Медикаментозная гиполипидемическая терапия. Медицинское применение ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q10
ГМГ-КоА-редуктазы:
1) увеличение а) инсулин
2) снижение б) глюкагон
в) глюкокортикоиды
г) мевалонат
д) холестерин
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Механизм регуляции ГМГ КоА – редуктазы холестерином:
а) аллостерическая активация
б) ковалентная модификация
в) индукция синтеза
г) репрессия синтеза
д) активация протектором
Тест 18.
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Коферментом ГМГ КоА-редуктазы (синтез холестерина) является:
б) НАДФН +Н +
в) НАДН +Н +
д) биотин
Тест 19.
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Механизм регуляции синтеза В 100 , Е- рецепторов к ЛПНП холестерином:
а) аллостерическая активация регуляторного фермента
б) ковалентная модификация
в) индукция синтеза
г) репрессия синтеза
д) ингибирование регуляторного фермента по аллостерическому механизму
Тест 20.
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Промежуточный продукт синтеза холестерина используется организмом для синтеза:
а) пуринов
б) пиримидинов
в) коэнзима Q
г) орнитина
д) тиамина
Тест 21.
ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.
Регуляторным ферментом превращения холестерина в желчные кислоты является ________________ .
Тест 22.
Синтез холестерина в печени увеличивается при диете богатой:
а) белками
б) углеводами
в) животными жирами
г) растительными маслами
д) витаминами
УСТАНОВИТЕ СТРОГОЕ СООТВЕТСТВИЕ.
Фермент: Процесс:
1) 7a холестеролгидроксилаза а) синтез эфиров холестерина в клетке
2) АХАТ б) синтез эфиров холестерина в крови
на поверхности ЛПВП
3) 1aхолестеролгидроксилаза в) синтез желчных кислот в печени
4) ЛХАТ г) синтез стероидных гормонов
д) образование активной формы
витамина Д 3 в почках
ВЫБЕРИТЕ ПРАВИЛЬНЫЙ ОТВЕТ.
Триглицериды хиломикронов и ЛПОНП гидролизуются:
а) панкреатической липазой
б) триацилглицеридлипазой
в) липопротеинлипазой
ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.
ДОПОЛНИТЕ ОТВЕТ.
Статины снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы по механизму ______________ ____________ ингибирования.
УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ
(для каждого вопроса – несколько правильных ответов, каждый ответ может быть использован один раз)
УСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ.
Поступление холестерина из печени в периферические ткани:
а) образование ЛПНП
б) присоединение в крови Апо С к ЛПОНП
в) образование ЛПОНП
г) действие ЛП-липазы
д) захват липопротеинов специфическими рецепторами тканей
ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.
Функции ЛПВП в крови:
а) транспорт холестерина из внепеченочных тканей в печень
б) снабжение апобелками других ЛП в крови
в) антиоксидантные функции по отношению к модифицированным ЛПНП
г) забирают свободный холестерин и передают эфиры холестерина
ЛП в крови
д) транспорт холестерина из печени в периферические ткани
ВЫБЕРИТЕ ВСЕ ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ.
Факторами риска развития атеросклероза являются:
а) гиперхолестеринемия
б) курение
в) высокое давление
г) снижение массы тела
д) гиподинамия
Ответы по теме: «ОБМЕН ХОЛЕСТЕРИНА.Липопротеины»
1. д 2 . б 3 . а 4. а
5. б 6. в 7. г 8 . д
9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а,б,г,д
13. а,б,г,д 14 . 1в,2а,3г,4б
15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза
16. 1а 2бвгд
21. 7α-холестеролгидроксилаза
22. б,в
23. 1в, 2а, 3д, 4б
25. увеличивается
26 . конкурентное обратимое
27. 1ад 2бвг
28. вбгад
29. а,б,в,г
30. а,б,в,д
1. Тема 20. Нарушения липидного обмена
Самостоятельная работа студентов в аудиторное время
Место проведения – кафедра биохимии
Продолжительность занятия – 180 мин.
2. Цель занятия: научить студентов самостоятельной работе со специальной и справочной литературой по предложенной теме посредством решения ситуационных задач, аргументировано выступать по конкретным вопросам, дискутировать в кругу своих коллег и отвечать на их вопросы; закрепить знания по теме «Химия и обмен липидов».
3. Конкретные задачи:
3.1. Студент должен знать:
3.1.1. Строение и свойства липидов.
