Çfarë është COX 1 2. Ilaçet anti-inflamatore jo-steroide të gjeneratës së re (NSAID): një përmbledhje

Ilaçet anti-inflamatore jo-steroide (NSAIDs, NSAIDs) kanë gjetur aplikim në shumë fusha të mjekësisë. Ato janë baza për trajtimin e sëmundjeve reumatologjike. Në këtë artikull, ne do të hedhim një vështrim më të afërt në avantazhet dhe disavantazhet e përfaqësuesve modernë të këtij grupi të barnave. Vëmendje e veçantë do t'i kushtohet të ashtuquajturve inhibitorë selektivë COX-2.

Frenuesit selektivë të COX 2

Veprimi i NSAID-ve të gjeneratës së vjetër bazohet në bllokimin e COX 1 dhe COX 2 (një enzimë e përfshirë në inflamacion). Ndikimi në enzimën mbrojtëse COX-1 shkakton shumë efekte anësore. Është për këtë arsye që kimistët i kanë vënë vetes sfidën e zhvillimit të barnave të reja.

Në mjekësinë moderne preferohen frenuesit selektivë COX-2, të cilët janë më efektivë dhe kanë më pak efekte anësore.

NSAID-të moderne

Nuk ka NSAID absolutisht të sigurta. Në varësi të dozës dhe kohëzgjatjes së përdorimit, ato mund të jenë nefrotoksike dhe hepatotoksike. Coxibs mund të ndikojë negativisht në sistemin kardiovaskular, kështu që barnat e mëposhtme përdoren vetëm siç udhëzohet nga një mjek.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

Substanca kryesore është meloxicam. Mjafton të përdorni 1 tabletë, pavarësisht nga koha e ditës. Avantazhi i ilaçit është mundësia e përdorimit relativisht afatgjatë pa rrezikun e zhvillimit të ndryshimeve negative. Në dispozicion në formën e tabletave, pomadave, injeksioneve, supozitorëve.

Celecoxib (aka Celebrex)

formë kapsule. Veprimi kryesor është analgjezik dhe anti-inflamator. Praktikisht nuk ka efekt irritues në mukozën e stomakut.

Valdecoxib

Një grup koksibesh, si celekoksibi. Aktivitet analgjezik, antiinflamator, antipiretik. Indikacionet: osteoartriti, artriti reumatoid, dismenorrea primare.

COG 2 është një ilaç që tolerohet mirë nga trupi. Është i domosdoshëm në trajtimin e artrozës, pasi pengon shkatërrimin e fibrave të kolagjenit dhe indeve të kërcit. Kohët e fundit, ka dëshmi të një efekti negativ në mëlçi me përdorim të zgjatur oral.

Nise (nimesulide)

Mesatarisht selektiv në lidhje me COX 2. Klasa e sulfonamideve. Kur merret nga goja, përthithet mirë nga trakti gastrointestinal. Me përdorim të zgjatur nuk grumbullohet. Forma e xhelit ka një efekt lokal analgjezik, anti-inflamator. Redukton dhimbjet e kyçeve, neutralizon ngurtësimin dhe ënjtjen e mëngjesit. Kohëzgjatja e trajtimit është 10 ditë.

Etoricoxib (Arcoxia)

Analgjezik i fuqishëm, me një shkallë të lartë efekti anti-inflamator. Dozat e vogla nuk irritojnë mukozën gastrointestinale. Një efekt anësor është rritja e presionit të gjakut. Është për këtë arsye që trajtimi fillon me doza të vogla dhe nën mbikëqyrjen mjekësore.

Xefocam

I përket grupit të oksikamerave, por NSAID jo selektive. Aftësi e lartë analgjezike, nuk ka efekt në sistemin nervor qendror dhe nuk krijon varësi. Disavantazhi është kostoja e lartë.

