Эпидемиология

ПНГ- ультра редкое заболевание. Заболеваемость составляет 1,3 случая на 1 миллион человек в год, а распространенность - 15,9 случаев на 1 миллион человек (Preis and Lowry, 2014).

История вопроса

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) было впервые описано как самостоятельное угрожающее жизни состояние в 1882 г. Клиническое проявление ПНГ - ночная гемоглобинурия - вызывало интерес у нескольких поколений врачей и в конечном итоге привело к открытию альтернативного пути активации системы комплемента, идентификации белков, регулирующих систему комплемента и к установлению генетических основ болезни (Parker, 2008). ПНГ традиционно считалось тяжелой патологией с неблагоприятным прогнозом, однако одобрение экулизумаба - антитела к компоненту С5 - для лечения заболевания в 2007 г. серьезно изменило естественный ход развития ПНГ.

Патофизиология

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - это неопухолевое заболевание системы кроветворения, вследствие недостаточности или отсутствия GPI-AP на гемопоэтической стволовой клетке (ГСК), сопровождающееся гемолитической анемией, костномозговой недостаточностью, тромбозами и низким качеством жизни больного (Scherezenmeier et al., 2014). Этиология заболевания включает приобретенные дисфункциональные мутации в гене PIG-A и последующего присоединения GPI-AP к поверхности клетки.

Клетки крови с частичным или полным отсутствием GPI-AP подвержены комплемент-опосредованному клеточному лизису. Основные клинические проявления включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, боли в грудной клетке, ХБП, дисфагию, эпизодическую гемоглобинурию (гемосиденурию), эректильную дисфунцию, утомляемость, лёгочную гипертензию и тромбозы. Причиной ПНГ являются приобретенные мутации в PIG-A гене.

У больных ПНГ гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) характеризуются недостатком гликозилфосфатидилинозитол-связанных белков (GPI-AP), таких как CD55 и CD59 , которые играют ключевую роль в регуляции каскада комплемента при реализации механизмов врожденного иммунитета (Hill et al., 2007). Результатом клональной экспансии ГСК с недостатком GPI-AP является формирование клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), также характеризующихся недостатком GPI-AG и следовательно подверженных комплемент-опосредованному гемолизу.

Каскад комплемента является важнейшей частью врожденного иммунитета. Он необходим для защиты от микробной инвазии, а так же для элиминации иммунных комплексов и поврежденных клеток. Каскад комплемента состоит из цепи последовательных реакций, которые в итоге приводят к разрушению клетки путём опсонизации и фагоцитоза или посредством формирования мембранатакующего комплекса (МАК) (Ross et. al., 2004).

МАК формирует поры в клеточной мембране, разрушая липидный бислой, что в итоге приводит к лизису клетки. На сегодняшний день известно около 30 различных компонентов комплемента и регуляторов каскада комплемента. Они синтезируются и секретизируются клетками в ответ на различные эндокринные и воспалительные сигналы, включая цитокины и гормоны. Комплемент избирательно воздействует на чужеродные патогены и поврежденные клетки, активируясь классическим, лектиновым и альтернативным путём (Noris and Remuzzi, 2013). В нормальных физиологических условияз активация каскада комплемента жестко регулируется целым рядом сывороточных и мембранных протеинов, позволяющих предотвратить повреждение тканей организма хозяина (Noris and Remuzzi, 2013). Эти регуляторные механизмы включают CD55 (фактор, усиливающий расщепление ), CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса ), кофактор-опосредованное расщепление, деактивацию комплекса С1 и подавление МАК. CD55 контролирует начальную стадию каскада комплемента путём дестабилизации конвертазы С3 и ускорения распада комплексов С3bBb и C4bC2a; мембранный кофакторный белок (МСР) связывается с С3b и служит кофактором фактора комплемента I (CFI), посредством которого осуществляется расщепление и инактивация C3b (или С4b); С1 ингибитор (С1И) связывается с С1r и C1s с целью инактивации ферментного комплекса С1; CD59 подавляет формирование МАК, предотвращая связывание C9 c C5b, C6, C7 и С8 (Richard et. al., 2010; Noris and Remuzzi, 2013).

Клон ПНГ

Размер клона ПНГ определяется количеством ПНГ-гранулоцитов с частичным или полным отсутствием GPI-AP, измеряемым в периферической крови методом высокочувствительной проточной цитометрии. Важно, что периферическая кровь пациентов с ПНГ представляет собой комбинацию нормальных и дефектных клеток, а размер ПНГ-клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP сильно варьирует у разных пациентов (Parker, 2011).

Классификация ПНГ

ПНГ делится на три динамические и взаимно перекрывающие друг друга категории: классическая ПНГ, ПНГ, связанная с другими синдромами костномозговой недостаточности, и субклиническая ПНГ. Классическая ПНГ характеризуется хроническим гемолизом ПНГ-эритроцитов с периодическим обострением вследствие гиперчувствительности к комплементу (Weitz, 2010). При этом так же поражаются лейкоциты и тромбоциты. ПНГ, связанная с другими системами кроветворения, предполагает наличие внутрисосудистого гемолиза с сопутствующей или предшествующей патологией костного мозга, включая апластическую анемию (АА), миелодиспластический синдром (МДС) или другие нарушения костномозгового кроветворения (Parker et. al., 2005). У пациентов с субклинической формой ПН отсутствуют лабораторные признаки гемолиза, однако небольшое число клеток крови с частичным или полным отсутствием GPI-AP может быть выявлено методом высокочувствительной проточной цитометрии (Richard et. al., 2010). У некоторых пациентов ПНГ-клон может составлять до 90 % клеток периферической крови, тогда как других менее, чем 10 % клеток крови характеризуются частичным или полным отсутствием GPI-AP. Такое различие в размере клона не является клинически значимым, поскольку у пациентов с меньшим размером клона также могут развиваться тромбозы и доказательства связи между размером клона ПНГ и вероятностью развития тромбозов отсутствуют (Lee, 2013).

Диагностика

Ранняя диагностика и выявление пациентов группы высокого риска могут положительно влиять на исход заболевания (Richards et. al., 2007; Borowitz et.al., 2010). К числу пациентов группы высокого риска относятся больные с цитопениями неясного генеза, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом, тромбозом неясного генеза, гемолитической анемией с отрицательной пробой Кумбса, а также больные гемоглобинурией (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill et al., 2013; NCCN, 2014; Lee et al., 2013).

Проточная цитометрия

Проточная цитометрия необходима для постановки диагноза ПНГ, поскольку этот метод позволяет провести точную идентификацию клеток кс дефицитом GPI-связанных белков. Минимальный перечень показателей, оценка которых необходима для постановки диагноза ПНГ и определения формы заболевания в рамках существующей классификации: классическая ПНГ, ПН в сочетании с другими синдромами поражения костного мозга, субклиническая ПНГ.

Классификация форм ПНГ

Классическая ПНГ : в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза (ретикулоцитоз, повышенные показатели сывороточной лактатгидрогеназы и билирубина, низкий уровень сывороточного гаптоглобина). Других нарушений функции костного мозга у этой категории больных не наблюдается (Parker et. al., 2005).

ПНГ в сочетании с другими симптомами поражения костного мозга: в анализе крови пациентов обнаруживаются клинические и лабораторные признаки гемолиза. Кроме того, у таких больных уже имеется определённая аномалия костного мозга либо она упоминается в анамнезе.

Субклиническая форма ПНГ : у пациентов с ПНГ не выявляются ни клинические, ни лабораторные признаки гемолиза, хотя небольшие популяции клеток с дефицитом GPI-связанных белков могут быть обнаружены при помощи высокочувствительной проточной цитометрии. Субклиническая форма ПНГ часто наблюдается в сочетании с апластической анемией и МДС-рефракторной анемией (Parker et. al., 2005).

Клинические проявления ПНГ

Основные клинические проявления ПНГ включают абдоминальные боли, анемию, костномозговую недостаточность, хроническую болезнь почек (ХБП), дисфагию, утомляемость, внутрисосудистый гемолиз, легочную гипертензию и тромбозы. В дополнение к этому пациенты с ПНГ могут быть подвержены различным инфекциям. Особенно важно то, что ПНГ является хроническим заболеванием и гемоглобинурия может возникнуть в любой момент, но при этом не обязательно у всех пациентов.

Клинические последствия

Естественное течение ПНГ непредсказуемо из-за низкой распространенности заболевания в популяции и вариабельности клинических проявлений. В то время как продолжительность жизни одних пациентов с ПНГ составляет несколько десятилетий, у других уже в дебюте заболевания возникают серьезные, угрожающие жизни осложнения. В последнее время терапия моноклональным антителом экулизумаб кардинально изменила естественное течение ПНГ, позволив уменьшить выраженность симптомов болезни, предотвратить развитие осложнений и существенно улучшить качество жизни больных. В результате терапии моноклональным антителом экулизумаб продолжительность жизни пациентов с ПНГ достигла показателей, характерных для популяции в целом.

Коморбидность и её последствия

К коморбидным состояниям у больных ПНГ относятся: анемия, костномозговая недостаточность, легочная гипертензия, нарушение функции почек и тромбозы. Следует особо подчеркнуть, что ПНГ может негативно влиять на качество жизни пациента вне зависимости от размера ПНГ-клона. Даже при незначительном размере клона ПНГ у части больных возникают боли в животе, дисфагия, утомляемость, эректильная дисфункция и ухудшение физического состояния (Rachidi et al., 2010).

Анемия

Все больные ПНГ имеют анемию в той или иной степени выраженности. В некоторых случаях анемия может быть тяжелой и требовать заместительных гемотрансфузий, но может протекать и в компенсированной форме (Risitano, 2013). Основные причины развития анемии у пациентов с ПНГ - внутрисосудистый гемолиз и недостаточный эритропоэз. Они влияют на клинические проявления и прогрессирование заболевания (Luzatto and Gianfaldoni, 2006). Другими факторами, способствующими развитию анемии у больных ПНГ, являются дефицит железа и фолиевой кислоты (Luzatto and Gianfaldoni, 2006).

Гемолитическая анемия

Хронический внутрисосудистый гемолиз приводит к чрезмерному разрушению эритроцитов, то есть развитию гемолитической анемии. Выраженность гемолиза зависит от процента ПНГ-клеток восприимчивых к действию комплемента. Описаны три типа эритроцитов: ПНГ-эритроциты III типа с полным отсутствием GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 17-60 дней, ПНГ-эритроциты II типа с частичным дефицитом GPI-связанных белков и продолжительностью жизни 45 дней, ПНГ-эритроциты I типа без дефицита GPI - связанных белков и нормальной продолжительностью жизни 45 дней, которая составляет 120 дней (Richard et. al., 2010).

Апластическая анемия

В основе апластической анемии (АА) лежит поражение костного мозга, проявляющееся его неспособностью продуцировать клетки периферической крови. АА и ПНГ тесно взаимосвязаны. Зачастую ПНГ возникает на фоне АА, и в крови более 50 % с АА обнаруживается небольшие ПНГ- клоны (Pu et. al.,2011). АА обычно является результатом аутоиммунной агрессии организма, направленной против гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) и клеток-предшественников.

Костномозговая недостаточность

Костномозговая недостаточность является следствием нарушения процесса гемопоэза. У пациентов с ПНГ степень нарушения функции костного мозга может варьироваться от умеренной до тяжелой. Патогенетические механизмы развития костномозговой недостаточности при ПНГ предполагают иммуно-опосредованное поражение ГСК и, в конечном счете, панцитопении (Young and Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

Эректильная дисфункция

На развитие эректильной дисфункции при ПНГ влияют: снижение концентрации оксида азота, пароксизмы гемолиза и размер ПГ-клона. Она может сохраняться даже вне пароксизмов гемолиза, а во многих случаях становится причиной хронической (Rother et al., 2005).

Легочная гипертензия

Легочная гипертензия - частое осложнение гемолитической анемии. Высвобождение избыточного количества гемоглобина из разрушенных эритроцитов приводит к повышению его концентрации в плазме и последующему истощению запасов оксида азота (NO). Следствием этого становится эндотелиальная дисфункция, спазм мышечной мускулатуры и повышение тонуса периферических сосудов. Все эти факторы приводят к развитию гемолиз-ассоциированной легочной гипертензии (Hill et al., 2012).

Нарушение функции почек

Степень выраженности нарушения функции почек при ПНГ может варьировать от острой и обратимой до хронической (Nair et al., 2008). При хроническом внутрисосудистом гемолизе гаптоглобин неспособен связать весь свободный гемоглобин и транспортировать его к макрофагам для утилизации. При возникновении тяжелого гемолиза (часто в сочетании с гастроэнтеритом) концентрация гемоглобина в печеночных канальцах становится достаточно высокой, чтобы привести к нарушению почечной функции и развитию острой почечной недостаточности (Richidi et al., 2010). Среди прочих факторов, отражающихся на функции почек при ПНГ, следует упомянуть микроинфаркты и интерстициальный фиброз (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Тромбозы

Тромбозы - это наиболее частое проявление ПНГ и ведущая причина смерти больных. У пациентов с ПНГ тромбозы чаще всего формируются в интраабдоминальных и церебральных венах, венах конечностей, кожи, легких, а также в артериях (Hill et.al., 2013). Возникновению тромбозов способствуют многие косвенные факторы: неконтролируемая активация комплемента, внутрисосудистый гемолиз, лизис лейкоцитов и тромбоцитов, активация тромбоцитов, нарушение фибринолиза, воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная функция (Risitano, 2013). Активация комплемента, вызванная воздействием антифосфолипидных антител, и последовательная передача сигнала через нейтрофильные рецепторы С5а, которая приводит к высвобождению тканевого фактора, могут способствовать дальнейшему возникновению тромбозов (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Кому необходимо проводить скрининг на ПНГ?

