Изолиран уринарен синдром. Мезангиопролиферативен гломерулонефрит Заболявания на тънките базални мембрани научна работа

В нашата страна една от основните причини за хронична бъбречна недостатъчност е гломерулонефритът, чийто ход и прогноза според съвременните концепции зависят от имунно-възпалителните механизми на увреждане на бъбречната тъкан. С преобладаващо отлагане на имунни комплекси, съдържащи имуноглобулини А (IgA) в мезангиума на гломерулите, се развива така наречената IgA нефропатия (IgAN) или болестта на Бергер. Този вид гломерулонефрит е най-разпространеният в света, като честотата му се оценява на 5 случая на 100 000 души от населението. В европейските, северноамериканските и австралийските популации честотата му достига 10-12% от всички гломерулонефрити, а в азиатските - до 30%. IgA нефропатията е най-често срещаната в Япония, където представлява до 50% от всички случаи на гломерулонефрит.

IgA нефропатията е описана за първи път през 1968 г. от Berger и Hinglais под името "интеркапилярни отлагания на IgA-IgG" въз основа на 55 случая на нефропатия с "идиопатично отлагане на IgA в мезангиума". Случаите, описани в това проучване, се характеризират с относително благоприятно протичане с рядко развитие на артериална хипертония и бъбречна недостатъчност. По-нататъшно проучване на избраните Berger et al. патологията показа хетерогенността на тази група нефрит и възможността за тежък и бързо прогресиращ ход на заболяването.

Началото на заболяването се отбелязва по-често в млада възраст. Съотношението мъже и жени сред болните се счита за 2:1, в Япония до 6:1.

Етиологията и патогенезата на болестта на Бергер, въпреки постоянното и внимателно проучване, не е напълно изяснена. Наред с идиопатичните форми, IgA нефропатията е често срещана при заболявания на стомашно-чревния тракт (предимно целиакия, както и възпалителни заболявания на червата, чернодробни заболявания), системни заболявания (системен лупус еритематозус (SLE), ревматоиден артрит, болест на Бехтерев), псориазис, саркоидоза и др. Като възможни етиологични фактори са инфекциозни (вируси на хепатит В, херпесни вируси, E. coli, гъби, бацил на Кох и др.), хранителни (глутен, алфа-лакталбумин, бета-лакталбумин, казеин и др.) и ендогенни антигени (за тумори на лимфоидната тъкан - лимфогрануломатоза, лимфом). Има и данни за генетично предразположение към развитие на болестта на Бергер. Показана е връзката на IgA нефропатия с автозомно доминантни мутации на 6q22-23 хромозома, описана е връзката между IgA нефрит и HLA BW35 и HLA-DR-4 антиген. Открита е връзка между прогресирането на IgA нефропатията и полиморфизма на гена на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE).

Патогенеза

Известно е, че при IgA нефропатия се наблюдава повишаване на концентрацията на имунни комплекси, съдържащи IgA, както в резултат на увеличаване на производството на антитела, така и в резултат на нарушение на техния клирънс. Основната хипотеза на патогенезата, преобладаваща в момента, предполага анормално гликозилиране и полимеризация на IgA с отлагане на имунни комплекси, съдържащи анормален IgA в гломерулите, с активиране на левкоцити и възпалителна каскада. Обикновено мономерният IgA циркулира в човешкия серум, докато полимерните форми, секретирани от лигавиците, практически не навлизат в кръвообращението. Тази хипотеза се подкрепя от редица изследвания. През 2003 г. Haddad E. et al. показват намаляване на синтеза на мономерен IgA в лигавиците и увеличаване на производството на полимерен IgA в костния мозък при IgA нефропатия. Въз основа на проучване на Kar Neng Lai и др. предполага се, че серумният IgAl, дефектен в галактоза и сиалови киселини, вероятно се произвежда от лигавични лимфоидни клетки, но механизмът на неговото прехвърляне в кръвта остава неизвестен.

В резултат на промяна в структурата на молекулата на IgA, нейният клирънс от чернодробните клетки е нарушен - върху чернодробните клетки се експресира азиалогликопротеиновият рецептор ASGPR, който разпознава крайните остатъци от галактоза и катаболизира IgA. В допълнение, процесът на образуване на комплекса антиген-антитяло страда, включително поради взаимодействие с Fc рецептора. Дегликозилираният IgA полимеризира и придобива афинитет към извънклетъчните протеини - фибронектин, ламинин, колаген тип IV. В резултат на промяна в С3-свързващото място на молекулата на IgAl, процесът на активиране на системата на комплемента се нарушава. Недостатъчно гликозилираният IgA започва да действа като антиген - производството на IgA и IgG се увеличава срещу недостатъчно гликозилиран IgA. В допълнение, беше показано, че недостатъчно галактозилиран IgA на пациенти с IgA нефропатия значително повишава апоптозата и синтеза на NO от мезангиалните клетки в сравнение със здравите IgA. Свързването на имунните комплекси от мезангиалните клетки на бъбречния гломерул с образуването на IgA депозити води до активиране на системата на комплемента, задейства синтеза на различни цитокини и растежни фактори от бъбреците и циркулиращите клетки, което води до характерни хистопатологични признаци.

IgA нефропатията се отнася до мезангиопролиферативен гломерулонефрит, т.е. нефрит, при който провъзпалителни и профиброзни промени, причинени от активирането на системата на комплемента и производството на цитокини, са локализирани главно в гломерулния мезангиум. Тези промени се характеризират с пролиферация на мезангиални клетки на бъбречните гломерули, разширяване на мезангиума, отлагане на имунни комплекси в мезангиалния гломерул и субендотелиално. Това е най-честата морфологична форма на хроничен гломерулонефрит, обединяваща цяла група от варианти на заболяването.

Клинични проявления

Клиничните прояви на болестта на Бергер при около 50% от пациентите са синфарингитна макрохематурия, т.е. макрохематурия (често видима с просто око), която се появява на фона на фебрилни респираторни заболявания. Известно е, че излагането на ултравиолетови лъчи влошава хематурията и може да се появи след ваксинации, чревни инфекции или усилени упражнения. Някои пациенти съобщават за тъпа болка в лумбалната област. Може би постоянно или преходно повишаване на кръвното налягане (BP). Преходната остра бъбречна недостатъчност (ARF) е рядка и вероятно е причинена от тубулна обструкция от червени кръвни клетки. Най-често с течение на времето бъбречната функция се възстановява напълно.

При латентния ход на IgA нефропатия, която е много по-честа, се наблюдава микрохематурия (т.е. еритроцитурия повече от 3-4 еритроцита на зрително поле), често придружена от малка (по-малко от 0,5 грама на ден) протеинурия (PU) . Някои пациенти имат артралгия, миалгия, синдром на Рейно, полиневропатия, хиперурикемия.

С развитието на нефротичен синдром (PU над 3 g / ден, хипоалбуминурия, хиперлипидемия) се увеличава хипоонкотичен оток, понякога до развитие на асцит и анасарка, хиповолемия. В такива ситуации на преден план излиза профилактиката на усложненията - нефротична (кининова) криза с коремна болка и еризипелоподобна кожна еритема, хиповолемичен шок, тромбоза, тежки инфекции и циркулаторна недостатъчност.

Диагностика и диференциална диагноза

Диагнозата се поставя въз основа на клиничните прояви и резултатите от лабораторната диагностика (предимно наличието на макро- или микрохематурия). При значителна част от пациентите съдържанието на IgA в кръвния серум се повишава с преобладаване на неговите полимерни форми. Според повечето изследователи степента на нейното увеличение не отразява степента на активност на нефропатията и не влияе върху прогнозата. Въпреки това, при липса на данни от биопсия в латентния ход на заболяването, повишаването на нивото на IgA в кръвния серум над 3,15 g / l се счита за диагностичен критерий за IgA нефропатия. Има и високи титри на IgA, съдържащи имунни комплекси. Нивата на комплемента обикновено са нормални.

Основният диагностичен метод е бъбречна биопсия с морфологично изследване на биопсията. Светлинната микроскопия на препарата разкрива увеличение на броя на клетките в мезангиума и увеличаване на количеството на мезангиалния екстрацелуларен матрикс. Имунохистохимичното изследване разкрива натрупването на IgA в мезангиума под формата на отделни гранули, сливащи се една с друга, често в комбинация с C3 и IgG (фиг.).

Диференциалната диагноза се извършва предимно с урологична патология, придружена от хематурия: уролитиаза, тумори на бъбреците и пикочните пътища, туберкулоза на пикочната система и др. Цистоскопията за тази категория пациенти остава "златният стандарт" на диагностиката, въпреки че нейната диагностична стойност при млади пациенти (до 40 години) е нисък, тъй като рискът от рак на пикочния мехур в тази възрастова група е незначителен. Съвременните методи за лъчева диагностика - ултразвуково сканиране, рентгенова или магнитно-резонансна компютърна томография ви позволяват да визуализирате добре не само горните пикочни пътища, но и пикочния мехур и имат несъмнени предимства пред цистоскопията по отношение на поносимостта и риска от увреждане на долните пикочни пътища. Въпреки това, те не изключват напълно тумор на пикочния мехур и при пациенти с висок риск от неговото развитие трябва да бъдат допълнени с цистоскопия.

Наличието на PU (повече от 0,3 g/l), заедно с появата на еритроцитни отливки в седимента, е показателно за гломерулно, тубулно или небъбречно заболяване. Понякога е възможно само морфологично да се разграничи IgA нефропатията от други нефропатии (болест на тънката базална мембрана, синдром на Alport и др.), които протичат с подобни прояви. По този начин, в случай на заболяване на тънката базална мембрана, унаследено по автозомно-доминантен начин, при липса на IgA отлагания в бъбречната тъкан, има значително изтъняване на гломерулната базална мембрана, измерено чрез електронна микроскопия. В полза на наследствен, Х-свързан синдром на Алпорт, сензоневрална загуба на слуха, деформация на лещата, лейомиоматоза може да показва.

Обичайно е да се разграничават две основни форми на IgA нефропатия: първична IgA нефропатия или болест на Бергер и вторична IgA нефропатия, която е следствие от други заболявания. Не е ясна връзката на IgA нефропатията с хеморагичния васкулит (пурпура на Schonlein-Genoch), при който се наблюдава подобна морфологична картина в бъбреците в комбинация с повишаване на серумната IgA нефропатия, във връзка с което някои автори приемат, че IgA нефропатията е моноорганна форма на хеморагичен васкулит .

Има около 30 заболявания, свързани с отлагането на IgA в бъбреците:

• пурпура на Шенлайн-Хенох;
• целиакия, включително субклинични форми;
• неспецифичен улцерозен колит;
• Болест на Крон;
• херпетиформен дерматит;
• псориазис;
• кистозна фиброза;
• саркоидоза;
• рак на белия дроб;
• чревни тумори;
• моноклонална IgA гамапатия;
• неходжкинови лимфоми;
• рак на панкреаса;
• инфекции, причинени от Mycoplasma;
• токсоплазмоза;
• цироза на черния дроб;
• хроничен хепатит;
• Хепатит Б;
• хемосидероза на белите дробове;
• криоглобулинемия;
• полицитемия;
• Синдром на Sjögren;
• ревматоиден артрит;
• склеродермия;
• множествена миелома;
• болест на Бехтерев;
• анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев).

