал в промяна в концентрацията на вторични вестители, наречени вторични вестители. Свързването на рецептора с ефекторната система се осъществява чрез GG-протеина. Общият механизъм, по който се реализират биологичните ефекти е процесът „фосфорилиране – дефосфорилиране на ензимите”.Съществуват различни механизми за предаване на хормоналните сигнали през мембранните рецептори – аденилатциклаза, гуанилатциклаза, инозитол фосфатни системи и др.

Сигналът от хормона се трансформира в промяна в концентрацията на вторични носители - c. AMF, c. GTP, IP 3, DAG, SA 2+, NO.

Най-честата система за предаване на хормонални сигнали през мембранните рецептори е аденилатциклазната система. Комплексът хормон-рецептор е свързан с G протеин, който има 3 субединици (α, β и γ). В отсъствието на хормона, α субединицата се свързва с GTP и аденилат циклаза. Комплексът хормон-рецептор води до разцепването на βγ димера от α GTP. α GTP субединицата активира аденилат циклазата, която катализира образуването на цикличен AMP (cAMP). ° С. AMP активира протеин киназа А (PKA), която фосфорилира ензими, които променят скоростта на метаболитните процеси. Протеинкиназите разграничават A, B, C и т.н.

Адреналинът и глюкагонът, чрез системата за хормонална сигнална трансдукция на аденилат циклазата, активират хормонозависимата адипоцитна TAG липаза. Възниква при стрес на организма (гладуване, продължителна мускулна работа, охлаждане). Инсулинът блокира този процес. Протеин киназа А фосфорилира TAG липаза и я активира. TAG липазата разцепва мастни киселини от триацилглицероли, за да образува глицерол. Мастните киселини се окисляват и осигуряват на тялото енергия.

Предаване на сигнал от адренорецептори. AC, аденилат циклаза, Pk. A, протеин киназа A, Pk. С - протеин киназа С, Fl. С - фосфолипаза С, Fl. А 2 - фосфолипаза А 2, Fl. D, фосфолипаза D; PC, фосфатидилхолин; PL, фосфолипиди; FA, фосфатидна киселина; Ax. K - арахидонова киселина, PIP 2 - фосфатидилинозитол бифосфат, IP 3 - инозитол трифосфат, DAG - диацилглицерол, Pg - простагландини, LT - левкотриени.

Адренорецепторите от всички видове осъществяват своето действие чрез Gs-протеини. α-субединиците на този протеин активират аденилатциклазата, което осигурява синтеза на c. AMP от ATP и активиране на c. AMP зависима протеин киназа А. ββ γ субединица на Gs протеина активира L-тип Са 2+ канали и макси-К+ канали. Под влияние на c. AMP-зависимата протеин киназа А е фосфорилирана миозинова лека верижна киназа и става неактивна, неспособна да фосфорилира леките вериги на миозина. Фосфорилирането на леката верига спира и гладкомускулната клетка се отпуска.

Американските учени Робърт Лефковиц и Брайън Кобилка получиха Нобелова награда през 2012 г. за разбирането на механизмите на взаимодействие между адреналиновите рецептори и G-протеините. Взаимодействие на бета-2 рецептора (маркирани в синьо) с G-протеини (маркирани в зелено). Рецепторите, свързани с G-протеин, са много красиви, ако разгледаме архитектурните молекулярни ансамбли на клетката като шедьоври на природата. Те се наричат ​​"седемспирални", защото са спирално опаковани в клетъчната мембрана по начин на змия на коледно дърво и "проникват" в нея седем пъти, излагайки "опашката" на повърхността, способна да приема сигнал и да предава конформационни промени в цялата молекула.

G-протеините (англ. G proteins) са семейство протеини, свързани с GTPases и функциониращи като посредници във вътреклетъчните сигнални каскади. G протеините са наречени така, защото в техния сигнален механизъм те използват заместването на GDP (синьо) с GTP (зелено) като молекулярен функционален "превключвател" за регулиране на клетъчните процеси.

