Инхалаторни глюкокортикостероиди при бронхиална астма. Форми за вдишване

С.Н. Авдеев, О.Е. Авдеева

Изследователски институт по пулмология към Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва

URL адрес

Списък на съкращенията

IN Вече е общоприето, че системните и инхалаторните кортикостероиди (КС) са най-ефективните противовъзпалителни средства за лечение на бронхиална астма (БА). Въпреки това, в сравнение с пероралните стероиди, инхалаторните кортикостероиди (ICS) имат по-безопасен клиничен профил, т.е. със сравнима ефективност, те имат значително по-малък потенциал да причинят странични ефекти. Според водещи специалисти в областта на БА, въвеждането на ИКС в клиничната практика е революционно събитие в лечението на БА и поради факта, че централната роля на възпалителния процес на лигавицата на дихателните пътища при БА вече е преустановена. доказано, ИКС могат да се считат за лекарства от първа линия за хронична БА. В допълнение, последните данни са получени за ефективността на дългосрочната инхалаторна стероидна терапия при хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), което ни позволява да препоръчаме по-широкото им използване при това заболяване.

Механизъм на действие на ИКС
ICS са силно липофилни съединения; те бързо проникват в прицелните клетки, където се свързват с цитозолните рецептори. Кортикостероид-рецепторните комплекси се транспортират бързо до ядрото, където се свързват с KC-специфични генни елементи, което води до повишена или намалена генна транскрипция. KS рецепторите могат също да взаимодействат с протеинови транскрипционни фактори в цитоплазмата и по този начин да повлияят на синтеза на определени протеини, независимо от взаимодействието с ДНК в клетъчното ядро. Директното инхибиране на транскрипционни фактори като AP-1 и NF-κB може да е отговорно за много от противовъзпалителните ефекти на ICS при AD.
Таблица 1. Сравнение на активността на ICS.

Лекарство	Рецепторен афинитет	Местна дейност	Системна активност	Съотношение на активност (системна/локална активност)	Относителна бионаличност
Беклометазон дипропионат		0,40	3,50	0,010
Будезонид		1,00	1,00	1,00
Флутиказон пропионат	22,0	1,70	0,07	25,00	80-90
Флунизолид		0,70	12,80	0,050
Триамцинолон ацетонид		0,30	5,30	0,050

Глюкокортикоидите имат директен инхибиторен ефект върху много клетки, участващи във възпалителния процес, като макрофаги, Т-лимфоцити, еозинофили, епителни клетки (фиг. 1). CS могат също така да намалят броя на мастоцитите в дихателните пътища, въпреки че не влияят на освобождаването на медиатори от тях по време на алергични реакции. Епителните клетки на дихателните пътища също могат да бъдат важна цел за ICS и инхибирането на медиаторите, освободени от тези повърхностни клетки, помага за контролиране на възпалението в бронхиалната стена. CS потискат образуването на много медиатори от лимфоцити и макрофаги, като интерлевкини 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, което може да бъде най-важният механизъм на противовъзпалителната активност на глюкокортикоидите, тъй като цитокините играят ключова роля в развитието и поддържането на еозинофилно и неутрофилно възпаление. CS намаляват съдовата пропускливост поради действието на възпалителни медиатори и водят до отзвучаване на отока на дихателните пътища. CS също имат директен инхибиторен ефект върху секрецията на мукусни гликопротеини от субмукозните жлези на дихателните пътища, което води до намаляване на образуването на бронхиален секрет.
Ориз . 1. Клетъчни ефекти на кортикостероидите (P.J.Barnes, S.Godfrey; Asthma Therapy, 1998).

ИКС повишават чувствителността на гладкомускулните клетки на бронхите къмб 2 -агонисти и предотвратяват или водят до обратното развитие на тахифилаксия към тези лекарства. На молекулярно ниво CS увеличава генната транскрипцияб 2 -рецептори в човешките бели дробове.

Таблица 2. Отлагане на ICS в белите дробове

Лекарство, устройство,	Отлагане (%) от
пропелент	Доставена доза	измерена доза
Беклометазон, DI, CFC
Беклометазон, DI Autohaler, HFA
Беклометазон, CI, HFA
Будезонид, DI, CFC
Будезонид, DI - спейсер
Инхалатор, CFC
Будезонид суспензия,
пулверизатор Pari LC-Jet
Флунизолид, DI, CFC
Флунизолид, DI - спейсер
Ingakort, CFC
Флунизолид, инхалатор Респимат
Флунизолид, DI, HFA
Флунизолид, DI - спейсер
Аерохалер, HFA
Флутиказон, MDI, CFC
Флутиказон, MDI, HFA
Будезонид, PI Turbuhaler
Флутиказон, PI Diskhaler
Fluticasone, PI Akkuhaler“/Diskus
Забележка. Данните са представени като % от измерената или доставената доза, където доставената доза е дозата, получена от пациента; измерена доза - доза, получена от пациента + доза, оставаща в устройството. PI - прахов инхалатор, CFC - хлорофлуоровъглерод (фреон), HFA - хидрофлуороалкан.

Таблица 3. In vitro изследване на доставката на будезонид с помощта на пулверизатор-компресорни системи

Небулизатор	Компресор	Доставка, % аерозол (SD)
Pari LC Jet Plus	Pulmo-Aide	17,8 (1,0)
Pari LC Jet Plus	Пари майстор	16,6 (0,4)
Интертех	Pulmo-Aide	14,8 (2,1)
Бакстър Мисти-Неб	Pulmo-Aide	14,6 (0,9)
Hudson T-Updraft II	Pulmo-Aide	14,6 (1,2)
Pari LC Jet	Pulmo-Aide	12,5 (1,1)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide Traveler	11,8 (2,0)
DeVilbiss Pulmo-Neb	Pulmo-Aide	9,3 (1,4)

Инхалаторни глюкокортикостероиди за астма
Сравнение на инхалаторни стероиди
Проведени са голям брой проучвания, сравняващи относителната ефективност и безопасност на различни ICS лекарства. Сравнителната оценка на ICS е много трудна, тъй като кривата доза-отговор има изравнен профил и освен това различни ICS лекарства се прилагат чрез различни инхалатори, което също влияе върху резултатите от сравнението. Понастоящем се приема, че дозите на беклометазон, будезонид и флунизолид са сравними по своята ефективност и честотата на страничните ефекти. Изключение прави флутиказон, чиято ефективна доза е в съотношение 1:2 спрямо другите ИКС.
Мета-анализ на N. Barnes et al., беше посветен на сравняване на ефективността на флутиказон с лекарствата будезонид и беклометазон в дози два пъти по-високи от тези на флутиказон, което показа, че флутиказон в половин дози има същата ефективност или дори по-ефективен ( по отношение на ефекта върху функционалните показатели) в сравнение с други ИКС, като този положителен ефект се постига с по-малко потискане на функцията на надбъбречната кора (Таблица 1), т.е. В сравнение с други лекарства, флутиказон при пациенти с астма има по-добро съотношение ефикасност/безопасност.
Влияние на доставящите устройства върху ефективността на ICS терапията
Ефективността на ICS зависи не само от тяхната химическа структура, но и от устройството за доставяне на аерозола в дихателните пътища. Идеалното устройство за доставяне трябва да осигури отлагането на голяма част от лекарството в белите дробове, да бъде сравнително лесно за използване, надеждно и достъпно за употреба на всяка възраст и в тежки стадии на заболяването. Доставянето на лекарството в дихателните пътища зависи от много фактори, най-важният от които е размерът на частиците на лекарствения аерозол. За инхалаторна терапия представляват интерес частици с размер до 5 µm (респирабилни частици). Фракцията на лекарството, доставено в дихателните пътища, зависи повече от комбинацията лекарство/устройство за доставяне, отколкото от самото устройство. Отлагането на ICS при използване на различни комбинации лекарство/устройство за доставяне може да се различава с порядък на величина (Таблица 2).
Фиг. 2. Терапия: възрастни и деца над 5 години
Предпочитаната терапия е с удебелен шрифт.
* Обучението на пациентите е необходимо на всеки етап

	Дългосрочна контролна терапия	Терапия за облекчаване на симптомите
* Етап 4 тежко протичане	Ежедневна терапия: · х 800-2000 мкг · дългодействащи бронходилататори: или теофилини с бавно освобождаване, или продължително вдишване b 2 -агонисти, или оралноб 2 - дългодействащи агонисти · Възможна употреба на перорални стероиди	b 2 - агонистиспоред нуждите
* Етап 3 умерена тежест	Ежедневна терапия: хповече от 500 mcg, ако е необходимо: · дългодействащи бронходилататори: или дългодействащи инхалаториб 2 -агонисти, или теофилини, или оралноб 2 - дългодействащи агонисти (по-ефективен контрол на симптомите на астма може да се постигне с комбинация от дългодействащи инхалаторниб 2 -агонисти и ниски-умерени дози инхалаторни стероиди в сравнение с нарастващи дози стероиди) · Помислете за антагонисти на левкотриенови рецептори, особено при астма, предизвикана от аспирин или от физическо натоварване	Бронходилататори с кратко действие: б 2
* Етап 2 лек персистиращ курс	Ежедневна терапия: · или ICS 200-500 mcg, или кромогликат, или недокромил, или продължителна инхалацияб 2 -агонисти или теофилини с бавно освобождаване, антагонисти на левкотриенови рецептори, въпреки че тяхната позиция се нуждае от изясняване	Бронходилататори с кратко действие: б 2 -агонисти при необходимост не повече от 3-4 пъти на ден
* Етап 1 леко прекъсващо течение	Не е задължително	· Бронходилататори с кратко действие: б 2 -агонисти при необходимост, по-малко от веднъж седмично · Интензивността на терапията зависи от тежестта на атаките · Вдишване b 2 -агонисти или кромогликат преди физическа активност или контакт с алерген
	Слизам Оценка на терапията на всеки 3-6 месеца. Ако се осигури контрол за 3 месеца, постепенно намаляване на интензивността на терапията с една стъпка надолу.	Стъпка напред Ако не се постигне контрол, увеличете стъпки. Но първо: проверете техника на вдишване на пациента, съответствие, контрол на околната среда (елиминиране алергени и други екологични тригери).
*Дози ICS: еквивалентни на беклометазон дипропионат, будезонид и флунизолид. Глобална инициатива за астма (GINA). СЗО/NHLBI, 1998 г

Създаването на нови дозирани инхалатори без CFC (MDI) с пълнител HFA-134a (HFA-беклометазон) също направи възможно значително намаляване на размера на аерозолните частици: средният аеродинамичен диаметър на масата на частиците беклометазон беше намален до 1,1 µm (в сравнение с 3,5 µm при използване на DI с фреон), което води до увеличаване на отлагането на лекарството няколко пъти.
Използването на спейсър с по-голям обем (около 750 ml) позволява не само да се намали нежеланото отлагане на лекарството в устната кухина и да се подобри изпълнението на дихателната маневра от пациента, но и значително (до 2 пъти) да се увеличи доставянето на лекарството в белите дробове.
За деца, възрастни и тежко болни пулверизаторите са основното средство за доставяне на инхалирани лекарства в дихателните пътища. Като се вземат предвид физичните свойства на лекарството будезонид (суспензия), се препоръчва използването на определени комбинации от пулверизатор-компресор (Таблица 3). Ултразвуковият пулверизатор е неефективна система за доставяне на лекарствени суспензии.
Клинична ефективност на ICS при астма
ИКС са най-ефективните лекарства за лечение на астма. В едно от първите рандомизирани контролирани проучвания за употребата на ICS при пациенти с астма беше показано, че системните кортикостероиди и ICS са еквивалентни по своята клинична ефективност, но приемането на ICS значително намалява риска от странични ефекти (5 и 30% при ИКС и групите перорални кортикостероиди). Ефективността на ICS беше допълнително потвърдена от намаляване на симптомите и екзацербациите на астма и подобряване на функционалните белодробни параметри,намаляване на бронхиалната хиперреактивност, намаляване на необходимостта от прием на краткодействащи бронходилататори, както и подобряване на качеството на живот на пациентите с астма.
Таблица 4. Ефект на ИКС върху прогресията на заболяването при пациенти с ХОББ

Опит с пушене	Период на терапия (месеци)	D FEV 1 (мл/година)		Р
		плацебо	будезонид
Всички пациенти				< 0,001
Всички пациенти	9-36			0,39
< 36 пачка/лет				< 0,001
< 36 пачка/лет	9-36			0,08
> 36 опаковки/години				0,57
> 36 опаковки/години	9-36			0,65
D FEV 1 - динамика на промените в показателя FEV 1 мл за 1 година.

