Зависимость действия лекарств от их структуры, физико-химических свойств, лекарственной формы и путей введения. Зависимость фармакологического эффекта от дозы лекарственного средства Зависимость действия лекарств от дозы
6. ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
6. ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ СВОЙСТВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И УСЛОВИЙ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
А) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает
наиболее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Так, известно, что при ионной связи электростатические силы притяжения двух разноименных зарядов обратно пропорциональны квадрату расстояния между ними, а ван-дер-ваальсовы силы обратно пропорциональны 6-7-й степени расстояния (см. табл. II.3).
Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление D(+)-адреналин значительно уступает по активности L(-)-адреналину. Различаются эти соединения пространственным расположением структурных элементов молекулы, что имеет решающее значение для их взаимодействия с адренорецепторами.
Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Так, в ряду бис-четвертичных аммониевых соединений (СН 3) 3 N + - (СН 2) n - N + (СН 3) 3 ? 2Х - для ганглиоблокирующего действия оптимально я=6, а для блока нервно-мышечной передачи - n =10 и 18. Это свидетельствует об определенном расстоянии между анионными структурами н-холинорецепторов, с которыми происходит ионная связь четвертичных атомов азота. Для таких соединений имеют также большое значение радикалы, «экранирующие» катионные центры, величина положительно заряженного атома и концентрация заряда, а также строение молекулы, соединяющей катионные группировки.
Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставление оптимальных структур для разных групп соединений с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецепторов, с которыми взаимодействуют данные лекарственные средства.
Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений - от степени их измельчения, для летучих веществ - от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень ионизации. Например, миорелаксанты, относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения.
Б) ДОЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИИ
Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.
Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая доза).
Необходимо быть ориентированным не только в дозе, рассчитанной на однократный прием (pro dosi), но и в суточной дозе (pro die).
Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, мг/кг, мкг/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из величины поверхности тела (на 1 м 2).
Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными действующими. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у преобладающего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект выражен недостаточно, дозу повышают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы (рис. II.12).
Рис. II.12. Дозы, фармакотерапевтические и неблагоприятные эффекты лекарственных средств (в качестве примера приведены основные, побочные и токсические эффекты морфина).
В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Это особенно важно при применении противомикробных химиотерапевтических средств.
Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.
Для веществ, вводимых ингаляционно (например, газообразные и летучие средства для наркоза), основное значение имеет их концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных процентах).
В) ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.
Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции 1 . Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.
Снижение эффективности веществ при их повторном применении - привыкание (толерантность 2) - наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.
В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).
Особым видом привыкания является тахифилаксия 3 - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й инъекции.
К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость (табл. II.5). Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный
1 От лат. cumulatio - увеличение, скопление.
2 От лат. tolerantia - терпение.
3 От греч. tachys - быстрый, phylaxis - бдительность, охрана.
Таблица II.5. Примеры веществ, вызывающих лекарственную зависимость
дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции 1 , или явления лишения.
Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и социальной проблемой.
Г) ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В медицинской практике часто используют несколько лекарственных средств одновременно. При этом они могут взаимодействовать друг с другом, изменяя выраженность и характер основного эффекта, его продолжительность, а также усиливая или ослабляя побочные и токсические влияния.
Взаимодействие лекарственных средств можно классифицировать следующим образом.
I. Фармакологическое взаимодействие:
1) основанное на изменении фармакокинетики лекарственных средств;
2) основанное на изменении фармакодинамики лекарственных средств;
3) основанное на химическом и физико-химическом взаимодействии лекарственных средств в средах организма.
II. Фармацевтическое взаимодействие.
Комбинации различных лекарственных средств нередко используют для усиления или сочетания эффектов, полезных для медицинской практики. Например, применяя некоторые психотропные средства совместно с опиоидными анальгетиками, можно существенно повысить болеутоляющее действие последних. Есть препараты, содержащие антибактериальные или противогрибковые средства со стероидными противовоспалительными веществами, что также относится к числу целесообразных комбинаций. Таких примеров немало. Вместе с тем при сочетании веществ может возникать и неблагоприятное взаимодействие, которое обозначается как несовместимость лекарственных средств. Проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением характера фармакоте-
1 От лат. abstinentia - воздержание.
рапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия (так называемая фармакологическая несовместимость). Это может происходить при совместном применении двух или более лекарственных средств. Например, несовместимость лекарственных средств может быть причиной кровотечений, гипогликемической комы, судорог, гипертензивного криза, панцитопении и др. Несовместимость возможна также при изготовлении и хранении комбинированных препаратов (фармацевтическая несовместимость).
Фармакологическое взаимодействие
Фармакологическое взаимодействие связано с тем, что одно вещество изменяет фармакокинетику или(и) фармакодинамику другого вещества. Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ. Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может изменяться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно. Кроме того, возможно химическое и физико-химическое взаимодействие веществ при их совместном применении.