G-протеините се делят на две основни групи – хетеротримерни („големи“) и „малки“. Хетеротримерните G-протеини са протеини с кватернерна структура, състоящи се от три субединици: алфа (α), бета (β) и гама (γ). Малките G-протеини са протеини от една полипептидна верига, те имат молекулно тегло 20-25 к. Да, и те принадлежат към Ras суперсемейството на малки GTPases. Тяхната единична полипептидна верига е хомоложна на α субединицата на хетеротримерните G протеини. И двете групи G протеини участват във вътреклетъчното сигнализиране.

Цикличният аденозин монофосфат (цикличен AMP, c. AMP, c. AMP) е производно на АТФ, което действа като втори пратеник в тялото, използван за вътреклетъчно разпространение на сигнала на определени хормони (например глюкагон или адреналин), които не могат да преминат през клетъчната мембрана. .

Всяка от хормоналните системи за предаване на сигнали съответства на определен клас протеин кинази.Активността на протеин киназите тип А се регулира от c. AMP, протеин киназа G - c. HMF. Ca 2+ - калмодулин-зависимите протеин кинази са под контрола на концентрацията на CA 2+. Тип С протеин кинази се регулират от DAG. Повишаването на нивото на който и да е втори месинджър води до активиране на определен клас протеин кинази. Понякога мембранна рецепторна субединица може да има ензимна активност. Например: инсулинов рецептор тирозин протеин киназа, чиято активност се регулира от хормон.

Действието на инсулина върху целевите клетки започва след свързването му с мембранните рецептори, докато вътреклетъчният домен на рецептора има тирозинкиназна активност. Тирозин киназата започва процесите на фосфорилиране на вътреклетъчните протеини. Автофосфорилирането на рецептора, което се случва в този случай, води до увеличаване на първичния сигнал. Инсулин-рецепторният комплекс може да предизвика активиране на фосфолипаза С, образуването на вторични посредници на инозитол трифосфат и диацилглицерол, активиране на протеин киназа С, инхибиране на c. AMF. Участието на няколко вторични системи за съобщения обяснява разнообразието и разликите в ефектите на инсулина в различните тъкани.

Друга система е гуанилат циклазната месинджър система. Цитоплазменият домен на рецептора има активността на гуанилат циклаза (хем-съдържащ ензим). Молекули c. GTP може да активира йонни канали или протеин киназа GG, която фосфорилира ензими. ° С. GMF контролира обмена на вода и йонния транспорт в бъбреците и червата, а в сърдечния мускул служи като сигнал за релаксация.

инозитол фосфатна система. Свързването на хормон с рецептор причинява конформационна промяна в рецептора. Настъпва дисоциация на G-G протеина и GDP се заменя с GTP. Отделената α-субединица, свързана с GTP молекулата, придобива афинитет към фосфолипаза С. Под действието на фосфолипаза-С мембранният липид фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (FIF 2) се хидролизира и инозитол-1,4,5-трифосфат (IF3) и диацилглицерол (DAG). DAG участва в активирането на ензима протеин киназа С (PKC). Инозитол-1, 4, 5-трифосфат (IF 3) се свързва със специфични центрове на Ca 2+ канала на ER мембраната, което води до промяна в конформацията на протеина и отваряне на канала - Ca 2+ навлиза в цитозола . При липса на IF3 в цитозола каналът е затворен.

Хормоналните пътища се разглеждат като две алтернативни възможности:

1) действието на хормона от повърхността на клетъчната мембранаслед свързване със специфичен мембранен рецептор и по този начин стартиране на верига от биохимични трансформации в мембраната и цитоплазмата (ефекти на пептидни хормони и катехоламини);

2) действието на хормона чрез проникване в мембранатаи свързване с цитоплазмения рецептор, след което хормон-рецепторният комплекс прониква в ядрото и органелите на клетката, където реализира своя регулаторен ефект (стероидни хормони, тиреоидни хормони).

