Лекарства за хипертония от ново поколение: списък с лекарства. Лечение на артериална хипертония (хипертония) с ренинов инхибитор Как директният ренинов инхибитор помага при хипертония

Назад към номера

Директни ренинови инхибитори - нов клас антихипертензивни лекарства: потенциални възможности и перспективи

Според класическите концепции ренин-ангиотензиновата система (RAS) играе ключова роля в регулацията на кръвното налягане и водно-електролитния баланс. Проучванията от последните десетилетия показват голямото значение на повишаването на активността на RAS при формирането и прогресирането на артериална хипертония (AH), сърдечна недостатъчност (HF), хронично бъбречно заболяване (CKD) и системна атеросклероза. В допълнение, RAS участва пряко в процесите на тъканен растеж и диференциация, модулиране на възпаление и апоптоза, както и потенциране на синтеза и секрецията на редица неврохуморални вещества. Ангиотензин II е основният проводник, който осигурява почти всички известни ефекти на RAS. Последният осъществява своите тонизиращи ефекти чрез стимулиране на специфични рецептори. Установено е, че активирането на АТ1 и АТ2 рецепторите води до противоположни резултати. AT 1 рецепторите предизвикват вазоконстрикторен ефект, стимулират освобождаването на вазопресин, алдостерон, ендотелин, норепинефрин, кортикотропин-освобождаващ фактор. Физиологичната роля на AT3-, AT4- и ATx рецепторите продължава да се изучава.

В изследванията инвитрои in vivoУстановено е, че ангиотензин II насърчава натрупването на колагенова матрица, производството на цитокини, адхезивни молекули, активирането на вътреклетъчната сигнална система (множество вътреклетъчни сигнални каскади) чрез стимулиране на митоген-активирана протеин киназа (митоген-активиран протеин) , тирозин киназа и различни транскрипционни фактори.

Многобройни проучвания потвърждават участието на активирането на RAS в процесите на сърдечно ремоделиране. По този начин се отдава голямо значение на участието на ангиотензин II в образуването на патологична хипертрофия на лявата камера (LV), която е свързана не само с увеличаване на миокардната маса, но и с качествени промени в кардиомиоцита и натрупване на екстрацелуларен колагенов матрикс. Ангиотензин II директно насърчава увеличаването на експресията на гени за фетален фенотип, като гени за тежки вериги на β-миозин, скелетен α-актин и предсърден натриуретичен фактор. Увеличаването на експресията на фетални изоформи на контрактилни протеини води до увеличаване на масата на лявата камера, последвано от намаляване на първата релаксация и след това на общата помпена функция на сърцето. В допълнение, ангиотензин II насърчава експресията на незабавно-ранни или фетални гени, като jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, отговорни за интензивността на вътреклетъчния протеинов синтез. И въпреки че ролята на активирането на тези гени не е напълно ясна, много изследователи свързват увеличаването на тяхната експресия с нарушение на вътреклетъчната сигнална каскада и активиране на феталния тип метаболизъм.

Установено е, че ангиотензин II може да играе централна роля и в процесите на артериално ремоделиране, засилване на оксидативния стрес и апоптоза. В допълнение, ангиотензин II може да участва в образуването и прогресирането на артериална хипертония, сърдечна недостатъчност, атеросклеротично съдово увреждане, диабетни и недиабетни нефропатии, ангиопатия при захарен диабет, еклампсия при бременни жени, болест на Алцхаймер и много други заболявания.

Трябва да се отбележи, че неблагоприятният ефект на ангиотензин II върху прогресията на сърдечно-съдовите заболявания е независим от неговия вазопресорен ефект. Въпреки това, участието на повечето от молекулярните и клетъчните механизми на ASD в прогресията на сърдечно-съдовите заболявания е потвърдено в експериментални проучвания, или инвитро. В тази връзка клиничното и прогностичното значение на много от тях все още не е установено.

По този начин, изглежда, че ангиотензин II е централната връзка в сложна каскада от активиране на RAS, която има отрицателно въздействие върху структурните и функционални характеристики на сърдечно-съдовата система. В същото време секрецията на ренин е първата и най-важна стъпка в увеличаването на синтеза на ангиотензин I, ангиотензин II и други продукти на RAS каскадата като цяло. Освен това, прилагането на всички последващи ефекти на RAS се модулира от влиянието на ренина върху специфични рецептори. Последните присъстват не само в мезангиалната тъкан на бъбреците, както се предполагаше по-рано, но и в субендотелиума на артериите, включително бъбречните и коронарните. Ренинът има висок афинитет към образуването на специфична връзка със собствените си рецептори. Ренинът, свързан с рецептора, предизвиква серия от вътреклетъчни процеси, които водят до повишено производство на ангиотензин II. Трябва да се отбележи, че описаният тип рецептори има способността да свързва проренин с последващо осъществяване на процесите на активиране на синтеза на ангиотензин II. Сега е установено, че проренинът е мощен предиктор за появата на микроваскуларни усложнения при захарен диабет, въпреки че механизмът, който стои в основата на този процес, не е напълно разбран. В тази връзка ограничаването на активността на компонентите на RAS се счита за ефективен метод за лекарствена интервенция при прогресирането на сърдечно-съдовите заболявания.

Трябва да се отбележи, че през последните години фармакологичният контрол на активността на RAS се извършва в посока на ограничаване на производството на ангиотензин II поради инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим, блокада на ангиотензин II и алдостеронови рецептори, както и поради ограничаване на секрецията на ренин, главно чрез употребата на бета-блокери. В същото време множество проучвания показват, че адекватно намаляване на активността на RAS е по-скоро постулирано, отколкото действително постигнато. Установено е, че употребата на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEIs) или ангиотензин рецепторни антагонисти (ARAs) често е свързана с активиране на алтернативни пътища на активиране на RAS. По този начин, за АСЕ инхибиторите това е свързано с повишаване на активността на тъканните химази и протеази, както и секрецията на ренин и алдостерон, а за ARA, с увеличаване на синтеза на ангиотензин II и алдостерон без съответно увеличение в групата на ендогенния брадикинин. В клиничен смисъл това явление се проявява в така наречения феномен на бягство на антихипертензивните и органопротективните ефекти на блокерите на RAS по време на тяхната продължителна употреба. Опитите за преодоляване на това явление включват използването на комбинации "ACE инхибитор + ARA", "ACE инхибитор + бета-блокер", "ACE инхибитор + спиронолактон (еплеренон)". Появата на директни ренинови инхибитори (RIR), които намаляват секрецията на последния и ограничават интензивността на производството на ангиотензин II, се счита за възможен начин за постигане на по-пълен контрол върху активността на RAS и преодоляване на феномена на бягство.

Cyrenes са нов клас антихипертензивни лекарства

Първите PIRs (enalkiren, remicren, zankiren) са синтезирани в средата на 70-те години на миналия век, а клиничните резултати за приложението им при здрави доброволци и пациенти с хипертония са достъпни от края на 80-те години. В същото време изследователите се сблъскаха с редица трудности, свързани главно с изключително ниската бионаличност на PIR в стомашно-чревния тракт (по-малко от 2), краткия полуживот и ниската стабилност на компонентите в таблетна форма, което значително ограничаваше потенциален терапевтичен потенциал на цирените като цяло. В тази връзка доста дълго време цирените не се считаха за обещаващ клас антихипертензивни лекарства, особено след като 90-те години на миналия век бяха разцветът на АСЕ инхибиторите и краят на хилядолетието - ARA. Първият успех за kiren идва едва след синтеза на CGP 60536, непептиден инхибитор на ренин с ниско молекулно тегло, подходящ за орално приложение, наречен алискирен. Към днешна дата лекарството е преминало всички етапи на клинични изпитвания и от април 2007 г. се препоръчва за лечение на хипертония в САЩ и страните от Европейския съюз.

Фармакокинетични и фармакодинамични ефекти на алискирен

Алискирен има благоприятни физикохимични свойства, включително висока разтворимост (> 350 mg / ml при pH = 7,4) и хидрофилност, което значително подобрява бионаличността на лекарството. При експериментални условия е установено, че след приема на първата доза пиковата плазмена концентрация се достига след 1-2 часа, бионаличността е в диапазона от 16,3%, а полуживотът е 2,3 часа. При здрави доброволци фармакокинетичните свойства на лекарството са оценени в дозовия диапазон от 40 до 1800 mg/ден. . Оказа се, че плазмената концентрация на алискирен нараства прогресивно след прием на вариращи дози от 40-640 mg/ден, като достига максимум след 3-6 ч. Средният полуживот е 23,7 часа. Освен това, стабилността на плазменото съдържание на алискирен се наблюдава след 5-8 дни непрекъснато приложение. В допълнение, изследователите отбелязват способността на лекарството да намалява кумулацията, когато се използва във високи дози, както и наличието на пряка зависимост на нивото на бионаличност от приема на храна. Трябва да се отбележи, че фармакокинетичните характеристики на алискирен не зависят от гликемията на гладно и плазмената концентрация на гликозилиран хемоглобин. В допълнение, лекарството има сравним кинетичен профил при представители на различни раси и етнически групи. Алискирен се свързва умерено с плазмените протеини и интензивността на това взаимодействие не зависи от плазмената му концентрация. Елиминирането на лекарството се извършва непроменено главно с жлъчката, екскрецията с урината е по-малко от 1%. Характеристиките на лекарството са ниска конкуренция с други лекарства за връзка с протеините на кръвната плазма и липсата на необходимост от разграждане на цитохромите на системата P450. Алискирен в широк диапазон на дозиране няма клинично значим ефект върху метаболизма на варфарин, ловастатин, атенолол, целекоксиб, циметидин и дигоксин. В допълнение, лекарството в дневна доза от 300 mg перорално не променя фармакокинетичния профил на други антихипертензивни лекарства като рамиприл (10 mg/ден), амлодипин (10 mg/ден), валсартан (320 mg/ден), хидрохлоротиазид (25 mg/ден). ден).