Фармакокинетический тип взаимодействия (табл. II.6) может проявляться уже на этапе всасывания веществ, которое может изменяться по разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбирующими средствами (активированным углем, белой глиной) или анионобменными смолами (например, гиполипидемическим средством холестирамином), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (в частности, по такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция, магния). Все эти варианты взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и соответственно уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта существенное значение имеет рН среды. Так, изменяя реакцию пищеварительных соков, можно существенно повлиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений. Ранее было отмечено, что при снижении степени ионизации повышается липофильность таких веществ, что способствует их всасыванию.
Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Так, повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание сердечного гликозида дигоксина, тогда как холиноблокатор атропин, уменьшающий перистальтику, благоприятствует абсорбции дигоксина. Известны примеры взаимодействия веществ на уровне их прохождения через слизистую оболочку кишечника (например, барбитураты уменьшают всасывание противогрибкового средства гризеофульвина).
Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, противоэпилептический препарат дифенин ингибирует фолатдеконъюгазу и нарушает всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В результате развивается недостаточность фолиевой кислоты.
Некоторые вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слой на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может несколько затруднять всасывание лекарственных средств.
Взаимодействие веществ возможно на этапе их связывания с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови. Так, противовоспалительные препараты индометацин и бутадион
Таблица II.6. Примеры фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств
Группа комбинируемых препаратов | Результат взаимодействия препаратов I и II групп |
||
эффект | механизм |
||
Алмагель | Алмагель затрудняет всасывание веществ I группы в желудочно-кишечном тракте |
||
Антикоагулянты непрямого действия (варфарин, неодикумарин и др.) | Холестирамин | Ослабление противосвертывающего действия веществ I группы | Холестирамин связывает в просвете кишечника вещества I группы и уменьшает их всасывание |
Салицилаты (кислота ацетилсалициловая и др.) | Фенобарбитал | Ослабление действия салицилатов | Фенобарбитал усиливает биотрансформацию салицилатов в печени |
Опиоидные анальгетики (морфин и др.) | Неизбирательные ингибиторы МАО | Усиление и пролонгирование действия веществ I группы с возможным угнетением дыхания | Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают инактивацию в печени веществ I группы |
Синтетические противодиабетические средства (хлорпропамид и др.) | Бутадион | Усиление гипогликемического эффекта вплоть до комы | Бутадион вытесняет вещества I группы из связи с белками плазмы крови, повышая их концентрацию в крови |
Салицилаты (кислота ацетилсалициловая) | Антацидные средства, оказывающие системное действие | Некоторое ослабление действия сали- цилатов | Антацидные средства уменьшают реабсорбцию салицилатов в почках (в щелочной среде), повышая их выведение с мочой. Концентрация салицилатов в крови при этом снижается |
высвобождают из комплекса с белками плазмы крови антикоагулянты непрямого действия (группы кумарина). Это повышает концентрацию свободной фракции антикоагулянтов и может привести к кровотечению. По аналогичному принципу бутадион и салицилаты увеличивают концентрацию в крови свободной фракции гипогликемических средств (типа хлорпропамида) и могут вызвать гипогликемическую кому.
Некоторые лекарственные средства способны взаимодействовать на уровне биотрансформации веществ. Имеются препараты, которые повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин, гризеофульвин и др.). На фоне действия последних биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно, и это снижает выраженность и продолжительность их эффекта (как и самих индукторов ферментов). Однако в клинических условиях это проявляется достаточно отчетливо только при применении индукторов ферментов в больших дозах и достаточно длительное время.
Возможно также взаимодействие лекарственных средств, связанное с ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, известен ингибитор ксантиноксидазы - противоподагрический препарат аллопуринол, который повышает токсичность противоопухолевого средства меркаптопурина (усиливает его угнетающее действие на кроветворение). Тетурам, при-
меняемый при лечении алкоголизма, угнетает альдегиддегидрогеназу и, нарушая метаболизм этилового спирта, повышает его токсические эффекты.
Выведение лекарственных средств также может существенно изменяться при комбинированном применении веществ. Ранее уже было отмечено, что реабсорбция в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значений рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию, можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше ионизация, тем выше липофиль- ность вещества и тем интенсивнее протекает его реабсорбция в почечных каналь- цах. Естественно, что более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используют натрия гидрокарбонат, а для подкисления - аммония хлорид (имеются и другие препараты аналогичного действия). При комбинированном применении лекарственных средств может нарушаться их секреция в почечных канальцах. Так, пробенецид угнетает секрецию пенициллинов в почечных канальцах и тем самым пролонгирует их антибактериальное действие.
Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может изменяться на нескольких этапах одновременно (например, барбитураты влияют на всасывание и биотрансформацию неодикумарина).