Таблица 5. Фармакокинетика на ICS

Лекарство	Разтворимост във вода (µg/ml)	Полуживот в плазма (h)	Обем на разпределение (l/kg)	Клирънс (литър/кг)	Съотношение на активното лекарство след преминаване през черния дроб (%)
Беклометазон дипропионат
Будезонид		2,3-2,8	2,7-4,3	0,9-1,4	6-13
Флутиказон пропионат	0,04	3,7-14,4	3,7-8,9	0,9-1,3
Флунизолид
Триамцинолон ацетонид

Таблица 6. Странични ефекти на ICS

Локални странични ефекти

дисфония
орофарингеална кандидоза
кашлица

Системни странични ефекти

потискане на надбъбречните жлези
забавяне на растежа
петехии
остеопороза
катаракта
глаукома
метаболитни нарушения (глюкоза, инсулин, триглицериди)
психични разстройства

ICS за стероид-зависима астма
Ефективността на ICS е показана при пациенти с астма, която се контролира само чрез приемане на системни стероиди. Въпреки че системните кортикостероиди също са високоефективни лекарства, рискът от развитие на тежки, инвалидизиращи усложнения е много висок. Според дългосрочно, 8-годишно проучване на I. Broder et al., около 78% от пациентите с хормонално-зависима астма са в състояние напълно да спрат или намалят дозата на системните стероиди по време на терапия с ICS. Според голямо рандомизирано контролирано проучване, проведено от H. Nelson et al., ICS може да бъде дори по-ефективен по своята клинична ефективност от системните лекарства.Когато инхалаторният будезонид 400–800 mg е използван при 159 пациенти със стероид-зависима астма, процентът на пациентите, които са намалили дозата на пероралния стероид, е по-висок в сравнение с плацебо (80% срещу 27%, p< 0,001). Более того, функциональные показатели у больных, принимавших ИКС, значительно улучшились (среднее повышение объема форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ 1 ) с 25%), което също се отразява в подобряването на клиничните симптоми на пациентите и намаляват страничните ефекти, свързани с приема на CS.
Във всички възрастови групи пациенти с астма има тежки стероиднозависими пациенти, които реагират слабо на конвенционалната инхалаторна кортикостероидна терапия. Причината за това може да бъде или лошо спазване на инхалаторната терапия, или незадоволителна техника на инхалиране, или, при малка група пациенти, слаб отговор на перорални кортикостероиди. В тази ситуация намаляване или пълно спиране на пероралните стероиди може да се постигне чрез използване на ICS чрез пулверизатори. Стероид-спестяващият ефект на небулизираните стероиди е потвърден в многоцентрово проучване от T. Higgenbottam et al., което включва 42 пациенти със стероид-зависима астма. След 12 седмици лечение с будезонид в доза от 2 mg на ден чрез пулверизатор, 23 пациенти намаляват дозата на пероралния CS средно с 59% от първоначалната доза (p< 0,0001). В то же время функциональные легочные показатели больных не изменились или даже улучшились: выявлено повышение утреннего показателя пиковой объемной скорости (ПОС) в среднем на 6% (р < 0,05).
ICS за лека астма
Най-ранните проучвания на кортикостероиди при астма са проведени при пациенти с умерено до тежко заболяване. Когато ИКС бяха въведени в началото на 1970 г., тяхната основна употреба беше ограничена до случаи на лошо контролирана астма, въпреки високите дози перорални стероиди и бронходилататори. Въпреки това, с разбирането на централната роля на възпалителния процес в генезиса на астмата, подходите за предписване на ИКС също се промениха: в момента те се препоръчват като лекарства от първа линия за почти всички пациенти с астма, включително тези с лека астма. ICS се предписва в случаите, когато е необходимо да се взематб 2 -агонисти за контрол на симптомите при пациент с астма е повече от 3 пъти седмично. Аргументи за ранно предписване на ИКС при астма са:

възпаление на лигавицата на дихателните пътища е налице дори в най-ранните стадии на астма;
ИКС са най-ефективните лекарства в сравнение с други известни терапии;
спирането на ICS при пациенти с лека астма може да доведе до обостряне на заболяването.
ICS предотвратява прогресивното намаляване на белодробните функционални параметри, което се случва при пациенти с астма с течение на времето;
ИКС са безопасни лекарства;
ИКС са рентабилни лекарства, тъй като ползите за обществото и пациента поради намаляването на заболеваемостта от астма, когато се приемат, са по-значими в сравнение с други лекарства.

Основните аргументи срещу предписването на ИКС при лека астма са възможността за развитие на локални и странични системни ефекти, както и фактът, че много пациенти не изпитват прогресия на заболяването при липса на каквато и да е терапия.
Едно от първите доказателства за ефективността на ICS при лека астма е получено от финландски изследователи, които сравняват два режима на лечение в пациенти със симптоми на астма, продължаващи по-малко от 1 година и които преди това не са приемали противовъзпалителни лекарства: инхалаторниб 2 -агонист (тербуталин 750 mcg/ден) и ICS (будезонид 1200 mcg/ден). Пациентите, приемащи ICS, имат по-голямо намаляване на симптомите на астма и бронхиална хиперреактивност, както и увеличение на POS в сравнение с пациентите, приемащи тербуталин. Тази разлика се наблюдава след 6 седмици и се запазва през 2-те години на наблюдение.
Много пациенти с лека астма не се наблюдават в специализирани отделения и обикновено се лекуват в извънболнична помощ и често пациентите и общопрактикуващите лекари смятат, че такива пациенти могат да се справят без ICS. Едно проучване показа, че от 40 до 70% от тези пациенти, които по мнението на общопрактикуващия лекар са имали лека астма и не са могли да получат допълнителна клинична полза от приложението на ICS, са имали нощни и рано сутрешни симптоми, свързани с астма. При същите тези пациенти прилагането на инхалаторен будезонид в дневна доза от 400 mcg доведе до значително подобрение на клиничните симптоми и повишаване на PEF, както и до намаляване на приема на пациенти в спешното отделение за екзацербация на астма.
Ранното приложение на ICS води до по-голямо подобрение на функционалните белодробни параметри, отколкото в случаите на забавено приложение (когато продължително време се използват само бронходилататори), което е доказано в проучване на O. Serloos и сътр., които изследват ефекта на продължителността на симптомите на астма върху подобряването на клиничните симптоми и показателите белодробна функция за 2 години след назначаването на ICS при 105 пациенти с астма. Най-добри резултати от ICS терапията са постигнати при пациенти с най-кратка продължителност на симптомите на астма (< 6 мес), хотя хороший эффект препаратов наблюдался и у больных с длительностью заболевания до 2 лет, у больных с более длительным анамнезом БА (до 10 лет) эффект стероидов был более скромным.
Резултатите от тези проучвания подкрепят предположението, че ИКС са в състояние да потиснат протичащия възпалителен процес на дихателните пътища и да предотвратят развитието на структурни промени (фиброза, гладкомускулна хиперплазия и др.), които възникват в резултат на хронично възпаление. О. Суточникова и др. Въз основа на проучване на повтарящи се цитологични изследвания на бронхоалвеоларни промивки (BAL), те показаха, че дори при пациенти с лека БА, инхалаторната терапия с будезонид води до значително намаляване на активността на възпалението на бронхиалната лигавица: намаляване на броя на еозинофилите , BAL неутрофили, както и намаляване на индекса на интензивност на бронхиалното възпаление.
Препоръчителните дози ICS в зависимост от тежестта на астмата са представени на фиг. 2. Все още няма ясни данни за началните дози ИКС при новодиагностицирана астма. Една от препоръките, базирана на задачата за бързо постигане на контрол върху възпалителния процес при пациенти с астма, е първоначалното предписване на средна доза ICS (800–1200 mcg на ден), която с подобряване на клиничните симптоми и функционалните показатели , може да се намали до минималната ефективна доза. От друга страна, няколко контролирани проучвания не са предоставили доказателства за ефективността на първоначалното лечение с високи дози ИКС: високи и ниски дози ИКС (1000 μg и 100 μg флутиказон за 6 седмици в проучването на N. Gershman et al. , 200 μg и 800 μg будезонид в продължение на 8 седмици в проучване на T. van der Mollen et al.) с новодиагностицирана астма практически няма разлика в ефекта им върху клиничните симптоми, функционалните показатели и необходимостта отб 2 -агонисти, маркери на възпаление и бронхиална хиперреактивност.
При лечение на пациенти с лека астма с ICS често се използват традиционни функционални показатели (POS, FEV). 1 ) лошо отразяват ефекта на стероидите върху възпалителния процес в дихателните пътища. При тези пациенти се препоръчва проследяване на ефекта от ИКС чрез показатели като бронхиална хиперреактивност (провокативна доза или провокативна концентрация), неинвазивни маркери на възпаление (индуцирана храчка, издишван NO).
Високи дози ICS или комбинация от ICS с други лекарства?
Често, когато астмата не се контролира с предписани дози ИКС, възниква въпросът: трябва ли да се увеличи дозата на ИКС или да се добави друго лекарство.
Най-голям брой проучвания сравняват ефективността на комбинация от салметерол или формотерол/ИКС и двойна доза ИКС,и установи, че подобрява функционалното представяне, намалява нощните симптоми и намалява употребата при поискванеб 2 Краткодействащите β-агонисти са значително по-изразени в групите пациенти, приемащи салметерол или формотерол. Някои изследователи изразиха съмнения относно рационалността на този подход, тъй като съществува опасност от товаб 2 Дългодействащите агонисти могат да „маскират“ намаляването на контрола на астматичното възпаление и да доведат до развитие на по-тежки екзацербации на астмата. Последвалите проучвания обаче не потвърдиха „маскирането“ на възпалението, тъй като дори бяха получени данни за намаляване на броя на екзацербациите на астмата.
Ефективността на комбинираната терапия може да се обясни с инхибиращия ефектб 2 -агонисти на стимуланти на свиване на бронхиалните гладки мускули, изтичане на плазма в лумена на дихателните пътища, приток на възпалителни клетки по време на обостряне на астма, както и увеличаване на отлагането на ICS в дихателните пътища поради увеличаване на лумена на дихателните пътища след вдишванеб 2 -агонисти.
Има сравнително малко проучвания за комбинацията на ICS с други лекарства. Получени са доказателства за високата клинична ефективност на комбинацията теофилин/ИКС. Ефективността на комбинацията теофилин/ИКС може да се свърже не само с бронходилататорния ефект на теофилина, но и с неговите противовъзпалителни свойства.
Комбинацията от ICS с левкотриенови рецепторни антагонисти също може да доведе до по-добър контрол на астмата в сравнение с монотерапията с ICS; комбинациите зафирлукаст/ICS и монтелукаст/ICS са показали висока ефективност.
Данните от всички тези проучвания отразяват резултатите от проучванията доза-отговор, където е много трудно да се определи дозозависимият ефект на ICS върху белодробните функционални параметри. ИКС са най-мощните противовъзпалителни лекарства,въпреки това високият ICS може да доведе до повишен риск от локални системни странични ефекти. Добавянето на лекарство с различен механизъм на действие може да бъде по-добър избор от увеличаване на дозата ICS, тъй като други антиастматични лекарства могат да имат допълнителни благоприятни механизми на действие.
Ефектът на ICS върху смъртността при пациенти с астма
Много важно проучване за способността на ICS да намалява смъртността при пациенти с астма беше публикувано наскоро от S. Suissa et al. Проучването е проведено върху база данни на пациенти с астма (30 569 пациенти) в провинция Саскачеван (Канада), като е използван метод за контрол на случаите. Въз основа на анализ на доза-отговор беше изчислено, че рискът от смърт от астма е намален с 21% за всеки допълнителен контейнер ICS през предходната година (коефициент на шансове - OR - 0,79; 95% CI 0,65-0,97). Броят на смъртните случаи е значително по-висок при пациентите, които са спрели приема на ICS през първите 3 месеца от момента на спирането им, в сравнение с пациентите, които са продължили да ги приемат. По този начин са получени първите доказателства, че употребата на ICS е свързана с намален риск от смърт от астма.