3.1.2. Переваривание липидов в ЖКТ.
3.1.3. Тканевой обмен жирных кислот (окисление и синтез).
3.1.4. Обмен кетоновых тел.
3.1.5. Синтез триглицеридов и фосфолипидов.
3.1.6. Взаимопревращение азотистых спиртов.
3.1.7. Обмен холестерина. Обмен эфиров холестерина.
3.1.8. ЦТК, как единый путь обмена липидов, углеводов и белков.
3.2. Студент должен уметь:
3.2.1. Анализировать, обобщать и излагать материалы литературы.
4. Мотивация: умение правильно адаптировать материалы справочников и журнальных статей необходимо для работы будущего специалиста; знания липидного обмена, обмена кетоновых тел, холестерина в норме и при патологии обязательны для практической работы врача.
5. Задание для самоподготовки: студенты должны изучить рекомендуемую литературу, используя вопросы для самоподготовки.
Основная:
5.1.1. Лекционный материал и материалы практических работ по теме "Липиды".
5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. "Биологическая химия". – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406.
5.1.3. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С.Северина. – М.: ГЭОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491.
Дополнительная:
5.1.4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. Руководство для врачей, СПб. – 1999. – Питер. - 505 с.
5.2. Подготовиться к тестовому контролю.
6. Вопросы для самоподготовки:
6.1. Синтез кетоновых тел, их использование организмом в норме.
6.2. Понятие кетоацидоза. Причины формирования кетоза, защитные
механизмы, предотвращающие гибельные для организма последствия.
6.3. Что такое b-окисление жирных кислот. Необходимые условия для
процесса.
6.4. Синтез фосфолипидов. Возможности синтеза в организме.
6.5. Взаимопревращение азотистых спиртов.
6.6. Сфинголипидозы, ганглиозидозы. Причины, приводящие к их
возникновению.
6.7. Переваривание липидов в ЖКТ.
6.8. Желчные кислоты. Строение и функции в организме.
6.9. Холестерин. Причины повышения уровня холестерина крови. Синтез, распад и транспорт холестерина.
6.10. Понятие о липопротеинах.
6.11. Причины развития атеросклероза
6.12. Перекисное окисление липидов и биоантиоксиданты.
6.13. Превращения арахидоновой кислоты в организме.
28. Опишите механизм действия ингибиторов ГМГКоА редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина).
Эти вещества дозозависимо ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, необходимую для превращения 3-ГМГ-КоА в предшественник холестерина мевалонат (см.
Рис 37). Тем самым уменьшается продукция ЛПНП и образование атеросклеротических бляшек
29. Обсудите влияние статинов (например, правастатина, ловаспм- тина) на толщину внутренней и средней оболочки коронарных артерий
Показано, что вещества этой группы при длительном применении значительно уменьшают толщину внутренней и средней оболочки артерий. Соответственно сни- жается частота инсультов и инфарктов и смертность от них.
30. Обсудите побочные эффекты ингибиторов ГМГ КоА редуктазы.
Побочные эффекты сводятся к диспепсии, запорам и метеоризму. Описаны и о°" лее серьезные осложнения - закупорка почечных канальцев, рабдомиолиз и миоп*" тия. Чаще всего это наблюдается при одновременном применении средств, тормоз*"
Мегаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, системных противо- ®0А - препаратов или антибиотиков макрсшидов), а также при потреблении
эв. Может иметь место и повышение уровня ферментов печени (напри
мер, трансаминаз).
31. Обсудите взаимодействие блокаторов кальциевых каналов с ин- гнйиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Верапамил и дилтиазем, действуя на цитохром СУРЗА4, тормозят метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы при их первом прохождении через печень.
32. Почему при применении статинов противопоказаны грейпфру-
33. Опишите влияние правастатина на уровень ЛПВП.
Показано, что правастатин повышает уровень ЛПВП у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, равно как при дислипопротеинемиях типа 2а и 26 (по классификации Фредериксона)
Еще по теме ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ:
- С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази
- Нарушения митохондриального р-окисления жирных кислот Среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы недостаточность
Статины являются структурными ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который регулирует биосинтез холестерина в гепатоцитах.
Первый статин (компактин) был синтезирован в 1976 году, но клинического применения не получил, хотя продемонстрировал свою высокую эффективность на клеточных культурах и in vivo. В 1980 году из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор гидрокси-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) ловастатин, который нашел клиническое применение в 1987 году.
