H2 хистаминови рецепторни лекарства. H2 блокери - хистаминови рецептори

Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори все още са едни от най-разпространените лекарства, използвани при лечението на пептична язва. Това се дължи преди всичко на техните изразени антисекреторни свойства, но в допълнение H2-блокерите инхибират базалното и стимулирано производство на пепсин, увеличават производството на стомашна слуз, повишават синтеза на простагландини в стомашната лигавица, повишават секрецията на бикарбонати, подобряват микроциркулацията в лигавицата и нормализира двигателната функция на стомаха и дванадесетопръстника. Установен е и положителен ефект на H2-блокерите върху нормализирането на ултраструктурните параметри на стомашния епител.

Първите лекарства от този клас са синтезирани през 1972 г., но те имат голям брой странични ефекти, по-специално токсичен ефект върху костния мозък. В същото време циметидин първото лекарство, навлязло в широката клинична практика, има и сериозни странични ефекти. Така че въвеждането на това лекарство стимулира секрецията на пролактин, което може да причини появата на гинекомастия; има намаляване на нивото на инсулин в кръвната плазма, което причинява появата на намален глюкозен толеранс по време на приема на циметидин. Циметидин също блокира рецепторите на периферните мъжки полови хормони, може да предизвика повишаване на тестостерона в кръвта, да има хепатотоксичен ефект (намаляване на кръвния поток в черния дроб, повишаване на нивата на трансаминазите), блокиране на системата цитохром Р450, повишаване на нивата на креатинин в кръвта, увреждане на централната нервна система, хематологични промени, кардиотоксични ефекти, имуносупресивен ефект.

Промените в интрагастралното рН при пациенти с язва на дванадесетопръстника след еднократна перорална доза от 200 mg циметидин са изследвани от В. Матов. Началото на рН отговор се наблюдава средно 45 минути след приема на таблетката циметидин, ефектът достига пик на 135 минути и продължава 3,5 часа. По време на действието на лекарството в тялото на стомаха рН се поддържа на ниво над 3,0 единици (т.е. на леко киселинно ниво, необходимо за заздравяването на стомашни и дуоденални язви), в антрума над 5,0 единици за 2 часа и 45 минути. Ефективността на циметидин до голяма степен зависи от първоначалното ниво на киселинност: активността на лекарството е значително по-висока при пациенти с нормална киселинност (8 души) и компенсирана хиперкиселинност (11 души) в сравнение с пациенти с декомпенсирана хиперкиселинност (11 души).

При декомпенсирана хиперацидност интрагастралното рН надвишава 3,0 U в тялото на стомаха само за 0,5 часа и 5,0 U в антрума за 1 ч. При други пациенти е възможно да се поддържа рН в стомаха на тези нива за 3,5 часа. В друго проучване, приемането на 1 таблетка (200 mg) циметидин предизвиква повишаване на интрагастралното pH при пациенти с дуоденална язва след 30 минути, достигайки максимална стойност от 8,26ｱ0,77 единици след 90 минути. Нивото на pH се поддържа при алкални стойности в продължение на 2,5 часа.

На фона на приема на циметидин в доза от 800 1000 mg на ден, белези на дуоденални язви след 4 седмици са наблюдавани при 78% от пациентите. Употребата на циметидин при пациенти с дуоденална язва причинява белези на язви след 3 седмици при 58,8% от пациентите, средното време на белези е 27,3ｱ3,4 дни.

Низатидин при еднократна доза от 300 mg през нощта причинява значително повишаване на средното рН на тялото на стомаха при пациенти с дуоденална язва както през нощта, така и за цял ден в сравнение с записа преди лечението.

Тежестта на ефекта на H2-блокерите се влияе от времето на тяхното приемане и зависимостта от приема на храна. При относително ранен прием на низатидин и ранна вечеря (18.00), значително по-високо ниво на рН се постига на 21 часа (2.50 единици) в сравнение с ранен прием на лекарството и късна вечеря (21.00).

Рецепция ранитидин 150 mg 2 пъти на ден помага за възстановяване на спонтанната нощна алкализация на стомаха при пациенти с пептична язва. Приемането на по-високи от средните дози H2-блокери (например 300 mg ранитидин 2 пъти на ден) може да постигне антисекреторен ефект, сравним с този на омепразол, което потвърждава връзката между тежестта на антисекреторните и противоязвените ефекти. Доказано е, че H2-блокерите са по-слабо ефективни при потискане на секрецията на солна киселина при пушачи.

Средното време за изчезване на коремната болка при прием на 300 mg ранитидин на ден е 2,6ｱ0,5 дни. Приемането на 300 mg ранитидин на ден, според различни автори, осигурява белези на дуоденални язви при 4660% от пациентите след 2 седмици лечение и при 7489% след 4 седмици.

Фамотидин (Квамател) принадлежи към 3-то поколение блокери на хистаминовите Н2 рецептори. Това лекарство може да се използва при пациенти с бъбречна недостатъчност (в по-ниски дози в съответствие със степента на намаляване на креатининовия клирънс).

Известно е, че фамотидин превъзхожда по своята активност ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза от 5 mg фамотидин е еквивалентна на 300 mg циметидин. Ефектът на циметидин, ранитидин и фамотидин настъпва приблизително по едно и също време след приложението, но продължителността на действие на фамотидин е много по-дълга от циметидин. След интравенозно приложение на 20 mg фамотидин, полуживотът на лекарството е 3,8 часа. Широкото използване на фамотидин в съвременната клинична практика се дължи на факта, че това лекарство има много малък брой странични ефекти. Фамотидинът няма хепатотоксичен ефект, не блокира системата на цитохром Р450, не повишава плазмените нива на креатинин, не прониква през кръвно-мозъчната бариера и не причинява невропсихични разстройства. При дневен прием на 40 mg фамотидин в продължение на 4 седмици няма промяна в нивата на пролактин, тестостерон, фоликулостимулиращи и лутеинизиращи хормони. След перорално приложение на 40 mg фамотидин или интравенозно приложение на 20 mg от лекарството няма промяна в кръвното налягане, сърдечната честота и ЕКГ модела. Приемът на фамотидин в доза от 40 mg два пъти дневно не пречи на процеса на евакуация от стомаха и не засяга функцията на панкреаса. Видно от Х.Г. Dammann, въз основа на данни за употребата на фамотидин в доза от 40 mg / ден при 10814 пациенти в Германия, подуване на корема се появява само в 1,17% от случаите, запек в 0,20%, диария в 0,31%, кожни реакции в 1, 12% .

При здрави доброволци единична доза фамотидин в доза от 5 до 20 mg причинява намаляване на образуването на основна киселина съответно с 94% и 97% (J.L. Smith et al. и R.W. McCallum et al.). Производството на солна киселина след стимулация с пентагастрин намалява съответно с 4190%. Фамотидин в еднократна доза от 10 и 20 mg има значително по-изразен инхибиторен ефект върху производството на солна киселина в стомаха в сравнение с циметидин в доза от 300 mg (p<0,05). По свидетельству R. Ryan , пероральный прием 20 и 40 мг фамотидина обеспечивает эффективный контроль секреции соляной кислоты в течение 9,5 часов. Прием 20 мг фамотидина в 20 ч на ночную секрецию соляной кислоты у 10 здоровых лиц вызвал снижение продукции соляной кислоты по сравнению с приемом плацебо на 93,8 % (p<0,01), которое сохранялось в течение 12 часов (Y. Fukuda и соавт. 1987). После перорального приема 1 таблетки фамотидина (40 мг), покрытой оболочкой, повышение рН более 3,5 ед в теле желудка у здоровых добровольцев наступает через 56,5 мин, после этого происходит стабилизация рН на протяжении 11 часов .

Проучванията, проведени с интравенозни инжекции на фамотидин, също показват високата ефикасност на това лекарство. Въпреки това, в изследване на L.S. Welage (1988) наблюдава значително по-висока ефикасност на фамотидин в доза от 20 mg два пъти дневно в сравнение с циметидин в доза от 300 mg 4 пъти дневно, когато се прилага интравенозно при 42 пациенти в интензивното отделение (p<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. (1994) показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.

При интравенозно приложение на 20 mg фамотидин при здрави индивиди, началото на лекарствения ефект се наблюдава след средно 36,3ｱ11,9 минути, ако инжекцията е извършена в 14:00 часа, и след 53,6ｱ22,3 минути, ако се прилага в 20:00 часа. Продължителността на действието на лекарството е съответно 6,0ｱ1,1 часа и 11,4ｱ1,6 часа. Данните, получени по време на проучването с двойно-сляп метод с интравенозно капково приложение на фамотидин в доза от 3,2 или 4 mg/час показват висока ефективност на това лекарство както в периодите между храненията, така и в разгара на храносмилането .

Фамотидин има клинична ефикасност. Така че, при пациенти с пептична язва, когато приемате лекарството в доза от 40 mg / ден, коремната болка изчезва средно след 2,4ｱ0,8 дни. При използване на Kvamatel в група пациенти с пептична язва (11 пациенти с язва на дванадесетопръстника, 3 пациенти с язва на стомаха) в доза от 40 mg веднъж през нощта се наблюдава намаляване на коремната болка след средно 3,9 дни, изчезване след 6,8 дни. При двама пациенти болката не е спряла напълно в рамките на 14 дни от терапията. По отношение на до 2 седмици, язвите са излекувани при 13 пациенти (93%). Употребата на фамотидин в доза от 40 mg / ден като монотерапия при пациенти с язва на дванадесетопръстника причинява изчезване на коремна болка след средно 7,8ｱ4,6 дни, болка при палпация след 9,6ｱ5,3 дни, белези на язви след 20,5ｱ2,2 дни (значително по-кратки периоди в сравнение с контролната група, лекувана с антихолинергици, антиациди, репаранти). Приемането на фамотидин в доза от 40 mg / ден ви позволява да постигнете белези на дуоденални язви в рамките на 4 седмици.

при 7995% от пациентите, в рамките на 6 седмици. при 9597%. Според други данни, фамотидин в доза от 40 mg / ден причинява белези на дуоденални язви при 86,3% от пациентите след 4 седмици на приложение. Според А.А. Шептулина, приемайки H2-блокери в средни дози (ранитидин 300 mg / ден или фамотидин 40 mg / ден), причинява белези на дуоденални язви за 4 седмици при 7593% от пациентите с дуоденална язва, докато няма разлики в терапевтичната ефикасност на двете лекарства.

Може успешно да се използва поддържаща терапия с еднократна доза H2-блокери през нощта предотвратяване на рецидив на пептична язва или за облекчаване на симптомите на хиперацидитет . В рамките на 1 година симптомите на екзацербация се развиват при 20% от пациентите в сравнение с 60-70% от пациентите, които не са лекувани. Поддържащата употреба на H2-блокери значително намалява честотата на усложненията от пептична язва, по-специално значително намалява риска от повторно кървене. В същото време трябва да се има предвид, че при спиране на лекарството пептичната язва се повтаря със същата честота, както при пациенти, които не са лекувани (фиг. 1). В тази връзка в момента пациентите са подложени на ликвидиране на инфекцията. H. pylori(включително с употребата на H2-блокери), което дава устойчив антирецидивен ефект. Интересното е, че според някои изследователи употребата на фамотидин в режимите на ерадикационна терапия е толкова ефективна, колкото и употребата на омепразол.

Ориз. 1. Рецидив на язва на дванадесетопръстника с различни тактики за лечение (J.H. Walsh, R.Fass, 1997)

Ефективността на H2-блокерите не е еднаква при различните групи пациенти, по-специално тютюнопушенето е сериозен фактор, който намалява ефективността на тези лекарства. Приемът на низатидин 300 mg/ден при пациенти с язва на дванадесетопръстника (21 души) и язва на стомаха (4 души) води до изчезване на коремната болка след средно 5,8±0,4 дни (от 2 до 12), докато при пациенти непушачи се наблюдава по-бързо изчезване на болката - 3,2 ± 0,2 (от 1 до 4 дни), отколкото при пушачи - 7,6 ± 0,6 (от 5 до 12 дни). По този начин тютюнопушенето влияе не само върху появата на пептична язва, но и намалява ефективността на терапията. Както се вижда от данните Учебната група RUDER , фактори, които определят по-висока честота на рецидив на язва на дванадесетопръстника на фона на поддържащ прием на H2-блокери (ранитидин в доза от 150 mg на ден), са наличието на ерозии извън зоната на локализация на излекувана язва , пушене в настоящето или миналото и някои други.

За съжаление има група пациенти резистентни към хистамин Н2 блокери (както има пациенти например резистентни към инхибитори на протонната помпа). Резистентност към H2 блокери се наблюдава според клиничните данни при 15-25% от всички пациенти с пептична язва. Според лекарствения тест с циметидин по време на интрагастрална рН-метрия, това се наблюдава при 11,5% от пациентите с язва на дванадесетопръстника и хроничен гастродуоденит.

При лечението на пептична язва при повечето пациенти е достатъчно да се приемат H2-блокери 1 или 2 пъти на ден. В същото време състояния, които са придружени от по-изразена хиперкиселинност, като синдром на Zollinger-Ellison, изискват по-често приложение на всеки 4 часа.

Честата употреба на блокери на хистаминовите Н2 рецептори при пациенти с рефлуксен езофагит доближава тяхната ефективност до действието на омепразол. Н2-блокерите могат значително да намалят киселините, въпреки че ендоскопските признаци на езофагит изчезват само при 60% от пациентите след 12 седмици лечение. Използването на Н2 блокери при рефлуксен езофагит е на същото ниво като монотерапията с цизаприд и може да се препоръча при пациенти с лек езофагит. В допълнение, добавянето на H2 блокери вечер към терапията с инхибитори на протонната помпа позволява по-добър контрол на нощните симптоми на гастроезофагеална рефлуксна болест.

H2-блокерите се използват при лечението на пациенти с хроничен панкреатит, тъй като инхибирането на стомашната секреция намалява освобождаването на секретин от дуоденалната лигавица и в резултат на това обемът на панкреатичната секреция намалява, интрадукталната хипертония намалява. За тази цел се използва двойна доза H2-блокери в дози, използвани за лечение на пептична язва (например фамотидин 20 mg сутрин + 40 mg вечер).

Блокерите на Н2 хистаминовите рецептори се използват широко в ревматологията за предотвратяване на образуването на ｫлекарствени язви на дванадесетопръстника и стомаха (в по-високи дози) при пациенти, приемащи нестероидни противовъзпалителни лекарства. Те обаче са по-ефективни от антиацидите, сукралфата и простагландините (мизопростол).

По този начин, въпреки появата на нови, по-мощни антисекреторни лекарства, като инхибитори на протонната помпа, H2-блокерите остават широко разпространена група лекарства, които се използват в много области на гастроентерологията, главно поради много атрактивното съотношение цена / ефективност.

Литература:

1. Дамянов Б., Матов В., Жейнова Д. Ултраструктурен механизъм на антиацидемичен ефект върху биомета при пациенти с язва на дванадесетопръстника // Vutr.Boles. 1985. т.24. номер 1. с. 2230.

2. Дегтярева И.И., Семеунович С., Харченко Н.В. Възможности за използване на съвременното антисекреторно лекарство омепразол // Клин. пчелен мед. 1994. т. 72. № 6. S.3840.

3. Дедов И.И., Шилин Д.Е., Арефиева О.А. Ендокринни ефекти на циметидин // Клин. пчелен мед. 1993. т. 71. № 2. С. 1116.

4. Matov V. Ефект върху еднократна доза симетидин ｫPharmachimｻ vurhu pH върху стомаха // Vutr. Боулс. 1987. т.26. Номер 3. с. 5056.

5. Мягкова Л.П., Голочевская В.С., Лапина Т.Л. Блокери на H2-хистаминови рецептори от 23-то поколение при лечение на пептична язва // Клин. фармакология и терапия. 1993. № 2. с. 3335.

6. Огурцов П.П., Жарков О.Б., Моисеев В.С. Сравнение на ефективността на улфамид и енпростил при лечението на пептична язва // Клин. фармакология и терапия. 1993. № 2. с. 2225.

7. Серебрянская М.В., Масенко В.П. Динамика на съдържанието на простагландин Е при пациенти с язва на дванадесетопръстника с различни видове лечение // Клин. пчелен мед. 1993. т.71. № 71. С. 4547.

8. Смагин В.Г., Минушкин О.Н., Булгаков С.А. Опит в лечението на язва на дванадесетопръстника с блокери на H2 хистаминови рецептори / Ter. архив. 1986. Том 58. № 2. С. 2530.

9. Цимерман Я.С., Симан Л.Н., Голованова Е.С. Опит с обективна оценка на действието на циметидин, блокер на хистаминов Н2 рецептор, при пациенти с язва на дванадесетопръстника. // Ter. архив. 1986. т. 58. № 2. С. 3135.

10. Шептулин А.А. Съвременни антисекреторни лекарства при лечение на пептична язва // Клин. пчелен мед. 1994. т. 72. № 1. стр. 1215.

11. Armstrong D., Arnold R., Classen M. et al., The RUDER Study group RUDER проспективно, двугодишно, многоцентрово проучване на рисковите фактори за рецидив на дуоденална язва по време на поддържаща терапия с ранитидин // Dig Dis Sci. 1994. том 39. P.14251433.

12. Bianco A., Cagossi M., Piraccini R., Greco A.V. Двадесет и четири часова интрагастрална pH метрия: възстановяване на H2рецепторния антагонист на нощното спонтанно алкализиране на стомаха при лечение на дуоденална язва. // Рив. Евро. наука Med. Pharmacol. 1992.том 14. ?5. P. 281291.

13. Даман Х.Г. et al. Профил на съвместимост на фамотидин. В Famotidine heute (Dammann H.G. et al., eds). SpringerVerlag, Берлин. 1989, стр. 93102.

14. Duroux P., Emde C., Bauerfeind P. et al. Рано вечерният прием на низатидин по време на хранене оптимизира антисекреторния ефект. // Храна. Pharmacol. Там. февруари 1993 г.; ?7(1). С. 4754.

15. Fiorucci S., Santucci L., Morelli A. Ефект на омепразол и високи дози ранитидин върху стомашната киселинност и гастроезофагеалния рефлукс при пациенти с умерено тежък езофагит // Am. J. Gastroenterol. 1990. ?85 (11) P. 14581462.

16. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Интрагастрална дългосрочна рНметрия при пациенти на хемодиализа: Проучване с фамотидин. // клиника. Нефрол. 1991 г. август; ?36 (2). P. 97102.

17. Gladziwa U., Wagner S., Dakshinamurty K.V. et al. Фармакокинетика и фармакодинамика на фамотидин при пациенти с рефлуксен езофагит. // ЕВРО. J.Clin. Pharmacol. 1993 г.? 44 (4). P. 357360.

18. Licht H., Lemaire M. Лансопразол срещу ранитидин при дуоденална язва (DU): френско многоцентрово проучване // Гастроентерология. 1992.том.98. A78.

19. Londong W., Barth H., Damman H.G. et al. Дозозависимо заздравяване на дуоденална язва с инхибитора на протонната помпа лансопразол // Aliment. Pharmacol. Там. 1991.том. 5. P. 245254.

20. Лузер С., Бърладж М., Фолш У.Р. Einfluss von Ranitidin und Famotidin auf das intragastrale pHProfil von gesunden Probanden. Randomisierte CrossoverPrufung mit RanitidinBrausetabletten (300 mg) срещу FamotidinFilmtabletten (40 mg). // Arzneimittelforschung. 1994 г. май?44(5). P. 626629.

21. Merki H.S., Witzel L., Walt R.P. et al. Двойно сляпо сравнение на ефектите на циметидин, ранитидин, фамотидин и плацебо върху вътрестомашната киселинност при 30 нормални доброволци // Gut. 1988, N29. P.8184.

22. Ryan R. Клинична фармакология на фамотидин: Резюме на данните от Съединените щати // Ital. J. Гастроентерология. 1984 г.?16. P. 171174.

23. Саварино В., Мела Г.С., Зентилин П. и др. Липса на възстановяване на стомашната киселина след спиране на успешен краткосрочен курс на низатидин при пациенти с язва на дванадесетопръстника. // Am. J. Gastroenterol. 1991.том 86. ?3. P. 281284.

24. Xue S, Katz PO, Banerjee P, Tutuian R, Castell DO. H2 блокерите преди лягане подобряват контрола на стомашната киселина през нощта при пациенти с ГЕРБ на инхибитори на протонната помпа. Aliment Pharmacol Ther 2001 Sep;15(9):13516

25. Hsu CC, Chen JJ, Hu TH, Lu SN, Changchien CS. Фамотидин срещу омепразол, в комбинация с амоксицилин и тинидазол, за ерадикация на инфекция с Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001 август;13(8):9216

ГЛАВА 20

ГЛАВА 20

20.1. ЛЕКАРСТВА, НАМАЛЯВАЩИ АКТИВНОСТТА НА КИСЕЛИНО-ПЕПТИЧНИЯ ФАКТОР

При развитието и рецидивите на заболявания, свързани с увреждане на лигавиците на стомаха и дванадесетопръстника, ролята на факторите (киселинно-пептични, инфекциозни (Хеликобактер пилори),двигателни нарушения), които могат да бъдат повлияни от лекарства. През 1910 г. е формулирана позицията „без киселина, без язва“ и това старо правило на Шварц не е загубило значението си и до днес. Агресивността на стомашния сок обаче е физиологична и нормалната лигавица на стомаха и дванадесетопръстника е устойчива на неговото въздействие. Солната киселина осигурява активиране на пепсиногена, създава нивото на рН, необходимо за функционирането на стомашните протеази, насърчава набъбването на хранителните протеинови колоиди, участва в регулирането на секрецията и подвижността на стомаха, жлъчния мехур и има бактерицидни свойства. Хиперсекрецията на солна киселина се счита за основен патофизиологичен механизъм на увреждане на лигавицата, а процесът на обратна дифузия на водородни йони се нарича ключ към намаляване на нейната устойчивост. Агресивните фактори включват също пепсин, жлъчни киселини и ускоряване на изпразването на стомаха.

Елементът на лигавицата, отговорен за секрецията на солна киселина, е париеталната (париетална) клетка. На неговата апикална мембрана има ензим, който насърчава обмена на протони в цитоплазмата за калиеви йони (К +) с освобождаването на първия в околната среда. Тази така наречена протонна помпа функционира с участието на сАМР, калциеви йони (Ca 2+) и в присъствието на калиеви йони, локализирани в лумена на секреторните тубули. Ензимното активиране започва с реакцията на рецепторите (разположени на базалната мембрана) към специфични химиостимуланти и трансмембранно предаване на сигнала към H + /K + -ATPase (протонна помпа). Доказано е съществуването на три клинично значими типа рецептори: ацетилхолинови, хистаминови и гастринови.

Париеталната клетка съдържа Н2-хистаминови рецептори, m3-мускаринови рецептори и гастринови рецептори. Гастриновият рецептор се нарича В рецептор за холецистокинин. В резултат на активирането на париеталните клетки под действието както на гастрин, така и на ацетилхолин може да настъпи повишаване на вътреклетъчната концентрация на Ca 2+ и фосфорилиране на целевите протеини под действието на протеин киназа С. което води до увеличаване на съдържанието на вътреклетъчния сАМР. След това се наблюдава повишаване на вътреклетъчната концентрация на Ca 2+ (те влизат в клетката през плазмената мембрана).

Сигналът от Н2-хистаминовия рецептор се предава по сАМР-зависими пътища. Холинергичните и гастринергичните влияния се осъществяват чрез Ca 2+ -зависими процеси (системата на фосфатидилинозитол-инозитол трифосфат диацилглицерол). Последната връзка в тези процеси е протонната помпа, която има K +, H + -ATPase активност и насърчава екскрецията на водородни йони в лумена на стомаха.

Чрез клинични проучвания е установено, че има пряка връзка между заздравяването на язвата и способността на лекарствата да потискат киселинността. Ето защо при заболявания, в патогенезата на които повишената стомашна секреция на солна киселина е отключващ фактор за увреждане на лигавицата, управлението на киселинното производство е най-важната задача на лекарствената терапия.

"Еволюцията" на лекарствата, които намаляват влиянието на киселинно-пептичния фактор, дойде от създаването на антиациди, блокери на m-холин и Н2-хистаминови рецептори до появата на инхибитори на протонната помпа, което води до повишаване на ефективността, селективност и, следователно, безопасността на използваното лекарство фармакотерапия.

Антиациди

Антиациди - лекарства, които намаляват съдържанието на вече освободена солна киселина в стомаха (анти- против, acidum- киселина). Според Б.Е. Votchala, "алкали помитат стомаха."

Изисквания към антиацидите:

Най-бързото взаимодействие със солна киселина, разположена в лумена на стомаха, за облекчаване на болка, киселини, дискомфорт, премахване на спазъм на пилора, нормализиране на мотора

рахит на стомаха и спиране на "освобождаването" на киселина в началните участъци на дванадесетопръстника;

Способността да се неутрализира значително количество солна киселина в стомашния сок, т.е. имат голям киселинен (буферен) капацитет;

Способността да се поддържа състоянието на стомашната среда при рН 4-5 (в същото време концентрацията на Н + намалява с 2-3 порядъка, което е достатъчно за потискане на протеолитичната активност на стомашния сок);

безопасност;

Икономическа достъпност;

Добри органолептични свойства.

Класификация

Антиацидите се разделят на:

системени несистемни(локално действие). Първите са в състояние да повишат алкалността на кръвната плазма, вторите не влияят на киселинно-алкалното състояние;

анионен(натриев бикарбонат, калциев карбонат) и катионен(гелове от алуминиеви и магнезиеви хидроксиди);

неутрализиращи неутрализиращо-обгръщащо-адсорбиращо[алуминиев хидроксид*, магнезиев трисиликат, алмагел*, алуминиев фосфат (фосфалугел*) и др.].

Системни антиациди(натриев бикарбонат, натриев цитрат), бързо реагирайки със солната киселина на стомаха, неутрализират го и по този начин спомагат за намаляване на пептичната активност на стомашния сок, елиминират директния дразнещ ефект върху лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника.

Несистемни антиациди.Те включват: магнезиев оксид, магнезиев хидроксид, магнезиев карбонат, магнезиев трисиликат, алуминиев хидроксид *, алуминиев фосфат (фосфалюгел *), рядко - утаен калциев карбонат *, калциев карбонат, калциев фосфат, бисмутов карбонат и др.

Лекарствата от тази група са неразтворими във вода и се адсорбират слабо. В процеса на неутрализация на стомашния сок се образуват солни соли, които, реагирайки с карбонат на чревния сок и панкреатичен сок, образуват хидроксид или карбонат на първоначалната сол. По този начин тялото не губи нито катиони (H +), нито аниони (HCO3 -) и няма промяна в киселинно-алкалното състояние.

Свойства на Al-съдържащите антиациди:

Антипептична способност;

Засилват синтеза на простагландини;

Адсорбира жлъчни киселини, пепсин, лизолецитин, токсини, газове, бактерии;

Отслабват двигателните умения;

Увеличете тонуса на долния езофагеален сфинктер. Свойства на Mg-съдържащите антиациди:

Антипептична способност;

Стягащи свойства, образуват защитно покритие;

Предотвратяване на освобождаването на пепсин;

Подобрява образуването на слуз;

Укрепване на двигателните умения;

Укрепват устойчивостта на стомашната лигавица.

Някои препарати съдържат както алуминиев хидроксид (Al), така и магнезиев хидроксид (Mg). Mg хидроксидът и Al хидроксидът са в състояние да образуват защитен филм върху увредената тъкан, повишавайки защитните способности на лигавицата на гастродуоденалната зона и допринасят за качествено подобряване на процесите на белези. Солите на Al предизвикват запек, а солите на Mg имат лек слабителен ефект. Mg хидроксидът осигурява бързо начало, докато Al хидроксидът осигурява дълготраен ефект. Mg хидроксидът предотвратява освобождаването на пепсин, а Al хидроксидът адсорбира пепсин, жлъчни соли, изолецитин, има цитопротективен ефект чрез увеличаване на секрецията на простагландини (PgE 2), повишава тонуса на долния езофагеален сфинктер. Съставът на несистемните антиациди е представен в таблица. 20-1.

Таблица 20-1.Комбинирани несистемни антиациди

Показания за употреба на антиациди:

Есенно-пролетна профилактика на пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника;

Лечение на пациенти с пептична язва, гастроезофагеален рефлукс, пептична язва на хранопровода, неязвена диспепсия, гастрит с повишена секреция, дуоденит, симптоматична пептична язва на стомаха или дванадесетопръстника;

Дискомфорт и болка в епигастриума, киселини, кисело оригване след грешки в диетата, прекомерна консумация на алкохол, прием на лекарства;

Предотвратяване на стомашно-чревно кървене при продължително лечение с НСПВС, глюкокортикоиди и някои други лекарства;

Елиминиране на синдромите на пилорна хипертоничност с рязко увеличаване на обема на стомашната секреция;

Профилактика на "стрес" язви в интензивно лечение;

функционална диария. Дозов режим

Ефективността на антиацидите се измерва с броя милиеквиваленти солна киселина, неутрализирани от така наречената стандартна доза. Обикновено това е 1 g твърда и 5 ml течна лекарствена форма - количество, способно да поддържа рН на съдържанието на стомаха на ниво 3,5-5,0 за 15-30 минути. Антиацидите се предписват най-малко шест пъти на ден. При лечение на пациенти с гастрит или пептична язва е препоръчително да се предписват антиациди 1-1,5 часа след хранене. При гастроезофагеален рефлукс, диафрагмална херния, лекарствата се приемат веднага след хранене и през нощта. Продължителността на употребата на антиациди не трябва да надвишава 2 седмици (вижте по-долу).

Резорбируемите антиациди интензивно свързват солната киселина, но тяхното действие е краткотрайно, възможен е феноменът на "киселинен отскок". Те се абсорбират бързо от червата и при честа употреба водят до развитие на некомпенсирана метаболитна алкалоза. Промяната в киселинно-алкалното състояние се определя и от особеностите на взаимодействие с храносмилателните сокове: когато се предписва натриев бикарбонат * неутрализацията на солната киселина се извършва с образуването на натриев хлорид, чийто излишък, навлизайки в системното кръвообращение, допринася за развитието

алкалоза. Особено бързо възниква алкалоза при нарушение на отделителната функция на бъбреците. Алкалозата води до хипокалиемия. Екскрецията на натриев бикарбонат* води до алкализиране на урината, което може да допринесе за развитието на фосфатна нефролитиаза. Лекарствата, съдържащи натрий, при пациенти със склонност към сърдечна или бъбречна недостатъчност могат да причинят оток. Прекомерният прием на антиациди и диетичен калций може да доведе до състояние, наречено "млечно-алкален синдром", което се проявява чрез комбинация от хиперкалцемия и бъбречна недостатъчност с признаци на алкалоза. В остра форма този синдром се развива в рамките на една седмица след лечение с разтворими антиациди и се проявява с чувство на слабост, гадене, повръщане, главоболие, психични разстройства, полиурия, повишаване на серумния калций, креатинин. Понастоящем натриевият бикарбонат се използва по-рядко, главно за бързо облекчаване на киселини и болки в корема.

Най-сериозните странични ефекти на съдържащите алуминий антиациди могат да възникнат, когато се приемат продължително време или когато се използват високи дози. Препаратите от тази група образуват неразтворим алуминиев фосфат в тънките черва, като по този начин се нарушава абсорбцията на фосфати. Хипофосфатемията се проявява с неразположение, мускулна слабост, със значителен дефицит на фосфати, може да се появи остеомалация и остеопороза. Малко количество алуминий все още навлиза в кръвта и при продължителна употреба алуминият засяга костната тъкан, нарушавайки минерализацията, токсичен ефект върху остеобластите и нарушавайки функцията на паращитовидните жлези. Освен това алуминият инхибира синтеза на активния метаболит на витамин D 3 - 1,25-дихидрооксихолекалциферол. Освен това могат да възникнат редица сериозни, дори фатални странични ефекти: увреждане на костната тъкан и мозъка, нефропатия.

Препаратите с калций и алуминий допринасят за задържането на изпражненията. Излишъкът от магнезиеви препарати може да причини диария. При предписване на калциев карбонат 10% от него се абсорбира, което понякога води до хиперкалцемия. Това от своя страна намалява производството на паратиреоиден хормон, забавя екскрецията на фосфор и съществува заплаха от калцификация на тъканите, нефролитиаза и бъбречна недостатъчност.

Силицият в магнезиевия трисиликат може да се екскретира в урината, което допринася за образуването на камъни в бъбреците.

Неабсорбиращите се антиациди са противопоказани при тежка бъбречна дисфункция, както и при свръхчувствителност към компонентите на лекарството, бременност, кърмене (може да се използва фосфалугел *), болест на Алцхаймер. С повишено внимание

В повечето случаи лекарствата трябва да се използват при възрастни хора и деца (употребата на някои антиациди е противопоказана при деца под 10-годишна възраст).

Взаимодействие

Като неутрализират солната киселина, антиацидите ускоряват евакуацията на стомашното съдържимо заедно с други лекарства. Скоростта на абсорбция на лекарства със слаби основи (хлорпромазин *, анаприлин *, триметоприм) се увеличава, тъй като рН на стомашния сок се повишава. В същото време адсорбцията на сулфонамиди, барбитурати (слаби киселини) се забавя. При едновременно приложение, абсорбция от стомашно-чревния тракт на дигоксин, индометацин и други НСПВС, салицилати, хлорпромазин, фенитоин, блокери на хистамин Н2 рецептори, бета-блокери, изониазид, тетрациклинови антибиотици, флуорохинолони, азитромицин, рифампицин, кетоконазол, пенициламин, индиректни антикоагуланти , барбитурати, дипиридамол, жлъчни киселини (хенодезоксихолева и урсодезоксихолева), железни и литиеви препарати, хинидин, мексилетин, фосфорсъдържащи препарати. Когато се приема едновременно с лекарства, които имат ентерична дозирана форма, промяната в рН на стомашния сок (по-алкална реакция) може да доведе до ускорено разрушаване на мембраната и да предизвика дразнене на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника. Когато се използват заедно, m-антихолинергиците, забавяйки изпразването на стомаха, засилват и удължават действието на нерезорбируемите антиациди. Алкализирането на урината може да доведе до промяна в ефективността на антимикробното действие на антибиотиците в пикочните пътища.

М-антихолинергици

М-холинергичните блокери, използвани при заболявания на храносмилателната система, включват следните групи лекарства:

Препарати от беладона (беладона): тинктура от беладона, екстракт от беладона; активни вещества - хиосциамин, скополамин и др.;

Комбинирани препарати от беладона: бекарбон*, беластезин*, белалгин*;

Препарати от природни и синтетични съединения с антихолинергични свойства: атропин, платифилин, хиосциамин, хиосцин бутилбромид (бускопан *), метацин *, пирензепин (гастроцепин *).

Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти

М-антихолинергиците действат върху мускариновите рецептори на органи и тъкани в областта на окончанията на парасимпатиковите нервни влакна. Резултати от блокадата:

Намалена секреция на храносмилателните и бронхиалните жлези;

Инхибиране на двигателната активност на хранопровода, стомаха и червата;

Намален тонус на бронхите, пикочния мехур;

Подобряване на атриовентрикуларната проводимост;

тахикардия;

Разширяване на зеницата;

Спазъм на акомодацията.

На фона на приема на антихолинергични лекарства тонусът намалява и силата на контракциите на гладките мускули на всички кухи органи намалява. Те намаляват базалната и нощната секреция на стомашен сок, в по-малка степен секрецията, стимулирана от храната. Чрез намаляване на обема и общата киселинност на стомашния сок, те намаляват количеството муцин, намаляват възможността от нараняване на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника. Ефектите върху мотилитета и стомашната секреция не винаги са успоредни; последният се блокира само когато преобладава влиянието на холинергичната реакция в регулацията на секрецията на стомашен сок.

Предозирането на m-антихолинергици се характеризира с възбуда, халюцинации, конвулсии, парализа на дишането. Зеницата се разширява (мидриаза), поради пареза на кръговите мускули на ириса и цилиарното тяло, възниква парализа на настаняването и се повишава вътреочното налягане. В токсични дози те блокират n-холинергичните рецептори във автономните ганглии и скелетните мускули. Поради инхибирането на вазомоторния център и симпатиковите ганглии се присъединява хипотония.

Атропиннамалява секрецията на слюнчените жлези, намалява секрецията на муцин и протеолитични ензими от жлезите на стомаха и тънките черва. В по-малка степен той инхибира производството на солна киселина в стомаха.

Платифилинв своето действие е близо до атропина, но ефективността му е по-ниска.

хлоросил*в неговите фармакологични свойства също е подобен на атропин, е периферен антихолинергичен.

Метацин*се счита за кватернерно азотно съединение. Почти не прониква през кръвно-мозъчната и кръвно-офталмологичната бариера, има предимно периферен ефект. В по-малка степен от атропина, той увеличава сърдечната честота.

Пирензепинпредимно блокира производството на вътрестомашна киселина. Пирензепинът е представител на подгрупа специфични блокери на m1-холинергичните рецептори. Той селективно инхибира секрецията на солна киселина и пепсиноген и само леко блокира

унищожава м-холинергичните рецептори на слюнчените жлези, сърцето, гладките мускули на окото и други органи. Според химическата структура пирензепинът е подобен на трицикличните антидепресанти и има по-голям афинитет към m1-холинергичните рецептори, разположени в нервните плексуси на стомаха, а не върху самите париетални клетки и в гладките мускули. Ето защо ефектът на лекарството е предимно антисекреторен, но не и спазмолитичен. Пирензепинът потиска базалното и стимулираното производство на пепсин, но не повлиява секрецията на гастрин и редица други стомашно-чревни пептиди (соматостатин, невротензин, секретин). Доказано е, че пирензепин има цитопротективни свойства. Пирензепинът намалява базалната секреция на стомаха с 50%, когато се приема перорално и с 80-90%, когато се прилага интравенозно.

Показания и режим на дозиране

Атропиноподобните лекарства за лечение на язви на стомаха и дванадесетопръстника се използват рядко поради лек ефект върху производството на киселина и голям брой системни ефекти. Те се използват, например, при синдром на силна болка, при наличие на пилороспазъм.

Показания за употреба на пирензепин:

Лечение и профилактика на пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника (като помощно средство);

Хроничен гастрит с повишена секреторна функция на стомаха, ерозивен езофагит, рефлуксен езофагит, синдром на Zollinger-Ellison;

Ерозивни и язвени лезии на стомашно-чревния тракт, възникващи по време на терапия с антиревматични и противовъзпалителни лекарства.

Пирензепин се предписва на възрастни вътре през първите 2-3 дни - 50 mg 3 пъти на ден 30 минути преди хранене, след това 50 mg 2 пъти на ден. Курсът на лечение е 4-6 седмици. Ако е необходимо, се прилага интрамускулно или интравенозно, 5-10 mg 2-3 пъти на ден. Възможно е комбинирано перорално и парентерално приложение. Максималната доза за перорално приложение е 200 mg / ден.

Фармакокинетика

След перорално приложение пирензепинът се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт. Бионаличността е 20-30%, докато се приема с храна - 10-20%. Максималната концентрация от 50 pg / ml се достига след 2 часа T 1 / 2 е 10-12 часа Средният полуживот на елиминиране е 11 часа Около 10% се екскретират непроменени в урината, останалата част - с изпражненията. Много малко количество пирензепин се метаболизира. Свързване с плазмените протеини - 10-12%.

Слабо прониква през BBB. Сравнителната фармакокинетика на основните m-антихолинергици е дадена в таблица. 20-2.

Таблица 20-2.Фармакокинетика на m-антихолинергиците

При използване на m-антихолинергици има усещане за сухота в устата, мидриаза, тахикардия, нарушение на настаняването, нарушено уриниране, атония на стомаха и червата. При предписване на лекарства в субмаксимални дози е възможно развитие на двигателни и психични разстройства. Противопоказания за назначаването на m-холинергични блокери: глаукома, доброкачествена хиперплазия на простатата. Поносимостта на пирензепин обикновено е добра, нежеланите реакции са леки и не изискват спиране на лекарството. Лекарството обикновено не предизвиква повишаване на вътреочното налягане, нарушения на уринирането и нежелани реакции от страна на сърдечно-съдовата система. Въпреки това, пациенти с глаукома, аритмии, аденом на простатата, пирензепин се предписва с повишено внимание. Абсолютни противопоказания за приложение на m-антихолинергици - хиперплазия на простатата, паралитичен илеус, токсичен мегаколон, улцерозен колит, стеноза на пилора, I триместър на бременността; свръхчувствителност към пирензепин. Не е желателно да се използват атропиноподобни лекарства за сърдечна недостатъчност, херния на езофагеалния отвор на диафрагмата и рефлуксен езофагит, които се появяват като съпътстваща патология.

Взаимодействие

При едновременна употреба с антихолинергични средства е възможно да се увеличат антихолинергичните ефекти. При едновременна употреба с опиоидни аналгетици се увеличава рискът от тежък запек или задържане на урина.

При едновременна употреба е възможно да се намали ефектът на метоклопрамид върху двигателната активност на стомашно-чревния тракт.

Едновременната употреба на пирензепин и Н2-хистаминови рецепторни блокери води до потенциране на техните антисекреторни ефекти. Пирензепин намалява стимулиращия ефект на алкохола и кофеина върху стомашната секреция.

Блокери на Н2-хистаминовите рецептори (Н2-хистаминови блокери)

Блокерите на H2-хистаминовите рецептори включват циметидин, ранитидин (zantac*, acilok*, ranisan*), фамотидин (gastrosidin*, quamatel*, ulfamide*, famosan*), nizatidine, roxatidine.

Механизъм на действие и основни фармакологични ефекти

Общото в механизма на действие на тези лекарства е конкурентното инхибиране на действието на хистамина върху Н2-хистаминовите рецептори на мембраната на париеталните клетки.

Н2-хистаминови блокери - специфични антагонисти на Н2-хистаминовите рецептори. В съответствие със законите на конкурентния антагонизъм на Н2-хистаминовите блокери инхибират секреторните реакции на париеталните клетки в зависимост от дозата. Когато се приемат, се потиска базалната киселинна продукция, нощната секреция, секрецията на солна киселина, стимулирана от пентагастрин, H2-хистаминови рецепторни агонисти, кофеин, инсулин, фалшиво хранене, разтягане на фундуса на стомаха. Във високи дози Н2-хистаминовите блокери потискат секрецията почти напълно. При повторно приемане ефектът обикновено се възпроизвежда и не се открива изразена толерантност. В същото време бяха идентифицирани категории пациенти с пептична язва с рефрактерност към терапия с H2-хистаминови блокери.

Курсовата употреба на тези лекарства може да доведе до повишено образуване на простагландин Е 2 в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника, чрез което се осъществява цитопротективен ефект. Когато се използват H2-хистаминови блокери, производството на пепсин намалява с 30-90%, но секрецията на бикарбонат и слуз се променя малко. Тези лекарства подобряват микроциркулацията в лигавицата. Доказано е, че Н2-хистаминовите блокери инхибират дегранулацията на мастоцитите, намаляват съдържанието на хистамин в периулцерозната зона и увеличават броя на ДНК-синтезиращите епителни клетки, като по този начин стимулират репаративните процеси.

Класификация

Сред Н2-хистамин-блокерите се разграничават лекарства: I поколение - циметидин;

II поколение - ранитидин;

III поколение - фамотидин;

IV поколение - низатидин;

V поколение - роксатидин.

Общият принцип на химическата структура на блокерите на Н2-хистамин е същият, но специфичните съединения се различават от хистамина в „претеглената“ ароматна част или в промяната на алифатните радикали. Циметидинът съдържа имидазолов хетероцикъл като гръбнак на молекулата. Други вещества са производни на фуран (ранитидин), тиазол (фамотидин, низатидин) или по-сложни циклични комплекси (роксатидин).

Основните разлики между Н2-блокерите:

Чрез селективност на действие, т.е. чрез способността да взаимодейства само с хистаминовите рецептори от тип 2 и да не засяга рецепторите от тип 1;

По активност, тоест по степента на инхибиране на производството на киселина;

Чрез липофилност, тоест чрез способността да се разтварят в мазнини и да проникват през клетъчните мембрани в тъканите. Това от своя страна определя системното действие и ефекта на лекарствата върху други органи;

Поносимост и честота на страничните ефекти;

Чрез взаимодействие със системата цитохром Р-450, която определя скоростта на метаболизма на други лекарства в черния дроб;

Синдром на отнемане.

Циметидин принадлежи към I поколение блокери на Н2-рецепторите на хистамина на париеталните клетки на стомашната лигавица. Потиска производството на солна киселина, както основно, така и стимулирано от храната, хистамин, гастрин и в по-малка степен ацетилхолин. Намалява активността на пепсина. Инхибира микрозомалните чернодробни ензими. Продължителността на антисекреторния ефект на циметидин е 6-8 часа, концентрацията на гастрин в кръвния серум не се променя значително. Наред с изразената способност да инхибира секрецията на стомашна киселина, циметидинът причинява инхибиране на двигателната активност на стомаха, намаляване на ритмичния компонент на двигателната активност, намаляване на амплитудата на свиването на антрума и забавяне на преминаване на стомашно съдържимо. В тялото циметидин се свързва не само с Н2-хистаминовите рецептори на стомаха, тъй като има допълнителни места за свързване с други тъканни рецептори и при някои пациенти тези взаимодействия могат да доведат до клинично значими странични ефекти.

реакции. Когато се използва във високи дози, циметидин може да повлияе на H1 рецепторите.

Ранитидин, поради уникалната си структура, селективно се свързва с H2-хистаминовите рецептори в стомаха. Ранитидин има по-дълъг антисекреторен ефект: намалява както обема на секретирания стомашен сок, така и концентрацията на водородни йони в него. Ранитидинът е 4-10 пъти по-активен от циметидин. При пациенти с пептична язва ранитидин значително намалява дневната вътрестомашна киселинност и особено нощната киселинна секреция, като по този начин облекчава болката и насърчава бързото зарастване на язви. Когато спрете приема на ранитидин и циметидин, може да развиете синдром на отнемане.

Фамотидин в сравнение с ранитидин има по-голяма селективност и продължителност на действие, той е 40 пъти по-активен от циметидин и 8-10 пъти по-активен от ранитидин, не предизвиква синдром на отнемане. Практически не взаимодейства със системата на цитохром Р-450, не засяга метаболизма на други лекарства, не намалява активността на алкохол дехидрогеназата в черния дроб. Фамотидин няма антиандрогенен ефект, не причинява импотентност; не повишава нивото на пролактин, не предизвиква гинекомастия. Честотата на страничните ефекти е не повече от 0,8%.

