Обезболивающие таблетки. Список эффективных препаратов от боли
Фармакологические эффекты оииоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.
Опиоидные анальгетики угнетают ЦНС, что проявляется аналь-гетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство этих препаратов изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).
К опиоидным анальгетикам относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.
Широкое распространение в медицинской практике получил;шкалоид морфин. Его выделяют из опия 6 - млечного сока из снотворного мака. Опий содержит более 20 алкалоидов.
В настоящем разделе из алкалоидов опия рассмотрен только морфин (Morphini hydrochloridum) как типичный представитель опиоидных анальгетиков.
Основное свойство морфина - болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не подавляет.
Механизм болеутоляющего действия морфина складывается из угнетения межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 7 .
Болеутоляющее действие морфина обусловлено его взаимодействием с опиоидными рецепторами. Это проявляется активацией:шдогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС.
"" От греч. opos - сок.
7 В последние годы появились данные о периферическом компоненте аналыети-ческого действия опиоидов. Гак, в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижали болевую чувствительность при механическом воздействии. Очевидно, опиоидергические процессы участвуют в модуляции боли в воспаленных тканях.
Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов в вышележащие отделы, но и с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика.
Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина состоит в вызываемом им состоянии эйфории. Эйфория проявляется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Эйфория особенно выражена при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей бывает обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория?).
В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 10 .
Одним из проявлений центрального действия морфина является снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теп-лорегуляции, расположенного в гипоталамусе.
Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.
Существенное место в фармакодииамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр дыхания. Морфин угнетает центр дыхания, снижая его чувствительность к углекислоте и рефлекторным воздействиям. При отравлении морфином смерть наступает в результате паралича центра дыхания.
Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.
Как правило, морфин угнетает рвотный центр. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Это связывают с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты.
" От греч. ей - хорошо, phero - переношу.
9 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.
10 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь сына
греческого бога сна и сновидений Морфея).
Часть 3 Частная фармакология Глава 7
Морфин, особенно в больших дозах, возбуждает центр блуждающих нервов. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр морфин практически не влияет.
Выраженное влияние оказывает морфин на многие гладкомы-шечные органы, содержащие опиоидные рецепторы (стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус).
Под влиянием морфина наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способ-(твующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).
Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает поступление желчи в кишечник. Снижается и выделение панкреатического сока.
Он повышает также тонус и сократительную активность мочеточников, тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеиспускание.
Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц.
В желудочно-кишечном тракте морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, его значительная часть инактивируется в печени при первом прохождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта морфин обычно вводят парентерально. Длительность аиальгезирующего действия морфина 4-6 ч. Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1 % введенной дозы).
Помимо морфина, в медицинской практике применяют многие синтетические и полусинтетические препараты, в том числе производные пиперидина. Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (Promedolum). По обезболивающей активности он в 2-4 раза 11 уступает морфину. Продолжительность действия промедола 3-4 ч. В желудочно-кишечном тракте всасывается хорошо.
Синтетический препарат фентанил (Phentanylum) обладает очень высокой анальгетической активностью. Фентанил вызывает
Для получения эффекта промедол применяют в бо льших дозах, чем морфин.
Фармакология с общей рецептурой
кратковременное обезболивание (20-30 мин), обусловливает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.
Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное привыкание) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Опиоидные анальгетики применяют при стойкой боли, связанной с травмой, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У этих препаратов выражена противокашлевая активность.
Фентанил используют главным образом в сочетании с антипсихотическим средством (нейролептиком) дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал - Thalamonalum) для нейролептанальгезии 12 .
Препарат бупренорфин (Buprenorphinum) по анальгети-ческой активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует более продолжительно. Эффект развивается медленнее, чем у морфина. В желудочно-кишечном тракте всасывается относительно хорошо. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция менее тягостная, чем при использовании морфина. Вводят парентерально и сублингвально.
Ряд анальгетиков неодинаково действуют на опиоидные рецепторы разных типов: одни стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие).