Лечение на пациенти с IgA нефропатия

Курсът и прогнозата на вторичните форми на IgA нефропатия най-често зависят от активността на основното заболяване и контролът върху него ви позволява да контролирате хода на нефропатията.

Прогнозата на идиопатичната IgA нефропатия е относително благоприятна. Бъбречната недостатъчност, която се развива при 15-30% от пациентите в рамките на 15 години, прогресира бавно. Факторите, които влошават прогнозата, са:

• мъжки пол;
• изразен PU (повече от 1 g / ден);
• бъбречна недостатъчност (серумен креатинин над 150 µmol/l);
• тежестта на хематурия (повече от 50-100 в p / sp);
• артериална хипертония;
• тежестта на морфологичните промени в биопсията (гломерулосклероза, наличие на полумесеци, синехии, имунни отлагания в капилярните бримки, тежестта на пролиферацията, промени в тубулоинтерстициума: тубулна атрофия, интерстициална фиброза и др.);
• метаболитни нарушения (хиперурикемия, хиперлипидемия);
• възраст;
• наследственост (носителство на DD полиморфния маркер I/D на АСЕ гена).

По-напредналата възраст в началото на заболяването е свързана с по-изразени склеротични и тубулоинтерстициални промени. Описани са и фактори, влошаващи прогнозата при фамилни случаи на болестта на Бергер (автозомно-доминантни мутации 6q22-23, полиморфизъм на бета2-гликопротеин 1 ген, ICAM-1, развитие на нефропатия в едно поколение).

В 20-50% от случаите може да рецидивира след бъбречна трансплантация. В този случай има по-добра преживяемост на присадката, отколкото при други нефропатии. При болестта на Бергер не се препоръчва трансплантация от близки роднини.

Променливостта на клиничните и патофизиологичните прояви на IgAN все още не позволява намирането на общоприет подход към лечението на заболяването. Прогнозата за всеки отделен пациент, дори като се вземат предвид установените клинични и морфологични прогностични фактори, далеч не винаги е очевидна.

Няма единен подход дори по отношение на целесъобразността на елиминирането на огнища на инфекция (тонзилектомия, апендектомия). Традиционно се смята, че тонзилектомията намалява броя на епизодите на груба хематурия и понякога дори нивото на PU и серумния IgA. Въпреки това, много уважавани изследователи поставят под съмнение резултатите от стари разработки, които твърдят ефективността на тонзилектомията, тъй като имат сериозни методологични грешки и не отговарят на съвременните принципи на медицината, основана на доказателства. Повечето автори са съгласни, че данните за възможния положителен ефект от тонзилектомията върху прогресията на болестта на Berger изискват цялостно проучване и проверка на настоящото ниво.

Ако остри респираторни или стомашно-чревни инфекции провокират появата или влошаването на хематурия, се счита за подходящо да се проведе курс на антибиотична терапия, за предпочитане като се вземе предвид чувствителността на вероятния патоген.

Необходимостта от пълен контрол на артериалната хипертония, за предпочитане с употребата на ACE инхибитори (ACE инхибитори) или ангиотензин II рецепторни антагонисти (ARBs), сега е извън съмнение. Необходимо е да се поддържа нивото на кръвното налягане под 130/80 mm Hg. Изкуство. В допълнение към контролирането на хипертонията, АСЕ инхибиторите и ангиотензин II рецепторните блокери (ARBs) също имат антипротеинурични и антифибротични ефекти. Комбинираната терапия с АСЕ инхибитори и АРБ е възможна за засилване на хипотензивния и антипротеинуричния ефект.

При изолирана хематурия или синфарингит в комбинация с малък PU и стабилна бъбречна функция не е показана имуносупресивна терапия. АСЕ инхибитори, АРБ ​​и дипиридамол могат да се използват за нефропротективни цели. Дипиридамолът е предложен за лечение на нефрологични пациенти поради неговото антиагрегантно, антиагрегантно действие. Освен това беше показана способността на дипиридамола да намалява умерено PU и хематурия, както и да инхибира влошаването на бъбречната функция. През последните години нови нефропротективни свойства на дипиридамола, включително неговия антиоксидантен ефект, станаха обект на изследване.

При по-изразена прогресия, PU над 1 g / ден, хипертония, нормална или умерено намалена бъбречна функция, заедно с това могат да се предписват глюкокортикостероиди (GCS): преднизолон 60 mg / ден според алтернативен режим за 3 месеца, последван от оценка на активността и постепенно намаляване на дозата с ефективност. Ефектът на имуносупресорите върху хода на бавно прогресиращите форми на заболяването обаче не е доказан. В идеалния случай глюкокортикостероидите трябва да се предписват, когато има доказана комбинация от клинични и хистологични признаци на активно възпаление (например тежка хематурия в комбинация с пролиферативни и некротизиращи промени в гломерулите на бъбреците).

Само при висок риск от прогресия (PU над 1-3,5 g/ден) прилагането на кортикостероиди в редуващ се режим води до намаляване на PU и стабилизиране на бъбречната функция. Ефективността на цитостатичната терапия за лечение на тези видове болест на Бергер е доказана. Пулсовата терапия с ултрависоки дози циклофосфамид (CFA) показва значително по-малка токсичност от пероралното приложение, със същата ефективност на двата режима по отношение на активността на заболяването.

При PU над 3,5 g / ден или напреднал нефротичен синдром е необходима активна терапия с преднизолон в комбинация с цитостатици, включително в свръхвисоки дози - CFA пулсовата терапия се извършва в доза от 1 g / m 2 телесна повърхност 1 път след 3 седмици 2 g или повече в комбинация с преднизолон 0,5-1 mg / kg / ден с динамичен контрол върху ефективността на лечението.

Циклоспорин може да се използва, когато предишният протокол е неефективен в доза от 5 mg/kg телесно тегло/ден. Използването му в повечето случаи позволява да се намали PU, серумната концентрация на IgA и е ефективен за постигане на ремисия при GCS-резистентен или зависим гломерулонефрит с нефротичен синдром.

Микофенолат мофетил все още не е намерил широко приложение при лечението на пациенти с болест на Бергер, поради което към днешна дата все още не са натрупани достатъчно данни, за да се прецени неговата ефективност при индукция и монотерапия, както и при лечението на пациенти със значително намаление в бъбречната функция. Въпреки това, ако е невъзможно да продължи лечението с кортикостероиди и / или CFA, това лекарство, когато се използва в продължение на 1-2 години при начална доза от 2000 mg на ден и поддържаща доза от 1000 mg на ден в 2 дози, показа добри резултати толерантност с изразен антипротеинурен ефект и стабилизиране на функционалното състояние на бъбреците.

Ефективността на рибеното масло все още не е доказана, въпреки че много известни клиники (Mayo Clinic и други) включват високи дози полиненаситени мастни киселини в лечението на своите пациенти за продължителен период от време. Доказано е, че омега-3 мастните киселини не могат да намалят PU, но все още не е установено дали могат да забавят прогресията на IgAN.

Статините се използват широко за намаляване на повишения сърдечно-съдов риск при пациенти с хронично бъбречно заболяване, както и за нефропротективни цели. Тяхното въздействие върху прогресията на бъбречния процес се осъществява не само поради хиполипидемично действие с намаляване на инфилтрацията на интерстициума на бъбрека с модифицирани липиди и инхибиране на склеротичните процеси, но и поради множество плейотропни ефекти (антитромбоцитни, анти- възпалителни, цитостатични, антипротеинурични и др.).

Диетичните препоръки се разработват индивидуално, като се вземат предвид характеристиките на хода на нефропатията при конкретен човек. Препоръките за строго ограничаване на приема на сол (до 3-5 g / ден) и екстрактивни вещества са универсални. При намаляване на филтрационната функция (скорост на гломерулна филтрация (GFR) по-малка от 60 ml / min / 1,73 m2) е показано умерено ограничение на протеина - до 0,8-0,6 g / kg телесно тегло / ден, с нефротичен синдром, приемът на протеин трябва да бъде 1 g/kg телесно тегло/ден. Пациенти със затлъстяване, намален въглехидратен толеранс, хиперлипидемия трябва да ограничат лесно достъпните въглехидрати и животински мазнини. Спирането на тютюнопушенето не се обсъжда. Физическата активност включва ограничаване на професиите чрез травматични спортове и в противен случай, при липса на неконтролирана хипертония, нефротичен синдром или бързо прогресиращо намаляване на филтрационната функция, тя не се ограничава.

Ефективността на терапията се доказва от:

• стабилизиране и нормализиране на азотоотделящата функция на бъбреците;
• нормализиране на кръвното налягане;
• намаляване на PU и хематурия до нормализиране на тестовете за урина;
• с висок PU - намаляване на нивото му под 0,5-1 g / ден;
• с нефротичен синдром - постигане на ремисия.

Дори и след достигане на ремисия на заболяването, пациентите трябва да бъдат под наблюдението на нефролог и терапевт с контрол на основните показатели най-малко 2-4 пъти годишно и при наличие на интеркурентни заболявания.

Литература

1. Аткинс Р. Дж.Гломерулонефрит // Нефрология и диализа. 2000 г.; 2; 4:225-229.
2. Бергер Дж., Хинглайс Н.Интеркапилярни отлагания на IgA-IgG // J Urol Nephrol. 1968 г.; 74:694-695.
3. Малкоч А. В., Белмер С. В.Нефропатия при целиакия. В книгата: Целиакия при деца (под редакцията на С. В. Белмер и М. О. Ревнова). М.: Медпрактика-М, 2010, стр. 264-268.
4. Haddad E., Moura I.C., Arcos-Fajardo M., Macher M.-A., Baudouin V., Alberti C., Loirat C., Monteiro RC, Peuchmaur M.Подобрена експресия на CD71 мезангиален IgAl рецептор при болестта на Бергер и нефрит на Henoch-Schnnlein: връзка между експресията на CD71 и IgA отлаганията // J Am Soc Nephrol. 2003 г.; 14:327-337.
5. Кар Ненг Лай, Лорета Й. Й. Чан, Сидни К. У. Танг, Анита У. Л. Цанг, Хонг Гуо, Кай Чунг Тие, Терънс Ип, Джоузеф К. У. Леунг.Характеристики на полимерно R-IgA свързване с левкоцити при IgA нефропатия // J Am Soc Nephrol. 2002 г.; 13:2309-2319.
6. Barratt J., Feehally J., Smith A.C.Патогенеза на IgA нефропатия // Семинар по нефрология. 2004 г.; 24; 3:197-217.
7. Варшавски В. А., Проскурнева Е. Л., Гасанов А. Л., Севергина Л. О., Шестакова Л. А.Относно усъвършенстването на клиничната и морфологичната класификация на хроничния гломерулонефрит // Нефрология и диализа. 1999 г.; един; 2-3: 100-106.
8. Д'Амико Г.Естествена история на идиопатичната IgA нефропатия и фактори, предсказващи изхода на заболяването // Semin Nephrol. 2004 г.; 24:179-196.
9. Марк Хаас, М. Хафизур Рахман, Ричард А. Кон, Сахар Фаталлах-Шейх, Адеел Ансари, Шарън М. Бартош. IgA нефропатия при деца и възрастни: сравнение на хистологични характеристики и клинични резултати.
10. Рационална терапия в нефрологията. Изд. Н. А. Мухина, Л. В. Козловской, Е. М. Шилова. М.: Литера, 2006.
11. Итох А., Ивасе Х., Такатани Т., Накамура И., Хаяши М., Оба К., Хики Й., Кобаяши Й., Окамото М.Тонзиларен IgAl като възможен източник на хипогликозилиран IgAl в серума на пациенти с IgA нефропатия // Nephrol Dial Transplant. 2003 г.; 18(6): 1108-1114.
12. Франческо Локатели, Клаудио Поци, Симеоне Андрул. NDT. Том 21.
13. Копо Р., Перуци Л., Аморе А. et al. IgACE: плацебо-контролирано, рандомизирано проучване на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим при деца и млади хора с IgA нефропатия и умерена протеинурия // J Am Soc Nephrol. 2007 г.; 18: 1880-1888.
14. Танг С., Леунг Г. С.Микофенолат мофетил облекчава персистираща протеинурия при IgA нефропатия // Kidney Int. 2005 г.; 68:8802.

И. Б. Колина, Кандидат на медицинските науки

Първо MGMU им. И. М. Сеченов,Москва

В широк смисъл включва всички количествени и качествени промени в урината, а в по-тесен смисъл - промени в уринния седимент: протеинурия, хематурия, левкоцитурия. По-често се наблюдават тези или онези комбинации от тези компоненти на урината (протеинурия с левкоцитурия, протеинурия с хематурия и др.), По-рядко има "изолирана" протеинурия или хематурия, когато други признаци или липсват, или са слабо изразени .

Уринарният синдром се счита за един от най-важните признаци на възможни нарушения в пикочната система, по същество, което е лабораторно доказано (статично надеждно) и ясно отклонение от нормата на състава на урината.

Трудности при диференциалната диагноза на уринарния синдром възникват главно когато той е единствената проява на патологичния процес. Ако този синдром стане единствената проява на бъбречно заболяване, тогава в такива случаи се поставя диагноза - изолиран уринарен синдром. Изолиран уринарен синдром може да възникне при първични и, както и при други бъбречни заболявания.

Хематурия

Изолирана гломерулна хематурия може да възникне при първичен и вторичен гломерулонефрит, бъбречно съдово заболяване, тубулоинтерстициално заболяване и бъбречна папиларна некроза. Има тубулна и екстраренална хематурия, която се развива при злокачествени тумори на бъбреците и пикочните пътища, кисти на бъбреците, аденом на простатата,. Хематурия възниква при IgA нефропатия, болест на тънките мембрани и по-рядко при синдром на Alport.

IgA нефропатия

IgA нефропатия може да се развие при болест на Crohn, аденокарцином на стомаха и дебелото черво, облитериращ бронхит, херпетиформен дерматит, гъбична микоза, анкилозиращ спондилит и синдром на Sjogren, при които няма възпаление в гломерулите. Патогномоничен признак са IgA депозити в мезангиума, които могат да бъдат комбинирани с C3 депозити.

Клиничните прояви на IgA нефропатия са минимални. Общата хематурия, която се появява 24-48 часа след възпалено гърло, стомашно-чревна инфекция и тежко физическо натоварване, е основната проява на нефропатията. При някои пациенти микрохематурия се открива по време на рутинен преглед. Артериалната хипертония се среща при 20-30% от пациентите и при 10%.

IgA нефропатията протича с години. Терминална бъбречна недостатъчност се развива в рамките на 20 години при 30-50% от пациентите. Прогнозата е по-лоша при по-възрастни мъже, с висока протеинурия, бъбречна недостатъчност в началото на заболяването, гломерулосклероза и хиалиноза на артериолите. Микроскопското изследване разкрива отлагания на IgA и C3 в бъбрека, мезангиално разширение поради натрупване на матрица и увеличаване на броя на гломерулните клетки, в тежки случаи, полумесеци, възпалителна инфилтрация на интерстициума и огнища на гломерулосклероза.

Няма лечение. В тежки случаи (бързо прогресиращ курс, нефротичен и) препоръчват високи дози имуносупресори със задължителното отчитане на основното заболяване, което е довело до развитието на IgA нефропатия.

заболяване на тънките мембрани

Болест на тънките мембрани, автозомно доминантно наследствено заболяване, обикновено започва в детска възраст и се проявява с персистираща или интермитентна хематурия след остри респираторни инфекции. Морфологична характеристика - тънка базална мембрана (по-малко от 275 nm при деца и по-малко от 300 nm при възрастни) - се открива чрез електронна микроскопия. Прогнозата е добра.

Синдром на Alport

Синдромът на Alport е наследствена нефропатия. Типът на наследяване е доминиращ, свързан с Х-хромозомата. Развива се по-често при мъжете и се характеризира с хематурия, протеинурия и прогресираща бъбречна недостатъчност. В допълнение към увреждането на бъбреците, 60% от пациентите имат сензоневрална глухота, а 15-30% от увреждането на очите имат двустранен преден лентиконус. При хетерозиготни жени заболяването протича в лека форма без бъбречна недостатъчност. Микроскопията разкрива мезангиална пролиферация, фокална сегментна нефросклероза, тубулна атрофия и пенести клетки. Електронната микроскопия разкрива деформирана и удебелена базална мембрана. Прогресирането на синдрома при мъжете води до развитие, при което са показани диализа и.

Изолирана протеинурия

Изолирана протеинурия без бъбречно заболяване се среща при 1-10% от населението. Тя може да бъде доброкачествена или постоянна.

Доброкачествена изолирана протеинурия

Доброкачествената изолирана протеинурия може да има следните варианти:

• Преходна идиопатична протеинурия - се открива при млади хора с еднократен тест на урината по време на превантивни прегледи (при повторен протеин, като правило, вече отсъства).
• Функционална протеинурия - възниква при треска, хипотермия, емоционално пренапрежение, сърдечна недостатъчност (вероятно поради повишено вътрегломерулно налягане и пропускливост на гломерулния филтър).
• Ортостатична протеинурия - поради дълго изправено положение (обикновено не надвишава 2 g / ден).

При всички варианти на доброкачествена изолирана протеинурия, биопсията или не разкрива никакви промени, или разкрива незначителни промени в мезангиума и подоцитите. Прогнозата е благоприятна.

Постоянна изолирана протеинурия

Постоянната изолирана протеинурия се характеризира с постоянно наличие на протеин в урината, независимо от външните условия и състоянието на субекта. Биопсията разкрива морфологична картина на всеки гломерулонефрит. Най-чести са мезангиопролиферативният гломерулонефрит и фокалната сегментна гломерулосклероза. Прогнозата за този синдром е по-малко благоприятна, отколкото при доброкачествена изолирана протеинурия. Хроничната бъбречна недостатъчност се развива при 20-30% от пациентите в рамките на 20 години, но обикновено не достига терминален стадий.

Мезангиопролиферативният гломерулонефрит се характеризира с пролиферация на мезангиални клетки, мезангиална експанзия, отлагане на имунни комплекси в мезангиума и под ендотела.

Мезангиопролиферативният гломерулонефрит е доста често срещан морфологичен тип гломерулонефрит, който отговаря (за разлика от предишните варианти) на всички критерии за гломерулонефрит като имуновъзпалително заболяване. Основните симптоми на мезангиопролиферативен гломерулонефрит са: протеинурия, хематурия, в някои случаи - нефротичен синдром, артериална хипертония. Курсът на мезангиопролиферативния гломерулонефрит е относително благоприятен. В нашите ранни наблюдения 10-годишната преживяемост (преди началото на краен стадий на бъбречно заболяване) е 81%. Понастоящем има тенденция да се изолират различни клинични и морфологични варианти в зависимост от класа имуноглобулини, които преобладават в гломерулните отлагания.

Причини и патогенеза на IgA нефропатия

Причините и патогенезата на IgA нефропатията се изследват интензивно. Една хипотеза предполага анормално гликозилиране на IgA, което води до отлагането му в гломерула и предизвиква активиране на левкоцитите и възпалителна каскада.

Като възможни етиологични фактори се обсъждат вирусни (и други инфекциозни), хранителни и ендогенни антигени. Сред вирусите се проучва възможната роля на респираторните вируси, цитомегаловируса и вируса на Epstein-Barr. UHF-облъчването на сливиците (възможно стимулиране на ARVI) причинява влошаване на тестовете за урина, особено при пациенти, които са имали анамнеза за груба хематурия.

Има съобщения за етиологичната роля на микотоксина. Смята се, че микотоксинът, навлизайки в червата и нарушавайки функцията на имунната система на лигавицата, може да причини IgA-H при хората.

Сред хранителните антигени при някои пациенти е доказана ролята на глутена. В серума на пациенти с IgA-H се повишават титрите на IgA-AT към глиадин и други хранителни протеини. Възможна е ролята на ендогенни антигени, включително hit-shock протеини.

Генетичните фактори също играят роля. Описани са връзки между lgA нефрит и HLA-BW35, както и с HLA-DR4 антигена. Възможни са семейни случаи. Има индикации за връзка между прогресията на IgA-H и полиморфизма на АСЕ гена.

Бъбречното засягане се характеризира с фокален или дифузен мезангиопролиферативен гломерулонефрит или други видове пролиферативен гломерулонефрит. Понастоящем има тенденция да се отнасят към IgA-H и други морфологични видове гломерулонефрит с отлагане в бъбреците на IgA. Морфологично, активността на IgA-H се оценява по същите признаци като активността на други морфологични типове.

Симптоми на IgA нефропатия

Симптомите на IgA нефропатия се развиват в млада възраст, по-често при мъжете. При 50% от пациентите се наблюдава рецидивираща груба хематурия, която се проявява с фебрилни респираторни заболявания в първите дни или дори часове на заболяването ("синфарингит макрохематурия"), по-рядко след други заболявания, ваксинация или тежко физическо натоварване. Често брутната хематурия е придружена от неинтензивна тъпа болка в долната част на гърба, преходна хипертония и понякога треска. Епизодите на груба хематурия могат да бъдат с преходна олигурична остра бъбречна недостатъчност, вероятно причинена от запушване на тубулите от еритроцитни отливки.

В повечето случаи тези епизоди преминават без следа, но са описани пациенти, при които след остра бъбречна недостатъчност бъбречната функция не е напълно възстановена.

При други пациенти IgA нефритът е латентен, с микрохематурия, често с лека протеинурия. При 15-50% от пациентите (обикновено по-възрастни и / или с микрохематурия) в по-късните етапи може да се присъедини нефротичен синдром (според нашите наблюдения при 25% от пациентите), при 30-35% - артериална хипертония. Сред нашите пациенти с микрохематурия често се отбелязват системни признаци: артралгия, миалгия, синдром на Рейно, полиневропатия, хиперурикемия.

IgA нефропатия

Основно място сред вариантите на мезангиопролиферативния гломерулонефрит заема гломерулонефритът с отлагане на имуноглобулин А в гломерулите - IgA нефрит, IgA нефропатия (IgA-H), болест на Berger. Описан е от J. Berger et al. през 1967 г. като рецидивираща доброкачествена хематурия. През следващите години при дългосрочно проследяване се установява, че при 20-50% от възрастните пациенти бъбречната функция се влошава с времето. Сега се разглежда като персистиращо или бавно прогресиращо заболяване.

В момента обхватът на IgA-H се разширява значително. Редица изследователи включват в тази група и други видове нефрит, при които се открива IgA в гломерулите. В същото време термините "IgA нефрит" или по-често "IgA нефропатия" постепенно се заменят с термина "мезангиопролиферативен гломерулонефрит", въпреки че се споменава, че IgA-H се отнася до голяма група мезангиопролиферативни нефрити, която включва гломерулонефрит с отлагания на C3 и IgG и гломерулонефрит с отлагания на IgM.

Проблемът се усложнява от неяснотата на връзката между IgA-H и хеморагичния васкулит (пурпура на Schoenlein-Genoch), при който серумното съдържание на IgA също е повишено и се откриват отлагания на IgA в бъбреците и следователно се приема, че IgA -H е моноорганна форма на хеморагичен васкулит.

Честотата на IgA нефрит сред другите видове гломерулонефрит е приблизително 30% в Азия и 10-12% в Европа и Австралия. В някои страни (Япония) IgA нефритът започва да преобладава (25-50%) сред всички случаи на хроничен гломерулонефрит. Според нашата клиника той е открит в 12,7% от 1218 морфологично потвърдени случая на гломерулонефрит (8,5% от всички биопсии).

Диагностика на IgA нефропатия

В кръвния серум на 35-60% от пациентите се повишава съдържанието на IgA, преобладават неговите полимерни форми. Степента на повишаване на IgA не отразява клиничния ход на заболяването и не влияе върху прогнозата. Серумът също така разкрива високи титри на IgA-съдържащи имунни комплекси, които в някои случаи съдържат антитела срещу бактериални, вирусни и хранителни антигени. Серумният комплемент обикновено е нормален.

Диференциална диагноза на IgA нефропатия се извършва с уролитиаза, бъбречни тумори, с IgA нефрит при хеморагичен васкулит и хроничен алкохолизъм, със синдром на Alport, болест на тънката базална мембрана.

Болест на тънката базална мембрана (доброкачествена фамилна хематурия) е заболяване с добра прогноза, протичащо с микрохематурия; обикновено се унаследява по автозомно-доминантен начин; в бъбреците няма отлагания на IgA; за окончателно потвърждение на диагнозата е необходимо да се измери дебелината на GBM чрез електронна микроскопия, която е 191 nm за тънко мембранно заболяване и 326 nm за IgA-H.

Курсът на IgA-H е относително благоприятен, особено при пациенти с макрохематурия. Бъбречната недостатъчност се развива след 10-15 години при 15-30% от пациентите, прогресира бавно.

Фактори, които влошават прогнозата за IgA нефропатия:

• тежка микрохематурия;
• тежка протеинурия;
• артериална хипертония;
• бъбречна недостатъчност;
• тежестта на морфологичните промени (гломерулна склероза, интерстициум);
• отлагане на IgA в стените на периферните съдове;
• мъжки пол;
• по-напреднала възраст в началото.

L. Frimat и др. (1997) идентифицира 3 основни клинични фактора за лоша прогноза в проспективно проучване: мъжки пол, дневно ниво на протеинурия над 1 g и ниво на серумен креатинин над 150 mmol/l.

IgA-H често рецидивира в присадката, при 50% от реципиентите в рамките на 2 години. Въпреки това, при трансплантация на трупен бъбрек преживяемостта на присадката е по-добра, отколкото при други бъбречни заболявания. Не се препоръчва трансплантация от HLA-съвпадащи братя и сестри.

Лечение на мезангиопролиферативен гломерулонефрит и lgA нефропатия

Понастоящем не е разработено лечение на мезангиопролиферативен гломерулонефрит и IgA нефропатия. Това отчасти може да се обясни с високата вариабилност на резултатите от заболяването (терминална бъбречна недостатъчност се развива само при някои пациенти и с различна скорост) и трудността да се прогнозира прогнозата при всеки отделен пациент, дори като се вземат предвид вече установените клинични и морфологични прогностични фактори . Повечето от проучванията, проведени до момента, които заключават, че протеинурията е намалена или функцията е стабилизирана в резултат на терапията, се основават или на индивидуални наблюдения, или на ретроспективен анализ на данните.

Елиминиране на огнища на инфекция, тонзилектомия

Ефективността на други мерки, насочени към предотвратяване на екзацербации на инфекцията, а именно отстраняване на източника на инфекция (тонзилектомия) и продължителна антибиотична терапия, все още се обсъжда. Тонзилектомията наистина намалява броя на епизодите на груба хематурия, а понякога и протеинурията и серумните нива на IgA. Има данни за възможен инхибиторен ефект на тонзилектомията върху прогресията на бъбречния процес. В тази връзка може да се препоръча тонзилектомия при пациенти с чести екзацербации на тонзилит.

Глюкокортикостероиди и цитостатици

Няма данни за значителен ефект на имуносупресорите (глюкокортикоиди или техните комбинации с цитостатици) върху хода на бавно прогресиращите форми на заболяването.

Голямо многоцентрово италианско проучване, оценяващо ефективността на глюкокортикоидите (променлив режим) при пациенти с висок риск от прогресия - нива на протеинурия от 1-3,5 g / ден, потвърди намаляване на протеинурията и стабилизиране на бъбречната функция.

Според нашите наблюдения цитостатичната терапия е ефективна при 59% от пациентите с мезангиопролиферативен гломерулонефрит. В рандомизирано проспективно проучване ефикасността на импулсната терапия с циклофосфамид е подобна на тази на пероралното приложение, но има значително по-малко странични ефекти.

Циклофосфамид, дипиридамол, варфарин (фенилин)

Този трикомпонентен метод (циклофосфамид за 6 месеца, останалите 2 лекарства за 3 години) в контролирано проучване от Сингапур намалява протеинурията и стабилизира бъбречната функция. Въпреки това, 5-годишна повторна оценка на пациентите в проучването в Сингапур не разкрива разлика в степента на прогресиране на бъбречната недостатъчност при лекувани и нелекувани пациенти.

Циклоспорин в доза от 5 mg/kgxd) в рандомизирано проучване намалява протеинурията, серумната концентрация на IgA и експресията на рецептори за интерлевкин-2 върху Т клетки. В. Чабова и др. (1997) лекувани с циклоспорин А 6 пациенти с IgA нефропатия с протеинурия повече от 3,5 g/ден (средно 4,66 g/ден) и ниво на креатинин под 200 µmol/l; протеинурията намалява след 1 месец до 1,48 и след 12 месеца до 0,59 g/ден. Усложнения: хипертония (4 пациенти), хипертрихоза (2 пациенти), повръщане (1 пациент). В нашето проучване циклоспорин А предизвиква ремисия при 4 от 6 пациенти със стероид-резистентна или стероид-зависима MPGN с нефротичен синдром.

ПРЕКЪСНАТА СЛЕДДИПЛОМНА ПРОГРАМА ISSN 1561-6274. Нефрология. 2008. Том 12. № 3. ОБУЧЕНИЕ ПО НЕФРОЛОГИЯ

© I.G.Kayukov, A.M.Esayan, A.V.Smirnov, V.G.Sipovsky и A.G.Kucher, 2008 UDC 616.61-002-02:612.6.05

И.Г. Каюков1, А.М. Yesayan1, A.V. Смирное2, В.Г. Sipoesky3, A.G. Кучер2

РЕДКИ БОЛЕСТИ В ПРАКТИКАТА НА "ВЪЗРАСТЕН" НЕФРОЛОГ: НАСЛЕДСТВЕН НЕФРИТ (АЛПОРТ СИНДРОМ), БОЛЕСТ НА ТЪНКАТА БАЗОВА МЕМБРАНА, ОЛИГОМЕГАНЕФРОНИЯ

И.Г. Каюков, А.М. Есаян, А.В. Смирнов, В.Г. Сиповски, А.Г. Кучер

РЕДКИ БОЛЕСТИ В ПРАКТИКАТА НА "ВЪЗРАСТНИ" НЕФРОЛОЗИ: НАСЛЕДСТВЕН НЕФРИТ (СИНДРОМ НА АЛПОРТ), БОЛЕСТ НА ТЪНКАТА МЕМБРАННА МЕМБРАНА, ОЛИГОМЕГАНЕФРОНИЯ

Катедри по нефрология и диализа, 2 Пропедевтика на вътрешните болести, 3 Изследователски институт по нефрология, Медицински университет в Санкт Петербург. акад. И.П. Павлова, Русия

Ключови думи: наследствен нефрит, синдром на Алпорт, болест на тънката базална мембрана, олигомеганефрония, диагностика, лечение.

Ключови думи: наследствен нефрит, синдром на Alport, болест на тънката базална мембрана, олигомеганефрония, диагностика, лечение.

В момента се развива доста интересна ситуация в нефрологията за „възрастни“. Лекарите от тази специалност все по-често се сблъскват със случаи на заболявания (обикновено от генетично или вродено естество), които доскоро бяха прерогатив предимно на педиатрите и се наблюдаваха доста рядко в тяхната практика. Това се дължи на много фактори. Първо, качеството на лечението се е подобрило, което позволява на детските нефролози да „достигнат“ до пациентите си до възрастта, на която те попадат под наблюдението на „възрастни“ специалисти. На второ място, диагностичните възможности са значително разширени, което прави възможно идентифицирането на патологични варианти, които преди това са били разглеждани или наблюдавани под маските на по-често срещани заболявания. Трето, общото теоретично ниво на съвременната нефрология е нараснало значително. Има основание да се смята, че образованието на мнозинството от "възрастните" нефролози също се е повишило значително, което им дава възможност да "вгледат" по-подробно в много не съвсем стандартни ситуации. И накрая, четвърто, възможно е по не съвсем ясни причини редица наследствени и вродени заболявания наистина да започнат да се проявяват в по-напреднала възраст.

Каюков И.Г. 197022 Санкт Петербург, ул. Л. Толстой 17, Държавен медицински университет в Санкт Петербург. акад. И.П. Павлова, Нефрокорпус, тел. 812-3463926; факс: 812-2349191; Електронна поща: [имейл защитен]

По един или друг начин изискванията към "възрастните" нефролози по отношение на всичко по-горе се променят. Те изискват много повече знания и способност да прилагат тези знания в клинични ситуации, които не винаги са им познати. В същото време информацията по повдигнатите въпроси, насочена специално към „възрастни“ специалисти, е изключително ограничена. В тази връзка, разчитайки преди всичко на собствения си дългогодишен преподавателски опит в Катедрата по нефрология и диализа на Факултета за следдипломна квалификация, решихме да подготвим поредица от малки методически ръководства за съвременните подходи за диагностика и лечение на редица състояния и бъбречни заболявания, които са относително редки в практиката, но нефрологът може да срещне.

Това ръководство е първото от тази поредица и се надяваме, че ще бъде полезно не само за практикуващи нефролози, но и за старши студенти, стажанти и клинични ординатори по терапевтични специалности.

Наследствен нефрит (синдром на Алпорт) Определение и терминология. Синдромът на Alport е генетично хетерогенно, наследствено (често Х-свързано) заболяване, характеризиращо се с ултраструктурни промени в гломерулната базална мембрана (GBM), клинично

проявява се от нефритен синдром с хематурия и често се свързва със сензорна глухота и лезии на органа на зрението. Понастоящем няма пълно съгласие дали синдромът на Alport да се разглежда като един от вариантите на наследствен нефрит или да се разглеждат тези термини като синоними. Авторите на това съобщение при по-нататъшното представяне на материала ще се придържат към втората гледна точка.

История. Първото описание на семейство, в което се наблюдават случаи на хематурия в няколко поколения, принадлежи на L. Guthrie (1902). А. Хърст, продължавайки да наблюдава това семейство, проследява развитието на уремия при някои от членовете му (1923 г.). През 1927 г. А. Алпорт отбелязва, че няколко роднини от едно и също семейство имат загуба на слуха, а уремията се развива по-рано при мъжете, отколкото при жените.

Разпространение. Честотата на синдрома на Alport в Съединените щати варира от 1: 5 000 до 1: 10 000, в Русия - 17: 100 000 от детското население. Синдромът на Alport е причина за терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) при 2,5% от децата и 0,3% от възрастните (0,3 - 2,3% от всички пациенти с ESRD в Европа, Индия или Съединените щати).

Етиология и патогенеза. Заболяването често се основава на генетичен дефект, водещ до патология на колаген тип IV, който е част от GBM. Възможна е и патология на гени, кодиращи някои други протеини, например тежката верига IIA на немускулния миозин (синдроми на Epstein и Fechtner - виж по-долу).

Колаген тип IV може да съдържа шест алфа вериги (алфа-1 - алфа-6) и всяка колагенова молекула се състои от три такива вериги. Гломерулните базални мембрани (GBM) на възрастен човек съдържат главно a3a4a5 тримера на колаген тип IV. Свързвайки се помежду си чрез С-терминални краища, a3a4a5-тримерите образуват двойки, всяка от които на свой ред е свързана с три подобни в областта на N-терминала. В крайна сметка се формира вид мрежа, която до голяма степен определя свойствата на GBM. Същата изоформа на четвъртия тип колаген се намира в базалните мембрани на дисталните тубули и събирателните канали, алвеоларните базални мембрани и специфичните мембрани на окото и кохлеята. Интересно е, че в ембрионалния период в GBM и всички останали базални мембрани на нефрона преобладават a1a1a2-a1a1a2 колагенови мрежи, които след раждането в GBM постепенно се заменят с a3a4a5-a3a4a5 мрежи. a1a1a2-a5a5a6 мрежите също са в капсулата на Bowman (но не и GBM),

базалните мембрани на събирателните канали, епидермиса и гладките мускули.

Шест гена на колаген тип IV са разположени по двойки, противоположни на посоката на четене на три хромозоми. Гените COL4A1 COL4A2 са разположени на 13-та хромозома. Гени COL4A3 и COL4A4 на хромозома 2. Гени COL4A5 и COL4A6 на дългото рамо на хромозомата X (локус Xq21.3) Синдромът на Alport, свързан с хромозомата X, е свързан с мутация на локуса COL4A5. Синдромът на Alport с автозомно-рецесивен или автозомно-доминантен тип наследяване е свързан с мутации в COL4A3 и COL4A4 локуси, разположени на 2-ра хромозома (Таблица 1).

Класификация.

Тип I е доминантно наследствен ювенилен тип нефрит със загуба на слуха, при който засегнатите мъже не могат да имат потомство. Анализът на родословието не е информативен за разграничаване на Х-свързаното унаследяване от автозомно доминантното унаследяване. Тип I е временна категория и трябва да бъде преразгледана, тъй като бъбречната заместителна терапия може да възстанови репродуктивната функция, а новите генетични методи могат да идентифицират хромозомните местоположения на дефектни гени.

Ювенилен тип нефрит тип II със загуба на слуха и доминантно, Х-свързано унаследяване (причинено от мутация в гена COL4A5 алфа-5 на веригата на базалната мембрана на колаген тип IV).

Тип III е "възрастен" тип нефрит със загуба на слуха и доминантно, Х-свързано унаследяване (причинено от мутация в гена COL4A5).

Тип IV е "възрастен" тип нефрит с доминантно, Х-свързано унаследяване (причинено от мутация в гена COL4A5). Преди разпространението на хемодиализата и бъбречната трансплантация, не се смяташе, че засегнатите семейства имат значителна загуба на слуха, но сега е известно, че те се появяват или скоро след започване, или в рамките на десет години след бъбречна заместителна терапия.

Автозомно доминантен нефрит тип V със загуба на слуха и тромбоцитопатия (синдром на Epstein). Това заболяване е описано в 12 семейства и 4 спорадични случая, предаването на дефекта става от мъж на мъж. Природата на генетичния дефект не беше известна доскоро. Сега се свързва с патологията на гена MYH9, който кодира тежката верига IIA на немускулния миозин (виж Таблица 1).

маса 1

Основни генетични варианти на синдрома на Alport

Наименование OMIM код* Геномен генетичен

локус дефект

Х-свързан синдром на Alport 301050 Xq22.3 COL4A5 (303630)

Синдром на Alport с дифузна лейомиоматоза 308940 Xq22.3 COL4A5 (303630),

Синдром на Alport с макротромбоцитопения (синдром на Epstein) 153650 22q11.2 MYH9 (160775)

Синдром на Alport с макротромбоцитопения

и левкоцитни включвания (синдром на Fechtner) 153640 22q11.2 MYH9 (160775)

Автозомно доминантен синдром на Alport 104200 2q35-q37 (?) COL4A3 (120070)

Автозомно рецесивен синдром на Alport 203780 2q36-q37 COL4A3 (120070)

Синдром на Alport с умствена изостаналост,

лицева дисморфия и елиптоцитоза 300195 Xq22.3 COL4A5 (303630)FACL4

*OMIM - Онлайн менделска присъщност на човека; ** FACL4 (300157) - ген, кодиращ дълга верига от ацил-КоА синтетаза.

Тип VI - ювенилен тип нефрит със загуба на слуха и автозомно-доминантно унаследяване (причинено, поне в част от случаите, от мутация в COL4A3 и COL4A4 алфа-3 и алфа-4 гени на тип IV колаген на базалната мембрана, но увреждане към други гени не е изключено).

За ювенилен тип нефрит се счита неговата проява на възраст под 31 години.

Съществуват и други междинни видове синдром на Алпорт, които не могат да бъдат класифицирани в типове I-VI според горната схема. По-специално, синдромът на Alport, свързан с лейомиоматоза и други състояния, причинени от значителна делеция, която обединява съседните гени COL4A5 и COL4A6, разположени на X хромозомата, и вероятно други гени, водещи до развитието на "синдром на съседен ген" ("синдром на съседен ген" "). ") (вижте Таблица 1).

По един или друг начин вече са описани редица генетични варианти на синдрома на Alport (Таблица 1).

Морфология. При светлинна микроскопия промените са неспецифични. При малки деца (< 5 лет) биоптаты могут выглядеть нормальными или близкими к норме (возможно выявление недоразвитых клубочков, расположенных поверхностно и/ или пенистых клеток в интерстиции).

В по-напреднала възраст - мезангиална пролиферация, удебеляване и стратификация на базалните мембрани, сегментна и глобална склероза на гломерулите, тубулна атрофия, интерстициална фиброза, локално удебеляване на базалните мембрани на тубулите, наличие на пенести клетки в интерстициума.

С напредването на прогресията се формира картина на фокална сегментна или глобална гломерулосклероза с наличие на хиалиноза, особено с нефротично ниво на протеинурия.

Имунофлуоресцентно изследване, като

обикновено отрицателни. Понякога се откриват отлагания на С3 и IgM - с различна локализация. При малка част от пациентите се откриват антитела към базалните мембрани на гломерулните капиляри.

Използването на антисеруми към субединици на колаген тип IV разкрива запазването на алфа-1 веригата и отсъствието на алфа-5 и алфа-3 вериги в гломерулните базални мембрани на пациенти от мъжки пол с Х-свързан нефрит. Пациентите с автозомно-рецесивни форми на болестта на Alport обикновено нямат алфа-3 вериги в GBM, но запазват имунореактивността на алфа-5 веригите в капсулата на Bowman, събирателните канали и кожата.

Електронна микроскопия. В началните стадии на заболяването може да се открие само изтъняване на GBM, което е практически неразличимо от промените при болестта на тънката базална мембрана (виж по-долу).

В по-късните етапи се считат за характерни удебеляване, изтъняване, наслояване, разцепване на GBM. Тези промени обаче не са достатъчно специфични и могат да се появят при хора без фамилна анамнеза за нефрит. В такива случаи може да се предположи наличието на дефектен ген при родителите или появата на нова мутация.

GC ендотелът обикновено е непокътнат. Може да има сливане на педикулните процеси на подоцитите в зоната на увреждане на GBM. Мезангиумът обикновено е непроменен в ранните стадии, но с напредването на заболяването може да се открие неговото разширяване и вмъкване в капилярните стени, както и пролиферацията на мезангиалните клетки.

Клиника. Болестта обикновено се проявява в детството или младите хора. Характеризира се с персистираща микрохематурия с епизоди на

таблица 2

Показания/противопоказания за донорство на бъбречна трансплантация при X-свързан синдром на Alport

Пол на потенциален донор Хематурия Има ли донорът повишен риск от прогресия?

Мъж Да Да (абсолютно противопоказание за донорство)

Мъж Не Не (няма противопоказания за донорство)

Трудно Да Да (относителни противопоказания за донорство)*

Твърдо Не** Не (няма противопоказания за донорство)

* Бъбрекът може да бъде получен от жени на възраст 45-60 години при липса на други живи донори. За донори могат да се считат само жени с изолирана микрохематурия, нормална бъбречна функция, липса на протеинурия и увреден слух. Преди вземане на бъбречна проба е желателно да се направи нефробиопсия. Наличието на ясно изразена морфологична картина на синдрома на Alport е противопоказание за донорство. **5-7% от хетерозиготните жени са асимптоматични.

Фамилна анамнеза за хематурия или смърт от CRF в семейството;

Хематурия и (или) протеинурия в семейството;

Специфични промени в КМ на гломерулни капиляри по време на електронна микроскопия;

хематурия (често се появява на фона на физическо натоварване или ТОРС). На фона на епизоди на груба хематурия може да се появи коремна болка.

Протеинурията, обикновено лека в началото, прогресира с възрастта. Може би развитието на нефротичен синдром.

Хипертонията обикновено се открива в късните стадии на заболяването.

При мъжете бъбречната недостатъчност обикновено прогресира бавно и достига терминален стадий на възраст 16-35 години. Описани са случаи на много бавна прогресия с постигане на терминална бъбречна недостатъчност (ТБН) на възраст 45-65 години.

Заболяването се проявява само при някои жени, включително някои носители на дефектния ген при Х-свързан синдром на Alport, обикновено протича по-леко, отколкото при мъжете, но те също могат да развият ESRD (вижте болест на тънката базална мембрана).

Честотата на откриване на невросензорна глухота е 30-50%. Увреждането на слуха винаги е придружено от бъбречна патология. Тежестта на слуховото увреждане е променлива (от промени само на аудиограмата до пълна глухота). Обикновено няма явни нарушения на вестибуларния апарат.

Патологията на органа на зрението се открива при 1530%. Най-характерното нарушение е предният лентиконус (изпъкналост на централната част на лещата в предната капсула).

Може също да видите:

Кератоконус

Сферофакия

пигментен ретинит

Катаракта

Амауроз и др

Диагностика.

Необходими са три от следните пет функции:

Загуба на слуха според аудиография;

Вродена патология на зрението.

Генетичният скрининг на синдрома на Alport е труден поради наличието на голям брой мутации и липсата на "горещи точки" ("горещи точки" - области на генома, които са най-податливи на промени). Диференциална диагноза - виж болест на тънката базална мембрана.

Няма лек за синдрома на Alport. Мерките за ренопротекция (диета с ниско съдържание на протеини, ACE инхибитори, блокери на ангиотензин II AT1 рецептори, корекция на артериалната хипертония) се считат за подходящи, въпреки че няма доказателства за ефективността на такова лечение. При достигане на ESRD е необходима бъбречна заместителна терапия (хемодиализа, бъбречна трансплантация).

Въпреки това, когато се извършва бъбречна трансплантация при пациенти със синдром на Alport, има два проблема, специфични за това състояние. Първият е свързан с трансплантация на бъбрек от живи родствени донори, много от които, както следва от генетичната природа на заболяването, сами страдат от него или най-малкото са носители на дефектен ген. Очевидно в такава ситуация отстраняването на бъбрека може да бъде значителен рисков фактор, който ускорява прогресията на ХБН при донора. Ето защо при избора на родствени донори е необходимо тяхното задълбочено нефрологично изследване и балансиран подход при окончателното решение.

Понастоящем се смята, че при Х-свързания синдром на Alport има следните индикации/противопоказания за донорство на бъбрек (Таблица 2).

При автозомно-рецесивен синдром на Алпорт, асимптоматични носители на дефектни гени COL4A3 и COL4A4, както и представители с клинична и морфологична картина на болест на тънката базална мембрана при липса на

артериална хипертония и протеинурия.

При автозомно доминантен синдром на Alport трансплантацията от роднини с хематурия е противопоказана.

Вторият важен проблем е, че пациентите със синдром на Alport след трансплантация развиват гломерулонефрит с антитела срещу базалната мембрана в 3-5% от случаите, което в 90% от случаите води до загуба на присадката. Това е възможно, тъй като в здравия бъбрек има алфа-3 - алфа-5 колаген тип IV вериги, една от които може да липсва в съответния генетичен вариант на синдрома на Alport. Поради това тялото започва да възприема такава верига като чужд антиген, за който се произвеждат антитела. Тази ситуация донякъде напомня на синдрома на Goodpasture, при който се отбелязва патология на алфа-3 веригата.

Анти-GBM нефрит след трансплантация е по-чест при мъже с X-свързан синдром на Alport, въпреки че може да се появи при други варианти на заболяването.

Относително нисък риск от развитие на анти-GBM нефрит възниква при:

Жени с Х-свързан синдром на Alpor

Пациенти, които запазват поне частична експресия на тип IV колаген a3a4a5 тримери в GBM

Мъже с Х-свързан вариант на синдром на Alport, които нямат загуба на слуха и развиват ESRD след 40-годишна възраст.

Експериментът сега проучва възможността за използване на клетъчни терапии (трансплантация на стволови клетки), статини, инхибитори на металопротеиназа и блокада на хемокин-1 рецептори.

Болест на тънката базална мембрана (TBM; "доброкачествена фамилна хематурия")

Определение. GBM се разглежда като състояние, характеризиращо се с изтъняване на GBM при електронна микроскопия, клинично проявяващо се с изолирана хематурия, често наблюдавана при членове на едно и също семейство, при липса на екстраренални прояви.

История. TBM е описан за първи път преди около 80 години като "лечима форма на хеморагичен нефрит". В бъдеще много наблюдения на вродена хематурия с добра прогноза бяха представени под различни имена. Асоциация на повтарящи се доброкачествени

хематурия с изтъняване на GBM е показана за първи път през 1973 г. по време на електронно микроскопско изследване на нефробиопсични проби.

Етиопатогенеза. Генетичните изследвания предполагат, че GBM е генетично хетерогенно заболяване, което по-често се унаследява по автозомно-доминантен модел, който рядко се наблюдава при синдрома на Alport.

Поне в някои случаи (40%) ТБМ може да бъде свързана с мутации в гените COb4A3/COb4A4, което позволява да бъде включена в групата на колагеновите заболявания тип IV. В същото време, за разлика от синдрома на Alport, в базалните мембрани на гломерулните капиляри, въпреки тяхното изтъняване, имунохистохимично се открива наличието на всички алфа вериги на колаген тип IV, включително алфа-3 и алфа-5.

Много експерти смятат, че в момента е невъзможно да се направи абсолютно ясна граница между синдрома на Алпорт и болестта на тънките мембрани. По принцип не е много ясно защо мутациите на същия ген, например COb4A3, в някои случаи водят до развитие на картина на GBM, в други - автозомни варианти на синдрома на Alport. Във всеки случай опитите да се намери връзка между определен тип мутация на съответния ген и фенотипа все още не са много успешни. Гледната точка за липсата на непреодолима граница между синдрома на Alport и MTBD се потвърждава и от резултатите от някои други медицински генетични изследвания. Например, пациенти с признаци на GBMD могат да се считат за хетерозиготни, имащи дефектни гени COb4A3 или COb4A4 на една и съща хромозома 2. В този смисъл те са носители на увредения ген за автозомно рецесивен вариант на синдрома на Alport. Подобна роля могат да играят жени, които имат увреден ген COb4A5 и могат да го предадат на своите мъжки потомци, които в този случай развиват Х-свързан синдром на Alport. В същото време по-голямата част от жените носители имат микрохематурия (95%), изтъняване на базалните мембрани и приблизително 30% могат да развият клинична и морфологична картина на синдрома на Alport с прогресивно намаляване на бъбречната функция. Появата на последното се свързва с феномена на частично инактивиране на нормалната Х-хромозома, което се среща и при жени с развитието на клиничната картина на болестта на Фабри - виж по-долу. В такива ситуации нормален ген може да "работи" в някои клетки, а повреден - в други. това напр.

води до появата на "мозаична" експресия на съответните алфа вериги на колаген тип IV при имунохистохимични изследвания. И накрая, интересни са наблюденията на членове на семейството с автозомно доминантен синдром на Alport. Тези пациенти са хетерозиготни за COL4A3/COL4A4 мутации и изглежда, че заболяването трябва да се развие при всички носители на този дефект. Въпреки това беше установено, че при някои представители на такива семейства наистина се формира клинична и морфологична картина на автозомно доминантен синдром на Alport, който обикновено се характеризира с тежко протичане, докато в други клиничните и морфологични прояви са по-склонни да корелират с ТБМД.

Във връзка с горната информация се предлага да се изолират „истинските“ TBMD (някои видове COL4A3 / COL4A4 мутации) и случаи на синдром на Alport, които имитират TBMD (жени, които носят дефектния ген при Х-свързан синдром на Alport, мъже и жени с автозомни форми на това заболяване). Теоретичните основи на такова разделение, очевидно, не са напълно обосновани, въпреки че в момента може да донесе известна практическа полза, поне по отношение на формулирането на диагноза (виж диагноза и диференциална диагноза). На практика, при дългосрочно проследяване, диагнозата MTBD понякога трябва да бъде преразгледана в полза на диагнозата синдром на Alport.

Разпространение. ТБМ не изглежда много рядко заболяване, тъй като неговите признаци при електронно микроскопско изследване на биопсия могат да бъдат открити в 0,8-11% от случаите при пациенти с изолирана хематурия. Тъй като далеч не всички проби от нефробиопсия се подлагат на електронен микроскопски анализ, има всички основания да се смята, че истинската честота на TBM е силно подценена. Според някои оценки, разпространението на туберкулозата сред населението може да достигне 1% и дори 10% (!).

Клиника. Пациентите обикновено имат изолирана микрохематурия, която може да бъде открита в различна възраст - от бебешка до сенилна. Това разстройство изглежда е по-често при жените, отколкото при мъжете, въпреки че не всички проучвания подкрепят тази тенденция. При анализ на родословия се оказва, че в около две трети от случаите хематурия може да бъде открита при поне един от роднините. В останалата трета може да се предположи развитието на de novo мутация или липсата на проникване на дефектния ген в други.

други членове на семейството.

Понякога може да има епизоди на груба хематурия, често свързани с респираторни инфекции или физическо пренапрежение.

Протеинурията или липсва, или е минимална (< 0,5 г/сут). Причем она чаще встречается у взрослых пациентов, чем у детей.

Въпреки факта, че липсата на екстраренални прояви е едно от условията за изолиране на BTM, артериалната хипертония може да бъде открита при 30-35% от пациентите с тази патология по време на дългосрочно проследяване. Възможно е обаче в такива случаи тя да има есенциален характер.

Протичането на заболяването обикновено е доброкачествено, въпреки че понякога може да настъпи бавен спад на бъбречната функция.

Морфология. При светлинна микроскопия бъбреците обикновено изглеждат непокътнати (понякога в лумена на тубулите се откриват еритроцитни цилиндри). Имунофлуоресценцията е отрицателна. Електронната микроскопия разкрива изтъняване на GBM< 200 нм. При толщине ГБМ >200< 250 нм результаты считаются сомнительными.

Диагностика и диференциална диагноза. При диагностицирането на синдрома на Alport и MTBP трябва да се вземе предвид преди всичко фамилната анамнеза. За идентифициране на латентни форми е полезно поне елементарно нефрологично изследване на роднини (микрохематрия, протеинурия, състояние на бъбречната функция). Не трябва да забравяме, че могат да се наблюдават и спорадични случаи на тези заболявания, които, както беше споменато по-горе, могат да бъдат свързани както с липсата на проникване на увредения ген, така и с развитието на нова мутация.

Необходими са консултации с офталмолог и оториноларинголог, както и аудиограма.

В по-широк диференциално-диагностичен план синдромът на Alport и TBM обикновено трябва да се разграничат от други варианти на гломерулна хематурия: IgA нефропатия, постинфекциозен гломерулонефрит, мебран-пролиферативен гломерулонефрит и лупусен нефрит. Такава диагностика се извършва въз основа на резултатите от съвременни клинични, имунологични и морфологични методи на изследване със задължителна имунофлуоресценция или имунохистохимично изследване на нефробиопсични проби. Когато се използва този подход, идентифицирането на причините за гломерулна хематурия, описани по-горе, обикновено не е особено трудно.

В момента най-достъпният метод, който позволява не само да се разграничи синдрома

Таблица 3 Диференциална диагноза на съмнителни случаи* на синдром на Alport и GBM при възрастни

Семейна история

Фамилна анамнеза за хематурия без данни за прогресивна бъбречна недостатъчност, тежка протеинурия, загуба на слуха или увреждане на очите Фамилна анамнеза за хематурия/протеинурия, бъбречна недостатъчност, загуба на слуха и увреждане на очите

BTBM BTBM

Синдром на Алпорт (автозомно рецесивен, автозомно доминантен, Х-свързан)

*Клиничната картина се изразява в изолирана микрохематурия, а електронномикроскопското изследване на нефробиопсичния препарат установява само изтъняване на ГБМ.

Таблица 4

Показатели на клиничния анализ на кръвта на пациент С

Показатели 09.01.04 04.02.04г

Хемоглобин, g/l 150 152

Еритроцити, х1012/l 4,6 4,6

Тромбоцити, x109/l 322 248

Левкоцити, х109/л 6,2 8,0

ESR, mm/h 2 6

Показатели за общ анализ на урината на пациент С

Показатели 09.01.04 13.01.04 19.01.04

Протеин, g/l 0,3 0,2 Бр

Левкоцити, p/sp. Единичен 0-1 1

Еритроцити, p/sp. Единична 3-4 10-15, модифицирана

Хиалинови цилиндри, p / sp. Няма единичен номер

Таблица 6

Биохимични параметри и характеристики на състоянието на бъбречната функция при пациент С

Индикатори

Серумна концентрация на креатинин, mmol/l Серумна концентрация на урея, mmol/l Серумна концентрация на калий, mmol/l Серумна концентрация на натрий, mmol/l Обща серумна концентрация на калций, mmol/l Креатининов клирънс, ml /min/1,73 m2 Дневна протеинурия, g/ ден Дневна диуреза, л

Alport и BTBM от друга гломерулна патология, но повече или по-малко надеждно разграничаване на тези състояния едно от друго остава електронно микроскопско изследване на нефробиопсията. Проблеми възникват в ранните стадии на синдрома на Alport, когато той е неразличим от TBM в електронномикроскопската картина. В такива случаи имунохистохимията може да помогне.

клинично изследване на проби от нефробиопсия за идентифициране на алфа-3, алфа-4 и алфа-5 колаген тип IV вериги, за предпочитане не само в GBM, но също и в базалните мембрани на тубулите и капсулата на Bowman. При диагностициране на Х-свързани варианти на синдрома на Alport допълнителна информация може да бъде предоставена чрез имунохистохимично изследване на проби от кожна биопсия (липса на експресия на алфа-5 веригата на колаген тип IV).

Молекулярно-генетичният анализ е по-вероятно да потвърди наличието на синдром на Alport или MTBP, отколкото да ги диференцира.

За съжаление както имунохистохимичните, така и молекулярно-генетичните методи са все още много малко достъпни.

Друг проблем е диференциалната диагноза на "истинската" TBM и вариантите на синдрома на Alport, който протича под прикритието на доброкачествена фамилна хематурия. Понастоящем на практика, според нас, можем да се ръководим от следните подходи за диференциална диагноза на синдрома на Alport и MTBP при съмнителни случаи при възрастни (Таблица 3).

Проблемите, които възникват при диагностицирането на синдрома на Alport и MTBP, са илюстрирани от следното собствено наблюдение.

Пациент С., роден през 1987 г., е бил в клиниката от 01.08.2004 г. до 06.02.2004 г.

Оплаквания при постъпване: епизодично световъртеж, по-често вечер, без ясна връзка с физическа активност. Епизодично повишаване на кръвното налягане до 150 mm/Hg, субективно поносимо задоволително. Анамнеза на заболяването: от 1-годишна възраст има микрохематурия (1-6 в p / zr). От 14-годишна възраст се наблюдава увеличение на хематурията до 40-50 еритроцита в p / sp. Хематурия е регистрирана при майката на пациента, както и при сестра и брат му. Нарушения на органите на зрението и слуха не са регистрирани при нито един от роднините. Братът на пациента (р. 1984 г.) преди това е бил прегледан в клиниката по нефрология на Държавния медицински университет в Санкт Петербург през 2002 г. Направена е нефробиопсия и е поставена диагноза тънкоклетъчна болест с мезангиална пролиферация.

Физикален преглед: без особености.

Резултати от лабораторни изследвания. Индикаторите за клиничен кръвен тест и общ анализ на урината са представени в таблици 4 и 5.

Биохимичните показатели в кръвния серум и характеристиките на функционалното състояние на бъбреците при пациента не се отклоняват от нормата (Таблица 6). Клубна скорост

Таблица 5

Стойности

4,9 142,0 2,55 106,02 Следи 1,90

Ориз. 1. Резултатите от електронно микроскопско изследване на нефробиоптата на пациент С.

варелната филтрация (GFR) съгласно формулата на MBNAO е 97,4 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност.

Нефробиопсия

Светлинна микроскопия. В участъци медулата и кортикалния слой с брой гломерули до 22. Гломерулите са средни по размер с тънки разгънати бримки. В някои гломерули има лека фокална пролиферация на мезангиални клетки и увеличение на мезангиалния матрикс. Базалните мембрани на гломерулните капиляри са тънки. Фуксинофилни отлагания само в мезангиума. Дистрофията на епитела на тубулите е незначителна, гранулирана. В лумена на тубулите се откриват пресни еритроцити. Стромата е тънка, наблюдава се само периваскуларна склероза. Съдовете не се сменят. Реакция с конго уста (-).

Имунофлуоресцентно изследване. Не са открити отлагания на имуноглобулини и компоненти на комплемента в гломерулите и тубулоинтерстициалната система на бъбрека.

Електронна микроскопия. Базалните мембрани на гломерулните капиляри са тънки, с равномерни контури. В мембраните не са открити електронно плътни отлагания (фиг. 1).

Заключение. Болест на тънките мембрани с лека мезангиална пролиферация.

Болест на тънката базална мембрана с мезангиална пролиферация. Запазена бъбречна функция.

В този случай пациентът и неговите най-близки роднини от мъжки и женски пол имат хематурия, докато електронномикроскопското изследване на нефробиоптата разкрива изтъняване на GBM при брата или сестрата. Никой от тях обаче не е имал тежка протеинурия, случаи на бъбречна недостатъчност, патология на органите на слуха и зрението. Следователно, въпреки откриването на лека пролиферация на мезангиоцити, което е много неспецифичен признак на бъбречно увреждане, имаше всички основания да се спре на диагнозата TBM. Показателно е, че има хематурия

etsya от майката на пациента, от брат му и сестра му. В този случай най-вероятно може да се предположи наличието на COL4L3 или COL4L4 мутация в майката (спорадична или получена от нейните родители - за съжаление не беше възможно да се получи информация за това поколение от това семейство), която тя предаде на всички по автозомно-доминантния път, който е най-характерен за TBMD на моите деца. Алтернатива може да бъде носителството на дефектния ген при автозомно-рецесивен синдром на Алпорт и при четиримата членове на семейството. Малко вероятно е обаче увреденият ген да е предаден от майката на всички нейни деца. По силата на последното обстоятелство може да се отхвърли (въпреки че по принцип не може напълно да се изключи) вариантът на синдрома на Алпорт, свързан с Х-хромозомата. Нещо повече, в този случай може да се очакват по-тежки клинични прояви на заболяването, поне при мъжете от това семейство.

Олигомеганефрония (олигонефрална дисплазия, олигонефрна хипоплазия)

История, определение, етиопатогенеза. Олигомеганефронията е описана за първи път през 1962 г. Олигомеганефронията е една от формите на истинска бъбречна хипоплазия. Характеристика на това състояние е намаляването на броя на нефроните, за разлика от простата хипоплазия, при която броят на нефроните не се променя.

Намаляването на броя на нефроните при олигомега нефрония се счита за вродено, а не наследствено. Има предположение, че в много отношения това е свързано с недохранване на бременни жени. Интересно е, че не е открита връзка между олигомеганефрония и доносена бременност, което може да показва формирането на тази патология в доста ранен стадий на вътрематочно развитие. През последните години обаче се появи информация, която показва генетична предразположеност към развитието на олигомеганефрония. При това състояние е открита вероятността от мутация, свързана с транскрипционния фактор RLX2. Друг кандидат-ген е генът на хепатоцитния ядрен фактор 1-бета (H#11). Тези данни обаче изискват допълнително потвърждение.

Олигомеганефронията е класически модел на хемодинамичния механизъм на прогресия на хроничното бъбречно заболяване.

Морфология. Бъбреците при това състояние обикновено са с малки размери (масата на двата бъбрека при деца е по-малка от 20 g), обикновено се състоят от един или повече лобове. В класическите случаи популацията на нефроните не надвишава 20% от

норми. В същото време гломерулите са с приблизително удвоен диаметър, пет пъти по-голяма площ и дванадесет пъти по-голям обем. Проксималните тубули са още по-разширени. Тяхната дължина е четири пъти по-голяма от нормалната, а обемът може да надхвърли обичайните седемнадесет пъти. Всичко това често се комбинира с разширяването на юкстагломеруларния апарат и често се отбелязват малки дивертикули в тубулите. Тези промени се считат за опит за компенсиране на рязкото намаляване на масата на функциониращите нефрони и в крайна сметка водят до развитие на тежка гломерулна склероза, интерстициална фиброза и тубулна атрофия. В по-късните етапи олигомеганефронията, според хистологичната картина, е трудно да се разграничи от гломерулонефрит или пиелонефрит във фазата на тежка склероза. Освен това доста рядко се свързва с други аномалии на пикочните пътища.

Клиника. В класическата версия олигомега-ганефронията, като правило, се открива при деца през първата или втората година от живота. В тази възраст се проявява с полиурия, полидипсия, диария, повръщане и остра дехидратация. Пациентите са с нарушена реабсорбция на натрий, намален креатининов клирънс, метаболитна ацидоза с намален HCO3- и повишен серумен Cl-, умерена, но постоянно прогресираща протеинурия и никаква или малка промяна в уринарния седимент. Бъбречната дисфункция се развива в продължение на 10-15 години и вероятно е свързана с увеличаване на общото телесно тегло спрямо масата на бъбреците, развитието на гломерулна склероза, тубулна атрофия и интерстициална склероза. Артериалната хипертония се появява в стадия на терминална бъбречна недостатъчност.

Въпреки това, все по-често първата проява на олигомеганефрония се наблюдава при юноши или млади хора. До известна степен това съответства на мнението за вродената, а не наследствената природа на тази патология, въпреки че някои наследствени бъбречни заболявания (например синдром на Gitelman) също понякога се появяват за първи път в зряла или дори напреднала възраст. В случаите на късна проява на олигомеганефрония, която може да бъде свързана с относително умерено намаляване на броя на нефроните, тъй като общото телесно тегло се увеличава във връзка с дефицита на нефрони, могат да се появят клинични и лабораторни симптоми.

Представяме собствено наблюдение.

Пациент М., 20 години, студентът е приет в клиниката на 03.02.2004 г. планово с оплаквания за неопределено

продължителен, периодичен дискомфорт в лумбалната област.

От анамнезата на заболяването е известно, че на възраст 14-15 години протеинурия (1,0 g / l) е открита при случайно изследване на урината (profos-motr). Субективно не се оплакваше. Нямаше хипертония, оток или дизурични разстройства. През 2000 г. при преминаване на тест за урина отново се открива протеинурия (повече от 1,0 g / l), единични еритроцити в p / c, лека левкоцитурия и цилиндрурия. През същата година е прегледан за постоянно в нефрологията, но нефробиопсия не е направена. Установена е аномалия в развитието на бъбреците: удвояване на левия бъбрек със запазена бъбречна функция. Обсъжда се въпросът за наличието на хроничен гломерулонефрит. Претърпява стационарни прегледи през 2001 г., като отново пациентът и близките му отказват диагностична нефробиопсия. След това се извършва компютърна томография на бъбреците (КТ). На компютърна томография са установени дифузни промени в паренхима на двата бъбрека по типа на нефросклерозата. Не са получени данни за масовия процес. Периодичният анализ на урината разкрива сравнително персистираща протеинурия, обикновено на ниво от 1,0 g/ден. През януари 2004 г. в изследванията на урината белтък 1,1-3,3 g/l, левкоцити 0-1 p/c, единични еритроцити. Нивото на дневната протеинурия (SP) е 3,6 g/ден. В тази връзка отново е хоспитализиран за уточняване на диагнозата.

От анамнезата на живота. Роден в Елиста. Наследствеността не е обременена, тегло при раждане 3,100 кг. От 2000 г. живее в Санкт Петербург. Условията на живот в детството са добри. Не е служил в армията.

Имах морбили като дете. През 1999 г. е опериран от варикоцеле. В зряла възраст страда само от ARVI. Няма признаци за хранителни или лекарствени алергии. Майката е здрава. Не бяха получени подробности за баща му или други роднини.

При постъпване състоянието на пациента е задоволително, съзнанието е ясно, нормостенично, ръст 187 см, телесно тегло 73 кг, кожа чиста, ставите непроменени. От страна на вътрешни органи и системи без особености.

Анализ на кръвен серум по време на хоспитализацията: общ протеин - 71,0 g/l (албумин - 56,8%, глобулини - 43,2%: ar2,3%, a2-11,3%, b-15,0%, g-14,6%), креатинин - 0,18 mmol/l, урея - 10,0 mmol/l, пикочна киселина - 0,44 mmol/l, С-реактивен протеин (-), холестерол - 5,4 mmol/l, глюкоза - 4,3 mmol/l, билирубин - 9,8 μmol/l, AST - 0,48, ALT - 0,54, Na - 141 mmol / l, K - 5,0 mmol / l, Ca (йонизиран) - 1,16 mmol / l, Fe -10,0 μmol / l.

Екскреторна урография от 01/03/2001 бъбречни сенки обикновено се намират. Контрастната екскреция вдясно се забави от 3-та минута, кухинарната система на левия бъбрек се удвои. Тонусът на коремните системи е намален Тонусът на уретерите е намален. Размерите на бъбреците са 10х4,5 см вдясно, 11х5 см вляво.

Ехография на бъбреци от 07.12.2001 г.: Намален бъбречен индекс вляво, намален бъбречен кръвоток вляво, удвояване на пелвико-лицеалната система вляво.

Проба на Зимницки: нощна диуреза - 810 ml, дневна диуреза - 1000 ml, относителна плътност на урината 10081013.

Анализ на урината: 02/06/2004. Цвят - s / w, реакция -

Ориз. 2. Разширен тънкобримков гломерул без пролиферация и експанзия на мезангиалния матрикс (PAS реакция, увеличение х 400).

Ориз. 3. Разширен гломерул с тънки базални мембрани, без разширение на мезангиалния матрикс и клетъчна пролиферация. Умерена склероза на капсулата на Shumlyansky-Bowman (посребряване по Jones-Mowry, увеличение x400).

киселинна, относителна плътност - 1010, протеин - 0,74 g/l, L - 0-2 в p / c, Eg - 0-1 в p / c. Общ анализ на урината 10.02. 2004 г. Цвят - п/к, реакция - киселинна, относителна плътност - 1002, протеин - 1,0 г/л, L - 0-1 в п/к, Ег - 0-1 в п/к. Общ анализ на урината 13.02. 2004 г. Цвят - s/g, реакция - кисела, относителна плътност - 1012, протеин - 1.04 g/l, L - 0-1 v/s, Eg - 0-1 v/s, единични хиалинови цилиндри.

Функционално изследване на бъбреците. Серумни концентрации: креатинин - 0,18 mmol / l, урея - 10,6 mmol / l, креатининов клирънс (CC) - 51,1 ml / min, дневна загуба на протеин (SPB) - 2,51 g / ден. Изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR), изчислена съгласно уравнението MBK07, е 42,4 ml/min.

По този начин, според резултатите от функционалното изследване на бъбреците, се определят следните нарушения: начална азотемия, намаляване на GFR, оценено както чрез креатининов клирънс, така и чрез формулата на MNR. Освен това се наблюдава намаляване на клирънса на Ca (0,47 ml/min) и закономерно повишаване на екскретираните фракции на натрий (EBN), хлор (EPC1), неорганичен фосфор (EBr) - 1,60; 2,28; съответно 26,96%. Имаше висока дневна екскреция на амоняк и пикочна киселина. Такива промени съответстват на хронично бъбречно заболяване.

недостатъчност (CRF) IIA чл. или хронично бъбречно заболяване (ХБН) 3 с.л.

Нефробиопсия. Светлинна микроскопия (8 стандартни петна) разкрива кортикален слой с до 11 гломерула, 2 от които са напълно склеротични. Наблюдава се двукратно намаляване на броя на гломерулите на единица площ. Размерът на гломерулите се увеличава 4 пъти. Гломерулите са фино заоблени, без признаци на клетъчна пролиферация и увеличение на мезангиалния матрикс. Гломерулните капсули са леко удебелени. Базалните мембрани на гломерулните капиляри са тънки. Фуксинофилните отлагания не се определят. В единия гломерул хиалиноза на адукторната артерия. Дистрофията на епитела на тубулите е умерена, гранулирана. Няколко области на фокална склероза на стромата; в зоната на склероза има много пенести клетки. Артериите със среден калибър не са променени. Реакцията с Kongo-Rot е отрицателна (фиг. 2.3).

Заключение. Според светлинна микроскопия: няма данни в полза на гломерулонефрит, признаци на умерено тежка олимеганефрония.

Имунофлуоресцентното изследване на биопсичния образец (използвани са анти-Ig, anti-IgG, anti-IgM, anti-IgA, anti-Clg, анти-C3 антисеруми) не разкрива отлагания на имуноглобулини в гломерулите и туболоинтерстициалната система.

Заключение - олигомеганефрония

Клинична диагноза: олигомеганефрония, удвояване на левия бъбрек, изолиран уринарен синдром, ХБН 3 ст., ХБН IIA ст.

Терапия. В момента намален до RRT в развитието на ESRD. При наличие на артериална хипертония се предписва антихипертензивна терапия. Тъй като, както бе споменато по-горе, олигомеганефронията е пример за почти чист хемодинамичен път за прогресиране на хронично бъбречно заболяване, могат да се очакват определени резултати от назначаването на нископротеинова диета, АСЕ инхибитори и ангиотензин II AT1 рецепторни блокери. За съжаление, понастоящем няма информация за ефективността на такова лечение на олигомеганефрония.

ПРЕПРАТКИ

1. OMIM. Онлайн менделска присъщност на човека. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

2. Игнатова MS, Veltishchev YuE. Детска нефрология. Л., Медицина, 1989; 445

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D "Agati V. Вторично гломерулно заболяване. В: Brenner BM, ed. The Kidney, шесто издание, 2000 г., W.B. Saunders, Philadelphia et al.; 1350-1448

4. Гублер MC. Наследствени заболявания на гломерулната базална мембрана. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4 (1): 24-37

5. Clifford E, Kashtan MD, Alfred F, Michael MD. Синдром на Alport: От леглото до генома до леглото. Am J Kidney Dis 1993; 5:627-640

6. Heath KE, Campos-Barros A, Toren A et al. Мутациите IIA на тежката верига на немускулния миозин дефинират спектър от автозомно-доминантни макротромбоцитопении: аномалия на May-Hegglin и синдроми, подобни на Fechtner, Sebastian, Epstein и Alport. Am J Hum Genet 2001; 69:1033-1045

7. Кащан CE. Синдром на Alport и X-хромозома: последици от диагностицирането на синдром на Alport при жени.

Nephrol Dial Transplant 2007; 22:1499-1505

8. Kashtan C.E. Бъбречна трансплантация при пациенти със синдром на Alport. Педиатрична трансплантация 2006; 10:651-657

9. Tryggvason K, Patrakka J. Нефропатия на тънката базална мембрана. J Am Soc Nephrol 2006; 17:813-822

10. Welling LW, Granthem JJ. Кистозни и развиващи се заболявания на бъбреците. В; Brenner BM, изд. Бренер и ректор. The Kydney 4-то изд. Saunderas, Philadelphia et al, 1998: том 2, гл. 38

11. Потър ЕЛ. Нормално и ненормално развитие на бъбрека. Медицински издатели, Чикаго, 1972 г

12. Schwarz RD, Stephens FD, Cussen LJ. Патогенезата на бъбречната дисплазия. III. Пълна и непълна обструкция на урината. Инвест Урол 1981;19: 101-105

13. Salomon R, Tellier AL, Bitach TA. PAX2 мутации при олигомеганефрония. Kidney Int 2001; 59:457-461

IgA нефропатия (болест на Бергер).Характеризира се с торпидна микрохематурия и персистираща макрохематурия на фона на ТОРС. Диференциална диагноза може да се направи само с бъбречна биопсия със светлинна микроскопия и имунофлуоресценция. IgA нефропатията се характеризира с гранулирана фиксация на IgA депозити в мезангиума на фона на мезангиоцитна пролиферация.

Мембранопролиферативна GN (MPGN) (мезангиокапилярна).Протича с нефритен синдром, но е придружен от по-изразен оток, хипертония и протеинурия, както и значително повишаване на концентрацията на креатинин в кръвта. При MPGN има продължително (>6 седмици) понижение на концентрацията на C3 компонента на комплемента в кръвта, за разлика от преходното понижение на C3 компонента на комплемента при остър постстрептококов GN. За диагностицирането на MPGN е необходима нефробиопсия.

Болест на тънката базална мембрана.Характеризира се с торпидна микрохематурия от фамилен характер на фона на запазени бъбречни функции. Биопсията разкрива типични промени в бъбречната тъкан под формата на дифузно равномерно изтъняване на гломерулната базална мембрана (‹200–250 nm в повече от 50% от гломерулните капиляри).

наследствен нефрит. Първоначално може да се появи след ARVI или стрептококова инфекция, включително под формата на груба хематурия. Въпреки това, при наследствен нефрит, развитието на нефритен синдром не е типично и хематурията е постоянна. В допълнение, семействата на пациентите обикновено имат същия тип бъбречно заболяване, случаи на хронична бъбречна недостатъчност, сензоневрална загуба на слуха. Най-честият Х-свързан доминантен тип наследяване на наследствен нефрит, автозомно-рецесивен и автозомно-доминантен варианти са по-рядко срещани. Предполагаема диагноза се поставя въз основа на анализ на родословието.

Диагнозата на наследствен нефрит изисква наличието на 3 от 5 признака:

1. хематурия в няколко членове на семейството;

2. болни с хронична бъбречна недостатъчност в семейството;

3. изтъняване и/или нарушаване на структурата (разцепване) на гломерулната базална мембрана (GBM) чрез електронна микроскопия на нефробиоптата;

4. двустранна сензоневрална загуба на слуха, определена чрез аудиометрия;

5. вродена патология на зрението под формата на преден лентиконус (рядко срещан в Русия).

При наследствен нефрит, особено при момчета, протеинурията прогресира в хода на заболяването, появява се хипертония и GFR намалява. Това не е типично за острия постстрептококов ГН, който протича с постепенното изчезване на уринарния синдром и възстановяването на бъбречната функция.

Идентифицирането на мутация в гена за колаген тип 4 (COL4A3 и COL4A4) потвърждава диагнозата наследствен нефрит със съответния симптомен комплекс на заболяването.

Бързо прогресиращ гломерулонефрит. С развитието на бъбречна недостатъчност на фона на остър постстрептококов GN е необходимо да се изключи бързо прогресиращ GN (RPGN), който се проявява чрез прогресивно повишаване на концентрацията на креатинин в кръвта за кратък период от време и NS. При остър постстрептококов ГН острата бъбречна недостатъчност е краткотрайна и бъбречната функция бързо се възстановява. RPGN, свързан с микроскопичен полиангиит, се характеризира с признаци на системна патология и ANCA в кръвта.