Ранитидин, фамотидин и следващите поколения лекарства имат по-голяма селективност. Разликите в ефективността на Н2-хистаминовите блокери се определят от дозите на лекарствата, необходими за развитието на антисекреторен ефект. В допълнение, силата на свързване с рецепторите определя продължителността на действие. Лекарството, което се свързва силно с рецептора, бавно се дисоциира, следователно има по-продължителна блокада на образуването на киселина. Проучванията показват, че ефективно намаляване на базалната секреция се поддържа след прием на циметидин в продължение на 2-5 часа, ранитидин - 7-8 часа, фамотидин - 10-12 часа Всички Н2-блокери са хидрофилни лекарства. Циметидинът е най-малко хидрофилното и умерено липофилно лекарство, поради което може да проникне в различни органи и тъкани, действайки върху Н2-хистаминовите рецептори, локализирани в тях. Това определя наличието на максимален брой странични ефекти сред лекарствата от тази фармакологична група. Ранитидин и фамотидин са силно хидрофилни, слабо проникват в тъканите и имат преобладаващ ефект върху Н2-хистаминовите рецептори на париеталните клетки.

Низатидин и роксатидин все още не са широко използвани в клиничната практика и предимствата на тяхната употреба в сравнение с предишни поколения лекарства не са достатъчно проучени.

Фармакокинетика

Основните фармакокинетични параметри на Н2-хистаминовите рецепторни блокери са представени в таблица. 20-3.

Таблица 20-3.Фармакокинетични параметри на Н2-хистаминовите блокери

Когато се приемат перорално, H2-хистамин-блокерите имат относително висока бионаличност, чиято стойност при някои от тях достига 90%. Най-голяма бионаличност се наблюдава при циметидин, най-малка - при фамотидин. Комуникацията с кръвните протеини на тези лекарства не надвишава 26%. Трябва да се отбележи, че при курсова монотерапия остатъчната концентрация на циметидин сутрин, след вечерно приложение, практически не се определя, а за ранитидин е 300 ng / ml.

Н2-хистамин-блокерите претърпяват частична биотрансформация в черния дроб. В значително количество (50-60%), особено при интравенозно приложение, те се екскретират непроменени от бъбреците. Полуживотът варира от 1,9 до 3,7 часа.Приемът на циметидин след хранене променя фармакокинетиката му, което води до образуването на двугърбица крива концентрация-време (промени в порталния кръвен поток, запълване на мукозните рецептори с хранителни съставки и избягване на абсорбционно-екскреторните структури на хепатоцита).

Така Н2-хистамин-блокерите се характеризират със смесен (бъбречен и чернодробен) клирънс. При пациенти с бъбречна недостатъчност и с увредена чернодробна функция, както и при пациенти в напреднала възраст, клирънсът на H2-хистамин-блокерите е намален. Лекарството навлиза в първичната урина не само с филтрата, но и поради механизма на активна тубулна секреция. H2-хистамин-блокерите са в състояние да проникнат през кръвно-мозъчната бариера.

Трябва да се има предвид, че при продължително приложение на лекарства от тази група постоянно се поддържа висока активност на хистидин декарбоксилазата, което води до натрупване на хистамин в лигавицата и увеличаване на репаративните процеси в началото на лечението. . Това причинява трофичните положителни ефекти на хистамина. С натрупването на прекомерно количество хистамин започват да се развиват дистрофични процеси с образуването на ерозии. В случай на бързо отмяна на Н2-хистаминовите блокери, често се развива синдром на отнемане ("рикошет").

При кърмещи жени H2-хистамин-блокерите могат да бъдат намерени в кърмата в количества, достатъчни за фармакологичен ефект върху детето.

Циметидинът блокира микрозомалното окисление чрез инхибиране на активността на изоензимите на цитохром Р-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, което може да доведе до нарушена биотрансформация на ендогенни и екзогенни вещества, метаболизирани чрез микрозомално окисление. Ранитидин и представители на следващите поколения Н2-хистаминови блокери имат по-слаб ефект върху изоензимите на цитохром Р-450, но е известно, че ранитидин е инхибитор на CYP2D6, CYP3A4. Фамотидин и представители на следващите поколения Н2-хистаминови блокери практически нямат ефект върху системата на цитохром Р-450.

Показания за употреба и режим на дозиране

H2-хистаминови блокери се използват при киселинно-зависими заболявания като хроничен гастрит, дуоденит, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, синдром на Zollinger-Ellison, симптоматични язви, които се развиват на фона на обширни изгаряния, съпътстващи наранявания, сепсис, мозъчно-съдов инцидент , бъбречна недостатъчност и др. H 2 -Хистаминовите блокери са показани при стероидни язви на стомаха и дванадесетопръстника, рефлуксен езофагит, анастомозит.

При пептична язва всички H2-хистаминови блокери в подходящи дози са терапевтично еквивалентни, осигуряват изчезване на болката при повечето пациенти в рамките на 1-10 дни, а ендоскопски потвърдено излекуване се наблюдава след 4 седмици при 60-80% и след 6 седмици в 80-92% от случаите, което се счита за адекватно за това заболяване. При големи язви на фона на употребата на аспирин или други нестероидни противовъзпалителни средства, както и при пушачи, процесът на лечение се удължава. Профилактично се използват H2-хистаминови блокери 1-2 пъти дневно през пролетния и есенния период в средни терапевтични дози.

H 2 -хистаминовите блокери се използват за предотвратяване на синдрома на Менделсон. Синдромът на Менделсон (синдром на киселинна аспирация) е хиперергична реакция на аспирация на кисело стомашно съдържимо в дихателните пътища поради повръщане или пасивно изместване на съдържанието на стомаха в орофаринкса при кома на пациента, анестезия, с потискане на ларингеално-фарингеалния рефлекси от всякаква етиология.

Циметидин за лечение на екзацербации на язва на дванадесетопръстника се предписва 200-400 mg 3 пъти на ден (по време на хранене) и 400-800 mg през нощта. Възможно е да се предпише в доза от 800 mg в 1 доза (преди лягане), както и 400 mg 2 пъти на ден. Максималната дневна доза е 2,0 г. Продължителността на курса на лечение е 4-6 седмици. За профилактика на екзацербации се предписват 400 mg на вечер. Средната продължителност на лечението на язва, свързана с приема на НСПВС, е 8 седмици. Дозите са същите. При рефлуксен езофагит се предписват 400 mg 4 пъти на ден по време на хранене и през нощта. Курсът на лечение е 4-8 седмици. При синдром на Zollinger-Ellison - 400 mg 4 пъти на ден, ако е необходимо, дозата може да се увеличи. За предотвратяване на кървене и при лечение на ерозивни и язвени лезии на горния стомашно-чревен тракт, причинени от стрес, циметидин се предписва парентерално, когато състоянието на пациента се стабилизира, те се приемат перорално в дневна доза до 2,4 g (200- 400 mg на всеки 4-6 часа). При подготовка за операция се предписват 400 mg 90-120 минути преди началото на общата анестезия. В случай на нарушена бъбречна функция дозата на циметидин трябва да се намали. При креатининов клирънс 30-50 ml / min - до 800 mg / ден, 15-30 ml / min - до 600 mg / ден, по-малко от 15 ml / min - до 400 mg / ден.

Препоръчваната доза ранитидин при екзацербация на язва на дванадесетопръстника или доброкачествена стомашна язва е 300 mg (разделени на две дози от 150 mg сутрин и вечер или приемани веднъж дневно). Лечението продължава до образуване на язвен белег или, ако не е възможно повторно изследване, в продължение на 4-8 седмици. В повечето случаи язвата на дванадесетопръстника и стомаха зараства след 4 седмици. В някои случаи може да е необходимо лечението да продължи до 8 седмици. При лечение на пептична язва не се препоръчва рязко спиране на лекарството (особено преди белези на язвата), обикновено се препоръчва да се премине към поддържаща доза от 150 mg през нощта. При лечение на неязвена диспепсия и гастрит е възможен по-кратък курс. В много страни ранитидин 75 mg се продава като лекарство без рецепта за употреба при неязвена диспепсия по 75 mg 4 пъти на ден. При рефлуксен езофагит препоръчителната доза е 150 mg 2 пъти дневно в продължение на 8 седмици, с

до 150 mg 4 пъти на ден. В допълнение, подобряването на състоянието допринася за повдигане на главата на леглото и лечение с метоклопрамид. За предотвратяване на рецидив на пептична язва се препоръчва да приемате 150 mg веднъж дневно преди лягане. При състояния с патологична хиперсекреция, например синдром на Zollinger-Ellison, препоръчителната доза ранитидин е 600-900 mg на ден в разделени дози. При тежки случаи са използвани дози до 6 g на ден, които се понасят добре от пациентите. Препоръчва се за Helicobacter pyloriсхеми с използване на ранитидин - вижте раздела за инхибитори на протонната помпа. Обичайната доза за профилактика на повтарящо се стомашно-чревно кървене при пациенти с пептична язва е 150 mg два пъти дневно. На хирургични пациенти с риск от аспирация на стомашно съдържимо се предписват 300 mg ранитидин перорално вечерта преди операцията.

Фамотидин за пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника в острия стадий се предписва 20 mg 2 пъти на ден (сутрин и вечер) или 40 mg 1 път на ден през нощта. Ако е необходимо, дневната доза може да се увеличи до 80-160 mg. Курсът на лечение е 4-8 седмици. За да се предотвратят рецидиви - 20 mg 1 път на ден преди лягане. При рефлуксен езофагит - 20-40 mg 2 пъти дневно в продължение на 6-12 седмици. При синдром на Zollinger-Ellison дозата на лекарството и продължителността на курса на лечение се определят индивидуално, първоначалната доза обикновено е 20 mg на всеки 6 часа.В случай на обща анестезия, за да се предотврати аспирация на стомашен сок, 40 mg перорално вечерта преди операцията и/или сутринта преди операцията, интравенозно или капково (при невъзможност за поглъщане). Обичайната доза е 20 mg 2 пъти дневно (на всеки 12 часа). При наличие на синдром на Zollinger-Ellison първоначалната доза е 20 mg на всеки 6 часа, в бъдеще дозата зависи от нивото на секреция на солна киселина и клиничното състояние на пациента. При бъбречна недостатъчност, ако креатининовият клирънс е<30 мл/мин или креатинин сыворотки крови >3 mg / 100 ml, дневната доза на лекарството трябва да се намали до 20 mg или интервалът между дозите трябва да се увеличи до 36-48 часа.

Странични ефекти и противопоказания

Съотношението на токсичните и терапевтичните дози за всички H2-хистаминови блокери е много високо. Различните лекарства от тази група причиняват странични ефекти с различна честота. Когато се използва циметидин, той е 3,2%, ранитидин - 2,7%, фамотидин - 1,3%. Може да има главоболие, чувство на умора, сънливост, тревожност, гадене, повръщане, коремна болка, метеоризъм, нарушения на акта на де-

изпражнения, миалгия, алергични реакции. Остър панкреатит, хепатоцелуларен, холестатичен или смесен хепатит със или без жълтеница, хипоплазия на костен мозък, тежко увреждане на ЦНС (в резултат на проникване на лекарства през кръвно-мозъчната бариера), включително объркване, обратими нарушения на зрителната острота, замаяност, възбуда, халюцинации, хиперкинеза , депресия, са отбелязани, макар и изключително рядко, но при употребата на всички антагонисти на Н2-хистаминовите рецептори.

Невротропните нежелани реакции са по-склонни да се появят при хора в напреднала възраст и при нарушение на функцията на черния дроб и бъбреците, както и при нарушаване на целостта на кръвно-мозъчната бариера. Описани са промени в кръвта (тромбоцитопения, левкопения, неутропения, апластична и имунна хемолитична анемия) и умерено обратимо повишаване на чернодробните ензими, нивата на серумния креатинин. Разпространението на тези реакции е ниско.

Н2-хистаминовите блокери могат да причинят обратими, свързани с идиосинкразия, хематологични странични ефекти. Те обикновено се появяват през първите 30 дни от лечението, обратими са и най-често се проявяват с тромбоцитопения и гранулоцитопения. Описани са случаи на алопеция, повишен креатинин в кръвта, брадикардия и хипотония, чревна непроходимост, психични разстройства, лезии на нервно-мускулния апарат, парестезии. Подобни реакции на фона на употребата на ранитидин, фамотидин се появяват главно при употребата на високи дози лекарства, например при синдром на Zollinger-Ellison.

Нарушенията на ендокринната система се дължат на способността на Н2-хистаминовите блокери да изместват ендогенния тестостерон от връзката с рецепторите, както и лекарствата, съдържащи този хормон, което води до сексуални разстройства (импотентност, гинекомастия). Фамотидин причинява тези ефекти по-рядко от циметидин и ранитидин. Те (ефекти) са дозозависими, възникват на фона на продължителна употреба на лекарства, са обратими (изчезват, когато лекарството се преустанови или се замени с друго).

Фамотидин има страничен ефект главно върху стомашно-чревния тракт: развива се или диария, или (по-рядко) запек. Диарията е резултат от антисекреторно действие. Намаляването на производството на солна киселина повишава рН в стомаха, което предотвратява превръщането на пепсиногена в пепсин, който участва в разграждането на хранителните протеини. В допълнение, намаляването на производството на стомашен сок, както и блокадата на H2-хистаминовите рецептори в панкреаса, причиняват намаляване на освобождаването на храносмилателни ензими.

панкреас и жлъчка. Всичко това води до нарушаване на храносмилателния процес и развитие на диария. Честотата на тези усложнения обаче е ниска (за фамотидин - 0,03-0,40%) и обикновено не изисква прекъсване на лечението. Подобни ефекти са характерни за всички H2-хистаминови блокери. Те са дозозависими и могат да бъдат отслабени чрез понижаване на дозата на лекарството.

Н2-блокерите могат да нарушат функцията на сърдечно-съдовата система чрез блокиране на Н2-хистаминовите рецептори в миокарда, съдовата стена. При страдащи от сърдечно-съдови заболявания и възрастни пациенти те могат да причинят аритмии, да увеличат сърдечната недостатъчност и да провокират коронарен спазъм. Понякога при интравенозно приложение на циметидин се наблюдава хипотония.

Хепатотоксичността на Н2-хистаминовите блокери, проявяваща се чрез хипертрансаминаземия, хепатит, нарушена активност на цитохром Р-450, е ​​свързана с метаболизма на тези лекарства в черния дроб. Това е най-характерно за циметидина. H2-хистаминовите блокери се предписват на пациенти с нарушена чернодробна функция с повишено внимание и в намалени дози.

При използване на фамотидин, поради незначителния му метаболизъм, честотата на такива усложнения е минимална.

Н2-хистамин-блокерите могат да влошат хода на бронхообструктивните заболявания, което води до бронхоспазъм (действие върху Н1-хистаминовите рецептори). Страничен ефект, характерен за Н2-хистаминовите блокери (главно циметидин и ранитидин), е развитието на синдром на отнемане. Ето защо се препоръчва постепенно намаляване на дозата.

Противопоказания за назначаването на H2-хистаминови блокери: бременност, кърмене, детска възраст (до 14 години), тежки нарушения на черния дроб и бъбреците, сърдечни аритмии. Лекарствата трябва да се приемат с повишено внимание при възрастни хора.

Взаимодействие

Когато се предписва с други лекарства, трябва да се има предвид, че циметидин и много по-рядко ранитидин инхибират активността на цитохром Р-450 изоензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, което може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на ко- прилагани лекарствени субстрати на тези изоензими, например теофилин, еритромицин, етмозин*, индиректни антикоагуланти, фенитоин, карбамазепин, метронидазол. Циметидин може също да инхибира метаболизма на трициклични антидепресанти, бензодиазепини, β-блокери, блокери на калциевите канали, амиодарон, лидокаин. При едновременна употреба с концентрация на хинидин

концентрацията на хинидин в кръвната плазма се увеличава, съществува риск от повишени странични ефекти; с хинин - възможно е да се намали екскрецията на хинин и да се увеличи неговият T 1 / 2, съществува риск от повишени странични ефекти.

Ранитидин също се свързва с ензимите на системата, но с по-нисък афинитет, така че ефектът му върху лекарствения метаболизъм е незначителен. Фамотидин, низатидин, роксатидин обикновено нямат способността да се свързват с цитохромната система и да инхибират метаболизма на други лекарства.

Поради възможното намаляване на скоростта на чернодробния кръвен поток с 15-40%, особено при интравенозно приложение на циметидин и ранитидин, метаболизмът на първото преминаване на лекарства с висок клирънс може да намалее. Фамотидин не променя скоростта на порталния кръвен поток.

По аналогия с антиацидите, Н2-хистаминовите рецепторни антагонисти, чрез повишаване на pH в стомаха, могат да повлияят на бионаличността на някои лекарства. Установено е, че стандартните дози циметидин и ранитидин повишават абсорбцията на нифедипин, засилвайки неговия антихипертензивен ефект. Ранитидин също намалява абсорбцията на итраконазол и кетоконазол.

При едновременна употреба с дигоксин е възможно както повишаване, така и намаляване на концентрацията на дигоксин в кръвната плазма. При едновременна употреба с карведилол, AUC на карведилол се увеличава, без да се променя Cmax в кръвната плазма. При едновременна употреба с лоратадин концентрацията на лоратадин в кръвната плазма се повишава, не се наблюдава увеличение на страничните ефекти. Пушенето намалява ефективността на ранитидин.

Циметидин намалява инактивирането на панкреатичните ензими в червата. Напротив, едновременната употреба на Н2-хистаминови блокери намалява бионаличността на итраконазол и кетоконазол.

Антиацидите, сукралфатът забавят абсорбцията на ранитидин, фамотидин и следователно, при едновременна употреба, интервалът между приема на антиациди и ранитидин трябва да бъде най-малко 1-2 часа.

Лекарства, които инхибират хемопоезата в костния мозък, докато използват фамотидин, повишават риска от развитие на неутропения.

H2-хистамин-блокерите са слаби основи, екскретирани чрез активна секреция в тубулите на бъбреците. Взаимодействия могат да възникнат с други лекарства, които се екскретират по същите механизми. Така циметидин и ранитидин намаляват бъбречната екскреция на зидовудин, хинидин, новокаин-

Да*. Фамотидин не променя екскрецията на тези лекарства, вероятно поради използването на други транспортни системи. В допълнение, средните терапевтични дози на фамотидин осигуряват ниски плазмени концентрации, които не могат значително да се конкурират с други лекарства на ниво тубулна секреция.

Фармакодинамичните взаимодействия на Н2-хистаминовите блокери с други антисекреторни лекарства (например антихолинергици) могат да повишат терапевтичната ефикасност. Комбинацията от H2-хистаминови блокери с лекарства, които действат върху Helicobacter (бисмутови лекарства, метронидазол, тетрациклин, амоксицилин, кларитромицин) ускорява заздравяването на пептични язви.

При едновременна употреба с фентанил е възможно да се засилят ефектите на фентанил; с флекаинид - концентрацията на флекаинид в кръвната плазма се повишава поради намаляване на бъбречния му клирънс и метаболизма в черния дроб под въздействието на циметидин.

Наблюдавани са неблагоприятни фармакодинамични взаимодействия с препарати, съдържащи тестостерон. Циметидинът измества хормона от връзката му с рецепторите и повишава плазмената му концентрация с 20%. Ранитидин и фамотидин нямат този ефект.

Когато се приема с флувастатин, абсорбцията на флувастатин може да се увеличи; с флуороурацил - концентрацията на флуороурацил в кръвната плазма се увеличава с 75%, страничните ефекти на флуороурацил се увеличават; с хлорамфеникол - описани са случаи на тежка апластична анемия; с хлорпромазин - както намаляване, така и повишаване на концентрацията на хлорпромазин в кръвната плазма. При едновременна употреба с циклоспорин не може да се изключи повишаване на концентрацията на циклоспорин в кръвната плазма. При едновременна употреба концентрацията на пефлоксацин в кръвната плазма се увеличава (когато се приема перорално).

При едновременна употреба с перорални хипогликемични средства, производни на сулфонилурея, в редки случаи се наблюдава хипогликемия.

Инхибитори на протонната помпа

Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти

H+/K+-ATPase инхибиторите са бензимидазолови производни. Лекарствата в алкална неутрална среда са фармакологично неактивни (пролекарства), те са липофилни слаби основи, слабо разтворими във вода. В кисела среда те са нестабилни, т.н

mu търговските лекарствени форми са ентерични таблетки или гранули в желатинови капсули (колкото по-високо е рН на средата, толкова по-голям е процентът на освобождаване на веществото от гранулите или таблетките). Лекарствата се абсорбират в тънките черва. Като слаби основи, инхибиторите на протонната помпа лесно проникват от плазмата в киселата среда на секреторния тубул, където образуват сулфонова киселина и катионен сулфенамид с тетрациклична структура, който ковалентно взаимодейства с SH групите в екстрацелуларния, луминален домен на H + /K + -АТФаза. Когато две инхибиторни молекули се свържат с една ензимна молекула, се образува почти необратим блок, тъй като катионният сулфенамид слабо се дисоциира от рецептора (Таблица 20-4). Възстановяването на активността на молекулярната помпа се дължи главно на нейния синтез de novo.

Таблица 20-4.Антисекреторен ефект на инхибиторите на протонната помпа след 5 дни лечение (според Scholtz H.E. et al., 1995)

Тъй като инхибиторите на протонната помпа се превръщат във фармакологично активни вещества само при ниски стойности на pH, открити в секреторните тубули на париеталните клетки, се смята, че това е причината за тяхната висока селективност и безопасност. Въпреки това е възможно да се активират лекарства в умерено киселинни тъкани с инхибиране на бъбречната Na + / K + -ATPase и образуването на реактивни кислородни видове от неутрофилите, инхибиране на Т-убийци и хемотаксис на полиморфонуклеарни клетки.

H + /K + -ATPase блокерите потенцират синтеза на слуз и бикарбонати в антралната част на стомаха и в дванадесетопръстника.

Класификация

Класификацията на инхибиторите на протонната помпа е много условна. С разработването на нова група лекарства - бензимидазолови производни, поради общия механизъм на тяхното действие, класификацията се основава на реда на тяхното създаване (генериране на инхибитори на протонната помпа). Въпреки това посоката на търсене на нови високоефективни предварителни

paraty на тази фармакологична група премина в две посоки: от една страна, беше създаден рабепразол, който се различава по химична структура от представители на предишни поколения; от друга страна е създаден езомепразол, който е моноизомер (S-изомер) на омепразол, представител на първото поколение инхибитори на протонната помпа. Синтезът на езомепразол се основава на разделянето на рацемичната смес на омепразол на десни и леви (съответно R- и S-) изомери. Методът на това разделяне е признат за фундаментално постижение, неговите разработчици са удостоени с Нобелова награда за химия през 2001 г. R-формата на омепразол е по-малко ефективна от S-формата (езомепразол) поради различията им в биохимичната наличност. По-голямата част от R-формата се метаболизира в черния дроб и не достига до париеталните клетки. Тези предимства в метаболизма на езомепразол водят до повишаване на AUC в сравнение с тази на омепразол.

Рабепразол и езомепразол показаха по-дълга, в сравнение с предишните поколения H + /K + -ATPase блокери, продължителността на основния фармакодинамичен ефект (блокиране на производството на киселина), от друга страна, две посоки в развитието на фармакологичната група въвеждат несъгласие в принципите за изграждане на класификация по поколения (фиг. 20 - едно).

Ориз. 20-1.Насоки за развитие на фармакологичната група лекарства - инхибитори на протонната помпа (схема).

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на инхибиторите на протонната помпа зависи от използваната доза. Това се дължи на тяхното свойство, като висока лабилност в кисела среда. Те са в състояние да блокират производството на стомашна киселина, да увеличат собствената си бионаличност (по-характерно за омепразол, езомепразол и лансопразол; бионаличността на пантопразол и рабепразол практически не се променя при продължителна употреба). Тъй като блокерите на протонната помпа са нестабилни в кисела среда, търговските лекарствени форми са достъпни като ентерични гранули, затворени в желатинови капсули или ентерични таблетки. Сравнителната фармакокинетика на инхибиторите на протонната помпа е показана в табл. 20-5.

Трябва да се отбележи, че бионаличността на инхибиторите на протонната помпа се променя при наличие на някои заболявания на черния дроб, хранопровода, стомаха, червата (например при рефлуксен езофагит, обостряне на язва на дванадесетопръстника).

При пациенти с бъбречно заболяване или при хора в напреднала възраст не е необходимо намаляване на дозата на инхибиторите на протонната помпа. Въпреки намаляването на клирънса на инхибиторите на протонната помпа в черния дроб, не е необходимо да се коригира дозата на лекарството при пациенти с нарушена функция на този орган. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с различна степен на бъбречна недостатъчност, както и при пациенти с цироза на черния дроб, въпреки намаляването на общия клирънс на инхибитора.

Метаболитите на омепразол, идентифицирани в проби от плазма и урина, са омепразол сулфон, омепразол сулфид, хидроксиомепразол. Омепразол се метаболизира почти напълно до неактивен сулфон и 100 пъти по-малко активно хидрокси производно.

Интересен факт е, че инхибиторите на протонната помпа се характеризират с ефект на функционална кумулация, т.е. възниква натрупване на антисекреторния ефект, а не на лекарството. По този начин, с достатъчно нисък полуживот, като се има предвид, че активната форма на лекарството постоянно блокира функционалната активност на H + /K + -ATPase и секрецията на солна киселина се възстановява само когато се появят нови молекули на протонната помпа, продължителността на основният фармакодинамичен ефект далеч надхвърля времето, прекарано от лекарството в кръвта.

Показания за употреба и режим на дозиранеПоказания за употреба:

неязвена диспепсия;

Пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника;

Таблица 20-5. Основни фармакокинетични параметри на инхибиторите на протонната помпа

пептична язва;

стресови язви;

Ерозивен и улцерозен езофагит;

Рефлуксен езофагит;

Синдром на Zollinger-Ellison;

Полиендокринна аденоматоза;

системна мастоидоза;

Инфекция Helicobacter pylori.

При пептична язва на стомаха, дванадесетопръстника и рефлуксен езофагит се предписва омепразол 20 mg 1 път на ден, лансопразол 30 mg 1 път на ден, пантопразол 40 mg на ден, рабепразол 40 mg на ден, езомепразол 40 mg на ден. Ако е необходимо (поддържане на симптоми на диспепсия или удължаване на заздравяването на лигавични дефекти), увеличете дозата или продължителността на лечението (ако е необходимо до 40 mg). При язва на дванадесетопръстника курсът на лечение е 2-4 седмици, при язва на стомаха и рефлуксен езофагит - 4-8 седмици. Лекарствата се използват за предотвратяване на сезонни обостряния или в режим "при поискване", когато пациентът приема лекарства самостоятелно, когато се появи краткотрайна и лека диспепсия. При синдрома на Zollinger-Ellison началните дози на лекарствата се увеличават (под контрола на стомашната секреция). С пептична язва, в патогенезата на която бактерията Helicobacter pyloriиграе една от водещите роли, вземете двойни дози инхибитори на протонната помпа в комбинация с антибактериални лекарства (Таблица 20-6).

Странични ефекти и противопоказания за назначаването

Честите оплаквания на пациенти, приемащи инхибитори на протонната помпа за дълго време, са главоболие, световъртеж, сухота в устата, гадене, диария, запек, обща слабост, алергични реакции, различни кожни обриви, рядко импотентност, гинекомастия. При продължителна продължителна употреба на инхибитори на протонната помпа е възможно намаляване на производството на защитен стомашен муцин, съдържащ хексозамин.

В резултат на ахлорхидрия може да настъпи колонизация от микроорганизми на преди това практически стерилна лигавица на стомаха и дванадесетопръстника; хипергастринемия, ECL клетъчна хиперплазия, което вероятно повишава риска от развитие на ECL клетъчен карцином. Възможно е да се активира лекарството в умерено киселинни тъкани с инхибиране на бъбречната Na + / K + -ATPase и образуването на реактивни кислородни видове от неутрофилите, инхибиране на Т-убийците и химио-

Таблица 20-6.Терапевтични режими за ликвидиране на инфекции Helicobacter pylori

таксис на полиморфонуклеарни клетки, неутропения, агранулоцитоза. При продължителна употреба на омепразол се появява хипонатриемия, дефицит на витамин В12. Рядко кандидоза (като следствие от имунодефицит), автоимунни заболявания. Описани са случаи на хемолиза, остър хепатит, остър интерстициален нефрит, остра бъбречна недостатъчност. Проблемът с възможния ефект на лекарството върху плода остава недостатъчно проучен.

Взаимодействие

Омепразол забавя елиминирането на лекарства, метаболизирани в черния дроб чрез микрозомално окисление от цитохром Р-450 изоензими CYP2C9, CYP3A4, диазепам, фенитоин,

индиректни антикоагуланти. Омепразол намалява клирънса на теофилин с 10%. Инхибиторите на протонната помпа променят pH-зависимата абсорбция на лекарства, принадлежащи към групите на слаби киселини (забавяне) и основи (ускоряване). Сукралфатът намалява бионаличността на омепразол с 30%, поради което е необходимо да се спазва интервалът между приемането на тези лекарства от 30-40 минути. Антиацидите забавят и намаляват абсорбцията на инхибиторите на протонната помпа, така че те трябва да се прилагат 1 час преди или 1-2 часа след приема на ланзопразол.

20.2. ГАСТРОПРОТЕКТОРИ

Гастропротекторите включват лекарства, които повишават устойчивостта на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника към въздействието на агресивни фактори. Такава стомашна защита може да се извърши или чрез активиране на естествените механизми за защита на лигавицата, или чрез образуване на допълнителна защитна бариера в областта на ерозията или язвите.

Известни са следните фармакологични механизми за защита на лигавицата:

Стимулиране на устойчивостта на клетките на гастродуоденалната зона към неблагоприятни ефекти (истинска цитопротекция);

Повишена секреция на слуз и промяна в нейните качествени характеристики към по-голяма устойчивост на киселинно-пептична агресия;

Стимулиране на секрецията на бикарбонати от клетките на лигавицата;

Повишаване устойчивостта на капилярното легло към агресия и нормализиране на микроциркулацията в лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника;

Стимулиране на регенерацията на клетките на лигавицата;

Механична защита на лигавичните дефекти.

Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти

Класификация

Има пет групи гастропротектори:

Филмообразуващи агенти: сукралфат, препарати от колоиден бисмут (бисмутов субнитрат и бисмутов субсалицитат): де-нол*, трибимол*, вентризол*;

Адсорбиращи и обвиващи лекарства: сималдрат (гелусил *, гелусил лак *);

Цитопротективни: простагландини - синтетичен аналог на простагландин Е-мизопростол;

Стимуланти на регенерацията (репаранти): метилурацил *, пентоксил *, етаден *, метандиенон (метандростенолон *), нандролон (ретаболил *), калиев оротат, ATP препарати, биогенни стимуланти (листа от дърво от алое, сок от каланхое *, апилак *, прополис), масло от морски зърнастец, масло от шипка, препарати от корени на оман, солкосерил *, гастрофарм * и др.;

Стимуланти на слуз: препарати от гол корен от женско биле, карбеноксолон, сух зелев сок * и др.

Препарати от колоиден бисмут.В киселата среда на стомашното съдържимо те образуват гликопротеин-бисмутов комплекс, концентриран в областта на ерозивни и язвени лезии. Това създава защитна бариера, която предотвратява обратната дифузия на водородни йони, което ускорява заздравяването на ерозии или язви. Бисмутовите препарати имат малък ефект върху агресивните фактори на образуване на язва, но са в състояние да предотвратят увреждане на стомашната лигавица от химически дразнители - етанол, оцетна киселина и др. Известно е, че под въздействието на колоидни бисмутови препарати, локалният синтез на простагландин Е 2 в лигавицата на стомаха или дванадесетопръстника се увеличава с 50%. Важно значение в противоязвената терапия има инхибиторният ефект на бисмута срещу Helicobacter pylori.

Сукралфат- сложен сулфатиран дизахарид, съдържащ алуминий. Лекарството е подобно на хепарина, но няма антикоагулантни свойства и се състои от захароза октасулфат. В киселата среда на стомаха той полимеризира, алуминиевият хидроксид се изразходва при реакция с киселина. Полученият полианион образува силни връзки с положително заредени радикали на протеините на лигавицата на стомаха и дванадесетопръстника, особено в областта на ерозии и язви, където концентрацията на лекарството е 5-7 пъти по-висока, отколкото в области на здрава лигавица. Този защитен слой е относително стабилен - остава в стомаха до 8 часа, в дванадесетопръстника до 4 часа.

Сукралфатът няма изразени антиацидни свойства, но инхибира пептичната активност на стомашния сок с приблизително 30%. Той е в състояние да адсорбира жлъчни киселини, пепсин и да увеличи синтеза на простагландини.

Простагландиниса ненаситени карбоксилни киселини с ендогенен произход и съдържат 20 въглеродни атома под формата на циклопентанов пръстен. Простагландините са производни на незаменими мастни киселини, които са част от клетката

мембрани. Техен предшественик е арахидоновата киселина, която се освобождава от мембраните под въздействието на фосфолипаза А 2 . Много простагландини (G, A, I 2) инхибират стомашната секреция, намалявайки киселинността и пептичната активност на стомашния сок; намалява съдовата пропускливост, нормализира микроциркулацията, повишава секрецията на слуз и бикарбонати. Гастропротективните свойства на простагландините са свързани със способността им да предотвратяват некроза на лигавицата при излагане на НСПВС, етанол, хипертоничен физиологичен разтвор и др.

Ефектът от излагането на простагландини се развива много бързо, в рамките на една минута при перорално приложение и продължава до два часа. Синтетичните аналози на простагландините (мизопростол) са по-стабилни в организма. Мизопростол (синтетичен аналог на простагландин Е 1) се свързва с простагландиновите рецептори на париеталните клетки, като инхибира базалната, стимулираната и нощната секреция. Действието на лекарството започва 30 минути след приема и продължава най-малко 3 часа.Доказано е, че при доза от 50 μg ефектът е кратък; при доза 200 мкг – по-изразени и продължителни.

Стимуланти на регенерацията (репаранти).Метилурацил * - аналог на пиримидиновите бази, стимулира протеиновия синтез при язвена болест, ускорява регенерацията на клетките, подпомага заздравяването на язви, изгаряния.

Метандиенон (метандростенолон *), нандролон (ретаболил *) - анаболни хормони. Стимулират азотния баланс, намаляват отделянето на урея, калий, сяра, фосфор. При пациентите се повишава апетитът, увеличава се телесното тегло, улеснява се периодът на възстановяване след обостряне на редица заболявания, ускорява се зарастването на язви, рани и изгаряния. Тези лекарства са показани за лечение на пациенти, изтощени от пептична язва.

Биогенен стимулатор солкосерил* - непротеинов екстракт от телешка кръв, ускорява регенерацията на тъканите при язвени лезии, изгаряния, измръзвания, рани от залежаване и др.

Към биогенните стимуланти спадат и споменатите по-горе листа от алое вера, сок от каланхое*, апилак*, прополис. Репаранти със сложен механизъм на действие върху заздравяването на язви, изгаряния, рани - масло от морски зърнастец, масло от шипка. Те съдържат големи количества каротини, каротеноиди, витамини С, Е, фолиева киселина и др. Под действието на маслото от морски зърнастец в хомогената на стомашната лигавица се повишава съдържанието на ацетилневраминова киселина и се понижава нивото на пероксидите. Корените на оманта съдържат етерично масло, чиято кристална част (геленин) се състои от

смеси от алантолактон лактони, неговите изо- и дихидроаналози и алантонова киселина. Препаратът от корени на оман - алантон *, стимулира процесите на регенерация на тъканите, включително язвените повърхности.

Поради ниската ефикасност употребата на тези лекарства в момента е ограничена.

Стимуланти на слуз.Коренът от женско биле е богат на биологично активни вещества. Те включват ликуразид, глициризинова киселина (тритерпенов гликозид * с противовъзпалителни свойства), флавонови гликозиди, ликвиритон *, ликвиритозид (имащ спазмолитичен ефект), етерично масло, слуз и много други продукти на растителния метаболизъм. В началото на 60-те години на базата на глициризинова киселина е синтезиран пентацикличен тритерпен, който под името карбеноксолон (биогастрон, дуогастрон) се използва при лечението на пациенти с пептична язва. Лекарството в процеса на употреба подобрява количеството и качеството на лигавичния слой, което повишава неговата устойчивост на киселинно-агресивни ефекти.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на основните лекарства от групата е дадена по-долу.

Бисмутовите препарати имат ниска бионаличност. При курсово лечение концентрацията на бисмут в кръвната плазма достига 50 μg / l след приблизително един месец. В същото време концентрацията на лекарството в стомашния сок остава на ниво от 100 mg / l. Абсорбираният бисмут се концентрира в бъбреците и се екскретира с урината. Неусвоената част от бисмута се екскретира с изпражненията под формата на сулфид. Полуживотът е 4-5 дни. Понякога се наблюдават главоболие, виене на свят, диария. Бисмутови енцефалопатии са описани, когато плазмената концентрация на лекарството достигне 100 μg / l.

Сукралфатът се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт. Абсорбцията е 3-5% от приетата доза (до 5% от дизахаридния компонент и по-малко от 0,02% алуминий). Екскретира се през червата - 90% непроменен, малко количество сулфатен дизахарид, който навлиза в кръвния поток, се екскретира от бъбреците. Когато се приема перорално, мизопаростол се абсорбира бързо и напълно (храната забавя абсорбцията). С max идва след 12 минути; 90% от лекарството в плазмата е свързано с протеини. T 1/2 е 20-40 минути. В стените на стомашно-чревния тракт и черния дроб той се метаболизира до фармакологично активната мизопростолова киселина. 80% от метаболитите се екскретират в урината, 15% - в жлъчката. C ss - след 2 дни. Не се натрупва при многократно приложение. Екскретира се чрез бъбреците (80%) и с жлъчката (15%). В случай на нарушена бъбречна функция, C max се увеличава почти 2 пъти, T 1 / 2 се удължава.

Показания за употреба и режим на дозиране

Описаната група лекарства се използва за лечение и профилактика на пациенти с ерозии и язви на стомаха и дванадесетопръстника, с рефлуксен езофагит, гастрит. Бисмутовите препарати са част от схемите за ерадикация Helicobacter pylori.Сукралфатът е показан и при хиперфосфатемия при пациенти с уремия, които са на хемодиализа. Терапевтичното им значение при пептична язва е намаляло (поради широкото използване на антиацидни средства), но всяко от лекарствата има своя собствена терапевтична "ниша" и определени показания за употреба. Мизопростол се използва и за предотвратяване и лечение на нестероидна гастропатия при пациенти с повишен риск от язва.

Де-нол* се приема по 2 таблетки (всяка по 120 mg) на ден половин час преди закуска и обяд в продължение на 4-8 седмици. Бисмутовите препарати най-често се използват като част от схемите за антихеликобатерна терапия (вижте таблицата в раздела за инхибиторите на протонната помпа).

Сукралфат се използва перорално 1 g 4 пъти на ден или 2 g 2 пъти на ден 1 час преди хранене и преди лягане, максималната дневна доза е 8 g. Средната продължителност на лечението на пептична язва е 4-6 седмици, ако е необходимо , до 12 седмици При пациенти с хиперфосфатемия, с намаляване на концентрацията на фосфати в кръвната плазма, дозата на сукралфат може да бъде намалена.

Мизопростол се предписва на възрастни по 200 mcg 4 пъти на ден (по време на или след хранене и през нощта). Възможно е използването на 400 mcg 2 пъти на ден (последната доза през нощта). При пациенти, приемащи НСПВС, мизопростол се използва през целия период на лечение с НСПВС. Курсът на лечение за обостряне на язва на дванадесетопръстника е 4 седмици. Ако според ендоскопията не се забележи пълно белези на язвата, лечението продължава още 4 седмици.

Противопоказания

Гастропротекторите са противопоказани при бременност, тежка бъбречна дисфункция, свръхчувствителност към лекарства. Мизопростол, който има тератогенен ефект, е противопоказан при бременност, кърмене, както и при нарушение на чернодробната функция, свръхчувствителност към простагландини. Де-нол * не се прилага при увредена бъбречна функция. Сукралфат не се предписва на деца под 4-годишна възраст, пациенти с тежка бъбречна дисфункция, кървене от стомашно-чревния тракт, свръхчувствителност към лекарството, дисфагия или стомашно-чревна обструкция.

Странични ефекти

При използване на всички гастропротектори може да се появи главоболие, гадене, повръщане, нарушение на акта на дефекация. Понякога се наблюдават алергични реакции под формата на кожен обрив и сърбеж. При използване на мизопрастол често се наблюдава диария, възможна е менорагия, метрорагия. Не се препоръчва продължителна употреба на големи дози бисмутови препарати, тъй като са известни случаи на рецидивираща енцефалопатия.

Страничните ефекти на бисмутовите препарати (слабост, загуба на апетит, нефропатия, гингивит, артралгия) се наблюдават при концентрация на бисмут в кръвната плазма над 100 µg/l.

Странични ефекти на сукралфат: запек, диария, гадене, сухота в устата, гастралгия, сънливост, замайване, главоболие, сърбеж, обрив, уртикария, болка в лумбалната област. Появата на сънливост и конвулсии се дължи на токсичния ефект на алуминия.

Странични ефекти на мизопростол: коремна болка, метеоризъм, гадене, повръщане, диария, запек, болка в долната част на корема (свързана с контракциите на миометриума), дисменорея, полименорея, менорагия, метрорагия. Алергични реакции: кожен обрив, сърбеж, ангиоедем. Могат да се наблюдават: промени в телесното тегло, астения, повишена умора; изключително рядко - конвулсии (при жени в постменопаузалния период). С повишено внимание, мизопростол се използва при пациенти с артериална хипотония, лезии на артериите на сърцето и мозъка, епилепсия, свръхчувствителност към простагландини или техни аналози.

Взаимодействие

De-nol * може да причини намаляване на абсорбцията на тетрациклини, железни препарати, калций. Не трябва да пиете мляко половин час преди приема и половин час след това. Не използвайте едновременно други бисмутови препарати и не пийте алкохол. Бисмутовият субсалицилат не се препоръчва да се прилага едновременно с антикоагуланти, средства против подагра и антидиабетни лекарства.

При едновременната употреба на сукралфат с индиректни антикоагуланти е възможно намаляване на тяхната антикоагулантна активност. При едновременна употреба абсорбцията на флуорохинолоновите производни намалява, а абсорбцията на амитриптилин също намалява, което може да доведе до намаляване на клиничната му ефикасност. Смята се, че при едновременната употреба на сукралфат с амфотерицин В, тобрамицин е възможно образуването на хелатни комплекси, което може да доведе до намаляване на тяхната антимикробна активност.

При едновременна употреба с дигоксин е възможно намаляване на абсорбцията му. Смята се, че при едновременна употреба е възможно леко намаляване на абсорбцията на кетоконазол и флуконазол. При едновременна употреба с левотироксин, ефективността на левотироксин натрий е значително намалена. При едновременна употреба със сукралфат са наблюдавани леки промени във фармакокинетиката на теофилин. Смята се също, че е възможно значително намаляване на абсорбцията на теофилин от дозираните форми с продължително освобождаване. Смята се, че при едновременна употреба е възможно намаляване на абсорбцията на тетрациклин. При едновременна употреба абсорбцията на фенитоин, сулпирид намалява. Описан е случай на намаляване на концентрацията на хинидин в кръвната плазма при едновременна употреба със сукралфат. При едновременна употреба е невъзможно да се изключи известно намаляване на бионаличността на циметидин, ранитидин, роксатидин.

При едновременната употреба на мизопростол с антиациди, концентрацията на мизопростол в кръвната плазма намалява. При едновременна употреба с антиациди, съдържащи магнезий, диарията може да се засили. При едновременна употреба с аценокумарол е описан случай на намаляване на антикоагулантния ефект на аценокумарол.

20.3. ЛЕКАРСТВА ПРОТИВОВОТ

Гаденето е неприятно, безболезнено, специфично усещане, което предхожда повръщането. Повръщането е рефлексен акт на изхвърляне на съдържанието на стомаха през устата, докато диафрагмата и външните коси мускули на корема се свиват, създавайки положително налягане както в коремната, така и в гръдната кухина. Има отпускане на горния езофагеален сфинктер, разширяване на коремната част на хранопровода и свиване на пилора, което допринася за по-бързото излизане на храната през устата. Повръщането е защитна физиологична реакция, която насърчава освобождаването на стомаха от токсични или несмилаеми продукти.

Има три вида повръщане:

Всъщност рефлексно повръщане, свързано с патологията на храносмилателната система;

Токсичен - с натрупване в тялото на екзогенни отрови, или токсини, или лекарства;

Централна - със заболявания или лезии на централната нервна система.

Така нареченият център за повръщане е локализиран в дорзалната част на латералната ретикуларна формация на продълговатия мозък. С изключение

В допълнение, има втора област, участваща в акта на повръщане, "хеморецепторната тригерна зона". Намира се в дъното на четвъртия вентрикул на мозъка. Аферентните сигнали към центъра на повръщането идват от множество периферни области, включително фаринкса, сърцето, перитонеума, мезентериалните съдове и жлъчните пътища. Стимулирането на всяка от тези зони може да предизвика повръщане. Независимо от причината, която предизвиква повръщащия рефлекс, невротрансмитерите участват в неговото осъществяване: допамин, хистамин, ацетилхолин, ендогенни опиати, серотонин, GABA, вещество P. Фармакологичният ефект върху някои от тези вещества е в основата на създаването на много антиеметични средства. лекарства.

Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти(Вижте подробности за всяка група лекарства.)

Класификация

В групата на лекарствата против повръщане има лекарства с различна химична природа. Според фармакологичния ефект те могат да бъдат разделени на няколко подгрупи:

Централно действащи лекарства, които блокират серотониновите рецептори: гранисетрон, ондансетрон, трописетрон;

Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите рецептори: домперидон, метоклопрамид, сулпирид;

Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите и холинергичните рецептори: тиетилперазин.