Алискирен е високоселективен непептиден инхибитор на синтеза на ренин, превъзхождащ в това отношение други представители на този клас. Лекарството няма допълнителен инхибиторен ефект върху други аспартат пептидази, като катепсин D и пепсин, нито в експериментални, нито в клинични условия. Освен това алискирен води до значително блокиране на секрецията на ренин дори при относително ниски дози и с ограничена бионаличност.

Ранните проучвания във фаза 1 и 2 показват, че лекарството насърчава ефективна блокада на RAS и зависимо от дозата намаляване на системното кръвно налягане. По този начин при здрави доброволци лекарството, когато се приема еднократно, в сравнение с плацебо, води до почти 80% намаление на първоначалната концентрация на ангиотензин II, въпреки че съдържанието на ренин в плазмата намалява повече от десет пъти. Увеличаването на времето за наблюдение от един до осем дни с продължителна продължителна употреба на алискирен допринесе за запазването на дълбоката блокада на RAS поради намаляване на плазмения пул на ангиотензин II със 75% от първоначалното ниво. В доза от 160 mg / ден алискирен има същия депресивен ефект върху плазмената концентрация на ангиотензин II, както и АСЕ инхибиторът еналаприл в доза от 20 mg / ден. В допълнение, при доза над 80 mg / ден, лекарството допринася за значителна регресия на плазменото съдържание на алдостерон (Nussberger et al., 2002).

В група от пациенти с хипертония, по време на четириседмична терапия, алискирен в доза от 75 mg/ден доведе до намаляване на активността на плазмения ренин (PAR) с 34 ± 7% от първоначалното ниво; след повишаване на дозата до 150 mg/ден, лекарството допринася за намаляване на PAR с 27 ± 6% до края на осмата седмица на непрекъсната употреба. Трябва да се отбележи, че първоначалното значително намаляване на активността на ренин в кръвната плазма е придружено от постепенното му повишаване, което не достига първоначалното ниво. Важно е това явление да не е придружено от загуба на антихипертензивния ефект на лекарството. Независимо от това, възможността за реализиране на феномена на "бягството" на секрецията на ренин от влиянието на алискирен доведе до необходимостта от продължаване на изследванията в посока на оценка на перспективите за ефективност на комбинацията от PIR и ARA, които също са способни да намаляване на активността на плазмения ренин. По този начин в малко пилотно кръстосано проучване беше установено, че алискирен в доза от 300 mg / ден превъзхожда валсартан в доза от 160 mg / ден по отношение на намаляването на активността на плазмения ренин. В същото време комбинацията от алискирен и валсартан в половин дневна доза е за предпочитане в сравнение с изолираната употреба на всяко от лекарствата поради способността да блокира активността на RAS. Това доведе до по-дълбоко понижение не само на PAR, но и на нивата на ангиотензин II и ангиотензин II. Изследователите заключават, че и двете лекарства имат синергичен ефект върху активността на RAS. Подобни данни са получени от O'Brien et al. (2007) при използване на алискирен (150 mg/ден) в комбинация с хидрохлоротиазид, рамиприл или ирбесартан при пациенти с лека до умерена хипертония. Оказа се, че алискиренът е допринесъл за значително намаляване на PAR с 65% (стр< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

По този начин алискиренът е в състояние да извърши доста сериозна блокада на RAS, която е придружена от очакваните клинични ефекти под формата на намаляване на съдовия тонус и понижаване на системното кръвно налягане. Въпреки това, лекарството не е лишено от фундаментално отрицателни качества, свързани предимно с прилагането на феномена на "бягство" на PAR, което по принцип е типично за всички лекарства, които медиират своя фармакодинамичен ефект чрез хронична блокада на RAS. Установено е, че теоретичните опасения относно намаляването на ефективността на алискирен поради възстановяване на секрецията на ренин или наличието на синдром на отнемане след внезапен отказ от лечение не се потвърждават от клинични наблюдения.

Резултати от основните клинични проучвания за употребата на алискирен при пациенти с артериална хипертония

Проучванията на клиничната ефикасност на алискирен бяха насочени към получаване на доказателства за неговите предимства по отношение на антихипертензивния потенциал и способността за реализиране на благоприятен ефект върху целевите органи, в сравнение с плацебо, с други представители на антихипертензивни лекарства, включително АСЕ инхибитори и АРБ.

При сравняване на терапевтичния потенциал на алискирен с други представители на антихипертензивните лекарства се оказа, че лекарството в дози от 75, 150, 300 mg на ден е толкова ефективно, колкото хидрохлоротиазид в дози от 6,25; 12,5 и 25 mg на ден. В същото време при пациенти с лека и умерена хипертония честотата на постигане на целевото ниво на кръвното налягане при използване на алискирен в доза от 75 mg / ден е 51,9%, а когато дневната доза е увеличена до 300 mg - 63,9 %. Според Sica et al. (2006) за постигане на адекватен контрол върху степента на хипертония при почти 45% от пациентите с леко и умерено кръвно налягане, които са получавали алискирен в дневна доза от 150-300 mg, е необходимо допълнително да се предпише диуретик. Установено е, че алискирен в различни дози (37,5; 75; 150; 300 mg еднократно перорално) проявява способността да понижава дозозависимо системното кръвно налягане. В същото време тежестта на антихипертензивния ефект на алискирен в дозовия диапазон от 75-300 mg/ден е еквивалентен на 100 mg/ден лосартан. Според Gradman et al. (2005), алискирен в доза от 150 mg/ден е подобен по ефикасност и безопасност на ирбесартан в същата доза. В рандомизирано контролирано кръстосано 8-седмично проучване, включващо 1123 пациенти с лека до умерена хипертония, е доказано, че монотерапията с алискирен в дози от 75, 150 и 300 mg на ден е толкова ефективна, колкото монотерапията с валсартан в дози от 80, 160 и 320 mg на ден. В същото време комбинираната употреба на алискирен и валсартан има синергичен ефект върху степента на намаляване на кръвното налягане и надвишава ефективността на всеки компонент на тази комбинация под формата на монотерапия.

Weir и др. (2006) в мета-анализ на осем RCTs (n = 8570) установяват, че при пациенти с лека до умерена хипертония монотерапията с алискирен (75-600 mg/ден) води до дозозависимо понижение на кръвното налягане, независимо от възрастта и пол на пациентите.

Като цяло трябва да се отбележи, че алискирен е ефективен за намаляване на офисното и 24-часовото АН, както и еквивалентните дози на други антихипертензивни лекарства, и може да бъде малко по-ефективен от рутинно използваните дози на АСЕ инхибитори и АРБ. Последното обстоятелство може да се дължи на дългия полуживот на алискирен, поради което се постига адекватен контрол на кръвното налягане сутрин. Този факт вероятно ще има сериозно клинично значение за превенцията на сърдечно- и мозъчно-съдови инциденти.

Органопротективни свойства на алискирен

Установено е, че хроничната блокада на RAS при пациенти с AH допринася за подобряване на клиничните резултати не само поради понижаване на артериалното налягане, но също така, вероятно, поради ефективна органна защита. В същото време широко се обсъжда приносът на присъщите свойства на антихипертензивните лекарства за намаляване на глобалната стойност на сърдечно-съдовия риск. Смята се, че именно осъществяването на контрол върху стойностите на кръвното налягане е основният фактор за осъществяване на органопротективните ефекти на антихипертензивната терапия. Въпреки това, PIR имат потенциала да имат благоприятен ефект върху целевите органи и клиничните резултати. Предполага се, че алискирен може да има органопротективен ефект чрез инхибиране на специфични ренинови рецептори, присъстващи в мезангиалната тъкан на бъбреците, в субендотелиума на бъбречните и коронарните артерии. В допълнение, има доказателства за благоприятен ефект на алискирен върху активността на локалната бъбречна RAS.

Експериментът доказа способността на алискирен да индуцира вазодилатация на бъбречните артерии и да увеличи минутната диуреза, да доведе до обръщане на албуминурията и също да допринесе за намаляване на хипертрофията на LV. В същото време рено- и кардиопротективните качества на алискирен са сравними с тези на валсартан.