Гуанилат циклаза-cGMP система

Гуанилат циклаза-cGMP система. Активирането на мембранната гуанилатциклаза не се осъществява под прякото въздействие на хормон-рецепторния комплекс, а индиректно чрез йонизиран калций и окислителни системи на мембраните. Типичното стимулиране на гуанилатциклазната активност от ацетилхолин също се осъществява индиректно чрез Ca++. Чрез активирането на гуанилат циклазата, предсърдният натриуретичен хормон, атриопептид, също реализира ефекта. Чрез активиране на пероксидацията, биологично активното вещество (тъканен хормон) на съдовата стена, релаксиращ ендотелен фактор, стимулира гу-анилат циклазата. Под влияние на гуанилат циклазата от GTP се синтезира cGMP, който активира cGMP-зависими протеин кинази, които намаляват скоростта на фосфорилиране на миозиновите леки вериги в гладките мускули на съдовите стени, което води до тяхната релаксация. В повечето тъкани биохимичните и физиологичните ефекти на cAMP и cGMP са противоположни. Примери за това са стимулиране на сърдечните контракции под въздействието на cAMP и тяхното инхибиране от cGMP, стимулиране на свиването на гладката мускулатура на червата от cGMP и потискане на cAMP. cGMP играе роля в хиперполяризацията на рецепторите на ретината под въздействието на светлинни фотони. Ензимната хидролиза на cGMP се извършва с помощта на специфична фосфодиестераза.

БИЛЕТ №8

Ролята на паратироидния хормон и калцитонин в регулирането на нивата на калций в кръвта. Химичен произход, механизми на действие, целеви органи, метаболитни ефекти. Патологии, свързани с хипер- и хипофункция на тези хормони.

Паратхормон- полипептид, състоящ се от 84 аминокиселинни остатъка, се образува и секретира от паращитовидните жлези под формата на прохормон с високо молекулно тегло. Прохормонът след напускане на клетките претърпява протеолиза с образуването на паратироиден хормон. Производството, секрецията и хидролитичното разцепване на паратироидния хормон регулират концентрацията на калций в кръвта. Намаляването му води до стимулиране на синтеза и освобождаването на хормона, а намаляването предизвиква обратния ефект. Паратироидният хормон повишава концентрацията на калций и фосфат в кръвта. Паратироидният хормон действа върху остеобластите, причинявайки увеличаване на деминерализацията на костите. Активен е не само самият хормон, но и неговият амино-терминален пептид (1-34 аминокиселини). Той се образува по време на хидролизата на паратироидния хормон в хепатоцитите и бъбреците в толкова по-голямо количество, колкото по-ниска е концентрацията на калций в кръвта. В остеокластите се активират ензими, които разрушават костния междинен продукт, а в клетките на проксималните тубули на бъбреците се инхибира обратната реабсорбция на фосфати. Усвояването на калция се подобрява в червата.