Централно действащи лекарства, които блокират серотониновите рецептори.Ондансетрон селективно блокира серотониновите 5-HT3 рецептори на невроните, премахвайки гаденето и повръщането, причинени от освобождаването на серотонин. Използва се на фона на лечение с цитостатични лекарства, с лъчева терапия, в следоперативния период.

Трописетрон, подобно на ондансетрон, е конкурентен антагонист на серотониновия 5-HT3 рецептор в периферните тъкани и централната нервна система. Той блокира рефлекса, причинен от химиотерапевтични противоракови лекарства, които стимулират освобождаването на серотонин от ентерохромафиноподобни клетки на лигавицата на стомаха и червата. Хидроксилиран с последващо конюгиране с глутатион в черния дроб; метаболитите на този процес са неактивни. Продължителността на действие на лекарството е до 24 часа, бавно се екскретира от тялото.

Гранисетрон се счита за 5-HT3 рецепторен антагонист с висока степен на селективност.

Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите рецептори.Ефектът се дължи на централното допамин блокиращо действие. Тези лекарства действат върху тригерните точки на мозъчния ствол, за да регулират стомашната и чревната подвижност, без да засягат стомашната секреция, като по този начин упражняват антиеметичен ефект, успокояват хълцането и премахват гаденето.

Метоклопрамид, домперидон и сулпирид в някои ситуации облекчават гадене, повръщане, причинено от апоморфин, морфин, но са неефективни при повръщане, причинено от цитостатици. Тези лекарства инхибират производството на гастрин в отговор на консумацията на месо, имат съдоразширяващ ефект, подобряват притока на кръв в коремните органи и подобряват репаративните процеси. Сулпирид също има умерен антисеротонинов ефект.

Метоклопрамид и сулпирид в по-голяма степен намаляват двигателната активност на хранопровода, ускоряват изпразването на стомаха, активират езофагеално-стомашния сфинктер, повишават активността на пилорната част на стомаха, мотилитета на дванадесетопръстника. Метоклопрамид ускорява движението на храната през тънките черва, без да засилва значително перисталтиката и без да причинява диария. Холиномиметичните ефекти на метоклопрамид и сулпирид са ограничени до проксималните черва, елиминирани от антихолинергици и морфин.

Централно действащи лекарства, които блокират допаминовите и холинергичните рецептори.Тиетилперазинът действа върху хеморецепторната тригерна зона и върху собствения център на повръщане, осигурявайки централен антиеметичен ефект. Има адрено- и м-антихолинергично действие; свързва допаминовите рецептори в нигростриаталните пътища, но за разлика от невролептиците няма антипсихотични и каталептогенни свойства.

Фармакокинетика

Когато се прилага перорално, бионаличността на ондансетрон достига 60%; C max - 1,5 h; до 70-76% от лекарството се свързва с плазмените протеини. T 1/2 при парентерално приложение - 3 ч. Екскретира се с урината. Противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към лекарството и през първия триместър на бременността.

След бързо интравенозно приложение на 20 или 40 mcg/kg гранисетрон, неговата средна пикова плазмена концентрация е съответно 13,7 и 42,8 mcg/L. Свързването с плазмените протеини е 65%. Лекарството се метаболизира бързо чрез деметилиране и окисляване. Полуживотът е 3,1-5,9 часа, при пациенти с рак се повишава до 10-12 часа.

урина и изпражнения, главно под формата на конюгати, 8-15% от лекарството се открива в урината непроменено.

Трописетрон се абсорбира от червата в рамките на 20 минути (повече от 95%). Cmax се постига в рамките на 3 часа До 70% от лекарството се свързва с плазмените протеини.

Метоклопрамид се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, бионаличността е 60-80%, Cmax се достига след 1-2 часа, времето за достигане на максимална плазмена концентрация е 30-120 минути. Екскретира се през бъбреците в непроменена форма (около 30%) и под формата на конюгати. Полуживотът е от 3 до 5 часа, с нарушена бъбречна функция се увеличава до 14 часа, прониква през BBB, плацентарната бариера, в кърмата.

Домперидон се абсорбира бързо, когато се приема перорално на празен стомах. Cmax в плазмата се достига в рамките на около 1 час.Ниската абсолютна бионаличност на домперидон, когато се приема перорално (приблизително 15%) се дължи на екстензивен първичен метаболизъм в чревната стена и черния дроб. Понижената киселинност на стомашния сок намалява абсорбцията на домперидон. Когато се приема перорално, домперидон не се натрупва и не предизвиква собствен метаболизъм. C max в плазмата 90 минути след приложението, равна на 21 ng / ml, след 2-седмичен прием на 30 mg / ден е почти същата като след приема на първата доза (18 ng / ml). Домперидон се свързва с плазмените протеини в 91-93%. Лекарството се метаболизира в черния дроб чрез хидроксилиране и N-деалкилиране. В проучвания за метаболизма на лекарствата инвитрос помощта на диагностични инхибитори беше установено, че CYP3A4 е основният изоензим на системата на цитохром Р-450, участващ в процеса на N-деалкилиране на домперидон, докато CYP3A4, CYP1A2 и CYP2E1 участват в процеса на ароматно хидроксилиране на домперидон. Екскрецията в урината и изпражненията е съответно 31% и 66% от пероралната доза. Екскретира се непроменен с изпражненията - 10% и с урината около 1%. T 1 / 2 от кръвната плазма след приемане на еднократна доза е 7-9 часа при здрави хора. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност T 1 / 2 се увеличава до 20,8 часа.

Тиетилперазин след перорално приложение се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт. Максималната плазмена концентрация е след 2-4 ч. Обемът на разпределение е 2,7 l/kg. Лекарството се метаболизира в черния дроб. T 1 / 2 около 12 часа.Приблизително 3% от дозата се екскретира непроменена.

Показания за употреба и режим на дозиране. Антиеметиците са показани за симптоматично лечение на гадене и повръщане. За гадене се използват лекарства с централно действие, които блокират серотониновите рецептори, предвид техния механизъм на действие.

бележка и повръщане, развило се по време на химиотерапия за онкологични заболявания, за профилактика и лечение на повръщане след анестезия.

Използват се лекарства с централно действие, които блокират допаминовите рецептори:

С гадене, повръщане;

С постоперативна атония на червата;

С хипокинетично изпразване на стомаха;

С рефлуксен езофагит;

Като част от комплексната терапия на пептична язва;

С жлъчна дискинезия;

С метеоризъм, хълцане;

При повръщане, което се е развило на фона на токсемия, лъчетерапия, диетични нарушения, приемане на лекарства, рентгенови изследвания, ендоскопия.

Таблица 20-7.Режим на дозиране на антиеметични лекарства

Странични ефекти и противопоказания

При използване на ондансетрон и трописетрон може да се появи главоболие, замаяност, диария и запек. Тези лекарства са противопоказани по време на бременност и кърмене, ондансетрон е противопоказан, а трописетрон не се препоръчва за употреба при деца.

Когато приемате ондансетрон, може да:

Болка в гърдите (в някои случаи с депресия на сегмента ST);

аритмии;

Артериална хипотония, брадикардия;

хълцане, сухота в устата;

Преходно асимптоматично повишаване на активността на серумните трансаминази;

Спонтанни двигателни нарушения, конвулсии;

Уртикария, бронхоспазъм, ларингоспазъм, ангиоедем, анафилаксия;

Зачервяване на лицето, усещане за топлина;

Временно увреждане на зрителната острота;

Хипокалиемия.

При приемане на трописетрон при пациенти с артериална хипертония може да се повиши кръвното налягане; в редки случаи са възможни зрителни халюцинации. При използване на гранисетрон е възможно преходно повишаване на активността на чернодробните ензими (трансаминази) в кръвта, запек, главоболие, кожен обрив. Лекарството е противопоказано при свръхчувствителност към него.

Когато приемате метоклопрамид, понякога има чувство на умора, главоболие, замаяност, тревожност, депресия, сънливост, шум в ушите, агранулоцитоза, при деца може да се развие дискинетичен синдром (неволно тик-подобно потрепване на мускулите на лицето, шията или раменете). Може би появата на екстрапирамидни разстройства. В отделни случаи се развива тежък невролептичен синдром. При продължително лечение с метоклопрамид може да се развие паркинсонизъм. От страна на сърдечно-съдовата система: суправентрикуларна тахикардия, хипотония, хипертония. От стомашно-чревния тракт: запек, диария, сухота в устата. От ендокринната система: гинекомастия, галакторея или менструални нарушения. С развитието на тези явления метоклопрамидът се отменя. Метоклопрамид е противопоказан при свръхчувствителност към лекарството, феохромоцитом, чревна непроходимост, чревна перфорация и стомашно-чревно кървене, пролактин-зависим тумор, епилепсия и екстрапирамидни двигателни нарушения, през първия триместър на бременността и

период на кърмене, деца под 2 години. Да се ​​използва с повишено внимание при хипертония, бронхиална астма, чернодробна дисфункция, свръхчувствителност към прокаин и прокаинамид, деца от 2 до 14 години. През II и III триместър на бременността лекарството се предписва само по здравословни причини. При пациенти с намалена бъбречна функция лекарството се предписва в намалени дози.

При прием на домперидон могат да се развият преходни чревни спазми (напълно обратими и изчезват след спиране на лечението). Рядко се развиват екстрапирамидни симптоми при деца, в отделни случаи - обратими екстрапирамидни симптоми при възрастни. В случай на нарушение на функциите на кръвно-мозъчната бариера, възможността за неврологични странични ефекти е напълно изключена. Възможни са хиперпролактинемия, галакторея, гинекомастия. Алергични реакции: обрив и уртикария. Домперидон е противопоказан при стомашно-чревно кървене, механична обструкция или перфорация, при които стимулирането на двигателната функция на стомаха може да бъде опасно, с пролактин-секретиращ тумор на хипофизата (пролактином), свръхчувствителност към компонентите на лекарството. Употребата на домперидон през първия триместър на бременността не е желателна. С повишено внимание, лекарството се предписва на пациенти с чернодробна недостатъчност, като се има предвид високата степен на метаболизъм на домперидон в черния дроб.

При приемане на тиетилперазин може да се появи сухота в устата, замаяност; при продължителна употреба са възможни екстрапирамидни нарушения и нарушена чернодробна функция. Лекарството е противопоказано при деца под 15-годишна възраст, с депресия, кома, остър пристъп на глаукома, тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност, свръхчувствителност към фенотиазинови лекарства.

Взаимодействие

Трябва да се има предвид, че ондансетрон се метаболизира от ензимната система на черния дроб цитохром P-450. Поради това ондансетрон-ланс трябва да се прилага с повишено внимание едновременно с индуктори на цитохром Р-450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитурати, карбамазепин, каризопродол, аминоглутетимид, гризеофулвин, азотен оксид*, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно с други амфидантоини), риф. , толбутамид; с инхибитори на цитохром Р-450 (CYP2D6 и CYP3A) - алопуринол, антибиотици от групата на макролидите (включително еритромицин), антидепресанти (МАО инхибитори), хлорамфеникол, циметидин, орални контрацептиви, съдържащи естрогени, дилтиазем, дисул-

фирам, валпроева киселина, натриев валпроат, флуконазол, флуорохинолони, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

При едновременното приложение на трописетрон с рифампицин, фенобарбитал или други лекарства, които индуцират микрозомални чернодробни ензими, неговата плазмена концентрация намалява и антиеметичният ефект намалява.

Не са отбелязани специфични лекарствени взаимодействия с гранисетрон.

Метоклопрамид намалява ефекта на антихолинестеразните средства, подобрява абсорбцията на антибиотици (тетрациклин, ампицилин), парацетамол, леводопа, литий и алкохол, намалява абсорбцията на дигоксин и циметидин, засилва ефекта на лекарства, които потискат централната нервна система. Антипсихотични лекарства не трябва да се прилагат едновременно с метоклопрамид, за да се избегне възможно засилване на екстрапирамидните нарушения. Лекарството може да повлияе действието на трициклични антидепресанти, МАО инхибитори и симпатикомиметични средства, намалява ефективността на терапията с Н2-хистаминови блокери, повишава риска от развитие на хепатотоксичност, когато се комбинира с хепатотоксични средства, намалява ефективността на перголид, леводопа, повишава бионаличността на циклоспорин, което може да изисква контрол на концентрацията му, повишава концентрацията на бромокриптин.

Антихолинергиците, циметидин, натриев бикарбонат* могат да неутрализират ефекта на домперидон. Антиацидите и антисекреторните лекарства не трябва да се приемат едновременно с мотилиум*, тъй като намаляват неговата бионаличност (след прием). Основният път на метаболитни трансформации на домперидон се осъществява с участието на изоензима CYP3A4 на системата на цитохром Р-450. Въз основа на изследвания инвитроможе да се предположи, че при едновременната употреба на домперидон и лекарства, които значително инхибират този изоензим, е възможно да се повиши нивото на домперидон в плазмата. Примери за инхибитори на изоензим CYP3A4 са следните лекарства: азолни противогъбични средства, макролидни антибиотици, HIV протеазни инхибитори, нефазодон. Теоретично, тъй като домперидон има гастрокинетичен ефект, той може да повлияе на абсорбцията на лекарства, когато се приемат през устата, по-специално лекарства с продължително освобождаване на активното вещество или лекарства с ентерично покритие. Въпреки това, употребата на домперидон при пациенти, получаващи парацетамол или

избраната терапия с дигоксин не повлиява нивото на тези лекарства в кръвта. Мотилиум може да се комбинира и с антипсихотици, чието действие не засилва; допаминергични рецепторни агонисти (бромокриптин, леводопа), чиито нежелани периферни ефекти, като храносмилателни разстройства, гадене, повръщане, потиска, без да неутрализира основните им свойства.

Тиетилперазинът потенцира действието на алкохол, бензодиазепини, наркотични аналгетици и други лекарства, които потискат функциите на централната нервна система.

20.4. ЕНЗИМНИ ПРЕПАРАТИ

Индикация за назначаване на ензимни препарати при пациенти със заболявания на стомашно-чревния тракт е синдромът на малдигестия и малабсорбция от различен произход със или без екзокринна панкреатична недостатъчност. Нарушенията на коремното храносмилане се наблюдават при храносмилателни нарушения, дисфункция и заболявания на стомаха, тънките черва, панкреаса, черния дроб, жлъчните пътища или при комбинирана патология. Първо, има нарушения на париеталното храносмилане, а след това и абсорбцията (малабсорбция). Клиничните прояви на храносмилателни разстройства са причинени от симптоми на диспепсия с различна тежест. Най-често пациентите се притесняват от метеоризъм, малко по-рядко - нестабилни изпражнения. Клиничните признаци на екзокринна панкреатична недостатъчност включват болка в областта на пъпа, намален апетит, метеоризъм, нестабилни изпражнения, стеаторея, креаторея, гадене, повтарящо се повръщане, обща слабост, загуба на тегло, намалена физическа активност, спиране на растежа (в тежки форми).

Ензимните препарати са многокомпонентни лекарства, базирани на комплекс от ензими от животински, растителен или гъбичен произход в чиста форма или в комбинация със спомагателни компоненти (жлъчни киселини, аминокиселини, хемицелулаза, симетикон, адсорбенти и др.).

Препарати, съдържащи ензими на стомашната лигавица.

Пепсинът е препарат, съдържащ протеолитичен ензим. Получава се от лигавицата на стомаха на прасетата. Таблетките ацидинпепсин * (аналози: бетацид *, аципепсол *, пепсамин, пепсацид) съдържат 1 част пепсин и 4 части бетаин (ацидин *). Когато се приложи в стомаха, бетаин хидрохлоридът се хидролизира и се отделя свободно

солна киселина. Pepsidil* е разтвор в солна киселина на продуктите от ензимната хидролиза на стомашната лигавица на прасета, съдържащ пепсин. Абомин* съдържа набор от протеолитични ензими. Получава се от стомашната лигавица на телета и агнета в млечна възраст.

Препарати, съдържащи панкреатични ензими или подобни.Ензимните лекарства от тази група съдържат храносмилателни ензими на панкреаса (Таблица 20-8).

Таблица 20-8.Храносмилателни ензими на панкреаса

* Ензимите се отделят от панкреаса в неактивна форма (проензими); те се активират в дванадесетопръстника.

Ензимни препарати, съдържащи или подобни на панкреатични ензими:

Панкреатин (трипсин, α-амилаза*, липаза);

Креон 10000, Креон 25000 * (панкреатин);

Orase* (амилаза, малтаза, протеаза, липаза);

Solizyme* (липолитичен ензим от култура Penicillium solitum);

Сомилаза* (солизим*, α-малтаза);

Нигедаза* (липолитичен ензим от растителни суровини);

Panzinorm forte H * (екстракт от жлъчка, панкреатин, аминокиселини от жлезите на говеда);

Pankurmen* (амилаза, липаза, протеаза, екстракт от царевица);

Festal * (амилаза, липаза, протеаза, хемицелулоза, жлъчни компоненти);

Дигестал* (панкреатин, жлъчен екстракт, хемицелулоза);

Ензистал* (панкреатин, хемицелулоза, жлъчен екстракт);

Мезим форте * (панкреатин, амилаза, липаза, протеаза).

Всички ензимни лекарства се различават по ензимна активност, техния състав и съществуват в различни лекарствени форми. В някои случаи това са еднослойни таблетки, разтворими само в червата, в други - двуслойни, например panzinorm forte H *. Външният му слой се разтваря в стомаха, съдържа екстракт от стомашна лигавица и аминокиселини, а втората обвивка е киселинно устойчива, разтваря се в червата, съдържа панкреатин и екстракт от жлъчка от говеда.

Заедно с ензимите на панкреаса и стомаха, комбинираният ензимен препарат често включва хемицелулоза, която насърчава разграждането на растителните мембрани, което намалява процесите на ферментация и намалява образуването на газове в червата (фестал *) (Таблица 20-9).

Таблица 20-9.Съставът на основните ензимни препарати

Препарати, съдържащи ензими от растителен произход.

Ензим от растителен произход, използван за коригиране на лошо храносмилане, малабсорбция и екзокринна недостатъчност

панкреас, помислете за папаин (pepfiz *, unienzyme *). Папаин - протеолитичен ензим, присъстващ в латекса на пъпешово дърво (Carica papaya L.).Той е в състояние да хидролизира почти всички пептидни връзки, с изключение на тези, образувани от пролинови остатъци. Понякога тази група лекарства включва бромелаин.

В допълнение, препаратите могат да включват гъбична диастаза (α-амилаза), която разгражда полизахаридите (нишесте, гликоген) до прости дизахариди (малтоза и малтотриоза), вещества, които намаляват газовете (симетикон, активен въглен). Симетиконът насърчава коалесценцията (разграждането на пяната).

Понякога се използват комбинирани препарати, съдържащи панкреатин в комбинация с растителни ензими (wobenzym *).

20.5. Жлъчегонни, хепатопротективни, холелитолитични лекарства

Тази група лекарства включва лекарства, които могат да повлияят на образуването на жлъчка и нейната евакуация, да упражняват защитни функции по отношение на хепатоцитите и да предотвратят развитието на холелитиаза. За по-пълно разбиране на механизма на тяхното действие е необходимо да се оценят физиологичните характеристики на жлъчната секреция, функциите на хепатоцита и жлъчния мехур.

Хепатоцитите - основните субединици на черния дроб, са отделени от жлъчните капиляри от т. нар. базолатерална мембрана, а от синусоидите - от синусоидална мембрана. Основната функция на базолатералната мембрана е секрецията на жлъчката в жлъчните капиляри, от които тя навлиза в терминалните жлъчни пътища. От тях жлъчката навлиза в по-големите канали, след това в интралобуларните канали, откъдето навлиза в общия жлъчен канал, жлъчния мехур и дванадесетопръстника. На тази мембрана са разположени специфични ензими: алкална фосфатаза, левцин аминопептидаза, γ-глутамил транспептидаза.

През синусоидалната мембрана се осъществяват транспортни процеси: улавяне на аминокиселини, глюкоза, органични аниони (жлъчка, мастни киселини и билирубин) за последващи вътреклетъчни реакции. На синусоидалната мембрана на хепатоцита се намират специфични транспортери, по-специално Na +, K + -ATPase, и протичат процесите на освобождаване на албумин, липопротеини и фактори на кръвосъсирването.

Жлъчката (т.нар. първична, или порция "С") е течност с равно на това осмотично налягане

в кръвната плазма и е продукт на екзокринната секреция на черния дроб. В нормално функциониращ орган той се секретира постоянно и дневният му обем варира от 250 до 1000 ml. Жлъчката съдържа много компоненти, които определят нейната функционална роля в храносмилането:

Неорганични вещества: бикарбонати, хлориди и фосфати на натрий, калий, калций, магнезий, желязо и други метали;

Органични съединения: първични жлъчни киселини (холева, хенодеоксихолева); вторични жлъчни киселини (дезоксихолева, литохолева); холестерол; фосфолипиди; мастна киселина; протеин; урея, пикочна киселина;

Витамини А, В, С;

Някои ензими: амилаза, фосфатаза, протеази, каталаза и др. Образуването на жлъчката се състои от три етапа.

1-ви етап. Улавяне от кръвта на съдържащите се в нея жлъчни киселини, билирубин, холестерол и др.

2-ри етап. Метаболизъм и синтез на нови компоненти на жлъчката.

3-ти етап. Освобождаването на всички компоненти през жлъчната мембрана в жлъчните пътища, след това в следващите канали и дванадесетопръстника.

В червата жлъчката участва в хидролизата на мазнините, за да ги подготви за абсорбция. В допълнение, жлъчката активира панкреатичната липаза, инхибира действието на стомашните протеази и регулира чревната подвижност. Има леки бактерицидни свойства, но салмонелата и повечето вируси могат да останат в него дълго време.

Жлъчният мехур концентрира и съхранява жлъчката между храненията. Той също така евакуира жлъчката чрез свиване на гладкомускулните стенни елементи в отговор на холецистокининова стимулация и поддържа хидростатично налягане в жлъчните пътища.

Холеретични лекарства

Лекарствата, които повлияват и нормализират жлъчната секреция (холеретични лекарства), обикновено се разделят на три групи: холеретици, холекинетици и миотропни спазмолитици.

Холеретици.Механизмът на действие на холеретиците е свързан с рефлексни реакции на лигавицата на предимно тънките черва при излагане на жлъчни киселини или вещества, съдържащи етерични масла.

Тази група включва:

Препарати, съдържащи жлъчни киселини;

Синтетични препарати;

лекарства от растителен произход;

Минерална вода.

Холеретиците, съдържащи жлъчни киселини, включват алохол *, лиобил *, холензим *, панзинорм форте-N *, фестал *, дехолин, холагол *. Алохол * съдържа кондензирана жлъчка, гъст екстракт от чесън, гъст екстракт от коприва, активен въглен. Действието на лекарството се основава на стимулиране на секреторната функция на черния дроб и същата функция на червата, повишена перисталтика на стомаха и червата и въздействие върху анормалната микрофлора на дебелото черво. Употребата на лекарството при остри чернодробни заболявания, жълтеница или индивидуална непоносимост не е показана. Лиобил * съдържа 0,2 g лиофилизирана волска жлъчка. Жлъчните препарати засилват образуването на жлъчка, стимулират изтичането й, повишават секрецията на панкреатичен сок и стимулират чревната подвижност. Cholenzym * съдържа суха жлъчка 0,1 g, изсушен панкреас 0,1 g, лигавици на тънките черва на говеда за клане изсушени 0,1 g. стимулиране на храносмилателния процес.