Për citim: Nasonov E.L. Përdorimi i barnave anti-inflamatore jo-steroide dhe frenuesve të ciklooksigjenazës-2 në fillim të shekullit XXI // RMJ. 2003. Nr. 7. S. 375

Instituti i Reumatologjisë RAMS, Moskë

P Kanë kaluar më shumë se 30 vjet që kur një grup studiuesish të udhëhequr nga Jone Vane zbuluan mekanizmin themelor të veprimit të barnave josteroide anti-inflamatore ("si aspirina") (NSAIDs). Ajo shoqërohet me një frenim të kthyeshëm të aktivitetit të enzimës ciklooksigjenazë (COX), e cila rregullon sintezën e prostaglandinave (PG) - ndërmjetësues të rëndësishëm të inflamacionit, dhimbjes dhe temperaturës. Kjo bëri të mundur fillimin e një sinteze të qëllimshme të NSAID-ve të reja. Aktualisht, këto barna janë me të drejtë ndër barnat më të njohura të përdorura në praktikën klinike. Pas 20 vjetësh, u ndërmor një hap i ri i madh drejt përmirësimit të terapisë anti-inflamatore: zbulimi i dy izoformave të COX - COX-1 dhe COX-2. Sinteza e këtyre izoenzimave rregullohet nga gjene të ndryshme, ato ndryshojnë në strukturën molekulare dhe kanë aktivitete funksionale të ndryshme (megjithëse pjesërisht të mbivendosura), duke reflektuar rolet e tyre të ndryshme në zbatimin e efekteve "fiziologjike" dhe "patologjike" të PG. Zbulimi i izoformave COX ishte jo vetëm i një rëndësie të madhe teorike, por edhe praktike. Së pari, bëri të mundur shpjegimin e arsyeve të efektivitetit dhe toksicitetit (kryesisht gastroenterologjik) të NSAID-ve "standarde", i cili lidhet kryesisht me shtypjen e aktivitetit të të dy izoformave COX. Së dyti, ai siguroi një arsyetim eksperimental për zhvillimin e NSAID-ve "të reja", të ashtuquajturit frenues (selektive ose specifike) të COX-2, të cilët kanë toksicitet gastroenterologjik më të ulët se NSAID-të "standarde". Gjatë këtyre studimeve, u deshifrua pjesërisht mekanizmi i veprimit të paracetamolit analgjezik "të thjeshtë", pika e aplikimit të të cilit ishte një tjetër izoformë COX (COX-3), e lokalizuar kryesisht në qelizat e korteksit cerebral. Kjo bëri të mundur klasifikimin e analgjezikëve jo-narkotikë jo nga vetitë e tyre kimike, por nga mekanizmat farmakologjikë (të varur nga COX) të veprimit (Tabela 1). Duhet të theksohet se disa NSAID me selektivitet më të lartë për COX-2 (meloxicam) u zhvilluan në mesin e viteve '80, përpara zbulimit të izoformave COX. Sinteza e barnave më të reja (të ashtuquajturat coxibs) bazohet në të dhënat mbi heterogjenitetin strukturor dhe funksional të COX.

Rezultatet e provave të shumta të kontrolluara në shkallë të gjerë (që plotësojnë kriteret e kategorisë A "mjekësi e bazuar në prova"), si dhe përvoja e gjerë në përdorimin e frenuesve COX-2 në praktikën klinike, tregojnë se detyra kryesore që u vendos në Zhvillimi i frenuesve COX-2 është për të reduktuar toksicitetin gastroenterologjik, i zgjidhur me shumë sukses:

• në shumicën e rasteve, frenuesit COX-2 nuk janë inferiorë në efektivitet ndaj NSAID-ve "standarde" si në dhimbjet akute (dismenorrea primare, dhimbje "kirurgjikale", etj.) dhe kronike (osteoartriti, artriti reumatoid);
• Frenuesit COX-2 kanë më pak gjasa të shkaktojnë efekte anësore të rënda (që kërkojnë shtrimin në spital) gastrointestinale (gjakderdhje, perforim, pengim) sesa NSAID-të "standarde".

Në botimet tona të mëparshme dhe materialet e autorëve të tjerë, standardet moderne të terapisë NSAID janë konsideruar në detaje. Megjithatë, përvoja me përdorimin klinik të NSAID-ve, dhe veçanërisht frenuesit COX-2, po zgjerohet dhe përmirësohet me shpejtësi. Qëllimi i botimit është të tërheqë vëmendjen e mjekëve për disa tendenca dhe rekomandime të reja në lidhje me përdorimin racional të NSAID-ve në mjekësi.

Parimet e përgjithshme të trajtimit me NSAID i njohur mirë. Kur zgjidhni një NSAID, duhet të merrni parasysh:

• prania (dhe natyra) e faktorëve të rrezikut për efekte anësore;
• prania e sëmundjeve shoqëruese;
• përputhshmëria e NSAID-ve me barna të tjera.

Gjatë trajtimit, është i nevojshëm monitorimi i kujdesshëm klinik dhe laboratorik i efekteve anësore:

Studimi bazë -

Numërimi i plotë i gjakut, kreatinina, aspartat aminotransferaza, alanina aminotransferaza.

Në prani të faktorëve të rrezikut - ekzaminimi për praninë e infeksionit H. pylori, gastroskopia.

Ekzaminimi klinik -

Jashtëqitje "e zezë", dispepsi, nauze/vjellje, dhimbje barku, ënjtje, vështirësi në frymëmarrje.

Ekzaminimi laboratorik -

Numërimi i plotë i gjakut një herë në vit. Testet e mëlçisë, kreatinina (sipas nevojës).

Shënim: në trajtimin e diklofenakut, aspartat aminotransferaza dhe alanine aminotransferaza duhet të përcaktohen pas 8 javësh. pas fillimit të trajtimit. Me përdorimin e kombinuar të frenuesve të enzimës konvertuese të angiotenzinës (ACE), kreatinina në serum duhet të përcaktohet çdo 3 javë.

Trajtimi duhet të fillojë me NSAID-të më pak "toksike" (diklofenak, aceclofenak, ketoprofen dhe veçanërisht ibuprofen).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Lëndimi i traktit gastrointestinal

Për pacientët me faktorë rreziku për efekte anësore gastroenterologjike (kryesisht me një histori "ulcerative"), këshillohet që menjëherë të përshkruhen frenuesit COX-2. Zgjerimi i indikacioneve për përdorimin e tyre aktualisht është i kufizuar kryesisht nga konsideratat "farmakoekonomike" të lidhura me koston më të lartë të këtyre barnave në krahasim me NSAID "standarde". Sipas rekomandimeve aktuale, frenuesit COX-2 duhet të përshkruhet në prani të indikacioneve të mëposhtme :

Për pacientët me faktorë rreziku për efekte anësore gastroenterologjike (kryesisht me një histori "ulcerative"), këshillohet që menjëherë të përshkruhen frenuesit COX-2. Zgjerimi i indikacioneve për përdorimin e tyre aktualisht është i kufizuar kryesisht nga konsideratat "farmakoekonomike" të lidhura me koston më të lartë të këtyre barnave në krahasim me NSAID "standarde". Sipas rekomandimeve aktuale, frenuesit:

• nëse është e nevojshme, përdorimi afatgjatë i NSAID-ve "standarde" në dozat maksimale të rekomanduara;
• mosha e pacientëve mbi 65 vjeç;
• prania e komplikimeve ulceroze në histori;
• marrja e medikamenteve që rrisin rrezikun e komplikimeve (glukokortikoidet, antikoagulantët);
• prania e sëmundjeve të rënda shoqëruese.

Natyrisht, me kalimin e kohës, indikacionet për emërimin e frenuesve COX-2 vetëm do të zgjerohen.