ИКС за ХОББ
ИКС играят решаваща роля при астма, но тяхната стойност при ХОББ все още не е достатъчно проучена. ХОББ се определя като хронично, бавно прогресиращо заболяване, характеризиращо се с обструкция на дихателните пътища, която не се променя в продължение на няколко месеца. ХОББ включва доста разнородна група от заболявания, като хроничен бронхит, емфизем и заболявания на малките дихателни пътища. Функционалните увреждания при ХОББ, за разлика от астмата, са фиксирани и само частично обратими в отговор на терапия с бронходилататори и други лекарства. Предпоставка за прилагане на ИКС при ХОББ са данни за доказаното значение на възпалителния процес в прогресията на ХОББ, въпреки че в този случай характерът на възпалението е значително различен от възпалението при БА.
Ефектът на ИКС върху прогресията на ХОББ
Оценката на ефективността на терапевтичните интервенции при ХОББ, за разлика от тази при астма, включва още два важни параметъра: преживяемост на пациента и прогресия на заболяването. Само две терапевтични интервенции имат доказан благоприятен ефект върху преживяемостта на пациенти с ХОББ: спиране на тютюнопушенето и продължителна кислородна терапия. Прогресията на обструктивните заболявания обикновено се оценява по скоростта на намаляване на ФЕО. 1 , при здрави хора е около 25–30 ml/год., а при пациенти с ХОББ – 40–80 ml/год. За да се оцени скоростта на прогресиране на заболяването, е необходимо да се изследват голям брой пациенти за доста дълъг период (няколко години).
През последните 2 години бяха публикувани данни от 4 големи, двойно-слепи, плацебо-контролирани, рандомизирани, многоцентрови проучвания,посветени на ефективността на дългосрочната употреба на ICS (около 3 години) при пациенти с ХОББ, са проведени 3 проучвания в Европа (EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study и ISOLDE) и 1 в САЩ (Lung Heath Study II).
Проучването EUROSCOP включва 1277 пациенти ХОББ без анамнеза за астма, всички пациенти са пушили и са имали лека до умерена бронхиална обструкция (среден ФЕО 1 около 77% от това, което трябва да бъде). Една група пациенти (634 души) получава будезонид в доза от 800 mcg на ден в 2 дози в продължение на 3 години, другата група (643 пациенти) получава плацебо за същия период. През първите 6 месеца от лечението в групата пациенти, получаващи будезонид, се наблюдава повишаване на FEV1 1 (17 ml/година), докато в групата на плацебо скоростта на намаляване на FEV1 1 беше 81 ml/година (стр< 0,001). Однако к концу 3-го года терапии скорости снижения ОФВ 1 и в двете групи имаше малка разлика: FEV 1 при пациенти, приемащи ИКС, той намалява със 140 ml/3 години, а в групата на плацебо - със 180 ml/3 години (p = 0.05). В допълнение, интересна констатация бяха данните, че благоприятният ефект на будезонид е по-изразен при пациенти с по-малко тютюнопушене: при пациенти с по-малко от 36 пакет-години опит в тютюнопушенето, приемащи будезонид, ФЕО 1 намалява за 3 години със 120 ml, а в групата на плацебо - със 190 ml (p< 0,001), в то время как у больных с большим стажем курения скорость прогрессирования заболевания оказалась сходной в обеих группах (табл. 4).
Копенхагенското градско белодробно проучване включва 290 пациенти с ХОББ с необратима бронхиална обструкция (повишаване на ФЕО 1 отговорът към бронходилататори е по-малко от 5% след 10-дневен курс на преднизон). Критерият за включване на пациентите беше стойността на ФЕО 1 /FVC по-малко от 70%, със средната стойност на FEV 1 от пациентите към момента на включване в проучването е 86%, а само 39% от пациентите са имали FEV1 1 < 39%. Активная терапия включала ингаляционный будесонид в дозе 800 мкг утром и 400 мкг вечером в течение 6 мес, и затем по 400 мкг 2 раза в сутки в течение последующих 30 мес. Скорость снижения показателя ОФВ 1 е почти еднаква в групите на будезонид и плацебо: съответно 45,1 ml/година и 41,8 ml/година (р = 0,7). Терапията с ИКС няма значителен ефект върху тежестта на респираторните симптоми и броя на екзацербациите на заболяването (155 и 161 екзацербации).
Проучването ISOLDE беше малко по-различно от предишните две: набирането на пациенти беше извършено в респираторни клиники, така че включваше пациенти с по-тежка бронхиална обструкция (среден ФЕО 1 – около 50%), в проучването са участвали общо 751 пациенти на възраст от 40 до 75 години (средна възраст 63,7 години). Всички пациенти са получавали или флутиказон в доза от 1000 mcg в 2 дози (376 пациенти) или плацебо (375 пациенти) в продължение на 3 години. Годишен спад на ФЕО 1 е сходен при двете групи пациенти: 50 ml/година при пациенти, получаващи ICS и 59 ml/година при пациенти, получаващи плацебо (р = 0,16). Средна стойност на FEV 1 след прием на бронходилататори по време на проучването е значително по-висок (поне 70 ml) в групата на флутиказон в сравнение с групата на плацебо (p< 0,001).
Наскоро бяха публикувани резултатите от американското изследване Lung Heath Study II. Това проучване включва 1116 пациенти с лека до умерена ХОББ на възраст от 40 до 69 години, като всички пациенти са продължили да пушат или са се отказали от пушенето през последните 2 години. Една група пациенти (559 души) получава инхалаторен триамцинолон в доза от 600 mg 2 пъти на ден, другата (557 пациенти) получава плацебо. Както в европейските проучвания, скоростта на спад на ФЕО 1 до 40-ия месец на наблюдение не е имало значителна разлика: 44,2 ml/година и 47,0 ml/година съответно в ICS и плацебо групите. В групата на активна терапия се наблюдава намаляване на плътността на костната тъкан на прешлените (p = 0,007) и бедрената кост (p< 0,001).
Резултатите от мета-анализ, също посветен на изследването на дългосрочната ICS терапия при пациенти с ХОББ, се различават от резултатите от тези проучвания. Мета-анализът включва данни от три рандомизирани, контролирани проучвания, които са продължили поне 2 години. Групата пациенти, получаващи ICS (беклометазон 1500 mcg/ден, будезонид в дози 1600 mcg и 800 mcg/ден), се състои от 95 пациенти, а групата, получаваща плацебо – 88 пациенти. Пациентите, включени в това проучване, са имали по-тежко заболяване в сравнение с пациентите в проспективни проучвания (среден FEV 1 = 45%). До края на 2-рата година пациентите в групата на ICS в сравнение с групата на плацебо показват увеличение на FEV1. 1 с 34 ml/годишно (p = 0,026). Въпреки това, за разлика от големи големи европейски проучвания и Lung Heath Study II, по-високи дози ICS (1500/1600 mcg/ден) са използвани при пациенти, анализирани в мета-анализа, освен това анализът показва, че при използване на такива високи дози , повишаване на ФЕО 1 е била 39 ml/год., а при прием на будезонид в доза 800 mcg/ден - само 2 ml/год. Въз основа на тези данни може да се предположи, че за постигане на значителен ефект при пациенти с ХОББ са необходими по-високи дози в сравнение с пациенти с астма със същите стойности на функционалните показатели. Тази необходимост от високи дози ИКС може да бъде свързана с различен тип и локализация на възпалителния процес при тези заболявания. При астмата основните клетъчни елементи на възпалението са еозинофилите, като възпалителният процес е по-изразен в централните бронхи, докато при ХОББ във възпалителния процес се включват дисталните части на дихателните пътища и преобладаваща роля имат неутрофилите и лимфоцитите.
Ефект на ИКС върху честотата на екзацербациите на ХОББ
Развитието на екзацербации при пациенти с ХОББ може да бъде следствие от различни фактори, които не винаги се ограничават до инфекциозен агент; в някои случаи екзацербацията се основава на възпалителен процес, който е чувствителен към стероидна терапия. Важен аспект от ефективността на ИКС при ХОББ може да бъде способността им да намалят броя на екзацербациите на заболяването.
Целта на многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, проведено от P. Piggiaro, е да се изследва дали ИКС намаляват броя и тежестта на екзацербациите и тежестта на клиничните симптоми при пациенти с ХОББ. В проучването са включени общо 281 пациенти с ХОББ, 142 пациенти са приемали флутиказон 500 mcg 2 пъти дневно в продължение на 6 месеца и 139 пациенти са приемали плацебо за същото време. Общият брой екзацербации на ХОББ и процентът на пациентите, които са имали едно или повече екзацербации за 6 месеца, са приблизително еднакви и в двете групи: 37% в групата на плацебо и 32% в групата на ICS (p< 0,05), однако по числу тяжелых и обострений средней тяжести были значительные изменения в пользу группы ИКС: 86 и 60 % (р < 0,001). По данным исследования, наилучший ответ на ИКС наблюдали у больных, страдающих ХОБЛ более 10 лет. Таким образом, результаты данного исследования свидетельствуют в пользу назначения ИКС больным ХОБЛ.
Намаляването на броя на екзацербациите на ХОББ с употребата на ICS също се потвърждава от данните от проучването ISOLDE: броят на екзацербациите е значително по-нисък (25%) при пациенти, приемащи ICS (0,99 на година) в сравнение с пациентите, получаващи плацебо ( 1,32 екзацербации на година); р = 0,026.
Ефект на ИКС върху функционалните и клиничните параметри при пациенти с ХОББ
Основният метод за ефективността на лекарствата при астма е да се оцени ефектът им върху функционалните показатели (FEV 1 , POS и т.н.), обаче, като се има предвид необратимостта на бронхиалната обструкция при ХОББ, този подход е от малка полза за оценка на лекарства, включително ICS, за това заболяване. В почти всички проучвания, проведени за употребата на ИКС при ХОББ, с редки изключения, не се наблюдава значително подобрение на параметрите функционални белодробни тестове.
Много проучвания показват, че ICS може значително да подобри клиничните симптоми на заболяването при липса на значителни промени в белодробните функционални параметри. В допълнение към параметрите на функцията на външното дишане, за да се оцени ефективността на ICS при пациенти с ХОББ, се предлага да се оценят такива показатели като качество на живот, функционално състояние (например 6-минутен тест за ходене). В проучването ISOLDE качеството на живот на пациентите, оценено по скалата на St. George, до края на периода на наблюдение намалява значително повече в групата пациенти, които не са получавали ICS (3,2 точки / година срещу 2,0 точки / година при пациенти, приемащи флутиказон,
Р< 0,0001).
Проучване на R.Paggiaro и др. също показа, че флутиказон води до до значително намаляване на тежестта на клиничните симптоми (кашлица и обем на храчки; p = 0,004 и p = 0,016, съответно), подобряване на функционалните белодробни параметри (FEV 1 ; Р< 0,001, и ФЖЕЛ; р < 0,001) и повышению физической работоспособности (увеличение дистанции пути во время теста с 6-минутной ходьбой: от 409 до 442 м; р = 0,032) . У больных, получавших ингаляционный триамцинолон в рамках исследования Lung Heath Study II, к концу 3-го года терапии по сравнению с больными группы плацебо отмечено намаляване на броя на респираторните симптоми с 25% (21,1/100 души/година и 28,2/100 души/година; p = 0,005) и намаляване на броя на посещенията при лекар за респираторни заболявания с 50% (1,2/100 души/година и 2,1/100 души/година; p = 0,03).
Перспективи за използване на ИКС при ХОББ
По този начин тези проучвания показват, че при пациенти с умерена и тежка ХОББ ИКС може да подобри клиничните симптоми на заболяването и качеството на живот, което е много важна цел на лечението на ХОББ. В допълнение, ICS може да намали броя на екзацербациите на ХОББ и посещенията при лекар във връзка с болестта. Като се има предвид, че болничното лечение на пациенти с ХОББ представлява около 75% от общата икономическа цена на заболяването, този ефект на ИКС при ХОББ може да се счита за един от най-важните постижения в лечението на пациенти с ХОББ. Друг потенциално благоприятен ефект на ИКС при ХОББ, показан в проучването LHS II, е подобряването на бронхиалната хиперреактивност, което обаче не е свързано с никакво подобрение на ФЕО. 1 , нито със забавяне прогресията на заболяването. Като се имат предвид данните на J. Hospers et al. относно значението на хиперреактивността на дихателните пътища като предиктор на смъртността при пациенти с ХОББ, ефектът на ICS върху този показател също може да се оцени като значима клинична задача.
И така, каква е ролята на ИКС при пациенти с ХОББ? Въз основа на резултатите от 4 големи дългосрочни проучвания ICS може да се препоръча за лечение на пациенти с умерена и тежка ХОББ, които имат тежки клинични симптоми и чести екзацербации на заболяването, но не и за пациенти с лека ХОББ. Ефикасността и безопасността на ИКС (флутиказон, будезонид и триамцинолон), използвани в тези проучвания, са сходни, с изключение на по-значимия ефект на триамцинолон върху костната плътност.

Странични ефекти на ICS
Всички странични ефекти, свързани с приема на ICS, могат да бъдат разделени на локални и системни. Системните ефекти се развиват поради системна абсорбция, а локалните ефекти се развиват на мястото на отлагане на лекарството (вижте таблици 5 и 6).Литература
1. Barnes PJ, Pedersen S, Busse W. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53.
2. Barnes PJ, Godfrey S. Лечение на астма. Martin Dunitz Ltd, Лондон 1998: 1-150.
3. Британско торакално дружество. Британски насоки за управление на астма: 1995 преглед и позиция. Торакс 1997; 52 (Допълнение 1): S1-S21.
4. Barnes NC, Hallett C, Харис TAJ. Клиничен опит с флутиказон пропионат при астма: мета-анализ на ефикасността и системната активност в сравнение с будезонид и беклометазон дипропионат при доза от половината от микрограма или по-малко. Respir Med 1998; 92:95-104.
5. Lipworth BJ. Мишени за инхалаторни лекарства. Respir Med 2000; 94 (Допълнение D): S13-S16.
6. Демпси OJ, Wilson AM, Coutie WJR, Lipworth BJ. Оценка на ефекта на спейсър с голям обем върху системната биоактивност на дозирания инхалатор с флутиказон пропионат. Ракла 1999; 116:935-40.
7. Vecchiet L, Pieralisi G, Ambrosi L, Di Lorenzo L, Cantini L. Инхалиран беклометазон дипропионат, приложен чрез ново устройство за разделяне: контролирано клинично проучване. Adv Ther 1996; 13: 335-46.
8. Smaldone GC, Cruz-Rivera M, Nikander K. In vitro определяне на инхалираната маса и разпределението на частиците за суспензия за пулверизиране на будезонид. J Aerosol Med 1998; 11: 113-25.
9. Британска торакална и туберкулозна асоциация. Инхалаторни кортикостероиди в сравнение с перорален преднизон при пациенти, започващи дългосрочна кортикостероидна терапия за астма. Контролирано изпитване от Британската торакална и туберкулозна асоциация. Lancet 1975; 2 (7933): 469-73.
10. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Сравнение на бета2-агонист, тербуталин, с инхалаторен кортикостероид, будезонид, при новооткрита астма. N Engl J Med 1991; 325: 388-92.
11. Nelson HS, Busse WW, deBoisblanc BP, Berger WE, Noonan MJ, Webb DR, Wolford JP, Mahajan PS, Hamedani AG, Shah T, Harding SM. Флутиказон пропионат на прах: орален кортикостероиден щадящ ефект и подобрена белодробна функция и качество на живот при пациенти с тежка хронична астма. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 267-75.
12. Broder I, Tarlo SM, Davies GM, Thomas P, Leznoff A, Sturgess J, Baumal R, Mintz S, Corey PN Безопасност и ефикасност на дългосрочно лечение с инхалаторен беклометазон дипропионат при стероид-зависима астма. CMAJ 1987; 136: 129-135.
13. Нелсън Х.С., Бърнстейн Л., Финк Дж., Едуардс Т., Спектър С.Л., Бури WW, Ташкин Д.П. за групата за проучване на Pulmicort Turbuhaler. Орален глюкокортикостероид-щадящ ефект на будезонид, прилаган от Turbuhaler. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при възрастни с умерена до тежка хронична астма. Ракла 1998; 113: 1264-71.
14. Higgenbottam TW, Clark RA, Luksza AR, Morice AH, Bateman NT, Matthews AW, Petrie G.R., Taylor MD, Richardson P.D.I. Ролята на небулизирания будезонид за позволяване на намаляване на дозата на пероралния стероид при персистираща тежка астма. Eur.J.Clin.Res. 1994 г.; 5:1-10.
15. O'Byrne PM. Инхалаторна кортикостероидна терапия при новооткрита лека астма. Наркотици 1999; 58 (Допълнение 4): 17-24.
16. O’Byrne PM, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J. Syrotuik J. Ефикасност и полза от инхалаторната кортикостероидна терапия при пациенти, за които се смята, че имат лека астма в практиката на първичната медицинска помощ. Can Respir J 1996; 3: 169-75.
17. Serloos O, Pietinalho A, Lofroos AB, Riska H. Ефект от ранна срещу късна интервенция с инхалиран кортикостеум стероиди при астма. Ракла 1995; 108: 1228-34.
18. Суточникова О.А., Самсонова М.В., Черняк А.В., Черняев А.Л. Инхалаторна глюкокортикостероидна терапия при пациенти с лека бронхиална астма. Ефект при възпаление и хиперреактивност. Пулмология 1996; 4: 21-8.
19. Суточникова О.А., Самсонова М.В., Черняк А.В., Черняев А.Л. Инхалаторна глюкокортикостероидна терапия при пациенти с лека бронхиална астма. Ефект при възпаление и хиперреактивност. Пулмология 1996; 4:21-8.
20. ван дер М olen T, Meyboom-de Jong B, Mulder HH, Postman DS. Започване с по-висока доза инхалаторен кортикостероид при първично лечение на астма. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 121-5.
21. Schmier JK, Leidy NK. Сложността на придържането към лечението при възрастни с предизвикателства и възможности за астма. J Астма 1998; 35: 455-72.
22. Edsbacker S. Фармакологични фактори, които влияят върху избора на инхалаторни кортикостероиди. Наркотици 1999; 58 (Допълнение 4): 7-16.
23. Кембъл Л.М. Инхалаторни кортикостероиди веднъж дневно при лека до умерена астма. Наркотици 1999; 58 (Допълнение 4): 25-33.
24. Нейтън RA, Li JT, Finn A, Jones R, Payne JE, Wolford JP, Harding SM. Проучване за вариране на дозата на флутиказон пропионат, прилаган веднъж дневно чрез многодозов прахов инхалатор на пациенти с умерена астма. Ракла 2000; 118: 296-302.
25. Greening AP, Ind PW, Northfield M, et al. Добавен салметерол спрямо по-висока доза кортикостероид при пациенти с астма със симптоми на съществуващ инхалаторен кортикостероид: Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344: 219-24.
26. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Ефект на инхалаторен формотерол и будезонид върху екзацербации на астма. N Engl J Med 1997; 337:1405-11.
27. Devoy MAB, Fuller RW, Palmer JBD. Има ли вредни ефекти от използването на инхалаторни дългодействащи бета2-агонисти при лечението на астма? Ракла 1995; 107: 1116-24.
28. Цой А.Н., Шор О.А., Гафуров М.С. Ефективността на глюкокортикостероидите при различни режими на дозиране и в комбинация с теофилинови препарати при пациенти с бронхиална астма. тер. арх. 1997 г.; 7 (3): 27-30.
29. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstorm O, et al. Сравнение на ниска доза инхалаторен будезонид плюс теофилин и висока доза инхалаторен будезонид за умерена астма. N Engl J Med 1997; 337: 1412-18.
30. Вирхов Дж Chr, Hassall SM, Summerton L, Harris A. Подобрен контрол на астмата за 6 седмици при пациенти на високи дози кортикостероиди. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 437s
31. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. Сравнение на салметерол и монтелукаст като терапия от втора линия при пациенти с астма, получаващи инхалаторни кортикостероиди. Eur Respir J 1999; 14 (Допълнение): стр. 3486.
32. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Ниски дози инхалаторни кортикостероиди и предотвратяване на смърт от астма. N Engl J Med 2000; 343: 332-6.
33. Британски насоки за лечение на хронична обструктивна белодробна болест: Групата насоки за ХОББ от стандарти за грижа на BTS. Торакс 1997; 52 (Допълнение 5): S1-S28.
34. Европейско респираторно дружество. Оптимална оценка и лечение на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). Eur Respir J 1995; 8: 1398-420.
35. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, et al. Еозинофилно и неутрофилно възпаление при астма, хроничен бронхит и хронична обструктивна белодробна болест. J Allergy Clin Immunol 1993; 92: 537-48.
36. Anthonisen NR, Connett JE, Kiley JP, et al. Ефекти от интервенцията при тютюнопушене и употребата на инхалаторен антихолинергичен бронходилататор върху скоростта на спад на FEV1. Изследване на здравето на белите дробове. JAMA 1994; 272:1497-505.
37. Пробна група за нощна кислородна терапия. Непрекъсната или нощна кислородна терапия при хипоксемична хронична обструктивна белодробна болест: клинично изпитване. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.
38. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Дългосрочно лечение с инхалаторен будезонид при лица с лека хронична обструктивна белодробна болест, които продължават да пушат. Проучване на Европейското респираторно общество за хронична обструктивна белодробна болест. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.
39. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Дългосрочен ефект на инхалаторен будезонид при лека и умерена хронична обструктивна белодробна болест: рандомизирано контролирано проучване. Lancet 1999; 353:1819-23.
40. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK от името на изследователите на изследването ISOLDE. Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване на флутиказон пропионат при пациенти с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест: изпитването ISOLDE. Brit Med J 2000; 320: 1297-303.
41. Изследователска група за изследване на белодробното здраве. Ефект на инхалиран триамцинолон върху намаляването на белодробната функция при хронична обструктивна белодробна болест. N Engl J Med 2000; 343:1902-9.
42. van Grunsven PM, van Schayck CP, Derenne JP, et al. Дългосрочни ефекти на инхалаторни кортикостероиди при хронична обструктивна белодробна болест: мета анализ. Торакс 1999; 54: 7-14.
43. Paggiaro PL, Dahle R, Bakran I, Frith L, Hollingworth K, Efthimiou J. Многоцентрово рандомизирано плацебо контролирано проучване на инхалиран флутиказон пропионат при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест. Международна група за изследване на ХОББ. Lancet 1998; 351: 773-80.
44. Renkema TE, Schouten JP, Koeter GH, et al. Ефекти от продължително лечение с кортикостероиди при ХОББ. Ракла 1996; 109: 1156-62.
45. van Schayck CP. Белодробната функция наистина ли е добър параметър при оценката на дългосрочните ефекти на инхалаторните кортикостероиди при ХОББ? Eur Respir J 2000; 15: 238-9.
46. Mapp CE. Инхалаторни глюкокортикоиди при хронична обструктивна белодробна болест. N Engl J Med 2000; 343:1890-1.
47. Hospers JJ, Postma DS, Rijcken B, Weiss ST, Schouten JP. Свръхчувствителност на дихателните пътища към хистамин и смъртност от хронична обструктивна белодробна болест: кохортно проучване. Lancet 2000; 356:1313-7.
48. Barnes PJ. Инхалаторни глюкокортикоиди за астма. N Engl J Med 1995; 332:868-75.
49. Lipworth BJ. Системни неблагоприятни ефекти от инхалаторната кортикостероидна терапия: систематичен преглед и мета-анализ. Arch Intern Med 1999; 159: 941-55.
50. Allen DB, Mullen M, Mullen B. Мета-анализ на ефекта на оралните и инхалаторните кортикостероиди върху растежа. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 967-76.

За оферта:Княжески Н.П. Глюкокортикостероиди при лечение на бронхиална астма // Рак на гърдата. 2002. № 5. С. 245

Катедра по пулмология на Федералния институт по вътрешни болести на Руския държавен медицински университет

INПрез последните години се наблюдава значителен напредък в лечението бронхиална астма (БА). Очевидно това се дължи на дефиницията на астмата като хронично възпалително заболяване на дихателните пътища и в резултат на широкото използване на инхалаторни глюкокортикостероиди (GCS)като основни противовъзпалителни лекарства. Но въпреки постигнатия напредък, нивото на контрол върху хода на заболяването не може да се счита за задоволително. Така например почти всеки трети пациент с астма се събужда поне веднъж месечно през нощта поради симптоми на заболяването. Повече от половината пациенти имат ограничения във физическата активност, а повече от една трета са принудени да пропускат училище или да отсъстват от работа. Повече от 40% от пациентите са принудени да потърсят спешна помощ поради обостряне на заболяването. Причините за тази ситуация са разнообразни и не на последно място роля в това играе липсата на информираност на лекаря за патогенезата на астмата и съответно изборът на неправилна тактика на лечение.

Дефиниция и класификация на астмата

Бронхиалната астма е хронично заболяване на дихателните пътища, в което участват много клетки: мастоцити, еозинофили и Т-лимфоцити. При податливи индивиди това възпаление води до повтарящи се епизоди на хрипове, недостиг на въздух, стягане в гърдите и кашлица, особено през нощта и/или рано сутрин. Тези симптоми са придружени от широко разпространена, но променлива бронхиална обструкция, която е поне частично обратима, спонтанно или с лечение. Възпалението също кара дихателните пътища да увеличат реакцията си към различни стимули (хиперреактивност).

Основните разпоредби на определението трябва да се считат за следното:

1. Астмата е хронично персистиращо възпалително заболяване на дихателните пътища, независимо от тежестта.

2. Възпалителният процес води до бронхиална хиперреактивност, обструкция и поява на респираторни симптоми.

3. Обструкцията на дихателните пътища е поне частично обратима.

4. Атопия - генетично предразположение към производството на имуноглобулини от клас Е (може да не е винаги налице).

Бронхиалната астма може да бъде класифицирана въз основа на етиологията, тежестта и характеристиките на проявата на бронхиална обструкция.

Понастоящем обаче бронхиалната астма трябва да се класифицира преди всичко според тежестта, тъй като това отразява тежестта на възпалителния процес в дихателните пътища и определя тактиката на противовъзпалителната терапия.

Тежестсе определя от следните показатели:

Брой нощни симптоми на седмица.
Брой дневни симптоми на ден и на седмица.
Честота на употреба на краткодействащи b 2 -агонисти.
Тежестта на физическата активност и нарушенията на съня.
Стойности на пиков експираторен поток (PEF) и неговия процент с правилната или най-добрата стойност.
Ежедневни колебания на PSV.
Обемът на предоставената терапия.

Има 5 степени на тежест на астмата: лека интермитентна; леко упорит; умерено тежка персистираща; тежка постоянна; тежка персистираща стероид-зависима (Таблица 1).

BA прекъсващ: симптоми на астма по-рядко от веднъж седмично; кратки екзацербации (от няколко часа до няколко дни). Нощни симптоми 2 пъти месечно или по-рядко; липса на симптоми и нормална белодробна функция между екзацербациите: пиков експираторен поток (PEF) > 80% прогнозирани и PEF флуктуации под 20%.

Лека персистираща астма. Симптомите веднъж седмично или по-често, но по-рядко от веднъж на ден. Екзацербациите на заболяването могат да попречат на активността и съня. Нощните симптоми се появяват по-често от два пъти месечно. PEF е повече от 80% от очакваната стойност; колебания в PSV 20-30%.

Умерена астма. Ежедневни симптоми. Екзацербациите нарушават активността и съня. Нощните симптоми се появяват повече от веднъж седмично. Ежедневна употреба на b2-агонисти с кратко действие. PSV 60-80% от дължимото. Флуктуациите на PEF са повече от 30%.

Тежка астма:постоянни симптоми, чести екзацербации, чести нощни симптоми, физическа активност, ограничена от симптомите на астма. PEF е по-малко от 60% от очакваната стойност; колебания над 30%.

Трябва да се отбележи, че определянето на тежестта на астмата с помощта на тези показатели е възможно само преди започване на лечението. Ако пациентът вече получава необходимата терапия, тогава трябва да се вземе предвид и нейният обем. По този начин, ако клиничната картина на пациента е определена като лека персистираща астма, но в същото време той получава лекарствено лечение, съответстващо на тежка персистираща астма, тогава този пациент е диагностициран с тежка астма.

Тежка стероид-зависима астма:Независимо от клиничната картина, пациент, получаващ продължително лечение със системни кортикостероиди, трябва да се разглежда като страдащ от тежка астма.

Инхалаторни кортикостероиди

Препоръчва се поетапен подход към лечението на астмав зависимост от тежестта на протичането му (Таблица 1). Всички лекарства за лечение на астма се разделят на две основни групи: за дълготраен контрол на възпалителния процес и за облекчаване на остри симптоми на астма. Основата на терапията за дългосрочен контрол на възпалителния процес са инхалаторните глюкокортикостероиди (ICS), които трябва да се използват от втория етап (леко персистиращ курс) до петия (тежък стероид-зависим курс). Следователно ICS понастоящем се считат за средства от първа линия за лечение на астма. Колкото по-висока е тежестта на астмата, толкова по-високи дози ICS трябва да се използват. Според редица проучвания пациентите, които са започнали лечение с ICS не по-късно от две години от началото на заболяването, са показали значителни ползи за подобряване на контрола върху симптомите на астма в сравнение с групата, която е започнала лечение с ICS след повече от 5 години от началото на болестта.

Механизми на действие и фармакокинетика

ICS са способни да се свързват със специфични рецептори в цитоплазмата, да ги активират и да образуват комплекс с тях, който след това се димеризира и се премества в клетъчното ядро, където се свързва с ДНК и взаимодейства с транскрипционните механизми на ключови ензими, рецептори и други сложни протеини. Това води до проява на фармакологични и терапевтични ефекти.

Противовъзпалителният ефект на ICS е свързан с техния инхибиторен ефект върху възпалителните клетки и техните медиатори, включително производството на цитокини, намеса в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на левкотриени и простагландини и предотвратяване на миграцията и активирането на възпалителни клетки . ИКС повишават синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин-1), повишават апоптозата и намаляват броя на еозинофилите чрез инхибиране на интерлевкин-5. Така ICS водят до стабилизиране на клетъчните мембрани, намаляват съдовата пропускливост, подобряват функцията на b-рецепторите както чрез синтезиране на нови, така и чрез повишаване на тяхната чувствителност и стимулират епителните клетки.

ИКС се различават от системните глюкокортикостероиди по своите фармакологични свойства: липофилност, бързина на инактивиране, кратък полуживот от кръвната плазма. Важно е да се има предвид, че лечението с ICS е локално (локално), което осигурява изразени противовъзпалителни ефекти директно в бронхиалното дърво с минимални системни прояви. Количеството ICS, доставено в дихателните пътища, зависи от номиналната доза на лекарството, вида на инхалатора, наличието или отсъствието на пропелант и техниката на инхалиране. До 80% от пациентите изпитват трудности при използването на дозирани аерозоли.