Синтетичните холеретици включват химекромон, осалмид, никодин*, цикловалон и др. Химекромонът възбужда рецепторите на чревната лигавица и по този начин засилва отделянето на жлъчка. Лекарството повишава осмотичния градиент между жлъчката и кръвта, което води до увеличаване на филтрирането на електролити и вода в жлъчните пътища, намаляване на съдържанието на холати и противодействие на образуването на камъни. Hymecromon, освен това, е миотропен спазмолитик и действа върху жлъчните пътища и техните сфинктери, не стимулира подвижността на жлъчния мехур и каналите. Лекарството също не действа върху гладката мускулатура на съдовете и червата. Той се абсорбира бързо, слабо се свързва с кръвните протеини, претърпява метаболизъм в черния дроб и се екскретира главно през червата. Лекарството се използва за дискинезия на жлъчния мехур и жлъчните пътища, холецистит, неусложнена холелитиаза и хепатит с холестаза. Употребата му не е показана при пациенти със свръхчувствителност към химекромон, с обостряне на пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, с нарушено съсирване на кръвта. По време на лечението понякога се появяват диария, коремна болка, главоболие, кръвосъсирването е нарушено.

Холеретици от растителен произход включват алое дърво *, обикновен берберис *, валериана officinalis *, обикновен риган *, St.

min * , конвафлавин * , берберин бисулфат * и др. Фламин * - сух концентрат от безсмъртниче, съдържащ сума от флавоноиди. Холеретичният ефект е доста изразен. Царевичните близалца* (жилца, събрани по време на зрелостта на царевичните кочани) съдържат ситостерол, стигмастерол, мастни масла, етерично масло, сапонини и други активни вещества. Установено е, че при лечение с царевични препарати се повишава жлъчната секреция, намалява нейният вискозитет и относителна плътност, намалява съдържанието на билирубин. Берберин бисулфат * - алкалоидът берберин, открит в корените и листата на берберис, е химически свързан с изохинолиновите производни, наричани кватернерни амониеви бази. В допълнение към хипотензивното, той има изразено холеретично средство и се използва при хроничен хепатит, холецистит. Тинктурата от листата на амурския берберис също има холеретичен ефект.

Жлъчегонно действие имат и минералните води, съдържащи предимно бикарбонати, сулфати, хлор и магнезий (Есентуки № 4 и № 17, Джермук, Славяновская, Смирновская, Нарзан Кисловодски, Нафтуся, Миргородская, Московска, Сочи, Ростов, Смоленская и др.).

Холекинетика.Ефектът на холекинетиката е свързан с повишаване на тонуса на жлъчния мехур и намаляване на тонуса на жлъчните пътища и сфинктера на Оди. Почти всички холекинетици имат определена холесекреторна активност и противовъзпалителен ефект. Те включват холекинетика с растителен произход и синтетична холекинетика.

Холекинетика от растителен произход: берберин бисулфат * и др.

Синтетични холекинетики: осалмид, хидроксиметилникотинамид (Nicodin*), фенипентол (Febichol*). Osalmid стимулира образуването и отделянето на жлъчка, намалява нейния вискозитет, има спазмолитичен ефект върху гладката мускулатура на жлъчните пътища, включително сфинктерите, има хипохолестеролемични свойства и нормализира съдържанието на билирубин. Хидроксиметилникотинамидът, освен холеретичен, има антимикробен ефект. Лекарството подобрява образуването и отделянето на жлъчка. Антимикробният ефект се дължи на елиминирането на формалдехидната част от молекулата в червата. Другата част, никотинамид, осъществява активността на витамин РР. Формалдехидът се свързва с електрофилни субстрати, включително микробни клетки, коагулира ги, а никотинамидът повтаря пътя на витамин РР в организма и стимулира жлъчната секреция. Фенипентолът е предимно холеретично лекарство. Възбужда рецепторите

чревната лигавица и рефлексивно стимулира чернодробната секреция, като увеличава количеството на отделената жлъчка, съдържанието на холестерол и жлъчни киселини в нея, като по този начин оптимизира осмотичния градиент между жлъчката и кръвта. В допълнение, лекарството подобрява осмотичната филтрация на вода и електролити в жлъчните пътища, инхибира образуването на жлъчни и холестеролни камъни, стимулира подвижността на стомаха и червата. Не е показан при остри заболявания на черния дроб, жлъчния мехур, обструктивна жълтеница.

Миотропни спазмолитици,като папаверин, дротаверин (ношпа *), бензиклан (галидор *), пинавериев бромид (дицетел *), отилониев бромид, тримебутин (дебридат *), са в състояние да инхибират фосфодиестераза и да блокират аденозиновите рецептори. Тези процеси променят йонния баланс и намаляват натрупването на калций в гладкомускулните клетки. Тези ефекти водят до намаляване на двигателната активност на гладките мускули. Benciclane, в допълнение към действието върху гладката мускулатура на вътрешните органи, има умерен вазодилатиращ и седативен ефект, локална анестетична активност. Когато се приема перорално, се абсорбира бързо и напълно. Максималната плазмена концентрация се достига след еднократна доза през първите три часа. Полуживотът е шест часа, елиминира се главно в урината (97%) като неактивни метаболити. Може да причини замаяност, главоболие, възбуда, сухота в устата, гадене, анорексия, диария, тахикардия. Пинавериум бромид намалява повишения тонус на гладката мускулатура на червата и жлъчните пътища. Понякога допринася за появата на диспептични явления. Отилониевият бромид селективно отпуска гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт. Когато се приема перорално, около 5% от дозата се абсорбира, отделя се главно с жлъчката и се екскретира с изпражненията. Да се ​​използва с повишено внимание при глаукома и по време на бременност.

За бързо облекчаване на болката при жлъчна дискинезия се използват нитрати, но те са малко полезни за дългосрочно лечение поради сърдечно-съдови ефекти и други странични ефекти.

Хепатопротективни средства

Хепатопротективните средства са лекарства, които повишават устойчивостта на хепатоцитите към патологични влияния и подобряват неутрализиращите функции на черния дроб. Те включват:

Инхибитори на липидна пероксидация;

Есенциални фосфолипиди;

Билкови препарати.

Инхибитори на липидната пероксидация- тиоктова киселина (α-липоева киселина*, берлитион 300*, тиогама*, тиоктацид 600Т*, еспа-липон*). Тиоктовата киселина е коензим за окислителното декарбоксилиране на пирогроздена киселина и α-кето киселини, нормализира енергийния, въглехидратния и липидния метаболизъм и регулира метаболизма на холестерола. При курсово лечение се подобрява функцията на черния дроб, намалява се увреждащото действие на токсичните екзогенни и ендогенни агенти. Лекарството се абсорбира бързо от червата; C max се постига след 50 минути. Бионаличността е около 30%, той се окислява и конюгира в черния дроб. Екскретира се главно чрез бъбреците под формата на неактивни метаболити (80-90%); T 1/2 е 20-50 минути. Общият плазмен клирънс е 10-15 ml/min. Понякога лекарството причинява хипогликемия, алергични реакции; несъвместим с разтвори на Рингер и глюкоза. Предозирането може да причини главоболие, гадене, повръщане.

Есенциални фосфолипидида се съдържа в препарата на Есенциале (Есенциале Н*, Есенциале форте Н*). Една капсула от лекарството съдържа "есенциални" фосфолипиди 300 mg, тиамин мононитрат 6 mg, рибофлавин 6 mg, пиридоксин хидрохлорид * 6 mg, цианокобаламин 6 μg, никотинамид 30 mg, токоферол ацетат * 6 mg. Фосфолипидите, съдържащи се в препарата, са диглицеринови фосфолипиди на холинергичната киселина, линоловата, линоленовата и други ненаситени мастни киселини. Тъй като тези вещества се считат за основните елементи на клетъчната структура на хепатоцита, заедно с витамините, включени в лекарството по време на курсовото лечение, те нормализират чернодробния метаболизъм, подобряват неговата детоксикационна функция, оптимизират микроциркулацията в черния дроб, намаляват жълтеницата и влияят положително липидния спектър на кръвната плазма.

Да се хепатопротектори от растителен произходвключват, на първо място, лекарства, съдържащи алкалоиди от бял трън [hepatofalk planta, silibinin (karsil*), legalon 70* (silymarin*)], един от които, силибинин, има изразени хепатопротективни и антитоксични свойства. Механизмът на цитопротекция е свързан с потискане на липидната пероксидация, която уврежда мембраните на чернодробните клетки. Ако хепатоцитът вече е увреден, силибининът стимулира синтеза на протеини и фосфолипиди, които възстановяват състава и физикохимичните свойства на клетъчните мембрани. Силибининът предотвратява развитието на фиброза, предотвратява проникването на някои хепатотоксични отрови в чернодробната клетка.

Абсорбцията на силибинин е ниска. Претърпява ентерохепатална циркулация. Метаболизира се в черния дроб чрез конюгация, T 1/2 ra-

вени 6 часа, екскретира се главно с жлъчката под формата на глюкурониди и сулфати. Не се натрупва. Лекарството не е показано при пациенти със свръхчувствителност към неговите компоненти. Понякога силибилинът може да причини диария. Легалон 70*; една таблетка съдържа силимарин* 70 mg с минимум 30 mg силибинин в 90 mg плодов екстракт от бял трън (Carduus marianus,син. Silybum marianum).Хепатофалк Планта съдържа в една капсула сух екстракт от бял трън, екстракт от голям жълтурчета и яванска куркума.

Холелитолитични средства

Известно е, че холестеролът се разтваря в жлъчката под действието на жлъчните киселини. В случаите, когато съдържанието на холестерол надвишава съдържанието на жлъчни киселини и лецитин, е възможен процесът на неговата кристализация и образуването на жлъчни камъни, като един от начините за борба с образуването на камъни се счита за намаляване на концентрацията му в жлъчката. Положителен холелитолитичен ефект (способност за разтваряне на камъни в жлъчката) с достатъчно дълъг курс на употреба се притежава от хенодезоксихолева киселина и урсодезоксихолева киселина, които имат модифицирана структура на жлъчните киселини.

Тези лекарства повишават хидрофилността на жлъчката. Те предотвратяват кристализацията и утаяването на холестерола и допринасят за разтварянето на холестеролните камъни. Тъй като възпалителните процеси в жлъчния мехур допринасят за кристализацията на холестерола и нарушаването на минералния състав на жлъчката, употребата на антимикробни средства в тези случаи е превенция на холелитиаза.

Хенодезоксихолевата и урсодезоксихолевата киселина се произвеждат полусинтетично от животинска жлъчка за сметка на хенодезоксихолевата, кетолитохолевата и други жлъчни киселини. Лекарствата инхибират активността на 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим А-редуктаза, която намалява общия синтез на холестерол поради субстратния блок на неговия чернодробен метаболизъм, улеснява работата на черния дроб и насърчава отделянето на холестерол от тялото. В същото време холестеролът не само не се утаява в жлъчните пътища, но и се разтваря от вече образувани камъни. При доза от 20 mg/kg на ден (за три дози, след хранене), хенодезоксихолевата киселина е в състояние да разтвори съдържащите холестерол камъни в жлъчния мехур със скорост 0,5-1,0 mm (в диаметър) на месец.

За холелитолитичната терапия са необходими следните условия:

Камъните в жлъчния мехур трябва да бъдат само холестеринови и не повече от 2 см в диаметър;

Полезността на контрактилната функция на жлъчния мехур с обем на жлъчните камъни по-малък от 30% от обема на жлъчния мехур;

Липсата на противопоказания за такава терапия: активен хепатит и цироза на черния дроб, пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, увреждане на бъбреците;

Продължителността на курса на лечение е от 4 месеца до 2 години.

20.6. ИНХИБИТОРИ НА ПРОТЕОЛИЗАТА

Лекарствата, които инхибират протеолитичните ензими в плазмата и тъканите, включват апротинин (гордокс *, контрикал *, трасилол 500 000 *). Това лекарство инхибира активността на трипсин, плазмин и други протеази, което води до намаляване на активността на фактора на Хагеман и блокира прехода на каликреиноген към каликреин. Горните биологично активни вещества допринасят за развитието на тежки некротични промени в панкреаса по време на острото му възпаление. Резултатът от действието на антиензимите е потискането на образуването на кинини (брадикинин в кръвната плазма и каликреин в тъканите), които причиняват нарушения на микроциркулацията, вазодилатация и повишаване на съдовата пропускливост.

Апротининът е вещество с полипептидна природа, инхибитор на панкреатичен трипсин. Получава се от белите дробове на говеда. Инхибира протеолитичните ензими: трипсин, химотрипсин, каликреин, включително активиращ фибринолизата - плазмин. Използва се за лечение на пациенти с остър панкреатит, с хиперфибринолитично кървене, за лечение и профилактика на различни форми на шок (ендотоксичен, травматичен, хемолитичен).

След интравенозно приложение лекарството се разпределя бързо в извънклетъчното пространство. Натрупва се за кратко в черния дроб. Елиминационният полуживот от кръвната плазма е около 150 минути. Той се разгражда под действието на лизозомни ензими на бъбреците и се екскретира с урината.

20.7. ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ДИАРИЯ

Диария (диария) - чести или единични движения на червата с отделяне на течни изпражнения повече от 250 g / ден. Всяка диария е клинична проява на нарушена абсорбция на вода и електролити в червата. Четири механизма участват в патогенезата на диарията: чревна хиперсекреция, повишено осмотично налягане.

leniya в чревната кухина, нарушение на транзита на чревното съдържание и чревна хиперексудация. Диарията се счита за остра, ако продължителността й не надвишава 2-3 седмици, и хронична, ако продължава 4-6 седмици или повече.

Поради разнообразието на етиологията и патогенезата на диарията в терапевтичната практика се използват много значителен брой лекарства, които са разнообразни както по химична структура, така и по механизъм на действие. Тактиката на тяхното използване зависи от тежестта на основните и съпътстващи заболявания при този пациент. По-долу са дадени характеристиките на основните групи лекарства, използвани при лечението на пациенти с диария.

Антибактериални лекарства, като интетрикс *, нифуроксазид (ерсефурил *), дипендал-м, ентероседив *, се използват за диария с бактериална етиология. Intetrix * съдържа тиликвинол n-додецил сулфат, тилброхинол; dependal-m - фуразолидон и метронидазол; ентероседив * - стрептомицин, менадион натриев бисулфит и натриев цитрат.

Антидиарейно действие имат и бактериални препарати като бактисубтил*, ентерол*, хилак форте*. Бактисубтил* е бактериална култура IP-5832 под формата на спори, калциев карбонат, бяла глина, титанов оксид и желатин; enterol * съдържа лиофилизирана култура Saecharamyces doulardii;Хилак форте * съдържа стерилен концентрат от метаболитни продукти на нормалната чревна микрофлора: млечна киселина, лактоза, аминокиселини, мастни киселини.

адсорбенти.Смектит (смектит) съдържа диоктаедричен смектит, който има силни адсорбиращи свойства. Лекарството стабилизира мукозната бариера, попълвайки нейните дефекти, образувайки поливалентни връзки с гликопротеините на слузта; предпазва лигавицата на стомаха и червата от отрицателното въздействие на водородни йони, солна киселина, жлъчни соли, вируси, бактерии и други агресивни фактори.

Атапулгит (каопектат*) - естествен пречистен алуминиево-магнезиев силикат в колоидна форма (естествена смес от групата на палигорските минерали). Има антидиарейни, адсорбиращи, обгръщащи лечебни свойства. След поглъщане не се абсорбира, образува вид филм върху лигавицата на стомаха и червата. Адсорбира течности, токсични вещества, бактерии, намалява възпалението, нормализира чревната флора. Не се предписва за деца под 6-годишна възраст, лица със свръхчувствителност към това лекарство или пациенти с амебна дизентерия. Когато се използва с други лекарства, може да попречи на тяхното усвояване.

Tannacomp* съдържа танин албуминат, етакридин лактат. Има адстрингентно, антимикробно, антидиарично и противовъзпалително действие. Особено показан при лечение на пациенти с неспецифична диария (диария на пътника, промяна в диетата, внезапна промяна на климатичните условия и др.).

Регулатори на двигателната активност на стомаха и червата.Лоперамид (имодиум *) има антидиарейна активност, взаимодейства с опиатните рецептори на надлъжните и кръгови мускули на чревната стена, инхибира освобождаването на ацетилхолин и простагландини. Лекарството забавя перисталтиката и движението на чревното съдържимо. Около 40% от дозата, получена от пациента, се абсорбира в червата, до 95% от лекарството се свързва с плазмените протеини. Cmax се достига след 5 часа, не преминава през кръвно-мозъчната бариера, метаболизира се в черния дроб, T 1 / 2 от 9 до 14 часа, екскретира се с изпражненията и урината. Не е показан при пациенти със свръхчувствителност към лекарството, с чревна обструкция, през първия триместър на бременността. Може да причини главоболие, умора, задържане на изпражненията.

Октреотидът е синтетичен октапептиден аналог на соматостатин. Счита се за инхибитор на синтеза на активни секреторни агенти, включително пептиди и серотонин. Помага за намаляване на секрецията и чревната подвижност. След подкожно приложение се абсорбира бързо, Cmax до 5,2 mg / ml при доза от 100 μg се постига в рамките на 25-30 минути, 65% от приложената доза се свързва в плазмата с липопротеини и в по-малка степен към албумини. T 1/2 след инжектиране е 100 минути, продължителността на действие е около 12 часа 32% от непромененото лекарство се екскретира в урината. Противопоказан при бременност.

Лечебни растения: обикновен анасон*, пясъчно безсмъртниче*, бяло оманче*, обикновен риган*, женско биле*, блатен боб*, бял равнец*, боровинка*, череша* и др.

20.8. СЛАБИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВА

Запекът се отнася до бавно, трудно, рядко или системно непълно изпразване на червата с твърди, обикновено фекални маси. Най-честите причини са нарушения на процесите на образуване на фекални маси и тяхното преминаване през дебелото черво:

Нарушение на двигателната функция (дискинезия) на дебелото черво;

Отслабване на естественото желание за дефекация;

Промени в анатомичната структура на дебелото черво или заобикалящите го тъкани, които възпрепятстват нормалното движение на изпражненията.

Запекът се разделя на първичен, вторичен, идиопатичен. Причината за първичния запек са аномалии, малформации на дебелото черво и неговата инервация. Причината за вторичен запек са заболявания и увреждания на дебелото черво, както и заболявания на други органи и системи, протичащи с метаболитни нарушения. Идиопатичният запек се причинява от нарушена двигателна активност на ректума и дебелото черво, чиято причина е неизвестна, например инертно черво, идиопатичен мегаколон.

От патогенетична гледна точка запекът може да бъде разделен на три основни типа: хранителен, механичен и дискинетичен.

При лечението на пациенти със запек се използват следните групи

Осмотични лаксативи;

Лекарства, които инхибират абсорбцията на вода от червата;

Синтетични лаксативи;

Солни лаксативи;

Средства, които причиняват увеличаване на обема на изпражненията;

Средства за омекотяване на фекалните маси;

Лекарства, които стимулират чревния транзит.

осмотични лаксативи,съдържащи слабо абсорбирани въглехидрати: лактулоза (normaze *, dufalac *) или високомолекулни полимери, които допринасят за задържането на вода - макрогол (forlax *). Те повишават осмотичното налягане на химуса в тънките черва и насърчават секрецията на вода в неговия лумен.

Лактулоза - синтетичен полизахарид, намалява концентрацията на амониеви йони в кръвта с 25-50% и намалява тежестта на хепатогенната енцефалопатия; стимулира размножаването на млечнокисели бактерии и перисталтиката на дебелото черво, като действа слабително. В червата лактулозата се хидролизира до млечна и мравчена киселина и осмотичното налягане се повишава, съдържанието на червата се подкислява и изпразването му се подобрява. Действието настъпва 24-48 часа след приема; малко се абсорбира в кръвта, около 3% от приложената доза от лекарството се екскретира в урината. Лактулозата е противопоказана при хора с повишена чувствителност към това лекарство. Като странични ефекти могат да се отбележат диария, метеоризъм, прекомерна загуба на електролити.

Макрогол (Форлакс*) образува водородни връзки с водните молекули в чревния лумен, повишава осмотичното налягане в червата и обема на съдържащата се в него течност, засилва перисталтиката и има слабително действие. Не се абсорбира и не се метаболизира; слабителният ефект настъпва след 24-48 ч. Понякога могат да се появят коликообразни болки в долната част на корема и диария.

Лекарства, които инхибират абсорбцията на вода от червата

и стимулиране на секрецията чрез стимулиране на хеморецепторите на лигавицата на дебелото черво (антрагликозиди). Те включват препарати от листа на сена * (сеннозиди А и В; бекунис *, регулакс *, тисасен *) и сабура, корен от ревен *, слабителни плодове от зърнастец, кора от елша, рициново масло.

Препаратите от сена съдържат сумата от антрагликозиди от листата на сена остролистна и ангустифолия. Слабителният ефект се дължи на инхибиране на абсорбцията на натриеви йони, вода и стимулиране на секрецията на натрий и вода в чревния лумен поради повишаване на концентрацията на простагландин Е 2 в стената му. Това води до увеличаване на обема на чревното съдържимо и повишаване на чревната подвижност. След поглъщане ефектът се развива след 8-10 ч. Лекарствата не се абсорбират и нямат резорбтивен ефект.

Корените на далновидния ревен съдържат антрагликозиди и таногликозиди, както и техните свободни агликони: реумемодин, хризофанол, реин и др.; хризофанова киселина, смоли, багрила. Слабителният ефект настъпва 8-10 часа след приема и се дължи главно на емодин, реин и хризофанова киселина, които чрез дразнене на рецепторите на лигавицата на дебелото черво предизвикват засилване на неговата перисталтика и ускоряване на изпражненията.

Слабителни плодове на зърнастец (слабителни плодове на жостера *) съдържат свободни и свързани с гликозиди антрахинони и антраноли: рамноемодин, рамнокатартин; захар, пектин; слузни, оцветяващи вещества; флавоноиди; горчивината не е гликозид. Рамноцитрин, ксанторамнетин, кемпферол осигуряват освен слабително и противовъзпалително действие.

Кората от елша съдържа антрагликозиди: франгулин; кликофрангулин, франгулемодин; хризофанова киселина, както и танини, органични киселини, етерични масла, захари, алкалоиди. Слабителният ефект на зърнастец се дължи преди всичко на антрагликозиди и хризофанова киселина.

Рициновото масло се получава от семената на рициново зърно. Когато се приема през устата, той се разгражда от липаза в тънките черва, за да се образува

рицинолова киселина, която предизвиква дразнене на чревните рецептори и то по цялата му дължина и засилва перисталтиката. Слабителният ефект настъпва след 5-6 часа.

Синтетични лаксативи.Бисакодил (Dulcolax*) е синтетичен лаксатив, който има и карминативно действие. Това лекарство дразни рецепторите на лигавицата на дебелото черво, като по този начин увеличава производството на слуз, ускорява и засилва перисталтиката. Противопоказан при пациенти с остри възпалителни заболявания на коремната кухина.

Натриевият пикосулфат (гуталакс *) се хидролизира в червата под въздействието на сулфат-продуциращи бактерии и образува свободен дифенол (активен метаболит), който дразни рецепторите на лигавицата на дебелото черво и стимулира перисталтиката. Не се абсорбира, слабителният ефект настъпва след 6-12 ч. Не се препоръчва да се предписва на лица със свръхчувствителност към препарати от сена, с остри заболявания на храносмилателната система. Може да причини периодична коремна болка с колики.

солни лаксативи,като натриев сулфат, магнезиев сулфат, изкуствена карловарска сол*, като се абсорбират бавно от червата, променят осмотичното налягане в неговата кухина, което води до натрупване на вода, втечняване на изпражненията и повишено задвижване. Известна роля играе дразненето на рецепторите на чревната лигавица. Солните лаксативи, за разлика от антрагликозидите, действат в цялото черво. Показани са и при хранително отравяне, тъй като забавят притока на токсини в кръвта.

Средства, които причиняват увеличаване на обема на изпражненията.Тези лекарства включват нерезорбируеми дизахариди (сорбитол), водорасли * (ламинарид *), метилцелулоза, псилиум (фиберлак), калциев поликарбофил, трици, ленено семе. Ламинария * (морски водорасли) - кафяви водорасли, срещащи се под формата на гъсталаци по крайбрежието на Далечния изток, в Бяло и Черно море. Слабителното свойство се дължи на способността на водораслите да набъбват интензивно в чревния лумен, увеличавайки обема си, дразнейки мукозните рецептори и по този начин спомагайки за ускоряване на изпразването на червата. Лекарството не е показано на лица със свръхчувствителност към йод.

Омекотители за изпражненияулесняват преминаването им през червата. Към лекарствата от тази група спадат вазелин*, бадемово*, зехтин*, норгалакс*, натриев фосфат (Enimax epima*).

Лекарства, които стимулират чревния транзит.Тази група лекарства включва пшенични трици, дивизит, мукофалк *. Му-

kofalk * - гранули за приготвяне на перорална суспензия с мирис на ябълка или портокал. Това са хидрофилни влакна от външната обвивка на семената на псилиума. Хидрофилните влакна са способни да задържат вода в количества, много по-големи от тяхната маса. Лекарството предотвратява сгъстяването на чревното съдържимо и по този начин улеснява движението на червата. Практически не се абсорбира.

20.9. ПРОКИНЕТИКА

Прокинетици - лекарства, които нормализират двигателната активност на хранопровода, стомаха и червата. Те включват следните лекарства: метоклопрамид, домперидон, цизаприд, тегасерод и прукалоприд (сравнителните характеристики са дадени в таблици 20-10).

Таблица 20-10.Сравнителна характеристика на основните прокинетични лекарства

Тези лекарства се използват най-широко при следните заболявания:

Езофагеална дискинезия, рефлуксен езофагит;

Функционално нарушено храносмилане, неязвена (функционална) диспепсия;

синдром на раздразнените черва;

Антиперисталтична дискинезия на стомаха и дванадесетопръстника, придружена от гадене и повръщане;

Следоперативни нарушения на двигателната функция на стомаха и червата;

Органични заболявания на храносмилателната система, при които вторичните двигателни нарушения започват да доминират в клиничната картина на заболяването (гастрит, пептична язва, ентерит, колит, холецистит и др.).

Метоклопрамид.Лекарството е допаминов антагонист, нормализира нарушената двигателна активност на гладкомускулния апарат на стомашно-чревния тракт, повишава тонуса на долния езофагеален сфинктер, повишава тонуса и амплитудата на перисталтичните вълни на стомаха, насърчава движението на чревното съдържимо в горните отдели на тънките черва, действа антиспастично, помага за спиране на гадене и повръщане (виж . по-горе). Широко използван при рефлуксен езофагит, функционални двигателни нарушения на стомаха и червата.

Метоклопрамид се абсорбира бързо от червата, достигайки максимална плазмена концентрация 1-2 часа след еднократна доза. До 30% от лекарството се свързва с кръвните протеини, след което бързо се разпределя в тъканите на тялото. Ефектът продължава 1-2 часа; полуживотът е около 5-6 ч. До 85% от метоклопрамид се екскретира с урината.

Противопоказания: свръхчувствителност на пациента към лекарството, глаукома, феохромоцитом, екстрапирамидни нарушения, бременност. При продължителна употреба на метоклопрамид може да се появи сухота в устата, диария, повишена сънливост, екстрапирамидни нарушения и понякога кожни обриви.

Домперидон.Лекарството блокира централните допаминови (D 2) рецептори, увеличава продължителността на перисталтичните контракции на антрума на стомаха и дванадесетопръстника, нормализира функцията на долния езофагеален сфинктер, насърчава движението на стомашно и чревно съдържание, намалява проявите на гадене и повръщане (виж по-горе). Използва се при нарушения на двигателната активност на хранопровода, стомаха и началните отдели на червата. Доказано е, че домперидон, в сравнение с други про-

кинетика, по-добре нормализира подвижността на хранопровода, гладките мускули на стомаха и началните отдели на червата. Той е по-ефективен при лечение на пациенти с анорексия, гадене, повръщане, болки в корема, ранно засищане, подуване на корема, особено при пациенти с диабетна гастропатия.

Общоприето е, че метоклопрамид и домпериодон остават много ефективни и значими лекарства при лечението на стомашни и чревни дискинезии в педиатричната практика. Метоклопрамид в такава ситуация е по-малко удобен, тъй като понякога причинява сънливост, астения.

Домпериодон се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация в кръвта се достига след един час. До 90% от лекарството се свързва с кръвните протеини. Слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера. Полуживотът е 7-9 ч. 31% от метаболитите на домперидон се екскретират в урината; с изпражнения - 66%. Не се препоръчва да се предписва лекарството на лица със свръхчувствителност към него, с стомашно-чревно кървене, чревна обструкция, бременност. Понякога пациентът може да изпита главоболие, замаяност, сухота в устата, задържане на изпражненията, уртикария, докато приема лекарството.

Цизаприд.Лекарството възбужда серотониновите рецептори и по този начин допринася за по-бързото освобождаване на ацетилхолин от холинергичните неврони на мезентериалния плексус. Това води до повишаване на чувствителността на m-холинергичните рецептори на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт към него, което от своя страна стимулира тонуса и двигателната активност на хранопровода, стомаха и червата, нормализира дейността на сфинктерите на стомашно-чревния тракт и насърчава задвижването на храната от стомаха и химуса в червата.

Цизаприд се абсорбира бързо от червата, достигайки максимална плазмена концентрация за 1,0-1,5 ч. Бионаличността е 35-40%. Свързва се с кръвните протеини, главно албумин, с 97-98%. В черния дроб той претърпява интензивно N-деалкилиране с участието на цитохром Р-450 изоензим 3A4 и се превръща в неактивен метаболит норцисаприд. Около 10% от лекарството се екскретира непроменено в урината и изпражненията. Антихолинестеразните лекарства и m-холиномиметиците засилват ефекта, циметидинът ускорява абсорбцията. Кетоконазол, еритромицин, кларитромицин повишават концентрацията на цизаприд в кръвта, което увеличава риска от развитие на аритмии.

Цизапридът се използва най-широко при лечението на пациенти с дискинезии на хранопровода, стомаха и червата, причинени от много причини, възникващи както като основно заболяване,

и вторични, например рефлуксен езофагит, неязвена диспепсия, синдром на раздразнените черва и др.

При използване на цизаприд могат да се появят нежелани реакции като замаяност, екстрапирамидни нарушения, конвулсивни мускулни потрепвания, сънливост, главоболие, епизодични сърдечни аритмии, гадене, повръщане и редица други.

Следните заболявания се считат за противопоказания за употребата на цизаприд: свръхчувствителност към лекарството; остри заболявания на храносмилателната система: стомашно-чревно кървене; чревна непроходимост; перфорация на стомаха или червата; бременност и период на кърмене.

Доказано е, че цизаприд в редки случаи удължава Q-Tна електрокардиограмата, на фона на която могат да възникнат животозастрашаващи ритъмни нарушения (вентрикуларна тахикардия "пирует"). Смята се, че този ефект на цизаприд в по-голямата част от случаите се дължи на неговата нерационална употреба: предозиране на лекарството, комбинация с лекарства, които инхибират активността на цитохром Р-450 изоензима CYP3A4 (макролидни антибиотици). Отрицателните ефекти на цизаприд могат да възникнат при ниски нива на калций, калий, магнезий в кръвта; с дълбоки нарушения на чернодробната функция; с вроден Q-T синдром.

Изисква се повишено внимание, когато се предписва цизаприд на недоносени бебета в рамките на три месеца след раждането.

20.10. ЛЕКАРСТВА ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ ПРИ ЧРЕВНА ДИСБАКТЕРИОЗА

Дисбактериозата е състояние, характеризиращо се с нарушение на подвижния баланс на чревната микрофлора с поява на значително количество микроби в тънките черва и промяна в микробния състав на дебелото черво. Крайната степен на чревна дисбактериоза е появата на бактерии от стомашно-чревния тракт в кръвта (бактериемия) или дори развитието на сепсис.

Сама по себе си дисбактериозата не е самостоятелно заболяване. Това се случва, когато има нарушение на чревното храносмилане, дискинезия на стомаха и червата, промени в местния имунитет, с употребата на антибиотици и други лекарства, с редица заболявания на стомаха и червата, след хирургични интервенции и др. на дисбактериоза в различни комбинации се срещат при почти всички пациенти с хронични заболявания на червата, с определени промени в храненето и излагане на определени фактори

околен свят. В основата си чревната дисбактериоза е бактериологично понятие, а не нозологична форма.

При лечението на пациенти с чревна дисбактериоза се използват различни лекарства. Те включват следните лекарства.

Противогъбични лекарства: тетрациклини, пеницилини, цефалоспорини, флуорохинолони, метронидазол, интетрикс *, ерсефурил *, фуразолидон; сулфатни лекарства (фталазол *, сулгин *).

Противогъбични лекарства.

Бактериални препарати: бифидобактерии бифидум (бифидумбактерин *), бифиформ *, ацидофилни лактобацили (лактобактерин *), бактисубтил *, линекс *, ентерол * и др.

Продукти от микробния метаболизъм: хилак форте *.

Регулатори на храносмилането и чревната подвижност: ензимни препарати и препарати, съдържащи жлъчни компоненти (panzinorm forte-N *, digestal *, festal *, enzistal * и др.); газогонни препарати; лекарства, които възстановяват нарушената пропулсивна функция на червата (лоперамид, тримебутин).

Имуномодулатори: екстракт от тимус (тактивин*, тималин*), тимоген*, имунал* и др.

Лечебни растения и препарати от естествен произход.

лаксативи.

Антидиарични средства.

Характеристиките и клиничните и фармакологичните характеристики на тези лекарства са описани основно по-горе. По-подробно ще се спрем на бактериални препарати и препарати от микробен метаболизъм, използвани за нормализиране на чревната микрофлора.

Бактисуптил*.Една капсула съдържа най-малко 1 милиард чиста суха култура от бактериален щам IP 5832 с вегетативни спори. При навлизане в червата допринася за коригиране на физиологичния баланс на микрофлората. Вегетативните форми на бактериите, съдържащи се в препарата, отделят ензими, които разграждат въглехидратите, мазнините, протеините и в създадената от тях кисела среда предотвратяват процесите на гниене. В допълнение, бактисуптил оптимизира синтеза на витамини от група В и Р в червата.

Бифидумбактерин*.Произвежда се в торби от алуминиево фолио. Едно саше съдържа 5x10 8 CFU лиофилизирани микробни клетки от живи бифидобактерии с антагонистична активност

щам Bifidobacterium bifidum N 1, пречистен от култивационната среда и 0,85 лактозо-бифидогенен фактор. Bifidumbacterin * в този случай е антагонист на повечето патогенни и опортюнистични микроорганизми на дебелото черво. В допълнение, лекарството стимулира процеса на храносмилане, повишава неспецифичната устойчивост на тялото. Показан е при лечение на пациенти с чревна дисбактериоза, възникнала по време на употребата на антибиотици, хормони; по време на лъчева и химиотерапия; при пациенти в следоперативния период; със синдром на раздразнените черва и други заболявания на дебелото черво. При възрастни се приемат по 1-2 сашета 3 пъти на ден; съдържанието се смесва с течната част на храната при стайна температура.

Бифиформ *.Капсулите на лекарството, които се разтварят в червата, съдържат най-малко 10 7 бифидум бактерии, както и 10 7 ентерококи. Лекарството се използва по 1-2 капсули на ден по време на хранене.

Хилак форте*. 100 ml перорални капки съдържат безмикробен воден субстрат от бактериални метаболитни продукти Ешерихия коли DSM 4087, Streptococcus feecalis DSM 4086, лактобацилус ацидофилус DSM 4149, Lactobacillus helveticus DSM 4149 и други необходими компоненти. Лекарството нормализира чревната микрофлора, влияе върху синтеза на епителните клетки на лигавицата, нормализира рН на дебелото черво и водно-електролитния баланс. Използва се при чревна дисбактериоза, причинена от различни причини.

Линекс.Една капсула от лекарството съдържа 1,2x107 млечнокисели лиофилизирани бактерии. Млечнокисели бактерии, които са част от лекарството, произвеждат млечна киселина и в по-малка степен оцетна и пропилей. Те участват в резорбцията на монозахаридите, стабилизират мембраните на чревните епителни клетки и регулират абсорбцията на електролити. Подкисляването на чревния лумен забавя растежа на патогенни и опортюнистични микроорганизми. Като цяло, по време на курса на лечение с Linex, чревната микрофлора се нормализира. Дозата за възрастни е 2 капсули 3 пъти на ден.

H2 блокери на хистаминовите рецептори(Английски) Н2-рецепторни антагонисти) - лекарства, предназначени за лечение на киселинно-зависими заболявания на стомашно-чревния тракт. Механизмът на действие на Н2 блокерите се основава на блокирането на Н2 рецепторите (наричани още хистамин) върху париеталните клетки на стомашната лигавица и поради тази причина намаляване на производството и навлизането на солна киселина в стомашния лумен. Те принадлежат към противоязвени антисекреторни лекарства.

Видове H2 блокери

Анатомо-терапевтично-химичната класификация (ATC) в раздел "A02 Лекарства за лечение на заболявания, свързани с киселинни нарушения" съдържа група:

A02BA Блокери на Н2-хистаминовите рецептори
A02BA01 Циметидин
A02BA02 Ранитидин
A02BA03 Фамотидин
A02BA04 Низатидин
A02BA05 Ниперотидин
A02BA06 Роксатидин
A02BA07 Ранитидин бисмутов цитрат
A02BA08 Лафутидин
A02BA51 Циметидин и други лекарства
A02BA53 Фамотидин и други лекарства

С постановление на правителството на Руската федерация от 30 декември 2009 г. № 2135-r следните блокери на H2-хистаминовите рецептори са включени в списъка на жизненоважните и основни лекарства:

• ранитидин - разтвор за интравенозно и интрамускулно приложение; инжекция; таблетки с покритие; филмирани таблетки
• фамотидин - лиофилизат за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение; таблетки с покритие; филмирани таблетки.

От историята на H2 блокерите на хистаминовите рецептори

Историята на блокерите на Н2-хистаминовите рецептори започва през 1972 г., когато под ръководството на Джеймс Блек в лабораторията на Смит Клайн Френч в Англия, след преодоляване на първоначалните трудности, са синтезирани голям брой съединения, подобни по структура на молекулата на хистамин и учи. Ефективните и безопасни съединения, идентифицирани на предклиничния етап, бяха прехвърлени в клинични изпитвания. Първият селективен H2-блокер burimamide не беше достатъчно ефективен. Структурата на буримамида беше донякъде променена и беше получен по-активен метамид. Клиничните проучвания на това лекарство показват добра ефикасност, но неочаквано висока токсичност, проявяваща се под формата на гранулоцитопения. Допълнителни усилия доведоха до създаването на циметидин. Циметидин успешно премина клинични изпитания и беше одобрен през 1974 г. като първият селективен блокер на Н2 рецепторите. Това изигра революционна роля в гастроентерологията, като значително намали броя на ваготомиите. За това откритие Джеймс Блек получава Нобелова награда през 1988 г. H2 блокерите обаче не контролират напълно блокирането на производството на солна киселина, тъй като засягат само част от механизма, участващ в нейното производство. Те намаляват секрецията, причинена от хистамин, но не повлияват стимулантите на секрецията като гастрин и ацетилхолин. Това, както и страничните ефекти, ефектът на "" при отмяна, ориентира фармаколозите към търсенето на нови лекарства, които намаляват киселинността на стомаха (Havkin A.I., Zhikhareva) N.S.).

При лечението на пациенти с улцерозно гастродуоденално кървене не се препоръчва употребата на H2-блокери, за предпочитане е употребата на инхибитори на протонната помпа (Руското дружество на хирурзите).

Резистентност към Н2 блокери

Когато се лекуват както с блокери на хистамин Н2-рецепторите, така и с инхибитори на протонната помпа, 1-5% от пациентите имат пълна резистентност към това лекарство. При тези пациенти, когато се наблюдава рН на стомаха, няма значителна промяна в нивото на интрагастралната киселинност. Има случаи на резистентност само към една група лекарства: блокери на H2-рецепторите от 2-ро поколение на хистамин (ранитидин) или 3-то поколение (фамотидин), или всяка група инхибитори на протонната помпа. Увеличаването на дозата в случай на резистентност към лекарството, като правило, е неефективно и се изисква заместването му с друг вид лекарство (Rapoport I.S. et al.).

Сравнителна характеристика на Н2 блокерите

Някои фармакокинетични характеристики на H2-блокерите (S.V. Belmer et al.):

Сравнителни характеристики на H2-блокери (Kornienko E.A., Fadina S.A.):

Индекс	Циметидин	Ранитидин	фамотидин	Низатидин	Роксатидин
Еквивалентни дози (mg)	800	300	40	300	150
Степента на инхибиране на производството на HCl за 24 часа (%)	40-60	70	90	70-80	60-70
Продължителност на инхибирането на нощната базална секреция (часове)	2-5	8-10	10-12	10-12	12-16
Ефект върху серумните нива на гастрин	повдига	повдига	не се променя	не се променя	не се променя
Честота на страничните ефекти (%)	3,2	2,7	1,3	Рядко	Рядко

H2 блокери и свързана с Clostridium difficile диария

Причинената инфекция Clostridium difficileе сериозен проблем за общественото здраве. Има доказателства за връзка между лечението с антисекреторни лекарства и развитието на Clostridium difficile- свързана диария. Съществува и връзка между терапията с Н2 блокери и Clostridium difficile- свързана диария. Освен това пациентите, които допълнително са получавали антибиотици, са много по-склонни да развият такава диария. Брой пациенти, които ще бъдат лекувани с Н2 блокери за един случай Clostridium difficile-свързаната диария до 14-ия ден след изписване от болницата при пациенти, лекувани или нелекувани с антибиотици, е съответно 58 и 425 (Tleyjeh I.M. et al, PLoS One. 2013;8(3):e56498).

Професионални медицински статии, посветени на лечението на стомашно-чревни заболявания с H2-блокери на хистаминовите рецептори

• Алексеенко S.A., Логинов A.F., Максимова I.D. Използването на малки дози H2-блокери от III поколение при лечение на диспепсия // Consilium-Medicum. - 2005. - Том 7. - № 2.


• Охлобистин А.В. Използването на блокери на хистамин Н2 рецептор в гастроентерологията // RMJ. Заболявания на храносмилателната система. - 2002. - Т.4. - № 1.


• Търговски наименования на H2 блокериВ Русия са регистрирани (регистрирани) следните Н2-блокери на хистаминовите рецептори:
  • активно вещество циметидин: Алтрамет, Апо-циметидин, Беломет, Хистодил, Дженаметидин, Неутронорм, Ново-циметин, Примамет, Симезан, Тагамет, Улкузал, Улкометин, Цемидин, Цигамет, Цимегексал, Цимедин, Цимет, Циметидин, Циметидин Ланахер, Циметидин-Ривофарм
  • активно вещество ранитидин: Asitek, Acidex, Acilok, Vero-Ranitidine, Gistak, Zantak, Zantin, Zoran, Raniberl 150, Ranigast, Ranisan, Ranison, Ranitidine, Ranitidine Vramed, Ranitidine SEDIKO, Ranitidine-AKOS, Ranitidine-Acri, Ranitidine-BMS, Ranitidine-ratiopharm , Ранитидин-Ферейн, Ранитидин хидрохлорид, Ранитидин обвити таблетки, Ранитин, Рантаг, Рантак, Ренкс, Улкодин, Улран, Язитин
  • активно вещество фамотидин: Антодин, Блокацид, Гастероген, Гастрозидин, Квамател, Квамател мини, Лецедил, Пепсидин, Улфамид, Улцеран, Фамонит, Фамопсин, Фамосан, Фамотел, Фамотидин, Фамотидин-ICN, Фамотидин-АКОС, Фамотидин-Акри, Фамотидин-Апо, Фамоцид
  • активно вещество низатидин: Аксид
  • активно вещество роксатидин: Роксана
  • активно вещество ранитидин бисмутов цитрат: Пилорид
  Лекарства със активно вещество ниперотидини лафутидин не са регистрирани в Русия.
  
  Следните марки H2 блокери са регистрирани в САЩ:
  

  В Япония, освен "конвенционалните", са регистрирани лекарства с активна съставка лафутидин: Протекадин и Стогар.

Тази група е сред водещите фармакологични препарати, принадлежи към средствата на избор при лечението на пептична язва. Откриването на блокери на H2 хистаминови рецептори през последните две десетилетия се счита за най-голямото в медицината, което помага за решаването на икономически (достъпна цена) и социални проблеми. Благодарение на H2-блокерите, резултатите от лечението на пептични язви се подобриха значително, хирургичните интервенции бяха използвани възможно най-рядко и качеството на живот на пациентите се подобри. "Циметидин" се нарича "златен стандарт" при лечението на язви, "Ранитидин" през 1998 г. става рекордьор по продажби във фармакологията. Голям плюс е ниската цена и в същото време ефективността на лекарствата.

Използване

Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори се използват за лечение на киселинно-зависими стомашно-чревни заболявания. Механизмът на действие е блокиране на Н2 рецепторите (в противен случай те се наричат ​​хистамин) клетки на стомашната лигавица. Поради тази причина се намалява производството и навлизането в лумена на стомаха на солна киселина. Тази група лекарства принадлежи към антисекреторните

Най-често блокерите на Н2 хистаминовите рецептори се използват при прояви на пептична язва. H2 блокерите не само намаляват производството на солна киселина, но също така потискат пепсина, докато стомашната слуз се увеличава, синтезът на простагландини се увеличава тук и секрецията на бикарбонати се увеличава. Двигателната функция на стомаха се нормализира, микроциркулацията се подобрява.

Показания за употреба на H2-блокери:

• гастроезофагеален рефлукс;
• хроничен и остър панкреатит;
• диспепсия;
• Синдром на Zollinger-Ellison;
• заболявания, предизвикани от респираторен рефлукс;
• хроничен гастрит и дуоденит;
• хранопровод на Барет;
• язви на лигавицата на хранопровода;
• стомашна язва;
• язви лекарствени и симптоматични;
• хронична диспепсия с ретростернална и епигастрална болка;
• системна мастоцитоза;
• за профилактика на стресови язви;
• Синдром на Менделсон;
• профилактика на аспирационна пневмония;
• кървене от горната част на стомашно-чревния тракт.

Хистамин Н2 рецепторни блокери: класификация на лекарствата

Има класификация на тази група лекарства. Те са разделени по поколения:

• Първото поколение включва Циметидин.
• "Ранитидин" е блокер на Н2 хистаминовите рецептори от второ поколение.
• III поколение включва "Фамотидин".
• Низатидин принадлежи към IV поколение.
• V поколението включва "Роксатидин".

"Циметидин" е най-малко хидрофилен, поради това полуживотът е много кратък, докато чернодробният метаболизъм е значителен. Блокерът взаимодейства с цитохромите Р-450 (микрозомален ензим), като същевременно променя скоростта на чернодробния метаболизъм на ксенобиотика. "Циметидин" е универсален инхибитор на чернодробния метаболизъм сред повечето лекарства. В тази връзка той е в състояние да влезе във фармакокинетично взаимодействие, следователно е възможна кумулация и повишен риск от странични ефекти.

Сред всички H2 блокери, Cimetidine прониква по-добре в тъканите, което също води до повишени странични ефекти. Той измества ендогенния тестостерон от връзката му с периферните рецептори, като по този начин причинява сексуална дисфункция, води до намаляване на потентността, развива импотентност и гинекомастия. "Циметидин" може да причини главоболие, диария, преходна миалгия и артралгия, повишен креатинин в кръвта, хематологични промени, лезии на ЦНС, имуносупресивни ефекти, кардиотоксични ефекти. Блокерът на Н2 хистаминовите рецептори от III поколение - "Фамотидин" - прониква по-малко в тъканите и органите, като по този начин намалява броя на страничните ефекти. Не причинявайте сексуални разстройства и лекарства от следващите поколения - "Ранитидин", "Низатидин", "Роксатидин". Всички те не взаимодействат с андрогените.

Сравнителна характеристика на лекарствата

Имаше описания на блокери на Н2 хистаминови рецептори (препарати от поколение екстра-клас), името е "Ебротидин", подчертава се "Ранитидин бисмутов цитрат", това не е проста смес, а сложно съединение. Тук основата - ранитидин - се свързва с тривалентен бисмус цитрат.

Блокерите на Н2 хистаминовите рецептори III поколение "Фамотидин" и II - "Ранитидин" - имат по-голяма селективност от "Циметидин". Селективността е зависим от дозата и относителен феномен. "Фамотидин" и "Ранитидин" по-селективно от "Цинитидин" засягат Н2 рецепторите. За сравнение: "Фамотидин" е осем пъти по-мощен от "Ранитидин", "Цинитидин" - четиридесет пъти. Разликите в ефикасността се определят от данните за еквивалентността на дозата на различни H2-блокери, които влияят върху потискането на солната киселина. Силата на връзките с рецепторите също определя продължителността на експозицията. Ако лекарството е силно свързано с рецептора, дисоциира се бавно, продължителността на ефекта се определя. Върху основната секреция "Фамотидин" засяга най-дълго. Проучванията показват, че "Циметидин" осигурява намаляване на базалната секреция за 5 часа, "Ранитидин" - 7-8 часа, 12 часа - "Фамотидин".

Н2 блокерите принадлежат към групата на хидрофилните лекарства. Сред всички поколения Циметидин е по-малко хидрофилен от другите, но умерено липофилен. Това му дава възможност лесно да проникне в различни органи, да повлияе на H2 рецепторите, което води до много странични ефекти. "Фамотидин" и "Ранитидин" се считат за силно хидрофилни, те проникват слабо през тъканите, техният преобладаващ ефект върху Н2 рецепторите на париеталните клетки.

Максималният брой странични ефекти в "Циметидин". "Фамотидин" и "Ранитидин", поради промени в химичната структура, не влияят върху метаболизиращите чернодробни ензими и дават по-малко странични ефекти.

История

Историята на тази група H2-блокери започва през 1972 г. Английска компания в лабораторията под ръководството на Джеймс Блек изследва и синтезира огромен брой съединения, които са подобни по структура на молекулата на хистамин. След като бяха идентифицирани безопасни съединения, те бяха прехвърлени към клинични изпитвания. Първият буриамиден блокер не беше напълно ефективен. Структурата му беше променена, получи се метиамид. Клиничните проучвания показват по-голяма ефикасност, но по-голямата токсичност се проявява под формата на гранулоцитопения. По-нататъшната работа доведе до откриването на "Циметидин" (I поколение лекарства). Лекарството премина успешни клинични изпитвания, през 1974 г. беше одобрено. Тогава блокерите на хистаминовите Н2 рецептори започнаха да се използват в клиничната практика, това беше революция в гастроентерологията. Джеймс Блек получава Нобелова награда през 1988 г. за това откритие.

Науката не стои неподвижна. Поради множеството странични ефекти на Циметидин, фармаколозите започнаха да се фокусират върху намирането на по-ефективни съединения. Така бяха открити други нови H2 блокери на хистаминовите рецептори. Лекарствата намаляват секрецията, но не засягат нейните стимуланти (ацетилхолин, гастрин). Страничните ефекти, "киселинният отскок" насочват учените към търсене на нови средства за намаляване на киселинността.

остаряла медицина

Има по-модерен клас лекарства, наречени инхибитори на протонната помпа. Те са по-добри в потискането на киселината, в минималните странични ефекти, във времето на излагане на блокери на хистамин Н2 рецептор. Лекарствата, чиито имена са изброени по-горе, все още се използват доста често в клиничната практика поради генетиката, поради икономически причини (по-често това е фамотидин или ранитидин).

Съвременните антисекреторни средства, използвани за намаляване на количеството солна киселина, се разделят на два големи класа: инхибитори на протонната помпа (PPI), както и блокери на хистамин Н2 рецептор. Последните лекарства се характеризират с ефекта на тахифилаксия, когато многократното приложение води до намаляване на терапевтичния ефект. ИПП нямат този недостатък и затова, за разлика от H2 блокерите, се препоръчват за продължителна терапия.

Феноменът на развитие на тахифилаксия при приемане на H2-блокери се наблюдава от началото на терапията в рамките на 42 часа. При лечението на язва не се препоръчва употребата на H2-блокери, предпочитание се дава на инхибиторите на протонната помпа.

съпротива

В някои случаи хистамин H2 блокерите са изброени по-горе), както и PPI препаратите понякога предизвикват резистентност. При проследяване на pH на стомашната среда при такива пациенти не се откриват промени в нивото на вътрестомашната киселинност. Понякога се откриват случаи на резистентност към всяка група H2-блокери от 2-ро или 3-то поколение или към инхибитори на протонната помпа. Освен това увеличаването на дозата в такива случаи не дава резултат, необходимо е да изберете друг вид лекарство. Изследването на някои H2-блокери, както и омепразол (PPI) показва, че от 1 до 5% от случаите нямат промени в дневната pH-метрия. При динамично наблюдение на процеса на лечение на киселинна зависимост се счита за най-рационалната схема, при която ежедневната рН-метрия се изследва на първия, а след това на петия и седмия ден от терапията. Наличието на пациенти с пълна резистентност показва, че в медицинската практика няма лекарство, което да има абсолютна ефективност.

Странични ефекти

Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори причиняват странични ефекти с различна честота. Употребата на "Циметидин" ги причинява в 3,2% от случаите. Фамотидин - 1,3%, Ранитидин - 2,7% Страничните ефекти включват:

• Замаяност, главоболие, безпокойство, умора, сънливост, объркване, депресия, възбуда, халюцинации, неволеви движения, зрителни нарушения.
• Аритмия, включително брадикардия, тахикардия, екстрасистолия, асистолия.
• Диария или запек, коремна болка, повръщане, гадене.
• Остър панкреатит.
• Свръхчувствителност (треска, обрив, миалгия, анафилактичен шок, артралгия, еритема мултиформе, ангиоедем).
• Промени в чернодробните функционални тестове, смесен или холистичен хепатит със или без жълтеница.
• Повишен креатинин.
• Хематопоетични нарушения (левкопения, панцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения, апластична анемия и церебрална хипоплазия, хемолитична имунна анемия.
• Импотентност.
• гинекомастия.
• алопеция.
• Намалено либидо.

Фамотидин има най-много странични ефекти върху стомашно-чревния тракт, като често се развива диария, в редки случаи, напротив, възниква запек. Диарията възниква поради антисекреторни ефекти. Поради факта, че количеството солна киселина в стомаха намалява, нивото на pH се повишава. В този случай пепсиногенът по-бавно се превръща в пепсин, който помага за разграждането на протеините. Храносмилането е нарушено и най-често се развива диария.

Противопоказания

Хистамин Н2 рецепторните блокери включват редица лекарства, които имат следните противопоказания за употреба:

• Нарушения в работата на бъбреците и черния дроб.
• Цироза на черния дроб (портосистемна енцефалопатия в историята).
• Кърмене.
• Свръхчувствителност към всяко лекарство от тази група.
• Бременност
• Деца под 14 години.

Взаимодействие с други инструменти

Н2 блокерите на хистаминовите рецептори, чийто механизъм на действие вече е разбран, имат определени фармакокинетични лекарствени взаимодействия.

абсорбция в стомаха.Поради антисекреторните ефекти, H2-блокерите са в състояние да повлияят на абсорбцията на тези електролитни лекарства, където има зависимост от рН, тъй като степента на дифузия и йонизация може да намалее в лекарствата. "Циметидин" е в състояние да намали абсорбцията на лекарства като "Антипирин", "Кетоконазол", "Аминазин" и различни железни препарати. За да се избегне такава малабсорбция, лекарствата трябва да се приемат 1-2 часа преди употребата на H2-блокери.

чернодробен метаболизъм.Блокерите на Н2 хистаминовите рецептори (особено препарати от първо поколение) активно взаимодействат с цитохром Р-450, който е основният окислител на черния дроб. В същото време полуживотът се увеличава, ефектът може да се удължи и да възникне предозиране на лекарството, което се метаболизира с повече от 74%. Циметидинът реагира най-силно с цитохром Р-450, 10 пъти повече от ранитидин. Взаимодействието с "Фамотидин" изобщо не се случва. Поради тази причина, когато се използва ранитидин и фамотидин, няма нарушение на чернодробния метаболизъм на лекарствата или се проявява в малка степен. При използване на циметидин клирънсът на лекарствата се намалява с около 40% и това е клинично значимо.

Скорост на чернодробния кръвен поток. Възможно е да се намали скоростта на чернодробния кръвен поток до 40%, когато се използва циметидин, както и ранитидин, възможно е да се намали системният метаболизъм на лекарства с висок клирънс. "Фамотидин" в тези случаи не променя скоростта на порталния кръвен поток.

тубулна екскреция на бъбреците. H2-блокерите се екскретират с активна секреция на тубулите на бъбреците. В тези случаи са възможни взаимодействия с едновременни лекарства, ако те се екскретират по едни и същи механизми. "Иметидин" и "Ранитидин" са в състояние да намалят бъбречната екскреция до 35% от новокаинамид, хинидин, ацетилновокаинамид. "Фамотидин" не влияе върху екскрецията на тези лекарства. В допълнение, неговата терапевтична доза е в състояние да осигури ниска плазмена концентрация, която няма да се конкурира значително с други агенти в нивата на калциева секреция.

Фармакодинамични взаимодействия.Взаимодействието на Н2-блокерите с групи от други антисекреторни лекарства може да повиши терапевтичната ефикасност (например с антихолинергици). Комбинацията с лекарства, които действат върху Helicobacter (лекарства на метронидазол, бисмут, тетрациклин, кларитромицин, амоксицилин) ускорява затягането на пептичните язви.

Установени са фармакодинамични неблагоприятни взаимодействия при комбиниране с лекарства, съдържащи тестостерон. Хормонът "циметидин" се измества от връзката си с рецепторите с 20%, докато концентрацията в кръвната плазма се увеличава. "Фамотидин" и "Ранитидин" нямат подобен ефект.

Търговски наименования

В нашата страна са регистрирани и разрешени за продажба следните препарати от H2-блокери:

"циметидин"

Търговски наименования: Altramet, Belomet, Apo-cimetidine, Yenametidine, Histodil, Novo-cimetine, Neutronorm, Tagamet, Simesan, Primamet, Cemidin , "Ulcometin", "Ulkuzal", "Cymet", "Cimehexal", "Cygamet", " Циметидин-Ривофарм", "Циметидин Lannacher".

"ранитидин"

Търговски наименования: "Acilok", "Ranitidine Vramed", "Atsideks", "Asitek", "Histak", "Vero-ranitidin", "Zoran", "Zantin", "Ranitidine Sediko", "Zantak", "Ranigast" , "Raniberl 150", "Ranitidine", "Ranison", "Ranisan", "Ranitidine Akos", "Ranitidine BMS", "Ranitin", "Rantak", "Ranx", "Rantag", "Yazitin", "Ulran" “, „Улкодин”.

"Фамотидин"

Търговски наименования: "Gasterogen", "Blokatsid", "Antodin", "Kvamatel", "Gastrosidin", "Lecedil", "Ulfamid", "Pepsidin", "Famonit", "Famotel", "Famosan", "Famopsin" , Фамотидин Акос, Фамоцид, Фамотидин Апо, Фамотидин Акри.

"низатидин". Търговско наименование "Axid".

„Роксатидин". Търговско наименование "Roxan".

„Ранитидин бисмутов цитрат". Търговско наименование "Pylorid".

Блокерите на хистаминовите Н2 рецептори са сред най-често използваните лекарства против язва днес. В клиничната практика са използвани няколко поколения от тези лекарства. След циметидин, който в продължение на няколко години беше единственият представител на блокерите на хистаминовите Н2-рецептори, бяха синтезирани последователно ранитидин, фамотидин и малко по-късно низатидин и роксатидин. Високата противоязвена активност на блокерите на хистаминовите Н2 рецептори се дължи главно на способността им да намаляват производството на солна киселина.

Препарати с циметидин

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Histodil

Активната съставка е циметидин. Потиска производството на солна киселина, както основно, така и стимулирано от хистамин, гастрин и ацетилхолин. Намалява активността на пепсина. Показан за лечение на стомашни язви в обострената фаза. Предлага се под формата на таблетки от 200 mg и под формата на инжекционен разтвор от 200 mg в ампула (2 ml).

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Primamet

Оригиналното лекарство на компанията, чиято активна съставка е циметидин. Таблетките Примамет са предназначени за тези, които страдат от повишена киселинност на стомашния сок. Използването на конвенционални неутрализатори на солна киселина в повечето случаи носи само временно облекчение. Primamet действа по-ефективно - не неутрализира излишната солна киселина, но засяга секреторните клетки на стомаха, предотвратявайки прекомерното му образуване. Така киселинността на стомашния сок намалява за дълъг период от време, изчезват стомашни болки и разстройства, свързани с лошо храносмилане. В рамките на един час след приема на една таблетка Primamet, дискомфортът и болката, свързани с повишената киселинност на стомашния сок, напълно се елиминират. Предлага се в таблетки от 200 mg.

Хистамин H2 рецепторен блокер за стомашни язви: Циметидин

Принадлежи към групата на противоязвените лекарства, които намаляват активността на киселинно-пептичния фактор. Лекарството инхибира производството на солна киселина и пепсин. Използва се както във фазата на обостряне на пептична язва, така и за профилактика на рецидив на стомашна язва. Циметидин се предлага под формата на филмирани таблетки от 200 mg.

Препарати с ранитидин

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Gistak

Златен стандарт в лечението на стомашни язви и други киселинно-пептични заболявания. Има редица предимства: висок процент на излекуване на пептична язва, бързо и трайно облекчаване на болката, възможност за комбиниране с други лекарства за лечение на стомашна язва, възможност за дълготрайна профилактика на рецидив, липса на странични ефекти дори при продължителна употреба не засяга черния дроб, не причинява импотентност и гинекомастия. Действието на единична доза продължава 12 часа. След прием на Гистак под формата на ефервесцентни таблетки ефектът е по-изразен и настъпва по-рано. Лекарството предотвратява обратния хладник на стомашно съдържимо в хранопровода. Храненето не влияе върху абсорбцията на лекарството. Максималната концентрация се достига при перорално приложение след 1-2 часа. Gistak е лекарство с висока безопасност. Gistak е единственият наличен ранитидин в проста и ефервесцентна форма. Предлага се под формата на обвити таблетки, 75, 150 и 300 mg; ефервесцентни таблетки от 150 mg и в ампули за инжекции от 50 mg - 2 ml.

Хистамин H2 рецепторен блокер за стомашни язви: Zantac

Специфичен бързодействащ блокер на хистаминовите Н2 рецептори. Zantac е лекарство номер едно в лечението на стомашни язви. Има висока ефективност при лечение, гарантирано бързо обезболяващо действие, пълна безопасност при продължителна употреба, значително подобрява качеството на живот на пациента. Zantac потиска производството на стомашен сок, като намалява както обема, така и съдържанието на солна киселина и пепсин (агресивни фактори) в него. Продължителността на действие при еднократно перорално приложение е 12 часа. Максималната концентрация в кръвната плазма при интрамускулно приложение се постига през първите 15 минути след приложението. Предлага се под формата на таблетки от 150 и 300 mg; обвити таблетки, 75 mg; ефервесцентни таблетки от 150 и 300 mg; инжекционен разтвор от 25 mg в 1 ml в ампули от 2 ml.

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Ranitidine-Acri

Основното лекарство при лечението на пептични разстройства. Принадлежи към групата на Н2-рецепторните блокери от хистамин II поколение, е най-използваното и надеждно лекарство за лечение и профилактика на пептични разстройства, свързани с пептична язва. Лекарството значително намалява производството на солна киселина и намалява активността на пепсин. Ранитидин има дълготраен ефект (12 часа) след еднократна доза. Лесен за употреба и се понася добре от пациентите. Предлага се под формата на таблетки от 0,15 g.

Хистамин Н2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Квамател

Блокер на Н2-хистаминовите рецептори от III поколение. Квамател е противоязвено лекарство, чието активно вещество е фамотидин. Потиска производството на солна киселина и намалява активността на пепсина. Лесен за употреба - след поглъщане ефектът на лекарството започва след 1 час и продължава 10-12 часа. Лекарството се използва широко при лечението на стомашни язви. Предлага се под формата на филмирани таблетки от 20 и 40 mg, лиофилизиран прах за инжектиране във флакони, пълни с разтворител от 20 mg.

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Lecedil

Блокер на Н2-хистаминовите рецептори от III поколение. Lecedil е оригинална разработка на фармацевтична компания, активната съставка на лекарството е фамотидин. Lecedil е мощен блокер на производството на солна киселина, а също така намалява активността на пепсин. След перорално приложение лекарството се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация на лекарството в кръвната плазма се достига 1-3 часа след приема. Продължителността на действие на лекарството в единична доза зависи от дозата и варира от 12 до 24 часа. Lecedil може да се използва както за лечение, така и за профилактика на обостряне на пептична язва. Произвежда се под формата на таблетки, съдържащи 20 и 40 mg фамотидин.

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Ulfamide

Оригинален продукт на фирмата. Улфамид осигурява бързо подобрение на симптомите на стомашна язва, лекува и предотвратява повторна поява на язви. Активното вещество на лекарството е фамотидин. Фамотидин е първият Н2-рецепторен блокер, чийто режим на дозиране позволява на повечето пациенти да го приемат само веднъж на ден. Ефективността на Ulfamid е много по-висока от ефективността на H2-рецепторните блокери от I и II поколение. Ulfamid блокира стомашната секреция през нощта, има максимален ефект върху секрецията през деня. Предлага се в таблетки от 40 и 20 mg.

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Ulceran

Лекарство фамотидин. Селективен блокер на Н2-хистаминовите рецептори от III поколение. Предизвиква изразено потискане на всички фази на стомашната секреция (солна киселина и пепсин), включително базална и стимулирана (в отговор на стомашно раздуване, излагане на храна, хистамин, гастрин, пентагастрин, кофеин и в по-малка степен ацетилхолин), потиска нощен стомашен сок. Има дългосрочен ефект (12-24 часа), което ви позволява да го предписвате 1-2 пъти на ден. За разлика от циметидин и ранитидин, той не инхибира микрозомалното окисление, свързано с цитохром Р450, поради което е по-безопасен по отношение на лекарствените взаимодействия, както и при пациенти със съпътстваща диастолна хипертония, сърдечна недостатъчност с хипералдостеронизъм и захарен диабет с прекомерна секреция на растежен хормон. Ulceran няма сериозни централни странични ефекти, поради което е по-предпочитан при пациенти със заболявания на нервната система и при пациенти в напреднала възраст. Поради липсата на антиандрогенна активност, той се счита за лекарство от първа линия за юноши и млади мъже. Ulceran се използва успешно като монотерапия за лечение на стомашни язви. Ефективен при синдром на Zollinger-Ellison, рефлуксен езофагит, симптоматични язви. Лекарството има широк индекс на терапевтично действие. Поради високата си безопасност е разрешен в редица страни за отпускане без рецепта с цел премахване на симптомите на лошо храносмилане при възрастни. Може би назначаването на лекарството в педиатричната практика. Предлага се в таблетки, съдържащи 20 и 40 mg от активното вещество.

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Famosan

Блокер на Н2-хистаминовите рецептори от III поколение. Famosan е най-добрият избор при лечение на стомашни язви. Активното вещество на лекарството е фамотидин. Лекарството има мощен антисекреторен ефект, намалява агресивността на стомашния сок, причинява дозозависимо потискане на производството на солна киселина и намаляване на активността на пепсин, което създава оптимални условия за белези на язви. Famosan не предизвиква странични ефекти, характерни за блокерите на H2-хистаминовите рецептори от първо поколение. В допълнение, лекарството не взаимодейства с андрогените и не причинява сексуални разстройства. Може да се предписва на пациенти със съпътстващи чернодробни заболявания. Famosan може да се използва както за лечение, така и за профилактика на екзацербации. Предлага се под формата на обвити таблетки от 20 и 40 mg.

Хистамин Н2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: фамотидин

Блокер на Н2-хистаминовите рецептори от III поколение. фамотидин- силно селективно противоязвено лекарство, което ефективно намалява обема и киселинността на стомашния сок и производството на пепсин. Има по-изразен терапевтичен ефект в сравнение с други лекарства. Фамотидин има широк терапевтичен диапазон на дозиране. Това е лекарство на избор при лечение на стомашни язви при алкохолици. Може би комбинацията на фамотидин с други лекарства. Приемането на лекарството не влияе върху обмяната на андрогени (мъжки полови хормони). Предлага се под формата на филмирани таблетки от 20 и 40 mg.

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Famotidine-Acri

Противоязвено лекарство, блокер на Н2-хистаминовите рецептори от III поколение. Лекарството ефективно намалява производството на солна киселина. Лесен за употреба - при стомашни язви се използва веднъж дневно, продължителността на действие на лекарството при еднократна доза зависи от дозата и варира от 12 до 24 часа. Famotidine-Acri има най-малко странични ефекти. Предлага се под формата на обвити таблетки от 20 mg.

Роксатидинови препарати

Хистамин H2 рецепторен блокер за лечение на стомашни язви: Roxane

Активното вещество е роксатидин. Лекарството значително инхибира производството на солна киселина от клетките на стомашната лигавица. След перорално приложение се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Едновременният прием на храна, както и антиациди, не повлиява абсорбцията на Roxan. Произвежда се под формата на обвити таблетки ретард от 75 mg и таблетки ретард форте от 150 mg.