Калцитонин- хормон на хипокалцемично действие, с пептидна природа, се синтезира в С-клетките (парафоликуларни клетки) на щитовидната жлеза. Някои се синтезират от белите дробове. За първи път съществуването на калцитонин, който има способността да поддържа постоянно ниво на калций в кръвта, беше посочено през 1962 г. от Д. Кноп, който погрешно смяташе, че този хормон се синтезира от паращитовидните жлези.
Основните цели на хормона са костите и бъбреците. Основната физиологична роля на калцитонина е да предотвратява хиперкалциемия, която е възможна при навлизане на калций в тялото. Тази функция най-вероятно се осъществява чрез инхибиране на освобождаването на калций от костите.
Основната функция на този хормон е антагонистичното действие срещу паратироидния хормон (хормон, произвеждан от паращитовидните жлези, който също участва в регулирането на калциевия метаболизъм и повишава съдържанието на калций в кръвта. Вижте "Паратироиден хормон"). Действието на калцитонин и паратхормон върху костите обикновено е противоположно, но в същото време не е антипаратироиден хормон. Най-вероятно тези хормони действат върху различни видове клетки в костите.
Регулирането на синтеза на калцитонин се контролира от концентрацията на калций в кръвта. Увеличаването на концентрацията на калций стимулира синтеза на хормона, намаляването води до обратния ефект. Действието на калцитонин се проявява в инхибиране на активността на остеокластите, намаляване на костната резорбция, предотвратяване на освобождаването на калций от костта и в резултат на това намаляване на съдържанието на калций в кръвта. Калцитонинът има директен ефект върху бъбреците, като повишава екскрецията на калций, фосфор и натрий чрез потискане на тяхната тубулна реабсорбция. Калцитонинът инхибира абсорбцията на калций в тънките черва.
В клиничната практика определянето на съдържанието на калцитонин в кръвта може да бъде важно за диагностицирането на медуларен рак на щитовидната жлеза, тъй като съдържанието му в тази форма на рак в кръвния серум се увеличава. Трябва да се има предвид, че повишаване на съдържанието на калцитонин в кръвта може да възникне при рак на белия дроб и гърдата и тумори на други локализации (рак на простатата). Възможно е известно увеличение на съдържанието по време на бременност, лечение с естроген, приложение на калций, предозиране на витамин D. Следователно диагнозата се прави, като се вземат предвид всички възможни методи на изследване.

целеви организа ПТХ – кости и бъбреци. В клетките на бъбреците и костната тъкан са локализирани специфични рецептори, които взаимодействат с паратироидния хормон, в резултат на което се инициира каскада от събития, водещи до активиране на аденилат циклаза. Вътре в клетката се увеличава концентрацията на cAMP молекули, чието действие стимулира мобилизирането на калциеви йони от вътреклетъчните резерви. Калциевите йони активират кинази, които фосфорилират специфични протеини, които индуцират транскрипцията на специфични гени.

Хиперпаратироидизъм

При първичния хиперпаратиреоидизъм се нарушава механизмът на потискане на секрецията на паратиреоиден хормон в отговор на хиперкалцемия. Това заболяване се среща с честота 1:1000. Причините могат да бъдат тумор на паращитовидната жлеза (80%) или дифузна хиперплазия на жлезите, в някои случаи рак на паращитовидната жлеза (по-малко от 2%). Прекомерната секреция на паратиреоиден хормон води до повишена мобилизация на калций и фосфат от костната тъкан, повишена калциева реабсорбция и екскреция на фосфат в бъбреците. В резултат на това възниква хиперкалцемия, която може да доведе до намаляване на нервно-мускулната възбудимост и мускулна хипотония. Болните развиват обща и мускулна слабост, умора и болки в определени мускулни групи, увеличава се рискът от фрактури на гръбначния стълб, бедрените кости и костите на предмишницата. Увеличаването на концентрацията на фосфатни и калциеви йони в бъбречните тубули може да причини образуването на камъни в бъбреците и да доведе до хиперфосфатурия и хипофосфатемия.

Вторичен хиперпаратироидизъмвъзниква при хронична бъбречна недостатъчност и дефицит на витамин D 3 и е придружено от хипокалцемия, свързана главно с нарушена абсорбция на калций в червата поради инхибиране на образуването на калцитриол от засегнатите бъбреци. В този случай се увеличава секрецията на паратиреоиден хормон. Въпреки това, повишеното ниво на паратироидния хормон не може да нормализира концентрацията на калциеви йони в кръвната плазма поради нарушение на синтеза на калцитриол и намаляване на абсорбцията на калций в червата. Наред с хипокалциемията често се наблюдава хиперфостатемия. Пациентите развиват увреждане на скелета (остеопороза) поради повишена мобилизация на калций от костната тъкан. В някои случаи (с развитието на аденом или хиперплазия на паращитовидните жлези) автономната хиперсекреция на паратироидния хормон компенсира хипокалциемията и води до хиперкалциемия ( третичен хиперпаратироидизъм).

Хипопаратироидизъм

Основният симптом на хипопаратиреоидизъм поради недостатъчност на паращитовидните жлези е хипокалцемия. Намаляването на концентрацията на калциеви йони в кръвта може да причини неврологични, офталмологични и сърдечно-съдови нарушения, както и увреждане на съединителната тъкан. Пациент с хипопаратиреоидизъм има повишена нервно-мускулна проводимост, пристъпи на тонични конвулсии, конвулсии на дихателните мускули и диафрагмата, ларингоспазъм

Дешифрирането на механизмите на действие на хормоните в животинския организъм дава възможност за по-добро разбиране на физиологичните процеси - регулация на метаболизма, биосинтеза на протеини, тъканен растеж и диференциация.

Това е важно и от практическа гледна точка, във връзка с нарастващото използване на естествени и синтетични хормонални препарати в животновъдството и ветеринарната медицина.

В момента има около 100 хормона, които се образуват в жлезите с вътрешна секреция, навлизат в кръвта и имат многостранен ефект върху метаболизма в клетките, тъканите и органите. Трудно е да се определят такива физиологични процеси в тялото, които не биха били под регулаторното влияние на хормоните. За разлика от много ензими, които причиняват индивидуални, тясно насочени промени в тялото, хормоните имат многобройни ефекти върху метаболитните процеси и други физиологични функции. В същото време нито един от хормоните, като правило, не осигурява напълно регулирането на отделните функции. Това изисква действието на редица хормони в определена последователност и взаимодействие. Така например соматотропинът стимулира процесите на растеж само с активното участие на инсулин и хормони на щитовидната жлеза. Растежът на фоликулите се осигурява главно от фолитропин, а тяхното узряване и процесът на овулация се извършват под регулаторното влияние на лутропин и др.

Повечето от хормоните в кръвта са свързани с албумини или глобулини, което предотвратява бързото им унищожаване от ензими и поддържа оптимална концентрация на метаболитно активни хормони в клетките и тъканите. Хормоните имат пряк ефект върху процеса на биосинтеза на протеини. Стероидните и протеиновите хормони (полови, тройни хипофизни хормони) в целевите тъкани предизвикват увеличаване на броя и обема на клетките. Други хормони, като инсулин, глюкокортикоиди и минералокортикоиди, влияят индиректно на протеиновия синтез.

Рецепторите на клетъчната мембрана са първото звено във физиологичното действие на хормоните при животните. В същите клетки има голям брой от няколко вида; специфични рецептори, с чиято помощ селективно свързват циркулиращите в кръвта молекули на различни хормони. Например мастните клетки в мембраните си имат специфични рецептори за глюкагон, лутропин, тиротропин, кортикотропин.

Поради големия размер на техните молекули, повечето хормони от протеинова природа не могат да проникнат в клетките, но се намират на тяхната повърхност и, взаимодействайки със съответните рецептори, влияят на метаболизма вътре в клетките. По-специално, действието на тиротропина е свързано с фиксирането на неговите молекули върху повърхността на клетките на щитовидната жлеза, под влиянието на което се увеличава пропускливостта на клетъчните мембрани за натриеви йони и в тяхно присъствие се увеличава интензивността на окисление на глюкозата. Инсулинът повишава пропускливостта на клетъчните мембрани в тъканите и органите за молекулите на глюкозата, което спомага за намаляване на концентрацията й в кръвта и преминаване в тъканите. Соматотропинът има и стимулиращ ефект върху синтеза на нуклеинови киселини и протеини чрез въздействие върху клетъчните мембрани.

Едни и същи хормони могат да повлияят на метаболитните процеси в тъканните клетки по различни начини. Наред с промяната в пропускливостта на клетъчните мембрани и мембраните на вътреклетъчните структури за различни ензими и други химикали, под въздействието на същите хормони, йонният състав на околната среда извън и вътре в клетките, както и активността на различни ензими и интензивността на метаболитните процеси може да се промени.