В клинични проучвания алискирен е показал положителен ефект върху намаляването на албуминурията, предотвратяването на намаляване на скоростта на гломерулна филтрация и повишаване на плазмения креатинин. Освен това, нефропротективната активност на лекарството не е по-ниска от ARA losartan. В допълнение, алискирен е в състояние да намали тежестта на провъзпалителната и неврохуморалната активация не само в експеримента, но и в клиничните условия. Показана е възможността за обръщане на хипертрофията на LV при продължително приложение на алискирен и потенцирането на този ефект с добавянето на лосартан.

Поносимост и безопасност на алискирен при монотерапия и в комбинирано приложение

Aliskiren показа висока безопасност както при здрави доброволци по време на изпитванията в първата фаза, така и при пациенти с хипертония. Честотата на нежеланите странични ефекти или неблагоприятните реакции, които са накарали пациентите да откажат да продължат проучването, е сравнима с тази в плацебо групите. Най-често съобщаваните нежелани реакции са умора, главоболие, световъртеж и диария. Трябва да се отбележи, че честотата на страничните ефекти зависи от дозата на лекарството. Важно е, че алискирен не повлиява метаболизма на ендогенния брадикинин и вещество Р, така че лекарството не води до проява на кашлица и ангиоедем толкова често, колкото АСЕ инхибиторите. Като цяло, поносимостта на алискирен е сравнима с тази на ARA и плацебо.

Алискирен не само се понася добре от пациенти с чернодробно увреждане, но също така има фармакокинетичен профил, независим от тежестта на чернодробната недостатъчност. Има данни за безопасността на алискирен при пациенти с бъбречна недостатъчност, захарен диабет, затлъстяване, метаболитен синдром и сърдечна недостатъчност, както и при по-възрастни възрастови групи. Съществува обаче потенциален риск от влошаване на бъбречната функция на фона на употребата на алискирен като монотерапия или когато се комбинира с ARA при пациенти със стеноза на бъбречната артерия, по време на парентерална анестезия, както и в кохорта от лица, получаващи COX-2 инхибитори.

В заключение трябва да се отбележи, че един нов клас антихипертензивни лекарства със сигурност заслужава внимание. Въпреки това, по отношение на клиничната ефикасност на PIR и по-специално на алискирен, са необходими повече изследвания, за да се увеличи количеството доказателства относно възможните благоприятни ефекти върху целевите органи. Количеството съществуващи данни относно перспективите за използване на PIR при лечението не само на хипертония, но и на сърдечна недостатъчност и захарен диабет в момента е ограничено. Въпреки това високата безопасност, добрата поносимост, благоприятният терапевтичен профил и възможността за широка комбинация с различни лекарства ни позволяват да се надяваме, че PIR ще заемат своето достойно място сред антихипертензивните лекарства.

Библиография

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Ангиотензин II причинява хипертрофия на мезангиалните клетки // Хипертония. 1993 г.; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Ангиотензин II активира RhoA в сърдечните миоцити: Критична роля на RhoA в индуцираното от ангиотензин II премиофибрилно образуване // Circ Res. 1998 г.; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Фармакологична демонстрация на синергичните ефекти на комбинация от инхибитора на ренин алискирен и АТ1-рецепторния антагонист валсартан върху прекъсването на обратната връзка на ангиотензин II-ренин // J. Am. соц. Нефрол. 2004 г.; 15:3126-33.

4. Азизи М., Уеб Р.; Nussberger J. и др. Инхибиране на ренин с алискирен: къде сме сега и накъде отиваме? // J. Hypertens. 2006 г.; 24:243-256.

5. Бейкър K.M., Aceto J.F. Стимулиране на ангиотензин II на протеиновия синтез и клетъчния растеж в пилешките сърдечни клетки // Am. J. Physio. 1990 г.; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Рецепторните антагонисти на ангиотензин II тип 1: Нов клас антихипертензивни лекарства // Арх. Стажант. Med. 1995 г.; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Ангиотензин II сигнална трансдукция в гладката мускулатура на съдовете: Роля на тирозин киназите // Circ. Рез. 1997 г.; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Взаимодействия на трансформиращ растежен фактор-бета и ангиотензин II при бъбречна фиброза // -Хипертония. 1998 г.; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Трансформиращ растежен фактор-β при заболяване: Тъмната страна на възстановяването на тъканите // J. Clin. Инвестирам. 1992 г.; 90:1-7.

10 Браун M.J. Алискирен // Тираж. 2008 г.; 118 (7): 773-784.

11. Brunner HR, Gavras H., Laragh J.H. et al. Хипертония при човека. Експозиция на компонентите на ренин и натрий с помощта на блокада на ангиотензин II // Circ. Рез. 1974 г.; 24 (Допълнение I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Ефект на инхибитори на системата ренин-ангиотензин и други антихипертензивни лекарства върху бъбречните резултати: систематичен преглед и мета-анализ // Lancet. 2005 г.; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност в проучването за интервенция на лосартан за намаляване на крайната точка при хипертония (LIFE): рандомизирано проучване срещу атенолол // Lancet. 2002 г.; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Предотвратяване на сърдечно-съдови инциденти с антихипертензивен режим на амлодипин, добавящ периндоприл, както е необходимо, срещу атенолол, добавящ бендрофлуметиазид, както е необходимо, в англо-скандинавското проучване за сърдечни резултати - ръка за понижаване на кръвното налягане (ASCOT BPLA): многоцентрово рандомизирано контролирано проучване // Lancet. 2005 г.; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Фармакологични изследвания на нов инхибитор на ренин при доброволци с нормален прием на натрий без ограничения // Br. J.Clin. Pharmacol. 1989 г.; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Алискирен, първият в нов клас перорално ефективни инхибитори на ренин, няма клинично значими лекарствени взаимодействия с дигоксин при здрави доброволци // Clin. Pharmacol. Там. 2006 г.; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Ефект на пероралния ренинов инхибитор алискирен върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на единична доза варфарин при здрави индивиди // Br. J.Clin. Pharmacol. 2004 г.; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Фармакокинетични взаимодействия на пероралния ренинов инхибитор алискирен с ловастатин, атенолол, целекоксиб и циметидин // Int. J.Clin. Pharmacol. Там. 2005 г.; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Бейкър K.M. Сигнални пътища на ангиотензин II в сърдечни фибробласти: Конвенционални срещу нови механизми при медииране на сърдечния растеж и функция // Mol. клетка. Biochem. 1996 г.; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Ангиотензин II стимулира рр44 и рр42 митоген-активирани протеин кинази в култивирани гладкомускулни клетки на аортата на плъх // Biochem. Biophys. Рез. общ. 1992 г.; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Ангиотензин рецепторът регулира сърдечната хипертрофия и експресията на трансформиращ растежен фактор-бета 1 // Хипертония. 1994 г.; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Инхибиране на ренин: какви са терапевтичните възможности? // J. Am. соц. Нефрол. 2005 г.; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Дългосрочна терапия с АСЕ инхибитор при пациенти със сърдечна недостатъчност или левокамерна дисфункция: систематичен преглед на данни от отделни пациенти. Съвместна група за миокарден инфаркт на ACE-инхибитор // Lancet. 2000 г.; 355: 1575-1581.

25. Фукамизу А., Сугимура К., Такимото Е. и др. Химерна система ренин-ангиотензин демонстрира продължително повишаване на кръвното налягане на трансгенни мишки, носещи както човешки ренин, така и човешки ангиотензиногенни гени // J. Biol. Chem. 1993 г.; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Видова специфичност на кинетиката на ренина при трансгенни плъхове, носещи човешки гени за ренин и ангиотензиноген // Proc. Нац. акад. Наука САЩ. 1992 г.; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Ангиотензин II индуцира хипертрофия, а не хиперплазия, на култивирани гладкомускулни клетки на аортата на плъх // Circ. Рез. 1988 г.; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Инхибиране на ренин при хипертония // J. Am. Coll. кардиол. 2008 г.; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Алискирен, нов, перорално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност и плацебо-подобна поносимост, подобна на AT1-рецепторен блокер при пациенти с хипертония // Circulation. 2005 г.; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Инхибиране на реакцията ренин-ангиотензиноген от пепстатин // Science. 1971 г.; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Новият инхибитор на ренин алискирен не е свързан с рибаунд ефекти върху кръвното налягане или активността на плазмения ренин след спиране на лечението // J. Clin. хипертоници. 2006 г.; 8 (Допълнение A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Пътища за генериране на ангиотензин II в непокътната човешка тъкан: доказателства от сравнително фармакологично прекъсване на рениновата система // Хипертония. 1998 г.; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Директно инхибиране на ренин с алискирен при пациенти със затлъстяване с артериална хипертония // Хипертония. 2007 г.; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. за пробната група VALUE. Резултати при пациенти с хипертония с висок сърдечно-съдов риск, лекувани със схеми на базата на валсартан или амлодипин: рандомизираното проучване VALUE // Lancet. 2004 г.; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Сутрешното покачване на кръвното налягане като предиктор на тиха и клинична цереброваскуларна болест при хипертоници в напреднала възраст. Проспективно проучване // Тираж. 2003 г.; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Молекулярни и клетъчни механизми на ангиотензин II-медиирани сърдечно-съдови и бъбречни заболявания // Pharmacol. Rev. 2000 г.; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Хемодинамика, биохимични ефекти и фармакокинетика на рениновия инхибитор ремикирен при здрави хора // Clin. Pharmacol. Там. 1993 г.; 53:585-592.

38. Кобори Х., Нангаку М., Навар Л. Г., Нишияма А. Интрареналната система ренин-ангиотензин: от физиологията до патобиологията на хипертонията и бъбречните заболявания // Pharmacol. Rev. 2007 г.; 59(3): 251,287.

39. McMurray J. AT1 рецепторни антагонисти - извън контрола на кръвното налягане: възможно място в лечението на сърдечна недостатъчност // Heart. 2000 г.; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Дозозависими ефекти на инхибитора на ренина zankiren HCI след единична перорална доза при леко изчерпани на натрий нормотензивни субекти // Circulation. 1995 г.; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Механистични разлики на различни AT1-рецепторни блокери в изолирани съдове от различен произход // Хипертония. 1999 г.; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Директно инхибиране на ренин с алискирен при хипертония и увреждане на таргетните органи // Clin. J. Am. соц. Нефрол. 2006 г.; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Основна роля на рецептора ренин/проренин в производството на ангиотензин II и клетъчните отговори на ренин // J. Clin. Инвестирам. 2002 г.; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Специфично рецепторно свързване на ренин върху човешки мезангиални клетки в култура повишава антигена инхибитор-1 на плазминогенния активатор // Kidney Int. 1996 г.; 50: 1897-1903.

45. Nusberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Потискане на ангиотензин II при хора от перорално активния ренинов инхибитор алискирен (SPP100). Сравнение с еналаприл // Хипертония. 2002 г.; 39:E1-8.

46. ​​​​O’Brien E. Aliskiren: инхибитор на ренин, предлагащ нов подход за лечение на хипертония // Expert Opin. разследване. лекарства. 2006 г.; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Алискирен намалява кръвното налягане и потиска активността на плазмения ренин в комбинация с тиазиден диуретик, инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокер на ангиотензин рецепторите // Хипертония. 2007 г.; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Алискирен, инхибитор на човешки ренин, подобрява сърдечните и бъбречните увреждания при двойно трансгенни плъхове // Хипертония. 2005 г.; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Алискирен, орално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност самостоятелно и в комбинация с валсартан // Am. J. Hypertens. 2007 г.; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Клинична фармакокинетика и ефикасност на рениновите инхибитори // Clin. Pharmacokinet. 1995 г.; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Ренопротективни свойства на АСЕ-инхибирането при недиабетни нефропатии с нефротична протеинурия // Lancet. 1999 г.; 354:359-364.

52. Шункерт Х., Садошима Дж., Корнелиус Т., Кагая Ю., Вайнберг Е.О., Изумо С., Ригер Г., Лорел Б.Х. Индуцирани от ангиотензин II реакции на растеж в изолирани сърца на възрастни плъхове: Доказателство за независима от натоварването индукция на синтеза на сърдечен протеин от ангиотензин II // Circ. Рез. 1995 г.; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Молекулярната биология на сърдечната недостатъчност // J. Am. Coll. кардиол. 1993 г.; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Директни ренинови инхибитори: зората на нова ера или просто вариация на тема? // Нефрол. Набиране. трансплантация. 2007 г.; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Алискирен, нов инхибитор на ренина, се понася добре и има устойчив ефект на понижаване на BP самостоятелно или в комбинация с HCTZ по време на дългосрочно (52-седмично) лечение на хипертония // Eur. Heart J. 2006; 27 (Приложение за резюме): 121.

56. Саймън Г., Алтман С. Субпресорният ангиотензин II е бифункционален растежен фактор на съдов мускул при плъхове // J. Хипертония. 1992 г.; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Получаване, пречистване и аминокиселинна последователност на полипептиден ренинов субстрат // J. Exp. Med. 1957 г.; 106:439-53.

58. Соломон С., Апелбаум Е., Манинг У. Дж. et al. Ефект на директния инхибитор на ренина алискирен, самостоятелно или в комбинация с лосартан, в сравнение с лосартан, върху масата на лявата камера при пациенти с хипертония и хипертрофия на лявата камера: проучването за оценка на хипертрофията на лявата камера на Aliskiren (ALLAY). Презентация на Late Breaker на 57-та научна сесия на Американския колеж по кардиология, 2008 г.

59. Staessen JA, Li Y., Richart T. Орални ренинови инхибитори // Lancet. 2006 г.; 368:1449-56.

60. Staessen JA, Li Y., Thijs L., Wang J.G. Намаляване на кръвното налягане и сърдечно-съдова превенция: актуализация, включваща проучванията за вторична превенция от 2003-2004 г. // Hypertens. Рез. 2005 г.; 28:385-407.

61. Stanton A. Терапевтичен потенциал на инхибирането на ренина при лечението на сърдечно-съдови заболявания // Am. J. Cardiovasc. лекарства. 2003 г.; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Понижаване на кръвното налягане при есенциална хипертония с перорален инхибитор на ренин, алискирен // Хипертония. 2003 г.; 42:1137-1143.

63. Тан Л.Б., Джалил Й.Е., Пик Р., Яницки Дж.С., Вебер К.Т. Некроза на сърдечни миоцити, индуцирана от ангиотензин II // Circ. Рез. 1991 г.; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini DJ., Lee RJ, Wexler R., Saye J., Smith R. Ангиотензин II рецептори и ангиотензин II рецепторни антагонисти // Pharmacol. Rev. 1993 г.; 45:205-251.

65. Turnbull F. Ефекти от различни схеми за понижаване на кръвното налягане върху големи сърдечно-съдови събития: резултати от проспективно проектирани прегледи на рандомизирани проучвания // Lancet. 2003 г.; 362:1527-35.

66. Тътъл К.Р. Може ли инхибирането на ренин да бъде следващата стъпка напред в лечението на диабетно бъбречно заболяване? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Публикувано онлайн: 7 октомври 2008 г. | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Инхибиране на ренин-ангиотензин в мозъка: възможните терапевтични последици // Кръвна преса. 2001 г.; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на новия перорален директен инхибитор на ренин алискирен при възрастни здрави субекти // J. Clin. Pharmacol. 2007 г.; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Алискирен, нов орално ефективен инхибитор на ренин, проявява подобна фармакокинетика и фармакодинамика при японски и кавказки индивиди // Br. J.Clin. Pharmacol. 2007 г.; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Липса на фармакокинетични взаимодействия на алискирен, нов директен инхибитор на ренин за лечение на хипертония, с антихипертензивните средства амлодипин, валсартан, хидрохлоротиазид (HCTZ) и рамиприл при здрави доброволци // Int. J.Clin. Практ. 2006 г.; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с чернодробно увреждане // Clin. Pharmacol. 2007 г.; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Новият ренинов инхибитор -алискирен осигурява ефективен контрол на кръвното налягане при пациенти с хипертония, когато се използва самостоятелно или в комбинация с хидрохлоротиазид // J. Clin. хипертоници. 2006 г.; 8 (Допълнение A): A100.

73. Wang J.G., Staessen JA, Franklin S.S. et al. Понижаване на систолното и диастолното кръвно налягане като детерминанти на сърдечно-съдовия резултат // Хипертония. 2005 г.; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Ангиотензин II и ендотел: различни сигнали и ефекти // Хипертония. 2005 г.; 45:163-9.

75. Weber K.T. Ремоделиране на екстрацелуларен матрикс при сърдечна недостатъчност: Роля за de novo поколение ангиотензин II // Circulation. 1997 г.; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Антихипертензивна ефикасност и безопасност на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с хипертония: сборен анализ // Eur. Heart J. 2006; 27 (Приложение към резюмето): 299.

77. Уилямс Б. Годината при хипертония // J. Am. Coll. кардиол. 2008 г.; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Структурно базиран дизайн на алискирен, нов орално ефективен инхибитор на ренин // Biochem. Biophys. Рез. общ. 2003 г.; 308:698-705.

79. Wood JM, Schnell CR, Cumin F. et al. Алискирен, нов, орално ефективен инхибитор на ренин, понижава кръвното налягане при мармозетки и плъхове със спонтанна хипертония // J. Hypertens. 2005 г.; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Ангиотензин II тип 2 рецептор медиира програмирана клетъчна смърт // Proc. Нац. акад. Наука САЩ; 1996 г.; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Алискирен проявява подобна фармакокинетика при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006 г.; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Клетъчен тип-специфичен ангиотензин II-предизвикани пътища на сигнална трансдукция: Критични роли на G-бета-гама субединица, семейство Src и Ras в сърдечните фибробласти // Circ. Рез. 1998 г.; 82:337-345.

Понастоящем са получени значителен брой антагонисти на фолиевата киселина. В зависимост от структурата си те се делят на конкурентни и неконкурентни инхибитори.

Ефект на активаторите и инхибиторите върху ензимната активност

Доказателство за действието на различни инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим при различни заболявания

Интересът към директната фармакологична блокада на активния ренин се определя от необходимостта да се елиминират неговите хемодинамични и тъканни ефекти, които се реализират до голяма степен чрез взаимодействие с проренинови рецептори. Контролът на активността на ренина дава възможност да се разчита на ефективния контрол на повечето компоненти на системата ренин-ангитензин-алдостерон. В тази връзка директният инхибитор на ренин алискирен, чиято ефективност е доказана в големи контролирани клинични проучвания, може да бъде особено ефективен за предотвратяване на бъбречно увреждане при пациенти с артериална хипертония.

Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE инхибитори) и ангиотензин II рецепторните блокери днес са фундаментално важен компонент на дългосрочната стратегия за лечение на пациенти с хипертония с висок и много висок риск, както и със захарен диабет тип 2, хронична сърдечна недостатъчност и хронична бъбречна недостатъчност заболяване с протеинурия. Обхватът на приложение на алдостероновите антагонисти е малко по-тесен - те се използват за лечение на хронична сърдечна недостатъчност и специални видове хипертония, по-специално, произтичащи от първичен хипералдостеронизъм, а също така не по-ниски от стандартните комбинации от антихипертензивни лекарства. Понастоящем, 110 години след откриването на ренина, може да се твърди, че директната блокада на неговите ефекти е придобила статут на независим подход към антихипертензивната терапия, която има редица свойства, които не са характерни за лекарствата, които блокират RAAS на други нива.

■ RASILEZ (Rasilesi)

Синоним:Алискирен.

Фармакологичен ефект.Селективен ренинов инхибитор с непептидна структура с изразена активност. Секрецията на ренин от бъбреците и активирането на RAAS става с намаляване на BCC и бъбречния кръвен поток. Ренинът действа върху ангиотензиногена, което води до образуването на ангиотензин I, който се превръща в активен ангиотензин II с помощта на ACE. Ангиотензин II е мощен вазоконстриктор, стимулира освобождаването на катехоламини, повишава секрецията на алдостерон и реабсорбцията на Na +, което води до повишаване на кръвното налягане. Продължителното повишаване на ангиотензин II стимулира производството на медиатори на възпаление и фиброза, което води до увреждане на целевите органи. Ангиотензин II намалява секрецията на ренин чрез механизъм на отрицателна обратна връзка. По този начин rasilez намалява активността на плазмения ренин за разлика от ACE и ангиотензин рецепторните антагонисти. Алискирен неутрализира потискането на отрицателната обратна връзка, което води до намаляване на активността на ренин (с 50-80% при пациенти с артериална хипертония), както и концентрацията на ангиотензин I и ангиотензин II. Когато се приема в доза от 150 mg и 300 mg 1 път на ден, има дозозависимо понижение на систолното и диастоличното кръвно налягане в рамките на 24 часа. Устойчив хипотензивен клиничен ефект (понижаване на кръвното налягане с 85-90% от максимума) се постига 2 седмици след началото на лечението в доза от 150 mg 1 път на ден. Монотерапията при захарен диабет позволява да се постигне ефективно и безопасно намаляване на кръвното налягане; когато се комбинира с рамиприл, води до по-изразено понижение на кръвното налягане в сравнение с монотерапията с всяко лекарство поотделно.

Показания за употреба.Артериална хипертония.

ПротивопоказанияСвръхчувствителност, анамнеза за ангиоедем при използване на расилез, тежка чернодробна недостатъчност, тежка хронична бъбречна недостатъчност, нефротичен синдром, реноваскуларна хипертония, хемодиализа, едновременна употреба на циклоспорин, бременност, кърмене, детска възраст (до 18 години).

Внимателно. Едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии, стеноза на артерията на един бъбрек, захарен диабет, намален BCC, хипонатриемия, хиперкалиемия, състояние след бъбречна трансплантация.

Начин на приложение и дозировка.Вътре, независимо от храненето, началната и поддържаща доза - 150 mg 1 път на ден; ако е необходимо, дозата се увеличава до 300 mg 1 път на ден.

Страничен ефект.От храносмилателната система: често - диария. От страна на кожата: рядко - кожен обрив. Други: суха кашлица (0,9% в сравнение с 0,6% при приема на плацебо), ангиоедем.

Форма за освобождаване:таблетки 150 mg и 300 mg № 28.

Ренин-ангиотензин-алдостеронова система (RAAS) регулира кръвното налягане, както и хомеостазата на натрий и вода.

Ренинсинтезиран от специализирани гладкомускулни клетки в стената на аферентната артериола на бъбречния гломерул (юкстагломерулен апарат). Освобождаването на ренин може да се дължи на спад в бъбречното перфузионно налягане и симпатиково активиране на р-адренергичните рецептори в юкстагломерулните клетки.

Веднъж рениннавлиза в кръвта, той разгражда ангиотензиногена, синтезиран в черния дроб, до декапептид ангиотензин I. ACE от своя страна превръща ангиотензин II в биологично активен ангиотензин II.

ACE, циркулиращ в плазмата, се локализира върху повърхността на ендотелните клетки. Това е неспецифична пептидаза, способна да разцепва С-терминални дипептиди от различни пептиди (дипептидилкарбоксипептидаза). По този начин ACE помага за инактивиране на кинини като брадикинин.

Ангиотензин IIможе да активира два различни рецептора (AT 1 и AT 2), свързани с G-протеини. Най-значимият ефект, който ангиотензин II има върху сърдечно-съдовата система, е медииран от AT1 рецепторите. Ангиотензин II повишава кръвното налягане по различни начини:
1) вазоконстрикция както на артериалните, така и на венозните канали;
2) стимулиране на секрецията на алдостерон, което води до увеличаване на бъбречната реабсорбция на NaCl и вода и следователно до увеличаване на BCC;
3) централно повишаване на тонуса на симпатиковата нервна система, а в периферията - повишено освобождаване и действие на норепинефрин. Продължителното повишаване на нивата на ангиотензин II може да доведе до хипертрофия на мускулните клетки на сърцето и артериите и увеличаване на количеството на съединителната тъкан (фиброза).

а) АСЕ инхибитори, като каптоприл и еналаприл, заемат активното място на този ензим, конкурентно инхибирайки разграждането на ангиотензин I. Тези лекарства се използват при хипертония и хронична сърдечна недостатъчност. Намаляването на повишеното кръвно налягане се дължи главно на намаляване на образуването на ангиотензин II. Отслабването на разграждането на кинините, които имат съдоразширяващ ефект, също може да допринесе.

При застойна сърдечна недостатъчностслед приложение, минутният обем на сърцето се увеличава, тъй като поради спада на периферното съпротивление, следнатоварването на вентрикулите намалява. Венозният застой (преднатоварване) намалява, секрецията на алдостерон и тонусът на венозните капацитивни съдове намалява.

Странични ефекти. Ако активирането на RAAS се дължи на загуба на електролити и вода (в резултат на лечение с диуретици, сърдечна недостатъчност или стеноза на бъбречната артерия), употребата на АСЕ инхибитори може първоначално да причини прекомерно понижаване на кръвното налягане. Доста често има такъв страничен ефект като суха кашлица (10%), причината за която може да бъде намаляване на инактивирането на кинините в бронхиалната лигавица.

Комбинация АСЕ инхибиторис калий-съхраняващи диуретици може да доведе до хиперкалиемия. В повечето случаи АСЕ инхибиторите се понасят добре и дават добър терапевтичен ефект.

Към нови аналози на данни лекарствавключват лизиноприл, рамиприл, квинаприл, фозиноприл и беназеприл.

б) Антагонисти на AT1-рецепторите на ангиотензин II (« сартани"). Блокадата на AT1 рецепторите от антагонисти инхибира активността на ангиотензин II. Лозартан беше първото лекарство от групата на "сартаните", скоро бяха разработени аналози. Те включват кандесартан, епросартан, олменсартан, телмесартан и валсартан. Основните (хипотензивни) ефекти и странични ефекти са същите като тези на АСЕ инхибиторите. Въпреки това, "сартаните" не причиняват суха кашлица, тъй като не инхибират разграждането на кинините.

в) ренин инхибитор. От 2007 г. на пазара е директен ренинов инхибитор (алискирен), който може да се използва за лечение на хипертония. Това лекарство се абсорбира слабо след перорално приложение (бионаличност 3%) и се екскретира много бавно (полуживот 40 часа). Неговият спектър на действие е подобен на AT1 рецепторните антагонисти.

Отговорът на този въпрос е прост:

Първа точка: за да разберете смислено този въпрос, трябва да завършите медицинско училище. След това теоретично може да се приеме, че лекарство А при пациент X с една „група“ заболявания ще действа по-добре от лекарство B при пациент Y с различна „група“, обаче:

Втора точка: при всеки пациент силата на действие на всяко лекарство и нивото на страничните ефекти са непредвидими и всички теоретични дискусии по тази тема са безсмислени.

Точка трета: лекарства от един и същи клас, подчинени на терапевтични дози, обикновено имат приблизително еднакъв ефект, но в някои случаи - вижте точка втора.

Четвърта точка: на въпроса "кое е по-добре - диня или свински хрущял?" различните хора ще отговорят различно (Няма другари за вкуса и цвета). Освен това различните лекари ще отговарят на въпроси относно лекарствата по различни начини.

Колко добри са най-новите (нови, модерни) лекарства за хипертония?

Публикувам датите на регистрация в Русия на "най-новите" лекарства за хипертония:

Edarbi (Azilsartan) - февруари 2014 г

Rasilez (Aliskiren) - май 2008 г

Степента на "най-ново" преценете сами.

За съжаление, всички нови лекарства за хипертония (представители на класовете ARA (ARB) и PIR) не са по-силни от еналаприл, изобретен преди повече от 30 години, доказателствената база (броят проучвания върху пациенти) за нови лекарства е по-малка и цената е по-висока. Затова не мога да препоръчам "най-новите лекарства за хипертония" само защото са най-новите.

Многократно пациентите, които искаха да започнат лечение с „нещо по-ново“, трябваше да се върнат към по-старите лекарства поради неефективността на новите.

Къде да купя евтини лекарства за хипертония?

Има прост отговор на този въпрос: потърсете уебсайт - търсачка за аптеки във вашия град (регион). За да направите това, въведете в Yandex или Google фразата "справка за аптека" и името на вашия град.

За Москва работи много добра търсачка aptekamos.ru.

Въведете името на лекарството в лентата за търсене, изберете дозата на лекарството и мястото на пребиваване - и сайтът дава адреси, телефонни номера, цени и възможност за доставка до дома.

Може ли лекарство А да бъде заменено с лекарство Б? Какво може да замени лекарството С?

Тези въпроси често се задават на търсачките, затова стартирах специален сайт analogs-drugs.rf и започнах да го пълня с кардиологични лекарства.

На този сайт има кратка справочна страница, съдържаща само имената на лекарствата и техните класове. Влез!

Ако няма точна замяна на лекарството (или лекарството е спряно), можете да опитате някой от неговите "съученици" ПОД КОНТРОЛ НА ЛЕКАР. Прочетете раздела „Класове лекарства за хипертония“.

Каква е разликата между лекарство А и лекарство Б?

За да отговорите на този въпрос, първо отидете на страницата с аналози на лекарства (тук) и разберете (или по-скоро запишете) кои активни вещества от кои класове съдържат и двете лекарства. Често отговорът е на повърхността (например към едно от двете просто се добавя диуретик).

Ако лекарствата принадлежат към различни класове, прочетете описанията на тези класове.

И за да разберете абсолютно точно и адекватно сравнението на всяка двойка лекарства, все още трябва да завършите медицинския институт.

Въведение

Тази статия е написана по две причини.

Първият е разпространението на хипертонията (най-честата сърдечна патология - оттук и масата въпроси относно лечението).

Второто е фактът, че инструкциите за препаратите са достъпни в интернет. Въпреки огромния брой предупреждения за невъзможността за самопредписване на лекарства, бурната изследователска мисъл на пациента го кара да чете информация за лекарствата и да прави свои собствени, далеч не винаги правилни заключения. Невъзможно е да спрем този процес, затова изложих своето виждане по въпроса.

ТАЗИ СТАТИЯ Е ПРЕДНАЗНАЧЕНА ИЗКЛЮЧИТЕЛНО ЗА ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ НА КЛАСОВЕТЕ АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ЛЕКАРСТВА И НЕ МОЖЕ ДА БЪДЕ РЪКОВОДСТВО ЗА САМОСТОЯТЕЛНО ЛЕЧЕНИЕ!

НАЗНАЧАВАНЕТО И КОРИГИРАНЕТО НА ЛЕЧЕНИЕТО НА ХИПЕРТОНИЯ ТРЯБВА ДА СЕ ИЗВЪРШВА САМО ПОД ПЪЛНО НАДЗОР НА ЛЕКАР!!!

В интернет има много препоръки за ограничаване на консумацията на готварска сол (натриев хлорид) при хипертония. Проучванията показват, че дори доста силно ограничаване на приема на сол води до намаляване на стойностите на кръвното налягане с не повече от 4-6 единици, така че аз лично съм доста скептичен към подобни препоръки.

Да, в случай на тежка хипертония всички средства са добри, когато хипертонията се комбинира със сърдечна недостатъчност, ограничаването на солта също е абсолютно необходимо, но при ниска и не-тежка хипертония може да бъде жалко да се гледат пациенти, които отравят своите живее чрез ограничаване на приема на сол.

Мисля, че за пациенти със "средна" хипертония препоръката "не яжте кисели краставички (или аналози) в трилитрови буркани" ще бъде достатъчна.

При неефективност или недостатъчна ефективност на нелекарственото лечение се предписва фармакологична терапия.

Каква е стратегията за избор на антихипертензивна терапия?

Когато пациент с хипертония за първи път посети лекар, се провеждат определени изследвания в зависимост от оборудването на клиниката и финансовите възможности на пациента.

Един доста пълен преглед включва:

• Лабораторни методи:
  • Общ кръвен анализ.
  • Анализ на урината за изключване на бъбречния произход на хипертонията.
  • Кръвна глюкоза, гликозилиран хемоглобин за целите на скрининга за захарен диабет.
  • Креатинин, кръвна урея за оценка на бъбречната функция.
  • Общ холестерол, липопротеини с висока и ниска плътност, триглицериди за оценка на степента на атеросклеротичен процес.
  • AST, ALT, за да се оцени чернодробната функция, ако е възможно да се предписват лекарства за понижаване на холестерола (статини).
  • Т3 свободен, Т4 свободен и TSH за оценка на функцията на щитовидната жлеза.
  • Хубаво е да се гледа пикочната киселина - подаграта и хипертонията често вървят заедно.
• Хардуерни методи:
  • ABPM (24-часово мониториране на кръвното налягане) за оценка на дневните колебания.
  • Ехокардиография (ултразвук на сърцето) за оценка на дебелината на миокарда на лявата камера (ако има хипертрофия или не).
  • Дуплексно сканиране на съдовете на шията (обикновено наричани MAG или BCA) за оценка на наличието и тежестта на атеросклерозата.
• Експертен съвет:
  • Оптометрист (за оценка на състоянието на съдовете на фундуса, които често са засегнати при хипертония).
  • Ендокринолог-диетолог (при повишено тегло на пациента и отклонения в тестовете за хормони на щитовидната жлеза).
• Самопроверка:
  • BPMS (самоконтрол на кръвното налягане) - измерване и записване на налягане и пулс на двете ръце (или на тази, където налягането е по-високо) сутрин и вечер в седнало положение след 5 минути тихо седене. Резултатите от SCAD записа след 1-2 седмици се представят на лекаря.

Резултатите, получени по време на изследването, могат да повлияят на лечебната тактика на лекаря.

Сега за алгоритъма за избор на лекарствено лечение (фармакотерапия).

Адекватното лечение трябва да доведе до намаляване на налягането до т.нар целеви стойности (140/90 mm Hg, с диабет - 130/80).Ако числата са по-високи, лечението е погрешно. НАЛИЧИЕТО НА ХИПЕРТОНИЧНИ КРИЗИ СЪЩО Е ДОКАЗАТЕЛСТВО ЗА НЕАДЕКВАТНО ЛЕЧЕНИЕ.

Медикаментозното лечение на хипертония ТРЯБВА ДА ПРОДЪЛЖИ ЗА ЖИВОТ, така че решението за започването му трябва да бъде силно обосновано.

При ниско налягане (150-160), компетентен лекар обикновено първо предписва едно лекарство в малка доза, пациентът остава за 1-2 седмици, за да запише SCAD. Ако таргетните нива са установени при първоначалната терапия, пациентът продължава да приема лечението дълго време и причината за среща с лекаря е само повишаване на кръвното налягане над таргетното, което налага корекция на лечението.

ВСИЧКИ ТВЪРЖДЕНИЯ ЗА ПРИСТРАСТЯВАНЕ НА НАРКОТИЦИ И НЕОБХОДИМОСТТА ДА СЕ ЗАМЕНЯТ, ПРОСТО ЗАРАДИ ДЪЛГОТО ВРЕМЕ НА УПОТРЕБА, СА ИЗМИСЛЕНИ. ПОДХОДЯЩИТЕ ЛЕКАРСТВА СЕ ВЗЕМАТ С ГОДИНИ, КАТО ЕДИНСТВЕНИТЕ ПРИЧИНИ ЗА ЗАМЕНА НА ЛЕКАРСТВОТО СА САМО НЕПОНОСИМОСТ И НЕЕФЕКТИВНОСТ.

Ако налягането на пациента на фона на предписаната терапия остане над целта, лекарят може да увеличи дозата или да добави второ, а в тежки случаи - трето или дори четвърто лекарство.

Оригинални лекарства или генерици (генерици) - как да направите избор?

Преди да премина към разказ за лекарствата, ще засегна един много важен въпрос, който значително засяга портфейла на всеки пациент.

Създаването на нови лекарства изисква много пари - в момента поне МИЛИАРД долара се харчат за разработването на едно лекарство. В тази връзка развойната компания съгласно международното право има така наречения период на патентна защита (от 5 до 12 години), през който други производители нямат право да пускат копия на ново лекарство на пазара. През този период компанията разработчик има шанс да върне парите, инвестирани в разработката, и да получи максимална печалба.

Ако новото лекарство се окаже ефективно и търсено, в края на периода на патентна защита други фармацевтични компании придобиват пълното право да произвеждат копия, така наречените генерични лекарства (или генерични лекарства). И те активно се възползват от това си право.

Съответно не се копират лекарства, които не представляват особен интерес за пациентите. Предпочитам да не използвам "стари" оригинални препарати, които нямат копия. Както каза Мечо Пух, това "жжжж" не е без причина.

Често генеричните производители предлагат по-широка гама от дози от оригиналните производители на лекарства (например Enap, произведен от KRKA). Това допълнително привлича потенциални потребители (процедурата за разбиване на таблетки прави малко хора щастливи).

Генеричните лекарства са по-евтини от марковите лекарства, но тъй като се произвеждат от компании с ПО-МАЛКИ финансови ресурси, производствените технологии на генеричните фабрики може да са по-малко ефективни.

Въпреки това генеричните компании се справят доста добре на пазарите и колкото по-бедна е страната, толкова по-голям е процентът на генериците в общия фармацевтичен пазар.

Статистиката показва, че в Русия делът на генеричните лекарства на фармацевтичния пазар достига до 95%. Този показател в други страни: Канада - повече от 60%, Италия - 60%, Англия - повече от 50%, Франция - около 50%, Германия и Япония - по 30%, САЩ - по-малко от 15%.

Следователно, пациентът по отношение на генеричните лекарства е изправен пред два въпроса:

• Какво да купя - оригинално лекарство или генерик?
• Ако се направи избор в полза на генерично лекарство, кой производител трябва да бъде предпочетен?

• Ако има финансова възможност за закупуване на оригиналното лекарство, по-добре е да закупите оригинала.
• Ако има избор между няколко генерични лекарства, по-добре е да закупите лекарство от известен, "стар" и европейски производител, отколкото от неизвестен, нов и азиатски.
• Лекарствата, струващи по-малко от 50-100 рубли, като правило работят изключително зле.

И последната препоръка. При лечението на тежки форми на хипертония, когато се комбинират 3-4 лекарства, приемането на евтини генерични лекарства обикновено е невъзможно, тъй като лекарят разчита на работата на лекарство, което няма реален ефект. Лекарят може да комбинира и увеличава дозите без ефект, а понякога просто замяната на нискокачествен генеричен с добро лекарство премахва всички въпроси.

Когато говоря за лекарство, първо ще посоча международното му наименование, след това оригиналната марка, след това имената на надеждни генерични лекарства. Липсата на генерично име в списъка показва липсата ми на опит с него или нежеланието ми по една или друга причина да го препоръчам на широката публика.

Какви класове лекарства за хипертония има?

Има 7 класа лекарства:

Инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE инхибитори)

Това са лекарства, които навремето направиха революция в лечението на хипертонията.

През 1975 г. е синтезиран каптоприл (Capoten), който в момента се използва за облекчаване на кризи (използването му при постоянно лечение на хипертония е нежелателно поради краткия период на действие на лекарството).

През 1980 г. Merck синтезира enalapril (Renitec), който остава едно от най-предписваните лекарства в света днес, въпреки интензивната работа на фармацевтичните компании за създаване на нови лекарства. В момента повече от 30 фабрики произвеждат аналози на еналаприл и това показва неговите добри качества (лошите лекарства не се копират).

Останалите лекарства от групата не се различават значително един от друг, така че ще ви разкажа малко за еналаприл и ще дам имената на други представители на класа.

За съжаление надеждната продължителност на еналаприл е по-малко от 24 часа, така че е по-добре да се приема 2 пъти на ден - сутрин и вечер.

Същността на действието на първите три групи лекарства - АСЕ инхибитори, ARA и PIR - блокират производството на едно от най-мощните вазоконстрикторни вещества в организма - ангиотензин 2. Всички лекарства от тези групи намаляват систолното и диастолното налягане, без да повлияват честотата на пулса.

Най-честата нежелана реакция на АСЕ инхибиторите е появата на суха кашлица месец или повече след началото на лечението. Ако се появи кашлица, лекарството трябва да бъде заменено. Обикновено те се разменят за представители на по-новата и по-скъпа група АРА (АРА).

Пълният ефект от употребата на АСЕ инхибитори се постига в края на първата - втората седмица на приложение, следователно всички по-ранни стойности на кръвното налягане не отразяват степента на ефекта на лекарството.

Всички представители на АСЕ инхибитори с цени и форми на освобождаване.

Ангиотензин рецепторни антагонисти (блокери) (сартани или ARA или ARB)

Този клас лекарства е създаден за пациенти, които са имали кашлица като страничен ефект от АСЕ инхибиторите.

Към днешна дата нито една от компаниите за ARB не твърди, че ефектът на тези лекарства е по-силен от този на АСЕ инхибиторите. Това се потвърждава от резултатите от големи проучвания. Ето защо назначаването на АРБ като първо лекарство, без да се опитвам да предпиша АСЕ инхибитор, аз лично смятам за знак за положителна оценка от страна на лекаря за дебелината на портфейла на пациента. Цените за един месец прием все още не са паднали значително под хиляда рубли за нито един от оригиналните сартани.

АРБ достигат пълния си ефект в края на втората до четвъртата седмица на употреба, така че оценката на ефекта на лекарството е възможна едва след две или повече седмици.

Членове на класа:

• Лозартан (Cozaar (50 mg), Lozap (12,5 mg, 50 mg, 100 mg), Lorista (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg), Vasotens (50 mg, 100 mg))
• Епросартан (Теветен (600 mg))
• Валсартан (Diovan (40 mg, 80 mg, 160 mg), Valsacor, Valz (40 mg, 80 mg, 160 mg), Nortivan (80 mg), Valsafors (80 mg, 160 mg))
• Ирбесартан (Aprovel (150 mg, 300 mg))
• Кандесартан (Атаканд (80 mg, 160 mg, 320 mg))
• Телмисартан (Micardis (40 mg, 80 mg))
• Олмесартан (кардосал (10 mg, 20 mg, 40 mg))
• Азилсартан (Edarbi (40 mg, 80 mg))

Директни ренинови инхибитори (DRI)

Този клас засега се състои само от един представител и дори производителят признава, че не може да се използва като единствено средство за лечение на хипертония, а само в комбинация с други лекарства. В комбинация с високата цена (поне една и половина хиляди рубли за един месец прием), не смятам, че това лекарство е много привлекателно за пациента.

• Алискирен (Rasilez (150 mg, 300 mg))

За разработването на този клас лекарства създателите получиха Нобелова награда - първият случай за "индустриални" учени. Основните ефекти на бета-блокерите са забавяне на сърдечната честота и понижаване на кръвното налягане. Затова се прилагат предимно при хипертоници с учестен пулс и при съчетание на хипертония с ангина пекторис. В допълнение, бета-блокерите имат добър антиаритмичен ефект, така че назначаването им е оправдано при съпътстващи екстрасистоли и тахиаритмии.

Употребата на бета-блокери при млади мъже е нежелателна, тъй като всички представители на този клас влияят отрицателно върху потентността (за щастие, не при всички пациенти).

В анотациите към всички ББ бронхиалната астма и захарният диабет са противопоказания, но опитът показва, че доста често пациентите с астма и диабет се справят добре с бета-блокерите.

Старите представители на класа (пропранолол (обзидан, анаприлин), атенолол) са неподходящи за лечение на хипертония поради краткотрайността на действие.

Краткодействащите форми на метопролол не давам тук поради същата причина.

Членове на класа на бета-блокерите:

• Метопролол (Betaloc ZOK (25 mg, 50 mg, 100 mg), Egiloc retard (100 mg, 200 mg), Vasocardin retard (200 mg), Metocard retard (200 mg))
• Бизопролол (Concor (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Coronal (5 mg, 10 mg), Biol (5 mg, 10 mg), Bisogamma (5 mg, 10 mg), Cordinorm (5 mg, 10 mg), Niperten (2,5 mg; 5 mg; 10 mg), Biprol (5 mg, 10 mg), Bidop (5 mg, 10 mg), Aritel (5 mg, 10 mg))
• Небиволол (Небилет (5 mg), Бинелол (5 mg))
• Бетаксолол (Locren (20 mg))
• Карведилол (Carvetrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Coriol (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Talliton (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), Dilatrend (6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg), акридиол (12,5 mg) , 25 mg))

Калциеви антагонисти за понижаване на пулса (AKP)

Действието е подобно на бета-блокерите (забавят пулса, намаляват налягането), само механизмът е различен. Официално разрешено използването на тази група при бронхиална астма.

Давам само "дългоиграещи" форми на представителите на групата.

• Верапамил (Isoptin SR (240 mg), Verogalide EP (240 mg))
• Дилтиазем (Altiazem RR (180 mg))

Дихидропиридинови калциеви антагонисти (AKD)

Ерата на ACD започна с лекарството, което е познато на всички, но съвременните препоръки не препоръчват да го приемате, меко казано, дори при хипертонични кризи.

Необходимо е твърдо да откажете да приемате това лекарство: нифедипин (адалат, кордафлекс, кордафен, кордипин, коринфар, нифекард, фенигидин).

По-модерните дихидропиридинови калциеви антагонисти твърдо заеха своето място в арсенала на антихипертензивните лекарства. Те увеличават пулса много по-малко (за разлика от нифедипина), намаляват добре налягането и се прилагат веднъж на ден.

Има данни, че продължителният прием на лекарства от тази група има превантивен ефект при болестта на Алцхаймер.

Амлодипинът по отношение на броя на фабриките, които го произвеждат, е сравним с "краля" на АСЕ инхибитора еналаприл. Повтарям, лошите лекарства не се копират, не могат да се купят само много евтини копия.

В началото на приема на тази група лекарства може да предизвика подуване на краката и ръцете, но обикновено изчезва в рамките на една седмица. Ако не премине, лекарството се отменя или заменя с "хитра" форма на Es Cordi Cor, която почти няма този ефект.

Факт е, че "обикновеният" амлодипин на повечето производители съдържа смес от "десни" и "леви" молекули (те се различават една от друга, като дясната и лявата ръка - състоят се от едни и същи елементи, но са организирани по различен начин) . „Дясната“ версия на молекулата генерира повечето странични ефекти, а „лявата“ осигурява основния терапевтичен ефект. Производителят Es Cordi Core остави само полезната "лява" молекула в лекарството, така че дозата на лекарството в една таблетка е наполовина и има по-малко странични ефекти.

Представители на групата:

• Амлодипин (Norvasc (5 mg, 10 mg), Normodipin (5 mg, 10 mg), Tenox (5 mg, 10 mg), Cordi Cor (5 mg, 10 mg), Es Cordi Cor (2,5 mg, 5 mg), Cardilopin (5 mg, 10 mg), Kalchek ( 5 mg, 10 mg), Amlotop (5 mg, 10 mg), Omelar cardio (5 mg, 10 mg), Amlovas (5 mg))
• Фелодипин (Плендил (2,5 mg, 5 mg, 10 mg), Фелодипин (2,5 mg, 5 mg, 10 mg))
• Нимодипин (Nimotop (30 mg))
• Лацидипин (Lacipil (2 mg, 4 mg), Sakur (2 mg, 4 mg))
• Лерканидипин (Lerkamen (20 mg))

Лекарства с централно действие (точка на приложение - мозък)

Историята на тази група започва с клонидин, който "царува" до настъпването на ерата на АСЕ инхибиторите. Клонидин значително намали налягането (в случай на предозиране - до кома), което по-късно беше активно използвано от престъпната част от населението на страната (клофелинови кражби). Клонидинът също причиняваше ужасна сухота в устата, но това трябваше да се примири, тъй като другите лекарства по това време бяха по-слаби. За щастие, славната история на клонидина е към своя край и можете да го купите само с рецепта в много малко аптеки.

По-късните лекарства от тази група са лишени от страничните ефекти на клонидина, но тяхната "сила" е значително по-ниска.

Обикновено се използват като част от комплексната терапия при възбудими пациенти и вечер при нощни кризи.

Допегит се използва и за лечение на хипертония при бременни жени, тъй като повечето класове лекарства (ACE инхибитори, сартани, бета-блокери) имат отрицателен ефект върху плода и не могат да се използват по време на бременност.

• Моксонидин (Physiotens (0,2 mg, 0,4 mg), Moxonitex (0,4 mg), Moxogamma (0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg))
• Рилменидин (Albarel (1 mg)
• Метилдопа (Dopegyt (250 mg)

Диуретици (диуретици)

В средата на 20-ти век диуретиците са били широко използвани при лечението на хипертония, но времето разкрива техните недостатъци (всякакви диуретици „измиват“ полезните вещества от тялото с течение на времето, доказано е, че причиняват нови случаи на захарен диабет, атеросклероза и подагра).

Следователно в съвременната литература има само 2 показания за употребата на диуретици:

• Лечение на хипертония при пациенти в напреднала възраст (над 70 години).
• Като трето или четвърто лекарство с недостатъчен ефект от две или три вече предписани.

При лечение на хипертония обикновено се използват само два препарата и то най-често в състава на „фабрични“ (фиксирани) комбинирани таблетки.

Назначаването на бързодействащи диуретици (фуроземид, торасемид (Diuver)) е силно нежелателно. Veroshpiron се използва за лечение на тежки случаи на хипертония и само под строг лекарски контрол на пълен работен ден.

• Хидрохлоротиазид (Hypothiazide (25 mg, 100 mg)) - много широко използван като част от комбинирани препарати
• Индапамид (калий-съхраняващ) - (Arifon retard (1,5 mg), Ravel SR (1,5 mg), Indapamide MV (1,5 mg), Indap (2,5 mg), Ionic retard (1,5 mg), Acripamide retard (1,5 mg) 5 mg) )

Историята на изследването на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS), която се оказа най-успешната по отношение на разработването на подходи за фармакологична модулация на нейната активност, което позволява да се удължи живота на пациенти със сърдечно-съдови и бъбречни заболявания , започва преди 110 години. Кога е идентифициран ренинът - първият компонент. По-късно в експериментални и клинични проучвания беше възможно да се изясни физиологичната роля на ренина и неговото значение в регулирането на активността на RAAS при различни патологични състояния, което стана основа за разработването на високоефективна терапевтична стратегия - директни инхибитори на ренин.

Понастоящем първият директен ренинов инхибитор Rasilez (aliskiren) е оправдан дори в ситуации, когато други блокери на RAAS - ACE инхибитори и ARBs не са показани или тяхното използване е трудно поради развитието на нежелани събития.

Друго обстоятелство, което позволява да се разчита на допълнителните възможности на директните инхибитори на ренин за защита на таргетните органи на хипертонията в сравнение с други блокери на RAAS е, че при използване на лекарства, които блокират RAAS на други нива, според закона за отрицателната обратна връзка, има е повишаване на концентрацията на проренин и повишаване на активността на плазмения ренин. Именно това обстоятелство отменя често отбелязваното намаляване на ефективността на АСЕ инхибиторите, включително по отношение на способността им да намаляват повишеното кръвно налягане. Още в началото на 90-те години на миналия век, когато много органопротективни ефекти на АСЕ инхибиторите не бяха установени толкова надеждно, колкото днес, беше показано, че с увеличаване на дозата им активността на плазмения ренин и плазмената концентрация на ангиотензин се повишават значително. Наред с АСЕ инхибиторите и АРБ, тиазидните и бримковите диуретици също могат да провокират повишаване на активността на плазмения ренин.

Алискирен е първият директен инхибитор на ренина, чиято ефективност е потвърдена във фаза III контролирани клинични проучвания, който има достатъчна продължителност на действие и намалява повишеното кръвно налягане дори при монотерапия и предписването му вече може да се счита за иновативен подход към лечение на хипертония. Направени са сравнения на ефекта му върху плазмената концентрация и активността на отделните компоненти на РААС с АСЕ инхибитори и АРБ. Оказа се, че алискирен и еналаприл почти еднакво намаляват плазмената концентрация на ангиотензин II, но за разлика от алискирен, приложението на еналаприл води до над 15-кратно повишаване на активността на плазмения ренин. Способността на алискирен да предотвратява отрицателни промени в баланса на активността на компонентите на RAAS също беше демонстрирана в сравнение с ARB.

Обобщен анализ на клинично проучване, което включва общо 8481 пациенти, лекувани с алискирен като монотерапия или плацебо, показва, че единична доза алискирен в доза от 150 mg/ден. или 300 mg/ден. предизвика понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mm Hg. съответно, в сравнение с намаление от 5,9 mmHg, плацебо (P<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на алискирен и хидрохлоротиазид при 1124 пациенти с хипертония. Ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. До края на периода на монотерапия стана ясно, че алискирен води до по-изразено понижение на кръвното налягане от хидрохлоротиазид (-17,4/-12,2 mm Hg спрямо -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)