1. Пациенты с гемоглобинурией

2. Пациенты с Кумбс-негативной гемолитической анемией (на основании повышенного уровня ЛДГ), особенно с сопутствующим дефицитом железа

3. Пациенты с тромбозами атипичной локализации

4. Синдром Бадда-Киари

5. Другие интраабдоминальные локализации (например: мезентериальные или портальные)

6. Церебральные вены

7. Кожные вены

8. Пациенты с апластической анемией

9. Пациенты МДС, рефракторная анемия

10. Пациенты с эпизодами дисфагии или болей в животе и признаками внутрисосудистого гемолиза

Лечение ПНГ

Единственным радикальным вариантом лечения ПНГ является трансплантация костного мозга, но её скорее следует относить к резервному методу терапии у пациентов с субоптимальным ответом на экулизумаб (Brodsky, 2014). Поддерживающая терапия при ПНГ направлена на коррекцию сопутствующих заболеваний и осложнений. Она включает применение антикоагулянтов, препаратов железа, фиолевой кислоты, иммунодепрессантов и переливание крови (Hill et al., 2012). Кортикостероиды могут уменьшить гемолиз и привести к росту показателей гемоглобина у части больных с ПНГ, однако отдаленная токсичность и ограниченная эффективность не позволяют рассматривать эти препараты в качестве основного метода лечения (Brodsky, 2014). При постановке диагноза ПНГ следует рассмотреть вопрос о возможном начале терапии экулизумабом. Использование экулизумаба в качестве приоритетной стратегии терапии кардинальным образом изменило естественное течение ПНГ. Так, данные последних исследований показывают, что на фоне длительной терапии экулизумабом показатель 3-летней выживаемости пациентов составляет 97,6 %, при этом на протяжении всего курса лечения значительно снижается уровень ЛДГ и частота тромботических осложнений, улучшается функция почек, уменьшается трансфузионная зависимость (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736 . ^ Jump up to: a b c d Brodsky, RA (2009). «How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 113 (26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253 . ^ Jump up to: a b «British watchdog wants U.S. biotech Alexion to justify cost of drug». Reuters. March 3, 2014. Retrieved June 6, 2014. ^ Jump up to: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, AF; Solà, I (30 October 2014). «Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.». The Cochrane database of systematic reviews 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Jump up ^ Ham TH (1937). «Chronic haemolytic anaemia with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: study of the mechanism of haemolysis in relation to acid-base equilibrium». N Engl J Med 217 (23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Jump up ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (April 2005). «The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease». JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Jump up ^ Parker, CJ (Apr 2002). «Historical aspects of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: "defining the disease".». British journal of haematology 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Jump up ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). «Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 121 (25): 4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373 . Jump up ^ Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). «Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)». Blood 102 (10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Jump up ^ Pu, JJ; Brodsky, RA (June 2011). «Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside». Clinical and translational science 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954 . Jump up ^ Strübing P (1882). «Paroxysmale Hämoglobinurie». Dtsch Med Wochenschr (in German) 8: 1-3 and 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Jump up ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). «Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici». Policlinico (in Italian) 18: 241-254. Jump up ^ Marchiafava E (1928). «Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». Policlinico (in Italian) 35: 105-117. Jump up ^ Micheli F (1931). «Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua». G Accad Med Torino (in Italian) 13: 148. Jump up ^ Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome at Who Named It? Jump up ^ Enneking J (1928). «Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)». Klin Wochenschr (in German) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Ссылки

Aplastic Anemia & MDS International Foundation International PNH interest group PNH research and support foundation PNH alliance (UK)

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [маркиафавы-микели] (D59.5)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Классификация

Клиническая классификация:

Различают 3 основных формы ПНГ .
1. Классическая форма характеризуется клинико-лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза без признаков других заболеваний, связанных с недостаточностью костного мозга (апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (МДС), идиопатический миелофиброз).
2. ПНГ, диагностируемая у пациентов с АА (АА/ПНГ), МДС (МДС/ПНГ) и крайне редко c миелофиброзом (идиопатический миелофиброз/ПНГ), когда при этих заболеваниях имеются клинические и/или лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, а в периферической крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
3. Субклиническая форма заболевания (АА/сПНГ, МДС/сПНГ, идиопатический миелофиброз/сПНГ) , диагностируемая у пациентов без клинических и лабораторных признаков гемолиза, но при наличии минорного клона клеток с ПНГ-фенотипом (как правило, <1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Выделение субклинической формы ПНГ не имеет самостоятельного клинического значения, но необходимо для обеспечения мониторинга таких пациентов в связи с вероятностью нарастания размера клона и прогрессии гемолиза, который может доминировать среди клинических проявлений и требовать соответствующей терапии.
С учетом того, что субклиническая форма ПНГ при АА и/или МДС не имеет самостоятельного клинического значения.

Классическая форма ПНГ.
У пациентов с классической ПНГ, как правило, наблюдается выраженный внутрисосудистый гемолиз с повышением уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)в сыворотке крови, ретикулоцитозом и снижением уровня гаптоглобина . При данном варианте ПНГ отсутствуют дефинитивные морфологические признаки другой патологии костного мозга (АА, МДС, миелофиброз) и не характерны аномалии кариотипа

ПНГ на фоне синдромов костномозговой недостаточности (АА/ПНГ, МДС/ПНГ).
У пациентов с АА / ПНГ и МДС / ПНГ диагностируются клинико-лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза. На разных этапах развития заболевания могут превалировать симптомы недостаточности костного мозга или внутрисосудистого гемолиза, а в ряде случаев имеется их сочетание . Несмотря на то, что у пациентов с малым размером ПНГ-клона заболевание обычно протекает с минимальными симптомами и отмечаются только лабораторные признаки внутрисосудистого гемолиза, необходимо проведение мониторинга (2 раза в год). Это связано с тем, что со временем возможна экспансия клона с развитием тяжелого гемолиза и высоким риском тромботических осложнений.

Субклиническая форма ПНГ (АА /сПНГ, МДС/сПНГ).
У пациентов с субклинической ПНГ отсутствуют какие-либо клинические или лабораторные признаки гемолиза. Малые популяции клеток с дефицитом GPIAP можно обнаружить только при использовании метода высокочувствительной проточной цитометрии. Субклиническая форма ПНГ может диагностироваться на фоне заболеваний, характеризующихся нарушением функции костного мозга, в основном АА и МДС.Очень важно проводить тщательный мониторинг этих пациентов с целью выявления признаков гемолиза и экспансии клона, поскольку у 15-17 % пациентов с АА / субклинической ПНГ со временем развивается гемолитическая форма АА / ПНГ .

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :
· общий анализ крови (подсчет ретикулоцитов в мазке);
· иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии;
· биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
· проба Кумбса;
· миелограмма.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне :



· определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· коагулограмма;
· стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
· общий анализ мочи
· ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· HLA - типирование;
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырь лимфатические узлы, почки, у женщин - малого таза;

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
· миелограмма;
· группа крови и резус фактор
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, ГГТП, глюкоза, ЛДГ, С-реактивный белок, щелочная фосфатаза);
· проба Кумбса;
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки;
· УЗИ органов малого таза - для женщин.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов и ретикулоцитов в мазке);
- иммунофенотипирование периферической крови для выяления процента ПНГ эритроцитов I, II и III типов методом проточной цитофлуориметрии;
- биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
- проба Кумбса
- миелограмма.
- стандартное цитогенетическое исследование костного мозга;
- ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
- ИФА на маркеры ВИЧ;
- ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· рентгенография органов грудной клетки.
Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне :
· определение уровня гаптоглобина.
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
· обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
· Определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
· коагулограмма;
· HLA - типирование;
· общий анализ мочи;
· определение уровеня гемосидерина в моче;
· Проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
· ЭКГ;
· УЗИ органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочной железа, желчный пузырьлимфатические узлы, почки, у женщин - малого таза;
· рентгенография органов грудной клетки;
· УЗДГ артерий и вен;
· эхокардиография;
· ФГДС (расщирение вен пищевода);
· суточноемониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование.

