Что такое цог 1 2. Нестероидные противовоспалительные препараты (нпвп) нового поколения: обзор

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС) нашли применение во многих сферах медицины. Являются основой терапии ревматологических заболеваний. В этой статье мы подробнее рассмотрим достоинства и недостатки современных представителей данной группы препаратов. Особое внимание будет уделено так называемым селективным ингибиторам ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ 2

Действие НПВС старого поколения основано на блокировании ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (участвующего в процессах воспаления фермента). Воздействие на защитный фермент ЦОГ-1 вызывает много побочных эффектов. Именно по этой причине химики задались проблемой разработки новых препаратов.

В современной медицине предпочтительны селективные ингибиторы ЦОГ 2, отличающиеся большей эффективностью и меньшими побочными эффектами.

Современные НПВС

Абсолютно безопасных НПВП не существует. В зависимости от дозировки и длительности применения, они могут быть нефро- и гепатотоксичны. Коксибы могут негативно влиять на сердечно-сосудистую систему, поэтому нижепредставленные препараты применяются только по назначению врача.

Мовалис (Мовасин, Мелокс, Мелбек, )

Основное вещество – мелоксикам. Достаточно применять 1 таблетку независимо от времени суток. Достоинство препарата – возможность относительно длительного использования без риска развития негативных изменений. Выпускается в форме таблеток, мазей, инъекций, свечей.

Целекоксиб (он же целебрекс)

Капсульная форма. Основное действие – обезболивающее и противовоспалительное. Практически не оказывает раздражающего влияния на слизистую желудка.

Вальдекоксиб

Группа коксибов, как и целекоксиб. Анальгетическая, противовоспалительная, жаропонижающая активность. Показания: остеоартрит, ревматоидный артрит, первичная дисменорея.

Цог 2 препарат, который хорошо переносится организмом. Незаменим при лечении артроза, поскольку тормозит разрушение коллагеновых волокон, хрящевой ткани. В последнее время появляются данные о негативном воздействии на печень при длительном пероральном применении.

Найз (нимесулид)

Умеренно селективен по отношению к ЦОГ 2. Класс сульфонамидов. При пероральном приеме хорошо всасывается из ЖКТ. При длительном применении не кумулирует. Форма геля оказывает местное болеутоляющее, противовоспалительное действие. Уменьшает боли в суставе, нейтрализует утреннюю скованность и припухлость. Длительность лечения 10 дней.

Эторикоксиб (аркоксиа)

Мощный анальгетик, высокая степень противовоспалительного эффекта. Небольшие дозы не раздражают слизистую ЖКТ. Побочный эффект — повышение артериального давления. Именно по этой причине лечение начинают с небольших доз и под врачебным контролем.

Ксефокам

Относится к группе оксикамов, но неселективный НПВС. Высокая болеутоляющая способность, не оказывает действия на ЦНС и не вызывает привыкания. Недостаток – высокая стоимость.

Для цитирования: Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века // РМЖ. 2003. №7. С. 375

Институт ревматологии РАМН, Москва

П рошло уже более 30 лет с тех пор, как группа исследователей во главе с Jone Vane открыли фундаментальный механизм действия нестероидных противовоспалительных («аспириноподобных») препаратов (НПВП). Он связан с обратимой ингибицией активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез простагландинов (ПГ) - важных медиаторов воспаления, боли и лихорадки . Это позволило приступить к целенаправленному синтезу новых НПВП. В настоящее время эти препараты по праву относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Через 20 лет был сделан новый крупный шаг на пути совершенствования противовоспалительной терапии: открытие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной (хотя и частично перекрещивающейся) функциональной активностью, отражающей их различную роль в реализации «физиологических» и «патологических» эффектов ПГ. Открытие изоформ ЦОГ имело не только важное теоретическое, но и большое практическое значение. Во-первых, оно позволило объяснить причины эффективности и токсичности (прежде всего гастроэнтерологической) «стандартных» НПВП, которая в первую очередь связана с подавлением активности обеих изоформ ЦОГ. Во-вторых, предоставило экспериментальное обоснование для разработки «новых» НПВП, так называемых ингибиторов (селективных или специфических) ЦОГ-2, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью, чем «стандартные» НПВП . В процессе этих исследований был частично расшифрован механизм действия «простого» анальгетика парацетамола, точкой приложения которого оказалась еще одна изоформа ЦОГ (ЦОГ-3), преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. Это позволило классифицировать ненаркотические анальгетики не по их химическим свойствам, а по фармакологическим (ЦОГ-зависимым) механизмам действия (табл. 1). Следует обратить внимание, что некоторые НПВП, обладающие более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам) были разработаны еще в середине 80-х годов, до открытия изоформ ЦОГ. Синтез более новых препаратов (т.н. коксибов) базируется на данных о структурной и функциональной гетерогенности ЦОГ.

Результаты многочисленных широкомасштабных контролируемых испытаний (соответствуют критериям категории А «медицины, основанной на доказательствах»), а также большой опыт применения ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике свидетельствуют, что основная задача, которая ставилась при разработке ингибиторов ЦОГ-2 - снижение гастроэнтерологической токсичности, решена весьма успешно :

в большинстве случаев ингибиторы ЦОГ-2 не уступают по эффективности «стандартным» НПВП как при острых (первичная дисменорея, «хирургические» боли и др.), так и хронических (остеоартроз, ревматоидный артрит) болях;
ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают тяжелые (требующие госпитализации) гастроэнтерологические побочные эффекты (кровотечение, перфорация, обструкция), чем «стандартные» НПВП.

В наших предыдущих публикациях и материалах других авторов подробно рассмотрены современные стандарты терапии НПВП . Однако опыт клинического применения НПВП, и особенно ингибиторов ЦОГ-2, очень быстро расширяется и совершенствуется . Цель публикации - привлечь внимание врачей к некоторым новым тенденциям и рекомендациям, касающимся рационального применения НПВП в медицине.

Общие принципы лечения НПВП хорошо известны. При выборе НПВП следует принимать во внимание:

наличие (и характер) факторов риска побочных эффектов;
наличие сопутствующих заболеваний;
совместимость НПВП с другими лекарственными препаратами.

В процессе лечения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг побочных эффектов:

Базовое исследование -

Общий анализ крови, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза.

При наличии факторов риска - обследование на наличие инфекции H.pylori, гастроскопия.

Клиническое обследование -

«Черный» стул, диспепсия, тошнота/рвота, боли в животе, отеки, затруднение дыхания.

Лабораторное обследование -

Общий анализ крови 1 раз в год. Печеночные пробы, креатинин (по мере необходимости).

Примечание: при лечении диклофенаком аспартатаминотрансферазу и аланинаминотрансферазу следует определять через 8 нед. после начала лечения. При совмещенном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сывороточный креатинин необходимо определять каждые 3 нед.

Лечение следует начинать с наименее «токсичных» НПВП (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, и особенно ибупрофен <1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Поражение желудочно- кишечного тракта
Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов (в первую очередь с «язвенным» анамнезом) целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ-2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. Cогласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать при наличии следующих показаний :
Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов (в первую очередь с «язвенным» анамнезом) целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ-2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. Cогласно современным рекомендациям ингибиторы :

при необходимости длительного приема «стандартных» НПВП в максимально рекомендуемых дозах;
возраст пациентов старше 65 лет;
наличие язвенных осложнений в анамнезе;
прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);
наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.

Очевидно, что со временем показания для назначения ингибиторов ЦОГ-2 будут только расширяться.