Най-важната характеристика за проявата на селективност и времето на задържане на лекарството в тъканите е липофилност. Поради своята липофилност, ICS се натрупват в дихателните пътища, като забавят освобождаването им от тъканите и повишават афинитета им към глюкокортикоидния рецептор. Силно липофилните ICS се абсорбират по-бързо и по-добре от бронхиалния лумен и остават дълго време в тъканите на дихателните пътища. Това, което отличава ИКС от системните лекарства, е техният локален (локален) ефект. Поради това е безполезно да се предписват инхалаторни системни кортикостероиди (хидрокортизон, преднизолон и дексаметазон): тези лекарства, независимо от начина на приложение, имат само системен ефект.

Многобройни рандомизирани плацебо-контролирани проучвания при пациенти с астма показват ефективността на всички дози ICS в сравнение с плацебо.

Система бионаличностсе състои от перорално и инхалационно. От 20 до 40% от инхалираната доза от лекарството навлиза в дихателните пътища (тази стойност варира значително в зависимост от превозното средство и техниката на инхалиране на пациента). Белодробната бионаличност зависи от процента на лекарството, достигащо до белите дробове, наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най-добри резултати) и от абсорбцията на лекарството в дихателните пътища. 60-80% от инхалаторната доза се утаява в орофаринкса и се поглъща, след което се подлага на пълен или частичен метаболизъм в стомашно-чревния тракт и черния дроб. Оралната наличност зависи от абсорбцията в стомашно-чревния тракт и от тежестта на ефекта на "първото преминаване" през черния дроб, поради което неактивните метаболити навлизат в системното кръвообращение (с изключение на беклометазон 17-монопропионат, активният метаболит на беклометазон дипропионат) . Дози ICS до 1000 mcg/ден (за флутиказон до 500 mcg/ден) имат малък системен ефект.

Всички ICS имат бърз разчистване на системата, сравнима с големината на чернодробния кръвен поток. Това е един от факторите, които намаляват системния ефект на ИКС.

Характеристика на най-често използваните лекарства

ИКС включват беклометазон дипропионат, будезонид, флутиказон пропионат, флунизолид, триамсинолон ацетонид, мометазон фуроат. Предлагат се под формата на дозирани аерозоли, прахови инхалатори, както и като разтвори за инхалация чрез пулверизатор (будезонид).

Беклометазон дипропионат . Използва се в клиничната практика повече от 20 години и остава едно от най-ефективните и често използвани лекарства. Употребата на лекарството при бременни жени е разрешена. Предлага се като дозиран аерозолен инхалатор (Bekotide 50 mcg, Bekloforte 250 mcg, Aldecin 50 mcg, Beklocort 50 и 250 mcg, Beclomet 50 и 250 mcg/доза), активиран чрез дишане дозиран инхалатор (Beclazon Easy Breathing 100 и 250 mcg/доза), инхалатор с прах (Bekodisk 100 и 250 mcg/доза, инхалатор Diskhaler; многодозов инхалатор Easyhaler, Beklomet 200 mcg/доза). За инхалаторите Bekotide и Bekloforte се произвеждат специални разделители - „Volyumatic“ (спейсър с голям обем за възрастни) и „Babyhaler“ (спейсър с 2 клапана с малък обем със силиконова маска за лице за малки деца).

Будезонид . Модерно, силно активно лекарство. Използва се като дозиран аерозолен инхалатор (Budesonide-mite 50 mcg/доза; Budesonide-forte 200 mcg/доза), инхалатор с прах (Pulmicort Turbuhaler 200 mcg/доза; Benacort Cyclohaler 200 mcg/доза) и суспензия за пулверизатор (Pulmicort 0,5 и 0,25 mg/доза). Pulmicort Turbuhaler е единствената лекарствена форма на ICS, която не съдържа носител. За дозираните инхалатори Budesonide Mite и Budesonide Forte се произвежда спейсер. Будезонид е част от комбинираното лекарство Symbicort.

Budesonide има най-благоприятен терапевтичен индекс, който се свързва с високия му афинитет към глюкокортикоидните рецептори и ускорения метаболизъм след системна абсорбция в белите дробове и червата. Будезонид е единственият ИКС, за който е доказано еднократно приложение. Факторът, който осигурява ефективността на будезонид веднъж дневно, е задържането на будезонид в дихателните пътища под формата на вътреклетъчно депо поради обратима естерификация (образуване на естери на мастни киселини). Когато концентрацията на свободния будезонид в клетката намалее, вътреклетъчните липази се активират и будезонидът, освободен от естерите, отново се свързва с рецептора. Този механизъм не е типичен за други кортикостероиди и позволява удължаване на противовъзпалителния ефект. Редица проучвания показват, че вътреклетъчното съхранение може да бъде по-важно по отношение на лекарствената активност, отколкото рецепторния афинитет.

Последните проучвания на лекарството Pulmicort Turbuhaler доказват, че той не засяга крайния растеж при продължителна употреба при деца, минерализацията на костите и не причинява ангиопатия и катаракта. Pulmicort се препоръчва и за бременни жени: установено е, че употребата му не води до увеличаване на броя на аномалиите на плода. Pulmicort Turbuhaler е първият и единствен ICS, на който FDA (организацията за контрол на лекарствата в САЩ) е присвоила категория “B” в класацията на лекарствата, предписвани по време на бременност. Тази категория включва лекарства, които са безопасни за приемане по време на бременност. Останалите ICS принадлежат към категория "C" (не се препоръчва приемането им по време на бременност).

Флутиказон пропионат . Най-активното лекарство до момента. Има минимална орална бионаличност (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.

Предлага се под формата на дозиран аерозолен инхалатор (Flixotide 50, 125 и 250 mcg/доза) и прахов инхалатор (Flixotide Diskhaler - ротадиски 50, 100, 250 и 500 mcg/доза; Flixotide Multidisk 250 mcg/доза). За аерозолни инхалатори се произвеждат специални спейсъри - „Volyumatic” (клапанен спейсър с голям обем за възрастни) и „Babyhaler” (малък обем 2-клапанен спейсър със силиконова маска за лице за малки деца). Флутиказон е част от комбинираното лекарство Seretide Multidisk.

Флунизолид . Лекарство с ниска глюкокортикоидна активност. На вътрешния пазар е представен от търговската марка Ingacort (дозов инхалатор 250 mcg / доза, с разделител). Въпреки високите терапевтични дози, той практически няма системни ефекти поради факта, че още при първото преминаване през черния дроб 95% се превръща в неактивно вещество. В момента се използва доста рядко в клиничната практика.

Триамсинолон ацетонид . Лекарство с ниска хормонална активност. Дозов инхалатор 100 mcg/доза. Марката Azmacort не е представена на руския пазар.

Мометазонов фуроат . Лекарство с висока глюкокортикоидна активност. На руския пазар се предлага само под формата на спрей за нос Nazonex.

Клиничните изпитвания, сравняващи ефективността на ICS за подобряване на симптомите и дихателната функция, показват, че:

Будезонид и беклометазон дипропионат в аерозолни инхалатори в същите дози практически не се различават по ефективност.
Флутиказон пропионат осигурява същия ефект като двойната доза беклометазон или будезонид в дозиран аерозол.
Будезонид, приложен чрез Turbuhaler, има същия ефект като двойната доза будезонид в дозиран аерозол.

Нежелани лекарствени реакции

Съвременните ИКС са лекарства с висок терапевтичен индекс и имат висок профил на безопасност дори при продължителна употреба. Различават се системни и локални нежелани реакции. Системните нежелани реакции могат да станат клинично значими само когато се използват високи дози. Те зависят от афинитета на лекарството към рецептора, липофилността, обема на разпределение, полуживота, бионаличността и други фактори. Рискът от системни неблагоприятни ефекти за всички налични в момента ИКС корелира с желаните ефекти върху дихателните пътища. Използването на ICS в умерени терапевтични дози намалява риска от системни ефекти.

Основните странични ефекти на ICS са свързани с начина им на приложение и включват орална кандидоза, дрезгав глас, дразнене на лигавицата и кашлица. За да се избегнат тези явления, е необходима правилна инхалационна техника и индивидуален избор на ICS.

Комбинирани лекарства

Въпреки факта, че ИКС са в основата на терапията на БА, те не винаги позволяват пълен контрол на възпалителния процес в бронхиалното дърво и съответно проявите на БА. В това отношение имаше необходимост да се предписват краткодействащи b2-агонисти при необходимост или редовно. По този начин има спешна нужда от нов клас лекарства, свободни от недостатъците, които са присъщи на краткодействащите b2-агонисти, и с доказан дългосрочен защитен и противовъзпалителен ефект върху дихателните пътища.

Създадени са и в момента са широко използвани дългодействащи b2-агонисти, които са представени на фармацевтичния пазар от две лекарства: формотерол фумарат и салметерол ксинафоат. Съвременните ръководства за лечение на астма препоръчват добавянето на дългодействащи b2-агонисти в случай на недостатъчен контрол на астмата с монотерапия с инхалаторни кортикостероиди (започвайки от втория етап). Редица проучвания показват, че комбинацията от инхалаторни кортикостероиди с дългодействащ b 2 -агонист е по-ефективна от удвояването на дозата на инхалаторните кортикостероиди и води до по-значимо подобрение на белодробната функция и по-добър контрол на симптомите на астма. Доказано е също намаляване на броя на екзацербациите и значително подобряване на качеството на живот при пациенти, получаващи комбинирана терапия. По този начин появата на комбинирани лекарства, съдържащи инхалаторни кортикостероиди и дългодействащ b 2 агонист, е отражение на еволюцията на възгледите за терапията на астма.

Основното предимство на комбинираната терапия е повишената ефективност на лечението при използване на по-ниски дози ICS. В допълнение, комбинирането на две лекарства в един инхалатор улеснява пациента да следва предписанията на лекаря и потенциално подобрява съответствието.

Seretide Multidisk . Съставните компоненти са салметерол ксинафоат и флутиказон пропионат. Осигурява високо ниво на контрол върху симптомите на астма. Използва се само като основна терапия, може да се предписва, като се започне от втория етап. Лекарството се предлага в различни дози: 50/100, 50/250, 50/500 mcg салметерол/флутиказон в 1 доза. Multidisc е устройство за инхалация с ниско съпротивление, което позволява да се използва при пациенти с намален инспираторен поток.

Симбикорт Турбухалер . Съставните компоненти са будезонид и формотеролов фумарат. Предлага се на руския пазар в доза от 160/4,5 mcg в 1 доза (дозите на лекарствата са посочени като изходна доза). Важна характеристика на Symbicort е възможността да се използва както за базисна терапия (за овладяване на възпалителния процес), така и за незабавно облекчаване на симптомите на астма. Това се дължи главно на свойствата на формотерола (бързо начало на действие) и способността на будезонид да действа активно в рамките на 24 часа върху лигавицата на бронхиалното дърво.

Symbicort позволява индивидуално гъвкаво дозиране (1-4 инхалационни дози на ден). Symbicort може да се използва от етап 2, но е особено показан за пациенти с нестабилна астма, която се характеризира с внезапни тежки пристъпи на затруднено дишане.

Система GCS

Системните кортикостероиди се използват главно за облекчаване на екзацербация на астма. Пероралните кортикостероиди са най-ефективни. Интравенозните кортикостероиди се предписват при обостряне на астма, ако интравенозният достъп е по-желателен или при нарушена абсорбция от стомашно-чревния тракт, като се използват високи дози (до 1 g преднизолон, метилпреднизолон и хидрокортизон). Кортикостероидите водят до клинично значимо подобрение 4 часа след приложението им.

По време на обостряне на БА е показан кратък курс на перорални кортикостероиди (7-14 дни), като се започне с високи дози (30-60 mg преднизолон). Последните публикации препоръчват следния кратък курс на системни кортикостероиди при екзацербации, които не са животозастрашаващи: 6 таблетки преднизолон сутрин (30 mg) в продължение на 10 дни, последвано от преустановяване на употребата. Въпреки че схемите за лечение на системните кортикостероиди могат да бъдат различни, основните принципи са прилагането им във високи дози за бързо постигане на ефект и последващо бързо оттегляне. Трябва да се помни, че веднага щом пациентът е готов да приема инхалаторни кортикостероиди, те трябва да му бъдат предписани поетапно.

Системните глюкокортикоиди трябва да се предписват, ако:

Умерено или тежко обостряне.
Приложението на краткодействащи инхалаторни b 2 -агонисти в началото на лечението не води до подобрение.
Екзацербацията се разви въпреки факта, че пациентът е бил на продължително лечение с перорални кортикостероиди.
Пероралните кортикостероиди бяха необходими за контролиране на предишни екзацербации.
Курсове с глюкокортикоиди се прилагат 3 или повече пъти годишно.
Пациентът е на апаратна вентилация.
Преди това е имало животозастрашаващи екзацербации.

Не е желателно да се използват дългодействащи форми на системни стероиди за облекчаване на екзацербациите и осигуряване на поддържаща терапия за астма.

За продължителна терапия при тежка астма трябва да се предписват системни кортикостероиди (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) в най-ниската ефективна доза. При продължително лечение редуващият се режим на предписване и приложение през първата половина на деня (за намаляване на ефекта върху циркадните ритми на секрецията на кортизол) причиняват най-малко странични ефекти. Трябва да се подчертае, че във всички случаи на предписване на системни стероиди, на пациента трябва да се предписват високи дози инхалаторни кортикостероиди. Сред пероралните кортикостероиди се предпочитат тези, които имат минимална минералкортикоидна активност, сравнително кратък полуживот и ограничен ефект върху набраздената мускулатура (преднизолон, метилпреднизолон).

Стероидна зависимост

Пациентите, които са принудени постоянно да приемат системни кортикостероиди, трябва да обърнат специално внимание. Има няколко варианта за формиране на стероидна зависимост при пациенти с астма и други заболявания, придружени от бронхиална обструкция:

Липса на съответствие (взаимодействие) между лекар и пациент.
Не предписване на инхалаторни кортикостероиди на пациенти. Много лекари смятат, че не е необходимо да се предписват инхалаторни кортикостероиди на пациенти, приемащи системни стероиди. Ако пациент с астма получава системни стероиди, той трябва да се разглежда като пациент с тежка астма, който има директна индикация за високи дози инхалаторни кортикостероиди.
При пациенти със системни заболявания (включително белодробен васкулит, например синдром на Charge-Strauss), бронхиалната обструкция може да се разглежда като астма. Спирането на системните стероиди при тези пациенти може да бъде придружено от тежки прояви на системно заболяване.
В 5% от случаите възниква стероидна резистентност, която се характеризира с резистентност на стероидните рецептори към стероидни лекарства. Понастоящем се разграничават две подгрупи: пациенти с истинска стероидна резистентност (тип II), които нямат странични ефекти при продължителен прием на високи дози системни кортикостероиди, и пациенти с придобита резистентност (тип I), които имат странични ефекти от системни кортикостероиди. В последната подгрупа резистентността най-вероятно може да бъде преодоляна чрез увеличаване на дозата на GCS и предписване на лекарства, които имат адитивен ефект.

Необходимо е да се разработят диагностични програми за пациенти, които получават адекватна терапия, чувствителни са към кортикостероиди, имат висок комплайънс, но въпреки всичко изпитват симптоми на астма. Тези пациенти са най-„неразбираемите” от гледна точка на терапията и от гледна точка на патофизиологията. Те трябва да бъдат подложени на внимателна диференциална диагноза, за да се изключат други заболявания, които имитират клиничната картина на астма. Литература:

1. Бронхиална астма. Глобална стратегия: съвместен доклад на Националния институт по сърцето, белите дробове и кръвта и Световната здравна организация. Пулмология, 1996г.

2. Бронхиална астма. Ръководство за лекари в Русия (формулярна система). “Пулмология”, приложение-99.

3. Водещи насоки в диагностиката и лечението на бронхиалната астма. Акценти от доклада на експертната група EPR-2. Национален институт по здравеопазване. Национален институт по сърцето, белите дробове и кръвта. Публикация на NIH-97. Превод изд. проф. Цой A.N., M, Grant, 1998.

4. Илиина Н.И. Инхалаторни глюкокортикоиди. Астма.ру. Алергични и респираторни заболявания. 0*2001 (пилотен епизод).

5. Огородова Л.М. Системи за инхалационно доставяне на лекарства в дихателните пътища. Пулмология, 1999; No 1, 84-87

6. Формулярна система: лечение на бронхиална астма. астма. ru ,0. 2001, 6-9

7. Чучалин А.Г. Бронхиална астма. Москва, 1997 г.

8. Цой А.Н. Инхалаторни глюкокортикоиди: ефективност и безопасност. RMJ 2001; 9: 182-185

9. Цой А.Н. Сравнителна фармакокинетика на инхалаторни глюкокортикоиди. Алергология 1999; 3:25-33

10. Agertoft L., Pedersen S. Ефект от дългосрочно лечение с инхалаторен будезонид върху височината на възрастни при деца с астма. N Engl J Med 2000; 343:1064-9

11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. Висока доза будезонид/формотерол в един инхалатор се понася добре от пациенти с астма. Eur Respir J 2000; 16 (Допълнение 31): 33s+плакат

12. Барнс П. Дж. Инхалаторни глюкокортикоиди за астма. N.Engl. Med. 1995 г.; 332:868-75

13. Беклометазон дипропионат и будезонид. Клиничните доказателства са прегледани. Respir Med 1998; 92 (Допълнение B)

14. Британските насоки за управление на астма. Торакс, 1997; 52 (Допълнение 1) 1-20.

15. Бърни PGJ. Актуални въпроси в епидемиологията на астмата, в Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Имунология и лечение. Лондон, Academic Press, 1993, стр. 3-25.

16. Crisholm S et al. Будезонид веднъж дневно при лека астма. Respir Med 1998; 421-5

17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. Дългосрочно проучване на противовъзпалителния ефект на ниска доза будезонид плюс формотерол спрямо висока доза будезонид при астма. Am Respir Crit Care Med 2000; 161:996-1001

18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Приложение на будезонид веднъж дневно чрез Turbuhaler при пациенти със стабилна астма. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:46-52

19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30

20. Miller-Larsson A. et al. Удължена активност на дихателните пътища и подобрена селективност на будезонид, вероятно поради естерификация. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1455-1461

21. Pauwels RA et al. Ефект на инхалаторен формотерол и будезонид върху екзацербации на астма. N Engl J Med 1997; 337:1405-11

22. Pedersen S, O/Byrne P. Сравнение на ефикасността и безопасността на инхалаторните кортикостероиди при астма. Алергия 1997; 52 (Допълнение 39): 1-34.

23. Woolcock A. et al. Сравнение на добавянето на салметерол към инхалаторни стероиди с удвояване на дозата на инхалаторните стероиди. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153, 1481-8.

Особености:лекарствата имат противовъзпалителни, антиалергични и имуносупресивни ефекти. Те се считат за най-ефективните лекарства за продължителна ежедневна поддържаща терапия на бронхиална астма. При редовна употреба носят значително облекчение. Ако се спре, протичането на заболяването може да се влоши.

Най-често срещаните нежелани реакции:кандидоза на устната лигавица и фаринкса, дрезгав глас.

Основни противопоказания:индивидуална непоносимост, неастматичен бронхит.

Важна информация за пациента:

Лекарствата са предназначени за продължително лечение на бронхиална астма, а не за облекчаване на пристъпи.
Подобрението настъпва бавно, началото на ефекта обикновено се отбелязва след 5-7 дни, а максималният ефект се проявява след 1-3 месеца от началото на редовната употреба.
За да предотвратите странични ефекти на лекарствата, след вдишване трябва да изплакнете устата и гърлото си с преварена вода.

Търговско наименование на лекарството	Ценови диапазон (Русия, rub.)	Характеристики на лекарството, които е важно да знае пациентът
Активно вещество: Беклометазон
Беклазон Еко(аерозол) (Norton Healthcare) Беклазон Еко светлина Дъх (аерозол) (Norton Healthcare) Кленил (аерозол) (Киези)		Класически инхалаторен глюкокортикоид. "Беклазон Еко", "Beclazon Eco Лесно дишане"противопоказан за деца под 4 години, "Кленил"- деца под 4 години (в доза 50 mcg) и деца под 6 години (в доза 250 mcg).
Активно вещество: Мометазон
Асманекс Twistheiler(прах за вдишване) (Merck Sharp и Купол)		Мощно лекарство, което може да се използва, когато други средства за инхалация са неефективни. Противопоказан под 12 години.
Активно вещество: Будезонид
Буденит Steri-Neb (окачване за инхалация чрез пулверизатор) (различен производители) Пулмикорт(суспензия за инхалация чрез пулверизатор) (АстраЗенека) Пулмикорт Турбухалер (прах за инхалация) (AstraZeneca)		Често използвано ефективно лекарство за инхалация. Противовъзпалителният ефект е 2-3 пъти по-силен от беклометазон. "Буденит Стери-Неб"противопоказан за деца под 1 година, „Pulmicort” - до 6 месеца, „Pulmicort Turbuhaler” - до 6 години.
Активно вещество: Флутиказон
Фликсотид (аерозол) (ГлаксоСмитКлайн)		Има изразен противовъзпалителен и антиалергичен ефект. Противопоказан за деца под 1 година.
Активно вещество: циклезонид
Алвеско (аерозол) (Никомед)		Глюкокортикоид от ново поколение. Той се натрупва добре в белодробната тъкан, осигурявайки терапевтичен ефект на ниво не само големи, но и малки дихателни пътища. Рядко предизвиква странични ефекти. Действа по-бързо от другите инхалаторни глюкокортикоиди. Прилага се при деца над 6 години.

Не забравяйте, че самолечението е животозастрашаващо; консултирайте се с лекар за съвет относно употребата на каквито и да е лекарства.

Хидрокортизон (Hydrocortisone, Cortef, Laticort, Oxycort).

Дексаметазон (Ambene, Dex-Gentamicin, Maxidex, Maxitrol, Polidexa, Tobradex).

Метилпреднизолон (Адвантан, Метипред, Солу-Медрол).

Мометазон фуроат (Момат, Назонекс, Елоком).

Преднизолон (Ауробин, Дермозолон, Преднизолон).

Триамцинолон ацетонид (Кеналог, Полкортолон, Флуорокорт).

Флутиказон пропионат (Flixonase, Flixotide).

Флукортолон (Ultraproct).

Механизъм на действие
Глюкокортикостероидите проникват в клетъчната цитоплазма чрез дифузия и взаимодействат с вътреклетъчните стероидни рецептори.

Неактивните глюкокортикостероидни рецептори са хетероолигомерни комплекси, които в допълнение към самия рецептор включват протеини на топлинен шок, различни видове РНК и други структури.

С-краят на стероидните рецептори е свързан с голям протеинов комплекс, който включва две субединици на протеина hsp90. След като глюкокортикостероидът взаимодейства с рецептора, hsp90 се отцепва и полученият хормон-рецепторен комплекс се премества в ядрото, където действа върху определени участъци от ДНК.

Комплексите хормон-рецептор също взаимодействат с различни транскрипционни фактори или ядрени фактори. Ядрените фактори (напр. протеин на активиран транскрипционен фактор) са естествени регулатори на няколко гена, участващи в имунния отговор и възпалението, включително гени за цитокини, техните рецептори, адхезионни молекули и протеини.

Стимулирайки стероидните рецептори, глюкокортикостероидите индуцират синтеза на специален клас протеини - липокортини, включително липомодулин, който инхибира активността на фосфолипаза А 2.
Основните ефекти на глюкокортикостероидите.
Глюкокортикостероидите, поради тяхното многостранно влияние върху метаболизма, медиират адаптирането на организма към стресори от външната среда.

Глюкокортикостероидите имат противовъзпалителни, десенсибилизиращи, имуносупресивни, противошокови и антитоксични ефекти.

Противовъзпалителният ефект на глюкокортикостероидите се дължи на стабилизирането на клетъчните мембрани, потискане на активността на фосфолипаза А2 и хиалуронидаза, инхибиране на освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на клетъчните мембрани (с намаляване на нивата на нейните метаболитни продукти - простагландини, тромбоксан, левкотриени), както и инхибиране на процесите на дегранулация на мастоцитите (с освобождаване на хистамин, серотонин, брадикинин), синтеза на тромбоцитния активиращ фактор и пролиферацията на съединителната тъкан.

Имуносупресивната активност на глюкокортикостероидите е общ резултат от потискане на различни етапи на имуногенезата: миграция на стволови клетки и В-лимфоцити, взаимодействие на Т- и В-лимфоцити.

Антишоковият и антитоксичният ефект на глюкокортикостероидите се обяснява главно с повишаване на кръвното налягане (поради повишаване на концентрацията на катехоламини, циркулиращи в кръвта, възстановяване на чувствителността на адренорецепторите към тях, както и вазоконстрикция), намаляване на съдовата пропускливост и активиране на чернодробните ензими, участващи в биотрансформацията на ендо- и ксенобиотиците.

Глюкокортикостероидите активират чернодробната глюконеогенеза и засилват протеиновия катаболизъм, като по този начин стимулират освобождаването на аминокиселини - субстрати на глюконеогенезата от периферните тъкани. Тези процеси водят до развитие на хипергликемия.

Глюкокортикостероидите засилват липолитичния ефект на катехоламините и растежния хормон, а също така намаляват консумацията и използването на глюкоза от мастната тъкан. Прекомерното количество глюкокортикостероиди води до стимулиране на липолизата в някои части на тялото (крайниците) и липогенезата в други (лицето и торса), както и повишаване на нивото на свободните мастни киселини в плазмата.

Глюкокортикостероидите имат анаболен ефект върху протеиновия метаболизъм в черния дроб и катаболен ефект върху протеиновия метаболизъм в мускулите, мастната и лимфоидната тъкан, кожата и костите. Те инхибират растежа и деленето на фибробластите и образуването на колаген.

В системата хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза глюкокортикостероидите потискат образуването на кортикотропин-освобождаващ хормон и адренокортикотропен хормон.

Биологичните ефекти на глюкокортикостероидите продължават дълго време.

от продължителност на действиеподчертаване:
- Глюкокортикостероиди с кратко действие (хидрокортизон).
- Глюкокортикостероиди със средно действие (метилпреднизолон, преднизолон).
- Глюкокортикостероиди с продължително действие (бетаметазон, дексаметазон, триамцинолон ацетонид).

Фармакокинетикаот начин на приложениеразличавам:

Перорални глюкокортикостероиди.
Инхалаторни глюкокортикостероиди.
Интраназални глюкокортикостероиди.

Перорални глюкокортикостероиди.

Когато се приемат перорално, глюкокортикостероидите се абсорбират добре от стомашно-чревния тракт и активно се свързват с плазмените протеини (албумин, транскортин).

Максималната концентрация на лекарства в кръвта се достига след около 1,5 ч. Глюкокортикостероидите претърпяват биотрансформация в черния дроб, частично в бъбреците и в други тъкани, главно чрез конюгиране с глюкуронид или сулфат.

Около 70% от конюгираните глюкокортикостероиди се екскретират в урината, 20% в изпражненията, а останалата част през кожата и други биологични течности.

Полуживотът на пероралните глюкокортикостероиди е средно 2-4 часа.

Някои фармакокинетични параметри на глюкокортикостероидите

Лекарство	Плазмен полуживот, h	Тъканен полуживот, h
Хидрокортизон	0,5-1,5	8-12
кортизон	0,7-2	8-12
Преднизолон	2-4	18-36
Метилпреднизолон	2-4	18-36
Флудрокортизон	3,5	18-36
Дексаметазон	5	36-54

Инхалаторни глюкокортикостероиди.

Понастоящем в клиничната практика се използват беклометазон дипропионат, будезонид, мометазон фуроат, флунизолид, флутиказон пропионат и триамцинолон ацетонид.

Фармакокинетични параметри на инхалаторни глюкокортикостероиди

лекарства	Бионаличност, %	Ефект на първо преминаване през черния дроб, %	Време на полуразпад от кръвна плазма, h	Обем на разпределение, l/kg	Локална противовъзпалителна активност, единици
Беклометазон дипропионат	25	70	0,5	-	0,64
Будезонид	26-38	90	1,7-3,4 (2,8)	4,3	1
Триамцинолон ацетонид	22	80-90	1,4-2 (1,5)	1,2	0,27
Флутиказон пропионат	16-30	99	3,1	3,7	1
Флунизолид	30-40		1,6	1,8	0,34

Интраназални глюкокортикостероиди.

Понастоящем беклометазон дипропионат, будезонид, мометазон фуроат, триамцинолон ацетонид, флунизолид и флутиказон пропионат се използват в клиничната практика за интраназално приложение.

След интраназално приложение на глюкокортикостероиди, част от дозата, която се утаява във фаринкса, се поглъща и абсорбира в червата, докато част навлиза в кръвта от лигавицата на дихателните пътища.

Глюкокортикостероидите, влизащи в стомашно-чревния тракт след интраназално приложение, се абсорбират с 1-8% и почти напълно се биотрансформират до неактивни метаболити по време на първото преминаване през черния дроб.

Тази част от глюкокортикостероидите, която се абсорбира от лигавицата на дихателните пътища, се хидролизира до неактивни вещества.

Бионаличност на глюкокортикостероиди след интраназално приложение

Лекарство	Бионаличност при абсорбция от стомашно-чревния тракт,%	Бионаличност при абсорбция от лигавицата на дихателните пътища, %
Беклометазон дипропионат	20-25	44
Будезонид	11	34
Триамцинолон ацетонид	10,6-23	Няма данни
Мометазонов фуроат
Флунизолид	21	40-50
Флутиказон пропионат		0,5-2

Поставете в терапията Показания за употреба на перорални глюкокортикостероиди.
- Заместваща терапия при първична надбъбречна недостатъчност.
- Заместваща терапия при вторична хронична надбъбречна недостатъчност.
- Остра надбъбречна недостатъчност.
- Вродена дисфункция на надбъбречната кора.
- Подостър тиреоидит.
- Бронхиална астма.
- Хронична обструктивна белодробна болест (в острата фаза).
- Тежка пневмония.
- Остър респираторен дистрес синдром.
- Интерстициални белодробни заболявания.
- Неспецифичен улцерозен колит.
- Болест на Крон.
Показания за употреба на интраназални глюкокортикоиди.
- Сезонен (интермитентен) алергичен ринит.
- Целогодишен (персистиращ) алергичен ринит.
- Полипоза на носа.
- Неалергичен ринит с еозинофилия.
- Идиопатичен (вазомоторния) ринит.
Инхалаторни глюкокортикостероидиизползва се за лечение на бронхиална астма, хронична обструктивна белодробна болест.

Противопоказания Глюкокортикостероидите се предписват с повишено внимание в следните клинични ситуации:
- Болест на Иценко-Кушинг.
- Диабет.
- Пептична язва на стомаха или дванадесетопръстника.
- Тромбоемболизъм.
- Артериална хипертония.
- Тежка бъбречна недостатъчност.
- Психични заболявания с продуктивни симптоми.
- Системни микози.
- Херпетична инфекция.
- Туберкулоза (активна форма).
- Сифилис.
- Период на ваксинация.
- Гнойни инфекции.
- Вирусни или гъбични очни заболявания.
- Заболявания на роговицата, съчетани с епителни дефекти.
- Глаукома.
- Период на кърмене.
Интраназалното приложение на глюкокортикоиди е противопоказано в следните случаи:
- Свръхчувствителност.
- Хеморагична диатеза.
- История на повтарящи се кръвотечения от носа.

Странични ефекти Системни странични ефекти на глюкокортикостероидите:
- От страна на централната нервна система:
  - Повишена нервна възбудимост.
  - Безсъние.
  - Еуфория.
  - депресия
  - Психози.
- От страна на сърдечно-съдовата система:
  - Миокардна дистрофия.
  - Повишено кръвно налягане.
  - Дълбока венозна тромбоза.
  - Тромбоемболизъм.
- От храносмилателната система:
  - Стероидни язви на стомаха и червата.
  - Кървене от стомашно-чревния тракт.
  - Панкреатит.
  - Мастна дегенерация на черния дроб.
- От сетивата:
  - Задна субкапсуларна катаракта.
  - Глаукома.
- От ендокринната система:
  - Потискане на функцията и атрофия на надбъбречната кора.
  - Диабет.
  - затлъстяване.
  - Синдром на Кушинг.
- От кожата:
  - Изтъняване на кожата.
  - Стрии.
  - алопеция.
- От опорно-двигателния апарат:
  - остеопороза.
  - Фрактури и асептична некроза на костите.
  - Забавяне на растежа при деца.
  - миопатия.
  - Мускулна загуба.
- От страна на репродуктивната система:
  - Менструални нередности.
  - Сексуални дисфункции.
  - Забавено сексуално развитие.
  - Хирзутизъм.
- От лабораторните показатели:
  - Хипокалиемия.
  - Хипергликемия.
  - Хиперлипидемия.
  - Хиперхолестеролемия.
  - Неутрофилна левкоцитоза.
- Други:
  - Задържане на натрий и вода.
  - оток.
  - Обостряне на хронични инфекциозни и възпалителни процеси.
Локални странични ефекти.
Инхалаторни глюкокортикостероиди:
- Кандидоза на устната кухина и фаринкса.
- дисфония.
- кашлица
Интраназални глюкокортикостероиди:
- Сърбящ нос.
- Кихане.
- Сухота и парене на носната лигавица и фаринкса.
- кървене от носа.
- Перфорация на носната преграда.

Предпазни мерки
При пациенти с хипотиреоидизъм, чернодробна цироза, хипоалбуминемия, както и при пациенти в напреднала и сенилна възраст, ефектът на глюкокортикостероидите може да се засили.

При предписване на глюкокортикостероиди по време на бременност трябва да се вземе предвид очакваният терапевтичен ефект за майката и рискът от негативни ефекти върху плода, тъй като употребата на тези лекарства може да доведе до нарушен растеж на плода, някои дефекти в развитието (цепнато небце), атрофия на надбъбречната кора на плода (през третия триместър на бременността).

При деца и възрастни, приемащи глюкокортикостероиди, инфекциозни заболявания като морбили и варицела могат да бъдат тежки.

Живите ваксини са противопоказани при пациенти, приемащи имуносупресивни дози глюкокортикостероиди.

Остеопорозата се развива при 30-50% от пациентите, които приемат системни глюкокортикостероиди (перорални или инжекционни лекарствени форми) за дълго време. По правило са засегнати гръбначният стълб, тазовите кости, ребрата, ръцете и краката.

Стероидните язви по време на лечение с глюкокортикостероиди могат да бъдат леки или асимптоматични, като се проявяват с кървене и перфорация. Поради това пациентите, приемащи перорални глюкокортикостероиди за дълго време, трябва периодично да се подлагат на фиброезофагогастродуоденоскопия и изследване на фекална окултна кръв.

При различни възпалителни или автоимунни заболявания (ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус и заболявания на червата) могат да възникнат случаи на стероидна резистентност.

Професор А.Н. Цой
ВМА на името на I.M. Сеченов

Бронхиалната астма (БА), независимо от нейната тежест, се счита за хронично възпалително заболяване на дихателните пътища с еозинофилен характер. Следователно, една от основните промени в лечението на астма, направени в националните и международни насоки, е въвеждането инхалаторни глюкокортикостероиди (ICS)като агенти от първа линия и препоръчва тяхната дългосрочна употреба. ИКС са признати за най-ефективните противовъзпалителни лекарства, те могат да се използват за контролиране на хода на астмата. Въпреки това, за първоначална противовъзпалителна терапия в арсенала на лекаря има други групи лекарства, които имат противовъзпалителен ефект: недокромил натрий, натриев кромогликат, теофилинови препарати, дългодействащи b2-антагонисти (формотерол, салметерол), левкотриенови антагонисти. Това дава възможност на лекаря да избере антиастматични лекарства за индивидуална фармакотерапия, която зависи от естеството на заболяването, възрастта, медицинската история, продължителността на заболяването при конкретен пациент, тежестта на клиничните симптоми, тестовете за белодробна функция, ефективност на предишна терапия и познаване на физикохимичните, фармакокинетичните и други свойства на самите лекарства.

След публикуването на GINA започна да се появява информация, която беше противоречива и изискваше преразглеждане на някои разпоредби на документа. В резултат на това група експерти от Националния институт по сърцето, белите дробове и кръвта (САЩ) подготвиха и публикуваха доклада „Препоръки за диагностика и лечение на астма“ (EPR-2). По-конкретно, докладът заменя термина „противовъзпалителни лекарства“ с „агенти за дългосрочен контрол, използвани за постигане и поддържане на контрол на персистираща астма“. Една от причините за това изглежда е липсата на яснота в рамките на FDA относно това какво всъщност означава „златен стандарт“ противовъзпалителна терапия за астма. Що се отнася до бронходилататорите, краткодействащите b2-агонисти, те се класифицират като „бърза помощ за облекчаване на остри симптоми и екзацербации“.

Така лекарствата за лечение на астма се разделят на 2 групи: лекарства за дълготраен контрол и лекарства за облекчаване на остри симптоми на бронхоконстрикция. Основната цел на лечението на астма трябва да бъде предотвратяване на екзацербации на заболяването и поддържане на качеството на живот на пациентите, постигнато чрез адекватен контрол на симптомите на заболяването с помощта на дългосрочна терапия с ICS.

ICS се препоръчва за употреба, като се започне от 2-ри стадий (тежестта на астмата е от лека персистираща до по-висока) и, за разлика от препоръките на GINA, началната доза на ICS трябва да бъде висока и да надвишава 800 mcg/ден; когато състоянието се стабилизира, дозата трябва постепенно да се намали до минималната ефективна, ниска доза (Таблица

При пациенти с умерено тежка или екзацербационна астма, дневната доза на ИКС може да се увеличи, ако е необходимо, и да надвишава 2 mg/ден, или лечението може да се допълни с дългодействащи β2-агонисти - салметерол, формотерол или дългодействащ теофилин препарати. Като пример можем да цитираме резултатите от многоцентровото проучване с будезонид (FACET), което показа, че в случаите на развитие на екзацербация при приемане на ниски дози ICS при пациенти с умерена персистираща астма, предимство в ефекта, включително намаляване на честотата на екзацербациите се наблюдава при увеличаване на дозата на будезонид, докато когато симптомите на астма и неоптималните стойности на параметрите на белодробната функция продължават, увеличаването на дозата на будезонид (до 800 mcg/ден) в комбинация с формотерол е по-ефективно.

При сравнителна оценка резултати от ранното приложение на ICSпри пациенти, които са започнали лечение не по-късно от 2 години от началото на заболяването или които са имали кратка история на заболяването, след 1 година лечение с будезонид е установено предимство при подобряване на белодробната функция (RF) и при контролиране на симптомите на астма , в сравнение с групата, която е започнала лечение след 5 години от началото на заболяването или пациенти с дълга анамнеза за астма. Що се отнася до левкотриеновите антагонисти, те се препоръчват да се предписват на пациенти с лека персистираща астма като алтернатива на ICS.

Продължително лечение с ICSподобрява или нормализира белодробната функция, намалява дневните колебания в пиковия експираторен поток и необходимостта от системни глюкокортикостероиди (GCS), до пълното им премахване. Освен това при продължителна употреба на лекарствата се предотвратява антиген-индуцираният бронхоспазъм и развитието на необратима обструкция на дихателните пътища, намалява се честотата на екзацербациите, хоспитализациите и смъртността на пациентите.

В клиничната практика ефективността и безопасността на ИКС се определя от стойността на терапевтичния индекс , което е съотношението на тежестта на клиничните (желани) ефекти и системните (нежелани) ефекти (NE) или тяхната селективност към дихателните пътища . Желаните ефекти на ICS се постигат чрез локално действие на лекарствата върху глюкокортикоидните рецептори (GCR) в дихателните пътища, а нежеланите странични ефекти са резултат от системното действие на лекарствата върху всички GCR на тялото. Следователно при висок терапевтичен индекс се очаква по-добро съотношение полза/риск.

Противовъзпалителен ефект на ИКС

Противовъзпалителният ефект се свързва с инхибиторния ефект на ICS върху възпалителните клетки и техните медиатори, включително производството на цитокини (интерлевкини), провъзпалителни медиатори и тяхното взаимодействие с таргетните клетки.

ИКС имат ефект върху всички фази на възпалението, независимо от неговия характер, като ключова клетъчна мишена могат да бъдат епителните клетки на дихателните пътища. ICS директно или косвено регулират транскрипцията на гените на целевите клетки. Те повишават синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин-1) или намаляват синтеза на провъзпалителни цитокини - интерлевкини (IL-1, IL-6 и IL-8), фактор на туморна некроза (TNF-a), гранулоцити- фактор, стимулиращ колониите на макрофагите (GM/CSF) и др.

ИКС значително променят клетъчния имунитет, намалявайки броя на Т-клетките и са в състояние да потиснат реакциите на свръхчувствителност от забавен тип, без да променят производството на антитела от В-клетките. ИКС повишават апоптозата и намаляват броя на еозинофилите чрез инхибиране на IL-5. При продължителна терапия на пациенти с астма, инхалаторните кортикостероиди значително намаляват броя на мастоцитите върху лигавиците на дихателните пътища. ICS намаляват транскрипцията на възпалителни протеинови гени, включително индуцирана циклооксигеназа-2 и простагландин А2, както и ендотелин, което води до стабилизиране на клетъчните мембрани, лизозомните мембрани и намаляване на съдовата пропускливост.

GCS потискат експресията на индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS). ИКС намаляват бронхиалната хиперактивност. ИКС подобряват функцията на b2-адренергичните рецептори (b2-AR) както чрез синтезиране на нови b2-AR, така и чрез повишаване на тяхната чувствителност. Следователно ICS потенцират ефектите на b2-агонистите: бронходилатация, инхибиране на медиаторите на мастоцитите и медиаторите на холинергичната нервна система, стимулиране на епителните клетки с повишаване на мукоцилиарния клирънс.

ICS включва флунизолид , триамсинолон ацетонид (TAA), беклометазон дипропионат (BDP) и лекарства от модерно поколение: будезонид И флутиказон пропионат (FP). Предлагат се под формата на дозирани аерозолни инхалатори; сух прах с подходящи инхалатори за тяхното използване: турбухалер, циклохалер и др., както и разтвори или суспензии за използване с пулверизатори.

ICS се различават от системните GCS главно по своите фармакокинетични свойства: липофилност, скорост на инактивиране, кратък полуживот (T1/2) от кръвната плазма. Инхалаторната употреба създава високи концентрации на лекарства в дихателните пътища, което осигурява най-изразения локален (желан) противовъзпалителен ефект и минимални прояви на системни (нежелани) ефекти.

Противовъзпалителната (локална) активност на ICS се определя от следните свойства: липофилност, способността на лекарството да остава в тъканите; неспецифичен (нерецепторен) тъканен афинитет и афинитет към GCR, нивото на първична инактивация в черния дроб и продължителността на комуникация с прицелните клетки.

Фармакокинетика

Количеството ICS, доставено в дихателните пътища под формата на аерозоли или сух прах, ще зависи не само от номиналната доза на GCS, но и от характеристиките на инхалатора: вида на инхалатора, предназначен за доставяне на водни разтвори, сух прах (вижте таблицата.

1), наличието на хлорфлуорвъглерод (фреон) като пропелант или липсата му (инхалатори без фреон), обемът на използвания спейсер, както и техниката за извършване на инхалация от пациента. 30% от възрастните и 70-90% от децата изпитват затруднения при използване на дозирани аерозолни инхалатори поради проблема със синхронизирането на натискането на кутията с дихателната маневра. Лошата техника засяга доставянето на дозата в респираторния тракт и влияе върху терапевтичния индекс, намалявайки белодробната бионаличност и, съответно, селективността на лекарството. Освен това лошата техника води до слаб отговор на лечението. Пациентите, които имат затруднения с използването на инхалатори, смятат, че лекарството не осигурява подобрение и спират да го използват. Ето защо по време на терапията с ICS е необходимо постоянно да се следи техниката на инхалиране и да се осигури обучение на пациента.

ИКС се абсорбират бързо от клетъчните мембрани на стомашно-чревния тракт и дихателните пътища. Само 10-20% от инхалираната доза се отлага в орофарингеалната област, поглъща се и след абсорбция навлиза в чернодробния кръвен поток, където по-голямата част (~80%) се инактивира, т.е. ИКС се подлагат на първичен ефект на преминаване през черния дроб. Те навлизат в системното кръвообращение под формата на неактивни метаболити (с изключение на беклометазон 17-монопропионат (17-BMP), активен метаболит на BDP) и малко количество (от 23% TAA до по-малко от 1% FP) - в под формата на непроменено лекарство). По този начин системата орална бионаличност(Oralized) ICS е много нисък, до 0 в AF.

От друга страна, приблизително 20% от номиналната доза, постъпваща в дихателните пътища, бързо се абсорбира и навлиза в белодробния, т.е. в системното кръвообращение и представлява вдишване, белодробна бионаличност(A белодробен), който може да причини извънбелодробен, системен NE, особено когато се предписват високи дози ICS. В този случай видът на използвания инхалатор е от голямо значение, тъй като при вдишване на сух будезонид на прах през турбухалер, белодробното отлагане на лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с вдишването на дозирани аерозоли, което се взема предвид при установяване на сравнителни дози на различни ICS (Таблица 1).

Освен това, в сравнително изследване на бионаличността на дозирани аерозоли на BDP, съдържащи фреон(F-BDP) или без него (BF-BDP), значително предимство на локалната белодробна абсорбция пред системната орална абсорбция беше разкрито при използване на лекарството без фреон: съотношението на „белодробна/орална фракция“ на бионаличността беше 0,92 (BF- BDP) спрямо 0,27 (F-BDP).

Тези резултати предполагат, че за еквивалентен отговор трябва да са необходими по-ниски дози BF-BDP отколкото F-BDP.

Процентът на доставяне на лекарството в периферните дихателни пътища се увеличава при вдишване на дозирани аерозоли чрез дистанционерс голям обем (0,75л). Абсорбцията на ICS от белите дробове се влияе от размера на вдишаните частици; частици, по-малки от 0,3 µm, се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробния кръвен поток. Високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмонарните дихателни пътища ще доведе до по-добър терапевтичен индекс за по-селективни ICS, които имат ниска системна перорална бионаличност (например флутиказон и будезонид, които имат системна бионаличност главно поради белодробна абсорбция, за разлика от BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция).

За ICS с нулева орална бионаличност (флутиказон) естеството на устройството и техниката на инхалиране на пациента определят само ефективността на лечението и не влияят на терапевтичния индекс.

От друга страна, изчисляването на абсорбираната белодробна фракция (L) към общата системна бионаличност (C) може да послужи като начин за сравняване на ефективността на инхалаторно устройство за същия ICS. Идеалното съотношение е L/C = 1,0, което означава, че цялото лекарство е абсорбирано от белите дробове.

Обем на разпределение(Vd) ICS показва степента на разпределение на лекарството в извънбелодробната тъкан, така че голямото Vd показва, че по-голяма част от лекарството се разпределя в периферните тъкани, но не може да служи като индикатор за високата системна фармакологична активност на ICS, тъй като последното зависи от количеството на свободната фракция на лекарството, способна да комуникира с GKR. Най-високият Vd е открит при ПМ (12,1 l/kg) (Таблица 2), което може да показва високата липофилност на ПМ.

Липофилносте ключов компонент за проявата на селективност и време на задържане на лекарството в тъканите, тъй като насърчава натрупването на ICS в дихателните пътища, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзките с GCR. Силно липофилните ИКС (FP, будезонид и BDP) се абсорбират по-бързо и по-добре от респираторните лумени и остават по-дълго в тъканите на дихателните пътища в сравнение с неинхалаторните ИКС - хидрокортизон и дексаметазон, предписвани чрез инхалация, което може да обясни незадоволителното анти- астматична активност и селективност на последната.

В същото време е доказано, че по-малко липофилният будезонид остава в белодробната тъкан по-дълго от AF и BDP.

Причината за това е естерификацията на будезонид и образуването на будезонидни конюгати с мастни киселини, което се случва вътреклетъчно в белодробната тъкан, респираторния тракт и чернодробните микрозоми. Липофилността на конюгатите е много десетки пъти по-висока от липофилността на интактния будезонид (виж Таблица 2), което обяснява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища. Процесът на конюгиране на будезонид в дихателните пътища и белите дробове протича бързо. Конюгатите на будезонид имат много нисък афинитет към GCR и нямат фармакологична активност. Конюгираният будезонид се хидролизира от вътреклетъчни липази, като постепенно се освобождава свободен фармакологично активен будезонид, което може да удължи глюкокортикоидната активност на лекарството. Липофилността е най-силно изразена при FP, следван от BDP, будезонид, а ТАА и флунизолид са водоразтворими лекарства.

Връзка между GCS и рецептори образуването на комплекса GCS+GCR води до проява на дълготраен фармакологичен и терапевтичен ефект на ICS. Началото на взаимодействие между будезонид и GCR е по-бавно, отколкото при ПМ, но по-бързо, отколкото при дексаметазон. Въпреки това, след 4 часа няма разлика в общото количество на свързване към SERS между будезонид и FP, докато за дексаметазон е само 1/3 от свързаната фракция на FP и будезонид.

Дисоциацията на рецептора от комплекса будезонид + GCR става по-бързо в сравнение с AF. Продължителността на съществуване на комплекса budesonide + GCR in vitro е само 5-6 часа в сравнение с 10 часа за AF и 8 часа за 17-BMP, но е по-стабилен в сравнение с дексаметазон. От това следва, че разликите между будезонид, FP и BDP в локалната тъканна комуникация се определят не от взаимодействията с рецепторите, а главно от разликите в степента на неспецифична комуникация на GCS с клетъчни и субклетъчни мембрани, т.е. пряко корелират с липофилността.

ICS имат бърз клирънс(CL), неговата стойност е приблизително същата като стойността на чернодробния кръвоток и това е една от причините за минималните прояви на системна NE. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвен поток, е установен при BDP (3,8 l/min или 230 l/h) (виж Таблица 2), което предполага наличието на екстрахепатален метаболизъм на BDP (активен метаболит 17-BMP е образувани в белите дробове).

Полуживот (T1/2)от кръвната плазма зависи от обема на разпределение и системния клирънс и показва промени в концентрацията на лекарството с течение на времето.

T1/2 на ICS е доста кратък - от 1,5 до 2,8 часа (TAA, флунизолид и будезонид) и по-дълъг - 6,5 часа за 17-BMP. T1/2 на ПМ варира в зависимост от начина на приложение на лекарството: след интравенозно приложение е 7-8 часа, а след инхалация T1/2 от периферната камера е 10 часа. Има и други данни, например, ако Т1/2 от кръвна плазма след интравенозно приложение е равно на 2,7 часа, тогава Т1/2 от периферната камера, изчислено според трифазния модел, е средно 14,4 часа, което се свързва с относително бърза абсорбция на лекарството от белите дробове (T1/2 2,0 часа) в сравнение с бавното системно елиминиране на лекарството. Последното може да доведе до натрупване на лекарството при продължителна употреба. След 7-дневно приложение на лекарството чрез дискхалер в доза от 1000 mcg 2 пъти на ден, концентрацията на FP в плазмата се повишава 1,7 пъти в сравнение с концентрацията след еднократна доза от 1000 mcg. Натрупването е придружено от прогресивно потискане на ендогенната секреция на кортизол (95% срещу 47%).

Оценка на ефективността и безопасността

Многобройни рандомизирани, плацебо-контролирани и сравнителни дозо-зависими проучвания на ИКС при пациенти с астма показват, че има значителни и статистически значими разлики между ефективността на всички дози ИКС и плацебо. В повечето случаи е установен значителен дозозависим ефект. Въпреки това, няма значителни разлики между клиничните ефекти на избраните дози и кривата доза-отговор. Резултатите от проучвания на ефективността на ИКС при астма разкриват феномен, който често остава неразпознат: кривата доза-отговор се различава за различни параметри. Дозите ICS, които имат значителен ефект върху тежестта на симптомите и дихателната функция, се различават от тези, необходими за нормализиране на нивото на азотен оксид в издишания въздух. Дозата ICS, необходима за предотвратяване на екзацербация на астма, може да се различава от необходимата за контролиране на симптомите на стабилна астма. Всичко това показва необходимостта от промяна на дозировката или самия ICS в зависимост от състоянието на пациента с астма и като се вземе предвид фармакокинетичният профил на ICS.

Информация относно системни неблагоприятни ефекти на ICSса с най-противоречив характер, от липсата им до силно изразени, представляващи риск за пациентите, особено при децата. Тези ефекти включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефекти върху костния метаболизъм, натъртване и изтъняване на кожата и образуване на катаракта.

Многобройни публикации, посветени на проблема със системните ефекти, се свързват с възможността да се контролира нивото на различни тъканно-специфични маркери и се отнасят главно до маркери на 3 различни тъкани: надбъбречни жлези, костна тъкан и кръв. Най-широко използваните и чувствителни маркери за определяне на системната бионаличност на GCS са потискането на надбъбречната функция и броя на еозинофилите в кръвта. Друг важен въпрос са наблюдаваните промени в костния метаболизъм и свързания риск от фрактури поради развитието на остеопороза. Преобладаващият ефект на GCS върху костния обмен е намаляване на активността на остеобластите, което може да се определи чрез измерване на плазмените нива на остеокалцин.

По този начин, когато ICS се прилага локално, те се задържат по-дълго в тъканите на респираторния тракт, осигурявайки висока селективност, особено за fluticasone propionate и budesonide, по-добро съотношение полза/риск и висок терапевтичен индекс на лекарствата. Всички тези данни трябва да се вземат предвид при избора на ICS, определянето на адекватен режим на дозиране и продължителност на лечението при пациенти с бронхиална астма.

Литература:

1. Бронхиална астма. Глобална стратегия. Основни насоки за лечение и профилактика на астма. Съвместен доклад на Националния институт по сърцето, белите дробове и кръвта и Световната здравна организация. Руска версия под общата редакция на академик А.Г. Чучалина // Пулмология. 1996 (приложения); 1-157.

2. Национална програма за обучение и превенция на астмата. Доклад на експертната група № 2/ Насоки за диагностика и лечение на астма. US Dept 7-Health & Human Services - Публикация на NIH No. 97-4051/.

3. Buist S. Развитие на доказателства за инхалаторни терапевтични интервенции при астма. // Eur Respir Rev. 1998 г.; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Фармакокинетика и системни ефекти на инхалаторен флутиказон пропионат при здрави индивиди. // Брит. J. Clin Pharmacol. 1997 г.; 43: 155-61.

5. следобед О, Бърн. Ефекти на инхалаторния формотерол и будезонид за намаляване на екзацербациите на астма // Eur Rspir Rev. 1998 г.; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Бусе. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди. Нови разработки. // Am J Respir Care Med. 1998 г.; 157 (3) част 2 (допълнение): s1-s53.

7. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди. // Пулмология. 1999 г.; 2:73-9.

8. Харисън Л.И. Подобрена локална белодробна наличност на беклометазон дипропионат (BDP) от нов BDP MDI без CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Допълнение 28) 624. 79-80-те години.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища. Изхвърляне на лекарствения метаболизъм. 1998 г.; 26 (7): 623-30.

КАТЕГОРИИ

Прожекция

Ултразвук на крайници

Видове ултразвук

Ултразвук на корема

Ултразвук на гръдния кош

ПОПУЛЯРНИ СТАТИИ

	За бога Сусаноо-но-микото и моя камон
	Хронология на историята на древен Рим Хронология на древен Рим
	Видове проблемни герои в руската литература Персонажи в литературата
	Героите на древна Гърция Херкулес от гръцките митове
	Описание на древните германци

2023 “kingad.ru” - ултразвуково изследване на човешки органи