Диагностические критерии постановки диагноза:

Жалобы и анамнез :
- слабость;
- быстрая утомляемость;


- повышенная кровоточивость.

Анамнез : следует обратить внимание на:
- длительно сохраняющуюся слабость;
- быструю утомляемость;
- частые инфекционные заболевания;
- острые приступы болей в поясничной области;
- потемнение мочи, преимущественно в ночное время и утром;
- синдрома Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен);
- тромбозы различных локализаций;
- повышенную кровоточивость;
- появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
- диспансерный учет по поводу АА или МДС.

Физикальное обследование [ 8 ]:
- сочетание бледности и желтушности кожных покровов;
- геморрагические высыпания - петехии, экхимозы различных локализаций;
- одышка;
- тахикардия;
- увеличение печени;
- увеличение селезенки.

Лабораторные исследования:
При подозрении на ПНГ метод проточной цитометрии позволяет установить точный диагноз . Проточная цитометрия является наиболее чувствительным и информативным методом.
· Общий анализ крови: Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам периферической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы. Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормобласты, отмечается полихроматофилия. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития дефицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характерный для ЖДА, — гипохромных с наклонностью к микроцитозу.Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может наблюдаться и панцитопения различной степени выраженности. Однако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.
· Биохимический анализ крови: В сыворотке крови повышено количество билирубина, свободного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствуют признаки внутрисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гаптоглобина, повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина постоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хронического. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реагентом, то наиболее информативно его резкое снижение или отсутствие.
· В моче: могут определяться гематурия и протеинурия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое значение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.
· Морфологическое исследование: В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Нередко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержание сидероцитов и сидеробластов.
· Иммунофенотипирование: Ранним и достоверным призаком ПНГ-фенотипа является экспрессия GPI-связанных протеинов: экспрессию CD14 и CD48 определяют на моноцитах, CD16 и CD66b - на гранулоцитах, CD48 и CD52 - на лимфоцитах, CD55 и CD59 - на эритроцитах, CD55, CD58.

Инструментальные исследования :
· УЗИ органов брюшной полости: увеличение размеров печени, селезенки.
· УЗДГ артерий и вен: наличие тромбозов артерий и вен
· ЭКГ: нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: признаки сердечной недостаточности (ФВ <60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· КТ/ЯМРТ всего тела: выявление тромбозов (церебральных, портальных и и.т.д.)
· КТ грудного сегмента: инфильтративные изменения легочной ткани, признаки легочной гипертензии.
· ФГДС : варикозное расширение вен пищевода.
· Спирография : тестирование функции легких.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром№
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз .
Дифференциальный диагноз провдят с другими видами гемолитических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ - с апластической анемией.

В-12 дефицитная анемия. Нередко возникает необходимость дифференциальной диагностики ПНГ, протекающей с панцитопенией и гемолизом, с В12-дефицитной анемии с гемолитическим синдромом. При обоих этих заболеваниях гемолиз бывает достаточно выражен. Различия между этими заболеваниями представлены в таблице:

Таблица. Дифференциально-диагностические различия между В12-дефицитной анемией и ПНГ.

Медицинский туризм

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Медицинский туризм

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
Достижение и удержание ремиссии (см. пункт 15 - Индикаторы эффективности лечения).

Тактика лечения :
Немедикаментозное лечение:
Режим II: общеохранительный.
Диета: Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Медикаментозное лечение.
Общий алгоритм лечения больных ПНГ в зависимости от формы заболевания и степени выраженности гемолиза представлен на рисунке.

Алгоритм лечения пациентов с ПНГ.


Терапия Эклизумабом.
Экулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с С5-компонентом комплемента. Это препятствует расщеплению С5 на C5a и C5b, за счет чего угнетается образование провоспалительных цитокинов (через C5a) и МАК (через C5b).
В настоящее время проведено одно мультицентровое, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование TRIUMPH, которое оценило эффективность экулизумаба в стабилизации уровня гемоглобина и снижения зависимости от трансфузий у 87 трансфузионно-зависимых пациентов с ПНГ в течение 6 месяцев терапии.
В исследование включались пациенты старше 18 лет, которым было проведено не менее 4х трансфузий эритроцитсодержащих сред за последний год, с эритроцитарным ПНГ клоном III типа не менее 10%, уровнем тромбоцитов по меньшей мере 100 тыс/мкл, повышением ЛДГ ³1,5 нормы. Всем пациентам проводилась введение противоменингококковой вакцины до начала терапии.
Основным результатом исследования явилась стабилиазция уровня гемоглобина у 49% пациентов, получавших экулизумаб (р<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Результаты данного исследования послужили основанием для одобрения использования экулизумаба при трансфузионно-зависимой ПНГ с гемолизом FDA.
Исследование Р. Hillmen и соавт. и последующие проспективные исследования имют определенные ограничения, затрудняющие экстраполяцию его результатов на всех пациентов с ПНГ, которые подробно описаны в отчете FDA и кохрейновском обзоре Arturo J Martí-Carvajal :
· Эффективность исследовалась только у пациентов старше 18 лет;
· Данные по пациентам пожилого возраста также органичены (только 15 пациентам в исследовании было более 65 лет);
· В исследование включались только трансфузионно-зависимые пациенты с гемолизом;
· Малое количество пациентов с тромботическими эпизодами, высокая частота назначения антикоагулянтной профилактики не позволяют оценить влияние экулизумаба на риск тромботических осложнений и рекомендовать отказаться от использования антикоагулянтов у пациентов, получающих экулизумаб. Относительное снижение частоты тромботических эпизодов на фоне антикоагулянтной профилактики и терапии экулизумабом составляет 81% ;
· Используемый опросник качества жизни не был валидизирован для пациентов с ПНГ и улучшение качества жизни могло быть связано только с повышением уровня гемоглобина;
· Короткий период наблюдения;
· Исследование было спонсировано производителем препарата;
· Отсутствуют данные по влиянию экулизумаба в сравнении с плацебо на общую выживаемость, риск трансформации в ОМЛ и МДС. Увеличение общей выживаемости было показано только в одном исследовании с историческим контролем (период с 1997 по 2004 годы). В 2013 году опубликованы данные трех проспективных исследований 195 пациентов с ПНГ и гемолизом и показана 97,6% выживаемость в течение 36 месяцев, но сравнения с группой плацебо не поводилось.
· Ограничены данные по использованию экулизумаба у беременных. Беременность увеличивает частоту тяжелых жизнеугрожающих осложнений ПНГ. Имеется высокая вероятность того, что экулизумаб проникает через гематоплацентарный барьер и грудное молоко. В связи с редкостью заболевания, контролируемых исследований эффективности экулизумаба у беременных в настоящее время нет. Описано два случая назначения экулизумаба беременным с 4 и 5 недель гестации с последующим неосложненным течением беременностей и рождением здоровых детей
· Даже при длительном лечении, продолжительностью около 30 месяцев около 18% пациентов остаются зависимыми от трансфузий. Возможным объяснением этому феномену является участие в процессах интраваскулярного гемолиза С3 фрагмента комплемента, который не ингибируется экулизумабом.

Экулизумаб может быть рекомендован для включения в программу лечения следующих категорий пациентов с классической ПНГ старше 18 лет:
· трансфузионная зависимость вследствие хронического гемолиза (уровень доказательности А );
· наличие тромботических осложнений (уровень доказательности D );
· беременность у пациенток с ПНГ (уровень доказательности D ).

Определяя показания к терапии экулизумабу не следует учитывать только уровень ЛДГ.

Способ применения и дозировка экулизумаба
Препарат вводится внутривено, капельно, в течение 25-45 мин — для взрослых.
Курс лечения включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии. Начальный цикл — 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия — 900 мг на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата каждые (14±2) дней.

«Прорывной» гемолиз.
Стандартная схема терапии экулизумабом достаточна для полной и стабильной блокады комплементопосредованного гемолиза. У некоторых пациентов из-за
особенностей метаболизма препарата или при инфекциях может развиться «прорывной» гемолиз. В этой ситуации признаки гемолиза возникают за 2-3 дня
перед очередным введением экулизумаба. У больных могут развиваться гемоглобинурия, возвращаться исходные симптомы (одышка, слабость, спазм гладкой мускулатуры и др.), потребность в трансфузиях, повышаться уровень ЛДГ, ретикулоцитов и снижаться уровень гаптоглобина. Лечение «прорывного» гемолиза предполагает сокращения интервала между введениями экулизумаба до 12 дней или увеличения дозы до 1200 мг на 1-2 введения.

Профилактика и лечение менинкококковой инфекции.
Во время лечения экулизумабом необходимо контролировать появление симптомов инфекции и прибактериальных инфекциях своевременно назначать антибиотики. При диагностировании менингококковой инфекции очередное введение препарата отменяется.
Механизм действия препарата экулизумаб предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis ) на фоне его применения (уровень доказательности В).
Всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до начала применения препарата, а также ревакцинацию между 2,5-3 годом терапии. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В случае необходимости срочного лечения экулизумабом невакцинированного пациента возможно начало терапии на фоне соответствующей антибиотикопрофилактики, которая должна продолжаться в течение 2 нед после проведения вакцинации против менингококковой инфекции.

Симптоматическая терапия.
При лечении экулизумабом симптоматическая терапия включает назначение фолиевой кислоты (5 мг / сут), витамина В12 (при дефиците), препаратов железа (при дефиците), антикоагулянтов (варфарин, низкомолекулярный гепарин) при тромботических осложнениях, трансфузий препаратов крови в зависимости от клинических симптомов, гидратации при развитии гемолитического криза. Препараты железа должны назначаться с осторожностью в связи с возможностью усиления гемолиза.

Антикоагулянтная терапия.
После тромботического события может быть рекомендована длительная (пожизненная) терапия антикоагулянтами (производные кумарина или гепарины). Терапия синдрома Бадда-Киари требует нахождения пациента в специализированном хирургическом отделении для проведения локального и системного тромболизиса. Антикоагулянтная терапия для первичной профилактики тромбозов может быть показана в отдельных случаях при выявлении ПНГ-клона в ≥ 50 % гранулоцитов и при наличии дополнительных рисков тромботических осложнений, за исключением больных с аплазией костного мозга.

Трансфузионая поддержка.
Показания для трансфузии компонентов крови:

Эритроцитарная взвесь/масса.
· в отношении эритроцитарной взвеси/массы необходим подбор по группе крови и резус-фактору;
· в отношении пациентов, с множественными трансфузиями в анамнезе, целесообразно проводить подбор по следующим антигенам: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· непосредственно перед трансфузией эритроцитарной взвеси/массы, необходимо проведение пробы на совместимость стандартными сыворотками;
· пороговые показатели, при которых рассматривается необходимость трансфузии эритроцитарной взвеси/массы: Hb <80 г/мл, Ht <25%;
· расчет максимального объема эритроцитарной взвеси/массы определяется по следующей формуле: Hb (г/дл) х4 х вес реципиента (кг).

Концентрат тромбоцитов.
· Концентрат тромбоцитов необходимо подбирать по группе крови и резус-фактору;
· трансфузия концентрата тромбоцитов с целью профилактики кровотечения, проводится при уровне Tr <10 тыс кл/мкл;
· пациентам с фебрильной лихорадкой, кровоточивостью слизистых оболочек, рекомендуется проводить трансфузию концентрата тромбоцитов при уровне Tr <20 тыс кл/мкл;
· при планировании пациенту инвазивного вмешательства, рекомендуется проводить трансфузию концентрата тромбоцитов при уровне Tr <50 тыс кл/мкл;
· терапевтическая доза тромбоцитов, рекомендуемая взрослым: 3 х10 11 кл/л в объеме 200-300 мл.

Оценка эффективности трансфузии:
· остановка кровотечения;
· определение уровня тромбоцитов на следующий день - стойкий уровень Tr <20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· при исключении всех причин тромбоцитопении, необходимо провести тест на наличие антилейкоцитарных антител;
· при обнаружении антител, трансфузию тромбоцитов необходимо проводить от HLA-совместимого донора.

Свежезамороженная плазма.
Поскольку в СЗП содержится комплемент её трансфузии могут провоцировать развитие гемолиза у пациентов с ПНГ. Трансфузий СЗП при ПНГ желательно избегать.

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
. экулизумаб*300 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;



· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;


· фамцикловир, таблетки, 500мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· дротаверин, таблетка 40 мг;


· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

· экулизумаб*300 мг, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
. филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
. ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл;
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
· альбумин, раствор для инфузий 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· трамадол, раствор для приема внутрь (капли) 100 мг/1 мл 10 мл;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:

Трансплантация костного мозга (уровень доказательности В)
Показания к ТКМ при ПНГ анологичны тяжелой апластической анемии.
В то время как экулизумаб позволяет контролировать внутрисосудистый гемолиз и связанные с ним осложнения ПНГ, в первую очередь зависимость от трансфузий, аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) остается единственным радикальным методом, позволяющим добиться излечения при данном заболевании. Однако ТКМ сопряжена с высокой летальностью. Так, в ретроспективном исследовании на 26 пациентах с ПНГ из Италии, получивших ТКМ, 10-летняя выживаемость составила 42%, а вероятность 2-летней выживаемости у 48 пациентов, получивших ТКМ от HLA-идентичного сиблинга, по данным Международного регистра трансплантации костного мозга, составила 56%. Вне зависимости от показаний, по которым проводится ТКМ, частота осложнений остается очень высокой. Частота реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с ПНГ составляет 42-54 % , у половины пациентов развивается веноокклюзионная болезнь печени , неприживления или оттрожения и, кроме того, сохраняется риск экспансии ПНГ-клона . ТКМ и связанные с ней осложнения негативно влияют на качество жизни пациентов.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Особенности ведения беременных пациенток.
Беременность при ПНГ сопряжена с высоким уровнем материнской и детской смертности (11,6% и 7,2% соответственно).
В настоящее время описаны только единичные случаи терапии экулизумабом во время беременности с благоприятным исходом для матери и плода. Тератогенные эффекты препарата отсутствуют. В период беременности терапия экулизумабом не должна прекращаться. Если пациентка ранее не получала экулизумаб, препарат может быть назначен во время беременности. Терапия экулизумабом в этом случае должна прдолжаться в течение 3х месяцев после родоразрешения. В случаях «прорывного» гемолиза в период беременности может требоваться коррекция дозы препарата (например, поддерживающая терапия 900 мг в неделю).

Хирургическое вмешательство:
Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:
При развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям проводят хирургические вмешательства.

Дальнейшее ведение:
В процессе терапии экулизумабом рекомендуется проводить следующие лабораторные анализы: клинический анализ крови с определением ретикулоцитов, ЛДГ, креатинин крови, мозговой натрийуретический пептид B (при возможности выполнения), D-димер, сывороточное железо, ферритин, прямой антиглобулиновый тест. Контроль величины ПНГ-клона проводится на основании результатов высокочувствительной проточной цитометрии.
У пациентов, которые получают экулизумаб наблюдается статистически значимое увеличение размеров ПНГ клона. В исследовании TRIUMPH за 26 недель клон ПНГ эритроцитов III типа увеличился с 28,1% до 56,9%, тогда как в группе плацебо не изменился. В случае отмены экулизумаба необходим мониторинг размеров ПНГ клона, уровня ретикулоцитов, гаптоглобина, ЛДГ, билирубина, Д-димеров для своевременного выявления гемолиза и предотвращения потенциальных осложнений.

Индикаторы эффективности лечения :
Определенной системы оценки ответа на терапию при ПНГ до настоящего времени не разработано. При оценке эффекта лечения учитывают:
· клинические проявления - слабость;
· уровень гемоглобина;
· необходимость в трансфузиях компонентов крови;
· тромботические эпизоды;
· активность гемолиза (уровень ретикулоцитов, ЛДГ, гаптоглобина).

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - очень редкое заболевание из группы , не считается наследуемой. Приобретается в течение жизни, хотя имеет генетические основы. Суть патологии - изменения в структуре клеток крови (больше всего эритроцитов), приводящие к досрочному разрушению их оболочки и внутрисосудистому распаду (гемолизу).

Распространенность составляет около 16 случаев на млн населения, а ежегодная заболеваемость равна 1,3 на млн. Чаще болеют лица в возрасте от 20 до 40 лет, зависимости от пола не выявлено.

В название включены фамилии итальянских исследователей и врачей, потративших годы на изучение: болезнь Маркиафавы-Микели, Штрюбинга-Маркиафавы.

Что такое «гемоглобинурия», чем она вызывается?

Гемоглобинурия - это симптом различных заболеваний, вызывающих распад эритроцитов своим воздействием на мембрану, при этом гемоглобин выходит из клеток и попадает в плазму.

У здорового человека его может быть не более 5% от всего объема плазмы крови. Повышенный уровень гемоглобина в 20-25% наблюдается при врожденных нарушениях или гемоглобинопатиях (β-талассемии, разрушении красных клеток при серповидно-клеточной анемии).

Выраженная гемоглобинурия вызывается состояниями, когда значительно превышаются допустимые нормы гемоглобина в связи с . Система макрофагов не в состоянии переработать такой большой объем пигмента, и гемоглобин поступает в мочу.

Причинами гемоглобинурии могут стать:

• острое инфекционное заболевание (грипп);
• воспаление легких;
• травмы;
• интоксикация при отравлении анилиновыми красителями, карболовой кислотой, бертолетовой солью;
• резкое переохлаждение;
• сильное и длительное физическое напряжение;
• переливание разногруппной крови;
• обширные ожоги;
• установлена роль приобретенной мутации гена PIG-A.

Анилиновые красители широко используются в текстильной промышленности, оформлении батика, в службе химчистки и крашения, работа с ними требует осторожности

Гемоглобинурии не бывает без высокого уровня гемоглобина в крови (гемоглобинемии). Предутренние пароксизмы связаны с физиологическим сдвигом кислотно-щелочного равновесия в сторону ацидоза именно в ночное время. Повышенное содержание продуктов распада еще более способствует закислению организма, усилению распада клеток крови.

Патогенез нарушений

Главные изменения при пароксизмальной ночной гемоглобинурии происходят на уровне комплемента. Он представляет собой цепь биохимических реакций, обеспечивающих врожденный иммунитет.

Действующим веществом считается образованный мембранатакующий комплекс. Он содержит около 30 компонентов-регуляторов. Синтез составляющих комплемента зависит от сигналов, полученных из нервной и эндокринной систем. В норме он контролируется специальными белками, не позволяющими разрушать клетки хозяина (человека).

При ночной гемоглобинурии этот процесс теряется. Разрушается липидный слой клеточной оболочки эритроцитов, что вызывает их гибель. Доказана повышенная чувствительность мембраны эритроцитов к составляющим комплемента.

Комплемент необходим для защиты клеток от инфекционных агентов и утилизации продуктов распада микроорганизмов и собственных поврежденных клеток

Другие клетки крови (лейкоциты и тромбоциты) тоже реагируют возникновением дефектов в оболочке. На них не обнаружено скопления иммуноглобулинов, что доказывает отсутствие механизма аутоаллергии и говорит в пользу поражения общей клетки-предшественницы. Именно она получает генетическую информацию (приказ) о разрушающем действии.

Отсутствующий генетический участок стволовой клетки называют GPI-AP. Его недостаток в клоне эритроцитов способствует подверженности гемолизу под воздействием комплемента. Одновременно в организме может существовать нормальный клон эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется, только если патологический клон превалирует над нормальным. Эритроциты из клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP обнаруживаются у пациентов методом проточной цитометрии. Важно, что количество патологических клеток у больных неодинаково.

Повышенное тромбообразование при болезни Маркиафавы-Микели связано со стимуляцией свертывания крови освободившимися при разрушении эритроцитов факторами.

Формы заболевания

Классификация клинических форм учитывает лабораторные данные и причинно-следственную связь изменений крови. Принято выделять следующие разновидности:

1. Субклиническая - лабораторных признаков гемолиза нет, только высокочувствительными методами можно выявить небольшое количество клеток с отсутствием GPI-AP. Клиника болезни отсутствует. Часто сочетается с .
2. Классическая - имеются все клинические симптомы, протекает с периодическими обострениями, кроме эритроцитов поражаются лейкоциты и тромбоциты, лабораторно определяют признаки гемолиза (рост ретикулоцитов, сывороточного фермента лактатдегидрогеназы, билирубина, при сниженном уровне гаптоглобина). Аномалий кроветворения в костном мозге не наблюдается.
3. Вызванная недостаточностью костномозгового кроветворения при различных заболеваниях - предполагается сопутствующая или перенесенная патология костного мозга с нарушением кроветворения (при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме). По анализам и клинике выявляют все проявления гемолиза на фоне аномалий костномозгового кроветворения.

Согласно другой классификации, предлагается выделять:

• идиопатическую форму или собственно пароксизмальную ночную гемоглобинурию;
• патологию в виде синдрома при различных заболеваниях;
• редко наблюдающийся вид, встречающийся после гипоплазии костного мозга.

Ни одна классификация не основывается на количественном показателе распространенности аномального клона в крови. Показано, что субклиническое течение возможно при 90%-м замещении нормальных клеток. А у других больных возникают тяжелые тромбозы при наличии только 10% измененных эритроцитов.

Симптомы и клиническое течение

Заболевание может начинаться как внезапно (остро), так и иметь постепенное хроническое течение. Периоды обострений называют гемолитическими кризами. Часто им предшествуют перенесенная простуда, связь с инфекцией, контакт с токсическими веществами.

Основные симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии включают:

• боли в животе;
• боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации - боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
• признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) - вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
• желтушность кожи и склер - показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
• нарушение глотания;
• эректильную дисфункцию у мужчин - проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
• повышенную утомляемость;
• одышку, сердцебиение;
• локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
• при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.

Хроническое течение болезни способствует развитию:

• лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
• хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
• высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Эти синдромы становятся наиболее вероятными причинами летального исхода.

Лабораторная диагностика

Диагноз болезни Маркиафавы-Микели ставится после досконального обследования в гематологических центрах, имеющих возможность проведения специфических тестов и анализов.

В периферической крови обнаруживаются:

• эритропения, лейкопения, тромбоцитопения (состояние угнетения общего ростка кровяных клеток называют панцитопенией);
• ретикулоцитоз;
• рост уровня гемоглобина в плазме;
• снижение содержания железа и фолатов.

При исследовании костного мозга обнаруживают:

• признаки активации эритропоэза (производства эритроцитов) за счет скопления клеток-предшественников (нормобластов, плазматических и тучных клеток);
• снижено количество гранулоцитов и мегакариоцитов;
• участки кровоизлияний, скопление гемолизированных эритроцитов в синусах;
• на стадии подавления кроветворения видны зоны жирового перерождения, опустошения.

Специфичными пробами, основанными на повышенной чувствительности дефектных эритроцитов к комплементу в условиях, наиболее благоприятных по составу среды, являются тесты Хема (кислотный) и Хартмана (с сахарозой).

Обе пробы проверяют «выживаемость» эритроцитов образца крови, помещенного в слабый раствор. Проба Хема положительна при разрушении 5% и более, а Хартмана - 4% и более.

Тест Кумбса проводится для исключения связи с аутоиммунным механизмом разрушения клеток, он отрицателен при ночной гемоглобинурии.

Окрашивание мочи говорит о значительном содержании в ней оксигемоглобина

Исследование мочи показало, что одним из начальных признаков ночной гемоглобинурии является утренняя и ночная порции мочи, окрашенные в темно-красный цвет. Со временем собранная моча разделяется на слои:

• сверху жидкость прозрачная, но сохраняющая окрашивание;
• снизу определяются частицы отмерших клеток органического происхождения.

От каких заболеваний следует отличать ночную гемоглобинурию?

Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии проводится с другими, похожими по клиническому течению анемиями, прежде всего с гемолитической анемией аутоиммунного типа и апластической.

Общими признаками являются:

• резкое снижение количества эритроцитов;
• ретикулоцитоз;
• наличие желтухи;
• лихорадка;
• повышение концентрации свободного билирубина;
• склонность к тромбообразованию;
• умеренное увеличение печени и селезенки.

При анемиях нет высоких цифр гемоглобина в плазме крови, уробилина в моче. Отрицательны лабораторные тесты Хема, Хартмана, но положительна проба Кумбса.

Значительно затруднена диагностика, если заболевание протекает в виде временных кризов на фоне острой формы миелобластного лейкоза, эритромиелоза, остеомиелосклероза, метастатического поражения костного мозга при злокачественных опухолях.

Эритроцитарная масса хранится в холоде в специальных упаковках

Лечение

До настоящего времени нет эффективного способа прекращения распада эритроцитов. Остается только использовать заместительную возможность и переливать пациенту отмытую эритроцитарную массу доноров.

Важной особенностью является хорошее «отношение» организма пациента к вводимым чужеродным клеткам, практически нет реакции отторжения. Учитывая наличие в оболочках здоровых клеток GPI-AP и отсутствие в них генетических мутаций, удается поддержать кроветворение пациента.

Используемая для переливания кровь должна храниться в замороженном состоянии не менее недели с целью полного уничтожения в ней лейкоцитов. Попав к пациенту, они могут стать причиной обострения гемолиза из-за повышенной сенсибилизации и активации комплемента.

При частых переливаниях все же возможно образование противоэритроцитарных антител. Таким больным последующую трансфузию проводят после нескольких процедур отмывания эритроцитов физраствором и проверки донорской крови с помощью реакции Кумбса.

Число переливаний обычно назначается не менее пяти, но зависит от тяжести состояния больного и реакции на лечение.

Для стимулирования правильного гемопоэза используют Неробол (анаболический гормональный препарат) курсами до трех месяцев. При этом возможно изменение функционального состояния печени.

С целью лечения и предупреждения тромбообразования применяют Гепарин с последующим переходом на поддерживающие дозы антикоагулянтов непрямого действия.

Для компенсации потерь железа назначают препараты в таблетках.

Показанием к удалению селезенки может быть резкое увеличение, признаки инфаркта. Спленэктомия проводится редко.

Для защиты печени назначаются препараты гепатопротекторного действия. Иногда помогает стероидная терапия.

Препарат вводится только внутривенно капельно

В последние годы появилась информация о применении лекарственного препарата Экулизумаб (Солирис), изготовленного из моноклональных антител. Судя по имеющимся сообщениям, он блокирует гемолиз, способен противостоять комплементу крови. Препарат считается самым дорогим в мире лекарством. Его действие и негативные эффекты недостаточно изучены.

Ночная гемоглобинурия пока не имеет специфического лечения. Даже при достаточной поддерживающей терапии больные живут около пяти лет после начала болезни. Профилактики не существует. Всем стоит придерживаться правильного поведения при работе и вынужденном контакте с токсическими соединениями.

Что такое Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редко встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитической анемии. На 500 000 здоровых лиц встречается 1 случай этого заболевания. Это заболевание обычно впервые диагностируется у лиц в возрастной группе 20-40 лет, но может встречаться и у пожилых.

Что провоцирует Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенное заболевание, обусловленное, по-видимому, инактивирующей соматической мутацией в одной из стволовых клеток. Мутантный ген (PIGA) расположен на Х-хромосоме; мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Этот гликолипид необходим для фиксации на клеточной мембране целого ряда белков, в том числе CD55 (фактора, ускоряющего инактивацию комплемента), и протектина.

На сегодняшний день у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией выявлено отсутствие на клетках крови около 20 белков. Наряду с патологическим клоном у больных имеются и нормальные стволовые клетки и клетки крови. Доля же патологических клеток отличается у разных больных и даже у одного и того же больного в разное время.

Также предполагается, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента.. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии лейкоциты и тромбоциты, как и эритроциты, также характеризуются структурной дефектностью их мембран. Отсутствие на поверхности этих клеток иммуноглобулинов говорит в пользу того, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия не принадлежит к аутоагрессивным заболеваниям. Накопленные данные свидетельствуют о наличии двух самостоятельных популяций эритроцитов - патологической (не доживающей до созревания) и здоровой. Однотипность поражения мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов является аргументом в пользу того, что с наибольшей вероятностью патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Ведущая роль в генезе тромботических осложнений принадлежит внутрисосудистому разрушению эритроцитов и стимуляции процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде.