Фармакодинамический тип взаимодействия отражает взаимодействие веществ, основанное на особенностях их фармакодинамики (табл. II.7). Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов (см. выше). При этом одно соединение может усиливать или ослаблять действие другого. В случае синергизма 1 взаимодействие веществ сопровождается усилением конечного эффекта.
Таблица II.7. Примеры фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств
1 От греч. synergos - действующие вместе.
Продолжение табл.
Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Суммированный (аддитивный 1) эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов (например, так взаимодействуют средства для наркоза). Если при введении двух веществ общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ, это свидетельствует о потенцировании (например, антипсихотические препараты потенцируют действие средств для наркоза).
Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).
Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с синергизмом выделяют прямой
1 От лат. additio - прибавление.
или косвенный антагонизм (о характере взаимодействия на уровне рецепторов см. выше).
Кроме того, выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются. Так, на фоне α-адреноблокаторов стимулирующее действие адреналина на α-адренорецепторы сосудов уменьшается, а на β-адренорецепторы - становится более выраженным.
Химическое и физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Так, уже была упомянута способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот - протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним. Это примеры физико-химического взаимодействия.
Иллюстрацией химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы кальция связывает динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б; Na 2 ЭДТА), ионы свинца, ртути, кадмия, кобальта, урана - тетацин-кальций (СаNa 2 ЭДТА), ионы меди, ртути, свинца, железа, кальция - пеницилламин.
Таким образом, возможности фармакологического взаимодействия веществ весьма разнообразны (см. табл. II.6 и II.7).
Фармацевтическое взаимодействие
Возможны случаи фармацевтической несовместимости, при которой в процессе изготовления препаратов и(или) их хранения, а также при смешивании в одном шприце происходит взаимодействие компонентов смеси и наступают такие изменения, в результате которых препарат становится непригодным для практического использования. При этом имевшаяся ранее у исходных компонентов фармакотерапевтическая активность снижается или исчезает. В некоторых случаях появляются новые, иногда неблагоприятные (токсические) свойства.
Химическая структура лекарства определяет следующие особенности его действия:
Пространственную конфигурацию молекул лекарства и его способность активировать или блокировать рецепторы. Так, например, l-энантиомер пропранолола способен блокировать 1 и 2 -адренорецепторы, тогда как егоd-энантиомер в несколько раз более слабый адреноблокатор.
Тип биосубстрата, с которым вещество способно взаимодействовать. Например, стероидные молекулы с ароматизированным кольцом из класса С 18 -стероидов активируют эстрогеновые рецепторы, а при насыщении кольца приобретают способность стимулировать андрогеновые рецепторы.
Характер устанавливаемых с биосубстратом связей и продолжительность действия. Например, ацетилсалициловая кислота образует ковалентную связь с циклооксигеназой, ацетилирует активный центр фермента и необратимо лишает его активности. Напротив салицилат натрия образует с активным центром фермента ионную связь и лишь временно лишает его активности.
Физико-химические свойства лекарства. Данная группа свойств определяет, главным образом, кинетику лекарства и его концентрацию в области биологического субстрата. Ведущую роль здесь играет степень полярности молекулы вещества, сочетание липофильных и гидрофильных свойств. Все эти факторы были уже рассмотрены ранее.
Лекарственная форма. Лекарственная форма определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток и продолжительность его действия. Так, в ряду водный раствор > суспензия > порошок > таблетка скорость поступления в кровоток падает. Данный эффект связан, отчасти, с площадью поверхности лекарственной формы – чем она больше, тем быстрее происходит всасывание, т.к. большая часть лекарства контактирует с биологической мембраной. Данную зависимость можно проиллюстрировать следующим примером: площадь поверхности куба с ребром 1 см составляет 6 см 2 , а если этот куб разделить на меньшие кубики с ребром 1 мм, то площадь поверхности составит 60 см 2 при том же общем объеме.
Иногда размер частиц или вид лекарственной формы являются определяющими факторами для реализации фармакологического эффекта лекарства. Например, абсорбция гризеофульвина или солей лития возможна только в том случае, если они имеют вид мельчайших частиц, поэтому все лекарственные формы этих средств представляют собой микрокристаллические суспензии, таблетки или порошки.
Пути введения. Путь введения также определяет скорость поступления лекарства в системный кровоток. В ряду внутривенное > внутримышечное > подкожное введение скорость поступления лекарства в организм уменьшается и время развития эффекта лекарства замедляется. Иногда путь введения может определять характер действия лекарства. Например, раствор сульфата магнезии при пероральном введении оказывает послабляющее действие, при введении в мышцу он оказывает гипотензивный эффект, а при внутривенном введении – наркотическое действие.
Проблема биоэквивалентности лекарственных средств
Выше уже упоминалось о том, что каждое лекарство может быть представлено на рынке как в брендовой, так и в генерической форме, причем генерические средства могут иметь несколько вариантов торговых названий. Например, транквилизатор диазепам представлен на рынке 10 генерическими препаратами, противовоспалительное средство диклофенак – 14. Все это многообразие лекарственных средств отличается часто не только внешним видом, но и стоимостью (причем, разница в цене иногда может быть довольно ощутимой).
Естественно, что врач и пациент предполагают, что все это многообразие лекарств должно обеспечить равное по эффективности лечение болезни. Т.е. они исходят из предположения об эквивалентности различных препаратов одного и того же лекарственного средства, произведенного разными фирмами.
Различают 3 вида эквивалентности:
Химическая (фармацевтическая) эквивалентность – означает, что 2 лекарственных препарата содержат одно и то же лекарственное вещество в равных количествах и в соответствии с действующими стандартами (фармакопейными статьями). При этом неактивные ингридиенты лекарственных препаратов могут различаться. Например, таблетки ренитека и энама по 10 мг являются химически эквивалентными, т.к. содержат по 10 мг эналаприла малеата (ингибитора АПФ).
Биоэквивалентность – означает, что два химически эквивалентных лекарственных препарата различных производителей при введении в организм человека в равных дозах и по одинаковой схеме всасываются и поступают в системный кровоток в равной степени, т.е. обладают сопоставимыми показателями биодоступности. Доказательство биоэквивалентности генерического лекарственного препарата его брендовому аналогу – необходимое условие регистрации любого генерического препарата.
Основным критерием биоэквивалентности является отношение площадей под фармакокинетической кривой для двух изучаемых лекарственных средств, а также отношение максимальных концентраций этих лекарств в крови пациента:
и
Считают, что допустимыми колебаниями этих параметров является диапазон 0,8-1,2 (т.е. биодоступность двух сравниваемых лекарств не должна различаться более чем на 20%).
Если генерический лекарственный препарат является небиоэквивалентным его брендовому аналогу то данное лекарство не может быть зарегистрировано и разрешено к применению. Показателен пример с препаратами пиридинолкарбамата. Это средство было представлено на рынке в виде таблеток пармидин (Россия), продектин (Венгрия) и ангинин (Япония) 2 . Разница показателей биодоступности между пармидином и ангинином составляла 7,1%, тогда как та же разница для продектина и ангинина была 46,4%. Неудивительно, что доза продектина должна была быть в 2 раза больше дозы ангинина, чтобы оказать сопоставимое терапевтическое действие.
Доказательств биоэквивалентности не требуется для отдельных лекарственных препаратов: дигоксина, фенитоина, оральных контрацептивов. Это связано с тем, что обеспечить равную биодоступность для этих средств сложно даже в пределах одного производителя – иногда разные серии препарата, изготовленные на одном заводе могут иметь значимые колебания показателей биодоступности.
Следует помнить, что биоэквивалентность лекарств еще ничего не говорит об их терапевтической эквивалентности. Ниже приведен пример подобной ситуации.
Терапевтическая эквивалентность. Данное понятие означает, что 2 лекарственных препарата, содержащих одно и то же лекарственное средство, которые применяют в равных дозах и по одинаковой схеме вызывают сопоставимый терапевтический эффект. Терапевтическая эквивалентность не зависит от биоэквивалентности лекарственных препаратов. Два препарата могут быть биологически эквивалентны, но при этом иметь разную терапевтическую эквивалентность. Примером может служить ситуация, которая сложилась после выхода на рынок лекарств 2 препаратов коллоидного висмута субцитрата – брендового препарата «Де-нол» (YamanouchiEuropeB.V., Нидерланды) и «Трибимол» (TorrentHouse, Индия), которые были биоэквивалентны. Однако, изучение их антигеликобактерной активности показало, что незначительное изменение фирмойTorrentтехнологии производства практически лишило трибимол активности в отношенииH.pylori. Следует отдать должное сотрудникам фирмы – они исправили допущенную ошибку (хотя репутация фирмы при этом несколько пострадала).
Возможна иная ситуация, когда два биологически неэквивалентных препарата оказываются терапевтически эквивалентными. В частности, два оральных контрацептива - новинет (GedeonRichter) и мерсилон (Organon) содержат по 150 мг дезогестрела и 20 мкг этинилэстрадиола. Несмотря на одинаковый состав, они являются бионеэквивалентными, но при этом равноэффективно предупреждают беременность.
Для того чтобы лекарственное вещество оказало свое действие на организм, необходимо, чтобы оно могло растворяться. На быстроту всасывания и наступления того или иного терапевтического действия влияет форма вводимых лекарств. Лекарства, вводимые в виде растворов, всасываются быстрее, чем вводимые в виде твердых лекарственных форм (порошки, таблетки, пилюли). Быстрота всасывания растворов будет зависеть от растворителя; так, спиртовые растворы всасываются быстрее водных. Всасывание порошков, а тем более таблеток происходит значительно медленнее и зависит от степени их измельченности и растворимости входящих в них составных частей. Пилюли всасываются еще более медленно и постепенно. При введении лекарственных веществ через рот на всасывание оказывает влияние и степень наполнения желудка: вещества, введенные в пустой желудок, всасываются и оказывают свое действие значительно быстрее, чем введенные в наполненный желудок.
Следует также отметить, что хорошей всасывательной способностью обладают вещества, растворимые в липоидах (жирах) нашего организма.
Всасывание зависит от самого вводимого вещества, от способности его проникать вглубь тканей и от того, входят ли в его состав легко или трудно диффундирующие ионы. Скорость всасывания изменяется и от концентрации растворов: чем концентрированнее раствор, тем медленнее он будет всасываться и оказывать свое действие на организм.
Зависимость действия лекарственных веществ от дозы . Действие вещества изменяется количественно, а иногда и качественно от количества вводимого средства. От величины дозы (dosis- порция, прием) зависит не только характер получаемого действия, но часто и скорость наступления эффекта и сила. Увеличивая, например, вводимую внутривенно дозу адреналина, можно отметить нарастание его действия в отношении повышения кровяного давления.
Изменение характера действия в зависимости от количества могут демонстрировать следующие примеры. Рвотные средства, применяемые в малых дозах, вызывают лишь отхаркивающее действие, в больших же дозах - наступление рвоты. Соли тяжелых металлов в слабых концентрациях оказывают вяжущее действие, в более крепких - раздражающее, а в еще более крепких - прижигающее.
Снотворные вещества в малых дозах применяются для успокоения центральной нервной системы, в больших же дозах - как снотворные и т. и.
Введение малых доз лекарственного средства может не оказать никакого видимого действия на организм. Наименьшая дола, начинающая оказывать присущее данному веществу действие, называется пороговой. Дозы, применяемые для лечения, называются лечебными, или терапевтическими. Кроме того, как уже упоминалось выше, существуют еще дозы высшие (максимальные), затем отравляющие (токсические) и смертельные (летальные). Расстояние между лечебной и токсической дозой называется терапевтической широтой. Чем больше это расстояние, тем безопаснее применение такого лекарства, й наоборот. Например, расстояние между лечебной дозой кофеина (0,1-0,2) и токсической (свыше 1,0) очень велико, и мы имеем дело в данном случае с большой терапевтической широтой. Некоторые же лекарственные вещества, например, гексенал и сернокислая магнезия, обладают очень малой терапевтической широтой и поэтому должны применяться очень осторожно, так как в противном случае наступает остановка дыхания вследствие угнетения дыхательного центра.
Доза, предназначенная на один прием, называется разовой. Иногда бывает нужно создать сразу в организме достаточно большую концентрацию лечебного препарата при однократном приеме. Для этого с самого начала дают увеличенную дозу препарата, в 2 или 3 раза больше разовой, и такую дозу называют ударной. Такими дозами, например, назначают сульфаниламиды, акрихин. Количество же вещества, предназначаемое для приема в течение суток, называется суточной дозой. Некоторые же лекарственные вещества, например, экстракт мужского папоротника, не рекомендуют вводить сразу, а вводят дробно, отдельными небольшими количествами. Такие дозы называются дробными. Дозы же веществ, предназначенные на целый курс лечения, как, например, акрихина при малярии, сульфаниламидов при крупозном воспалении легких, новарсенола и биохинола при сифилисе, называются общими.
Зависимость действия лекарственного вещества от состояния организма . В детском и юношеском возрасте (моложе 25 лет) дозы соответственным образом уменьшаются. Это относится не только к лекарственным растениям, но и к физическому воздействию на организм. Например, как занятие спортом, растяжки, массаж и другие ортопедические процедуры. Выше была приведена таблица из Фармакопеи изменения доз в зависимости от возраста. Но оказывается, что детский организм особенно чувствителен к некоторым лекарственным веществам, которые он плохо переносит даже в очень малых дозах. Это в первую очередь относится к веществам, угнетающим нервную и сердечнососудистую систему. К таковым относится, например, алкоголь, морфин, опий и многие другие. Кроме того, следует быть очень осторожным при назначении детям отхаркивающих, рвотных, стрихнина и др. Это объясняется тем, что в детском возрасте некоторые системы и центры недостаточно хорошо развиты и устойчивы (мышцы, дыхательный центр и т. д.). Наряду с этим, дети достаточно хорошо переносят сульфаниламиды, сердечные средства, хинин, слабительные и пр. Поэтому в отношении дозировки некоторых веществ приходится делать отступления от норм, приведенных в Фармакопее, как в ту, так и в другую сторону.