К таким препаратам относится буторфанол (Butorphanol). Активнее морфина в 3-5 раз. Дыхание угнетает меньше, а лекарственную зависимость вызывает реже, чем морфин. Вводят внутривенно или внутримышечно, иногда интраназально.
Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению с оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессивно падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы
12 Нейролептапалъгезш - особая разновидность общего обезболивания. Она достигается комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дроперидола (см. гл. 10; 10.1), с активным опиоидным анальгетиком (обычно с фентанилом). При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Оба препарата действуют быстро и кратковременно, что облегчает введение в нейролеит-анальгезию.
1 lacib 3 Частная фармакология Глава 7
бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Один из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами - резкий миоз (но при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
При острых отравлениях ониоидными анальгетиками прежде исего необходимо сделать промывание желудка, а также дать адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это важно в случае литерального введения веществ и их неполной абсорбции.
При развившемся токсическом действии используют специфический антагонист опиоидных анальгетиков - м а л о к с о н (Naloxoni hydrochloridum), блокирующий все тины опиоидных рецепторов. Налоксон устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков. Налоксон вводят внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.
Получен антагонист опиоидных анальгетиков налмефен - (длительным действием (-10 ч). Вводят его внутривенно.
При остром отравлении ониоидными анальгетиками может возникнуть необходимость в искусственной вентиляции легких. В свя-:)и со снижением температуры тела пациентов следует держать в тепле.
Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая 13), которая обычно становится причиной хронического отравления этими препаратами.
Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызы-нать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, уста-юсть, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно (меняется поверхностным, легко прерываемым сном.
При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним разви-нается привыкание, поэтому для достижения эйфории необходимы более высокие дозы.
Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекар-(гвенную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстинен-
1 " Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.
Фармакология с общей рецептурой
ции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может стать причиной смерти. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и тогда, когда пациенту с лекарственной зависимостью вводят налоксон.
При систематическом приеме опиоидных анальгетиков хроническое отравление постепенно нарастает. Снижается умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.
Лечение зависимости от опиоидных анальгетиков - задача очень сложная. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.
НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ.
Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.
Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)
В этом разделе будет представлено производное парааминофенола — — как
неопиоидный анальгетик центрального действия.
(ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1, являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.
Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.
Является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3 -го типа (ЦОГ -3) в ЦНС, г де и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.
Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ -3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.
По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно
соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из
пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через
30-60 мин. t 1/2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени.
Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и
неизмененный парацетамол выделяются почками.
Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в
послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для
снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах
редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные
Скрытый текст
1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон -П и др.).
аллергические реакции.
В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает
повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию
тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ -1). Основной недостаток парацетамола — небольшая
терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего
в 2 -3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и
почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита — N-ацетил -п -бензохинонимина. При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24 -48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации).
Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.
Парацетамол широко применяется в педиатрической практике в качестве болеутоляющего и
жаропонижающего средства. Его относительная безопасность для детей до 12 лет
обусловлена недостаточностью у них системы цитохромов Р -450, в связи с чем преобладает
сульфатный путь биотрансформации парацетамола . При этом токсичные метаболиты не
образуются.
Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия
Представители разных групп неопиоидных веществ могут обладать достаточно выраженной
анальгетической активностью.
Клофелин
Одним из таких препаратов является? 2-адреномиметик клофелин , применяемый в качестве антигипертензивного средства. В экспериментах на животных было показано, что по анальгетической активности он
превосходит морфин. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на
сегментарном и отчасти на супрасегментарном уровнях и проявляется в основном при
участии? 2-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики.
Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.
Клинические наблюдения подтвердили выраженную болеутоляющую эффективность
клофелина (при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с
опухолями, и т.д.). Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.
амитриптилин и имизин
амитриптилина и имизина . Очевидно, механизм их анальгетического
действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и норадреналина в
нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах
спинного мозга. Указанные эффективны главным образом при хронических
болях. Однако в сочетании с некоторыми антипсихотическими средствами (например,
фторфеназином) они применяются также при сильных болях, связанных с постгерпетической
невралгией, и при фантомных болях.
азота закись
Болеутоляющее действие характерно для азота закиси , применяемой для ингаляционного
наркоза. Эффект проявляется в субнаркотических концентрациях и может быть использован
для купирования сильных болей в течение нескольких часов.
Кетамин
Выраженный анальгетический эффект вызывает и фенциклидиновое производное кетамин, применяемый для общего обезболивания (для так называемой диссоциативной анестезии). Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA -рецепторов.
димедрол
Отдельным противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые Н 1- рецепторы,
также присущи анальгетические свойства (например, димедролу ). Не исключено, что
гистаминергическая система принимает участие в центральной регуляции проведения и
восприятия боли. Однако ряд противогистаминных средств имеет более широкий спектр
действия и может оказывать влияние и на другие системы медиаторов/модуляторов боли.
противоэпилептические средства
Болеутоляющей активностью обладает и группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы, — карбамазепин , натрия вальпроат , дифенин , ламотриджин ,
габапентин и др. .Применяют их при хронических болях. В частности,
карбамазепин понижает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Габапентин
оказался эффективным при нейропатических болях (при диабетической нейропатии,
постгерпетической и тригеминальной невралгии, мигрени).
Другие
Анальгетическое действие установлено и у некоторых агонистов ГАМК -рецепторов
(баклофен 1, THIP2).
1 Агонист ГАМК В -рецепторов.
2 Агонист ГАМК А -рецепторов. По химической структуре представляет собой 4,5,6,7 —
тетрагидро — изоксазоло(5,4 -с) -пиридин -3-ол.
Анальгетические свойства отмечены также у соматостатина и кальцитонина .
Естественно, что поиск высокоэффективных неопиоидных анальгетиков центрального
действия с минимальными побочными эффектами и лишенных наркогенной активности
представляет особенно большой интерес для практической медицины.
1. Ненаркотические анальгетики центрального действия - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ.
Парацетамол (ингибитор ЦОГ преим. центрального действия)
Азота закись (средство для наркоза)
Карбамазепин (блокатор Na + -каналов)
Амитриптилин (ингибитор нейронального захвата серотонина и НА)
Клофелин
2. Разнообразные лекарственные средства , у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.
Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназа 3 типа (ЦОГ 3), что приводит к понижению синтеза простагландинов в ЦНС.
Применение : при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Основной недостаток парацетамола - небольшая терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего в 2-3 раза.
Клофелин - представитель группы неопиоидных веществ, обладающий аналитической активностью, а2-адреномиметик, применяемый в качестве антигипертензив-ного средства. Анальгетический эффект клофелина связан с его влиянием на сегментарном уровнях и проявляется в основном при участии а2,-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угнетает. Лекарственной зависимости не вызывает.
Болеутоляющая эффективность - при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, при болях, связанных с опухолями. Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами.
Амитриптилин и имизин : механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и НА в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Указанные антидепрессанты эффективны главным образом при хронических болях.
Закись азота – болеутоляющее, для ингаляцяционного наркоза.
Кетамин – для общего обезболивания. Является неконкурентным антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов.
Группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы – болеутоляющая активность: карбамазепин, дифенин.
Антипсихотические средства (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)
Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.
Антипсихотическая активность заключается в способности препаратов устранять продуктивную психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов, а также ослаблять расстройства мышления, восприятия окружающего мира.
Механизм антипсихотического действия нейролептиков возможно связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбической системы. С этим связывают и возникновение побочного эффекта этой группы препаратов – экстрапирамидных расстройств лекарственного паркинсонизма (гипокинезия, ригидность и тремор). С блокадой дофаминовых рецепторов нейролептиками связывают снижение температуры тела, противорвотное действие, повышение выделения пролактина. На молекулярном уровне нейролептики конкурентно блокируют дофаминовые, серотониновые, a-адренорецепторы и М-холинорецепторы в постсинапт.мембранах нейронов в ЦНС и на периферии, а также препятствуют освобождению медиаторов в синаптическую щель и их обратному захвату.
Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга.