Тризомия на 19-та двойка хромозоми. Хромозомни аномалии при деца

Хромозомите са ядрени структури, съдържащи ДНК молекула и предназначени да съхраняват и предават генетична информация. В човешките соматични клетки всяка такава структура е представена от две копия. Тризомията е вид генетична патология, при която в клетките присъстват три хомоложни хромозоми вместо две. Такова нарушение възниква по време на оплождането и води до смърт на плода или до развитие на тежки наследствени синдроми. Тъй като днес няма ефективни методи за лечение на такива заболявания, изключително важна роля се отдава на пренаталната диагностика.

От 23 хромозомни двойки 22 са идентични и при двата пола, те се наричат ​​автозоми. 23-тата двойка е представена от полови хромозоми и се различава при мъжете (XY) и жените (XX). Най-често срещаното автозомно заболяване е тризомия 21, 13 и 18. Останалите патологии не са жизнеспособни и водят до спонтанен аборт в ранните етапи на бременността.

Причините

• В повечето случаи тризомията възниква случайно в резултат на нарушение на дивергенцията на хромозомите по време на клетъчното делене по време на образуването на зародишните клетки на родителите (85% от случаите са свързани с яйцеклетката и 15% със сперматозоидите). На един от етапите на мейозата (анафаза) и двете хромозоми, вместо да се разделят, отиват на един и същи полюс. В резултат на това се образува зародишна клетка, съдържаща диплоиден набор от хромозоми. Такава аномалия води до развитие на пълни форми на анеуплоидия, т.е. всяка клетка на тялото ще има анормален кариотип.
• Втората причина за тризомията е мутация, настъпила след оплождането, в ранните етапи на ембриогенезата. В този случай само част от клетките ще имат необичаен набор от хромозоми. Това състояние се нарича мозаицизъм и протича по-благоприятно от синдрома на пълна тризомия. Трудно е да се диагностицира тази патология, особено в рамките на пренаталната диагностика.

Развитието на тризомията е произволно по природа и е слабо свързано с факторите на околната среда, състоянието на човешкото здраве.

Какво представляват тризомията?

1. Синдром на тризомия на 21-ва хромозома. Тризомия 21 се нарича синдром на Даун. Проявява се чрез комбинация от различни патологии, основната от които е нарушение на интелектуалното развитие, малформации на сърдечно-съдовата и храносмилателната системи, както и специфичен външен вид.
   Възможностите на съвременната медицина и педагогика позволяват на такива хора да се интегрират в обществото и да водят активен начин на живот. В същото време средната продължителност на живота им е около 60 години.
2. Тризомия на 18-та хромозома. Синдромът на тризомия на 18-та хромозома се нарича синдром на Едуардс. Това е тежка патология, в повечето случаи водеща до преждевременно раждане или спонтанен аборт. Дори едно дете да е родено на термин, продължителността на живота рядко надвишава една година.
3. Клинично се проявява с малформации на централната нервна система, скелета и вътрешните органи. Тези деца са диагностицирани с тежка умствена изостаналост, микроцефалия, цепнатина на устната, цепнатина на небцето и много други заболявания.
4. Синдром на Патау. Синдромът на Patau се причинява от тризомия на 13-та хромозома. Клинично се проявява с микроцефалия, нарушено развитие на централната нервна система, тежка умствена изостаналост, сърдечни пороци, съдова транспозиция и множество малформации на вътрешните органи. Продължителността на живота зависи от формата на синдрома. Средно не надвишава една година, въпреки че 2-3% от тези деца живеят до десет години.
5. Тризомия на половите хромозоми. Синдромите на тризомия на половите хромозоми имат по-лека проява, без заплаха за живота и инвалидизиращи малформации. По правило репродуктивната функция при такива пациенти е нарушена и може да се диагностицира интелектуална недостатъчност в различна степен. В тази връзка те могат да имат проблеми с поведението и социализацията.

Диагностика

Към днешна дата няма методи за лечение на хромозомни заболявания. Помощта за такива пациенти се състои в симптоматично лечение и създаване на условия за тяхното максимално възможно развитие. В тази връзка възниква въпросът за методите за ранна (пренатална) диагностика на генетични патологии, така че родителите да могат да претеглят своите възможности за рехабилитация на такова дете и да вземат решение относно неговата съдба.

Най-общо методите за пренатална диагностика могат да бъдат разделени на инвазивни и неинвазивни. Неинвазивните методи включват:

• определяне на биохимични маркери;
• ДНК изследвания.

Инвазивните диагностични методи (амниоцентеза, биопсия на хорионни вили) ви позволяват да вземете генетичния материал на плода за изследване и окончателно да определите диагнозата. Такива методи на изследване носят определени рискове, поради което се предписват само според показанията.

Преди известно време изследването на кариотипа на феталните клетки беше единственият метод за откриване на хромозомни аномалии. Сега има по-нежни, но не по-малко надеждни диагностични методи, базирани на изследването на свободно циркулиращата фетална ДНК в кръвта на майката. Това е неинвазивен пренатален ДНК тест – NIPT. Характеризира се с висока чувствителност и специфичност, позволява да се определи наличието на патология в 99,9% от случаите. Тя се основава на използването на високотехнологични молекулярно-генетични методи за изолиране на фетална ДНК от кръвта на майката и изследване за наличието на различни мутации. Изследването е абсолютно безопасно - достатъчно е пациентът да даде кръв от вената.

Предимства на NIPT в медико-генетичен център "Геномед":

• многофункционалност. Тестът е подходящ за широк кръг пациенти, включително сурогатни майки, многоплодна бременност и бременност с донор на яйцеклетка;
• наличност. Използват се руски тестови системи. Това ви позволява да намалите цената му, без да губите качеството на изследването. Сравнително ниската цена в сравнение с аналозите позволява широк кръг от клиенти да учат;
• надеждност - резултатите от нашите тестове са потвърдени от клинични проучвания и могат да открият генетични аномалии в 99,9% от случаите;
• скорост на анализ - сроковете са 7-10 дни. Това съкращава периода на изчакване, спестява емоционални ресурси на родителите и им дава повече време да вземат решение за бременност.

Значението на навременната диагностика на неизлечими в момента хромозомни аномалии трудно може да бъде надценено. Родителите трябва да имат пълна информация за перспективите за развитие на такива деца, възможностите за тяхната рехабилитация, интеграция в обществото и въз основа на тези данни да вземат решение за раждане или прекъсване на бременността. Тестът NIPT ви позволява да получите необходимите данни в най-кратки срокове с висока диагностична точност без рискове за здравето на майката и нероденото дете.

В допълнение към диагностиката на често срещани тризомични синдроми, нашата клиника предлага диагностика на други генетични патологии:

• автозомно рецесивно - фенилкетонурия, кистозна фиброза, хетерохроматоза и др.;
• микроделеции - синдром на Smith-Magenis, синдром на Wolf-Hirshhorn, делеция 22q, 1p36;
• анеуплоидия за полови хромозоми - Turner, Klinefelter, Jacobs syndrome, triploid X syndrome.

Изборът на необходимия панел се извършва след консултация с генетик.

Един от най-актуалните проблеми на съвременната медицинска генетика е определянето на етиологията и патогенезата на наследствените заболявания. Цитогенетичните и молекулярните изследвания са много информативни и ценни при решаването на този проблем, тъй като хромозомните аномалии се срещат с честота от 4 до 34% при различни наследствени синдроми.

Хромозомните tAU синдроми са голяма група от патологични състояния, произтичащи от аномалия в броя и/или структурата на човешките хромозоми. Клиничните прояви при хромозомни нарушения се наблюдават от раждането и нямат прогресивен ход, така че е по-правилно тези състояния да се наричат ​​синдроми, а не болести.

Честотата на хромозомните синдроми е 5-7 на 1000 новородени. Често се срещат хромозомни аномалии както в половите, така и в соматичните клетки на човек.

Статията се занимава с наследствени синдроми, причинени от числени мутации на tAU тризомични хромозоми (тризомия 21 tAU синдром на Даун, тризомия 18 tAU синдром на Едуардс, тризомия 13 tAU синдром на Patau, тризомия 8 tAU синдром на Varkani, тризомия X 947, XXX).

Целта на работата е: да се проучат цитогенетичните и клинични прояви на тризомии, възможни рискове и диагностични методи.

причина проява на тризомия човек

ГЛАВА 1 ЧИСЛЕНИ ХРОМОЗОМНИ МУТАЦИИ

Анеуплоидия (друг гръцки ἀν- tAF отрицателен префикс + εὖ tAF напълно + πλόος tAF опит + εἶδος tAF изглед) tAF е наследствена промяна, при която броят на хромозомите в клетките не е кратен на основния набор. Може да се изрази, например, в присъствието на допълнителна хромозома (n + 1, 2n + 1 и т.н.) или в липсата на каквато и да е хромозома (n tAF 1, 2n tAF 1 и т.н.). Анеуплоидия може да възникне, ако в анафаза I на мейозата хомоложните хромозоми на една или повече двойки не се разпръснат.

В този случай и двата члена на двойката се изпращат до един и същи полюс на клетката и след това мейозата води до образуването на гамети, съдържащи една или повече хромозоми повече или по-малко от нормалното. Това явление е известно като недизюнкция.

Когато гамета с липсваща или допълнителна хромозома се слее с нормална хаплоидна гамета, се образува зигота с нечетен брой хромозоми: вместо всеки два хомолога в такава зигота може да има три или само един.

Зигота, в която броят на автозомите е по-малък от нормалния диплоид, обикновено не се развива, но понякога могат да се развият зиготи с допълнителни хромозоми. Въпреки това, от такива зиготи в повечето случаи се развиват индивиди с изразени аномалии.

Форми на анеуплоидия:

Монозомия tAF е наличието само на една от двойка хомоложни хромозоми. Пример за монозомия при хората е синдромът на Търнър, който се изразява в наличието само на една полова (Х) хромозома. Генотипът на такъв човек е X0, полът на tAF е женски. Такива жени нямат обичайните вторични полови белези, характеризират се с нисък ръст и близки зърна. Появата сред населението на Западна Европа е 0,03%.

В случай на обширна делеция във всяка хромозома, понякога се говори за частична монозомия, например синдром на котешки вик.

Тризомия tAF Тризомията е появата на допълнителна хромозома в кариотипа. Най-известният пример за тризомия е болестта на Даун, често наричана тризомия 21. Тризомия 13 води до синдром на Патау, а тризомия 18 води до tAF синдром на Едуардс. Всички тези tAF тризомии са автозомни. Други автозомни тризомици не са жизнеспособни, умират in utero и, очевидно, се губят под формата на спонтанни аборти. Индивидите с допълнителни полови хромозоми са жизнеспособни. Освен това клиничните прояви на допълнителни X или Y хромозоми могат да бъдат съвсем незначителни.

Други случаи на автозомна недизюнкция:

Спонтанен аборт с тризомия 16

Тризомия 9 Тризомия 8 (синдром на Варкани).

Случаи на неразпадане на половите хромозоми:

XXX (жени без фенотипни особености, 75% имат умствена изостаналост в различна степен, алалия. Често, недостатъчно развитие на яйчниковите фоликули, преждевременно безплодие и ранна менопауза (необходимо е ендокринологично наблюдение). XXX носителите са фертилни, въпреки че рискът от спонтанни аборти и хромозомните аномалии в потомството са леко повишени в сравнение със средните; честотата на проявление е 1:700)

XXY, Синдром на Клайнфелтер (мъже с някои вторични женски полови белези; безплодни; слабо развити тестиси; оскъдно окосмяване по лицето; понякога развити млечни жлези; обикновено слабо умствено развитие)

XYY: високи мъже с различно ниво на умствено развитие.

тетразомия и пентазомия

Тетразомията (4 хомоложни хромозоми вместо двойка в диплоидния набор) и пентазомията (5 вместо 2) са изключително редки. Примери за тетразомия и пентазомия при хора са кариотиповете XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY. Като правило, с увеличаване на броя на "допълнителните" хромозоми, тежестта и тежестта на клиничните симптоми се увеличават.

Характерът и тежестта на клиничните симптоми при различни видове хромозомни пренареждания се определят от степента на нарушение на генетичния баланс и в резултат на това хомеостазата в човешкото тяло. Могат да се отбележат само някои общи модели на клиничните прояви на хромозомните синдроми.

Липсата на хромозомен материал води до по-изразени клинични прояви, отколкото неговият излишък. Частичните монозомии (делеции) в определени региони на хромозомите са придружени от по-тежки клинични прояви от частичните тризомии (дупликации), което се дължи на загубата на редица гени, необходими за клетъчния растеж и диференциация. В този случай структурните и количествените пренареждания на хромозомите, в които са локализирани гените, експресирани в ранната ембриогенеза, често се оказват смъртоносни и се откриват при аборти и мъртвородени. Пълната монозомия за автозоми, както и тризомията за хромозоми 1, 5, 6, 11 и 19 водят до смъртта на ембриона в ранен стадий на развитие. Най-често срещаните тризомии са на хромозоми 8, 13, 18 и 21.

Повечето хромозомни синдроми, причинени от аномалии на авгозомите, се характеризират с пренатално недохранване (ниско тегло на детето по време на доносена бременност), малформации на два или повече органи и системи, както и забавяне на скоростта на ранното психомоторно развитие, олигофрения и намаляване на физическото развитие на детето. При деца с хромозомна патология често се открива увеличаване на броя на така наречените стигми на дисембриогенеза или незначителни аномалии в развитието. При пет и повече такива стигми се говори за повишаване на прага на стигматизация на човек. Стигмите на дизембриогенезата включват наличието на сандаловидна междина между първия и втория пръст, диастема (увеличаване на разстоянието между предните резци), разцепване на върха на носа и др.

За аномалии на половите хромозоми, за разлика от автозомните синдроми, наличието на изразен интелектуален дефицит не е характерно, някои пациенти имат нормално или дори над средното умствено развитие. Повечето пациенти с аномалии на половите хромозоми изпитват безплодие и спонтанен аборт. Трябва да се отбележи, че безплодието и спонтанният аборт в случай на аномалии на половите хромозоми и аугозоми имат различни причини. При автозомни аномалии прекъсването на бременността често се дължи на наличието на хромозомни пренареждания, които са несъвместими с нормалното ембрионално развитие, или елиминирането на зиготи, ембриони и фетуси, които са небалансирани по отношение на хромозомния материал. При аномалии на половите хромозоми в повечето случаи началото на бременността и нейното носене е невъзможно поради аномалии в сперматозоидите или аплазия или тежка хипоплазия както на външните, така и на вътрешните полови органи. Като цяло аномалиите на половите хромозоми водят до по-малко клинични симптоми, отколкото автозомните аномалии.

Тежестта на клиничните прояви зависи от съотношението на нормалните и анормалните клетъчни клонове.

Пълните форми на хромозомни аномалии се характеризират с по-тежки клинични прояви от мозаечните.

По този начин, като се вземат предвид всички клинични, генетични и генеалогични данни на пациенти с хромозомни синдроми, показанията за изследване на кариотипа при деца и възрастни са следните:

tAv ниско тегло на новороденото по време на доносена бременност;

tAv вродени малформации на два или повече органи и системи;

TAV вродени малформации на два или повече органи и системи в комбинация с олигофрения;

TAV недиференцирана олигофрения;

tAV безплодие и обичаен спонтанен аборт;

sAv наличието на балансирано хромозомно пренареждане в родителите или братята и братята на пробандите.

ГЛАВА 2КЛИНИЧНА И ГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ТРИЗОМИЯТА

Най-честият тип количествени хромозомни аномалии са тризомия и тетразомия в една от двойките. При живородени най-често се срещат тризомии от 8, 9, 13, 18, 21 и 22 автозоми. Когато се появи тризомия в други аугозоми (особено големи метацентрични и субметацентрични), ембрионът не е жизнеспособен и умира в ранните етапи на вътрематочно развитие. Монозомите във всички авгозоми също имат летален ефект.

Има два онтогенетични варианта на тризомията: транслокация и редовна. Първият вариант рядко действа като етиологичен фактор и представлява не повече от 5% от всички случаи на автозомни тризомии. Транслокационните варианти на синдромите на хромозомна тризомия могат да се появят в потомството на носители на балансирани хромозомни пренареждания (най-често Робертсонови или реципрочни транслокации и инверсии), а също и да се появят de novo.

Останалите 95% от случаите на автозомни тризомии са представени от редовни тризомии. Има две основни форми на редовни тризомии: пълна и мозаечна. В по-голямата част от случаите (до 98%) се откриват пълни форми, чиято поява може да се дължи както на гаметични мутации (неразпадане или анафазно изоставане на хромозомата по време на мейотичното делене на една гамета), така и на наличието на балансирани хромозомни пренареждания във всички клетки на родителите.

В редки случаи наследяването на количествени хромозомни пренареждания възниква от родители, които имат пълна форма на тризомия (например на X или 21 хромозома).

Мозаичните форми на тризомия представляват около 2% от всички случаи и се характеризират с различно съотношение на нормални и тризомични клетъчни клонове, което определя вариабилността на клиничните прояви.

Ето основните клинични и цитогенетични характеристики на трите най-често срещани варианта на пълни тризомии за автозоми при хора.

Обикновено тризомията възниква поради нарушение на дивергенцията на хомоложните хромозоми в анафазата на мейоза I. В резултат на това и двете хомоложни хромозоми попадат в една дъщерна клетка и нито една от двувалентните хромозоми не попада във втората дъщерна клетка (такава клетка се нарича нулизомален). Понякога обаче тризомията може да е резултат от дефект в сегрегацията на сестринския хроматид при мейоза II. В този случай две напълно идентични хромозоми попадат в една гамета, която, ако бъде оплодена от нормална сперма, ще даде тризомна зигота. Този тип хромозомна мутация, водеща до тризомия, се нарича хромозомно неразпадане. Разликите в резултатите от нарушена хромозомна сегрегация при мейоза I и II са илюстрирани на фиг. 1. Автозомните тризомии възникват поради неразпадане на хромозомите, което се наблюдава главно при оогенезата, но неразпадане на автозомите може да възникне и при сперматогенезата. Хромозомното неразпадане може да възникне и в ранните етапи на разцепване на оплодената яйцеклетка. В този случай в тялото присъства клонинг на мутантни клетки, които могат да уловят по-голяма или по-малка част от органите и тъканите и понякога дават клинични прояви, подобни на тези, наблюдавани при обикновената тризомия.

Причините за неразпадането на хромозомите остават неясни. Добре известният факт за връзката между неразпадането на хромозомите (особено хромозома 21) и възрастта на майката все още няма недвусмислено тълкуване. Някои изследователи смятат, че това може да се дължи на значителен интервал от време между конюгирането на хромозомите и образуването на хиазми, които се срещат в женския плод, т.е. доста рано и с хромозомна сегрегация при диакинеза, наблюдавана при жени в детеродна възраст. Последствието от стареенето на ооцитите може да бъде нарушено образуване на вретено и други нарушения в механизмите за завършване на мейоза I. Разглежда се и версия за липсата на образуване на хиазма при мейоза I при женски фетуси, които са необходими за последващото нормално хромозомно разделение.

Неразпадане при мейоза I Неразпадане при мейоза II

Ориз. 1. Мейотична недизюнкция

ГЛАВА 3

3.1 Цитогенетични характеристики на синдрома на Даун

Тризомия 21 или синдром на Даун е най-честата тризомия и като цяло едно от най-честите наследствени заболявания. Цитогенетичната природа на синдрома на Даун е установена от J. Lejeune през 1959 г. Синдромът се среща средно с честота 1 на 700 живородени, но честотата на синдрома зависи от възрастта на майките и се увеличава с нейното увеличаване. При жени на възраст над 45 години честотата на раждане на пациенти със синдром на Даун достига 4%.

Цитогенетичните причини за синдрома на Даун са редовна тризомия tAF 95%, транслокация на хромозома 21 към други хромозоми tAF 3% и мозаицизъм tAF 2%. Молекулярно-генетичните изследвания разкриват критичната област на хромозома 21, отговорна за основните клинични прояви на синдрома на Даун, tAF 21q22.

Синдромът на Даун също може да бъде причинен от Робъртсънова транслокация. Ако са включени хромозоми 21 и 14, което не е необичайно, резултатът може да бъде зигота с тризомия 21, което ще доведе до бебе с болестта на Даун. За Робертсонови транслокации, включващи хромозома 21, рискът от раждане на такова дете е 13%, ако майката е носител на транслокацията, и 3%, ако бащата е носител на tAF. Винаги трябва да се има предвид възможността за раждане на дете с болест на Даун при родители с Робертсонова транслокация, в която участва хромозома 2 /, тъй като рискът от повторно раждане на болно дете е различен при редовна тризомия 21, поради до неразпадане на хромозоми и тризомия 21, свързана с носителя поради Робъртсънова транслокация от един от родителите. В случай, когато транслокацията на Робъртсън е резултат от сливането на дългите рамена на хромозома 21, всички гамети ще бъдат небалансирани: 50% ще имат две хромозоми 21 и 50% ще бъдат нулеви на хромозома 21. В семейство, в което една на родителите е носител на такава транслокация, всички деца ще имат болест на Даун.

Рискът от рецидив при нормална тризомия 21 е приблизително 1:100 и зависи от възрастта на майката. При фамилна транслокация нивата на риск варират от 1 до 3%, ако бащата е носител на транслокацията, и 10 до 15%, ако майката е носител на транслокацията. Както вече беше отбелязано, в редки случаи на транслокация на 21q21q рискът от рецидив е 100%.

Ориз. 2 Схематично представяне на кариотипа на мъж със синдром на Даун. Неразпадането на хромозомите G21 в една от гаметите води до тризомия на тази хромозома

По този начин цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, основната част (94mAF95%) са случаи на проста пълна тризомия 21 в резултат на неразпадане на хромозома по време на мейоза. В същото време майчиният принос на недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 80%, а бащиният tAF е само 20%. Причините за тази разлика не са ясни Малка (около 2%) част от децата със синдром на Даун имат мозаечни форми (47+21/46). Приблизително 3-AF4% от пациентите със синдром на Даун имат транслокационна форма на гризомия според вида на Робъртсънови транслокации между акроентриките (D/21 и G/21). Близо 50% от формите на транслокация са наследени от родители носители и 50% от транслокациите на tAF са de novo.

Съотношението на момчета и момичета сред новородените със синдром на Даун е 1:1.

3.2 Клинични прояви на синдрома на Даун

Синдром на Даун, тризомия 21, tAF е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-AF1:800, няма времева, етническа или географска разлика при родители на същата възраст. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, на 45-годишна възраст е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при жени, които раждат рано (до 18 години). Следователно, за популационни сравнения на раждаемостта на деца със синдром на Даун, трябва да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (делът на жените, които раждат след 30-35 години сред всички раждащи). Това разпределение понякога се променя за 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Поради 2-кратно намаляване на броя на жените, раждащи след 35 години, през последните 15 години в Беларус и Русия броят на децата със синдром на Даун е намалял със 17-20%. Увеличаването на честотата с увеличаване на възрастта на майката е известно, но в същото време трябва да се разбере, че повечето деца със синдром на Даун се раждат от майки под 30-годишна възраст. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастната група.

Ориз. 3 Зависимост на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва "влъчковостта" на раждането на деца със синдром на Даун на определени интервали в някои страни (градове, провинции).

Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразпадане на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Клиничните симптоми на синдрома на Даун са разнообразни: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система, вторичен имунен дефицит и др.

Деца със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8mAF10% под средното). Много от симптомите на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър поставя правилна диагноза на синдрома на Даун в родилния дом най-малко

Ориз. 4 Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, макроглосия с кръгло лице и епикантус с отворена уста, хипертелоризъм, широк мост на носа, страбизъм)

90% от случаите. От краниофациалните дисморфии се отбелязва монголоиден разрез на очите (поради тази причина синдромът на Даун дълго се нарича монголоидизъм), кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език, брахицефалия и деформирани ушни миди (фиг. 4).

Трите фигури показват снимки на деца на различна възраст и всички имат характерни черти и признаци на дизембриогенеза.

Характерна е мускулна хипотония в комбинация с разхлабване на ставите (фиг. 5). Често има вродени сърдечни дефекти, клинодактилия, характерни промени в дерматоглифите (четири пръста, или VlobezyanyaV, гънка на дланта на TAF Фиг. 5.6, две кожни гънки вместо три на малкия пръст, високо положение на трирадиуса и т.н.). Стомашно-чревни нарушения са редки. Честотата на всеки симптом в 100% от случаите, с изключение на ниския ръст, не е отбелязана. В табл. 5.2 и 5.3 показва честотата на външните признаци на синдрома на Даун и основните вродени малформации на вътрешните органи.

Диагнозата на синдрома на Даун се основава на честотата на комбинация от няколко симптома (Таблици 1 и 2). Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4mAF5 от които надеждно показва синдром на Даун: 1) сплескване на профила на лицето (90%); 2) липса на сукателен рефлекс (85%); 3) мускулна хипотония (80%); 4) Монголоиден очен участък (80%); 5) излишна кожа на шията (80%); 6) разхлабени стави (80%); 7) диспластичен таз (70%); 8) диспластични (деформирани) ушни миди (40%); 9) клинодактилия на малкия пръст (60%); 10) флексионна гънка на четири пръста (напречна линия) на дланта (40%). От голямо значение за диагностиката е динамиката на физическото и психическото развитие на детето. При синдрома на Даун и двете се забавят. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост достига до имбецилност, ако не се прилагат специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни, търпеливи в ученето. Коефициентът на интелигентност (10) при различните деца варира в широки граници (от 25 до 75). Реакцията на децата със синдром на Даун към факторите на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често боледуват от пневмония и трудно понасят детските инфекции. Имат дефицит на телесно тегло, изразена авитаминоза.

Таблица 1. Най-честите външни признаци на синдрома на Даун (според G.I. Lazyuk с доп.)

Заместник i.sh знак	Честота, % от общия брой пациенти
Мозъчен череп и лице	98,3
брахицефалия	81,1
Монголоиден участък на палпебралните фисури	79,8
епикант	51,4
Плосък мост на носа	65,9
тясно небце	58,8
Голям изпъкнал език	9
Деформирани уши	43,2
Мускулно-скелетна. система, крайници	100,0
нисък ръст	100,0
Деформация на гръдния кош	26,9
Къси и широки четки	64,4
Клинодактилия на малкия пръст	56,3
Скъсена средна фаланга на петия пръст с една флексионна гънка	?
Гънка с четири пръста на дланта	40,0
сандал празнина	?
очи	72,1
Брушфилд петна	68,4
Катаракта	32,2
Страбизъм	9

Таблица 2. Основните вродени малформации на вътрешните органи при синдрома на Даун (според G. I. Lazyuk с допълнения)

Засегната система и зам	Честота % от общия брой пациенти
Сърдечно-съдовата система	53,2
Вентрикуларен септален дефект	31,4
Дефект на предсърдната преграда	24,3
Отворен атриовентрикуларен канал	9
Аномалии на големите съдове	23,1
Храносмилателни органи	15,3
Атрезия или стеноза на дванадесетопръстника	6,6
Атрезия на хранопровода	0,9
Атрезия на ректума и ануса	1,1
Мегаколон	1,1
Уринарна система (бъбречна хипоплазия, хидроуретер, хидронефроза)	5,9

Вродените малформации на вътрешните органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години.

Последица от променен имунитет и недостатъчност на системите за възстановяване (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване при деца е показано както при съмнение за синдром на Даун, така и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца от родителите и техните роднини.

Етичните проблеми при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва преки препоръки за планиране на бременност при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като възрастовият риск остава доста нисък, особено като се вземат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството на пациентите често се причинява от формата на докладване за синдрома на Даун при дете. Диагнозата на синдрома на Даун въз основа на фенотипни характеристики обикновено може да се постави веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите си поне вашите подозрения възможно най-скоро след раждането. Непрактично е напълно да се информират родителите на дете със синдром на Даун веднага след раждането. Трябва да се даде достатъчно информация, за да се отговори на непосредствените им въпроси и да се продължат до деня, когато стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения на съпрузите и описание на изследванията и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родителите поне частично се възстановят от стреса на раждането, обикновено в рамките на 1 ден. До този момент те имат набор от въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. На тази среща са поканени и двамата родители. През този период все още е твърде рано да натоварваме родителите с цялата информация за болестта, тъй като тези нови и сложни концепции отнемат време за усвояване.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като „той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката“ са непростими. Важно е да се отбележи, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

Медицинските грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно. Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храната трябва да е пълноценна. Необходима е внимателна грижа за болно дете, защита от действието на вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии, да създадат семейства.

ГЛАВА 3. СИНДРОМ НА ЕДУАРДС ТАУ ТРИЗОМИЯ 18

Цитогенетичното изследване обикновено разкрива редовна тризомия 18. Както при синдрома на Даун, има връзка между честотата на тризомия 18 и възрастта на майката. В повечето случаи допълнителната хромозома е от майчин произход. Около 10% от тризомия 18 се дължи на мозаицизъм или небалансирани пренареждания, по-често Робертсонови транслокации.

Ориз. 7 кариотип тризомия 18

Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс е 1:5000mAF1:7000 новородени. Съотношението момчета и момичета е 1:3. Все още не са ясни причините за преобладаването на болните момичета.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с пълната продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 8-9 са представени малформации, характерни за синдрома на Edwards. На първо място, това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и гениталните органи.

Ориз. 8 Новородено с Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Характеристика на синдрома на Едуардс. Синдром на Едуардс Изпъкнал тил; позицията на пръстите на Vamicrogenia; флексорна (възраст на детето 2 месеца) позиция на ръката

Черепът е долихоцефален; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушните миди са деформирани и ниско разположени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно развит крак (петата изпъква, увисва консолидирано), първият пръст е по-къс от втория. Спиналната херния и цепната устна са редки (5% от случаите на синдром на Едуардс).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се появяват само частично. Честотата на отделните вродени малформации е дадена в табл. 3.

Таблица3. Основните вродени малформации при синдрома на Едуардс (според G. I. Lazyuk)

ОБЩИ ВЪПРОСИ

Хромозомните заболявания са голяма група наследствени заболявания с множество вродени малформации. Те се основават на хромозомни или геномни мутации. Тези два различни типа мутации се наричат ​​общо "хромозомни аномалии" за краткост.

Нозологичната идентификация на най-малко три хромозомни заболявания като клинични синдроми на вродени аномалии на развитието е направена преди да бъде установена тяхната хромозомна природа.

Най-често срещаното заболяване, тризомия 21, е клинично описано през 1866 г. от английския педиатър Л. Даун и е наречено "синдром на Даун". В бъдеще причината за синдрома многократно е била подложена на генетичен анализ. Бяха направени предположения за доминантна мутация, за вродена инфекция, за хромозомна природа.

Първото клинично описание на синдрома на Х-хромозомната монозомия като отделна форма на заболяването е направено от руския клиницист N.A. Шерешевски през 1925 г., а през 1938 г. Г. Търнър също описва този синдром. По името на тези учени монозомията на Х-хромозомата се нарича синдром на Шерешевски-Търнър. В чуждестранната литература се използва главно името „синдром на Търнър“, въпреки че никой не оспорва заслугите на N.A. Шерешевски.

Аномалиите в системата на половите хромозоми при мъжете (тризомия XXY) като клиничен синдром са описани за първи път от G. Klinefelter през 1942 г.

Тези заболявания станаха обект на първите клинични и цитогенетични изследвания, проведени през 1959 г. Дешифрирайки етиологията на синдрома на Даун, Шерешевски-Търнър и Клайнфелтер откриха нова глава в медицината - хромозомни заболявания.

През 60-те години на ХХ век. Благодарение на широкото разпространение на цитогенетичните изследвания в клиниката, клиничната цитогенетика напълно се оформи като специалност. Ролята на хроно-

* Поправен и допълнен с участието на д-р биол. науки I.N. Лебедев.

мозомни и геномни мутации в човешката патология, дешифрирана е хромозомната етиология на много синдроми на вродени малформации, определена е честотата на хромозомните заболявания сред новородените и спонтанните аборти.

Наред с изучаването на хромозомните заболявания като вродени състояния, започват интензивни цитогенетични изследвания в онкологията, особено в левкемията. Ролята на хромозомните промени в растежа на тумора се оказа много важна.

С подобряването на цитогенетичните методи, особено като диференциално оцветяване и молекулярна цитогенетика, се откриха нови възможности за откриване на неописани преди това хромозомни синдроми и установяване на връзка между кариотипа и фенотипа с малки промени в хромозомите.

В резултат на интензивно изследване на човешките хромозоми и хромозомни заболявания в продължение на 45-50 години се развива учение за хромозомната патология, което е от голямо значение в съвременната медицина. Това направление в медицината включва не само хромозомни заболявания, но и пренатална патология (спонтанни аборти, спонтанни аборти), както и соматична патология (левкемия, лъчева болест). Броят на описаните видове хромозомни аномалии достига 1000, от които няколкостотин форми имат клинично изразена картина и се наричат ​​синдроми. Диагностиката на хромозомните аномалии е необходима в практиката на лекари от различни специалности (генетик, акушер-гинеколог, педиатър, невропатолог, ендокринолог и др.). Всички многопрофилни съвременни болници (над 1000 легла) в развитите страни разполагат с цитогенетични лаборатории.

Клиничното значение на хромозомната патология може да се съди по честотата на аномалиите, представена в табл. 5.1 и 5.2.

Таблица 5.1.Приблизителна честота на новородени с хромозомни аномалии

Таблица 5.2.Резултати от раждане на 10 000 бременности

Както може да се види от таблиците, цитогенетичните синдроми представляват голяма част от репродуктивните загуби (50% сред спонтанните аборти през първия триместър), вродените малформации и умственото недоразвитие. Като цяло хромозомните аномалии се срещат при 0,7-0,8% от живородените деца, а при жени, които раждат след 35 години, вероятността да имат дете с хромозомна патология се увеличава до 2%.

ЕТИОЛОГИЯ И КЛАСИФИКАЦИЯ

Етиологичните фактори на хромозомната патология са всички видове хромозомни мутации и някои геномни мутации. Въпреки че геномните мутации в животинския и растителния свят са разнообразни, при хората са открити само 3 вида геномни мутации: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. От всички варианти на анеуплоидия се откриват само тризомия за автозоми, полизомия за полови хромозоми (три-, тетра- и пентазомии), а за монозомия се среща само монозомия X.

Що се отнася до хромозомните мутации, всичките им видове (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) са открити при хората. От клинична и цитогенетична гледна точка изтриванев една от хомоложните хромозоми означава липса на място или частична монозомия за това място, и дублиране- излишна или частична тризомия. Съвременните методи на молекулярната цитогенетика позволяват да се открият малки делеции на генно ниво.

Реципрочен(взаимен) транслокациябез загуба на части от участващите в него хромозоми се нарича балансиран.Подобно на инверсията не води до патологични прояви в носителя. въпреки това

в резултат на сложни механизми на кръстосване и намаляване на броя на хромозомите по време на образуването на гамети могат да се образуват носители на балансирани транслокации и инверсии небалансирани гамети,тези. гамети с частична дисомия или с частична нулизомия (обикновено всяка гамета е монозомна).

Транслокацията между две акроцентрични хромозоми, със загуба на техните къси рамена, води до образуването на една мета или субметацентрична хромозома вместо две акроцентрични. Такива транслокации се наричат Робъртсънов.Формално техните носители имат монозомия на късите рамена на две акроцентрични хромозоми. Въпреки това, такива носители са здрави, тъй като загубата на късите рамена на две акроцентрични хромозоми се компенсира от работата на същите гени в останалите 8 акроцентрични хромозоми. Носителите на Робертсонови транслокации могат да образуват 6 вида гамети (фиг. 5.1), но нулизомните гамети трябва да доведат до монозомия за автозоми в зиготата и такива зиготи не се развиват.

Ориз. 5.1.Видове гамети в носители на Робъртсъновата транслокация 21/14: 1 - монозомия 14 и 21 (нормални); 2 - монозомия 14 и 21 с Робертсонова транслокация; 3 - дизомия 14 и монозомия 21; 4 - дизомия 21, монозомия 14; 5 - нулизомия 21; 6 - нулизомия 14

Клиничната картина на прости и транслокационни форми на тризомия за акроцентрични хромозоми е една и съща.

В случай на крайни делеции в двете рамена на хромозомата, пръстеновидна хромозома.Индивид, който наследява пръстеновидна хромозома от един от родителите, ще има частична монозомия в двата края на хромозомата.

Ориз. 5.2.Изохромозоми X по дългото и късото рамо

Понякога прекъсването на хромозомата преминава през центромера. Всяко рамо, откъснато след репликация, има две сестрински хроматиди, свързани с остатъка от центромера. Сестринските хроматиди на едно и също рамо стават рамена на едно и също хроно

мозоми (фиг. 5.2). От следващата митоза тази хромозома започва да се репликира и да се предава от клетка на клетка като независима единица заедно с останалия набор от хромозоми. Такива хромозоми се наричат изохромозоми.Те имат същия набор от гени рамене. Какъвто и да е механизмът на образуване на изохромозомите (все още не е напълно изяснен), тяхното присъствие причинява хромозомна патология, тъй като това е както частична монозомия (за липсващото рамо), така и частична тризомия (за настоящото рамо).

Класификацията на хромозомната патология се основава на 3 принципа, които позволяват точно да се характеризира формата на хромозомната патология и нейните варианти в субекта.

Първият принцип е характеризиране на хромозомна или геномна мутация(триплоидия, проста тризомия на хромозома 21, частична монозомия и т.н.), като се вземе предвид специфична хромозома. Този принцип може да се нарече етиологичен.

Клиничната картина на хромозомната патология се определя от вида на геномната или хромозомната мутация, от една страна, и

индивидуална хромозома от друга. Нозологичното подразделение на хромозомната патология се основава на етиологичния и патогенетичен принцип: за всяка форма на хромозомна патология се установява коя структура участва в патологичния процес (хромозома, сегмент) и от какво се състои генетичното разстройство (липса или излишък) от хромозомния материал). Диференциацията на хромозомната патология въз основа на клиничната картина не е значима, тъй като различните хромозомни аномалии се характеризират с голяма общност на нарушения в развитието.

Вторият принцип е определяне на типа клетки, в които е настъпила мутацията(в гамети или зигота). Гаметичните мутации водят до пълни форми на хромозомни заболявания. При такива индивиди всички клетки носят хромозомна аномалия, наследена от гаметата.

Ако се появи хромозомна аномалия в зиготата или в ранните етапи на разцепване (такива мутации се наричат ​​соматични, за разлика от гаметичните), тогава организмът се развива с клетки с различна хромозомна конституция (два вида или повече). Такива форми на хромозомни заболявания се наричат мозайка.

За появата на мозаечни форми, които съвпадат с пълните форми в клиничната картина, са необходими поне 10% клетки с абнормен набор.

Третият принцип е идентифициране на поколението, в което е настъпила мутацията:възниква отново в гаметите на здрави родители (спорадични случаи) или родителите вече са имали такава аномалия (наследствени или семейни форми).

О наследствени хромозомни заболяванияказват, когато мутацията присъства в клетките на родителя, включително половите жлези. Може да става въпрос и за тризомия. Например, индивиди със синдром на Даун и triplo-X произвеждат нормални и дисомни гамети. Този произход на дисомичните гамети е следствие от вторично недизюнкция, т.е. хромозомно неразпадане при индивид с тризомия. Повечето от наследствените случаи на хромозомни заболявания са свързани с Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации между две (рядко повече) хромозоми и инверсии при здрави родители. Клинично значими хромозомни аномалии в тези случаи възникват във връзка със сложни пренареждания на хромозоми по време на мейоза (конюгация, кросинговър).

По този начин, за точна диагноза на хромозомно заболяване, е необходимо да се определи:

Тип мутация;

Хромозомата, участваща в процеса;

Форма (пълна или мозайка);

Появата в родословието е спорадична или наследствена.

Такава диагноза е възможна само с цитогенетично изследване на пациента, а понякога и на неговите родители и братя и сестри.

ЕФЕКТИ НА ХРОМОЗОМНИТЕ АНОМАЛИЯ В ОНТОГЕНЕЗАТА

Хромозомните аномалии причиняват нарушение на общия генетичен баланс, координацията в работата на гените и системната регулация, които са се развили в процеса на еволюцията на всеки вид. Не е изненадващо, че патологичните ефекти на хромозомните и геномните мутации се проявяват на всички етапи от онтогенезата и вероятно дори на нивото на гаметите, засягайки тяхното образуване (особено при мъжете).

Хората се характеризират с висока честота на репродуктивни загуби в ранните етапи на постимплантационното развитие поради хромозомни и геномни мутации. Подробна информация за цитогенетиката на ембрионалното развитие на човека може да се намери в книгата на V.S. Баранова и Т.В. Кузнецова (виж препоръчаната литература) или в статията на I.N. Лебедев "Цитогенетика на човешкото ембрионално развитие: исторически аспекти и съвременна концепция" на CD.

Изследването на първичните ефекти на хромозомните аномалии започва в началото на 60-те години на миналия век малко след откриването на хромозомните заболявания и продължава до днес. Основните ефекти на хромозомните аномалии се проявяват в два взаимосвързани варианта: смъртност и вродени малформации.

Смъртност

Има убедителни доказателства, че патологичните ефекти на хромозомните аномалии започват да се проявяват още от стадия на зиготата, като са един от основните фактори за вътрематочна смърт, която е доста висока при хората.

Трудно е да се определи напълно количественият принос на хромозомните аномалии за смъртта на зиготите и бластоцистите (първите 2 седмици след оплождането), тъй като през този период бременността не е нито клинично, нито лабораторно диагностицирана. Въпреки това, известна информация за разнообразието от хромозомни нарушения в най-ранните етапи на ембрионалното развитие може да бъде получена от резултатите от предимплантационна генетична диагностика на хромозомни заболявания, извършена като част от процедурите за изкуствено осеменяване. Използвайки молекулярно-цитогенетични методи за анализ, беше показано, че честотата на числените хромозомни нарушения в предимплантационни ембриони варира в рамките на 60-85% в зависимост от групите изследвани пациенти, тяхната възраст, индикации за диагноза и броя на анализираните хромозоми по време на флуоресцентна хибридизация. на място(FISH) върху интерфазните ядра на отделните бластомери. До 60% от ембрионите на етап 8-клетъчна морула имат мозаечна хромозомна конституция, а от 8 до 17% от ембрионите, според сравнителната геномна хибридизация (CGH), имат хаотичен кариотип: различните бластомери в такива ембриони носят различни варианти на числени хромозомни нарушения. Сред хромозомните аномалии в предимплантационни ембриони са открити тризомия, монозомия и дори нулизомия на автозоми, всички възможни варианти на нарушения на броя на половите хромозоми, както и случаи на три- и тетраплоидия.

Такова високо ниво на кариотипни аномалии и тяхното разнообразие, разбира се, влияят негативно на успеха на предимплантационните етапи на онтогенезата, нарушавайки ключови морфогенетични процеси. Около 65% от ембрионите с хромозомни аномалии спират развитието си още на етапа на уплътняване на морулата.

Такива случаи на ранно спиране на развитието могат да се обяснят с факта, че нарушаването на геномния баланс поради развитието на определена форма на хромозомна аномалия води до дискоординация на включването и изключването на гените на съответния етап от развитието (времеви фактор ) или на съответното място на бластоциста (пространствен фактор). Това е напълно разбираемо: тъй като около 1000 гена, локализирани във всички хромозоми, участват в процесите на развитие в ранните етапи, хромозомната аномалия

Малията нарушава взаимодействието на гените и инактивира някои специфични процеси на развитие (междуклетъчни взаимодействия, клетъчна диференциация и др.).

Многобройни цитогенетични изследвания на материала от спонтанни аборти, спонтанни аборти и мъртвородени деца позволяват обективно да се прецени ефектите от различни видове хромозомни аномалии в пренаталния период на индивидуалното развитие. Смъртоносният или дисморфогенетичен ефект на хромозомните аномалии се открива на всички етапи от вътрематочната онтогенеза (имплантация, ембриогенеза, органогенеза, растеж и развитие на плода). Общият принос на хромозомните аномалии към вътрематочната смърт (след имплантиране) при хора е 45%. Освен това, колкото по-рано е прекъсната бременността, толкова по-вероятно е тя да се дължи на аномалии в развитието на ембриона, причинени от хромозомен дисбаланс. При аборти на 2-4 седмици (ембрион и неговите мембрани) хромозомни аномалии се откриват в 60-70% от случаите. През първия триместър на бременността хромозомни аномалии се срещат при 50% от абортите. При фетуси на спонтанни аборти от II триместър такива аномалии се откриват в 25-30% от случаите, а при фетуси, които умират след 20-та гестационна седмица, в 7% от случаите.