Патогенез (что происходит?) во время Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Из-за отсутствия двух белков - фактора ускорения распада (CD55) и протектина (CD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса) - повышена чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. Фактор ускорения распада разрушает СЗ-конвертазы и С5-конвертазы классического и альтернативного путей, а протектин препятствует полимеризации компонента С9, катализируемой комплексом C5b-8, и, следовательно, нарушает формирование мембраноатакующего комплекса.
В тромбоцитах тоже не хватает этих белков, но срок их жизни не укорачивается. С другой стороны, активация комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови. Этим, вероятно, и объясняется склонность к тромбозам.

Симптомы Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Выделяют идиопатическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде синдрома, сопровождающего ряд заболеваний. Редко встречается также своеобразный вариант идиоматической пароксизмальной ночной гемоглобинурии, развитию которого предшествует фаза гипоплазии кроветворения.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень вариабельны - от мягких доброкачественных до тяжелых агрессивных. При классической форме гемолиз происходит в то время, когда больной спит (ночная гемоглобинурия), что может быть обусловлено небольшим снижением ночью рН крови. Однако гемоглобинурия наблюдается только примерно у 25% больных, причем, у многих не в ночное время. В большинстве случаев заболевание проявляется симптомами анемии. Гемолитические вспышки могут возникать после инфекции, тяжелой физической нагрузки, хирургического вмешательства, менструации, переливания крови и введения препаратов железа с терапевтической целью. Часто гемолиз сопровождается болями в костях и мышцах, недомоганием и лихорадкой. Характерны такие признаки, как бледность, желтушность, бронзовая окраска кожи и умеренная спленомегалия. Многие пациенты жалуются на затрудненное или болезненное глотание, часто возникают спонтанный внутрисосудистый гемолиз и инфекции.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия часто сопровождает апластическую анемию, предлейкоз, миелопролиферативные заболевания и острый миелолейкоз. Обнаружение спленомегалии у больного апластической анемией должно служить основанием для обследования с целью выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
Анемия протекает зачастую тяжело, уровень гемоглобина составляет 60 г/л или ниже. Обычно встречаются лейкопения и тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, наблюдается картина нормоцитоза, однако при длительной гемосидеринурии наступает дефицит железа, проявляющийся признаками анизоцитоза и наличием микроцитарных гипохромных эритроцитов. Число ретикулоцитов повышено, за исключением тех случаев, когда имеет место недостаточность костного мозга. Костный мозг в начале заболевания обычно гиперплазирован, однако в дальнейшем может развиваться гипоплазия и даже аплазия.

Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах снижен, иногда вплоть до полного ее отсутствия. Могут обнаруживаться все признаки внутрисосудистого гемолиза, однако обычно наблюдается тяжелая гемосидеринурия, которая ведет к дефициту железа. Кроме того, хроническая гемосидеринурия вызывает отложение железа в почечных канальцах и нарушение функции их проксимальных отделов. Антиглобулиновый тест, как правило, отрицателен.

Тромбозы вен возникают примерно у 40% больных и служат основной причиной смерти. Обычно поражаются вены брюшной полости (печеночные, портальная, брыжеечные и другие), что проявляется синдромом Бадда-Киари, застойной спленомегалией и болями в животе. Реже наблюдается тромбоз синусов твердой мозговой оболочки.

Диагностика Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии следует заподозрить у больных с гемолитической анемией, сопровождающейся выделением мочи черного цвета, лейко- и тромбоцитопенией, тромботическими осложнениями. Важное значение имеет микроскопия осадка мочи, окрашенного на железо, с целью выявления гемосидеринурии, положительная бензидиновая проба Грегерсена с мочой.

В крови обнаруживается нормохромная анемия, которая в дальнейшем может стать гипохромной. Количество ретикулоцитов повышено незначительно. Число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В плазме повышено содержание свободного гемоглобина. В ряде случаев отмечается снижение содержания сывороточного железа и повышение уровня билирубина. В моче может выявляться протеинурня а счет гемоглобина.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

Специфичными для пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), так как они основаны на наиболее характерном для этого заболевания признаке - повышенной чувствительности ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает и на более поздних этапах. В то же время встречаются случаи с появлением на различных стадиях болезни признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительными кислотной и сахарной пробами. В таких случаях говорят о ПНГ-синдроме ори гипопластической анемии. Описаны больные, у которых наблюдалось развитие на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза, транзиторного синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии при остром миелобластном лейкозе, остеомиелосклерозе и метастазах рака в костный мозг. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.

В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов. В сахарозной пробе активацию комплемента обеспечивает низкая ионная сила инкубационного раствора. Эта проба более чувствительна, но менее специфична, чем проба Хэма.

Самый чувствительный и специфичный метод - проточная цитофлюориметрия, которая позволяет установить отсутствие протектина и фактора, ускоряющего инактивацию комплемента, на эритроцитах и нейтрофилах.

Дифференциальный диагноз проводят с некоторыми формами аутоиммунной гемолитической анемии, протекающими с внутрисосудистым гемолизом, заболеваниями почек (при выраженной протеинурии), апластической анемией, свинцовой интоксикацией. При выраженной анемии показаны трансфузии эритроцитов, отмытых изотоническим раствором натрия хлорида; для профилактики и лечения тромбозов - антикоагулянтная терапия. При дефиците железа назначают препараты железа. Полезны препараты токоферола, а также анаболические гормоны (неробол, ретаболил).

Лечение Пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркьяфавы-Микели)

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии симптоматическое, поскольку специфической терапии не существует. Основным методом терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации. Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее, 7 дней противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.
В этих случаях эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса, ее отмывают многократно физиологическим раствором.

При лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется неробол в суточной дозе 30-50 мг в течение не менее 2-3 мес. Однако у ряда больных после отмены препарата или во время лечения наблюдается быстрое усиление гемолиза. Иногда прием препаратов этой группы сопровождается изменением функциональных проб печени, как правило, носящих обратимый характер.

Для борьбы с гипоплазией костного мозга обычно используют антитимоцитарный иммуноглобулин, как и при апластической анемии. Общую дозу 150 мг/кг назначают в/в на протяжении 4-10 сут.

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Антикоагулянты показаны после оперативного вмешательства, однако длительно их вводить не следует. Есть ряд сообщений о внезапном развитии гемолиза после введения гепарина.

Сообщалось, что у некоторых больных хороший эффект дали кортикостероиды в высоких дозах; полезным может оказаться применение андрогенов.

Гипоплазия костного мозга и тромбозы, особенно у молодых больных, служат показаниями к трансплантации совместимого по HLA костного мозга от родного брата или сестры (если таковые имеются) уже на ранней стадии заболевания. Для уничтожения патологического клона клеток достаточно обычной подготовительной химиотерапии.

Эффективность спленэктомии не установлена, а сама операция плохо переносится больными.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркьяфавы-Микели)

Гематолог

Акции и специальные предложения

Народные, "бабушкины методы", когда заболевшего путаются укутать одеялами и закрыть все окна, не только могут быть неэффективны, но могут усугубить ситуацию

19.09.2018

Огромную проблему для человека принимающего кокаин составляет привыкание и передозировка, которая приводит к смерти. В плазме крови вырабатывается фермент под названием...

31.07.2018

В Санкт-Петербурге СПИД-Центр в партнерстве с Городским центром по лечению гемофилии и при поддержке Общества больных гемофилией Санкт-Петербурга запустил пилотный информационно-диагностический проект для пациентов с гемофилией, инфицированных гепатитом С.

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем