Приложение: в медицината. Изобретението се отнася до ефервесцентни таблетки или гранули, съдържащи материал за рамка, основен ефервесцентен компонент, киселинен ефервесцентен компонент, подсладител, както и макро- и микроелементи и евентуално витамини като активни вещества. Ефервесцентните таблетки и гранули съдържат 20-50 тегл.% манитол като каркасен материал, 8-25 тегл.% калиев бикарбонат като основен ефервесцентен компонент, 9-27 тегл.% ябълчена киселина като киселинен ефервесцентен компонент, 0,4-2,2 тегл.% аспартам като подсладител. Освен това, изобретението се отнася до метод за производство на такива ефервесцентни таблетки или гранули. Таблетките или гранулите имат повишена химическа стабилност и се пресоват лесно. 2 сек. и 5 заплата файлове, 3 мас.

Изобретението се отнася до ефервесцентни таблетки или гранули, несъдържащи захар и натрий, както и до метод за тяхното производство. По-специално, изобретението се отнася до ефервесцентни таблетки и гранули, състоящи се от материал за рамка, основен компонент за отделяне на газ и дезинтеграция (наричан по-долу ефервесценция), киселинен ефервесцентен компонент, подсладител, както и макро- и микроелементи и евентуално витамини. В допълнение, изобретението се отнася до метод за производство на такива таблетки и гранули. Известно е, че в момента една от най-популярните лекарствени форми за въвеждане на лекарства, витамини и минерали в организма е така наречената ефервесцентна таблетка. В допълнение към търговските причини, редица фактори допринасят за разпространението на тази форма по отношение на фармацевтичното действие: намалено дразнене на стомаха, подобрена абсорбция и др. Когато такива таблетки се разтварят във вода, се получава газирана или газирана напитка, съдържаща въглероден диоксид. Наблюдаваното разпадане на ефервесцентни таблетки се дължи на наличието на смес, съдържаща киселина и основа; При взаимодействие с вода тази смес разрушава таблетката, освобождавайки въглероден диоксид. Изисква се голямо внимание при производството и опаковането на ефервесцентни таблетки; Съответно на практика методът на директно пресоване е за предпочитане пред „мокрите“ методи. Повечето ефервесцентни таблетки съдържат, в допълнение към активните агенти, три основни компонента: свързващо вещество и структурен материал, киселинен ефервесцентен компонент и основен ефервесцентен компонент. Обикновено захари (лактоза, захароза, глюкоза), сорбитол, ксилитол или нишесте се използват като свързващо вещество и материал за рамка, лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина или адипинова киселина се използват като киселинен ефервесцентен компонент и натриев бикарбонат се използва като основният ефервесцентен компонент, натриев карбонат и магнезиев карбонат. Сред другите компоненти, които обикновено се използват в ефервесцентни таблетки, са предпочитано използваните агенти като подсладители, например захари, захарин, натриев цикламат и аспартам; овкусители; лубриканти като полиетилен гликоли, силиконови масла, стеарати и адипинова киселина. Литературата описва ефервесцентни таблетки, съдържащи лактоза като материал за рамката, лимонена киселина като кисел ефервесцентен агент, смес от натриев и калиев бикарбонат като основен ефервесцентен агент и аспартам като подсладител. Освен вода и мастноразтворими витамини, тези таблетки съдържат неорганични вещества като активни агенти, които се усвояват по-добре биологично в хелатна форма. Този състав на таблетките обаче не елиминира натриевите съединения, което е недостатък, тъй като е добре известно, че въвеждането на излишък от натрий в тялото причинява редица нежелани физиологични ефекти. Друг недостатък на известния състав е наличието на лимонена киселина в количество от 20 - 45 тегл. %, което също може да има вредни физиологични ефекти. В литературата се описват ефервесцентни таблетки, съдържащи смес от калциев и калиев карбонат като основен ефервесцентен агент. Съществен недостатък на този състав е неприятният сапунен вкус на калиев бикарбонат. В допълнение, употребата на калциев карбонат влияе отрицателно на времето за разтваряне на таблетката. В литературата се описват ефервесцентни таблетки, съдържащи калиев бикарбонат като основен ефервесцентен компонент, ябълчена киселина и лимонена киселина като киселинен ефервесцентен компонент, смес от сорбитол и малтодекстрин като рамка и свързващ материал и калциева захароза като подсладител. Този състав се използва като обезкислител и аналгетик; негов недостатък е незадоволително ниската трайност поради наличието на сорбитол. Освен това сорбитолът не се препоръчва за широко използване в безалкохолни напитки, тъй като някои хора имат стомашни проблеми с него. Целта на изобретението е да се получат химически стабилни, лесно пресовани ефервесцентни таблетки и гранули с подобрени физични свойства, без натрий и захар, съдържащи равномерно разпределени макро- и микроелементи и евентуално витамини. Изобретението се основава на факта, че поставеният проблем може да бъде напълно разрешен чрез използване на следните основни вещества за получаване на ефервесцентни таблетки и гранули: манитол като каркасен материал, ябълчена киселина като киселинен ефервесцентен компонент, калиев бикарбонат като основен ефервесцентен компонент и аспартам като подсладител. Изобретението се основава и на факта, че използването на манитол позволява да се включат в таблетките соли на макро- и микроелементи с високо съдържание на кристализационна вода. Съответно, изобретението позволява да се преодолеят техническите трудности, поради които, както е известно, досега е било невъзможно да се получат ефервесцентни таблетки и гранули с такива вещества, тъй като високото им съдържание на вода предотвратява тяхното компресиране и в същото време причинява тяхното преждевременно разтваряне. Изобретението се основава и на факта, че когато манитолът се използва в таблетки или гранули, макро- и микроелементите образуват комплекси с манитола, поради което несъвместимостта на компонентите може да бъде елиминирана по време на технологичния процес, крайният продукт ще бъде химически стабилен и получените комплекси с манитол ще бъдат по-лесно усвоени от тялото, тоест е по-добре да се използват. Изобретението се основава и на факта, че когато се използват заедно манитол, ябълчена киселина и аспартам, е възможно да се използва един калиев бикарбонат като основен ефервесцентен компонент, в резултат на което става възможно да се изключат натриевите йони от състава на таблетките. В допълнение, тази комбинация няма присъщата лоша свиваемост на калиевия бикарбонат, т.