Кроме гиполипидемического действия, статины обладают плейотропным эффектом, улучшая функцию эндотелия, снижая уровень С-реактивного протеина, являющегося маркером воспалительной реакции в сосудистой стенке, подавляют агрегацию тромбоцитов, ослабляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.
Статины в значительной степени (до 65%) снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), причем, каждое удвоение дозы препарата дополнительно снижает уровень ХС ЛНП на 6%. Уровень триглицеридов (ТГ) статины снижают на 10-15%, содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) статины повышают на 8-10%.
Ловастатин обладает слабым воздействием на липиды, поэтому практически вышел из применения.
Правастатин принимать следует натощак. Препарат назначают в качестве вторичной профилактики больным после ИМ с нормальным исходным уровнем ХС. Доказано, что регулярный прием правастатина в суточной дозе 40 мг в течение 5 лет снижает общую (20%), сердечнососудистую смертность (20-30%), количество госпитализаций, развития сахарного диабета (30%), замедляет прогрессирование атеросклероза в сонных и коронарных сосудах, снижает риск нефатального и фатального инсульта (22%).
Симвастатин является на данный момент наиболее изученным препаратом из класса статинов, снижая общую (30%) и сердечнососудистую (42%) смертность у больных с высоким уровнем ХС, которые перенесли ИМ, и получали сомвастатин в ежесуточных дозах 20-40 мг на протяжении 5 лет.
Симвастатин назначают в начальной дозе 20 мг/сутки, с последующим увеличением дозы до 40 мг/сутки. Симвастатин в дозе 80 мг/сутки назначается больным с выраженной ГХС с соблюдением мер предосторожности по причине высокого риска развития миопатии.
Флувастатин является синтетическим препаратом, оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, по своей эффективности несколько уступающий эффекту других статинов.
Особенности флувастатина:
- биологическая усвояемость препарата не зависит от приема пищи;
- обладает наименьшим риском мышечных нежелательных явлений (5,1%) в дозировке 80 мг/сут;
- оказывает минимальный риск межлекарственного взаимодействия с фибратами.
Аторвастатин получают из грибковых метаболитов. Препарат обладает более выраженным действием на уровень липидов плазмы крови, по сравнению с другими статинами. Лекарственная терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сутки в течение 1,5 лет по своим конечным результатам превосходит ангиопластику коронарных артерий.
В большинстве случаев аторвастатин назначают в дозировке 10 мг/сутки, при высоком риске развития атеросклероза дозировку увеличивают до 20-80 мг/сутки, при этом, пациенты, получающие дозировку 80 мг/сутки, должны один раз в 3 месяца проходить наблюдение у специалистов на предмет выявления возможных побочных реакций.
Наиболее мощным статином, который способен снижать уровень ХС ЛНП на 63%, является розувастатин , который показан пациентам с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa) или смешанной (тип IIb), а также пациентам с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией (рекомендованная доза 5-40 мг; стартовая - 5-10 мг).
Показания :
- гиперхолестеринемия типов IIa, IIb при отсутствии эффекта от диетотерапии;
- комбинированная гиперхолестеринемия с гипертриглицеридемией (гиперлипопротеинемия типа IIb);
- атеросклероз.
Противопоказания:
- гиперчувствительность;
- нарушения функции почек;
- выраженная печеночная недостаточность;
- стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови;
- беременность, грудное вскармливание;
- детский возраст.
Побочные эффекты статинов :
- нарушение функции печени;
- повышение уровня трансаминаз;
- диспепсия, тошнота, рвота, изжога, сухость во рту, нарушения вкуса;
- анорексия, запор, диарея, гепатит;
- головные и мышечные боли, миопатия, рабдомиолиз;
- общая слабость, боли в груди, артралгия;
- бессонница, парестезии, головокружение;
- психические расстройства, судороги;
- атрофия зрительного нерва, катаракта;
- аллергические реакции.
Лекарсвенное взаимодействие :
- желчные кислоты усиливают эффект статинов;
- циклоспорин повышает уровень активных метаболитов ловастатина;
- непрямые антикоагулянты (кумарины) увеличивают риск кровотечений;
- риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивают фибраты, ниоцин, итраконазол, эритромицин, циклоспорин.
ВНИМАНИЕ! Информация, представленная сайте сайт носит справочный характер. Администрация сайта не несет ответственности за возможные негативные последствия в случае приема каких-либо лекарств или процедур без назначения врача!
Статины - наиболее эффективная и изученная группа гиполи-пидемических препаратов.
Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС - З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При угнетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повышается активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, Л ПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При применении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения миокарда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мембран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.
При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин также активирует фибринолитическую систему крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.
Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронарной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При применении его в дозе 40 мг для первичной профилактики ИБС выявлено
479
снижение ХС на 20%, ХС ЛПНП на 26% и уменьшение относительного риска развития ИБС на 31%.
флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько уступает другим статинам.
Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.
фармакокинетика
Ловастатин - липофильное трициклиновое лактоновое соединение, является пролекарством, преобретающим биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селективного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концентрация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.
Симвастатин также является пролекарством.
Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологически активны.
Основные фармакокинетические параметры статинов представлены в табл. 22-5.
Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов
Показания и режим дозирования
Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидемиях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содержанием ХС ЛПНП (например, V типа).
480 -v- Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 22
Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается синтез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). Начальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости постепенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин - 10-20 мг, флувастатин - 20-40 мг, аторвастатин - 10-40 мг.
Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иногда он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах - повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2%
Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представлены в табл. 22-6. Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов
Диарея, боли в животе
Боли в животе, диарея, анемия, лейкопения, эозинофилия
Покраснение лица, головокружение, снижение аппетита, диспептические расстройства, боли в животе, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение содержания билирубина, сухость кожи, зуд
Повышение активности печёночных трансаминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк Квинке
Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в жи
воте, тошнота, расстройства сна, синуситы, гиперестезии__
Никотиновая кислота
Никотиновая кислота - традиционное гиполипидемическое средство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышающих потребность в ней как в витамине.
Гиполипидемические средства ♦ 481
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приводит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьшением катаболизмагЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ИБ и IV типов.
фарма коки нетика
Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармакологически активный метаболит никотинамид, а затем - в неактивный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экс-кретируется почками. Т равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожилого возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождаться развитием артериальной гипертензии.
Показания и режим дозирования
Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5-3 г/сут, реже - до б г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толерантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При перерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему восстанавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими дозами ацетилсалициловой кислоты.
6 -Заказ №213.
482 -О* Клиническая фармакология ♦ Часть II -О* Глава 22
Гиполипидемические средства ♦ 483
Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более слабое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонгированных форм изучена недостаточно.
Побочное эффекты и противопоказания
Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, никотиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинекомастию.
Противопоказания - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензивных препаратов, что может приводить к внезапному резкому снижению АД.
Производные фиброевой кислоты (фибраты)
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способствующей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественного влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижают содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП уменьшается на 10-15%, а ЛПВП - несколько увеличивается. Кроме того, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая активность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограничивает их широкое применение при первичной и вторичной профилактике ИБС.
фармакокинетика
Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует четыре метаболита. Т равен 1,5 ч при регулярном применении. В плазме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почками (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недостаточности и у ножилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ограничена.
Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.
Ципрофибрат имеет самый большой Т (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недостаточности и у пожилых Т увеличивается.
Показания и режим дозирования
Фибраты - препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеинемии ПА и ИВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил назначают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат - по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат - по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат - по 100 мг 1 раз в сутки.
Побочные эффекты и противопоказания
Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6). Противопоказания - почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.
Лекарственное взаимодействие
Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулянтов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.
484 ♦ Клиническая фармакология ■♦ Часть II -ф- Глава 22
Гиполипидемические средства £ 485
|
Пробукол
Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуо-лу - соединению, обладающему мощными антиоксидантними свойствами.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активируя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижает содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи-демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на
Фа рм а коки нетика
Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2-8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препарата связывается с белками крови. Т варьирует от 12 до 500 ч. Выделяется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почками. При нарушении функций печени препарат кумулируется.
Показания и режим дозирования
Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ПБ типов. Препарат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном применении - на 80%.
Побочное действие и противопоказания
Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-i> что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.
Противопоказания - острый период инфаркта миокарда, желудочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-Tна ЭКГ на 15Я верхней границы нормы.
Комбинированное применение г иполипидемических препаратов
Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гипер-холестеринемии, а также для нормализации сопутствующих нарушений (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).
Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.
Различные комбинации гиполипидемических препаратов представлены в табл. 22-7.
При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких гиполипидемических препаратов значительно возрастает и риск побочных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повышен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты - миопатии и поражения печени.
Кофермент и процесс, в котором он принимает участие
Тиаминпирофосфат -кофермент, катализирующий реакцию декарбоксилирования сс-кетокислот (активный переносчик альдегидных групп)
Витаминные и коферментные препараты
Как известно, витамины - низкомолекулярные органические вещества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма.
Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.
1. Монокомпонентные.
Водорастворимые.
Жирорастворимые.
2. Поликомпонентные.
Комплексы водорастворимых витаминов.
Комплексы жирорастворимых витаминов.
Комплексы водо- и жирорастворимых витаминов.
Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэлементы.
Комплексы витаминов с макроэлементами.
Комплексы витаминов с микроэлементами.
Комплексы витаминов с макро- и микроэлементами.
Витаминные препараты с компонентами растительного про
исхождения.
3. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с компонентами растительного происхождения.
4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с микроэлементами и компонентами растительного происхождения.
5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Витамины не служат пластическим материалом или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращаются в них и участвуют в разнообразных биохимически процессах (табл. 23-1).
Рибофлавин (В 2)
Никотиновая кислота (В, РР)
Пантотеновая кислота (В 5)
Пиридоксин (В 6)
Фолиевая кислота (В с)
Цианокобаламин (В |2), кобамамид
Аскорбиновая кислота (С)
Кальция пангамат (В 5)
Ретинол (А)
Токоферолы (Е)
Ячпоевая Ки слота
Флавиновые коферменты (ФАД, ФМН), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН +
Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) - участвуют в окислительно-восстановительных процессах (переносчики электронов с субстрата к 0 2)
Кофермент ацетил-КоА участвует в процессах гликолиза, синтеза ТГ, расщепления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп)
Пиридоксальфосфат - простетическая группа трансами-наз и других ферментов, катализирующих реакции с участием а-аминокислот (переносчик аминогрупп)
Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в образовании оксалацетата) и других карбоксилаз
Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеиновых кислот (переносчик метальных, формильных групп)
Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири-бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (переносчики алкильных групп)
Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует окислительно-восстановительные процессы, ускоряет синтез ДНК, проколлагена
Участвует в реакции трансметилирования, донатор метальных групп, повышает усвоение кислорода тканями
Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчатки. Оказывает благоприятное действие на рост эпителиальных клеток
Блокируют участие 0 2 в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования
Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце-тил-КоА и СО,
488 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 23
Окончание табл. 23-1
Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -0> 489
Окончание табл. 23-2
Карнитин
Эссенциальные фосфолипиды
Метионин, цистеин, холин
Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут
реннюю мембрану митохондрий для включения в процес
сы образования энергии
________
Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, фити
новые кислоты входят в структуру мембран клетки, ми
тохондрий и тканей мозга
______________________ _____
Активная форма метионина - донатор метальных групп,
необходимых для синтеза аминокислот_____________
Железо фосфор
Йод Магний
Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают витамины В ]2 , В с, В 6 , А, Е, К, В 5 ; на углеводный обмен - витамины В р В, С, В 5 , А и липоевая кислота; на липидный обмен - витамины В 6 , В РР, В 5 , холин, карнитин и липоевая кислота.
Витамины необходимы организму человека в относительно небольшом количестве. Они поступают в организм в основном с пищей; эндогенный синтез некоторых витаминов кишечной микрофлорой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).
Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах
тэ„™,.„„ тт „„ „ и „ Взрослые и дети При беремен-
Витамин Дети до 4 лет F . v к
Старше 4 лет ности и лактации
1_________ _____ 2 3 _______ 4
Витамин А 2 500 ME 5 000 ME 8 000 ME
Витамин D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME
Витамин Е 10 ME 30 ME 30 ME
Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг
Витамин Bj 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг
Витамин В 2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг
Витамин В 6 0,7 мг 2 мг 2,5 мг
Витамин В 12 3 мкг 6 мкг 8 мкг
Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг
Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг_^_
Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10мг^___
Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^-
Кальций 0,8 г 1 г _JbLL- --
Показания и режим дозирования
При недостаточном обеспечении организма витаминами развиваются специфические патологические состояния - гипо- и авитаминозы (табл. 23-3).
Таблица 23-3. Причины развития гипо- и авитаминозов