Сред перинатално мъртвите фетуси честотата на хромозомните аномалии е 6%.

Най-тежките форми на хромозомния дисбаланс се откриват при ранните аборти. Това са полиплоидии (25%), пълни тризомии за автозоми (50%). Тризомии за някои автозоми (1; 5; 6; 11; 19) са изключително редки дори при елиминирани ембриони и фетуси, което показва голямото морфогенетично значение на гените в тези автозоми. Тези аномалии прекъсват развитието в предимплантационния период или нарушават гаметогенезата.

Високото морфогенетично значение на автозомите е още по-изразено при пълна автозомна монозомия. Последните рядко се откриват дори в материала от ранни спонтанни аборти поради леталния ефект на подобен дисбаланс.

Вродени малформации

Ако хромозомната аномалия не дава смъртоносен ефект в ранните етапи на развитие, тогава нейните последици се проявяват под формата на вродени малформации. Почти всички хромозомни аномалии (с изключение на балансираните) водят до вродени малформации

развитие, комбинации от които са известни като нозологични форми на хромозомни заболявания и синдроми (синдром на Даун, синдром на Wolf-Hirshhorn, котешки плач и др.).

Ефектите, причинени от дисоми с един родител, могат да бъдат намерени по-подробно на компактдиска в статията на S.A. Назаренко „Наследствени заболявания, обусловени от еднородителски дисоми и тяхната молекулярна диагностика“.

Ефекти от хромозомни аномалии в соматичните клетки

Ролята на хромозомните и геномните мутации не се ограничава до тяхното влияние върху развитието на патологични процеси в ранните периоди на онтогенезата (незачеване, спонтанен аборт, мъртво раждане, хромозомни заболявания). Техните ефекти могат да бъдат проследени през целия живот.

Хромозомните аномалии, които възникват в соматичните клетки в постнаталния период, могат да причинят различни последствия: да останат неутрални за клетката, да причинят клетъчна смърт, да активират клетъчното делене, да променят функцията. Хромозомните аномалии се срещат в соматичните клетки постоянно с ниска честота (около 2%). Обикновено такива клетки се елиминират от имунната система, ако се проявят като чужди. Въпреки това, в някои случаи (активиране на онкогени по време на транслокации, делеции), хромозомните аномалии причиняват злокачествен растеж. Например, транслокация между хромозоми 9 и 22 причинява миелогенна левкемия. Облъчването и химическите мутагени предизвикват хромозомни аберации. Такива клетки умират, което, заедно с действието на други фактори, допринася за развитието на лъчева болест и аплазия на костния мозък. Има експериментални доказателства за натрупване на клетки с хромозомни аберации по време на стареенето.

ПАТОГЕНЕЗА

Въпреки доброто познаване на клиниката и цитогенетиката на хромозомните заболявания, тяхната патогенеза, дори в общи линии, все още е неясна. Не е разработена обща схема за развитие на сложни патологични процеси, причинени от хромозомни аномалии и водещи до появата на най-сложните фенотипове на хромозомни заболявания. Ключова връзка в развитието на хромозомна болест във всеки

формулярът не беше намерен. Някои автори предполагат, че тази връзка е дисбаланс в генотипа или нарушение на общия генен баланс. Подобно определение обаче не дава нищо конструктивно. Генотипният дисбаланс е състояние, а не връзка в патогенезата, той трябва да се реализира чрез някакви специфични биохимични или клетъчни механизми във фенотипа (клиничната картина) на заболяването.

Систематизирането на данните за механизмите на нарушения при хромозомни заболявания показва, че при всяка тризомия и частична монозомия могат да се разграничат 3 вида генетични ефекти: специфични, полуспецифични и неспецифични.

Специфичниефектите трябва да бъдат свързани с промяна в броя на структурните гени, кодиращи протеиновия синтез (при тризомия броят им се увеличава, при монозомия намалява). Многобройни опити за откриване на специфични биохимични ефекти са потвърдили тази позиция само за няколко гена или техни продукти. Често при числени хромозомни нарушения няма строго пропорционална промяна в нивото на генна експресия, което се обяснява с дисбаланса на сложните регулаторни процеси в клетката. По този начин изследванията на пациенти със синдром на Даун позволиха да се идентифицират 3 групи гени, локализирани на хромозома 21, в зависимост от промените в нивото на тяхната активност по време на тризомия. Първата група включва гени, чието ниво на експресия значително надвишава нивото на активност в дизомичните клетки. Предполага се, че именно тези гени определят формирането на основните клинични признаци на синдрома на Даун, регистрирани при почти всички пациенти. Втората група се състои от гени, чието ниво на експресия частично се припокрива с нивото на експресия в нормален кариотип. Смята се, че тези гени определят образуването на променливи признаци на синдрома, които не се наблюдават при всички пациенти. И накрая, третата група включва гени, чието ниво на експресия в дизомични и тризомични клетки е практически същото. Очевидно тези гени са най-малко вероятно да участват във формирането на клиничните характеристики на синдрома на Даун. Трябва да се отбележи, че само 60% от гените, локализирани на хромозома 21 и експресирани в лимфоцити и 69% от гените, експресирани във фибробласти, принадлежат към първите две групи. Някои примери за такива гени са дадени в табл. 5.3.

Таблица 5.3.Дозозависими гени, които определят формирането на клинични признаци на синдрома на Даун при тризомия 21

Край на таблица 5.3

Биохимичното изследване на фенотипа на хромозомните заболявания все още не е довело до разбиране на пътищата на патогенезата на вродени нарушения на морфогенезата, възникващи в резултат на хромозомни аномалии в широкия смисъл на думата. Откритите биохимични аномалии все още трудно се свързват с фенотипните характеристики на заболяванията на органно и системно ниво. Промяната в броя на алелите на даден ген не винаги води до пропорционална промяна в производството на съответния протеин. При хромозомно заболяване активността на други ензими или количеството протеини, чиито гени са локализирани върху хромозоми, които не участват в дисбаланса, винаги се променят значително. В нито един случай не е открит маркерен протеин при хромозомни заболявания.

Полуспецифични ефектипри хромозомни заболявания те могат да се дължат на промяна в броя на гените, които обикновено се представят под формата на многобройни копия. Тези гени включват гени за rRNA и tRNA, хистонови и рибозомни протеини, контрактилни протеини актин и тубулин. Тези протеини обикновено контролират ключовите етапи на клетъчния метаболизъм, процесите на клетъчно делене и междуклетъчните взаимодействия. Какви са фенотипните ефекти от дисбаланс на това

групи гени, как се компенсира техният дефицит или излишък, все още не е известно.

Неспецифични ефектиХромозомните аномалии са свързани с промени в хетерохроматина в клетката. Важната роля на хетерохроматина в клетъчното делене, клетъчния растеж и други биологични функции е извън съмнение. По този начин неспецифичните и частично полуспецифичните ефекти ни доближават до клетъчните механизми на патогенезата, които със сигурност играят важна роля при вродените малформации.

Голямо количество фактически материал позволява да се сравни клиничният фенотип на заболяването с цитогенетичните промени (фенокариотипни корелации).

Общо за всички форми на хромозомни заболявания е множеството лезии. Това са краниофациални дисморфии, вродени малформации на вътрешни и външни органи, забавен вътрематочен и постнатален растеж и развитие, умствена изостаналост, дисфункции на нервната, ендокринната и имунната система. При всяка форма на хромозомни заболявания се наблюдават 30-80 различни отклонения, частично припокриващи се (съвпадащи) с различни синдроми. Само малък брой хромозомни заболявания се проявяват със строго определена комбинация от аномалии в развитието, която се използва в клиничната и патологоанатомичната диагностика.

Патогенезата на хромозомните заболявания се развива в ранния пренатален период и продължава в постнаталния период. Множество вродени малформации като основна фенотипна проява на хромозомни заболявания се формират в ранната ембриогенеза, следователно в периода на постнаталната онтогенеза вече са налице всички основни малформации (с изключение на малформациите на гениталните органи). Ранното и многократно увреждане на системите на тялото обяснява известна общност в клиничната картина на различни хромозомни заболявания.

Фенотипна проява на хромозомни аномалии, т.е. Формирането на клиничната картина зависи от следните основни фактори:

Индивидуалността на хромозомата или нейната част, участваща в аномалията (специфичен набор от гени);

Тип аномалия (тризомия, монозомия; пълна, частична);

Размерът на липсващия (с делеция) или излишък (с частична тризомия) материал;

Степента на мозаичност на тялото в аберантни клетки;

Генотипа на организма;

Условия на околната среда (вътрематочно или постнатално).

Степента на отклонения в развитието на организма зависи от качествените и количествени характеристики на наследствената хромозомна аномалия. При изследването на клинични данни при хора относително ниската биологична стойност на хетерохроматичните участъци на хромозомите, доказана при други видове, е напълно потвърдена. Пълни тризомии при живородени се наблюдават само в автозоми, богати на хетерохроматин (8; 9; 13; 18; 21). Това също обяснява полизомията (до пентазомия) на половите хромозоми, при които Y хромозомата има малко гени, а допълнителните X хромозоми са хетерохроматинизирани.

Клиничното сравнение на пълни и мозаечни форми на заболяването показва, че мозаичните форми са средно по-леки. Очевидно това се дължи на наличието на нормални клетки, които частично компенсират генетичния дисбаланс. В индивидуалната прогноза няма пряка връзка между тежестта на хода на заболяването и съотношението на анормалните и нормалните клонове.

Тъй като фено- и кариотипните корелации се изследват за различни дължини на хромозомна мутация, се оказва, че най-специфичните прояви за определен синдром се дължат на отклонения в съдържанието на относително малки сегменти от хромозоми. Дисбалансът в значително количество хромозомен материал прави клиничната картина по-неспецифична. Така специфичните клинични симптоми на синдрома на Даун се проявяват в тризомия по сегмента на дългото рамо на хромозома 21q22.1. За развитието на синдрома на "котешки вик" при делеции на късото рамо на автозома 5 най-важна е средната част на сегмента (5p15). Характерните черти на синдрома на Едуардс са свързани с тризомия на 18q11 хромозомния сегмент.

Всяка хромозомна болест се характеризира с клиничен полиморфизъм, дължащ се на генотипа на организма и условията на околната среда. Вариациите в проявите на патологията могат да бъдат много широки: от смъртоносен ефект до незначителни аномалии в развитието. И така, 60-70% от случаите на тризомия 21 завършват със смърт в пренаталния период, в 30% от случаите децата се раждат със синдром на Даун, който има различни клинични прояви. Монозомия на Х-хромозомата при новородени (Шерешевски-

Търнър) е 10% от всички монозомни ембриони с Х-хромозома (останалите умират), а ако вземем предвид предимплантационната смърт на зиготите X0, тогава живите раждания със синдрома на Шерешевски-Търнър съставляват само 1%.

Въпреки недостатъчното разбиране на моделите на патогенезата на хромозомните заболявания като цяло, някои връзки в общата верига от събития в развитието на отделните форми вече са известни и броят им непрекъснато нараства.

КЛИНИЧНА И ЦИТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА НАЙ-ЧЕСТИТЕ ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Синдром на Даун

Синдромът на Даун, тризомия 21, е най-изследваното хромозомно заболяване. Честотата на синдрома на Даун сред новородените е 1:700-1:800, няма никаква времева, етническа или географска разлика при една и съща възраст на родителите. Честотата на раждане на деца със синдром на Даун зависи от възрастта на майката и в по-малка степен от възрастта на бащата (фиг. 5.3).

С възрастта вероятността да имате деца със синдром на Даун се увеличава значително. И така, при жените на 45 години това е около 3%. Висока честота на деца със синдром на Даун (около 2%) се наблюдава при жени, които раждат рано (до 18 години). Ето защо, за популационни сравнения на честотата на раждане на деца със синдром на Даун, е необходимо да се вземе предвид разпределението на раждащите жени по възраст (делът на жените, раждащи след 30-35 години, в общия брой на раждащи жени). Това разпределение понякога се променя в рамките на 2-3 години за едно и също население (например при рязка промяна на икономическата ситуация в страната). Известно е увеличаване на честотата на синдрома на Даун с увеличаване на възрастта на майката, но повечето деца със синдром на Даун все още се раждат от майки на възраст под 30 години. Това се дължи на по-големия брой бременности в тази възрастова група в сравнение с по-възрастните жени.

Ориз. 5.3.Зависимостта на честотата на раждане на деца със синдром на Даун от възрастта на майката

В литературата се описва "групирането" на раждането на деца със синдром на Даун на определени интервали в някои страни (градове, провинции). Тези случаи могат да се обяснят повече със стохастични флуктуации в спонтанното ниво на неразпадане на хромозомите, отколкото с влиянието на предполагаеми етиологични фактори (вирусна инфекция, ниски дози радиация, хлорофос).

Цитогенетичните варианти на синдрома на Даун са разнообразни. Въпреки това, по-голямата част (до 95%) са случаи на пълна тризомия 21 поради неразпадане на хромозомите по време на мейозата. Приносът на майчиното недизюнкция към тези гаметични форми на заболяването е 85-90%, докато този на бащата е само 10-15%. В същото време приблизително 75% от нарушенията се появяват в първото разделение на мейозата при майката и само 25% - във второто. Около 2% от децата със синдром на Даун имат мозаични форми на тризомия 21 (47, + 21/46). Приблизително 3-4% от пациентите имат транслокационна форма на тризомия според вида на Робертсонови транслокации между акроцентриците (D/21 и G/21). Около 1/4 от транслокационните форми са наследени от родителите носители, докато 3/4 от транслокациите се случват de novo.Основните видове хромозомни нарушения, открити при синдрома на Даун, са представени в таблица. 5.4.

Таблица 5.4.Основните видове хромозомни аномалии при синдрома на Даун

Съотношението на момчета и момичета със синдром на Даун е 1:1.

Клинични симптомиСиндромът на Даун е разнообразен: това са вродени малформации, нарушения на постнаталното развитие на нервната система и вторичен имунен дефицит и др. Децата със синдром на Даун се раждат на термин, но с умерено тежка пренатална хипоплазия (8-10% под средното). Много от симптомите на синдрома на Даун се забелязват при раждането и стават по-изразени по-късно. Квалифициран педиатър установява правилната диагноза на синдрома на Даун в родилния дом в поне 90% от случаите. От краниофациалните дисморфии се отбелязва монголоиден разрез на очите (по тази причина синдромът на Даун отдавна се нарича монголоидизъм), брахицефалия, кръгло сплескано лице, плосък гръб на носа, епикантус, голям (обикновено изпъкнал) език , и деформирани ушни миди (фиг. 5.4). Мускулен хипото-

Ориз. 5.4.Деца на различна възраст с характерни черти на синдрома на Даун (брахицефалия, кръгло лице, макроглосия и отворена уста, епикантус, хипертелоризъм, широк мост на носа, шаранова уста, страбизъм)

ния се съчетава с разхлабване на ставите (фиг. 5.5). Често има вродени сърдечни заболявания, клинодактилия, типични промени в дерматоглифите (четири пръста или "маймуна", гънка в дланта (фиг. 5.6), две кожни гънки вместо три на малкия пръст, високо положение на трирадиуса, и т.н.). Стомашно-чревни нарушения са редки.

Ориз. 5.5.Тежка хипотония при пациент със синдром на Даун

Ориз. 5.6.Длани на възрастен мъж със синдром на Даун (повишени бръчки, на лявата ръка четири пръста или "маймуна", гънка)

Синдромът на Даун се диагностицира въз основа на комбинация от няколко симптома. Следните 10 признака са най-важни за поставяне на диагнозата, наличието на 4-5 от тях категорично показва синдром на Даун:

Сплескване на профила на лицето (90%);

Липса на сукателен рефлекс (85%);

Мускулна хипотония (80%);

Монголоиден разрез на палпебралните фисури (80%);

Излишна кожа на шията (80%);

Разхлабени стави (80%);

Диспластичен таз (70%);

Диспластични (деформирани) ушни миди (60%);

Клинодактилия на малкия пръст (60%);

Сгъване на четири пръста (напречна линия) на дланта (45%).

От голямо значение за диагностиката е динамиката на физическото и психическото развитие на детето - при синдрома на Даун то е забавено. Височината на възрастните пациенти е с 20 см под средната. Умствената изостаналост може да достигне ниво на имбецилност без специални методи на обучение. Децата със синдром на Даун са привързани, внимателни, послушни, търпеливи в ученето. IQ (IQ)при различните деца може да бъде от 25 до 75.

Реакцията на децата със синдром на Даун на влиянието на околната среда често е патологична поради слаб клетъчен и хуморален имунитет, намалено възстановяване на ДНК, недостатъчно производство на храносмилателни ензими и ограничени компенсаторни възможности на всички системи. Поради тази причина децата със синдром на Даун често боледуват от пневмония и трудно понасят детските инфекции. Имат дефицит на телесно тегло, изразена хиповитаминоза.

Вродените малформации на вътрешните органи, намалената адаптивност на децата със синдром на Даун често водят до смърт през първите 5 години. Последица от променен имунитет и недостатъчност на възстановителните системи (за увредена ДНК) са левкемиите, които често се срещат при пациенти със синдром на Даун.

Диференциална диагноза се извършва с вроден хипотиреоидизъм, други форми на хромозомни аномалии. Цитогенетичното изследване на деца е показано не само при съмнение за синдром на Даун, но и при клинично установена диагноза, тъй като цитогенетичните характеристики на пациента са необходими за прогнозиране на здравето на бъдещите деца от родителите и техните роднини.

Етичните проблеми при синдрома на Даун са многостранни. Въпреки повишения риск от раждане на дете със синдром на Даун и други хромозомни синдроми, лекарят трябва да избягва директни препоръки.

препоръки за ограничаване на раждаемостта при жени от по-възрастната възрастова група, тъй като рискът по възраст остава доста нисък, особено като се имат предвид възможностите за пренатална диагностика.

Недоволството сред родителите често се причинява от формата на докладване от лекар за диагнозата синдром на Даун при дете. Обикновено е възможно да се диагностицира синдром на Даун по фенотипни характеристики веднага след раждането. Лекар, който се опитва да откаже да постави диагноза, преди да изследва кариотипа, може да загуби уважението на роднините на детето. Важно е да кажете на родителите възможно най-скоро след раждането на бебето най-малкото за вашите подозрения, но не трябва напълно да информирате родителите на бебето за диагнозата. Трябва да се даде достатъчно информация чрез незабавни отговори на въпроси и контакт с родителите до деня, в който стане възможно по-подробно обсъждане. Незабавната информация трябва да включва обяснение на етиологията на синдрома, за да се избегнат взаимни обвинения на съпрузите и описание на изследванията и процедурите, необходими за пълна оценка на здравето на детето.

Пълно обсъждане на диагнозата трябва да се проведе веднага след като родилката повече или по-малко се възстанови от стреса на раждането, обикновено на първия ден след раждането. До този момент майките имат много въпроси, на които трябва да се отговори точно и определено. Важно е да положите всички усилия и двамата родители да присъстват на тази среща. Детето веднага става обект на обсъждане. През този период е твърде рано да се зареждат родителите с цялата информация за болестта, тъй като новите и сложни концепции отнемат време за разбиране.

Не се опитвайте да правите прогнози. Безполезно е да се опитвате да предскажете точно бъдещето на което и да е дете. Древните митове като "Той поне винаги ще обича и ще се наслаждава на музиката" са непростими. Необходимо е да се представи картина, нарисувана с широки щрихи, и имайте предвид, че способностите на всяко дете се развиват индивидуално.

85% от децата със синдром на Даун, родени в Русия (в Москва - 30%), са оставени от родителите си на грижите на държавата. Родителите (а често и педиатрите) не знаят, че с подходящо обучение такива деца могат да станат пълноправни членове на семейството.

Медицинските грижи за деца със синдром на Даун са многостранни и неспецифични. Вродените сърдечни дефекти се елиминират своевременно.

Постоянно се провежда общоукрепващо лечение. Храната трябва да е пълноценна. Необходима е внимателна грижа за болно дете, защита от действието на вредни фактори на околната среда (настинки, инфекции). Големият успех в спасяването на живота на деца със синдром на Даун и тяхното развитие се осигурява от специални методи на обучение, укрепване на физическото здраве от ранна детска възраст, някои форми на лекарствена терапия, насочени към подобряване на функциите на централната нервна система. Много пациенти с тризомия 21 вече могат да водят независим живот, да овладеят прости професии, да създадат семейства. Средната продължителност на живота на такива пациенти в индустриализираните страни е 50-60 години.

Синдром на Патау (тризомия 13)

Синдромът на Патау е отделен като независима нозологична форма през 1960 г. в резултат на цитогенетично изследване на деца с вродени малформации. Честотата на синдрома на Patau сред новородените е 1: 5000-7000. Има цитогенетични варианти на този синдром. Проста пълна тризомия 13 в резултат на неразделяне на хромозомите в мейозата при един от родителите (главно при майката) се среща при 80-85% от пациентите. Останалите случаи се дължат главно на прехвърлянето на допълнителна хромозома (по-точно нейното дълго рамо) при Робертсонови транслокации от типа D/13 и G/13. Открити са и други цитогенетични варианти (мозаицизъм, изохромозома, не-Робъртсонови транслокации), но те са изключително редки. Клиничната и патологоанатомична картина на простите тризомни форми и транслокационните форми не се различават.

Съотношението на половете при синдрома на Patau е близо до 1: 1. Децата със синдром на Patau се раждат с истинска пренатална хипоплазия (25-30% под средното), което не може да се обясни с лека недоносеност (средна гестационна възраст 38,3 седмици). Характерно усложнение на бременността при носене на плод със синдром на Патау е полихидрамнионът: среща се в почти 50% от случаите. Синдромът на Patau е придружен от множество вродени малформации на мозъка и лицето (фиг. 5.7). Това е патогенетично единична група от ранни (и следователно тежки) нарушения в образуването на мозъка, очните ябълки, костите на мозъка и лицевите части на черепа. Обиколката на черепа обикновено е намалена и се появява тригоноцефалия. Чело наклонено, ниско; очните фисури са тесни, моста на носа е хлътнал, ушните миди са ниски и деформирани.

Ориз. 5.7.Новородени със синдром на Patau (тригоноцефалия (b); двустранна цепка на устната и небцето (b); тесни палпебрални фисури (b); ниско разположени (b) и деформирани (a) ушни миди; микрогения (a); флексорна позиция на ръцете)

милитиран. Типичен симптом на синдрома на Patau е цепнатина на устната и небцето (обикновено двустранна). Дефекти на няколко вътрешни органи винаги се срещат в различни комбинации: дефекти в преградите на сърцето, непълна ротация на червата, кисти на бъбреците, аномалии на вътрешните полови органи, дефекти на панкреаса. Като правило се наблюдава полидактилия (по-често двустранна и на ръцете) и флексорна позиция на ръцете. Честотата на различните симптоми при деца със синдром на Патау според системите е както следва: лице и мозъчна част на черепа - 96,5%, опорно-двигателен апарат - 92,6%, централна нервна система - 83,3%, очна ябълка - 77,1%, сърдечно-съдова система - 79,4%, храносмилателни органи - 50,6%, пикочна система - 60,6%, полови органи - 73,2%.

Клиничната диагноза на синдрома на Патау се основава на комбинация от характерни малформации. Ако се подозира синдром на Патау, е показан ултразвук на всички вътрешни органи.

Поради тежки вродени малформации повечето деца със синдром на Patau умират през първите седмици или месеци от живота си (95% умират преди 1 година). Някои пациенти обаче живеят няколко години. Освен това в развитите страни има тенденция за увеличаване на продължителността на живота на пациентите със синдром на Патау до 5 години (около 15% от пациентите) и дори до 10 години (2-3% от пациентите).

Други синдроми на вродени малформации (синдроми на Мекел и Мор, тригоноцефалия на Опиц) в някои отношения съвпадат със синдрома на Патау. Решаващият фактор при диагностицирането е изследването на хромозомите. Цитогенетичното изследване е показано във всички случаи, включително и при починали деца. Точната цитогенетична диагноза е необходима за прогнозиране на здравето на бъдещите деца в семейството.

Медицинските грижи за деца със синдром на Патау са неспецифични: операции за вродени малформации (по здравословни причини), възстановително лечение, внимателни грижи, профилактика на настинки и инфекциозни заболявания. Децата със синдром на Патау почти винаги са дълбоки идиоти.

Синдром на Едуардс (тризомия 18)

В почти всички случаи синдромът на Едуардс се причинява от проста тризомична форма (гаметична мутация в един от родителите). Има и мозаечни форми (неразпадане в ранните етапи на смачкване). Транслокационните форми са изключително редки и по правило това са частични, а не пълни тризомии. Няма клинични разлики между цитогенетично различни форми на тризомия.

Честотата на синдрома на Едуардс сред новородените е 1: 5000-1: 7000. Съотношението на момчетата и момичетата е 1:3. Причините за преобладаването на момичетата сред пациентите все още не са ясни.

При синдрома на Едуардс има изразено забавяне на пренаталното развитие с нормална продължителност на бременността (раждане на термина). На фиг. 5.8-5.11 показва дефекти в синдрома на Edwards. Това са множество вродени малформации на лицевата част на черепа, сърцето, скелетната система и половите органи. Черепът е долихоцефален; долната челюст и отворът на устата са малки; палпебралните фисури са тесни и къси; ушните миди са деформирани и ниско разположени. Други външни признаци включват флексорна позиция на ръцете, необичайно стъпало (петата изпъква, сводът увисва), първият пръст е по-къс от втория. гръбначен мозък

Ориз. 5.8.Новородено със синдром на Едуардс (изпъкнал тил, микрогения, флексорна позиция на ръката)

Ориз. 5.9.Позицията на пръстите, характерна за синдрома на Едуардс (възраст на детето 2 месеца)

Ориз. 5.10.Люлеещ се крак (петата стърчи навън, сводът увисва)

Ориз. 5.11.Хипогенитализъм при момче (крипторхизъм, хипоспадия)

херния и цепнатина на устната са редки (5% от случаите на синдром на Edwards).

Разнообразните симптоми на синдрома на Едуардс при всеки пациент се проявяват само частично: лицето и мозъчната част на черепа - 100%, опорно-двигателният апарат - 98,1%, централната нервна система - 20,4%, очите - 13,61%, сърдечно-съдовата система - 90,8%, храносмилателни органи - 54,9%, пикочна система - 56,9%, полови органи - 43,5%.

Както може да се види от представените данни, най-значимите промени в диагнозата на синдрома на Едуардс са промени в мозъка на черепа и лицето, опорно-двигателния апарат и малформации на сърдечно-съдовата система.

Децата със синдром на Едуардс умират в ранна възраст (90% преди 1 година) от усложнения, причинени от вродени малформации (асфиксия, пневмония, чревна обструкция, сърдечно-съдова недостатъчност). Клиничната и дори патологично-анатомичната диференциална диагноза на синдрома на Едуардс е трудна, поради което във всички случаи е показано цитогенетично изследване. Индикациите за него са същите като за тризомия 13 (виж по-горе).

Тризомия 8

Клиничната картина на синдрома на тризомия 8 е описана за първи път от различни автори през 1962 и 1963 г. при деца с умствена изостаналост, липса на патела и други вродени малформации. Цитогенетично е установен мозаицизъм върху хромозома от група C или D, тъй като по това време не е имало индивидуална идентификация на хромозомите. Пълната тризомия 8 обикновено е фатална. Често се среща в пренатално мъртви ембриони и фетуси. Сред новородените тризомия 8 се среща с честота не повече от 1: 5000, преобладават момчетата (съотношението на момчетата и момичетата е 5: 2). Повечето от описаните случаи (около 90%) са свързани с мозаечни форми. Заключението за пълна тризомия при 10% от пациентите се основава на изследване на една тъкан, което в строгия смисъл на думата не е достатъчно, за да се изключи мозаицизъм.

Тризомия 8 е резултат от новопоявила се мутация (неразпадане на хромозоми) в ранните етапи на бластулата, с изключение на редки случаи на нова мутация в гаметогенезата.

Няма разлики в клиничната картина на пълни и мозаечни форми. Тежестта на клиничната картина варира в широки граници.

Ориз. 5.12.Тризомия 8 (мозаицизъм) (обърната долна устна, епикантус, абнормна пина)

Ориз. 5.13. 10-годишно момче с тризомия 8 (умствена недостатъчност, големи щръкнали уши с опростен модел)

Ориз. 5.14.Контрактури на интерфалангеалните стави при тризомия 8

Причините за тези вариации са неизвестни. Не са открити корелации между тежестта на заболяването и дела на тризомичните клетки.

Бебетата с тризомия 8 се раждат доносени. Възрастта на родителите не се разграничава от общата извадка.

За заболяването са най-характерни отклонения в структурата на лицето, дефекти в опорно-двигателния апарат и отделителната система (фиг. 5.12-5.14). Това са изпъкнало чело (в 72%), страбизъм, епикантус, дълбоко поставени очи, хипертелоризъм на очите и зърната, високо небце (понякога цепнатина), дебели устни, извърната долна устна (в 80,4%), голяма ушни миди с дебел лоб, ставни контрактури (в 74%), камптодактилия, аплазия на пателата (в 60,7%), дълбоки бразди между интердигиталните възглавнички (в 85,5%), четирипръстна гънка, аномалии на ануса. Ултразвукът разкрива аномалии на гръбначния стълб (допълнителни прешлени, непълно затваряне на гръбначния канал), аномалии във формата и положението на ребрата или допълнителни ребра.

Броят на симптомите при новородени варира от 5 до 15 или повече.

При тризомия 8 прогнозата за физическо, психическо развитие и живот е неблагоприятна, въпреки че са описани пациенти на възраст 17 години. С течение на времето пациентите развиват умствена изостаналост, хидроцефалия, ингвинална херния, нови контрактури, аплазия на corpus callosum, кифоза, сколиоза, аномалии на тазобедрената става, тесен таз, тесни рамене.

Няма специфични лечения. Хирургичните интервенции се извършват по жизнени показания.

Полизомия на половите хромозоми

Това е голяма група от хромозомни заболявания, представени от различни комбинации от допълнителни X или Y хромозоми, а в случаите на мозаицизъм - от комбинации от различни клонове. Общата честота на полизомията на X или Y хромозомите сред новородените е 1,5: 1000-2: 1000. По принцип това са полизомията XXX, XXY и XYY. Мозаечните форми са приблизително 25%. Таблица 5.5 показва видовете полизомия по полови хромозоми.

Таблица 5.5.Видове полизомия на половите хромозоми при хората

Обобщените данни за честотата на децата с аномалии в половите хромозоми са представени в табл. 5.6.

Таблица 5.6.Приблизителна честота на децата с аномалии на половите хромозоми

Синдром Triplo-X (47,XXX)

Сред новородените момичета честотата на синдрома е 1: 1000. Жените с XXX кариотип в пълна или мозаечна форма имат основно нормално физическо и психическо развитие, те обикновено се откриват случайно по време на преглед. Това се обяснява с факта, че в клетките две Х хромозоми са хетерохроматинизирани (две тела на полов хроматин) и само една функционира, както при нормална жена. Като правило, жена с XXX кариотип няма аномалии в сексуалното развитие, има нормална плодовитост, въпреки че рискът от хромозомни аномалии в потомството и появата на спонтанни аборти е повишен.

Интелектуалното развитие е нормално или на долната граница на нормата. Само някои жени с triplo-X имат репродуктивни нарушения (вторична аменорея, дисменорея, ранна менопауза и др.). Аномалии в развитието на външните гениталии (признаци на дисембриогенеза) се откриват само при задълбочен преглед, те са незначително изразени и не служат като причина за консултация с лекар.

Варианти на синдрома на X-полизомия без Y хромозома с повече от 3 X хромозоми са редки. С увеличаване на броя на допълнителните Х хромозоми се увеличават отклоненията от нормата. При жени с тетра- и пентазомия са описани умствена изостаналост, краниофациална дисморфия, аномалии на зъбите, скелета и гениталните органи. Жените обаче, дори и с тетразомия на Х-хромозомата, имат потомство. Вярно е, че такива жени имат повишен риск от раждане на момиче с triplo-X или момче със синдром на Klinefelter, тъй като триплоидните оогонии образуват монозомични и дизомни клетки.

Синдром на Клайнфелтер

Включва случаи на полизомия на половата хромозома, при която има поне две X хромозоми и поне една Y хромозома. Най-често срещаният и типичен клиничен синдром е синдромът на Klinefelter с набор от 47,XXY. Този синдром (в пълна и мозаечна версия) се среща с честота 1: 500-750 новородени момчета. Варианти на полизомия с голям брой X- и Y-хромозоми (виж Таблица 5.6) са редки. Клинично те се наричат ​​също синдром на Клайнфелтер.

Наличието на Y хромозома определя формирането на мъжкия пол. Преди пубертета момчетата се развиват почти нормално, само с леко изоставане в умственото развитие. Генетичният дисбаланс, дължащ се на допълнителната Х хромозома, се проявява клинично по време на пубертета под формата на недоразвитие на тестисите и вторични мъжки полови белези.

Пациентите са високи, женски тип телосложение, гинекомастия, слабо лицево, аксиларно и пубисно окосмяване (фиг. 5.15). Тестисите са намалени, хистологично се откриват дегенерация на зародишния епител и хиалиноза на семенните връзки. Пациентите са безплодни (азооспермия, олигоспермия).

Синдром на дисомия

върху Y хромозомата (47,XYY)

Среща се с честота 1:1000 новородени момчета. Повечето мъже с такъв набор от хромозоми са малко по-различни от тези с нормален набор от хромозоми по отношение на физическото и умственото развитие. Те са малко по-високи от средния, умствено развити, не са дисморфични. Няма забележими отклонения нито в половото развитие, нито в хормоналния статус, нито в плодовитостта при повечето XYY-индивиди. Няма повишен риск от раждане на деца с хромозомни аномалии при XYY индивиди. Близо половината от момчетата на възраст 47, XYY се нуждаят от допълнителна педагогическа помощ поради забавено развитие на речта, затруднения в четенето и произношението. IQ (IQ) е средно с 10-15 точки по-нисък. От поведенческите характеристики се отбелязват дефицит на вниманието, хиперактивност и импулсивност, но без изразена агресия или психопатологично поведение. През 60-те и 70-те години на миналия век беше отбелязано, че делът на мъжете XYY се увеличава в затворите и психиатричните болници, особено сред високите. Понастоящем тези предположения се считат за неверни. Невъзможността обаче

Ориз. 5.15.Синдром на Клайнфелтер. Висок, гинекомастия, женски тип пубисно окосмяване

Прогнозирането на резултата от развитието в отделни случаи прави идентифицирането на XYY плода една от най-трудните задачи в генетичното консултиране при пренатална диагностика.

Синдром на Шерешевски-Търнър (45, X)

Това е единствената форма на монозомия при живородени. Най-малко 90% от концепциите с 45,X кариотип са спонтанно абортирани. Монозомията X представлява 15-20% от всички анормални абортни кариотипове.

Честотата на синдрома на Шерешевски-Търнър е 1: 2000-5000 новородени момичета. Цитогенетиката на синдрома е разнообразна. Наред с истинската монозомия във всички клетки (45, X), има и други форми на хромозомни аномалии в половите хромозоми. Това са делеции на късото или дългото рамо на Х-хромозомата, изохромозомите, пръстенните хромозоми, както и различни видове мозаицизъм. Само 50-60% от пациентите със синдром на Shereshevsky-Turner имат проста пълна монозомия (45, X). Единствената Х хромозома в 80-85% от случаите е от майчин произход и само 15-20% от бащин произход.

В други случаи синдромът се дължи на различни видове мозаицизъм (обикновено 30-40%) и по-редки варианти на делеции, изохромозоми, пръстенни хромозоми.

Хипогонадизъм, недоразвитие на половите органи и вторичните полови белези;

Вродени малформации;

Нисък ръст.

От страна на репродуктивната система има липса на гонади (агенезия на гонадите), хипоплазия на матката и фалопиевите тръби, първична аменорея, слаб растеж на пубисното и аксиларното окосмяване, недоразвитие на млечните жлези, дефицит на естроген и излишък на хипофизни гонадотропини. Децата със синдром на Шерешевски-Търнър често (до 25% от случаите) имат различни вродени сърдечни и бъбречни дефекти.

Външният вид на пациентите е доста особен (макар и не винаги). Новородените и кърмачетата имат къс врат с излишна кожа и птеригоидни гънки, лимфен оток на краката (фиг. 5.16), пищялите, ръцете и предмишниците. В училище и особено в юношеска възраст се открива забавяне на растежа, в

Ориз. 5.16.Лимфедем на стъпалото при новородено със синдром на Шерешевски-Търнър. Малки стърчащи нокти

Ориз. 5.17.Момиче със синдром на Шерешевски-Търнър (цервикални птеригоидни гънки, широко разположени и недоразвити зърна на млечните жлези)

развитие на вторични полови белези (фиг. 5.17). При възрастни, скелетни нарушения, краниофациални дисморфии, валгусно отклонение на коленните и лакътните стави, скъсяване на метакарпалните и метатарзалните кости, остеопороза, гръден кош, слабо окосмяване на шията, антимонголоиден разрез на палпебралните фисури, птоза, епикантус, ретрогения , ниско положение на ушните миди. Растежът на възрастните пациенти е с 20-30 см под средния. Тежестта на клиничните (фенотипни) прояви зависи от много все още неизвестни фактори, включително вида на хромозомната патология (монозомия, делеция, изохромозома). Мозаечните форми на заболяването като правило имат по-слаби прояви в зависимост от съотношението на клоновете 46XX:45X.

Таблица 5.7 представя данни за честотата на основните симптоми при синдрома на Шерешевски-Търнър.

Таблица 5.7.Клинични симптоми на синдрома на Шерешевски-Търнър и тяхната поява

Лечението на пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър е сложно:

Реконструктивна хирургия (вродени малформации на вътрешните органи);

Пластична хирургия (отстраняване на птеригоидни гънки и др.);

Хормонално лечение (естроген, растежен хормон);

Психотерапия.

Навременното използване на всички методи на лечение, включително използването на генетично модифициран растежен хормон, дава възможност на пациентите да постигнат приемлив растеж и да водят пълноценен живот.

Синдроми на частична анеуплоидия

Тази голяма група синдроми се причинява от хромозомни мутации. Какъвто и тип хромозомна мутация да е била първоначално (инверсия, транслокация, дупликация, делеция), появата на клиничен хромозомен синдром се определя или от излишък (частична тризомия), или от дефицит (частична монозомия) на генетичен материал, или и двете от ефекта на различни променени части от хромозомния набор. Към днешна дата са открити около 1000 различни варианта на хромозомни мутации, наследени от родители или възникващи в ранна ембриогенеза. Въпреки това, само тези пренареждания (има около 100 от тях) се считат за клинични форми на хромозомни синдроми, според които

Описани са няколко пробанда със съвпадение между характера на цитогенетичните промени и клиничната картина (корелация на кариотипа и фенотипа).

Частичните анеуплоидии възникват главно в резултат на неточен кросинговър в хромозоми с инверсии или транслокации. Само в малък брой случаи е възможна първичната поява на делеции в гаметата или в клетката в ранните етапи на разцепване.

Частичната анеуплоидия, както и пълната анеуплоидия, причиняват резки отклонения в развитието, поради което принадлежат към групата на хромозомните заболявания. Повечето форми на частични тризомии и монозомии не повтарят клиничната картина на пълните анеуплоидии. Те са самостоятелни нозологични форми. Само при малък брой пациенти клиничният фенотип при частична анеуплоидия съвпада с този при пълните форми (синдром на Shereshevsky-Turner, синдром на Edwards, синдром на Down). В тези случаи говорим за частична анеуплоидия в така наречените участъци от хромозоми, които са критични за развитието на синдрома.

Няма зависимост на тежестта на клиничната картина на хромозомния синдром от формата на частична анеуплоидия или от отделната хромозома. Размерът на частта от хромозомата, участваща в пренареждането, може да бъде важен, но случаи от този вид (по-малка или по-голяма дължина) трябва да се разглеждат като различни синдроми. Трудно е да се идентифицират общи модели на корелации между клиничната картина и естеството на хромозомните мутации, тъй като много форми на частични анеуплоидии се елиминират в ембрионалния период.

Фенотипните прояви на всеки синдром на автозомна делеция се състоят от две групи аномалии: неспецифични находки, общи за много различни форми на частични автозомни анеуплоидии (пренатално забавяне на развитието, микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, подчертано ниско разположени уши, микрогнатия, клинодактилия и др. .); комбинации от находки, типични за синдрома. Най-подходящото обяснение за причините за неспецифичните находки (повечето от които нямат клинично значение) са неспецифичните ефекти на автозомния дисбаланс per se, а не резултатите от делеции или дублиране на специфични локуси.

Хромозомните синдроми, причинени от частична анеуплоидия, имат общи свойства на всички хромозомни заболявания:

вродени нарушения на морфогенезата (вродени малформации, дисморфии), нарушена постнатална онтогенеза, тежест на клиничната картина, намалена продължителност на живота.

Синдром "котешки вик"

Това е частична монозомия на късото рамо на хромозома 5 (5p-). Синдромът на монозомия 5p е първият описан синдром, причинен от хромозомна мутация (делеция). Това откритие е направено от J. Lejeune през 1963 г.

Децата с тази хромозомна аномалия имат необичаен вик, напомнящ настоятелно мяукане или плач на котка. Поради тази причина синдромът е наречен синдром на "плачещата котка". Честотата на синдрома е доста висока за синдромите на делеция - 1: 45 000. Описани са няколкостотин пациенти, така че цитогенетиката и клиничната картина на този синдром са добре проучени.

Цитогенетично в повечето случаи се открива делеция със загуба на 1/3 до 1/2 от дължината на късото рамо на хромозома 5. Загубата на цялото късо рамо или, обратно, незначителна област е рядка. За развитието на клиничната картина на синдрома 5p няма значение размерът на загубената област, а конкретният фрагмент от хромозомата. Само малка област в късото рамо на хромозома 5 (5p15.1-15.2) е отговорна за развитието на пълния синдром. В допълнение към простата делеция, в този синдром са открити и други цитогенетични варианти: пръстенна хромозома 5 (разбира се, с делеция на съответния участък от късото рамо); мозаицизъм чрез заличаване; реципрочна транслокация на късото рамо на хромозома 5 (със загуба на критична област) с друга хромозома.

Клиничната картина на 5p-синдрома варира доста при отделните пациенти по отношение на комбинацията от вродени малформации на органите. Най-характерният признак - "котешки вик" - се дължи на промяна в ларинкса (стеснение, мекота на хрущяла, намаляване на епиглотиса, необичайно нагъване на лигавицата). Почти всички пациенти имат определени промени в мозъчната част на черепа и лицето: лице с форма на луна, микроцефалия, хипертелоризъм, микрогения, епикантус, антимонголоиден разрез на очите, високо небце, плосък гръб на носа (фиг. 5.18). , 5.19). Ушните миди са деформирани и разположени ниско. Освен това има вродени сърдечни дефекти и някои

Ориз. 5.18.Дете с изразени признаци на синдрома на "котешки вик" (микроцефалия, лунообразно лице, епикантус, хипертелоризъм, широка плоска задна част на носа, ниско разположени ушни миди)

Ориз. 5.19.Дете с леки признаци на синдром на "котешки плач".

други вътрешни органи, промени в опорно-двигателния апарат (синдактилия на краката, клинодактилия на петия пръст, плоскостъпие). Разкрива мускулна хипотония, а понякога и диастаза на мускулите на ректуса на корема.

Тежестта на отделните признаци и клиничната картина като цяло се променят с възрастта. И така, "котешкият вик", мускулната хипотония, луновидното лице изчезват почти напълно с възрастта и микроцефалията се проявява по-ясно, психомоторното недоразвитие, страбизмът стават по-забележими. Продължителността на живота на пациентите с 5p-синдром зависи от тежестта на вродените малформации на вътрешните органи (особено сърцето), тежестта на клиничната картина като цяло, нивото на медицинско обслужване и ежедневието. Повечето пациенти умират през първите години, около 10% от пациентите достигат 10-годишна възраст. Има единични описания на пациенти на възраст над 50 години.

Във всички случаи на пациентите и техните родители се показва цитогенетично изследване, тъй като един от родителите може да има реципрочна балансирана транслокация, която при преминаване през етапа на мейоза може да причини делеция на сайта

5r15.1-15.2.

Синдром на Wolf-Hirshhorn (частична монозомия 4p-)

Причинява се от делеция на сегмент от късото рамо на хромозома 4. Клинично синдромът на Wolf-Hirshhorn се проявява с множество вродени малформации, последвани от рязко изоставане във физическото и психомоторното развитие. Още в утробата се забелязва хипоплазия на плода. Средното телесно тегло на децата при раждане от доносена бременност е около 2000 g, т.е. пренаталната хипоплазия е по-изразена, отколкото при други частични монозомии. Децата със синдром на Wolff-Hirschhorn имат следните признаци (симптоми): микроцефалия, коракоиден нос, хипертелоризъм, епикантус, необичайни ушни миди (често с преаурикуларни гънки), цепнатина на устната и небцето, аномалии на очните ябълки, антимонголоиден разрез на очите, малък

Ориз. 5.20.Деца със синдром на Wolff-Hirschhorn (микроцефалия, хипертелоризъм, епикантус, абнормни ушни миди, страбизъм, микрогения, птоза)

реплика уста, хипоспадия, крипторхизъм, сакрална ямка, деформация на краката и др. (фиг. 5.20). Наред с малформациите на външните органи, повече от 50% от децата имат малформации на вътрешните органи (сърце, бъбреци, стомашно-чревен тракт).

Жизнеспособността на децата е рязко намалена, повечето умират преди навършване на 1 година. Описан е само 1 пациент на възраст 25 години.

Цитогенетиката на синдрома е доста характерна, подобно на много синдроми на делеция. В около 80% от случаите пробандът има делеция на част от късото рамо на хромозома 4, а родителите имат нормални кариотипове. Останалите случаи се дължат на транслокационни комбинации или пръстенови хромозоми, но винаги има загуба на 4p16 фрагмента.

Цитогенетичното изследване на пациента и неговите родители е показано за изясняване на диагнозата и прогнозата за здравето на бъдещите деца, тъй като родителите могат да имат балансирани транслокации. Честотата на раждане на деца със синдром на Wolf-Hirschhorn е ниска (1: 100 000).

Синдром на частична тризомия на късото рамо на хромозома 9 (9p+)

Това е най-честата форма на частична тризомия (публикувани са около 200 съобщения за такива пациенти).

Клиничната картина е разнообразна и включва вътрематочни и постнатални нарушения на развитието: забавяне на растежа, умствена изостаналост, микробрахицефалия, антимонголоиден процеп на очите, енофталм (дълбоко поставени очи), хипертелоризъм, заоблен връх на носа, спуснати ъгли на устата, ниски. -легнали изпъкнали ушни миди със сплескан модел, хипоплазия (понякога дисплазия) на ноктите (фиг. 5.21). Вродени сърдечни дефекти са открити при 25% от пациентите.

По-рядко се срещат други вродени аномалии, които са общи за всички хромозомни заболявания: епикантус, страбизъм, микрогнатия, високо извито небце, сакрален синус, синдактилия.

Пациентите със синдром 9p+ се раждат на термин. Пренаталната хипоплазия е умерено изразена (средното телесно тегло на новородените е 2900-3000 g). Прогнозата за живота е сравнително благоприятна. Болните живеят до дълбока старост и преклонна възраст.

Цитогенетиката на синдрома 9p+ е разнообразна. Повечето случаи са резултат от небалансирани транслокации (фамилни или спорадични). Описани са също прости дупликации, изохромозоми 9p.

Ориз. 5.21.Тризомия 9p+ синдром (хипертелоризъм, птоза, епикантус, луковичен нос, къс филтър, големи, ниско разположени ушни миди, дебели устни, къс врат): а - 3-годишно дете; b - жена на 21 години

Клиничните прояви на синдрома са еднакви при различни цитогенетични варианти, което е напълно разбираемо, тъй като във всички случаи има троен набор от гени за част от късото рамо на хромозома 9.

Синдроми, дължащи се на микроструктурни аберации на хромозомите

Тази група включва синдроми, причинени от незначителни, до 5 милиона bp, делеции или дублирания на строго определени участъци от хромозоми. Съответно те се наричат ​​синдроми на микроделеция и микродупликация. Много от тези синдроми първоначално са описани като доминантни заболявания (точкови мутации), но по-късно, с помощта на съвременни цитогенетични методи с висока разделителна способност (особено молекулярно-цитогенетични), е установена истинската етиология на тези заболявания. С използването на CGH върху микрочипове стана възможно да се открият делеции и дублирания на хромозоми до един ген със съседни региони, което направи възможно не само значително разширяване на списъка на синдромите на микроделеция и микродупликация, но и подход

разбиране на генофенотипните корелации при пациенти с микроструктурни аберации на хромозомите.

Именно на примера за дешифриране на механизмите на развитие на тези синдроми може да се види взаимното проникване на цитогенетичните методи в генетичния анализ, молекулярно-генетичните методи в клиничната цитогенетика. Това дава възможност да се дешифрира природата на неразбираеми досега наследствени заболявания, както и да се изяснят функционалните връзки между гените. Очевидно развитието на синдромите на микроделеция и микродупликация се основава на промени в дозата на гените в областта на хромозомата, засегната от пренареждането. Все още обаче не е установено какво точно е в основата на формирането на повечето от тези синдроми - липсата на специфичен структурен ген или по-разширен регион, съдържащ няколко гена. Заболявания, които възникват в резултат на микроделеции на хромозомна област, съдържаща няколко генни локуса, се предполага, че се наричат ​​синдроми на съседни гени. За формирането на клиничната картина на тази група заболявания отсъствието на продукта на няколко гена, засегнати от микроделеция, е фундаментално важно. По своята същност синдромите на съседни гени са на границата между менделските моногенни заболявания и хромозомните заболявания (фиг. 5.22).

Ориз. 5.22.Размери на геномни пренареждания при различни видове генетични заболявания. (Според Stankiewicz P., Lupski J.R. Архитектура на генома, пренареждания и геномни нарушения // Тенденции в генетиката. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Типичен пример за такова заболяване е синдромът на Prader-Willi, в резултат на микроделеция от 4 милиона bp. в областта q11-q13 на хромозома 15 от бащин произход. Микроделецията при синдрома на Prader-Willi засяга 12 отпечатани гена (SNRPN, NDN, MAGEL2и редица други), които обикновено се експресират само от бащината хромозома.

Също така остава неясно как състоянието на локуса в хомоложната хромозома влияе върху клиничната проява на синдромите на микроделеция. Очевидно естеството на клиничните прояви на различните синдроми е различно. Патологичният процес при някои от тях се развива чрез инактивиране на туморни супресори (ретинобластом, тумори на Wilms), клиниката на други синдроми се дължи не само на делеции като такива, но и на феномена на хромозомния импринтинг и унипарентални дисомии (Prader-Willi синдроми на Ангелман, Беквит-Видеман). Клиничните и цитогенетичните характеристики на синдромите на микроделеция непрекъснато се усъвършенстват. Таблица 5.8 предоставя примери за някои от синдромите, причинени от микроделеции или микродупликации на малки фрагменти от хромозоми.

Таблица 5.8.Преглед на синдромите, дължащи се на микроделеции или микродупликации на хромозомни региони

Продължение на таблица 5.8

Край на таблица 5.8

Повечето синдроми на микроделеция/микродупликация са редки (1:50 000-100 000 новородени). Клиничната им картина обикновено е ясна. Диагнозата може да се постави чрез комбинация от симптоми. Въпреки това, във връзка с прогнозата за здравето на бъдещите деца в семейството, включително роднини

Ориз. 5.23.Синдром на Langer-Gideon. Множество екзостози

Ориз. 5.24.Момче със синдром на Прадер-Уили

Ориз. 5.25.Момиче със синдром на Ангелман

Ориз. 5.26.Дете със синдром на DiGeorge

родители на пробанда, е необходимо да се проведе цитогенетично изследване с висока разделителна способност на пробанда и неговите родители.

Ориз. 5.27.Напречните вдлъбнатини на ушната мида са типичен симптом при синдрома на Beckwith-Wiedemann (обозначени със стрелка)

Клиничните прояви на синдромите варират значително поради различната степен на делеция или дупликация, както и поради родителската принадлежност на микропренареждането - дали е унаследено от бащата или от майката. В последния случай говорим за импринтинг на хромозомно ниво. Този феномен е открит в цитогенетичното изследване на два клинично различни синдрома (Prader-Willi и Angelman). И в двата случая микроделецията се наблюдава в хромозома 15 (секция q11-q13). Само молекулярните цитогенетични методи са установили истинската природа на синдромите (виж Таблица 5.8). Областта q11-q13 на хромозома 15 дава толкова изразен ефект

импринтинг, че синдромите могат да бъдат причинени от еднородителски дисомии (фиг. 5.28) или мутации с импринтинг ефект.

Както се вижда на фиг. 5.28, майчината дисомия 15 причинява синдром на Prader-Willi (защото липсва q11-q13 областта на бащината хромозома). Същият ефект се получава от делеция на същото място или мутация в бащината хромозома с нормален (двуродителен) кариотип. Точно обратната ситуация се наблюдава при синдрома на Angelman.

По-подробна информация за архитектурата на генома и наследствените заболявания, причинени от микроструктурни нарушения на хромозомите, можете да намерите в едноименната статия на S.A. Назаренко на компактдиск.

Ориз. 5.28.Три класа мутации при синдром на Prader-Willi (PWV) и (SA) Angelman: M - майка; О - баща; ORD - еднородителска дисомия

ПОВИШЕНИ РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА РАЖДАНЕ НА ДЕЦА С ХРОМОЗОМНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

През последните десетилетия много изследователи се обърнаха към причините за хромозомните заболявания. Няма съмнение, че образуването на хромозомни аномалии (както хромозомни, така и геномни мутации) става спонтанно. Резултатите от експерименталната генетика са екстраполирани и се приема индуцирана мутагенеза при хора (йонизираща радиация, химически мутагени, вируси). Но истинските причини за появата на хромозомни и геномни мутации в зародишните клетки или в ранните етапи на развитие на ембриона все още не са дешифрирани.

Тествани са много хипотези за неразпадане на хромозомите (сезонност, расов и етнически произход, възраст на майката и бащата, забавено оплождане, ред на раждане, натрупване в семейството, лечение на майки с лекарства, лоши навици, нехормонална и хормонална контрацепция, флуридини, вирусни заболявания при жените). В повечето случаи тези хипотези не са потвърдени, но не е изключено генетично предразположение към заболяването. Въпреки че в повечето случаи неразпадането на хромозомите при хората е спорадично, може да се предположи, че то е генетично обусловено до известна степен. За това свидетелстват следните факти:

Потомството с тризомия се появява при същите жени отново с честота най-малко 1%;

Роднините на пробанд с тризомия 21 или друга анеуплоидия имат леко повишен риск от раждане на анеуплоидно дете;

Кръвното родство на родителите може да увеличи риска от тризомия в потомството;

Честотата на зачеванията с двойна анеуплоидия може да бъде по-висока от прогнозираната според честотата на индивидуалната анеуплоидия.

Възрастта на майката е един от биологичните фактори, които повишават риска от неразпадане на хромозомите, въпреки че механизмите на това явление са неясни (Таблица 5.9, Фигура 5.29). Както се вижда от табл. 5.9, рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване поради анеуплоидия постепенно нараства с възрастта на майката, но особено рязко след 35 години. При жените над 45 години всяка 5-та бременност завършва с раждане на дете с хромозомно заболяване. Възрастовата зависимост се проявява най-ясно при тризо-

Ориз. 5.29.Зависимостта на честотата на хромозомните аномалии от възрастта на майката: 1 - спонтанни аборти при регистрирани бременности; 2 - обща честота на хромозомни аномалии през II триместър; 3 - Синдром на Даун през II триместър; 4 - Синдром на Даун сред живородените

mi 21 (болест на Даун). За анеуплоидията на половите хромозоми възрастта на родителите или няма никакво значение, или нейната роля е много незначителна.

Таблица 5.9.Зависимост на честотата на раждане на деца с хромозомни заболявания от възрастта на майката

На фиг. 5.29 показва, че с възрастта се увеличава и честотата на спонтанните аборти, които до 45-годишна възраст се увеличават 3 пъти или повече. Тази ситуация може да се обясни с факта, че спонтанните аборти се дължат до голяма степен (до 40-45%) на хромозомни аномалии, чиято честота зависи от възрастта.

По-горе бяха разгледани факторите за повишен риск от анеуплоидия при деца от кариотипно нормални родители. Всъщност от многото предполагаеми фактори само два са от значение за планирането на бременността или по-скоро са силни индикации за пренатална диагностика. Това е раждане на дете с автозомна анеуплоидия и възраст на майката над 35 години.

Цитогенетичното изследване при семейни двойки разкрива кариотипни рискови фактори: анеуплоидия (главно в мозаечна форма), Робертсонови транслокации, балансирани реципрочни транслокации, пръстенни хромозоми, инверсии. Повишеният риск зависи от вида на аномалията (от 1 до 100%): например, ако единият от родителите има хомоложни хромозоми, участващи в Робъртсъновата транслокация (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), тогава носител на такива пренареждания не може да има здраво потомство. Бременностите ще завършат или със спонтанни аборти (във всички случаи на транслокации 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транс-

места 13/13, 21/21), или раждането на деца със синдром на Патау (13/13) или синдром на Даун (21/21).

Бяха съставени емпирични таблици на риска, за да се изчисли рискът от раждане на дете с хромозомно заболяване в случай на анормален кариотип при родителите. Сега почти няма нужда от тях. Методите за пренатална цитогенетична диагностика позволиха да се премине от оценка на риска към установяване на диагноза в ембрион или плод.

КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ

изохромозоми

Отпечатване на хромозомно ниво

История на откриването на хромозомни заболявания

Класификация на хромозомните заболявания

Пръстенови хромозоми

Фено- и кариотипна корелация

Микроделеционни синдроми

Общи клинични характеристики на хромозомните заболявания

Еднородителски дисомии

Патогенезата на хромозомните заболявания

Показания за цитогенетична диагностика

Робъртсънови транслокации

Балансирани реципрочни транслокации

Видове хромозомни и геномни мутации

Рискови фактори за хромозомни заболявания

Хромозомни аномалии и спонтанни аборти

Частична монозомия

Частична тризомия

Честота на хромозомните заболявания

Ефекти от хромозомни аномалии

Баранов V.S., Кузнецова T.V.Цитогенетика на ембрионалното развитие на човека: научни и практически аспекти. - Санкт Петербург: Научна литература, 2007. - 640 с.

Гинтер Е.К.Медицинска генетика. - М .: Медицина, 2003. -

445 стр.

Козлова С.И., Демикова Н.С.Наследствени синдроми и медицинско генетично консултиране: атлас-наръчник. - 3-то изд., доп. и преработен. - М .: Т-в научни публикации на KMK; Авторска академия, 2007. - 448 с.: 236 ил.

Назаренко С.А.Хромозомни вариации и човешко развитие. - Томск: Издателство на Томския държавен университет, 1993 г. -

200 s.

Прокофиева-Белговская А.А.Основи на човешката цитогенетика. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.

Пузирев В.П., Степанов В.А.Патологична анатомия на човешкия геном. - Новосибирск: Наука, 1997. - 223 с.

Смирнов В.Г.Цитогенетика. - М.: Висше училище, 1991. - 247 с.

Синдром на Едуардсили тризомия 18е тежко вродено заболяване, причинено от хромозомни аномалии. Това е една от най-честите патологии в тази категория ( на второ място след синдрома на Даун по честота). Заболяването се характеризира с множество нарушения в развитието на различни органи и системи. Прогнозата за детето обикновено е неблагоприятна, но много зависи от грижите, които родителите могат да му осигурят.

Разпространението на синдрома на Едуардс по света варира от 0,015 до 0,02%. Няма ясна зависимост от местността или расата. Статистически момичетата боледуват 3-4 пъти по-често от момчетата. Все още не е установено научно обяснение за тази пропорция. Въпреки това са отбелязани редица фактори, които могат да увеличат риска от тази патология.

Подобно на други хромозомни мутации, синдромът на Едуардс по принцип е нелечимо заболяване. Най-съвременните методи на лечение и грижи могат само да поддържат детето живо и да допринесат за известен напредък в развитието му. Няма единни препоръки за грижата за такива деца поради огромното разнообразие от възможни нарушения и усложнения.

Интересни факти

• Описанието на основните симптоми на това заболяване е направено в началото на 20 век.
• До средата на 1900 г. не беше възможно да се събере достатъчно информация за тази патология. Първо, това изисква подходящо ниво на технологично развитие, което би позволило откриването на допълнителна хромозома. Второ, повечето деца умират през първите дни или седмици от живота си поради ниското ниво на медицински грижи.
• Първото пълно описание на болестта и нейната основна причина ( появата на допълнителна 18-та хромозома) е направен едва през 1960 г. от лекаря Джон Едуард, на чието име тогава е кръстена новата патология.
• Реалната честота на синдрома на Едуардс е 1 случай на 2,5 - 3 хиляди концепции ( 0,03 – 0,04% ), но официалните данни са много по-ниски. Това се дължи на факта, че почти половината от ембрионите с тази аномалия не оцеляват и бременността завършва със спонтанен аборт или вътрематочна смърт на плода. Рядко се извършва подробна диагностика на причината за спонтанен аборт.
• Тризомията е вариант на хромозомна мутация, при която клетките на човек съдържат не 46, а 47 хромозоми. В тази група заболявания има само 3 синдрома. В допълнение към синдрома на Едуардс, това са синдроми на Даун ( тризомия 21 хромозома) и Патау ( тризомия 13 хромозома). При наличието на други допълнителни хромозоми патологията е несъвместима с живота. Само в тези три случая е възможно да имаш живо дете и по-нататък ( макар и бавно) растеж и развитие.

Причини за генетична патология

Синдромът на Едуардс е генетично заболяванекоето се характеризира с наличието на допълнителна хромозома в човешкия геном. За да разберете причините, които причиняват видимите прояви на тази патология, е необходимо да разберете какви са самите хромозоми и генетичният материал като цяло.

Всяка човешка клетка има ядро, което е отговорно за съхранението и обработката на генетична информация. Ядрото съдържа 46 хромозоми ( 23 двойки), които са многократно опакована ДНК молекула ( Дезоксирибонуклеинова киселина). Тази молекула съдържа определени участъци, наречени гени. Всеки ген е прототипът на специфичен протеин в човешкото тяло. Ако е необходимо, клетката чете информация от този прототип и произвежда подходящия протеин. Генните дефекти водят до производството на анормални протеини, които са отговорни за появата на генетични заболявания.

Една хромозомна двойка се състои от две идентични ДНК молекули ( едното е по бащина линия, другото е по майчина линия), които са свързани помежду си с малък мост ( центромер). Мястото на сцепление на две хромозоми в двойка определя формата на цялата връзка и нейния външен вид под микроскоп.

Всички хромозоми съхраняват различна генетична информация (за различни протеини) и се разделят на следните групи:

• група Авключва 1 - 3 двойки хромозоми, които са големи и X-образни;
• група Бвключва 4-5 двойки хромозоми, които също са големи, но центромерът е по-далеч от центъра, поради което формата наподобява буквата X с център, изместен надолу или нагоре;
• група Свключва 6 - 12 чифта хромозоми, които приличат на хромозомите от група В по форма, но са по-ниски от тях по размер;
• група Гвключва 13 - 15 чифта хромозоми, които се характеризират със среден размер и разположение на центромера в самия край на молекулите, което придава прилика с буквата V;
• група Евключва 16 - 18 чифта хромозоми, които се характеризират с малък размер и средно местоположение на центромера ( X форма);
• група Fвключва 19-20 хромозомни двойки, които са малко по-малки от хромозомите на Е групата и подобни по форма;
• група Гвключва 21 - 22 двойки хромозоми, които се характеризират с V-образна форма и много малки размери.

Горните 22 двойки хромозоми се наричат ​​соматични или автозоми. Освен това има полови хромозоми, които съставляват 23-та двойка. Те не са сходни на външен вид, така че всеки от тях е обозначен отделно. Женската полова хромозома е обозначена с X и е подобна на групата C. Мъжката полова хромозома е обозначена с Y и е подобна по форма и размер на групата G. Ако детето има и двете женски хромозоми ( тип XX), тогава се ражда момиче. Ако една от половите хромозоми е женска, а другата мъжка, тогава се ражда момче ( Тип XY). Хромозомната формула се нарича кариотип и може да бъде обозначена по следния начин - 46,XX. Тук числото 46 означава общия брой хромозоми ( 23 двойки), а XX е формулата на половите хромозоми, която зависи от пола ( примерът показва кариотипа на нормална жена).

Синдромът на Едуардс се отнася до така наречените хромозомни заболявания, когато проблемът не е генен дефект, а дефект в цялата ДНК молекула. За да бъдем по-точни, класическата форма на това заболяване предполага наличието на допълнителна 18-та хромозома. Кариотипът в такива случаи се обозначава като 47,XX, 18+ ( за момиче) и 47,XY, 18+ ( за момче). Последната цифра показва номера на допълнителната хромозома. Излишъкът от генетична информация в клетките води до появата на съответните прояви на заболяването, които се обединяват под името "синдром на Едуардс". Наличието на доп трети) хромозома номер 18 даде друга ( по-научен) името на заболяването е тризомия 18.

В зависимост от формата на хромозомния дефект се разграничават три вида на това заболяване:

• Пълна тризомия 18. Пълната или класическата форма на синдрома на Едуардс предполага, че всички клетки в тялото имат допълнителна хромозома. Този вариант на заболяването се среща в повече от 90% от случаите и е най-тежкият.
• Частична тризомия 18. Частичната тризомия 18 е много рядко явление ( не повече от 3% от всички случаи на синдром на Едуардс). При него клетките на тялото не съдържат цяла допълнителна хромозома, а само фрагмент от нея. Такъв дефект може да е резултат от неправилно разделяне на генетичен материал, но е много рядко. Понякога част от осемнадесетата хромозома е прикрепена към друга ДНК молекула ( прониква в структурата му, удължавайки молекулата, или просто „прилепва“ с помощта на мост). Последващото клетъчно делене води до факта, че тялото има 2 нормални хромозоми номер 18 и друга част от гените от тези хромозоми ( запазен фрагмент от ДНК молекула). В този случай броят на вродените дефекти ще бъде много по-малък. Има излишък не на цялата генетична информация, кодирана в 18-та хромозома, а само на част от нея. При пациенти с частична тризомия 18 прогнозата е по-добра, отколкото при деца с пълна форма, но все още остава неблагоприятна.
• форма на мозайка. Мозаечната форма на синдрома на Едуардс се среща в 5-7% от случаите на това заболяване. Механизмът на появата му се различава от другите видове. Факт е, че тук дефектът се е образувал след сливането на спермата и яйцето. И двете гамети ( полови клетки) първоначално има нормален кариотип и носи по една хромозома от всеки вид. След сливането се образува клетка с нормална формула 46,XX или 46,XY. В процеса на делене на тази клетка е настъпил провал. При удвояването на генетичния материал един от фрагментите получава допълнителна 18-та хромозома. Така на определен етап се образува ембрион, някои от клетките на който имат нормален кариотип ( например 46,XX), а част е кариотипът на синдрома на Едуардс ( 47,XX, 18+). Делът на патологичните клетки никога не надвишава 50%. Техният брой зависи от това на какъв етап от деленето на първоначалната клетка е настъпил провалът. Колкото по-късно се случи това, толкова по-малък ще бъде делът на дефектните клетки. Формата получи името си поради факта, че всички клетки на тялото са вид мозайка. Някои от тях са здрави, а някои имат тежка генетична патология. В същото време няма закономерности в разпределението на клетките в тялото, тоест всички дефектни клетки не могат да бъдат локализирани само на едно място, за да могат да бъдат отстранени. Общото състояние на пациента е по-лесно, отколкото при класическата форма на тризомия 18.

Наличието на допълнителна хромозома в човешкия геном създава много проблеми. Факт е, че човешките клетки са програмирани да четат генетична информация и да дублират само броя ДНК молекули, дадени от природата. Нарушенията дори в структурата на един ген могат да доведат до сериозни заболявания. При наличието на цяла ДНК молекула се развиват множество нарушения дори на етапа на вътрематочно развитие преди раждането на дете.

Според последните проучвания хромозома номер 18 съдържа 557 гена, които кодират най-малко 289 различни протеина. В процентно изражение това е приблизително 2,5% от общия генетичен материал. Смущенията, които причиняват такъв голям дисбаланс, са много сериозни. Неправилното количество протеини предопределя много аномалии в развитието на различни органи и тъкани. В случай на синдром на Едуардс костите на черепа, някои части на нервната система, сърдечно-съдовата и пикочно-половата система страдат по-често от други. Очевидно това се дължи на факта, че гените, разположени на тази хромозома, са свързани с развитието на тези органи и системи.

По този начин основната и единствена причина за синдрома на Едуардс е наличието на допълнителна ДНК молекула. най-често ( в класическата форма на заболяването) е наследено от един от родителите. Обикновено всяка гамета ( сперма и яйцеклетка) съдържат 22 несдвоени соматични хромозоми плюс една полова хромозома. Жената винаги изпраща на дете стандартен набор от 22+X, а мъжът може да изпрати 22+X или 22+Y. Това определя пола на детето. Зародишните клетки на родителите се образуват в резултат на разделянето на обикновените клетки на две групи. Обикновено майчината клетка се разделя на две равни части, но понякога не всички хромозоми се делят наполовина. Ако 18-та двойка не се разпръсне по полюсите на клетката, тогава едно от яйцата ( или една от сперматозоидите) ще бъдат дефектни предварително. Няма да има 23, а 24 хромозоми. Ако тази клетка участва в оплождането, детето ще получи допълнителна 18-та хромозома.

Следните фактори могат да повлияят на неправилното делене на клетките:

• Възраст на родителите. Доказано е, че вероятността от хромозомни аномалии нараства правопропорционално с възрастта на майката. При синдрома на Едуардс тази връзка е по-слабо изразена, отколкото при други подобни патологии ( например синдром на Даун). Но при жените над 40 години рискът от раждане на дете с тази патология е средно 6-7 пъти по-висок. Подобна зависимост от възрастта на бащата се наблюдава в много по-малка степен.
• Тютюнопушене и алкохол. Такива лоши навици като тютюнопушене и злоупотреба с алкохол могат да повлияят на човешката репродуктивна система, засягайки разделянето на зародишните клетки. Следователно редовната употреба на тези вещества ( както и други лекарства) увеличава риска от неправилно разпределение на генетичен материал.
• Прием на лекарства. Някои лекарства, ако се приемат неправилно през първия триместър, могат да повлияят на деленето на зародишните клетки и да провокират мозаечна форма на синдрома на Едуардс.
• Заболявания на гениталната област.Минали инфекции с увреждане на репродуктивните органи могат да повлияят на правилното делене на клетките. Те повишават риска от хромозомни и генетични нарушения като цяло, въпреки че такива проучвания не са провеждани специално за синдрома на Едуардс.
• радиация радиация.Излагането на гениталните органи на рентгенови лъчи или други йонизиращи лъчения може да причини генетични мутации. Такова външно влияние е особено опасно в юношеството, когато деленето на клетките е най-активно. Частиците, които образуват радиацията, лесно проникват в тъканите и излагат молекулата на ДНК на своеобразна „бомбардировка“. Ако това се случи по време на клетъчното делене, рискът от хромозомна мутация е особено висок.

Като цяло не може да се каже, че причините за развитието на синдрома на Едуардс най-накрая са известни и добре проучени. Горните фактори само увеличават риска от развитие на тази мутация. Не е изключено вроденото предразположение на някои хора към неправилно разпределение на генетичния материал в зародишните клетки. Например, смята се, че при семейна двойка, която вече е родила дете със синдром на Едуардс, вероятността да има второ дете с подобна патология е до 2-3% ( около 200 пъти по-висока от средната честота на това заболяване).

Как изглеждат новородените със синдром на Едуардс?

Както знаете, синдромът на Едуардс може да бъде диагностициран преди раждането, но в повечето случаи това заболяване се открива веднага след раждането на дете. Новородените с тази патология имат редица изразени аномалии в развитието, които понякога позволяват незабавно да се подозира правилната диагноза. Потвърждението се извършва по-късно с помощта на специален генетичен анализ.

Новородените със синдром на Едуардс имат следните характерни аномалии в развитието:

• промяна във формата на черепа;
• промяна във формата на ушите;
• аномалии в развитието на небето;
• люлеещ се стол за крака;
• необичайна дължина на пръстите;
• промяна във формата на долната челюст;
• сливане на пръсти;
• аномалии в развитието на гениталните органи;
• флексорна позиция на ръцете;
• дерматоглифни характеристики.

Промяна на формата на черепа

Типичен симптом при синдрома на Едуардс е долихоцефалията. Така се нарича характерна промяна във формата на главата на новородено дете, която се среща и при някои други генетични заболявания. При долихоцефалите ( деца с този симптом) по-дълъг и по-тесен череп. Наличието на тази аномалия се потвърждава точно от специални измервания. Определете съотношението на ширината на черепа на нивото на париеталните кости към дължината на черепа ( от издатината над моста на носа до тила). Ако полученото съотношение е по-малко от 75%, тогава това дете принадлежи към долихоцефалите. Сам по себе си този симптом не е сериозно нарушение. Това е само един тип форма на черепа, който се среща и при напълно нормални хора. Децата със синдром на Едуардс в 80 - 85% от случаите са изразени долихоцефални, при които диспропорцията в дължината и ширината на черепа може да се види дори без специални измервания.

Друг вариант на аномалия в развитието на черепа е така наречената микроцефалия, при която размерът на главата като цяло е твърде малък в сравнение с останалата част от тялото. Първо, това не се отнася за лицевия череп ( челюсти, скули, очни кухини), а именно черепната кутия, в която се намира мозъкът. Микроцефалията е по-рядко срещана при синдрома на Едуардс, отколкото долихоцефалията, но също така се среща по-често, отколкото сред здрави хора.

Промяна на формата на ухото

Ако долихоцефалията може да бъде вариант на нормата, тогава патологията на развитието на ушната мида при деца със синдром на Едуардс е много по-тежка. До известна степен този симптом се наблюдава при повече от 95% от децата с пълна форма на това заболяване. При мозаечна форма честотата му е малко по-малка. Ушната мида обикновено е разположена по-ниско, отколкото при нормалните хора ( понякога под нивото на очите). Характерните издутини на хрущяла, който образува ушната мида, са слабо изразени или липсват. Лобът или трагусът също могат да отсъстват ( малка изпъкнала област от хрущял пред слуховия канал). Самият ушен канал обикновено е стеснен, а в около 20-25% го няма напълно.

Аномалии в развитието на небето

Палатинните процеси на горната челюст се сливат по време на развитието на ембриона, образувайки твърдо небце. При деца със синдром на Едуардс този процес често остава незавършен. На мястото, където се намира средният шев при нормални хора ( може да се напипа в средата на твърдото небце с език) имат надлъжна междина.

Има няколко варианта на този дефект:

• незапушване на мекото небце ( задна, дълбока част на небцето, която виси над фаринкса);
• частично незатваряне на твърдото небце ( празнината не се простира през цялата горна челюст);
• пълно незакриване на твърдото и мекото небце;
• пълно незакриване на небцето и устните.

В някои случаи разцепването на небето е двустранно. Два изпъкнали ъгъла на горната устна са началото на патологични пукнатини. Детето не може да затвори напълно устата поради този дефект. В тежки случаи комуникацията на устната и носната кухина е ясно видима ( дори със затворена уста). Предните зъби може да липсват или да растат настрани в бъдеще.

Тези дефекти в развитието са известни още като цепнато небце, цепнато небце и цепнатина на устната. Всички те могат да се появят извън синдрома на Едуардс, но при деца с тази патология тяхната честота е особено висока ( почти 20% от новородените). Много по-често ( до 65% от новородените) имат различна характеристика, известна като високо или готическо небе. Може да се припише на вариантите на нормата, тъй като се среща и при здрави хора.

Наличието на цепнато небце или горна устна все още не потвърждава синдрома на Едуардс. Тази малформация може да се появи с доста висока честота и независимо, без съпътстващи нарушения от други органи и системи. Съществуват редица стандартни хирургични интервенции за коригиране на тази аномалия.

Люлеещ се крак

Това е името на характерна промяна в стъпалото, която се проявява главно в рамките на синдрома на Едуардс. Честотата му при това заболяване достига 75%. Дефектът се крие в неправилното положение на талуса, калканеуса и скафоидната кост. Принадлежи към категорията на плоско-валгусните деформации на стъпалото при деца.

Външно стъпалото на новородено дете изглежда така. Калканеалният туберкул, върху който лежи задната част на ходилото, изпъква назад. В този случай трезорът може напълно да отсъства. Това се вижда лесно, като погледнете стъпалото отвътре. Обикновено там се появява вдлъбната линия, която се насочва от петата към основата на големия пръст. При люлеещ се стоп тази линия отсъства. Ходилото е плоско или дори изпъкнало. Това му придава прилика с краката на люлеещ се стол.

Ненормална дължина на пръста

При деца със синдром на Едуардс може да се наблюдава анормална пропорция на дължината на пръстите на краката на фона на промени в структурата на стъпалото. По-специално става дума за палеца, който обикновено е най-дългият. При новородени с този синдром той е по-нисък по дължина от втория пръст. Този дефект може да се види само при изправяне на пръстите и внимателното им изследване. С възрастта, когато детето расте, това става все по-забележимо. Тъй като скъсяването на палеца на крака се проявява главно при люлеещо се стъпало, разпространението на тези симптоми при новородени е почти същото.

При възрастни скъсяването на палеца на крака няма такава диагностична стойност. Такъв дефект може да бъде индивидуална особеност на здрав човек или следствие от други фактори ( деформация на ставите, заболяване на костите, носене на обувки, които не пасват правилно). В тази връзка този признак трябва да се разглежда като възможен симптом само при новородени при наличие на други аномалии в развитието.

Промяна на формата на долната челюст

Промени във формата на долната челюст при новородени се срещат в почти 70% от случаите. Обикновено брадичката при децата не изпъква напред, както при възрастните, но при пациентите със синдром на Едуардс тя е твърде много прибрана. Това се дължи на недоразвитието на долната челюст, което се нарича микрогнатия ( микрогения). Този симптом се среща и при други вродени заболявания. Не е необичайно да намерите възрастни с подобни черти на лицето. При липса на съпътстващи патологии това се счита за вариант на нормата, въпреки че води до някои трудности.


Новородените с микрогнатия обикновено бързо развиват следните проблеми:

• невъзможност да се държи устата затворена за дълго време ( лигавене);
• затруднения при хранене;
• късно развитие на зъбите и тяхното неправилно местоположение.

Разстоянието между долната и горната челюст може да бъде повече от 1 см, което е много, като се има предвид големината на главата на бебето.

Сливане на пръсти

Сливането на пръстите, или научно синдактилия, се среща при приблизително 45% от новородените. Най-често тази аномалия засяга пръстите на краката, но се среща и синдактилия на ръцете. В леки случаи сливането се образува от кожна гънка като къса мембрана. В по-тежки случаи се наблюдава сливане с мостове от костна тъкан.

Синдактилия се среща не само при синдрома на Едуардс, но и при много други хромозомни заболявания. Има и случаи, когато тази малформация е била единствената, а иначе пациентът не се е различавал от нормалните деца. В тази връзка сливането на пръстите е само един от възможните признаци на синдрома на Едуардс, който помага да се подозира диагнозата, но не я потвърждава.

Аномалии в развитието на гениталните органи

Веднага след раждането при новородени със синдром на Едуардс понякога могат да се наблюдават аномалии в развитието на външните полови органи. По правило те се комбинират с дефекти в развитието на целия пикочно-полов апарат, но това не може да се установи без специални диагностични мерки. Най-честите аномалии, видими външно, са недоразвитие на пениса при момчетата и хипертрофия ( увеличаване на размера) клитор при момичета. Срещат се в около 15-20% от случаите. Малко по-рядко може да се наблюдава необичайно местоположение на уретрата ( хипоспадия) или липса на тестиси в скротума при момчета ( крипторхизъм).

Флексорно положение на ръцете

Флексорната позиция на ръцете е специално разположение на пръстите, причинено не толкова от структурни нарушения в областта на ръката, колкото от повишен мускулен тонус. Флексорите на пръстите и ръцете са постоянно напрегнати, поради което палецът и малкият пръст сякаш покриват останалите пръсти, които са притиснати към дланта. Този симптом се наблюдава при много вродени патологии и не е характерен за синдрома на Едуардс. Въпреки това, ако се открие четка с подобна форма, трябва да се приеме тази патология. При него флексорната позиция на пръстите се наблюдава при почти 90% от новородените.

Дерматоглифни характеристики

При много хромозомни аномалии новородените имат характерни дерматоглифни промени ( необичайни шарки и гънки по кожата на дланите). При синдрома на Едуардс някои признаци могат да бъдат открити в почти 60% от случаите. Те са важни най-вече за предварителна диагноза при мозаечна или частична форма на заболяването. При пълна тризомия 18 не се прибягва до дерматоглифи, тъй като има достатъчно други, по-забележими аномалии в развитието, за да се подозира синдром на Едуардс.


Основните дерматоглифни характеристики на синдрома на Едуардс са:

• дъгите на върховете на пръстите се намират по-често, отколкото при здрави хора;
• кожна гънка между последната ( пирон) и предпоследен ( средата) липсват фаланги на пръстите;
• 30% от новородените имат така наречената напречна бразда в дланта ( линия на маймуна, линия на маймуна).

Специални изследвания могат да разкрият други отклонения от нормата, но веднага след раждането, без участието на тесни специалисти, тези промени са достатъчни за лекарите.

В допълнение към горните признаци, има редица възможни аномалии в развитието, които могат да помогнат при предварителната диагноза на синдрома на Едуардс. Според някои данни при подробен външен преглед могат да бъдат открити до 50 външни признака. Комбинацията от най-често срещаните симптоми, представени по-горе, показва с голяма вероятност, че детето има тази тежка патология. При мозаечен вариант на синдрома на Едуардс може да няма множество аномалии, но наличието дори на една от тях е индикация за специален генетичен тест.

Как изглеждат децата със синдром на Едуардс?

Децата със синдром на Едуардс обикновено развиват различни съпътстващи заболявания, докато растат. Техните симптоми започват да се появяват в рамките на няколко седмици след раждането. Тези симптоми могат да бъдат първата проява на синдрома, тъй като при мозаечния вариант в редки случаи заболяването може да остане незабелязано веднага след раждането. Тогава диагностицирането на заболяването става по-сложно.

Повечето от външните прояви на синдрома, наблюдавани при раждането, остават и стават по-забележими. Става дума за форма на черепа, люлеещо се стъпало, деформация на ушната мида и др. Постепенно към тях започват да се добавят и други външни прояви, които не са могли да бъдат забелязани веднага след раждането. В този случай говорим за признаци, които могат да се появят при деца през първата година от живота.

Децата със синдром на Едуардс имат следните външни характеристики:

• изоставане във физическото развитие;
• плоскостъпие;
• необичаен мускулен тонус;
• необичайни емоционални реакции.

Изоставане във физическото развитие

Изоставането във физическото развитие се обяснява с ниското телесно тегло на детето при раждането ( само 2000 - 2200 г при нормална гестационна възраст). Значителна роля играе и генетичен дефект, който не позволява на всички системи на тялото да се развиват нормално и хармонично. Основните показатели, по които се оценява растежа и развитието на детето, са силно намалени.

Можете да забележите изоставането на дете по следните антропометрични показатели:

• ръст на детето;
• тегло на детето;
• Обиколката на гърдите;
• Обиколка на главата ( този показател може да е нормален или дори повишен, но не може да се разчита поради вродена деформация на черепа).

Плоскостъпие

Плоскостъпието е резултат от деформация на костите и ставите на краката, както и липсата на нормален контрол от страна на нервната система. Децата трудно ходят повечето не оцеляват до този етап поради вродени малформации). Външно наличието на плоскостъпие може да се съди по деформацията на краката, необичайното положение на краката в покой.

Абнормен мускулен тонус

Анормалният тонус, който при раждането причинява флексорна позиция на ръката, започва да се проявява в други мускулни групи, докато расте. Най-често при деца със синдром на Едуардс мускулната сила е намалена, те са мудни и нямат нормален тонус. В зависимост от естеството на увреждането на централната нервна система, някои групи могат да имат повишен тонус, който се проявява чрез спастични контракции на тези мускули ( например флексорите на ръцете или екстензорите на краката). Външно това се проявява чрез липсата на минимална координация на движенията. Понякога спастичните контракции водят до необичайно прегъване на крайниците или дори до изкълчвания.

Ненормални емоционални реакции

Липсата или необичайното проявление на всякакви емоции е резултат от аномалии в развитието на някои части на мозъка ( най-често церебелум и corpus callosum). Тези промени водят до сериозно умствено изоставане, което се наблюдава при всички без изключение деца със синдром на Едуардс. Външно ниското ниво на развитие се проявява чрез характерно "отсъстващо" изражение на лицето, липса на емоционална реакция към външни стимули. Детето не може да поддържа зрителен контакт не следва движение на пръст пред очите и т.н.). Липсата на реакция на остри звуци може да е резултат от увреждане както на нервната система, така и на слуховия апарат. Всички тези признаци се откриват, докато детето расте през първите месеци от живота.

Как изглеждат възрастни със синдром на Едуардс?

В по-голямата част от случаите децата, родени със синдром на Едуардс, не оцеляват до зряла възраст. При пълната форма на това заболяване, когато във всяка клетка на тялото има допълнителна хромозома, 90% от децата умират преди навършване на 1 година поради сериозни аномалии в развитието на вътрешните органи. Дори при хирургическа корекция на възможните дефекти и качествена грижа, тялото им е по-податливо на инфекциозни заболявания. Това се улеснява от хранителните разстройства, които се срещат при повечето деца. Всичко това обяснява най-високата смъртност при синдрома на Едуардс.

При по-леката мозаечна форма, когато само част от клетките в тялото съдържат необичаен набор от хромозоми, процентът на оцеляване е малко по-висок. Но дори и в тези случаи само няколко пациенти оцеляват до зряла възраст. Техният външен вид се определя от вродени аномалии, които са присъствали при раждането ( цепнатина на устната, деформирана ушна мида и др.). Основният симптом, присъстващ при всички деца без изключение, е тежка умствена изостаналост. Доживяло до зряла възраст, дете със синдром на Едуардс е дълбок олигофрен ( IQ под 20, което отговаря на най-тежката степен на умствена изостаналост). Като цяло в медицинската литература са описани изолирани случаи, когато деца със синдром на Едуардс са оцелели до зряла възраст. Поради това са натрупани твърде малко обективни данни, за да се говори за външните признаци на това заболяване при възрастни.

Диагностика на генетична патология

В момента има три основни етапа в диагностиката на синдрома на Едуардс, всеки от които включва няколко възможни метода. Тъй като това заболяване е нелечимо, родителите трябва да обърнат внимание на възможностите на тези методи и да ги използват. Голяма част от изследванията се извършват в специални центрове за пренатална диагностика, където има цялото необходимо оборудване за търсене на генетични заболявания. Въпреки това дори консултацията с генетик или неонатолог може да бъде полезна.

Диагнозата на синдрома на Едуардс е възможна на следните етапи:

• диагностика преди зачеването;
• диагностика по време на развитието на плода;
• диагноза след раждането.

Диагностика преди зачеването

Диагнозата преди зачеването на дете е идеален вариант, но, за съжаление, на настоящия етап от развитието на медицината възможностите му са много ограничени. Лекарите могат да използват няколко метода, за да предложат повишен шанс за раждане на дете с хромозомно разстройство, но не повече. Факт е, че при синдрома на Едуардс по принцип нарушенията при родителите не могат да бъдат открити. Дефектна полова клетка с 24 хромозоми е само една от многото хиляди. Следователно до момента на зачеването е невъзможно да се каже със сигурност дали детето ще се роди с това заболяване.

Основните диагностични методи преди зачеването са:

• Семейна история. Семейната история е подробен разпит на двамата родители относно техния произход. Лекарят се интересува от всякакви случаи на наследствена ( и особено хромозомни) заболявания в семейството. Ако поне един от родителите си спомня случай на тризомия ( Синдром на Едуардс, синдром на Даун, Патау), което значително увеличава вероятността от раждане на болно дете. Рискът обаче все още е под 1%. При повторни случаи на тези заболявания при предците рискът се увеличава многократно. Всъщност анализът се свежда до консултация с неонатолог или генетик. Преди това родителите могат да се опитат да съберат по-подробна информация за своите предци ( за предпочитане 3-4 колена). Това ще подобри точността на този метод.
• Откриване на рискови фактори. Основният рисков фактор, който обективно повишава риска от хромозомни аномалии, е възрастта на майката. Както бе споменато по-горе, при майки след 40 години вероятността да имат дете със синдром на Едуардс се увеличава многократно. Според някои доклади, след 45 години ( възрастта на майката) почти всяка пета бременност е придружена от хромозомна патология. Повечето от тях завършват със спонтанен аборт. Други фактори са минали инфекциозни заболявания, хронични заболявания, лоши навици. Въпреки това, тяхната роля в диагностиката е много по-ниска. Този метод също не дава точен отговор на въпроса дали ще бъде заченато дете със синдром на Едуардс.
• Генетичен анализ на родителите. Ако предишните методи бяха ограничени до интервюиране на родители, тогава генетичният анализ е цялостно изследване, което изисква специално оборудване, реактиви и квалифицирани специалисти. Взима се кръв от родителите, от която лабораторно се изолират левкоцити. След третиране със специални вещества в тези клетки хромозомите на етапа на делене стават ясно видими. Така се съставя кариотипът на родителите. В повечето случаи е нормално с хромозомни нарушения, които могат да бъдат открити тук, вероятността от създаване на потомство е незначителна). Освен това с помощта на специални маркери ( фрагменти от молекулни вериги) е възможно да се открият участъци от ДНК с дефектни гени. Тук обаче няма да бъдат открити хромозомни аномалии, а генетични мутации, които не влияят пряко на вероятността от синдром на Едуардс. По този начин генетичният анализ на родителите преди зачеването, въпреки сложността и високата цена, също не дава недвусмислен отговор относно прогнозите за тази патология.

Диагностика по време на развитието на плода

По време на развитието на плода има няколко начина, които могат пряко или косвено да потвърдят наличието на хромозомна патология в ембриона. Точността на тези методи е много по-висока, тъй като лекарите не се занимават с родителите, а със самия плод. За изследване са достъпни както самият ембрион, така и неговите клетки със собствена ДНК. Този етап се нарича още пренатална диагностика и е най-важният. По това време можете да потвърдите диагнозата, да предупредите родителите за наличието на патология и, ако е необходимо, да прекратите бременността. Ако жената реши да роди и новороденото е живо, тогава лекарите ще могат да се подготвят предварително, за да му окажат необходимата помощ.

Основните методи на изследване в рамките на пренаталната диагностика са:

• Ултразвукова процедура ( ултразвук) . Този метод е неинвазивен, т.е. не включва увреждане на тъканите на майката или плода. Той е напълно безопасен и се препоръчва на всички бременни жени като част от пренаталната диагностика ( независимо от тяхната възраст или повишен риск от хромозомни нарушения). Стандартната програма предполага, че ултразвукът трябва да се направи три пъти ( на 10 - 14, 20 - 24 и 32 - 34 седмици от бременността). Ако лекуващият лекар приеме възможността за вродени малформации, може да се извърши и непланиран ултразвук. Синдромът на Едуардс може да бъде показан чрез изоставане на плода по размер и тегло, голямо количество амниотична течност, видими аномалии в развитието ( микроцефалия, костна деформация). Тези нарушения са много вероятно да показват тежки генетични заболявания, но синдромът на Едуардс не може да бъде окончателно потвърден.
• Амниоцентеза. Амниоцентезата е цитологично ( клетъчен) анализ на амниотична течност. Лекарят внимателно вкарва специална игла под контрола на ултразвуков апарат. Пункцията се прави на място, където няма бримки на пъпната връв. С помощта на спринцовка се взема количеството амниотична течност, необходимо за изследването. Процедурата може да се извършва през всички триместри на бременността, но оптималното време за диагностициране на хромозомни нарушения е периодът след 15-та седмица от бременността. Процент на усложнения ( до спонтанен аборт) е до 1%, така че процедурата не трябва да се извършва при липса на показания. След вземане на амниотичната течност, полученият материал се обработва. Те съдържат течни клетки от повърхността на кожата на бебето, които съдържат проби от неговото ДНК. Именно те се изследват за наличие на генетични заболявания.
• Кордоцентеза. Кордоцентезата е най-информативният метод за пренатална диагностика. След анестезия и под контрола на ултразвуков апарат лекарят пробива със специална игла съд, преминаващ през пъпната връв. Така се получава кръвна проба ( до 5 мл) на развиващо се дете. Техниката за анализ е подобна на тази при възрастни. Този материал може да се изследва с висока точност за различни генетични аномалии. Това включва фетален кариотип. При наличието на допълнителна 18-та хромозома можем да говорим за потвърден синдром на Едуардс. Този анализ се препоръчва след 18-та седмица от бременността ( оптимална 22 - 25 седмица). Честотата на възможните усложнения след кордоцентеза е 1,5 - 2%.
• Биопсия на хорион.Хорионът е една от зародишните мембрани, съдържаща клетки с генетичната информация на плода. Това изследване включва пункция на матката под анестезия през предната коремна стена. С помощта на специални щипци за биопсия се взема тъканна проба за анализ. След това се извършва стандартно генетично изследване на получения материал. Кариотипирането се прави за диагностициране на синдрома на Едуардс. Оптималното време за биопсия на хорион се счита за 9-12 седмици от бременността. Честотата на усложненията е 2 - 3%. Основното предимство, което го отличава от другите методи, е скоростта на получаване на резултата ( в рамките на 2-4 дни).

Диагностика след раждане

Диагнозата на синдрома на Едуардс след раждането е най-лесната, бърза и най-точна. За съжаление в този момент вече е родено дете с тежка генетична патология, за която в наше време няма ефективно лечение. Ако заболяването не е открито на етапа на пренатална диагностика ( или не са провеждани съответни проучвания), подозрението за синдром на Едуардс се появява веднага след раждането. Детето обикновено е доносено или дори доносено, но теглото му все още е под средното. В допълнение, някои от вродените дефекти, споменати по-горе, привличат вниманието. Ако бъдат забелязани, се прави генетичен анализ за потвърждаване на диагнозата. Детето взема кръв за анализ. На този етап обаче потвърждаването на наличието на синдром на Едуардс не е основният проблем.

Основната задача при раждането на дете с тази патология е откриването на аномалии в развитието на вътрешните органи, които обикновено водят до смърт през първите месеци от живота. Именно към тяхното търсене са насочени повечето диагностични процедури веднага след раждането.

За откриване на дефекти в развитието на вътрешните органи се използват следните методи на изследване:

• ултразвуково изследване на коремната кухина;
• амниоцентеза, кордоцентеза и др.) крият известен риск от усложнения и не се извършват без специални показания. Основните показания са наличието на случаи на хромозомни заболявания в семейството и възрастта на майката над 35 години. Програмата за диагностика и управление на пациента на всички етапи от бременността може да бъде променена от лекуващия лекар, ако е необходимо.

  Прогноза за деца със синдром на Едуардс

  Като се имат предвид множеството нарушения на развитието, които са присъщи на синдрома на Едуардс, прогнозата за новородени с тази диагноза е почти винаги неблагоприятна. Статистически данни ( от различни независими проучвания) казват, че повече от половината деца ( 50 – 55% ) не доживяват до 3-месечна възраст. По-малко от десет процента от бебетата успяват да отпразнуват първия си рожден ден. Децата, които оцелеят до по-зряла възраст, имат сериозни здравословни проблеми и се нуждаят от постоянни грижи. За да се удължи живота, често са необходими сложни хирургични операции на сърцето, бъбреците или други вътрешни органи. Корекцията на вродените дефекти и постоянната квалифицирана грижа са всъщност единственото лечение. При деца с класическа форма на синдром на Едуардс ( пълна тризомия 18) практически няма шансове за нормално детство или какъвто и да е дълъг живот.

  При частична тризомия или мозаечна форма на синдрома прогнозата е малко по-добра. В този случай средната продължителност на живота се увеличава до няколко години. Това се обяснява с факта, че аномалиите в развитието при по-леки форми не водят толкова бързо до смърт на детето. Въпреки това, основният проблем, а именно тежката умствена изостаналост, е присъщ на всички пациенти без изключение. При достигане на юношество няма шанс нито за продължаване на потомството ( пубертетът обикновено не настъпва), нито възможността за работа ( дори механичен, който не изисква специални умения). Има специални центрове за грижа за деца с вродени заболявания, където се грижат за пациенти със синдром на Едуардс и, ако е възможно, насърчават интелектуалното им развитие. С достатъчно усилия от страна на лекарите и родителите, дете, което е живяло повече от една година, може да се научи да се усмихва, да реагира на движение, самостоятелно да поддържа позиция на тялото или да яде ( при липса на малформации на храносмилателната система). Така все още се наблюдават признаци на развитие.

  Високата детска смъртност поради това заболяване се обяснява с голям брой малформации на вътрешните органи. Те са невидими директно при раждането, но присъстват при почти всички пациенти. През първите месеци от живота децата обикновено умират от сърдечен или дихателен арест.

  Най-често се наблюдават малформации в следните органи и системи:

  • мускулно-скелетна система ( кости и стави, включително черепа);
  • сърдечно-съдовата система;
  • Централна нервна система;
  • храносмилателната система;
  • пикочна система;
  • други нарушения.

  Мускулно-скелетна система

  Основните малформации в развитието на опорно-двигателния апарат са ненормалното положение на пръстите и изкривяването на краката. В тазобедрената става краката са събрани по такъв начин, че коленете почти да се докосват, а стъпалата изглеждат леко настрани. Не е необичайно децата със синдром на Едуардс да имат необичайно къса гръдна кост. Това деформира гръдния кош като цяло и създава проблеми с дишането, които се влошават с растежа, дори ако самите бели дробове не са засегнати.

  Малформациите на черепа са предимно козметични. Пороци като цепнато небце, цепнатина на устната и високо небце обаче създават сериозни трудности при храненето на детето. Често, преди операцията за коригиране на тези дефекти, детето се прехвърля на парентерално хранене ( под формата на капкомери с хранителни разтвори). Друг вариант е да използвате гастростома, специална тръба, през която храната влиза директно в стомаха. Установяването му изисква отделна хирургична интервенция.

  По принцип малформациите на опорно-двигателния апарат не представляват пряка заплаха за живота на детето. Те обаче косвено влияят върху неговия растеж и развитие. Честотата на такива промени при пациенти със синдром на Едуардс е около 98%.

  Сърдечно-съдовата система

  Малформациите на сърдечно-съдовата система са водеща причина за смърт в ранна детска възраст. Факт е, че подобни нарушения се срещат в почти 90% от случаите. Най-често те сериозно нарушават процеса на транспортиране на кръвта в тялото, което води до тежка сърдечна недостатъчност. Повечето сърдечни патологии могат да бъдат коригирани хирургически, но не всяко дете може да се подложи на такава сложна операция.

  Най-честите аномалии на сърдечно-съдовата система са:

  • незакриване на междупредсърдната преграда;
  • незакриване на междукамерната преграда;
  • сливане на клапните платна ( или, обратно, тяхната недоразвитост);
  • коарктация ( стеснение) аорта.
  Всички тези сърдечни дефекти водят до сериозни нарушения на кръвообращението. Артериалната кръв не тече в необходимия обем към тъканите, поради което клетките на тялото започват да умират.

  Централна нервна система

  Най-характерният дефект от страна на централната нервна система е недоразвитието на corpus callosum и малкия мозък. Това е причина за голямо разнообразие от разстройства, включително умствена изостаналост, която се наблюдава при 100% от децата. В допълнение, нарушенията на нивото на главния и гръбначния мозък причиняват необичаен мускулен тонус и предразположение към конвулсии или спастични мускулни контракции.

  Храносмилателната система

  Честотата на малформациите на храносмилателната система при синдрома на Едуардс е до 55%. Най-често тези аномалии в развитието представляват сериозна заплаха за живота на детето, тъй като не му позволяват да усвоява правилно хранителните вещества. Храненето, заобикалящо естествените храносмилателни органи, значително отслабва тялото и влошава състоянието на детето.

  Най-честите малформации на храносмилателната система са:

  • Дивертикул на Мекел цекум в тънките черва);
  • атрезия на хранопровода свръхрастеж на неговия лумен, поради което храната не преминава в стомаха);
  • жлъчна атрезия ( натрупване на жлъчка в пикочния мехур).
  Всички тези патологии изискват хирургична корекция. В повечето случаи операцията помага само леко да удължи живота на детето.

  пикочно-половата система

  Най-сериозните малформации на пикочно-половата система са свързани с нарушение на бъбреците. В някои случаи се наблюдава атрезия на уретерите. Бъбрекът от едната страна може да бъде дублиран или слят със съседни тъкани. Ако има нарушение на филтрацията, токсичните отпадъчни продукти започват да се натрупват в тялото с течение на времето. Освен това може да има повишаване на кръвното налягане и смущения в работата на сърцето. Сериозните аномалии в развитието на бъбреците представляват пряка заплаха за живота.

  Други нарушения

  Други възможни нарушения в развитието са хернии ( пъпна, ингвинална) . Могат да се открият и дискови хернии на гръбначния стълб, което ще доведе до неврологични проблеми. От страна на очите понякога се наблюдава микрофталмия ( малки очни ябълки).

  Комбинацията от тези малформации предопределя високата детска смъртност. В повечето случаи, ако синдромът на Едуардс се диагностицира в началото на бременността, лекарите ще препоръчат аборт по медицински причини. Окончателното решение обаче се взема от самата пациентка. Въпреки тежестта на заболяването и лошата прогноза, много хора предпочитат да се надяват на най-доброто. Но, за съжаление, в близко бъдеще не се очакват големи промени в методите за диагностика и лечение на синдрома на Едуардс.

Статията се основава на работата на проф. Буе.

Спирането на развитието на ембриона допълнително води до експулсиране на феталното яйце, което се проявява под формата на спонтанен аборт. В много случаи обаче спирането на развитието настъпва на много ранен етап и самият факт на зачеването остава неизвестен за жената. В голям процент от случаите подобни спонтанни аборти са свързани с хромозомни аномалии на плода.

Спонтанни аборти

Спонтанните аборти, определени като "спонтанно прекъсване на бременността между срока на зачеването и жизнеспособността на плода", в много случаи са много трудни за диагностициране: голям брой спонтанни аборти се случват на много ранни дати: няма забавяне на менструацията, или това забавяне е толкова малко, че жената не знае за бременността.

Клинични данни

Изхвърлянето на яйцеклетката може да настъпи внезапно или може да бъде предшествано от клинични симптоми. Най-често риск от спонтанен абортпроявява се с кърваво течение и болка в долната част на корема, преминаваща в контракции. Това е последвано от експулсиране на феталното яйце и изчезване на признаци на бременност.

Клиничният преглед може да разкрие несъответствие между изчислената гестационна възраст и размера на матката. Нивата на хормоните в кръвта и урината могат да бъдат драстично намалени, което показва липса на жизнеспособен плод. Ултразвуковото изследване ви позволява да изясните диагнозата, разкривайки или липсата на ембрион ("празно фетално яйце"), или забавяне на развитието и липса на сърдечен ритъм

Клиничните прояви на спонтанен аборт варират значително. В някои случаи спонтанният аборт остава незабелязан, в други е придружен от кървене и може да наложи кюретаж на маточната кухина. Хронологията на симптомите може косвено да посочи причината за спонтанен аборт: зацапване от ранна бременност, неуспех в растежа на матката, изчезване на признаци на бременност, период на "мълчание" за 4-5 седмици и след това изхвърлянето на феталното яйце най-често показват хромозомни аномалии на ембриона и съответствието на срока на развитие на ембриона с термина на спонтанния аборт говори в полза на майчините причини за спонтанен аборт.

Анатомични данни

Анализът на материала от спонтанни аборти, чието събиране е започнало в началото на ХХ век в института Карнеги, разкрива огромен процент аномалии в развитието сред ранните аборти.

През 1943 г. Хертиг и Шелдън публикуват следсмъртно изследване на 1000 ранни спонтанни аборта. Те изключиха майчините причини за спонтанен аборт в 617 случая. Настоящите данни показват, че мацерираните ембриони в очевидно нормални мембрани също могат да бъдат свързани с хромозомни аномалии, което общо представлява около 3/4 от всички случаи в това проучване.

Морфологично изследване на 1000 аборта (според Hertig и Sheldon, 1943)
Груби патологични нарушения на феталното яйце: оплодена яйцеклетка без ембрион или с недиференциран ембрион	489
Локални аномалии на ембрионите	32
аномалии на плацентата	96	617
Оплодена яйцеклетка без груби аномалии
с накиснати зародиши	146
		763
с немацерирани ембриони	74
Аномалии на матката	64
Други нарушения	99

По-нататъшни проучвания на Mikamo и Miller и Polland позволиха да се изясни връзката между срока на спонтанния аборт и честотата на нарушенията в развитието на ембриона. Оказа се, че колкото по-кратък е периодът на спонтанен аборт, толкова по-висока е честотата на аномалиите. В материалите за спонтанни аборти, настъпили преди 5-та седмица след зачеването, макроскопските морфологични аномалии на феталното яйце се срещат в 90% от случаите, с период на спонтанен аборт от 5 до 7 седмици след зачеването - в 60%, с период от повече от 7 седмици след зачеването - по-малко от 15-20%.

Важността на спирането на развитието на ембриона при ранни спонтанни аборти е показана преди всичко от фундаменталните изследвания на Артър Хертиг, който през 1959 г. публикува резултатите от изследване на човешки фетуси до 17 дни след зачеването. Това е плод на неговия 25-годишен труд.

При 210 жени на възраст под 40 години, подложени на хистеректомия (отстраняване на матката), датата на операцията е сравнена с датата на овулация (възможно зачеване). След операцията матката е подложена на най-задълбочено хистологично изследване, за да се установи евентуална краткосрочна бременност. От 210 жени само 107 бяха оставени в проучването поради откриването на признаци на овулация и липсата на груби нарушения на тръбите и яйчниците, предотвратяващи настъпването на бременност. Бяха открити 34 гестационни торбички, от които 21 гестационни торбички бяха външно нормални, а 13 (38%) имаха очевидни признаци на аномалии, които според Hertig непременно биха довели до спонтанен аборт или на етапа на имплантиране, или малко след имплантирането. Тъй като по това време не беше възможно да се проведе генетично изследване на фетални яйца, причините за нарушенията в развитието на ембрионите останаха неизвестни.

При изследване на жени с потвърдена плодовитост (всички пациенти са имали няколко деца) е установено, че едно от всеки три фетални яйца има аномалии и претърпява спонтанен аборт преди появата на признаци на бременност.

Епидемиологични и демографски данни

Размитите клинични симптоми на ранните спонтанни аборти водят до факта, че доста голям процент от спонтанните аборти в краткосрочен план остават незабелязани от жените.

В случай на клинично потвърдена бременност, около 15% от всички бременности завършват със спонтанен аборт. Повечето спонтанни аборти (около 80%) се случват през първия триместър на бременността. Въпреки това, ако вземем предвид факта, че спонтанните аборти често се случват 4-6 седмици след спиране на бременността, можем да кажем, че повече от 90% от всички спонтанни аборти са свързани с първия триместър.

Специални демографски проучвания позволиха да се изясни честотата на вътрематочната смъртност. И така, френски и бирмански през 1953-1956 г. регистрира всички бременности при жени от Канай и показва, че от 1000 бременности, диагностицирани след 5 седмици, 237 не са довели до жизнеспособно бебе.

Анализът на резултатите от няколко проучвания позволи на Leridon да състави таблица на вътрематочната смъртност, която включва неуспехи на оплождането (полов акт в оптималното време - в рамките на един ден след овулацията).

Пълна таблица в рамките на маточната смъртност (на 1000 яйца с риск от оплождане) (според Leridon, 1973)
седмици след зачеването	Спиране на развитието, последвано от изгонване	Процент на продължаващи бременности
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - неуспешно зачеване

Всички тези данни показват огромна честота на спонтанни аборти и важната роля на нарушенията в развитието на феталното яйце в тази патология.

Тези данни отразяват общата честота на нарушенията на развитието, без да се разграничават сред тях специфични екзогенни и ендогенни фактори (имунологични, инфекциозни, физически, химични и др.).

Важно е да се отбележи, че независимо от причината за увреждащия ефект, изследването на материал от спонтанен аборт разкрива много висока честота на генетични нарушения (хромозомни аберации (днес най-добре проучените) и генни мутации) и аномалии в развитието, като неврална тръба дефекти.

Хромозомни аномалии, отговорни за спиране на развитието на бременността

Цитогенетичните изследвания на материала от спонтанни аборти позволиха да се изясни естеството и честотата на някои хромозомни аномалии.

Обща честота

Когато се оценяват резултатите от големи серии от анализи, трябва да се има предвид следното. Резултатите от изследвания от този вид могат да бъдат значително повлияни от следните фактори: методът на събиране на материал, относителната честота на по-ранни и по-късни аборти, делът на материала за индуциран аборт в изследването, който често не подлежи на точна оценка, успехът на култивирането на абортусни клетъчни култури и хромозомния анализ на материала, фините методи за обработка на мацериран материал.

Общата оценка на честотата на хромозомните аберации при спонтанен аборт е около 60%, а през първия триместър на бременността - от 80 до 90%. Както ще бъде показано по-долу, анализът, основан на етапите на развитие на ембриона, позволява да се направят много по-точни заключения.

Относителна честота

Почти всички големи изследвания на хромозомни аберации в материала от спонтанни аборти са дали поразително сходни резултати по отношение на естеството на нарушенията. Количествени аномалиисъставляват 95% от всички аберации и се разпределят както следва:

Количествени хромозомни аномалии

Различни видове количествени хромозомни аберации могат да бъдат резултат от:

• неуспех на мейотичното делене: говорим за случаи на "неразпадане" (неразделяне) на сдвоени хромозоми, което води до появата на тризомия или монозомия. Неотделянето може да възникне както по време на първото, така и по време на второто мейотично делене и може да включва както яйцеклетки, така и сперма.
• неуспехи, възникващи по време на оплождането:: случаи на оплождане на яйцеклетка от два сперматозоида (диспермия), което води до триплоиден ембрион.
• неуспехи, които възникват по време на първите митотични деления: пълна тетраплоидия възниква, когато първото делене доведе до удвояване на хромозомите, но не до отделяне на цитоплазмата. Мозайки възникват в случай на такива повреди на етапа на последващи разделяния.

монозомия

Монозомията X (45,X) е една от най-честите аномалии в материала на спонтанните аборти. При раждането той съответства на синдрома на Шерешевски-Търнър и при раждането е по-рядко срещан от други количествени аномалии на половите хромозоми. Тази поразителна разлика между относително високата честота на откриване на допълнителни X хромозоми при новородени и относително рядкото откриване на монозомия X при новородени показва висока смъртност от монозомия X при плода. В допълнение, много високата честота на мозайки при пациенти със синдром на Шерешевски-Търнър привлича вниманието. В материала на спонтанните аборти, напротив, мозайките с монозомия X са изключително редки. Данните от изследвания показват, че само по-малко от 1% от всички X монозомии достигат термин. Монозомията на автозомите в материала на спонтанните аборти е доста рядка. Това силно контрастира с високата честота на съответните тризомии.

Тризомия

В материала на спонтанните аборти тризомията представлява повече от половината от всички количествени хромозомни аберации. Трябва да се отбележи, че в случаите на монозомия липсващата хромозома обикновено е Х-хромозомата, а в случаите на излишни хромозоми допълнителната хромозома най-често е автозома.

Точното идентифициране на допълнителната хромозома стана възможно чрез метода на G-лентите. Проучванията показват, че всички автозоми могат да участват в недизюнкция (виж таблицата). Трябва да се отбележи, че трите хромозоми, които най-често се срещат в неонаталните тризомии (15-та, 18-та и 21-ва), най-често се срещат в смъртоносни тризомии в ембриони. Вариациите в относителната честота на различните тризомии в ембрионите до голяма степен отразяват времето, в което настъпва смъртта на ембрионите, тъй като колкото по-смъртоносна е комбинацията от хромозоми, колкото по-рано спира развитието, толкова по-рядко ще се открие такова отклонение в материали от спонтанни аборти (колкото по-кратък е периодът на спиране на развитието, толкова по-трудно е да се открие такъв ембрион).

Допълнителна хромозома при смъртоносна тризомия в плода (данни от 7 проучвания: Bue (Франция), Carr (Канада), Creasy (Великобритания), Dill (Канада), Kaji (Швейцария), Takahara (Япония), Terkelsen (Дания))
Допълнителна автозома		Брой наблюдения
А	1
	2	15
	3	5
б	4	7
	5
° С	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
д	13	15
	14	36
	15	35
д	16	128
	17	1
	18	24
Е	19	1
	20	5
Ж	21	38
	22	47

триплоидия

Изключително рядка при мъртвородени деца, триплоидията е петата най-честа хромозомна аномалия при спонтанен аборт. В зависимост от съотношението на половите хромозоми може да има 3 варианта на триплоидия: 69XYY (най-редките), 69, XXX и 69, XXY (най-честите). Анализът на половия хроматин показва, че в конфигурация 69, XXX най-често се открива само една хроматинова бучка, а в конфигурация 69, XXY половият хроматин най-често не се открива.

Фигурата по-долу илюстрира различните механизми, водещи до развитието на триплоидия (диандрия, дигиния, диспермия). Използвайки специални методи (хромозомни маркери, антигени на тъканна съвместимост), беше възможно да се установи относителната роля на всеки от тези механизми в развитието на триплоидия в ембриона. Оказа се, че от 50 случая на наблюдения триплоидията е резултат от дигиния в 11 случая (22%), деандрия или диспермия в 20 случая (40%), диспермия в 18 случая (36%).

тетраплоидия

Тетраплоидията се среща в около 5% от случаите на количествени хромозомни аберации. Най-често срещаната тетраплоидия 92, XXXX. Такива клетки винаги съдържат 2 групи полов хроматин. Клетките с тетраплоидия 92,XXYY никога не показват полов хроматин, но имат 2 флуоресцентни Y хромозоми.

двойни аберации

Високата честота на хромозомни аномалии в материала на спонтанните аборти обяснява високата честота на комбинирани аномалии в един и същи плод. За разлика от тях при новородените комбинираните аномалии са изключително редки. Обикновено в такива случаи има комбинации от аномалии на половата хромозома и аномалии на автозомата.

Поради по-високата честота на автозомни тризомии в материала от спонтанни аборти, при комбинирани хромозомни аномалии при абортуси най-често се срещат двойни автозомни тризомии. Трудно е да се каже дали такива тризомии се дължат на двойно недизюнкция в една и съща гамета или на срещата на две анормални гамети.

Честотата на комбинации от различни тризомии в една и съща зигота е случайна, което предполага, че появата на двойни тризомии е независима една от друга.

Комбинацията от два механизма, водещи до появата на двойни аномалии, може да обясни появата на други кариотипни аномалии, които се появяват при спонтанни аборти. „Недизюнкция“ при образуването на една от гаметите в комбинация с механизмите на образуване на полиплоидия обяснява появата на зиготи с 68 или 70 хромозоми. Неуспехът на първото митотично делене в такава тризомична зигота може да доведе до кариотипове като 94,XXXX,16+,16+.

Структурни хромозомни аномалии

Според класическите изследвания честотата на структурните хромозомни аберации в материала на спонтанните аборти е 4-5%. Въпреки това, много проучвания са направени преди широкото използване на метода на G-лентите. Съвременните изследвания показват по-висока честота на структурни хромозомни аномалии при абортите. Откриват се различни структурни аномалии. В около половината от случаите тези аномалии са наследени от родителите, в около половината от случаите те се появяват de novo.

Влиянието на хромозомните аномалии върху развитието на зиготата

Хромозомните аномалии на зиготата обикновено се появяват още през първите седмици от развитието. Установяването на специфичните прояви на всяка аномалия е свързано с редица трудности.

В много случаи е изключително трудно да се определи гестационната възраст при анализ на материала от спонтанни аборти. Обикновено 14-ият ден от цикъла се счита за срок на зачеване, но жените със спонтанен аборт често имат забавяне на цикъла. Освен това е много трудно да се установи датата на "смъртта" на феталното яйце, тъй като от момента на смъртта до спонтанния аборт може да мине много време. В случай на триплоидия този период може да бъде 10-15 седмици. Използването на хормонални лекарства може допълнително да удължи това време.

Като се имат предвид тези резерви, можем да кажем, че колкото по-кратка е гестационната възраст към момента на смъртта на феталното яйце, толкова по-висока е честотата на хромозомните аберации. Според проучванията на Creasy и Loritsen при спонтанни аборти преди 15 гестационна седмица честотата на хромозомните аберации е около 50%, с период от 18-21 седмици - около 15%, с период над 21 седмици - около 5 -8%, което приблизително съответства на честотата на хромозомните аберации в изследванията на перинаталната смъртност.

Фенотипни прояви на някои летални хромозомни аберации

Монозомия Xобикновено спират да се развиват 6 седмици след зачеването. В две трети от случаите фетален пикочен мехур с размери 5–8 cm не съдържа ембрион, но има шнуровидна формация с елементи на ембрионална тъкан, остатъци от жълтъчен сак, а плацентата съдържа субамниотична кръв съсиреци. В една трета от случаите плацентата има същите промени, но се открива морфологично непроменен ембрион, починал на възраст 40-45 дни след зачеването.

С тетраплоидияразвитието спира 2-3 седмици след зачеването; морфологично тази аномалия се характеризира с "празна фетална торбичка".

С тризомиянаблюдават се различни видове аномалии в развитието в зависимост от това коя хромозома е излишна. Въпреки това, в преобладаващата част от случаите, развитието спира на много ранен етап и не се откриват елементи от ембриона. Това е класически случай на "празен гестационен сак" (анембриония).

Тризомия 16, много често срещана аномалия, се характеризира с наличието на малко фетално яйце с диаметър около 2,5 cm, в кухината на хориона има малък амниотичен везикул с диаметър около 5 mm и ембрионален зародиш 1-2 mm с размери. Най-често развитието спира на етапа на ембрионалния диск.

При някои тризомии, например при тризомии 13 и 14, е възможно развитието на ембриона до период от около 6 седмици. Ембрионите се характеризират с циклоцефална форма на главата с дефекти в затварянето на максиларните хълмове. Плацентите са хипопластични.

Ембрионите с тризомия 21 (синдром на Даун при новородени) не винаги имат аномалии в развитието, а ако имат, те са незначителни, което не може да причини смъртта им. Плацентите в такива случаи са бедни на клетки и изглежда са спрели развитието си на ранен етап. Смъртта на ембриона в такива случаи изглежда е следствие от плацентарна недостатъчност.

преспи.Сравнителният анализ на цитогенетични и морфологични данни ни позволява да разграничим два вида бенки: класически хидатидиформен мол и ембрионален триплоиден мол.

Спонтанните аборти при триплоидията имат ясна морфологична картина. Това се изразява в комбинация от пълна или (по-често) частична везикуларна дегенерация на плацентата и амниотичен везикул с плод, който е много малък в сравнение с относително голям амниотичен везикул. Хистологичното изследване показва не хипертрофия, а хипотрофия на везикулозно променения трофобласт, който образува микрокисти в резултат на множество инвагинации.

против, класически балон дрифтне засяга нито околоплодния мехур, нито плода. Във везикулите се открива прекомерно образуване на синцитиотрофобласт с изразена васкуларизация. Цитогенетично повечето класически хидатидиформни бенки имат 46,XX кариотип. Проведените изследвания ни позволиха да установим хромозомни нарушения, участващи в образуването на хидатидиформен мол. Доказано е, че 2 X хромозомите в класическата хидатидиформна бенка са идентични и произхождат от бащата. Най-вероятният механизъм за развитие на хидатидиформен мол е истинската андрогенеза, която възниква в резултат на оплождане на яйцеклетката от диплоиден сперматозоид, в резултат на неуспех на второто мейотично деление и последващо пълно изключване на хромозомния материал на яйцеклетката. От гледна точка на патогенезата такива хромозомни нарушения са близки до нарушенията в триплоидията.

Оценка на честотата на хромозомните нарушения по време на зачеването

Можете да опитате да изчислите броя на зиготите с хромозомни аномалии при зачеването въз основа на честотата на хромозомните аномалии, открити в материала на спонтанните аборти. Въпреки това, на първо място, трябва да се отбележи, че поразителното сходство на резултатите от изследванията на материала за спонтанен аборт, проведени в различни части на света, предполага, че хромозомните нарушения в момента на зачеването са много характерно явление в човешката репродукция. Освен това може да се каже, че най-рядко срещаните аномалии (например тризомии A, B и F) са свързани със спиране на развитието на много ранни етапи.

Анализът на относителната честота на различни аномалии, които възникват, когато хромозомите не се разделят по време на мейозата, ни позволява да направим следните важни заключения:

1. Единствената монозомия, открита в материала от спонтанни аборти, е монозомия X (15% от всички аберации). Напротив, автозомните монозомии практически не се срещат в материала на спонтанните аборти, въпреки че теоретично трябва да има толкова много от тях, колкото автозомните тризомии.

2. В групата на автозомните тризомии честотата на тризомията на различни хромозоми варира значително. Проучванията, проведени с помощта на метода на G-лентите, показват, че всички хромозоми могат да участват в тризомия, но някои тризомии са много по-чести, например тризомия 16 се среща в 15% от всички тризомии.

От тези наблюдения можем да заключим, че най-вероятно честотата на неразпадане на различни хромозоми е приблизително еднаква, а различната честота на аномалии в материала на спонтанните аборти се дължи на факта, че отделните хромозомни аберации водят до спиране на развитието в много ранен стадий и следователно са трудни за откриване.

Тези съображения ни позволяват приблизително да изчислим действителната честота на хромозомните аномалии по време на зачеването. Изчисленията на Буе показаха това всяко второ зачеване дава зигота с хромозомни аберации.

Тези цифри отразяват средната честота на хромозомните аберации при зачеването в популацията. Въпреки това, тези цифри могат да варират значително между двойките. Някои двойки са по-склонни да получат хромозомни аберации при зачеването в сравнение със средния риск в популацията. При такива двойки спонтанният аборт на кратки срокове се случва много по-често, отколкото при други двойки.

Тези изчисления се потвърждават от други проучвания, проведени с други методи:

1. Класически изследвания на Хертиг
2. Определяне на нивото на хорион хормон (CH) в кръвта на жените след 10 години след зачеването. Често този тест е положителен, въпреки че менструацията идва навреме или с малко закъснение и жената субективно не забелязва началото на бременността („биохимична бременност“).
3. Хромозомният анализ на материала, получен по време на изкуствени аборти, показва, че по време на аборти в период от 6-9 седмици (4-7 седмици след зачеването) честотата на хромозомните аберации е приблизително 8%, а при изкуствени аборти в период от 5 седмици (3 седмици след зачеването), тази честота се увеличава до 25%.
4. Доказано е, че неразпадането на хромозомите по време на сперматогенезата е много често срещано явление. Така Pearson et al. установи, че вероятността за неразминаване в процеса на сперматогенеза за 1-ва хромозома е 3,5%, за 9-та хромозома - 5%, за Y хромозома - 2%. Ако други хромозоми имат вероятност за неразпадане от приблизително същия ред, тогава само 40% от всички сперматозоиди имат нормален хромозомен набор.

Експериментални модели и сравнителна патология

Честота на спиране на развитието

Въпреки че разликите във вида на плацентацията и броя на фетусите затрудняват сравняването на риска от спонтанен аборт при домашни любимци и хора, могат да се видят някои аналогии. При домашните животни процентът на смъртоносните зачатия варира между 20 и 60%.

Проучване на смъртоносни мутации при примати е дало цифри, сравними с тези при хората. От 23 бластоцисти, изолирани от макаци преди зачеването, 10 са имали груби морфологични аномалии.

Честота на хромозомните аномалии

Само експерименталните изследвания позволяват да се извърши хромозомен анализ на зиготи на различни етапи на развитие и да се оцени честотата на хромозомните аберации. Класическите проучвания на Форд разкриха хромозомни аберации в 2% от фетуси на мишки на възраст между 8 и 11 дни след зачеването. По-нататъшни проучвания показват, че това е твърде напреднал етап от ембрионалното развитие и че честотата на хромозомните аберации е много по-висока (виж по-долу).

Влиянието на хромозомните аберации върху развитието

Голям принос за изясняване на мащаба на проблема имат изследванията на Алфред Гроп от Любек и Чарлз Форд от Оксфорд, проведени върху т. нар. „тютюневи мишки“ ( Mus poschiavinus). Кръстосването на такива мишки с нормални мишки дава широк спектър от триплоидии и монозомии, което дава възможност да се оцени влиянието на двата вида аберации върху развитието.

Данните на професор Gropp (1973) са дадени в таблицата.

Разпределение на еуплоидни и анеуплоидни ембриони в хибридни мишки
Етап на развитие	ден	Кариотип			Обща сума
		монозомия	Еуплоидия	Тризомия
Преди имплантиране	4	55	74	45	174
След имплантиране	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
живи мишки			58		58

Тези изследвания ни позволиха да потвърдим хипотезата за еднаква вероятност за поява на монозомии и тризомии при зачеването: автозомните монозомии се срещат със същата честота като тризомиите, но зиготите с автозомни монозомии умират преди имплантирането и не се откриват в материала на спонтанните аборти.

При тризомията смъртта на ембрионите настъпва на по-късни етапи, но нито един ембрион при автозомни тризомии при мишки не оцелява до раждането.

Изследванията на групата на Гроп позволиха да се покаже, че в зависимост от вида на тризомията, ембрионите умират по различно време: с тризомия 8, 11, 15, 17 - до 12 дни след зачеването, с тризомия 19 - по-близо до датата на раждане.

Патогенезата на спиране на развитието при хромозомни аномалии

Проучване на материала от спонтанни аборти показва, че в много случаи на хромозомни аберации ембриогенезата е драстично нарушена, така че елементите на ембриона изобщо не се откриват ("празни фетални яйца", анембриония) (развитието спира преди 2-3 седмици след зачеването). В други случаи е възможно да се открият елементи от ембриона, често неоформени (спиране на развитието до 3-4 седмици след зачеването). При наличие на хромозомни аберации ембриогенезата често или напълно е невъзможна или е силно нарушена от най-ранните етапи на развитие. Проявите на такива нарушения са много по-изразени при автозомни монозомии, когато развитието на зиготата спира в първите дни след зачеването, но при тризомии на хромозоми, които са от ключово значение за ембриогенезата, развитието също спира в първите дни след зачеването. Така например тризомия 17 се открива само в зиготи, които са спрели в развитието си в най-ранните етапи. В допълнение, много хромозомни аномалии обикновено се свързват с намалена способност за делене на клетки, както се вижда от изследването на култури от такива клетки. инвитро.

В други случаи развитието може да продължи до 5-6-7 седмици след зачеването, в редки случаи по-дълго. Както показват проучванията на Филип, в такива случаи смъртта на плода не се дължи на нарушение на ембрионалното развитие (откриваемите дефекти сами по себе си не могат да бъдат причина за смъртта на ембриона), а на нарушение на формирането и функционирането на плацентата (етапът на развитие на плода е пред етапа на формиране на плацентата.

Изследванията на плацентарни клетъчни култури с различни хромозомни аномалии показват, че в повечето случаи деленето на плацентарните клетки се извършва много по-бавно, отколкото при нормален кариотип. Това до голяма степен обяснява защо новородените с хромозомни аномалии обикновено имат ниско телесно тегло и намалена плацентарна маса.

Може да се предположи, че много нарушения в развитието на хромозомните аберации са свързани именно с намалената способност на клетките да се делят. В този случай се наблюдава рязка диссинхронизация на процесите на развитие на ембриона, развитие на плацентата и индукция на клетъчна диференциация и миграция.

Недостатъчното и забавено образуване на плацентата може да доведе до недохранване и хипоксия на плода, както и до намаляване на хормоналното производство на плацентата, което може да бъде допълнителна причина за развитието на спонтанни аборти.

Изследванията на клетъчни линии в тризомии 13, 18 и 21 при новородени показват, че клетките се делят по-бавно, отколкото при нормален кариотип, което се проявява в намаляване на клетъчната плътност в повечето органи.

Загадка е защо при единствената автозомна тризомия, съвместима с живота (тризомия 21, синдром на Даун), в някои случаи има забавяне в развитието на ембриона в ранните етапи и спонтанен аборт, а в други - ненарушено развитие на бременност и раждане на жизнеспособно дете. Сравнението на клетъчни култури от материал от спонтанни аборти и доносени новородени с тризомия 21 показа, че разликите в способността на клетките да се делят в първия и втория случай са рязко различни, което може да обясни различната съдба на такива зиготи.

Причини за количествени хромозомни аберации

Изследването на причините за хромозомните аберации е изключително трудно, главно поради високата честота, може да се каже, универсалността на това явление. Много е трудно да се събере правилно контролна група от бременни жени, с голяма трудност те се поддават на изследване на нарушенията на сперматогенезата и оогенезата. Въпреки това са идентифицирани някои етиологични фактори, които повишават риска от хромозомни аберации.

Фактори, пряко свързани с родителите

Ефектът на възрастта на майката върху вероятността от раждане на дете с тризомия 21 предполага възможен ефект на възрастта на майката върху вероятността от летални хромозомни аберации в плода. Таблицата по-долу показва връзката между възрастта на майката и кариотипа на материала от спонтанен аборт.

Средната възраст на майката с хромозомни аберации на абортите
Кариотип	Брой наблюдения	Средна възраст
нормално	509	27,5
Монозомия X	134	27,6
триплоидия	167	27,4
тетраплоидия	53	26,8
Автозомни тризомии	448	31,3
Тризомия D	92	32,5
Тризомия Е	157	29,6
Тризомия G	78	33,2

Както може да се види от таблицата, не е открита връзка между възрастта на майката и спонтанните аборти, свързани с монозомия X, триплоидия или тетраплоидия. Увеличаване на средната възраст на майката беше отбелязано за автозомни тризомии като цяло, но различни числа бяха получени за различни групи хромозоми. Въпреки това, общият брой наблюдения в групите не е достатъчен, за да се прецени уверено каквито и да било модели.

Възрастта на майката е по-свързана с повишен риск от спонтанни аборти с тризомии на акроцентрични хромозоми от групи D (13, 14, 15) и G (21, 22), което също съвпада със статистиката на хромозомните аберации при мъртвородени.

За някои случаи на тризомия (16, 21) произходът на допълнителната хромозома е определен. Оказа се, че възрастта на майката е свързана с повишен риск от тризомия само в случай на майчин произход на допълнителната хромозома. Не е открита връзка между възрастта на бащата и повишения риск от тризомия.

В светлината на проучвания върху животни са направени предположения за възможна връзка между стареенето на гаметите и забавеното оплождане и риска от хромозомни аберации. Стареенето на гаметите се разбира като стареене на сперматозоидите в женския генитален тракт, стареене на яйцеклетката, или в резултат на свръхузряване във фоликула, или в резултат на забавяне на освобождаването на яйцеклетката от фоликула, или като резултат от свръхзрялост на тръбите (забавено оплождане в тръбата). Най-вероятно подобни закони действат при хората, но надеждни доказателства за това все още не са получени.

фактори на околната среда

Доказано е, че вероятността от хромозомни аберации при зачеването се увеличава при жени, изложени на йонизиращо лъчение. Предполага се, че съществува връзка между риска от хромозомни аберации и действието на други фактори, по-специално химически.

Заключение

1. Не всяка бременност може да бъде запазена за кратки периоди. В голям процент от случаите спонтанните аборти се дължат на хромозомни аномалии на плода и е невъзможно да се роди живо дете. Хормоналното лечение може да забави момента на спонтанен аборт, но не може да помогне на плода да оцелее.

2. Повишената нестабилност на генома на съпрузите е един от причинните фактори за безплодие и спонтанен аборт. Цитогенетичното изследване с анализ за хромозомни аберации помага за идентифицирането на такива семейни двойки. В някои случаи на повишена геномна нестабилност специфичната антимутагенна терапия може да помогне за увеличаване на шанса за зачеване на здраво дете. В други случаи се препоръчва донорска инсеминация или използване на донорска яйцеклетка.

3. В случай на спонтанен аборт поради хромозомни фактори, тялото на жената може да "запомни" неблагоприятна имунологична реакция към фетално яйце (имунологично отпечатване). В такива случаи е възможно да се развие реакция на отхвърляне на ембриони, заченати след донорско осеменяване или с помощта на донорска яйцеклетка. В такива случаи се препоръчва специално имунологично изследване.