Хормоните влияят върху активността на ензимите и генния апарат на клетките не директно, а с помощта на медиатори (посредници). Един от тези медиатори е цикличният 3', 5'-аденозин монофосфат (цикличен AMP). Цикличният AMP (cAMP) се образува вътре в клетките от аденозинтрифосфорна киселина (АТФ) с участието на ензима аденил циклаза, разположен върху клетъчната мембрана, който се активира, когато е изложен на съответните хормони. Върху вътреклетъчните мембрани има ензим фосфодиестераза, който превръща цАМФ в по-слабо активно вещество - 5'-аденозин монофосфат и това спира действието на хормона.

Когато една клетка е изложена на няколко хормона, които стимулират синтеза на сАМР в нея, реакцията се катализира от същата аденилциклаза, но рецепторите в клетъчните мембрани за тези хормони са строго специфични. Ето защо, например, кортикотропинът засяга само клетките на надбъбречната кора, а тиротропинът - върху клетките на щитовидната жлеза и т.н.

Подробни проучвания показват, че действието на повечето протеинови и пептидни хормони води до стимулиране на аденилциклазната активност и повишаване на концентрацията на сАМР в целевите клетки, което е свързано с по-нататъшно предаване на хормонална информация с активното участие на редица протеин кинази . cAMP играе ролята на вътреклетъчен медиатор на хормона, осигурявайки повишаване на активността на протеин киназите, зависими от него в цитоплазмата и ядрата на клетките. От своя страна cAMP-зависимите протеин кинази катализират фосфорилирането на рибозомните протеини, което е пряко свързано с регулирането на протеиновия синтез в целевите клетки под влияние на пептидни хормони.

Стероидните хормони, катехоламините, тиреоидните хормони, поради малкия размер на молекулите, преминават през клетъчната мембрана и влизат в контакт с цитоплазмените рецептори вътре в клетките. Впоследствие стероидните хормони в комбинация с техните рецептори, които са киселинни протеини, преминават в клетъчното ядро. Предполага се, че пептидните хормони, тъй като хормон-рецепторните комплекси се разцепват, също засягат специфични рецептори в цитоплазмата, комплекса на Голджи и ядрената обвивка.

Не всички хормони стимулират активността на ензима аденилциклаза и повишават концентрацията му в клетките. Някои пептидни хормони, по-специално инсулин, цитоцин, калцитонин, имат инхибиторен ефект върху аденилциклазата. Смята се, че физиологичният ефект от тяхното действие се дължи не на повишаване на концентрацията на cAMP, а на нейното намаляване. В същото време в клетки със специфична чувствителност към тези хормони се повишава концентрацията на друг цикличен нуклеотид, цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Резултатът от действието на хормоните в клетките на тялото в крайна сметка зависи от ефектите на двата циклични нуклеотида - cAMP и cGMP, които са универсални вътреклетъчни медиатори - медиатори на хормоните. Що се отнася до действието на стероидните хормони, които в комбинация с техните рецептори проникват в клетъчното ядро, ролята на cAMP и cGMP като вътреклетъчни медиатори се счита за съмнителна.

Много, ако не всички, хормони показват крайния физиологичен ефект индиректно - чрез промяна в биосинтезата на ензимните протеини. Биосинтезата на протеини е сложен многоетапен процес, осъществяван с активното участие на генния апарат на клетките.

Регулаторният ефект на хормоните върху биосинтезата на протеини се осъществява главно чрез стимулиране на РНК полимеразната реакция с образуването на рибозомни и ядрени типове РНК, както и информационна РНК, и чрез повлияване на функционалната активност на рибозомите и други връзки на протеиновия метаболизъм. Специфични протеин кинази в клетъчните ядра стимулират фосфорилирането на съответните протеинови компоненти и РНК полимеразната реакция с образуването на информационни РНК, кодиращи протеиновия синтез в клетките и целевите органи. В същото време гените се дерепресират в ядрата на клетките, които се освобождават от инхибиторния ефект на специфични репресори - ядрени хистонови протеини.

Хормони като естрогени и андрогени в клетъчните ядра се свързват с хистонови протеини, които потискат съответните гени и по този начин привеждат генния апарат на клетките в активно функционално състояние. В същото време андрогените засягат генния апарат на клетките по-малко от естрогените, което се дължи на по-активната връзка на последния с хроматина и отслабването на синтеза на РНК в ядрата.

Заедно с активирането на протеиновия синтез в клетките се извършва образуването на хистонови протеини, които са репресори на генната активност, което предотвратява метаболитните функции на ядрата и прекомерното проявление на стимулация на растежа. Следователно клетъчните ядра имат свой собствен механизъм на генетична и митотична регулация на метаболизма и растежа.

Във връзка с влиянието на хормоните върху анаболните процеси в организма се увеличава задържането на хранителни вещества във фуража и следователно се увеличава броят на субстратите за междинния метаболизъм, регулаторните механизми на биохимичните процеси, свързани с по-ефективното използване на азотни и други съединения са активирани.

Процесите на синтез на протеини в клетките се влияят от соматотропин, кортикостероиди, естрогени, а също и тироксин. Тези хормони стимулират синтеза на различни информационни РНК и по този начин усилват синтеза на съответните протеини. В процесите на протеиновия синтез важна роля играе и инсулинът, който стимулира свързването на информационните РНК с рибозомите и съответно активира протеиновия синтез. Чрез активиране на хромозомния апарат на клетките, хормоните влияят върху увеличаването на скоростта на протеиновия синтез и концентрацията на ензими в клетките на черния дроб и други органи и тъкани. Механизмът на ефекта на хормоните върху вътреклетъчния метаболизъм обаче все още не е достатъчно проучен.

Действието на хормоните, като правило, е тясно свързано с функциите на ензимите, които осигуряват биохимичните процеси в клетките, тъканите и органите. Хормоните участват в биохимичните реакции като специфични активатори или инхибитори на ензими, оказвайки влияние върху ензимите, като осигуряват връзката им с различни биоколоиди.

Тъй като ензимите са протеинови тела, ефектът на хормоните върху тяхната функционална активност се проявява предимно чрез повлияване на биосинтезата на ензими и катаболни коензимни протеини. Едно от проявленията на активността на хормоните е участието им във взаимодействието на редица ензими в различни звена на сложни реакции и процеси. Както знаете, витамините играят определена роля в изграждането на коензими. Смята се, че хормоните също играят регулаторна роля в тези процеси. Например, кортикостероидите влияят върху фосфорилирането на някои витамини от група В.

За простагландините е особено важна тяхната висока физиологична активност и много ниски странични ефекти. Вече е известно, че простагландините действат вътре в клетките като медиатори и играят важна роля в осъществяването на ефекта на хормоните. В същото време се активират процесите на синтез на цикличен аденозин монофосфат (cAMP), който е способен да предава тясно насоченото действие на хормоните. Възможно е да се предположи, че фармакологичните вещества вътре в клетките действат поради производството на специфични простагландини. Сега в много страни се изучава механизмът на действие на простагландините на клетъчно и молекулярно ниво, тъй като цялостното изследване на действието на простагландините може да направи възможно целенасоченото повлияване на метаболизма и други физиологични процеси в животинското тяло.

Въз основа на гореизложеното може да се заключи, че хормоните имат комплексен и многостранен ефект върху животинското тяло. Комплексният ефект на нервната и хуморалната регулация осигурява координираното протичане на всички биохимични и физиологични процеси. Но в най-фините подробности механизмът на действие на хормоните все още не е достатъчно проучен. Този проблем интересува много учени и представлява голям интерес за теорията и практиката на ендокринологията, както и на животновъдството и ветеринарната медицина.