При развитии язвенного поражения ЖКТ в идеале следует прекратить прием НПВП, что повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса. У пациентов со слабыми болями можно попытаться перейти на прием парацетамола. Однако в эффективной дозе (около 4г/сут) парацетамол также небезопасен в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ и других органов. У пациентов с умеренными/сильными болями, у которых парацетамол заведомо не эффективен, более обосновано применение комбинации диклофенака и мизопростола и особенно ингибиторов ЦОГ-2, которые, как уже отмечалось, не уступают по эффективности «стандартным» НПВП. Широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии. В настоящее время не вызывает сомнения, что препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы , которые почти полностью вытеснили блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов (из-за низкой эффективности) и мизопростол (из-за неудовлетворительной переносимости) (табл. 3). Кроме того, согласно современным рекомендациям у пациентов, впервые начавших принимать НПВП, эрадикация H.pylori способствует снижению риска язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений . Совсем недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом также эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака . Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений (соответственно 4,9% и 6,4%) в течение 6 месяцев терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода. Во-первых, о более высокой безопасности ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению со «стандартными» НПВП даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов. Во-вторых, о неспособности ингибиторов ЦОГ-2 полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы, однако не известно, позволит ли эта стратегия полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений.

Патология сердечно-сосудистой системы и почек
Все НПВП («стандартные» и ЦОГ-2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов (то есть с такой же частотой, как и гастроэнтерологические побочные эффекты) и нередко требуют стационарного лечения. Их риск особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста (часто имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность) (табл. 2) или страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями. НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью . Ингибиторы ЦОГ-2 оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у «стандартных» НПВП . Но некоторые из них (целекоксиб) все же в меньшей степени вызывают дестабилизацию АД у пациентов со стабильной артериальной гипертензией, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб . Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с артериальной гипертензией, получавших ингибиторы АПФ (лизиноприл) . Однако можно ли экстраполировать результаты этих исследований на всю популяцию пациентов с артериальной гипертензией, остается пока не ясным. Поэтому применение любых НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должно проводиться с особой осторожностью .
Все НПВП («стандартные» и ЦОГ-2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов (то есть с такой же частотой, как и гастроэнтерологические побочные эффекты) и нередко требуют стационарного лечения. Их риск особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста (часто имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность) (табл. 2) или страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями. НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью . Ингибиторы ЦОГ-2 оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у «стандартных» НПВП . Но некоторые из них (целекоксиб) все же в меньшей степени вызывают дестабилизацию АД у пациентов со стабильной артериальной гипертензией, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб . Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с артериальной гипертензией, получавших ингибиторы АПФ (лизиноприл) . Однако можно ли экстраполировать результаты этих исследований на всю популяцию пациентов с артериальной гипертензией, остается пока не ясным. Поэтому применение любых НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должно проводиться с особой осторожностью .

Проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП особенно актуальна при ревматических заболеваниях, при которых системный воспалительный процесс ассоциируется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт) независимо от «классических» факторов риска атеротромбоза. Внимание к этой проблеме возросло в связи с результатами исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), анализ которого продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб (0,5%), по сравнению со «стандартным» НПВП (напроксен) (0,1%) (p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Другой не менее важный с практической точки зрения аспект этой проблемы связан с сочетанным применением НПВП и ацетилсалициловой кислоты . Очевидно, что необходимость такой терапии может быть весьма высока, учитывая пожилой возраст пациентов, являющихся основными «потребителями» НПВП, и высокий риск кардиоваскулярных катастроф у пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями. Поскольку сам по себе прием низких доз ацетилсалициловой кислоты может вызывать развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ , возникает закономерный вопрос, каковы реальные преимущества ингибиторов ЦОГ-2 перед «стандартными» НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Действительно, по данным исследования CLASS достоверное уменьшение частоты тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения целекоксибом (по сравнению с «неселективными» НПВП) выявлено только у пациентов, не получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Однако недавний мета-анализ результатов испытаний целекоксиба свидетельствует о четкой тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами ЦОГ-2 по сравнению со «стандартными» НПВП. Частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, была на 51% меньше на фоне приема целекоксиба, чем НПВП .

При выборе НПВП необходимо учитывать, что некоторые из них (например, ибупрофен и индометацин) обладают способностью отменять «антитромботический» эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты , в то время как другие (кетопрофен, диклофенак), а также «селективные» ингибиторы ЦОГ-2 не проявляют этот эффект . Совсем недавно было установлено, что на фоне приема ибупрофена наблюдается увеличение риска кардиоваскулярных катастроф по сравнению с приемом других НПВП . Таким образом, пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их ЦОГ селективности) необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Наиболее оптимальными препаратами у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, вероятно, являются ингибиторы ЦОГ-2 .

Патология легких

Примерно у 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НПВП, проявляющаяся тяжелым обострением астмы. Эта патология ранее называлась «аспирин чувствительная бронхиальная астма, а в настоящее время «аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (aspirin exacerbated respiratory disease) . Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и НПВП в отношении индукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этой категории пациентов.

Репарация переломов

В недавних исследованиях было установлено, что «стандартные» НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 в равной степени оказывают негативное влияние на консолидацию переломов у лабораторных животных. Это привлекло внимание к проблеме рациональной анальгезии и пациентов с переломами костей скелета, в том числе остеопоретических. Клинические данные, касающиеся влияния НПВП на срастание переломов костей скелета крайне немногочисленны. Предварительные результаты свидетельствуют о негативном влиянии «стандартных» НПВП на заживление переломов позвоночника и об отсутствии такового у ингибиторов ЦОГ-2. До получения более доказательных данных все же следует рекомендовать по возможности ограничить применение НПВП для анальгезии у пациентов с переломами костей .

В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение НПВП продолжает оставаться трудным разделом фармакотерапии заболеваний человека. Появление ингибиторов ЦОГ-2, с одной стороны, сделало лечение более безопасным, с другой стороны - привлекло внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной и анальгетической терапии НПВП (табл. 4). Мы надеемся, что представленные данные позволят врачам оказывать более квалифицированную помощь пациентам с болями различной природы и избежать ошибок, которые могут привести к нежелательным последствиям для здоровья и даже жизни пациентов.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000, 143 стр.

2. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998;5:8 14.

3. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ 2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57 64.

4. Crofford L.J. Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.

7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 years later. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002;300: 367 375.

8. Bombardier C. An evidence based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Med 2002;89: (suppl.): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX 2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681 1690.

10. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metha analysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999; 107 (6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Efficacy and tolerability of meloxicam, a preferential COX 2 non steroidal anti inflammatory drugs. Clin. Drug Investigation. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX 2 therapy. J Rheumatol. 2002; 29: 467 473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Non steroidal anti inflammatory drugs: overall risk and management. Comlementary roles for COX 2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600 808.

14. National Institute of Clinical Exellence. Guidlance on the use of cyclo oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance No. 27. London Goverment publication, 2001.

15. Feuba DA. Gastrointestinal safety and tolerability of non selective nonsteroidal anti inflammatory agents and cycloxygenase 2 selective inhibitors. Clevelend Clinic J Med 2002; 69:(Suppl 10: SI 31 SI 39.

16. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболевания: стандарты лечения. РМЖ, 2001; 9 (7 8);265 270

17. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Насонова В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологиию РМЖ 2002;10(6): 302 307.

19. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клин. Фармакол. Терапия 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. Arthritis Rheum., 2003;48: 12 20.

21. Abramson SB Future of cyclooxygenase inhibition: where do we need to go? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIDs, gastroprotection and cycloxygenase II selective inhibitors. Alimentary Pharm. Ther., 2003;17 (3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. New Engl. J. Med., 2002; 347: 2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis. Ann Intern Med 1994;121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy. JAMA 1994;272:781 786.

26. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery parients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777 784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in eldery patients taking diuretics Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.

28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: 265 270.

29. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных сердечно сосулистыми заболеваниями. 1. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? Сердце 2002; 1 (4): 161 168.

30. Hillis WS. Areas of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. Am J Therap 2002; 9: 259 269.

31. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX 2 specific NSAIDs and non NSAID analgetics. Am J Ther 2000; 7: 63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Incidence of blood pressure destabilisation associated with rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac, and naproxen utilization among a US insured population. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, SAT0338 (abst).

34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929 934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Controversies in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 selective NSAIDs CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН, 2003,7 (принята к печати).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase 2 inhibitors: a report of four cases. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954 959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX) 2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX 2. PNAS 1999; 96: 272 277.

42. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43. Bing B.J. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Is there an association with coronary or renal events. Curr. Atherosclerosis. Report 2003; 5: 114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase 2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425 430.

45. Konstam MA, Weir AR. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1):SI 47 SI 52.

46. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89: 204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicam does not increase the risk of cardiovascular adverse events compared to other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi center, randomized parallel group, open label study of 1309 patients in a managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Cardiovascular thrombotic events and COX 2 inhibitors: results in patients with osteoarthritis receiving rofecoxib. J. Rheumatology 2003; 30 (2): 421 422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Nonsteroidal anti inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemilogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Non steroidal anti inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118 123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Effects of selective cyclooxygenase 2 inhibotors and naproxen an short term risk of acute myocardial infarction in the eldery. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 481 486.

56. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ 2000; 321: 1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Aspirin use may change cost effectiveness of COX 2 inhibitors. Arch Intern Med. 2002;162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. A clinician`s guide to the selection of NSAID therapy. Pharm Ther. 2002; 27: 579 582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1 8

61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285 289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase 2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase 1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. A new cyclooxygenase 2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573 574.

66. Crofford L.J. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin=exacerbated respiratory disease. Arthritis Res., 2003; 5: 25 27.

67. Eihom T.A. The role of cyclooxygenase 2 in bone repair. Arthritis Res., 2003; 5: 5 7.

Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.

Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:

cимптоматические препараты немедленного действия;
препараты, структурно модифицирующие хрящ.

Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.

Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.

Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.

Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза . Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.

В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.

Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.

Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.

Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.

Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).

Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.

Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи .

Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения . У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.

В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.

Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.

В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности . Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.

Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.

Литература

Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата Целебрекс // Российская ревматология. 1999. №4. С. 1-8.
Цветкова Е. С. Современная фармакотерапия остеоартроза//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effictiveness // Ann. Pharmacoterapy. 1999. 33: 979-988.
Product information. Celebrex (celecoxib capsules). New York: Gd Searl and Co., 1998.
Strand F. Efficacy of COX-2 specific inhibition in musculoskeletal pain and inflammation: clinical update. COX-2 specific inhibition. Satellite symposium at 2000 National Sceince Mitting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
Vane J. R., Botting R. M. The future of NSAID terapy: selective COX-2 inhibitors // Clinical Practice. 2000. 54: 7-9.

Обратите внимание

Остеоартроз является мультифакторным хроническим прогрессирующим заболеванием.
Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение или исчезновение болей в суставах и восстановление их функции.
Основу терапии остеоартроза составляют препараты, структурно модифицирующие хрящ и НПВП
Эффективность и безопасность НПВП связана с селективным подавлением ЦОГ-2.
Целебрекс является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 И «ЗАЩИЩЕННЫЕ» НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: ДВА МЕТОДА ПРОФИЛАКТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Каратеев А.Е.

ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - незаменимый инструмент контроля острой и хронической боли. Они широко используются при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также для купирования боли после травм и оперативных вмешательств. К сожалению, НПВП могут давать ряд класс-специфических побочных эффектов, прежде всего оказывая действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и сердечно-сосудистую систему (ССС) . Наиболее известным осложнением является НПВП-гастропатия, которая проявляет себя развитием язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ. Профилактика НПВП-гастропатии опирается на 2 основных метода: переход на новые, более безопасные препараты или назначение совместно с НПВП мощных противоязвенных препаратов.

Применение коксибов как метод профилактики желудочно кишечных осложнений. Основным достоинством «коксибов» (от англ. аббревиатуры COX) - ингибиторов активности циклооксигеназы (ЦОГ) - является избирательность воздействия на разные формы ЦОГ: в терапевтических дозах они практически не влияют на физиологический фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2. Это уменьшает негативное влияние НПВП на защитный потенциал слизистой оболочки ЖКТ и уменьшает вероятность ее повреждения.

В России семейство коксибов представлено двумя препаратами - целекоксибом и эторикоксибом, которые прошли серьезную проверку для доказательства преимущества в сравнении с неселективными ингибиторами ЦОГ-2 (н-НПВП) .

Безопасность целекоксиба подтверждают 2 масштабных рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) - CLASS и SUCCESS-1 . В первом из них целекоксиб (800 мг/сут), а также препараты сравнения - диклофенак (150 мг/сут) и ибупрофен (2400 мг/сут), были назначены на 6 мес приблизительно 8000 больным ревматоидным артритом (РА) и остеоар-трозом (ОА). По показаниям могли назначаться низкие дозы аспирина - НДА (325 мг/сут и менее), который в итоге получали около 20% участников. Суммарно се-

рьезные желудочно-кишечные осложнения возникли у 0,76% больных, получавших целекоксиб, и у 1,45% пациентов в группе активного контроля. Это различие оказалось статистически недостоверным, однако оно было достоверным у лиц, не получавших НДА: 0,44% против 1,27% (р < 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждает метаанализ 31 РКИ (суммарно 39 605 больных): опасные желудочно-кишечные осложнения на фоне приема этого препарата возникли более чем в 2 раза реже, чем в контроле (0,4% и 0,9% соответственно) .

Преимущества целекоксиба показали 2 РКИ (3 и 6 мес, n = 1059), в которых изучали динамику эндоскопической картины верхних отделов ЖКТ на фоне приема этого препарата (400 мг), напроксена (1000 мг) и диклофенака (150 мг/сут). В итоге язвы желудка/ДПК возникли у 4 и 25% (р = 0,001) и 4 и 15% (р = 0,001) соответственно .

В последнее время при оценке негативного влияния НПВП на ЖКТ все большее внимание уделяют риску развития патологии тонкой кишки с повышением ее проницаемости и хроническим воспалением, связанным с проникновением в кишечную стенку бактерий или их компонентов, содержащихся в химусе (НПВП-энтеропатия). Это осложнение может проявиться тяжелыми кровотечениями, перфорацией и стриктурами; однако наиболее характерный его признак - субклиническая кровопотеря, приводящая к развитию хронической железодефицитной анемии (ЖДА). Последняя существенно ухудшает состояние пациентов, уменьшая кислородную емкость крови и устойчивость к нагрузкам, что в конечном счете определяет повышение риска кардиоваскулярных катастроф .

Комплексный подход к оценке желудочно-кишечных осложнений был использован G. Singh и соавт.,

которые провели метаанализ 52 РКИ (n = 51 048), в которых целекоксиб сравнивали с плацебо и н-НПВП. Суммарно частота желудочно-кишечных кровотечений, перфорации, язвы желудка и ДПК, а также ЖДА составила на фоне приема целекоксиба 1,8%. Этот показатель был недостоверно выше, чем при приеме плацебо (1,2%), но гораздо ниже, чем при использовании н-НПВП (5,3%,p < 0,0001) .

Суммарная оценка влияния НПВП на ЖКТ проведена в РКИ CONDOR. В ходе этого исследования 4481 больной РА или ОА с высоким риском НПВП-гастропатии, не инфицированный Helicobacter pylori, в течение 6 мес принимал целекоксиб (400 мг) или диклофенак (150 мг/сут) и омепразол (20 мг/сут). Число серьезных желудочно-кишечных осложнений при использовании комбинации диклофенака и омепразо-ла оказалось достоверно больше, чем при использовании целекоксиба: язвы желудка/ДПК возникли у 20 и 5 больных, ЖДА - у 77 и 15, а отмена лечения из-за осложнений потребовалась у 8% и 6% больных соответственно (р < 0,001) .

Еще одним подтверждением относительной безопасности целекоксиба для состояния тонкой кишки стала работа J. Goldstein и соавт. , основанная на применении методики видеокапсульной эндоскопии. В ходе этого испытания 356 добровольцев в течение 2 нед получали целекоксиб (400 мг), напроксен (1000 мг) в сочетании с омепразолом (20 мг) или плацебо. Различий влияния на состояние верхних отделов ЖКТ между группами не было, но в отношении поражения тонкой кишки ситуация оказалась иной. В группе целекоксиба число пациентов с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки было достоверно меньше, чем в группе напроксена (16 и 55%, p < 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Новым подтверждением преимуществ целекоксиба стало исследование GI-REASONS, в ходе которого безопасность этого препарата оценивалась у 4035 больных ОА, получавших его в течение 6 мес. Контроль составили 4032 больных ОА, которым были назначены раз-

Целекоксиб Н.pylori -

Рис. 1. Частота серьезных желудочно-кишечных осложнений, включая снижение уровня гемоглобина более 20 г/л, на фоне 6-месячного приема целекоксиба и традиционных НПВП, в зависимости от инфицированности H. pylori: РКИ GI-REASONS (n = 8067) .

личные н-НПВП. Особенностями этой работы стали учет инфицированности H. pylori (этот микроорганизм выявлен приблизительно у 33,6% участников), разрешение использовать ингибиторы протонной помпы (ИПП) и блокаторы Н2-рецепторов (их получали 22,4% и 23,8% больных) и исключение приема НДА. Основным критерием безопасности была частота желудочно-кишечных осложнений, включая эпизоды снижения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл, которые можно было связать с повреждением слизистой оболочки ЖКТ. Клинически значимые желудочно-кишечные осложнения при использовании целекоксиба возникала достоверно реже (1,3% и 2,4% соответственно, p < 0,001) (рис. 1).

Исследование GI-REASONS, как и CONDOR, четко подтверждает б0льшую безопасность целекоксиба в сравнении с традиционными НПВП, в том числе в ситуациях, моделирующих реальную клиническую практику.

Эторикоксиб, как и целекоксиб, был создан для повышения безопасности терапии НПВП. Он стал на сегодняшний день конечной точкой развития концепции селективных ингибиторов ЦОГ-2: соотношение инги-бирующих концентраций ЦОГ-1/ЦОГ-2 для эторикок-сиба составляет около 100, в то время как для целекоксиба - лишь около 6 .

Первые исследования однозначно подтверждали высокий уровень безопасности эторикоксиба. Так, метаанализ РКИ, законченных к 2003 г., в которых сравнивали эторикоксиб и н-НПВП (n = 5441), показал существенно меньшую частоту опасных желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата. Общая частота кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв на фоне приема этори-коксиба (60-120 мг) составила 1,24%, при использовании препаратов сравнения (диклофенак, напроксен, ибупрофен) - 2,48% (p < 0,001) .

Серьезным доказательством большей безопасности эторикоксиба стало 2 масштабных 12-недельных РКИ (n = 742 и n = 680), в которых оценивали частоту развития эндоскопических язв верхних отделов ЖКТ у больных РА и ОА, принимавших эторикоксиб (120 мг), ибупрофен (2400 мг), напроксен (1000 мг) или плацебо. Указанное осложнение на фоне приема эторикоксиба отмечено у 8,1 и 7,4% больных, т. е. более чем в 2 раза реже, чем при приеме н-НПВП (17 и 25,3%, p < 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Четкая линия доказательств преимущества этори-коксиба, однако, была нарушена после публикации результатов MEDAL, самого большого на сегодняшний день РКИ НПВП. Гласной целью этого исследования было доказать, что эторикоксиб не более опасен для ССС, чем традиционные НПВП. Участником MEDAL стал 34 701 пациент с ОА и РА, которые в течение не менее 1,5 года получали эторикоксиб (60 или 90 мг) или диклофенак (150 мг/сут). При этом больные при наличии показаний могли использовать ИПП и НДА. В ито-

ге главный результат был достигнут: число кардиовас-кулярных катастроф (включая летальный исход) при использовании эторикоксиба и диклофенака оказалось практически одинаковым .

Вместе с тем данные по частоте серьезных желудочно-кишечных осложнений стали для организаторов MIDAL неприятным сюрпризом. Хотя их суммарная частота при использовании эторикоксиба была существенно ниже, чем при применении диклофенака (1 и 1,4%, р < 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Тем не менее нельзя сказать, что результаты MEDAL полностью зачеркивают данные предыдущих работ, но они заставляют думать, что нам известны далеко не все аспекты развития желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП, и что при их длительном приеме могут начать действовать патогенетические факторы, не значимые при их относительно кратковременном использовании.

Таким образом, имеются веские основания говорить о значительном снижении риска серьезных желудочно-кишечных осложнений и лучшей переносимости коксибов (целекоксиба и эторикоксиба) в сравнении с н-НПВП. Доказательства преимущества целекоксиба при этом представляются более четкими; препарат показал себя безопаснее в отношении осложнений не только в верхних, но и в нижележащих отделах ЖКТ .

Низкий риск желудочно-кишечных осложнений при использовании целекоксиба подтверждают данные по-пуляционных исследований. В конце 2012 г. был опубликован метаанализ 28 эпидемиологических работ (выполненных с 1980 по 2011 г.), в которых оценивали развитие желудочно-кишечных осложнений при использовании различных НПВП. Целекоксиб демонстрировал минимальный относительный риск (RR) желудочно-кишечных осложнений - 1,45; опасность была явно выше при использовании ибупрофена (1,84), диклофенака (3,34), мелоксикама (3,47), нимесулида (3,83), кетопрофена (3,92), напроксена (4,1) и индометацина (4,14). Столь же низкий риск желудочно-кишечных осложнений, как у целекоксиба, авторы настоящего исследования определили и для одного из представителей традиционных НПВП - ацеклофенака (1,43) .

Целекоксиб при всех его достоинствах, однако, далек от идеала. При наличии высокого риска (в частности, у пациентов, имевших осложненные язвы или принимающих НДА) он может вызывать серьезные желудочно-кишечные осложнения. В этом плане весьма

показательны данные F. Chen и соавт. . Участником этого исследования стал 441 пациент с ревматическими заболеваниями, у которых в анамнезе отмечалось серьезное кровотечение из язв верхних отделов ЖКТ, возникших на фоне приема НПВП. После успешного заживления язв и эрадикации H. pylori все больные в течение 12 мес получали целекоксиб (400 мг/сут) либо без дополнительной профилактики, либо в комбинации с эзомепразолом (20 мг). За период наблюдения рецидив кровотечения возник у 8,9% больных, принимавших только целекоксиб, и ни у одного из пациентов, получавших целекоксиб с эзомепразолом .

Главным же недостатком целекоксиба и эторикок-сиба является принадлежность к высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 - той разновидности НПВП, благодаря которой мировое медицинское сообщество узнало, что НПВП могут вызывать кардиоваскулярные осложнения .

Так, результаты исследования MEDAL, хотя и не показали увеличения числа кардиоваскулярных катастроф при использовании эторикоксиба, однако выявили его определенно негативное влияние на про-грессирование артериальной гипертензии . Кроме того, популяционные исследования и метаанализ РКИ свидетельствуют о существенном кардиоваскулярном риске, связанном с применением этого препарата .

Следует отметить, что многие эксперты считают целекоксиб в отличие от других коксибов достаточно безопасным для ССС. Этот факт подтверждает серия популяционных исследований, которые были рассмотрены в известном систематическом обзоре (включающем метаанализ) P. McGettigan и D. Henry . Авторы оценили данные 30 исследований случай-контроль, включавших 184 946 больных с кар-диоваскулярными осложнениями, и 21 когортного исследования (в которые суммарно входило более 2,7 млн пациентов), выполненных к 2011 г. Суммарный риск кардиоваскулярных осложнений (RR) при использовании целекоксиба составил 1,17 (1,08-1,27); это было несколько больше, чем на фоне напроксена 1,09 (1,02-1,16) и равно таковому при применении ибупрофена - 1,18 (1,11-1,25). При использовании других НПВП этот показатель оказался хуже - 1,20 (1,07-1,33) для мелоксикама, 1,30 (1,19-1,41) для индометацина, 1,40 (1,27-1,55) для диклофенака и 2,05 (1,45-2,88) для эторикоксиба .

Нельзя, однако, игнорировать ряд серьезных иссле -дований, свидетельствующих, что целекоксиб может повышать риск кардиоваскулярных катастроф. Так, в 2011 г. S. Trelle и соавт. опубликовали результаты метаанализа 31 РКИ (суммарно 116 429 больных), в котором изучали безопасность целекоксиба, этори-коксиба, лумирококсиба и рофекоксиба; контролем служили различные н-НПВП, а также плацебо. Критерием оценки являлся риск развития инфаркта миокарда, инсульта и смерти вследствие кардиоваску-лярных осложнений. В соответствии с полученными данными риск развития инфаркта миокарда на фоне

приема целекоксиба оказался выше, чем при приеме эторикоксиба (OR 1,35 и 0,75), а также препаратов сравнения - диклофенака (0,82) и напроксена (0,82), но ниже, чем у ибупрофена (1,61). Самое главное, что при использовании целекоксиба был повышен риск летального исхода (2,07), особенно в сравнении с на-проксеном (0,98). Правда, он был несколько ниже, чем при использовании ибупрофена (2,39) и значительно ниже, чем при применении диклофенака (3,98) и эторикоксиба (4,07) .

Несколько более высокая частота тромбоэмболи-ческих осложнений на фоне приема целекоксиба была показана в части РКИ. Так, в упомянутом выше исследовании SUCCESS-1 у больных, получавших целекоксиб, отмечено 10 случаев инфаркта миокарда (0,55 на 100 пациентов/лет), а у получавших напроксен или диклофенак - лишь 1 (0,11 на 100 пациентов/лет); различие недостоверно (р = 0,11) . В исследовании GI-REASONS частота кардиоваскулярных осложнений на фоне приема целекоксиба и н-НПВП не различалась: 0,4 и 0,3%, однако только у получавших целекоксиб отмечены эпизоды гибели от кардиоваскулярных осложнений (3 случая) и обострения ишемической болезни сердца, потребовавшие реваскуляризации (4 случая) .

Еще одним свидетельством возможного негативного влияния целекоксиба на состояние ССС стало масштабное популяционное исследование G. Gislason и со-авт. . Авторы изучали зависимость между приемом НПВП и риском смерти больных, перенесших инфаркт миокарда. Исследуемую группу составили 58 432 пациента, которые прошли успешный курс лечения после первого инфаркта миокарда в период с 1995 по 2002 г. В дальнейшем 9773 больных перенесли инфаркт миокарда повторно, а 16 573 пациента умерли. Как показал проведенный анализ, прием любых НПВП ассоциировался с существенным риском смерти пациентов. При использовании целекоксиба опасность оказалась наибольшей (за исключением рофекоксиба) - HR 2,57; для диклофенака этот показатель составил 2,40, а для ибупрофена - 1,50 .

Таким образом, очевидно, что целекоксиб на сегодняшний день - признанный золотой стандарт гастро-интестинальной переносимости. Тем не менее считать использование целекоксиба решением проблемы безопасного использования НПВП, конечно, не приходится.

Фиксированная комбинация неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов и противоязвенных средств. Второй способ профилактики НПВП-гастропатии - использование гастропро-текторов, призванных защитить ЖКТ от негативных по -следствий приема НПВП . Первым из них стал синтетический аналог ПГЕ2 мизопростол, который устранял неблагоприятные последствия блокады ЦОГ-1, а следовательно, предупреждал развитие желудочно-кишечных осложнений, связанных с приемом НПВП. Главным доказательством его эффективности стало 12-месячное РКИ MUCOSA, участниками которого были 8843 пациента с РА, получавших НПВП в комбинации с ми-

зопростолом (по 200 мкг 4 раза в сутки) или плацебо. Мизопростол значительно снижал риск желудочно-кишечных осложнений: так, кровотечения и перфорации в группе активной терапии возникли у 0,76% больных, в контрольной группе - у 1,5% (p < 0,05) .

В дальнейшем на основе этого гастропротектора были созданы «защищенные» НПВП, такие как артро-тек, содержащий 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола .

К сожалению, мизопростол имеет плохую переносимость: он часто вызывает диспепсию и диарею. Побочные эффекты и неудобная схема применения существенно ограничили его использование в реальной практике, особенно после появления селективных ингибиторов ЦОГ-2 и начала широкого использования ИПП.

ИПП быстро завоевали популярность в качестве действенных и удобных гастропротекторов. Серия масштабных РКИ четко подтвердила их эффективность при лечении и профилактике НПВП-гастропатии , но тем не менее проблема НПВП-гастропатии не была полностью решена и одна из основных причин этого - недостаточная приверженность больных к терапии .

К сожалению, существенная часть больных, которые имеют серьезные факторы риска желудочно-кишечных осложнений и при этом регулярно используют НПВП, не принимают назначенные им гастропротек-тивные лекарства. Это может быть связано с определенным неудобством для больных («принимать две таблетки вместо одной»), увеличением стоимости лечения, а также отсутствием мотивации в том случае, когда прием НПВП не сопровождается какими-либо не -приятными симптомами («зачем принимать гастропро-тектор, если у меня не болит желудок?»). Кроме того, пациенты пожилого возраста могут попросту забывать и пропускать прием профилактических средств.

Эту проблему хорошо иллюстрирует работа американских ученых J. Goldstein и соавт. , которые оценили приверженность к гастропротективной терапии в когорте из 144 203 больных ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП. ИПП или Н2-блокаторы были строго рекомендованы 1,8% больных в связи с серьезным риском желудочно-кишечных осложнений, однако, как оказалось, почти треть (32%) пациентов использовали гастропротекторы нерегулярно или не использовали вовсе. И это привело к самым неприятным последствиям: риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц, не придерживавшихся гастропротективной терапии, был в 2,5 раза выше, чем у больных, аккуратно выполнявших назначение врача .

Ключом к решению задачи повышения приверженности больных может стать использование комбинированных препаратов, содержащих НПВП и противоязвенное средство. Возрождение идеи «защищенного НПВП» произошло через 20 лет после создания артро-тека, и главной причиной этого стало снижение интереса к селективным ЦОГ-2 ингибиторам после «кризиса коксибов».

Сегодня основным фактором, ограничивающим использование НПВП, многие эксперты считают не патологию ЖКТ, а опасность кардиоваскулярных катастроф . Ведь эффективная методика предупреждения кардиоваскулярных осложнений, связанных с НПВП, к сожалению, до настоящего времени не разработана. единственный эффективный метод профилактики тромбоэмболических осложнений - назначение антитромботических средств, таких как НДА, что резко повышает вероятность желудочно-кишечных осложнений .

Хотя негативное влияние на ССС относится к числу класс-специфических побочных эффектов НПВП, среди последних есть препараты, для которых риск развития этого осложнения достаточно низок. Это традиционные (неселективные) НПВП, и признанным лидером среди них, по данным многочисленных по-пуляционных и клинических исследований, является напроксен. За этим препаратом следуют ибупрофен и кетопрофен, применение которых также ассоциируется с достаточно низкой частотой кардиоваскулярных осложнений .

Именно эти препараты наиболее целесообразно использовать для создания комбинированных средств. В качестве гастропротектора наиболее приемлемы ИПП: они эффективны, удобны в использовании и хорошо переносятся. Правда, ИПП могут давать собственные побочные эффекты, такие как определенное повышение частоты кишечных инфекций, внебольнич-ной пневмонии , изменение метаболизма клопи-дагреля и метотрексата . Кроме того, в последние годы обсуждается вопрос о возможном негативном влиянии многолетнего приема ИПП на прогрессиро-вание постменопаузального остеопороза и повышение риска остеопоретических переломов . Вместе с тем их высокая эффективность для предупреждения опасных желудочно-кишечных осложнений вполне компенсирует относительно невысокий риск возможных побочных эффектов, вызываемых самими ИПП.

Идея сочетанного применения «кардиобезопасно-го» н-НПВП и ИПП, который устранит негативные последствия приема первого препарата на ЖКТ, была реализована при создании фиксированной комбинации напроксена и эзомепразола (ФКНЭ, Вимово™) .

Для того чтобы подтвердить снижение частоты желудочно-кишечных осложнений при использовании нового препарата, было выполнено 2 масштабных 6-месячных РКИ (п = 854). В этих работах проводилось сравнение ФКНЭ и обычного кишечно-раствори-мого напроксена. Согласно полученным результатам, частота язв желудка и ДПК, возникших на фоне приема ФКНЭ, составила в первом исследовании 4,6%, а во втором - 8,1%. У больных, получавших только на-проксен, язвы выявлялись в несколько раз чаще (28,2 и 30% соответственно, р < 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Суммарная переносимость нового препарата, которая в большей степени определяется развитием диспепсии, так же оказалась существенно лучше. Количество отмен из-за побочных желудочно-кишечных эффектов у больных, принимавших ФКНЭ, составило 3,2 и 4,8%, у получавших только напроксен - 12% и 11,9% (р < 0,001) .

Вторым этапом изучения достоинств ФКНЭ стало его сравнение с целекоксибом - препаратом, который, как отмечено выше, по праву считается наиболее безопасным среди всех НПВП в отношении риска развития побочных желудочно-кишечных эффектов.

Сравнение ФКНЭ и целекоксиба проводилось в рамках двух идентичных по плану 12-недельных РКИ (п = 619 и п = 610). Исследуемые группы составляли пациенты с ОА, которым были назначены ФКНЭ (по 1 таблетке 2 раза в сутки), целекоксиб (200 мг/сут) или плацебо. Новый препарат не уступал по эффективности препарату сравнения. Что касается переносимости, то она была лучше (недостоверно) при использовании комбинированного препарата. Так, количество отмен из-за желудочно-кишечных осложнений на фоне приема ФКНЭ, целекоксиба и плацебо составило в первом исследовании 1,2, 1,6 и 2,4%, а во втором - 0,8, 3,7 и 2,5% .

Одновременно с ФКНЭ увидел свет еще один комбинированный препарат, содержащий кетопрофен (в дозе 100, 150 и 200 мг) в сочетании с омепразолом. В целом этот проект можно оценить как перспективный с учетом того, что кетопрофен является эффективным анальгетиком, а удачная лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества позволяет принимать его 1 раз в сутки , однако серьезных клинических исследований, которые показали бы безопасность нового препарата, до сих пор нет, поэтому судить о его достоинствах пока сложно.

единственной альтернативой ИПП в качестве гастропротектора может быть блокатор Н2-рецепторов фамотидин. Доказательством его эффективности стало 6-месячное РКИ, в ходе которого 285 больных, принимающих НПВП, получали фамотидин (80 мг, 40 мг) или плацебо. К концу периода наблюдения число язв желудка/ДПК составило 10, 17 и 33% соответственно. Это различие, однако, оказалось достоверным лишь для фамотидина в дозе 80 мг (^ < 0,05) .

По всей видимости, нет крупных РКИ, в которых проводилось прямое сравнение фамотидина и ИПП для профилактики НПВП-гастропатии. Тем не менее сопоставить их эффективность можно по результатам исследования Е N и соавт. . Исследуемую группу составили 311 больных ишемической болезнью сердца, которым была назначена комбинация НДА и клопида-греля; кроме этого, в период развития острого коронарного синдрома проводили курс эноксипарина или тромболизис. Для профилактики желудочно-кишечных осложнений на весь срок проведения антиагрегантной терапии (от 4 до 52 нед), больным назначали фамотидин (40 мг/сут) или эзомепразол (20 мг/сут). В итоге желу-

в сочетании напроксен в сочетании ибупрофен с эзомепразолом с фамотидином

Рис. 2. Результаты 6-месячных клинических испытаний фиксированных комбинаций НПВП и гастропротекторов: напроксен 500 мг в сочетании с эзомепразолом 20 мг 2 раза в сутки (п = 854) и ибупрофена 800 мг в сочетании с фамотидином 26,6 мг 3 раза в сутки (п = 1382) .

дочно-кишечное кровотечение развилось у 9 больных, получавших фамотидина (6,1%) и лишь у 1 (0,6%) пациента, принимавшего эзомепразола ^ < 0,001) .

Таким образом, фамотидин отчетливо уступает ИПП по профилактическому эффекту в отношении осложнений, связанных с приемом НДА. В отношении НПВП-гастропатии ситуация не совсем ясна, однако едва ли в этом случае фамотидин будет иметь какие-либо преимущества. Вместе с тем ряд экспертов считают важным достоинством фамотидина отсутствие осложнений, свойственных ИПП, а главное, негативного влияния на метаболизм клопидагреля, важнейшего компонента комплексной антиагрегантной терапии .

Недавно на фармакологическом рынке США появился оригинальный препарат Duexis®, содержащий 800 мг ибупрофена и 26,6 мг фамотидина. Препарат следует принимать 3 раза в сутки, т. е. предполагается применение максимальной суточной дозы ибупрофена - 2400 мг, в сочетании с очень высокой дозой фа-мотидина - 80 мг/сут .

Недавно опубликованы данные 6-месячных РКИ REDUCE-1 и 2 (всего 1382 больных), подтверждающие преимущества этого препарата. Следует отметить, что по сравнению с испытаниями ФКНЭ у пациентов в этих исследованиях риск желудочно-кишечных осложнений изначально был несколько ниже: средний возраст - 55 лет, язвенный анамнез - 6,2%, прием НДА - 15%. Согласно полученным данным, количество язв желудка на фоне комбинированного препарата составило 12,5%, в контроле - 20,7%, язв ДПК - 1,1% и 5,1% .

Хотя разница в частоте язв очевидна, однако при использовании комбинации ибупрофена и фамотиди-на они возникали чаще, чем при использовании ФКНЭ (рис. 2). Хотя такое сравнение не совсем правомочно, тем не менее оно явно напрашивается, поскольку эти работы имели сходное построение, количество и характеристику больных.

Важным недостатком дуэксиса может стать включе -ние в его состав ибупрофена. Имеются веские данные,

свидетельствующие о том, что он уменьшает анти-тромботический эффект НДА, использование которого показано многим пациентам с высоким кардиоваску-лярным риском . Негативное взаимодействие с НДА может существенно ограничить возможности применения комбинации ибупрофена и фамотидина у пациентов пожилого возраста, ведь большинство из них имеют заболевания ССС и нуждаются в антитром-ботической терапии.

Вообще хотя концепция комбинированных препаратов очень интересна, у нее есть определенные минусы. Так, эти препараты неудобны для применения короткими курсами или в режиме по требованию. Например, кишечно-растворимый напроксен в составе ФКНЭ начинает действовать лишь через 3 ч после приема, а значит, этот препарат подходит для контроля хронической боли, но не для ее экстренного купирования.

Другая проблема связана с тем, что ИПП и фамоти-дин обеспечивают защиту лишь верхних отделов ЖКТ, никак не влияя на развитие НПВП-энтеропатии. А эта патология, как было показано выше, может иметь очень серьезное клиническое значение.

Распространенность этой патологии демонстрируют результаты работы M. Doherty и соавт. . Авторы оценили эффективность ибупрофена и парацетамола (в монотерапии или в комбинации) у 892 больных ОА. Участники исследования составили 4 группы: в 1-й был назначен парацетамол (1 г), во 2-й - ибупрофен (400 мг), в 3-й - парацетамол (0,5 г) и ибупрофен (200 мг), в 4-й - парацетамол (1 г) и ибупрофен (400 мг); все лекарства больные принимали 3 раза в сутки. На фоне такого лечения через 3 мес снижение уровня гемоглобина на 1 г/л отмечено у 20,3, 19,6, 28,1 и 38,4% больных .

Видно, что даже при использовании ибупрофена в дозе лишь 1200 мг/сут у каждого пятого больного отмечалось развитие субклинической кишечной кровопо-тери. А использование дуэксиса предполагает длительный прием 2400 мг ибупрофена!

Такие же проблемы, вероятно, могут возникать и на фоне приема напроксена: ведь как показало цитированное выше исследование J. Goldstein и соавт. у большинства добровольцев, получавших напроксен с оме-празолом в течение 2 нед, отмечалось появление эрозивных изменений слизистой оболочки тонкой кишки.

В то же время лишь реальный клинический опыт позволяет оценить значение той или иной медицинской проблемы. В этом плане любопытно заметить, что J. Goldstein и соавт. , изучавшие влияние НПВП на состояние тонкой кишки, и входили в число организаторов 6-месячных РКИ (n = 854), в которых сравнивали безопасность ФКНЭ и обычного напроксена. При этом каких-либо упоминаний о развитии анемии у участников этих исследований нет . Аналогично не было серьезных проблем с патологией тонкой кишки у пациентов, получавших ФКНЭ, при его сравнении с целекоксибом. Так, суммарно в двух РКИ (n = 1229) на фоне 3-месячного приема комбинации напроксена и эзомепразола снижение уровня гемоглобина более чем

Достоинства и недостатки коксибов и фиксированной комбинации н-НПВП и гастропротектора в качестве средства для профилактики НПВП-гастропатии

Показатель

Коксибы (целекоксиб, эторикоксиб)

н-НПВП + гастропротектор (Вимово™, Duexis®, Axorid®)*

Достоинства

Недостатки

Целевая группа пациентов

Быстрое действие

Снижение риска развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ, в том числе хронической кровопотери, связанной с НПВП-энтеропатией (доказано для целекоксиба)

Более высокий риск развития кардиоваскуляр-ных осложнений по сравнению с н-НПВП (по крайней мере с напроксеном и ибупрофеном) Комбинация с НДА повышает риск развития желудочно-кишечных осложнений

Относительно молодые пациенты с острой и хронической болью, имеющие факторы риска развития желудочно-кишечных осложнений, без сопутствующей патологии ССС

Низкая частота осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ

Низкая частота развития язв желудка при комбинации с аспирином

Лучшая переносимость по сравнению с традиционными НПВП

Входящие в состав комбинированных препаратов н-НПВП считаются наименее опасными в плане развития кардиоваскулярных катастроф (особенно напроксен)

Не подходят для купирования острой боли (Вимово™)

Не снижают риск развития патологии дисталь-ных отделов ЖКТ

Возможность развития побочных эффектов, связанных с гастропротективным препаратом** Могут снижать антитромботический эффект аспирина (ибупрофен)

Пациенты старшего возраста с хронической болью, связанной с ревматическими заболеваниями, с умеренным риском развития желудочно-кишечных и кардиоваскулрных осложнений

Примечание. * - препараты Duexis® и Axorid® не зарегистрированы в России; ** - ИПП могут повышать риск развития кишечных инфекций, пневмонии, уменьшать эффективность клопидогреля, а при длительном (многолетнем) приеме повышать риск прогрессирования постменопаузального остеопороза.

на 20 г/л отмечено лишь у 3 пациентов (среди принимавших целекоксиб - у одного) . В REDUCE-1 и 2 отмечено лишь 2 эпизода снижения уровня гемоглобина более чем на 20 г/л - оба у пациентов, получавших комбинированный препарат .

В заключение следует отметить, что профилактика серьезных желудочно-кишечных осложнений у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП, - непростая задача, требующая индивидуального подхода и тщательной оценки важнейших факторов риска. В настоящее время в арсенале российского врача

Каратеев Андрей Евгеньевич - д-р мед. наук, зав. лаб. [email protected]

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial . Celecoxid long-term arthritis safety study. J. A. M. A. 2000; 84: 1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthri-tis patients: SUCCESS-1 study. Am. J. Med. 2006; 119: 255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis on information from company clinical reports . Arthr. Res. Ther. 2005; 7: 644-65.

5. Simon L., Weaver A., Graham D. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized control trial . J. A. M. A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomized doubleblind comparison . Lancet. 1999; 354: 2106-11.

имеется 2 действенных инструмента для повышения безопасности терапии НПВП: селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) и фиксированная комбинация на-проксена и эзомепразола. Эти препараты имеют определенные преимущества и недостатки (см. таблицу), анализ которых позволяет выделять целевые группы пациентов, у которых их применение будет наиболее целесообразным. Их не следует рассматривать как конкурентов - скорее, коксибы и препарат Вимово™ будут дополнять друг друга, расширяя возможности лечения хронической боли.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database . Open Rheumatol. J. 2012; 6: 44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Safety without borders: upper and lower gastrointestinal safety of celecoxib in a pooled analysis of 52 prospective, randomized, double-blinded, parallel-group clinical trials. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet. 2010; 376: 173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-REASONS: A Novel 6-Month, Prospective, Randomized, Open-Label, Blinded Endpoint (PROBE) Trial . Am. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects . J. Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs . non-selec-

гастроэнтерологических проблем при ревматических заболеваниях; e-mail:

tive NSAIDs: an updated combined analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events . Am. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16. Laine L., Curtis S.P., Cryer B. et al. Assessment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Di-clofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison . Lancet. 2007; 369: 465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Lower gastrointestinal events in a double-blind trial of the cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor etoricoxib and the traditional nonsteroidal anti-inflammatory drug diclofenac . Gastroenterology. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Individual NSAIDs and upper gastrointestinal complications: a systematic review and meta-analysis of observational studies (the SOS project). Drug. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial . Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies . PLoSMed. 2011; 8 (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. Br. Med. J. 2011; 342: 70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Risk of death or rein-farction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction . Circulation. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 1995; 123: 241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Tolerability profiles of rofecoxib (Vioxx) and Arthrotec. A comparison of six weeks treatment in patients with osteoarthritis . Scand. J. Rheumatol. 2001; 30: 19-24.

25. Saccar C. The pharmacology of esomeprazole and its role in gastric acid related diseases . Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Prescription of and adherence to non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotec-tive agents in at-risk gastrointestinal patients . Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastro-duodenal ulcer complications . Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. The appropriate use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatic disease: opin-

ions of a multidisciplinary European expert panel. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression . Am. J. Gastroenterol. 2007; 102 (9): 2047-56.

30. Giuliano C., Wilhelm S., Kale-Pradhan P. Are proton pump inhibitors associated with the development of community-acquired pneumonia? A meta-analysis. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel and proton pump inhibitors - where do we stand in 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Accumulating evidence for a drug-drug interaction between methotrexate and proton pump inhibitors . Oncologist. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies . Am. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Safety aspects and rational use of a naproxen + esomeprazole combination in the treatment of rheumatoid disease. Drug. Health Patient Saf. 2011; 3: 1 -8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Clinical trial: the incidence of NSAID-associated endoscopic gastric ulcers in patients treated with PN 400 (naproxen plus esomeprazole magnesium) vs. enteric-coated naproxen alone . Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Fixed-dose combination of enteric-coated naproxen and immediate-release esomeprazole has comparable efficacy to celecoxib for knee osteoarthritis: two randomized trials . Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotection with proton pump inhibitors: a focus on ketoprofen/ omeprazole . Clin. Drug Invest. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 1435-9.

39. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazole compared with fa-motidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): a new approach to gastroprotection for patients with chronic pain and inflammation who require treatment with a nonsteroidal anti-inflammatory drug . Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Double-Blind Randomized Trials of Single-Tablet Ibuprofen/High-Dose Famotidine vs. Ibuprofen Alone for Reduction of Gastric and Duodenal Ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107: 379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Use of aspirin and ibuprofen compared with aspirin alone and the risk of myocardial infarction . Arch. Intern. Med. 2004; 164: 852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxy-genase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. A randomised controlled trial of ibuprofen, paracetamol or a combination tablet of ibuprofen/ paracetamol in community-derived people with knee pain Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Циклооксигеназы (ЦОГ, ЦОГ-1, ЦОГ-2) представляют собой ферменты, которые отвечают за образование простаноидов, в том числе простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Простагландины представляют собой медиаторы воспалительных и анафилактических реакций, а тромбоксаны – медиаторы сужения кровеносных сосудов. Циклооксигеназы (ЦОГ) катализируют превращение свободных жирных кислот простаноидов на два этапа.

Две изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

ЦОГ-1 вырабатывается в нормальных условиях и отвечает за агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, работоспособность почек, защиту желудочно-кишечного тракта.

ЦОГ-2 в обычных условиях в нормальных тканях организма отсутствует и образуется под воздействием некоторых цитокинов, которые запускают воспалительную реакцию. Именно ЦОГ-2 участвует в формировании воспаления и боли, например, при или при перерождения клеток в метастатические.

Обычно ЦОГ-2 является одной из мишеней при лекарственном подавлении воспаления.

СХЕМА РАБОТЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2

ЦОГ-2: что это такое?

ЦОГ-2 является ферментом, используемым нашим телом для того чтобы произвести один из воспалительных белков под названием простагландин. Блокирование или подавление выработки ЦОГ-2 останавливает производство простагландина, тем самым уменьшает воспаление.

Путь производства ЦОГ-2 также участвует в регуляции роста клеток, запуске запрограммированной смерти клетки и в цитокиновой экспрессии.(1)

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ингибирование ЦОГ-2

Торможение выработки ЦОГ-2 представляет собой механизм, посредством которого традиционные лекарственные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ибупрофен или аспирин, уменьшают ощущение отека и боли.

Обычно НПВС ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, фермент, который помогает защитить слизистую оболочку желудка. Поэтому длительное применение НПВС вызывает снижение иммунитета и повышает риск развития язв в желудке .(2,3)

Относительно недавно были созданы лекарственные препараты, которые способны целевым образом подавлять ЦОГ-2, однако длительный прием таких лекарств пока считается неопределенным в плане побочных эффектов.(4)

Кроме того, препараты ингибирующие ЦОГ-2 стимулирует стресс в сердечно-сосудистой системе и увеличивает риск сердечного приступа, развития сердечной или почечной недостаточностей.(5)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) как ингибиторы ЦОГ-2 снижают способность крови к свертыванию, что представляет угрозу для людей с нарушением свертываемости крови. Повышенная склонность к кровотечениям, вызванным применением НПВС, также может ухудшить язвы желудка.(6 7)

К НПВС можно отнести такие препараты, как ибупрофен , аспирин диклофенак

К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся целекоксиб , рефококсиб , зилеутон

Природные ингибиторы ЦОГ-2

ЦОГ-2 появляется только вследствие выработки организмом в результате воспалительной реакции.(8) Вместо того, чтобы подавлять воспалительную реакцию, удаление (уменьшение) базового воспаления – первоисточника может уменьшить выработку ЦОГ-2 в большинстве случаев.

Ученые предположили, что некоторые естественные ингибиторы ЦОГ-2 , являющиеся альтернативой лекарственным препаратам, представляют собой более предпочтительный выбор по сравнению с препаратами НПВС .(9,10)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ ИНГИБИТОРОВ цог-2 НА ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ТРОМБОЗА

ЦОГ-2 и различные заболевания

Воспаление

Из-за того, что ЦОГ-2 активирует воспалительные пути, она связана с развитием различных воспалений в организме.

Подавление выработки ЦОГ-2 считается потенциальной терапевтической целью для лечения воспаления мозга во время инсульта .(11)

Рак

Экспрессия ЦОГ-2 связана с повышением риска развития рака желудка .(12) Длительная и повышенная экспрессия ЦОГ-2 связана с развитием , формой агрессивного рака кожи.(13) Так как ЦОГ-2 играет важную роль в регулировании клеточной смерти, то этим можно объяснить связь этого фермента с раком в целом.(14)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА РАЗВИТИЕ МНОЖЕСТВА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Что повышает ЦОГ-2

К факторам, повышающим выработку ЦОГ-2, можно отнести следующие вещества:

Арахидоновая кислота . Эта кислота является прекурсором для ЦОГ-2, поэтому продукты питания или биологические добавки с арахидоновой кислотой увеличивают активность ЦОГ-2.(15)
Продукты питания с высоким содержанием Омега-6 ненасыщенной жирной кислоты может способствовать выработке большего количества арахидоновой кислоты. Подобные продукты способны снизить эффективность ингибиторов ЦОГ-2, как лекарственных, так и естественных.(16)

ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ОМЕГА-6 И ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И РАЗВИТИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ

Факторы, которые снижают ЦОГ-2

Ученые предполагают, что несколько естественных альтернативных ингибиторов ЦОГ-2 имеют больше предпочтений в их выборе для длительного приема по сравнению с препаратами НПВС.(17)

Гормоны

Гормон прогестерон способен подавлять фактор NF-kB , который отвечает за активацию гена ЦОГ-2. Таким образом, гормон прогестерон способен уменьшить сократимость матки.(18)

СХЕМА ИНГИБИРОВАНИЯ ЦОГ-1 И ЦОГ-2 НЕКОТОРЫМИ ФЛАВОНОИДАМИ ИЗ РАСТЕНИЙ

Продукты питания

К продуктами питания, которые могут снижать выработку ЦОГ-2 наука относит:

. Продукты питания с высоким содержанием полифенолов являются хорошими противовоспалительными источниками. Полифенолы способны подавлять производство ЦОГ-2.(19)
Виноград. Полифенолы винограда также способны подавлять рост выработки ЦОГ-2 (тестирование проводилось на мышах).(20)
Мангостин (гамма-мангостин) из Гарцинии (21)
Все ягоды богатые антоцианами (особенно малина) (22)
Авокадо (вещество Persenone A) (23)
Банан (24)
Цитрусовые (25)
Продукты питания с высоким содержанием (26)
Грибы. Считаются хорошими ингибиторами ЦОГ-2 с общими противовоспалительными свойствами (27)
(куркумин) способен остановить производство ЦОГ-2, предотвращая транскрипцию (28)
Имбирь считается одним из самых сильных подавителей ЦОГ-2 (29)
Мускатный орех. Вещество myristinis из мускатного ореха селективно ингибирует ЦОГ-2 (30)
Алоэ вера. Вещество aloesin из алоэ вера ингибирует ЦОГ-2 (31)

Вещества или биологические добавки

Этот перечень содержит вещества, которые в составе продуктов питания или в виде биологических добавок способны снижать выработку ЦОГ-2:

Рыбий жир (32)
Птеростильбен (33)
Кофейная кислота (34)
Бутират (35)
Ресвератрол (36,37,38)
Пирролохинолинхинон (витамин В14) (39)
Ретиноевая кислота (40)
Кверцетин (41)
Экстракт граната, гранат (42, 53)
Пикногенол (43)
Розмариновая кислота. Считается сильным ингибитором ЦОГ-2 (44)
Глюкозамин (45,46)
Китайский шлемник (47, 48)
Спирулина (49)
Астаксантин (50)
Хризин (52)
Корица (54)
Босвеллия (55)
Ива белая (близка к действию аспирина) (56)
Черный тмин (57)
Ройбуш (58)
Крапива (59)
Горькая дыня (60)
Cardomonin из Альпиния katsumadai (61)
Экстракт из оливковых листьев (62)
Тулси (63)
Фенхель (64)
Липоевая кислота (65)
Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
Астрагал (67)
Ремания клейкая (68)
Берберин (69)
Расторопша (71)
Рейши (72)
Лён (73)
Цинк (74)
Мёд (75)
Соя (76)
Теанин из чая (77)
Чеснок (78)
Ликопен (79)
Эпимедиум (80)
Эмодин (81)
Черника (82)
Урсуловая кислота (83)
Натрия бензоат (84)
Паприка (85)
Перилла (86)
Клопогон (87)
Эхинацея пурпурная (88)
Экстракт полыни (89)
Лоза бога грома (90)
Андрографис (91)
Женьшень (92)
EGCG (из чая, особенного зеленого) (93)
Ромашка (94)
Селен (95)

Источники информации

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Информация на этом сайте не была оценена какой либо медицинской организацией. Мы не стремимся диагностировать и лечить любые болезни. Информация на сайте предоставляется только в образовательных целях. Вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем действовать исходя из полученной информации из этого сайта, особенно, если вы беременны, кормящая мать, принимаете лекарства, или имеете любое заболевание.

КАТЕГОРИИ