Организм людей в возрасте старше 60 лет, а иногда и ранее в силу происшедших в нем изменений не способен переносить те дозы, которые предназначаются по Фармакопее для взрослых. Особенно плохо переносят люди пожилого возраста слабительные, рвотные и вещества, повышающие кровяное давление.
Дозирование лекарственных веществ, в зависимости от веса, весьма затруднительно и не всегда может быть правильным (наличие опухолей с большим весом, отеки, большое количество жировой ткани), так как расчет должен производиться только на вес деятельных тканей. Только некоторые вещества назначаются из расчета на единицу веса больного, например, нарколан.
Дозирование лекарственного вещества, характер его действия или противопоказания к применению могут изменяться также в связи с некоторыми физиологическими и патологическими состояниями.
Так, например, в ранние месяцы беременности противопоказаны сильные слабительные средства, рвотные. Во время кормления опасно назначать некоторые вещества, переходящие в организм ребенка с молоком матери и могущие вызвать отравление (антипирин, морфин, стрихнин и др.). Способность веществ переходить с молоком матери используется часто для лечения ребенка.
При различных патологических процессах, происходящих в организме, действие лекарственных веществ часто изменяется, причем в действии некоторых из них отмечается существенная разница в зависимости от того, воздействуют ли они на здоровый или больной организм. К этой группе веществ относятся жаропонижающие, камфора, валериана и др. Следует также отметить, что обычно органы или системы организма, находящиеся в состоянии угнетения, легче подвергаются воздействию веществ возбуждающих, и наоборот.
На действие веществ может также влиять время дня, года и состояние организма.
Так, снотворные, принятые в лечебных дозах вечером, в привычный час, в тихой, спокойной обстановке, вызывают состояние сна, будучи же приняты в утренние часы, они такого действия не оказывают. В летнее жаркое время года особенно легко проявляется действие потогонных веществ, расширяющих периферические сосуды, и т. п.
Для получения хорошего терапевтического эффекта у истощенных, слабых больных, достаточны меньшие, чем обычно, дозы; назначения таким больным больших доз следует избегать из-за возможности проявления чрезвычайно сильного действия, часто нежелательного и опасного для больного (слабительные, рвотные и т. п.).
Изредка наблюдается необычная реакция на введение некоторых лекарственных веществ. Это явление называется идиосинкразией (idios - свой, своеобразный и synkrasis - смешение, слияние). Средние терапевтические или даже меньшие дозы некоторых лекарственных веществ (хинин, антипирин, аспирин, иод, бром, мышьяк) у таких лиц вызывают необычайно сильный эффект, часто сопровождающийся явлениями раздражения кожи, слизистых и т. п. Это может выражаться.появлением отека, различных сыпей и спазмов гладкой мускулатуры, особенно бронхов и других органов. Явления идиосинкразии наблюдаются иногда и при введении пищевых веществ, -таких, как творог, мед, яблоки, земляника, помидоры, рыба и раки. При этом обычно отмечаются явления со стороны желудочно-кишечного тракта (поносы, рвота), повышение температуры, кожные сыпи, плохое общее самочувствие, а иногда и явления коллапса.
Чувствительность организма к лекарственным веществам меняется в зависимости от возраста. Для разных фармакологических средств закономерности в этом отношении различны. Однако в общем дети и пожилые люди (старше 60 лет) более чувствительны к действию лекарств по сравнению с лицами среднего возраста.
Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах по сравнению со взрослыми. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела меньше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим фармакологическим веществам дети более чувствительны, чем взрослые. Особенно чувствительны дети к препаратам группы морфина - морфину, этилморфину, кодеину, а также к стрихнину, прозерину и некоторым другим препаратам, в связи с чем в первый период жизни ребенка эти препараты ему вообще не назначают, а если и назначают, то в значительно уменьшенных дозах.
С возрастом увеличивается масса тела и одновременно меняется чувствительность детского организма к лекарственным веществам, причем к различным веществам по-разному. Поэтому трудно дать общие рекомендации в отношении дозировки лекарственных веществ для детей. Для того чтобы определить терапевтическую дозу каждого ядовитого или сильнодействующего лекарственного вещества, следует пользоваться Государственной фармакопеей .
При назначении лекарственных веществ пожилым людям (старше 60 лет) учитывается их различная чувствительность к разным группам лекарственных средств . «Дозы препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворные, нейролептические средства, препараты группы морфина, бромиды), а также сердечных гликозидов, мочегонных средств уменьшают до 1/2 дозы взрослого. Дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных средств составляют 2/3 дозы взрослого. Дозы антибиотиков, сульфаниламидов и витаминов обычно равны дозам взрослых».
Масса тела
Действие лекарственного вещества в определенной дозе зависит от массы тела человека, которому оно введено. Естественно, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза лекарственного вещества. В отдельных случаях для более точной дозировки лекарственных веществ их дозы рассчитывают на 1 кг массы тела больного.
Индивидуальная чувствительность
На разных людей одни и те же лекарственные препараты в одинаковых дозах могут действовать в разной степени. Различие в величине эффекта может быть связано с индивидуальными, генетически обусловленными особенностями. На некоторых лиц отдельные лекарственные препараты могут действовать необычным, несвойственным им образом. Так, противотуберкулезное средство изониазид примерно у 10-15% пациентов вызывает полиневриты, курареподобное средство дитилин действует обычно 5-10 мин, а у некоторых людей - 5-6 ч, противомалярийное средство примахин у ряда больных вызывает разрушение эритроцитов (гемолиз), перекись водорода при нанесении на раневую поверхность у некоторых пациентов не вспенивается и т. п.
Такого рода необычные реакции на действие лекарственных средств обозначают термином «идиосинкразия» (idios - своеобразный; synkrasis - смешение). Как правило, идиосинкразия связана с генетической недостаточностью определенных ферментов.
Зависимость действия лекарственных веществ от состояния организма
Лекарственные вещества могут действовать на организм по-разному в зависимости от его функционального состояния . Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функций того органа, на который они воздействуют, и, наоборот, угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения.
Действие лекарственных веществ может изменяться в зависимости от патологического состояния организма. Некоторые фармакологические вещества проявляют свое действие только в условиях патологии. Так, жаропонижающие вещества (например, кислота ацетилсалициловая) понижают температуру тела только в случае ее повышения; сердечные гликозиды отчетливо стимулируют деятельность сердца только при сердечной недостаточности.
Патологические состояния организма могут изменять действие лекарств: усиливать (например, действие барбитуратов при заболеваниях печени) или, наоборот, ослаблять (например, местноанестезирующие вещества в условиях воспаления тканей снижают свою активность).
Химия и фармакология
Пороговая это минимальная доза которая вызывает какой-либо биологический эффект. Среднетерапнвтическая доза которая вызывает оптимальный лечебный эффект. Высшая терапевтическая доза которая вызывает наибольший эффект. Широта терапевтического действия это интервал между пороговой и высшей терапевтической дозами.
Зависимость фармакологического эффекта от дозы действующего вещества. Виды доз. Широта терапевтического действия лекарств. Биологическая стандартизация.
Дозы фармакологического вещества
Действие каждого фармакологического вещества зависит от его количества дозы (или концентрации). При увеличении дозы действие вещества усиливается. Наиболее характерна S -образная зависимость величины эффекта от дозы. Другими словами, вначале при увеличении дозы эффект нарастает медленно, затем быстрее, потом увеличение эффекта замедляется и достигается максимальный эффект, после чего повышение дозы уже не ведет к увеличению эффекта. При сравнении двух одинаково действующих веществ сопоставляют их дозы, в которых вещества вызывают одинаковые по величине эффекты, и по этому показателю судят об активности веществ. Так, если вещество А повышает артериальное давление на 40 мм рт. ст. в дозе 0, 25 г, а вещество Б в дозе 0, 025 г, считают, что вещество Б в 10 раз активнее вещества А. Сравнение максимальных эффектов двух веществ позволяет судить об их сравнительной эффективности. Так, если с помощью вещества А можно увеличить мочеотделение максимум на 6 л в сутки, а с помощью вещества Б только на 2 л, считают, что вещество А в 3 раза эффективнее вещества Б.
Виды доз.
Пороговая это минимальная доза, которая вызывает какой-либо биологический эффект.
Среднетерапнвтическая доза, которая вызывает оптимальный лечебный эффект.
Высшая терапевтическая доза, которая вызывает наибольший эффект.
Широта терапевтического действия это интервал между пороговой и высшей терапевтической дозами.
Токсическая - доза, при которой возникают симптомы отравления.
Смертельная доза, которая вызывает смерть.
Разовая pro dosi доза на один прием.
Курсовая доза на курс лечения.
Ударная доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого достижения концентрации лекарственного средства в крови.
Поддерживающая доза, назначенная после ударной и она соответствует, как правило, среднетерапевтической.
Действие лекарств при их повторном введении
При повторном применении эффективность лекарственных средств может измениться как в сторону повышения, так и в сторону снижения, то есть возникают нежелательные эффекты. Кумуляция бывает двух видов: материальная (физическая) и функциональная. Материальная кумуляция - увеличение лечебного эффекта за счет накопления в организме лекарственных средств. Функциональная кумуляция - увеличение лечебного эффекта и появление симптомов передозировки происходит быстрее, чем накопление в организме самого препарата.
Привыкание это снижение фармакологической активности препарата при его постоянном введении.
Перекрестное привыкание это привыкание к препарату, сходному по химической структуре.
А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать |
|||
| 29753. | Принцип індивідуальне навчання | 18.64 KB | |
| Один учень взаємодіє лише із засобами навчання книги компютер. Загальні принципи: Індивідуалізація є стратегія процесу навчання; Індивідуалізація являється необхідним фактором формування особистості; Використання індивідуалізованого навчання з усіх предметів які вивчаються; Інтеграція індивідуальної роботи з іншими формами навчальної діяльності; Навчання в індивідуальному стилі і темпі; Передумовою Індивідуалізації навчання являється вивчення особливостей учнів які в першу чергу слід враховувати при індивідуалізації навчальної... | |||
| 29754. | Організація робочих місць учнів у навчальній майстерні | 19.38 KB | |
| В навчальних майстернях обладнуються робочі місця учнів індивідуального і колективного користування та робоче місце вчителя у відповідності до вимог ергономіки. У навчальних майстернях обладнуються робочі місця учнів індивідуального і колективного користування робоче місце вчителя. Конструкція й організація робочих місць повинні забезпечувати можливість виконання робіт у повній відповідності з навчальними програмами а також враховувати відмінності антропометричних даних учнів вимоги ергономіки наукової організації праці та технічної... | |||
| 29755. | Стандарт освіти та його структура | 77.91 KB | |
| Забезпечення мотивації і прийняття учнями мети навчальнопізнавальної діяльності актуалізація опорних знань і умінь. Готовність учнів до активної навчальнопізнавальної діяльності на основі опорних знань. Засвоєння нових знань і способів дій. Забезпечення сприйняття осмислення і первинного запам"ятовування знань і способів дій зв"язків і стосунків в об"єкті вивчення. | |||
| 29756. | Алгоритм підготовки викладача до уроку теоретичного навчання | 18.07 KB | |
| Попередня підготовка до уроку: вивчення навчальної програми;змісту самої програми усвідомлення мети і завдань навчальної дисципліни в цілому та мети і завдань які вирішує кожна тема. Послідовність безпосередньої підготовки до уроку: 1.Формулювання мети і завдань уроку. | |||
| 29757. | Методика вивчення навчальних досягнень учнів | 17.77 KB | |
| Запровадження 12бальної системи оцінювання навчальних досягнень учнів потребують розробки різнорівневих завдань. Основним видом оцінювання навчальних досягнень учнів є тематичне тому що тільки у межах відповідної мети в учнів формується цілісне сприйняття обєкта вивчення забезпечується ситність та наступність у засвоєнні знань можливість поступового їхнього опанування від нижчого до вищого рівня. Оцінюючи навчальні досягнення учнів враховують: характер відповіді учня: елементарна фрагментарна неповна повна логічна доказова... | |||
| 29758. | Методи створення і використання навчальних матеріалів | 19.26 KB | |
| Засоби навчання: Технічні засоби навчання обладнання й апаратура що застосовуються в навчальному процесі з метою підвищення його ефективності. При підготовці і проведенні уроку з використанням технічних засобів навчання необхідно: детально проаналізувати зміст і мету уроку зміст і логіку навчального матеріалу; визначити обсяг та особливості знань які повинні засвоїти учні уявлення факти закони гіпотези необхідність демонстрування предмета явища або їх зображення. Якщо умовно представити коло де розташовані різні предмети в... | |||
| 29759. | Засоби педагогічної діяльності | 18.48 KB | |
| Засоби навчання це різноманітні матеріали і знаряддя навчального процесу завдяки яким більш успішно і за коротший час досягаються визначені цілі навчання. До засобів навчання належать: підручники навчальні посібники дидактичні матеріали технічні засоби ТЗН обладнання станки навчальні кабінети лабораторії ЕОМ ТБ та інші засоби масової комунікації. Засобами навчання можуть також слугувати реальні об"єкти виробництво споруди. Вибір засобів навчання залежить від дидактичної концепції мети змісту методів і умов навчального... | |||
| 29760. | Цільова підготовка педагога до уроку | 20.07 KB | |
| Безпосередня підготовка педагога до уроку передбачає, насамперед, створення поурочного плану-конспекту, який допомагає цілеспрямовано провести урок. Системний підхід до планування уроку вимагає дотримуватися такої послідовності дій | |||
| 29761. | Основные понятия химической термодинамики. Первый закон термодинамики. Закон Гесса. Теплоёмкость | 26.25 KB | |
| Часть системы с присущей ей химическим составом и макроскопическими свойствами называется фазой. В каждый момент времени состояние системы характеризуется параметрами состояния которые разделяются на экстенсивные и интенсивные параметры. Интенсивные определяются лишь специфической природой системы: давление температура химический потенциал и т. Термодинамическими параметрами состояния называются параметры которые измеряются непосредственно и выражают интенсивные свойства системы. | |||