е. високата му адхезия към повърхността на матриците и матриците, което не позволява пресоването й при относително съдържание на влага от 45% или по-високо. Следователно и в това отношение изобретението се основава на преодоляване на технически стереотип. Това се потвърждава от факта, че в литературата в колона 1, редове 27 - 32 се посочва: „Използването само на калиев бикарбонат и калиев карбонат не води до желаните резултати, тъй като, първо, калиевите съединения придават на състава неприятен сапунен вкус, и второ, високата чувствителност към влага при въвеждане на калиеви соли причинява големи технически затруднения." Изобретението също се основава на факта, че когато ябълчната киселина се използва заедно като киселинен ефервесцентен компонент с манитол, полученият състав може да бъде пресован доста добре. Този факт е неочакван, тъй като се знае, че ябълчената киселина сама по себе си трудно се пресова и технологично трудно се обработва, тъй като поради ниската си точка на топене се топи при смилане. От друга страна, фактът, установен от авторите, дава възможност за използване на ябълчена киселина в относително големи количества, като в същото време се използва и свойството на ябълчената киселина да подобрява вкуса, както и възможността за оптимизиране на pH стойност с негова помощ. И накрая, изобретението се основава на факта, че когато манитол, калиев бикарбонат, ябълчена киселина и аспартам се използват заедно, е възможно да се получи състав с ниско енергийно съдържание, който не причинява стомашно-чревно разстройство. Таблетките от този състав имат много висока якост на счупване, бързо се разтварят с образуване на газ и образуват прозрачен разтвор, въпреки че съставът съдържа несъвместими витамини, макро- и микроелементи и компоненти (калиев бикарбонат, ябълчена киселина, соли на макро- и микроелементи с високо съдържание на кристализационна вода), всеки от които сам по себе си има лоша свиваемост. Изобретението, базирано на горните факти, се отнася до ефервесцентни таблетки и гранули, съдържащи материал за рамка, основен ефервесцентен компонент, киселинен ефервесцентен компонент и подсладител, както и макро- и микроелементи и евентуално витамини като активни вещества. В съответствие с изобретението ефервесцентните таблетки и гранули съдържат 20 - 50 тегл.%, за предпочитане 30 - 40 тегл.% манитол като материал на рамката, 8 - 25 тегл. %, за предпочитане 14 - 18 тегл.% калиев бикарбонат като основен ефервесцентен компонент, 9 - 27 тегл.%, за предпочитане 15 - 21 тегл.% ябълчена киселина като киселинен ефервесцентен компонент и 0,4 - 2,2 тегл.%, за предпочитане 0,6 до 1,5 % от теглото на аспартам като подсладител и също, ако е необходимо, ароматизатори, омокрящи и други добавки, които обикновено се използват в производството на ефервесцентни таблетки, в количества, необходими, за да се направи сборът на компонентите 100%. Изобретението освен това се отнася до метод за производство на ефервесцентни таблетки или гранули. В съответствие с изобретението чрез хомогенизиране и гранулиране се получават четири вида гранули: гранули, съдържащи витамини, гранули, съдържащи киселинния ефервесцентен компонент, гранули, съдържащи основния ефервесцентен компонент, гранули, съдържащи микроелементи, и хомогенизатор, съдържащ вещества от външната фаза, последвано от съвместно хомогенизиране на получените четири типа гранули и вещества от външната фаза и таблетиране на получените гранули. Когато се приготвят таблетки, общо 20 - 50 тегл.%, за предпочитане 30 - 40 тегл.% манитол, 8 - 25 тегл.%, за предпочитане 14 - 18 тегл.% калиев бикарбонат, 9 - 24 тегл.%, за предпочитане Използват се 15 - 21 тегл.% ябълчена киселина, 0,4 - 2,2 тегл.%, за предпочитане 0,6 - 1,5 тегл.% аспартам, както и макро- и микроелементи и витамини, необходими за прилагане, и евентуално ароматизиращи, смазващи и други добавки обикновено използвани при производството на ефервесцентни таблетки. Ефервесцентните таблетки или гранули, получени по предложения метод, за предпочитане съдържат катиони на магнезий, цинк, желязо (II), мед (II), манган (II), хром (III), както и аниони на молибден (VI) и селен (IV ). За предпочитане, железните йони в таблетния състав се използват под формата на железен (II) сулфат хептахидрат, цинковите йони под формата на цинков сулфат хептахидрат, медните йони под формата на медния сулфат пентахидрат, мангановите йони под формата на мангановия сулфат монохидрат , молибденови йони под формата на амониев хептамолибденат тетрахидрат, селенови йони - под формата на селенова киселина, магнезиеви йони - под формата на магнезиев сулфат хептахидрат, хромни йони - под формата на хром (III) хлорид хексахидрат. Витамините за предпочитане се добавят към състава в следните количества: 0,01 - 0,5 тегл.% витамин В1, 0,01 - 0,25 тегл.% витамин В2, 0,01 - 0,5 тегл. % витамин В 6, 0,001 - 0,01 тегл.% витамин В 12, 0,1 - 2 тегл.% никотинамид, 0,01 - 0,5 тегл.% витамин А, 0,0015 - 0,015 тегл.% витамин D, 0,1 - 5 тегл.% витамин С, 0,01 - 0,1 тегл.% фолиева киселина, 0,1 - 0,5 тегл.% пантотенова киселина, 0,01 - 7 тегл.% витамин Е и 0,001 - 0,01 тегл.% витамин Н. Таблетките, получени по предложения метод, заедно с макро- и микроелементи и витамини, могат да съдържат ароматизиращи и ароматни добавки, например аромати на портокал, лимон или ананас, омокрящи агенти, например полиетилен гликоли, силиконови масла, стеарати или адипинова киселина, подобряващи абсорбцията агенти като винена киселина и глицерол и всякакви други добавки обикновено се използва при производството на ефервесцентни таблетки. Основните предимства на изобретението са следните. 1. Таблетките са химически стабилни, лесни за пресоване и имат отлични физични свойства. 2. Таблетките и гранулите съдържат равномерно разпределени активни вещества, тоест макро- и микроелементи, както и витамини. 3. След разтваряне на таблетките във вода се получава бистра напитка с приятен вкус, която не съдържа утайка. 4. В присъствието на манитол става възможно да се използва ябълчена киселина като киселинен компонент на ефервесценцията в относително големи количества, като по този начин се засилва благоприятният ефект на тази киселина като антиоксидант, ароматизиращ агент и рН-оптимизиращо вещество. 5. При използване на манитол можете да получите ефервесцентни таблетки с ниско съдържание на калории и обогатени с макро- и микроелементи и витамини, тези таблетки могат да се използват и от хора, страдащи от диабет. 6. В известните досега ефервесцентни таблетки, съдържащи витамини и минерали, микроелементите се използват във форма, която не съдържа вода на кристализация, или във форма с ниско съдържание на такава. От друга страна, изобретението представя възможността за използване на вещества с високо съдържание на кристализационна вода, които сами по себе си имат слаба компресируемост или изобщо не могат да бъдат компресирани, но те са най-стабилните форми на неорганични съединения и следователно могат да бъдат получени или закупени на по-ниска цена и с висока степен на чистота. 7. При съвместно използване на манитол, ябълчена киселина и аспартам е възможно да се постигне равномерно разпределение на макро- и микроелементите и витамините, дори ако тяхното количество е много малко спрямо теглото на готовата таблетка. Осигурява се равномерно разпределение на витамините, без да се засягат неблагоприятно свойствата на тези нестабилни вещества по време на технологични операции. 8. Изобретението дава възможност за получаване на ефервесцентни таблетки, съдържащи несъвместими активни вещества, например витамини, както и макро- и микроелементи. 9. По време на производството на таблетки макро- и микроелементите образуват комплекси с манитол, които са по-предпочитани от гледна точка на химическата стабилност на таблетката, както и абсорбцията и биологичния ефект на активните вещества. 10. Изобретението позволява да се произвеждат таблетки с помощта на ефервесцентни агенти (калиев бикарбонат и ябълчена киселина) и неорганични вещества с високо съдържание на кристална вода (източници на макро- и микроелементи), които поради свойствата си не са могли преди това да се използва при производството на ефервесцентни таблетки. В допълнение, получените ефервесцентни таблетки имат висока механична якост и когато се разтварят, се получава бързо отделяне на газ и се образува прозрачен разтвор. Изобретението е допълнително илюстрирано чрез неограничаващи примери. Пример 1: Готовите за пресоване гранули се състоят от четири вида гранули и така наречената външна фаза. Гранули I Витамин B 1 - 7.29 g Витамин B 2 - 7.50 g Витамин B 6 - 10.94 g Са-пантотенат - 38.215 g Никотинамид - 85.00 g Манитол - 500.00 g След пресяване субстанциите се хомогенизират и смесват с етанол, гранулират се, след което се пресяват. мокрите гранули се сушат и отново се гранулират. Гранули II Железен (II) сулфат хептахидрат - 99.55 g Ябълчена киселина - 1500.00 g
Манитол - 1500.00гр
След пресяване субстанциите се хомогенизират, смесват се с етанол, гранулират се, сушат се, след което се гранулират повторно и се сушат. Гранули III
калиев бикарбонат - 3800.00 g
Манитол - 3800.00гр
След пресяване и хомогенизиране масата се смесва с водно-етанолова смес, след което след изсушаване се регранулира. IV гранули
Манитол - 3925.00гр
Магнезиев сулфат хептахидрат - 1571.50 g
Глицин - 150.00гр
Янтарна киселина - 250.00 g
Манитол - 75.00гр
Селениста киселина - 0,1635 g
Амониев хептамолибденат тетрахидрат - 0,690 g
Манган (II) сулфат монохидрат - 15,38 g
Меден (II) сулфат пентахидрат - 29,47 g
Цинков сулфат хептахидрат - 219,95 g
След смилане, хомогенизиране и измиване на масата тя се гранулира с дестилирана вода, след това се суши, регранулира и накрая се суши. Външни фазови вещества
Витамин С - 300.00гр
Ябълчена киселина - 3000.00гр
Полиетилен гликол - 710.00гр
Аспартам - 200.00гр
Аромат Лимон - 1000.00гр
След пресяване и смилане веществата от външната фаза се хомогенизират. Тази смес се смесва допълнително с гранули I, II, III и IV и се хомогенизира отново. От така получените гранули се пресоват около 5000 таблетки с диаметър 32 мм, с тегло около 4,5 г. Пример 2. Повтарят се същите операции като в пример 1, с тази разлика, че към витамините се добавя витамин Е, и количествата на компонентите бяха променени, както следва:
Компонент - Количество (g)
Железен (II) сулфат (FeSO 4 7H 2 O) - 99.56
Цинков (II) сулфат (ZnSO 4 7H 2 O) - 109.97
Меден (II) сулфат (CuSO 4 5H 2 O) - 14.74
Манган (II) сулфат (MnSO 4 H 2 O) - 7,69
Амониев молибдат [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 0,276
Селениста киселина (H 2 SeO 3) - 0,082
Магнезиев сулфат (MgSO 4 7H 2 O) - 608.34
Витамин B1 (тиаминHCl) - 3
Витамин B 2 (рибофлавин) - 3,5
Витамин B6 (пиридоксинHCl) - 4
Никотинамид - 40
Витамин С - 175
Пантотенова киселина (Ca-пантотенат) - 15
Витамин Е (DL-алфа токоферол) - 25
Янтарна киселина - 100
Глицин - 75
Ябълчена киселина - 2750
Калиев бикарбонат (KHCO 3) - 2300
Манитол - 6500
Аспартам - 200
Вкус на ананас - 1000
Полиетилен гликол - 750
От готови за пресоване гранули се получават около 5000 таблетки с диаметър 25 mm с тегло около 3 g. Пример 3. Повтарят се операциите, описани в пример 1, с тази разлика, че към микроелементите се добавя хром, а витамините B 12, Към витамините A, D бяха добавени, H и фолиева киселина, като количествата на компонентите бяха променени, както следва:
Компонент - Количество (g)
Железен (II) сулфат (FeSO 4 7H 2 O) - 373.35
Цинков (II) сулфат (ZnSO t4 7H 2 O) - 329.97
Меден (II) сулфат (CuSO 4 5H 2 O) - 39.29
Манган (II) сулфат (MnSO 4 H 2 O) - 38.46
Амониев молибдат [(NH 4) 6 Mo 7 O 24 4H 2 O] - 1,38
Селениста киселина (H 2 SeO 3) - 0,2
Магнезиев сулфат (MgSO 4 7H 2 O) - 5069.5
Хром (III) хлорид (CrCl 3 6H 2 O) - 1,28
Витамин B 1 (тиаминHCl) - 7,5
Витамин B 2 (рибофлавин) - 8,5
Витамин B6 (пиридоксинHCl) - 10
Витамин B 12 (цианокобаламин) - 0,01
Никотинамид - 95
Витамин А - 5
Витамин D - 0,05
Витамин С - 450
Фолиева киселина - 1
Пантотенова киселина (Ca-пантотенат) - 35
Витамин Е (DL-алфа токоферол) - 50
Витамин H (биотин) - 325
Янтарна киселина - 300
Глицин - 180
Ябълчена киселина - 6000
Калиев бикарбонат (KHCO 3) - 5000
Манитол - 11500
Аспартам - 300
Аромат на портокал - 1500
Полиетилен гликол - 2000
От готови за пресоване гранули се получават около 5000 таблетки с диаметър 35 mm и тегло 6,6 g. Пример 4. Повтарят се операциите, описани в пример 3, с тази разлика, че количеството ябълчена киселина се намалява до 3500 g, калиев бикарбонат - до 2800 g, аспартам - до 150 g, а количеството на манитол е увеличено до 16 000 g. От готови за пресоване гранули се получават около 5000 таблетки с диаметър 32 mm и тегло 6,6 g. Пример 5. операциите, описани в пример 3, се повтарят, с тази разлика, че количеството ябълчена киселина е увеличено до 10 000 g, калиев бикарбонат до 9 000 g, аспартам до 800 g и количеството манитол е намалено до 8 000 g. Около 5 000 таблетки с диаметър от 32 mm, с тегло около 7,7 g бяха получени от готовите за пресоване гранули.Стабилност тества състав и свойства по време на съхранение. Три партиди таблетки (1, 2 и 3) бяха тествани за стабилност на състава и свойствата по време на съхранение в продължение на 3 месеца при следните условия, означени (A), (B) и (C):
(A) температура 25 o C2 o C, отн. влажност 605%;
(B) температура 25 o C2 o C, отн. влажност 855%;
(B) температура 30 o C2 o C, отн. влажност 605%. Литература
1. Фармацевтична дозирана форма: таблетки, том 1, 2-ро издание, изд. A.Lieberman, 1989, Marcel Dekker, Inc. 2. Pat. САЩ 4725427. 3. Пат. САЩ 4678661. 4. Пат. САЩ 4704269. 5. Мартиндейл. The Extra Pharmacopoeia, 19-то издание, Лондон, 1989, p. 1274.

Иск

1. Ефервесцентна таблетка или гранула, съдържаща рамков материал, основен ефервесцентен компонент, киселинен ефервесцентен компонент, подсладител, както и макро- и микроелементи и евентуално витамини като активни вещества, характеризираща се с това, че съдържа 20 - 50 тегл.% манитол като материал за рамка, 8 - 25 тегл.% калиев бикарбонат като основен ефервесцентен компонент, 9 - 27 тегл.% ябълчена киселина като киселинен ефервесцентен компонент, 0,4 - 2,2 тегл.% аспартам като подсладител и евентуално ароматизатор, смазочни и други добавки, които обикновено се използват при производството на ефервесцентни таблетки, в количества, необходими за достигане на сбора на съставките до 100%. 2. Ефервесцентна таблетка или гранула съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа 30 - 40 тегл.% манитол, 14 - 18 тегл.% калиев бикарбонат, 15 - 21 тегл.% ябълчена киселина и 0,6 - 1,5 тегл.% аспартам. 3. Ефервесцентна таблетка или гранула съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа катиони на магнезий, цинк, желязо (II), мед (II), манган (II), хром ((III) и аниони като макро- и микроелементи. молибден (VI) и селен (IV) 4. Ефервесцентна таблетка или гранула съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа железни йони под формата на железен сулфат хептахидрат, цинкови йони под формата на цинков сулфат хептахидрат, медни йони под формата на пентахидрат меден сулфат, манганови йони - под формата на манганов сулфат монохидрат, молибденови йони - под формата на амониев хептамолибденат тетрахидрат, селенови йони - под формата на селенова киселина, магнезиеви йони - под формата на магнезиев сулфат хептахидрат, хромни йони - под формата на хром (III) хлорид хексахидрат 5. Ефервесцентна таблетка или гранула съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа витамини в следните количества спрямо теглото на състава: 0,01 - 0,5 тегл.% витамин В 1, 0,01 - 0,25 тегл.% витамин В 2, 0,01 - 0,5 тегл.% витамин В 6, 0,001 - 0,01 тегл.% витамин В 12, 0,1 - 2 тегл.% никотинамид, 0,01 - 0,5 тегл.% витамин А, 0,0015 - 0,015 тегл. .% витамин D, 0,1 - 5 тегл.% витамин С, 0,01 - 0,1 тегл.% фолиева киселина, 0,1 - 0,5 тегл.% киселина пантотенова киселина, 0,01 - 7 тегл.% витамин Е и 0,001 - 0,01 тегл.% витамин H 6. Метод за производство на ефервесцентни таблетки или гранули, характеризиращ се с това, че четири вида гранули се приготвят чрез хомогенизиране и гранулиране: витамин-съдържащи гранули, съдържащи киселинен ефервесцентен компонент, гранули, съдържащи основния ефервесцентен компонент, гранули, съдържащи микроелементи и хомогенизиран продукт съдържащи вещества от външната фаза, последвано от съвместно хомогенизиране на получените четири вида гранули и вещества от външната фаза и таблетиране на получените гранули. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че при приготвяне на таблетки, общо 20 - 50 тегл.%, за предпочитане 30 - 40 тегл.%, манитол, 8 - 25 тегл.%, за предпочитане 14 - 18 тегл.% се използват калиев бикарбонат, 9 - 24 тегл. %, за предпочитане 15 - 21 тегл.%, ябълчена киселина, 0,4 - 2,2 тегл.%, за предпочитане 0,6 - 1,5 тегл.%, аспартам, както и въведени макро- и микроелементи, витамини и, евентуално, ароматизатори, смазочни и други добавки обикновено се използва при производството на ефервесцентни таблетки.

Важната роля на ексципиентите за реализиране на потенциалната активност на активните вещества в лекарствените форми, както и в технологичния процес, определя редица изисквания към тях. Те трябва да имат необходимата химическа чистота, стабилност на физичните характеристики и фармакологично безразличие. Взети заедно, те трябва да осигурят оптималност на технологичния процес, да имат остатъчна производствена база и достъпна цена. Всеки случай на използване на специфични ексципиенти и тяхното количество изисква специално изследване и научна обосновка, тъй като те трябва да осигурят достатъчна стабилност на лекарството, максимална бионаличност и присъщия му спектър на фармакологично действие.

лекарствена форма ефервесцентна таблетка

Всички суровини, използвани за производството на ефервесцентни таблетки, трябва да имат добра разтворимост във вода.

Набухватели.

Органични киселини.

Количеството органични киселини, подходящи за производството на ефервесцентни таблетки, е ограничено. Най-добрият избор е лимонената киселина: карбоксилна киселина, съдържаща три функционални карбоксилни групи, която обикновено изисква три еквивалента натриев бикарбонат. Безводната лимонена киселина обикновено се използва при производството на ефервесцентни таблетки. Въпреки това комбинацията от лимонена киселина и натриев бикарбонат е много хигроскопична и има тенденция да абсорбира вода и да губи реактивност, така че е необходим строг контрол на нивото на влажност в работната зона. Алтернативни органични киселини са винена, фумарова и адипинова, но те не са толкова популярни и се използват, когато лимонената киселина не е подходяща.

Хидрокарбонати

Натриевият бикарбонат (NaHCO 3) може да се намери в 90% от съставите на ефервесцентни таблетки. В случай на използване на NaHCO 3 стехиометрията трябва да бъде прецизно определена в зависимост от природата на активното вещество и други киселини или основи в състава. Например, ако активното вещество е киселинно образуващо, тогава нормата NaHCO 3 може да бъде превишена, за да се подобри разтворимостта на таблетката. Въпреки това, истинският проблем с NaHCO 3 е високото му съдържание на натрий, което е противопоказано за хора с високо кръвно налягане и бъбречни заболявания.

Високоефективни дезинтегранти, като омрежен поливинилпиролидон (PVP, кросповидон) от марките Kolidon CL, Poliplasdon XL, натриева карбоксиметилцелулоза (NaCMC) от марките Ac - Di-Sol, Primellose, се използват широко като дезинтегранти; натриев нишестен гликолат, представен от марките Primelose, Explotab, Vi - vastar P 134. Тези superdensentegrants могат да се добавят преди гранулиране (вътре в гранулите) или след гранулиране (разпрашаване). Добавят се в малки количества от 0,5-5%.

Най-често използваните пълнители (за производство на таблетки с дозировка на активното вещество до 10 mg) са картофено нишесте, въведено в гранулата, както и захароза, лактоза, глюкоза, магнезиев карбонат, калциев карбонат, урея, манитол, микрокристална целулоза и т.н.

При пресоване на сложни прахове и гранулати свързващите вещества са от особено значение; те се използват за подобряване на течливостта, повишаване на точността на дозиране на прахообразния материал и осигуряване на необходимите свойства на гранулатите и таблетките. Изборът на свързващи вещества и тяхното количество зависи от физикохимичните свойства на пресованите материали, което изключва използването на микрокристална или прахообразна целулоза, двуосновен калциев фосфат и др. Основно само две водоразтворими свързващи вещества могат да се използват в производството - захари (декстрати или глюкоза) и полиоли (сорбитол, манитол). Тъй като размерът на ефервесцентната таблетка е сравнително голям (2-4 g), решаващият момент при производството на таблетки е изборът на пълнител. Необходим е пълнител с добри свързващи характеристики, за да се опрости формулировката и да се намали количеството на ексципиентите. Дексратите и сорбитолът са широко използвани ексципиенти. Таблицата сравнява двете помощни вещества.

Сравнение на дексрати и сорбитол за ефервесцентни таблетки

Сорбитолът е подходящ за производството на таблетки без захар, въпреки че този полиол може да причини подуване и дискомфорт при високи нива. Адхезията към пресите за таблетки е предизвикателство, свързано с използването на сорбитол, но добрата компресивност прави този ексципиент подходящ за формулировки, които са трудни за производство. Хигроскопичността на сорбитола може да ограничи употребата му в ефервесцентни таблетки поради високата чувствителност на тези таблетки към влага. Но въпреки това сорбитолът остава един от най-използваните полиоли в производството на ефервесцентни таблетки.

Дексратите са декстроза, кристализирана чрез пръскане, съдържаща малки количества олигозахариди. Дексратите са високочист продукт, състоящ се от бели, свободно течащи, големи порести сфери (фиг. 1).

Ориз. 1.

Този материал има добра течливост, свиваемост и способност да се рони. Отличната разтворимост във вода осигурява бързо разпадане и изисква използването на по-малко лубрикант. Декстратите имат добра течливост, което позволява производството на гравирани таблетки, елиминирайки проблема със залепването на материала върху щанците.

За да се осигури производството на висококачествени таблетки, да се увеличи течливостта на гранулата, да се предотврати залепването на масата на таблетката, да се улесни изхвърлянето на таблетката от матрицата, да се намали консумацията на енергия в процеса на пресоване и да се увеличи устойчивостта на износване на пресоването инструмент, широко се използва група от спомагателни вещества против триене. Те са разделени на три подгрупи:

• · плъзгане (нишесте, талк, каолин, аеросил, обезмаслено мляко на прах, полиетилен оксид-4000);
• лубриканти (стеаринова киселина и нейните соли, вазелиново масло, Tween, полиетилен оксид-400, силициев въглерод);
• · вещества, които предотвратяват залепването (талк, нишесте, стеаринова киселина и нейните соли).

Въпреки това, някои широко използвани вещества против триене, като талк, стеаринова киселина и нейните соли, се използват само в диспергиращи се ефервесцентни гранули и таблетки, тъй като те са неразтворими във вода и не могат да се използват в технологията за производство на лекарства, предназначени за получаване на бистри решения .

Консервантите, използвани при производството и съхранението на гранули и таблетки, включват бензоати, соли на сорбинова киселина и естери на р-хидроксибензоена киселина. Антимикробната активност на бензоатите и солите на сорбиновата киселина зависи от стойността на рН и бързо намалява при рН над 4,0; р-хидроксибензоатите нямат този недостатък. Активността на парабените се влияе от метода на въвеждането им в таблетки: сухо смесване с гранулат, мокро смесване на разтвор на консервант с гранулат, пръскане на воден разтвор на консервант върху гранулат, пръскане на алкохолен разтвор на консервант (последното два метода дават най-добри резултати).

Според класификацията на ексципиентите се разграничават следните видове ароматизатори: цвят, вкус и мирис. Багрилата и пигментите при производството на твърди лекарствени форми, включително таблетки, се използват за подобряване на представянето на крайния продукт, а също и като маркери, показващи специалните свойства на дадено лекарство: принадлежността му към определена фармакотерапевтична група (хипнотици, наркотици) ; висока степен на токсичност (отровни) и други. Сред домашните фармацевтични багрила се използва индигокармин (син); тропеолин 0 (жълт); киселинно червено 2C (червено); титанов диоксид (бял) и др. В чужбина багрилата от групата на пигментите се използват за оцветяване на твърди лекарствени форми.

Съставите могат да включват вещества, които коригират вкуса и мириса на "газираната" напитка: масла от канела, мента, анасон, дафин, евкалипт, карамфил, мащерка, цитрусови плодове (лимон, портокал, грейпфрут), кедър, индийско орехче, градински чай и др. ванилин и плодови есенции също се използват като аромати.

Изисквания към помощните вещества:

• 1. Химическа чистота.
• 2. Стабилност.
• 3. Фармакологично безразличие.
• 4. Трябва да осигури оптимален технологичен процес.
• 5. Трябва да има остатъчна производствена база.
• 6. Достъпна цена.

Технология за производство на ефервесцентни таблетки.

Технологията на ефервесцентните таблетки се определя от спецификата на състава им, както и от физикохимичните и технологичните свойства на компонентите. По правило това са многокомпонентни таблетки без покритие с голям диаметър (до 50 mm) и голямо тегло (до 5000 mg), съдържанието на влага в тях не трябва да надвишава 1%, а времето за разпадане не трябва да надвишава 5 минути. в 200 мл вода.

Основната трудност при създаването на ефервесцентни лекарствени форми е да се предотврати химичното взаимодействие на съставните им органични киселини и соли на алкални метали по време на производството и съхранението на лекарства. Дори малки количества влага в таблетната маса могат да провокират взаимодействие между тези компоненти. По време на химическата реакция се образува вода, която може значително да повлияе на качеството на таблетките, което води до тяхното по-нататъшно унищожаване. За получаване на стандартни таблетки, които отговарят на изискванията за стабилност, таблетните маси често се произвеждат чрез мокро или сухо гранулиране или чрез директно пресоване.

Производството на ефервесцентни таблетки чрез директно пресоване на компонентите на таблетната маса се свежда до факта, че сухата прахова смес се пресова на таблетна преса без гранулиране. Според редица автори при производството на ефервесцентни таблетки чрез директно пресоване трябва да се използват високоскоростни таблетиращи машини с щанци и матрици, напудрени с фин прах от магнезиев стеарат. Технологията за директно пресоване е съвременната, най-приемлива технология за производство на твърди лекарствени форми. Прахът от ефервесцентни таблетки е много чувствителен към влага и наличието дори на малко количество вода може да предизвика химическа реакция. Директното пресоване е рентабилна технология, която спестява време за производство и намалява броя на производствените цикли. Технологията за директно пресоване не изисква специално оборудване и е подходяща за чувствителни на вода материали. Основните предимства на директното пресоване са простотата и ниската цена на технологията. Оборудването за директно пресоване се състои от по-малко елементи, изисква по-малко пространство, а поддръжката му е по-евтина във финансово и времево отношение. Намаляването на броя на стъпките в самия процес води до по-рентабилно производство.

Масовата част на газообразуващата смес в ефервесцентни таблетки е 25-95%. В процеса на подготовка за пресоване е необходимо да се изключи контактът на таблетната маса с вода, за да не се предизвика реакция на образуване на газ и загуба на въглероден диоксид. Следователно директното компресиране на прахообразната смес се счита за технология на първи избор, тъй като не изисква използването на мокро гранулиране. Известно е обаче, че в твърдата фаза при повърхностен контакт на киселинни и алкални компоненти се получава тяхното взаимодействие и загуба на въглероден диоксид. Например, при съхранение на смес от безводна лимонена киселина и натриев бикарбонат в продължение на 50 часа, загубата достига 1% от масата и е обратно пропорционална на размера на частиците на праховете. За да намалите тези загуби, преди пресоване изсушете компонентите при приемливи нежни температури и започнете таблетирането веднага след сухо смесване, като избягвате прекъсване на процеса.

При директното пресоване етапът на смесване на праха е от решаващо значение за качеството на таблетката. За да се постигне равномерно разпределение на всички компоненти в сместа, за да се предотвратят дефекти на външния вид на таблетките (мрамор или мозайка) и еднакво дозиране на активното вещество, е необходимо да се прибегне до фино смилане на праховете. Това се отразява негативно на технологичните свойства на таблетните смеси, необходими за пресоване, като течливост, свиваемост и приплъзване. Съвременната гама от ексципиенти и модерните дизайни на таблетните преси понякога позволяват решаването на възникващи технологични и технически проблеми, но в други случаи е необходимо да се използва предварително мокро гранулиране на прахообразната смес. В технологията на ефервесцентните таблетки е необходимо да се осигури стабилност както на газообразуващата смес, така и на активното вещество. В какви случаи не е приложима технологията за директно пресоване?

• * в случай, че има голяма разлика между обемните плътности на използваните материали, което може да доведе до десегрегация на таблетирания прах;
• * активните вещества с малък размер на частиците се използват в малки дози. В този случай може да възникне проблем, свързан с еднородността на състава, но това може да се избегне чрез смилане на част от пълнителя и предварителното му смесване с активното вещество;
• * Лепкави или чувствителни към кислород вещества изискват ексципиенти с много добра течливост, водоразтворимост и абсорбционни свойства, като декстрати с техните порести кръгли частици. Този ексципиент, използван в технологията на директно компресиране, е подходящ за сложни формулировки и не изисква допълнителни свързващи вещества или антисвързващи вещества.

Очевидно технологията за директно компресиране не може да се прилага във всеки случай, но трябва да бъде избор номер едно при производството на ефервесцентни таблетки, но в други случаи трябва да се използва методът на мокро гранулиране.

Обикновено се използват три метода:

Отделно гранулиране. Праховата смес се разделя на две части, като киселинните и алкалните компоненти се въвеждат в различни части. Като гранулиращи течности се използват водни разтвори на вещества с високо молекулно тегло. Този метод е удобен за въвеждане на съдържащи влага ADV (кристални хидрати, хигроскопични вещества, течни, дебели, сухи растителни екстракти и др.) В състава на ST. Изсушените гранулати се комбинират, прахообразни и таблетирани.

Ставно гранулиране.Прахообразната смес от компоненти се гранулира, като се използва 96% етилов алкохол или алкохолни разтвори на ВМС (коликут, колидон, повидон, шеллак и др.) като гранулираща течност. Изсушеният гранулат се смила на прах и се таблетира.

Комбинирано гранулиране.Газообразуващата смес се гранулира, като се използва 96% етилов алкохол или алкохолен разтвор на IUD като гранулираща течност. Сместа от останалите компоненти се гранулира с воден разтвор на IUD. Изсушените гранулати се комбинират, прахообразни и таблетирани.

Благодарение на първия метод се постига фрагментиране на компонентите, намаляване на специфичната контактна повърхност и реактивност; използването на втория и третия метод също намалява реактивността на активните и ексципиентите на лекарството. От гледна точка на простотата на технологията и стабилността на получените лекарства, методът на съвместно гранулиране е по-предпочитан. Въпреки това, реакционната смес от газообразуващи компоненти може да повлияе на стабилността на лекарственото вещество. Следователно този метод може да се препоръча само за неутрални сухи вещества, които са стабилни при излагане на слаби киселини и основи. Отделният метод на гранулиране е по-универсален и може да се използва за въвеждане в състава на ефервесцентни таблетки или гранули на влагосъдържащи компоненти (течни, гъсти и сухи растителни екстракти, кристални хидрати, хигроскопични вещества), както и вещества, които са стабилни в кисела или алкална среда. В допълнение, отделно приготвените гранулати не изискват специални условия на съхранение (ниска влажност на въздуха) преди смесване. Отрицателните страни на разделното гранулиране са: двупоточна схема, продължителност на процеса, по-малка стабилност на гранулатите след смесване, възможна мозайка или мраморност на повърхността на таблетките.

Има 2 основни проблема в технологията за производство на ефервесцентни таблетки.

• 1. При получаване на гранулати от газообразуващи компоненти и тяхното последващо сушене се решава въпросът за допустимото съдържание на остатъчна влага на гранулите. От една страна, гранулите с ниско съдържание на влага са слабо компресирани, от друга страна, високата влажност на гранулите или таблетките активира взаимодействието на газообразуващите компоненти по време на съхранение и по този начин допринася за разграждането на лекарството. По правило стойността на този показател се счита за оптимална в рамките на 0,5-2%. Въпреки това, повишаването на остатъчната влага над 1,5-2% не изключва възможността за реакция между компонентите по време на съхранение. Влагата, която може да се отдели от ефервесцентната част по време на съхранение на гранули или таблетки, може да се абсорбира от специален адсорбент, поставен в опаковката, например силикагел. В тази връзка значителна част от произвежданите ефервесцентни лекарства се опаковат в специални полипропиленови кутии, чиито капаци съдържат силикагел. Технологията на ефервесцентните таблетки също използва вещества (водоотблъскващи вещества), които, когато са равномерно разпределени между частиците на пресования материал, могат до известна степен да предотвратят взаимодействието между несъвместими компоненти в среда с висока влажност, както и частично да локализират участъци от маса, в която е протекла химическата реакция. Приложени върху гранулирани частици, например под формата на разтвор в неводни, силно летливи разтворители, тези вещества образуват филми с дебелина няколко молекули върху повърхността на гранулираните частици, предотвратявайки проникването на влага и реакцията между газообразуващите компоненти . Например в това качество се използват целулозни производни, парафин и други.
• 2. Ефервесцентните гранули и таблетки изискват бързо разтваряне или диспергиране при добавяне на вода. Съответно ексципиентите (свързващи вещества, разредители, глиданти и др.) Не трябва да пречат на бързото намокряне, проникването на вода дълбоко в таблетката и ефервесцентната реакция в целия обем на лекарството.

Сред трудностите при получаването на ефервесцентни лекарствени форми понякога се посочват адхезията на техните компоненти и адхезията към металните повърхности на матрицата, което води до производството на нискокачествени таблетки. Елиминирането на подобни явления се постига чрез въвеждане на малки количества антифрикционни вещества, които предотвратяват залепването на материалите върху повърхността на щанците.

Въпреки изброените трудности при създаването на ефервесцентни гранули и таблетки, тези лекарствени форми са ефективни и лесни за употреба, което ясно илюстрира техния широк и непрекъснато нарастващ асортимент на съвременния фармацевтичен пазар.

Фигура 2 - Основни етапи в развитието на технологията за ефервесцентни таблетки и гранули (блокова схема).

Стандартизация.

Контролът на качеството на таблетките обикновено се извършва по следните показатели: описание, автентичност; определяне на механична якост на таблетки; съдържание на въглероден диоксид; остатъчна влага; Микробиологична чистота; количествено определяне; средно тегло и отклонение в средното тегло на таблетките; време на разтваряне.

Описание. Външният вид на таблетките се оценява чрез изследване на 20 таблетки с просто око. Предоставено е описание на формата и цвета на таблетките. Повърхността на таблетката трябва да е гладка и еднаква, освен ако не е обосновано друго. Щрихи, разделителни знаци, надписи и други маркировки могат да бъдат нанесени върху повърхността на таблета. Таблетките с диаметър 9 mm или повече трябва да имат риск.

Автентичност, чужда материя. Тестовете се провеждат в съответствие с изискванията на частна фармакопейна монография.

Определяне на механичната якост на таблетки. Определянето на механичната якост на таблетките се извършва с помощта на инструменти, някои от които позволяват да се определи якостта на натиск (разцепване), други - якостта на абразия. Обективна оценка на механичните свойства на таблетките може да се получи чрез определяне на тяхната якост по двата метода. Това се обяснява с факта, че редица таблетни препарати, въпреки че отговарят на изискванията за пресоване, имат лесно ожулващи се ръбове и поради тази причина са с лошо качество. Трябва да се отбележи, че определянето на якостта на натиск не е фармакопеен метод.

Средно тегло и отклонения в теглото на отделните таблетки. Претеглят се 20 таблетки с точност до 0,001 g и полученият резултат се разделя на 20. Масата на отделните таблетки се определя чрез претегляне на 20 таблетки поотделно с точност до 0,001 g; отклонения в масата на отделните таблетки (с изключение на таблетките, покрити с методът на натрупване) се допускат в рамките на следните граници:

• · за таблетки с тегло 0,1 g и по-малко ±10%;
• · с тегло над 0,1 g и по-малко от 0,3 g ±7,5%;
• · с тегло 0,3 или повече ±5%;
• · теглото на отделните обвити таблетки, получено чрез метода на удължаване, не трябва да се различава от средното тегло с повече от ±15%.

Само две таблетки могат да имат отклонение от средното тегло над определените граници, но не повече от два пъти.

Коефициенти на газообразуване и газонасищане. Коефициентът на газообразуване е съотношението на масовата част на освободения въглероден диоксид M E към теоретично възможната M T:, характеризира степента на реакция на газообразуващата смес по време на производство и съхранение. Коефициент на насищане с газ - съотношението на масовата част на въглеродния диоксид в получения разтвор M P към неговата масова фракция в ефервесцентната таблетка M e: характеризира действителното насищане на разтвора с въглероден диоксид. За да определите въглеродния диоксид в ефервесцентни лекарствени форми, можете да използвате метода на Chittick, според който се записва неговият обем, изместен от лекарствената форма под въздействието на разтвор на сярна киселина, след което се изчислява масовата част на въглеродния диоксид в дозираната форма. с помощта на специални таблици.

Разтваряне. Изисква се тест за разтваряне. Извършва се в 200-400 ml вода с температура 37°C без разбъркване. Максималното допустимо време за разтваряне е 3 минути.

Остатъчна влага. Този тест е задължителен, тъй като съдържанието на вода може да повлияе на свойствата на активното вещество, стабилността на лекарството и др. Определянето се извършва в съответствие с изискванията на общите фармакопейни статии „Загуба на тегло при сушене“ или „Определяне на вода“

Микробиологична чистота. Тестът за чистота се извършва в съответствие с монографията на Общата фармакопея "Микробиологична чистота".

Количествено определяне. За анализ вземете проба от натрошени таблетки (поне 20 таблетки). Ако раздробяването на таблетката може да доведе до разграждане на активното вещество или затруднява получаването на равномерно стрит прах, тествайте върху цялата таблетка или таблетки. В този случай се препоръчва да се използват поне 10 таблетки.

Средната стойност, получена при теста за еднаквост на дозировката, може да бъде взета като резултат от количественото определяне.

Маркиране. Опаковките на разтворими, ефервесцентни и диспергиращи се таблетки трябва да съдържат предупреждение за необходимостта от предварително разтваряне на таблетките преди употреба.

Опаковка от ефервесцентни таблетки.

Поради физичните свойства на спомагателните материали, опаковката на ефервесцентните таблетки трябва да ги предпазва възможно най-ефективно от външна влага и от остатъчна влага, която може да се отдели по време на съхранение. Най-често срещаните видове опаковки са лентови опаковки с ламинирана хартия или композитни фолиа (буфлен, полифлен, мултифол) и моливи. Обемът на опаковката с ленти трябва да бъде достатъчно голям, за да побере таблетките, без да натоварва фолиото, и възможно най-малък, за да се сведе до минимум количеството „стаен“ въздух, който може да действа като капан за таблетките. Предвид много ниската влажност на въздуха при работа с ефервесцентни таблетки, остатъчната влага в тях е толкова ниска, че дори 10% относителна влажност е доста висока за близък контакт в затворена опаковка. Кутиите за моливи са изработени от пластмаса, стъкло или екструдиран алуминий с вградени капачки, съдържащи десиканти (гранулиран силикагел, безводен натриев сулфат), които могат да уловят тази влага.

Модерна машина за опаковане на ефервесцентни таблетки е Romaco Siebler HM 1E/240, при която продуктите, подавани към хоризонталната линия за опаковане на ефервесцентни разтворими таблетки, могат да се контролират на нивото на очите. Целият процес на създаване на лентови опаковки протича в хоризонтална равнина на удобна работна височина от 90 см. Интелигентната система за разделяне поставя продуктите прецизно в запечатващите секции на машината за термозапечатване.

Ефервесцентните таблетки се подават по специално проектирани за тази цел транспортни ленти към четири хоризонтални захранващи канала. В следващата стъпка продуктите се поставят в гнездата чрез движения, контролирани от серво. Скоростта на опаковане се увеличава значително поради директното подаване на таблетки в хоризонталната секция за запечатване.

Друго предимство е, че ефервесцентните таблетки, които са чувствителни към промени във влажността и температурата, вече не са изложени на топлината и изпаренията, генерирани от секцията за топлинно запечатване, когато са опаковани хоризонтално. В резултат количеството на отпадъците значително намалява. Интегрирането на хоризонтална секция за топлинно запечатване в линията има предимството, че продуктът вече не трябва да се транспортира от таблетната преса до горната част на машината, какъвто е случаят с вертикалното подаване. Съответно участъците от хоризонтална линия Romaco Siebler са направени по-къси, спестявайки време, пространство и пари.

Хоризонтална линия за опаковане на ефервесцентни разтворими таблетки Romaco Siebler HM 1E/240.

Роботизираната трансферна станция може бързо да се адаптира към нови формати на опаковки. След като ефервесцентните таблетки са запечатани в покрито алуминиево фолио, лентовата опаковка се перфорира и се нарязва по размер. Трансферната станция Siebler FlexTrans FT 400 прехвърля готовите опаковки с таблетки към прекъсващата машина Romaco Promatic P 91 за поставяне на продуктите в картонени опаковки. Зареждащите роботи прехвърлят запечатани опаковки от конвейерната лента към специални тави със скорост до 400 опаковки в минута. Подредените пакети се прехвърлят директно към картониращата машина. По този начин роботизираната трансферна станция елиминира сложните секции за подреждане.

Въз основа на принципа на сервомоторно управление, роботизираните захващащи устройства могат да обработват ленти за опаковане в различни размери и формати - от ленти по десет за клинична употреба до единични опаковки, предназначени за азиатския пазар. За първи път на линия за опаковане на ефервесцентни разтворими таблетки са възможни бързи промени на формата благодарение на роботиката, вградена в линията. Самите роботизирани системи практически не изискват поддръжка и работят без инструменти за промяна на формата, което води до по-ниски оперативни разходи. Тази иновативна технология на Siebler носи ново ниво на гъвкавост и достъпност на линията за опаковане, отговаряйки на основните изисквания на производителите на договорни опаковки.

Силно автоматизираната линия Romaco Siebler улеснява постоянното наблюдение на производствения процес. Пакетите с дефекти се откриват моментално и се отстраняват от линията на индивидуална основа. Задължителното разделяне на пълните цикли на рязане е нещо от миналото. Повече от двадесет сервопривода гарантират точността и ефективността на процеса. Четириредовата линия Siebler HM 1E/240 за опаковане на ефервесцентни разтворими таблетки осигурява максимална скорост на опаковане от 1500 бр. след минутка. Това приблизително съответства на производителността на осемредова вертикална машина за термозапечатване на ефервесцентни таблетки. С дължина от само 14 м и ширина от 2,5 м, тази линия е компактна. Като цяло, хоризонталната линия за опаковане осигурява високо ниво на обща ефективност на оборудването.

Един от най-големите производители на генерични лекарства в Индия разчита на технологията Romaco Siebler. В момента във фармацевтичната компания работят две хоризонтални линии за опаковане на ефервесцентни таблетки.

Едмонт В. Стоянов, Райнхард Фолмер

Принципът на действие на ефервесцентните таблетки е бързото освобождаване на активни и помощни вещества поради реакцията между органични карбоксилни киселини (лимонена киселина, винена киселина, адипинова киселина) и сода за хляб (NaHCO 3) при контакт с вода. В резултат на тази реакция се образува нестабилна въглеродна киселина (H 2 CO 3), която веднага се разпада на вода и въглероден диоксид (CO 2). Газът образува мехурчета, които действат като супер набухвател. Тази реакция е възможна само във вода. Неорганичните карбонати са практически неразтворими в органични разтворители, което прави реакцията невъзможна в други среди. Технологично протича бърза реакция на разтваряне между твърдата и течната дозирана форма. Такава система за доставяне на лекарства е най-добрият начин да се избегнат недостатъците на твърдите дозирани форми (бавно разтваряне и освобождаване на активното вещество в стомаха) и течните дозирани форми (химическа и микробиологична нестабилност във вода). Ефервесцентните таблетки, разтворени във вода, се характеризират с бърза абсорбция и терапевтичен ефект, не увреждат храносмилателната система и подобряват вкуса на активните съставки. Кои ексципиенти са най-подходящи за производството на ефервесцентни таблетки? Възможно ли е да се избегнат отнемащи време и скъпи лабораторни изследвания за разработване на подходяща лекарствена форма? Коя производствена технология може да се използва: директно пресоване или мокро гранулиране? Това са въпросите, на които бихме искали да отговорим в тази статия, като демонстрираме ефективни методи за производство на ефервесцентни таблетки.

Помощни вещества

Всички суровини, използвани за производството на ефервесцентни таблетки, трябва да имат добра водоразтворимост, което изключва използването на микрокристална или прахообразна целулоза, двуосновен калциев фосфат и др. Основно само две водоразтворими свързващи вещества могат да се използват в производството - захари (декстрати или глюкоза) и полиоли (сорбитол, манитол). Тъй като размерът на ефервесцентната таблетка е сравнително голям (2-4 g), решаващият момент при производството на таблетки е изборът на пълнител. Необходим е пълнител с добри свързващи характеристики, за да се опрости формулировката и да се намали количеството на ексципиентите. Дексратите и сорбитолът са широко използвани ексципиенти. Таблица 1 сравнява двата ексципиента.

Сорбитолът е подходящ за производството на таблетки без захар, въпреки че този полиол може да причини подуване и дискомфорт при високи нива. Адхезията към пресите за таблетки е предизвикателство, свързано с използването на сорбитол, но добрата компресивност прави този ексципиент подходящ за формулировки, които са трудни за производство. Хигроскопичността на сорбитола може да ограничи употребата му в ефервесцентни таблетки поради високата чувствителност на тези таблетки към влага. Но въпреки това сорбитолът остава един от най-използваните полиоли в производството на ефервесцентни таблетки.

Дексратите са декстроза, кристализирана чрез пръскане, съдържаща малки количества олигозахариди. Декстрати Emdex® са високочист продукт, състоящ се от бели, свободно течащи, големи порести сфери (фиг. 1).

Този материал има добра течливост, свиваемост и способност да се рони. Отличната разтворимост във вода осигурява бързо разпадане и изисква използването на по-малко лубрикант. Декстратите имат добра течливост, което позволява производството на гравирани таблетки, елиминирайки проблема със залепването на материала върху щанците.

Органични киселини
Количеството органични киселини, подходящи за производството на ефервесцентни таблетки, е ограничено. Най-добрият избор е лимонената киселина: карбоксилна киселина, съдържаща три функционални карбоксилни групи, която обикновено изисква три еквивалента натриев бикарбонат. Безводната лимонена киселина обикновено се използва при производството на ефервесцентни таблетки. Въпреки това комбинацията от лимонена киселина и натриев бикарбонат е много хигроскопична и има тенденция да абсорбира вода и да губи реактивност, така че е необходим строг контрол на нивото на влажност в работната зона. Алтернативни органични киселини са винена, фумарова и адипинова, но те не са толкова популярни и се използват, когато лимонената киселина не е подходяща.

Хидрокарбонати
Натриевият бикарбонат (NaHCO 3) може да се намери в 90% от съставите на ефервесцентни таблетки. В случай на използване на NaHCO 3 стехиометрията трябва да бъде прецизно определена в зависимост от природата на активното вещество и други киселини или основи в състава. Например, ако активното вещество е киселинно образуващо, тогава нормата NaHCO 3 може да бъде превишена, за да се подобри разтворимостта на таблетката. Въпреки това, истинският проблем с NaHCO 3 е високото му съдържание на натрий, което е противопоказано за хора с високо кръвно налягане и бъбречни заболявания.

Директно пресоване или технология за мокро гранулиране?
Технологията за директно пресоване е съвременната, най-приемлива технология за производство на твърди лекарствени форми. Ако тази технология не е приложима, може да се използва технология за мокро гранулиране. Както беше посочено по-горе, ефервесцентната таблетка на прах е много чувствителна към влага и наличието дори на малко количество вода може да предизвика химическа реакция. Директното пресоване е рентабилна технология, която спестява време за производство и намалява броя на производствените цикли. От наша гледна точка тази технология трябва да бъде предпочитана. Технологията за директно пресоване не изисква специално оборудване и е подходяща за чувствителни на вода материали.
В какви случаи не е приложима технологията за директно пресоване?

• В случай, когато има голяма разлика между насипните плътности на използваните материали, което може да доведе до десегрегация на таблетирания прах;
• активните вещества с малък размер на частиците се използват в малки дози. В този случай може да възникне проблем, свързан с еднородността на състава, но това може да се избегне чрез смилане на част от пълнителя и предварителното му смесване с активното вещество;
• лепкави или чувствителни към кислород вещества изискват пълнител с много добри свойства на течливост,водоразтворимост и абсорбция, като декстрати стехните порести, кръгли частици (виж фиг. 1). дадениексципиент, използван в технологиятадиректно пресоване, подходящо за сложни рецепти, неизисква допълнителни свързващи вещества или анти-свързващи веществавещества.

Очевидно технологията за директно компресиране не можеда бъде приложим във всеки случай, но трябва да бъде избор номер едно при производството на ефервесцентни таблетки.

Лубриканти
Традиционното вътрешно смазване на ефервесцентна таблетка е проблематично поради липофилността на лубриканта. Неразтворимите частици се появяват на повърхността на водата след разпадане под формата на тънък слой, подобен на пяна. Как да се предотврати подобно явление? Един от начините за предотвратяване на този проблем може да бъде използването на водоразтворими лубриканти – добавяне на аминокиселината L-левцин директно към масата за таблетиране. Друг начин е да замените липофилния магнезиев стеарат с по-хидрофилния натриев стеарил фумарат PRUV®като вътрешна смазка.

Заключение
Правилният избор на ексципиент и технология за производство на ефервесцентни таблетки ще спести време, ще намали производствените разходи и ще позволи използването на различни подсладители и маскиращи вкуса вещества в производството. Представяме на вашето внимание някои рецепти за производство на ефервесцентни таблетки по метода на директно пресоване.