Me zhvillimin e lezioneve ulceroze të traktit gastrointestinal, në mënyrë ideale, NSAID-të duhet të ndërpriten, gjë që rrit efektivitetin e terapisë antiulceroze dhe zvogëlon rrezikun e përsëritjes së procesit eroziv ulceroz. Në pacientët me dhimbje të lehta, mund të provoni të kaloni në paracetamol. Sidoqoftë, në një dozë efektive (rreth 4 g / ditë), paracetamoli është gjithashtu i pasigurt për sa i përket zhvillimit të komplikimeve nga trakti gastrointestinal dhe organet e tjera. Në pacientët me dhimbje të moderuar/të rënda, tek të cilët paracetamoli nuk dihet se është efektiv, përdorimi i një kombinimi të diklofenakut dhe misoprostolit, dhe veçanërisht frenuesit COX-2, të cilët, siç u përmend tashmë, nuk janë inferiorë në efektivitet ndaj "standardit". NSAIDs, është më e justifikuar. Çështja e zgjedhjes së taktikave optimale të terapisë kundër ulçerës është duke u studiuar gjerësisht. Aktualisht, nuk ka dyshim se barnat e zgjedhura janë frenuesit e pompës së protonit , i cili zëvendësoi pothuajse plotësisht bllokuesit e receptorit H2-histamine (për shkak të efikasitetit të ulët) dhe misoprostol (për shkak të tolerueshmërisë së dobët) (Tabela 3). Përveç kësaj, sipas rekomandimeve aktuale në pacientët që fillimisht filluan të marrin NSAIDs, çrrënjosja H. pylori ndihmon në uljen e rrezikut të gjakderdhjes ulcerative gjatë trajtimit të mëtejshëm. Çështja e taktikave të menaxhimit të pacientëve me një rrezik shumë të lartë të përsëritjes së gjakderdhjes ulcerative mbetet e pazgjidhur. Kohët e fundit, në këta pacientë, trajtimi me celecoxib është treguar të jetë po aq efektiv në parandalimin e gjakderdhjes së përsëritur të stomakut sa është trajtimi me omeprazol gjatë vazhdimit të diklofenakut. Megjithatë, këta pacientë mbetën në një rrezik mjaft të lartë të rigjakderdhjes (përkatësisht 4,9% dhe 6,4%) brenda 6 muajve të terapisë. Kjo na lejon të nxjerrim dy përfundime thelbësisht të rëndësishme. Së pari, për sigurinë më të lartë të frenuesve COX-2 në krahasim me NSAID-të "standarde", edhe në pacientët në rrezik të efekteve anësore të rënda gastrointestinale. Së dyti, për paaftësinë e frenuesve COX-2 për të eliminuar plotësisht rrezikun e komplikimeve të rënda në një kategori të caktuar pacientësh. Mund të supozohet se terapia më optimale në këta pacientë do të jetë përdorimi i kombinuar i frenuesve COX-2 dhe inhibitorëve të pompës protonike, por nuk dihet nëse kjo strategji do të eliminojë plotësisht rrezikun e komplikimeve të rënda gastroenterologjike.

Patologjia e sistemit kardiovaskular dhe veshkave

Të gjithë NSAID-të (frenuesit "standard" dhe COX-2) mund të kenë një efekt negativ në funksionin e veshkave dhe sistemin e qarkullimit të gjakut. Në përgjithësi, këto komplikime ndodhin në rreth 1-5% të pacientëve (d.m.th., me të njëjtën frekuencë si efektet anësore gastrointestinale) dhe shpesh kërkojnë trajtim spitalor. Rreziku i tyre është veçanërisht i lartë te pacientët e moshuar dhe të moshuar (shpesh me dështim të "fshehur" të zemrës ose veshkave) (Tabela 2) ose që vuajnë nga sëmundje shoqëruese të përshtatshme. NSAIDs (përfshirë doza të ulëta të acidit acetilsalicilik) zvogëlojnë efektivitetin e frenuesve ACE, diuretikëve, b-bllokuesve, rrisin presionin e gjakut dhe ndikojnë negativisht në mbijetesën e përgjithshme të pacientëve me dështim të zemrës. Frenuesit COX-2 kanë një efekt të padëshirueshëm në funksionin e veshkave të ngjashme me atë të NSAID-ve "standarde". Por disa prej tyre (celecoxib) ende shkaktojnë destabilizimin e presionit të gjakut në një masë më të vogël në pacientët me hipertension arterial të qëndrueshëm sesa NSAID-të "standarde" (ibuprofen, diklofenak, naproksen) dhe një frenues tjetër COX-2 - rofecoxib. Nuk kishte asnjë efekt të celekoksibit në nivelin e presionit ambulator të gjakut në pacientët me hipertension arterial të trajtuar me frenues ACE (lisinopril). Megjithatë, nëse rezultatet e këtyre studimeve mund të ekstrapolohen për të gjithë popullatën e pacientëve me hipertension arterial mbetet e paqartë. Prandaj, përdorimi i çdo NSAID (përfshirë frenuesit COX-2) në pacientët me sëmundje shoqëruese kardiovaskulare dhe patologji të veshkave duhet të bëhet me kujdes ekstrem.

Të gjithë NSAID-të (frenuesit "standard" dhe COX-2) mund të kenë një efekt negativ në funksionin e veshkave dhe sistemin e qarkullimit të gjakut. Në përgjithësi, këto komplikime ndodhin në rreth 1-5% të pacientëve (d.m.th., me të njëjtën frekuencë si efektet anësore gastrointestinale) dhe shpesh kërkojnë trajtim spitalor. Rreziku i tyre është veçanërisht i lartë te pacientët e moshuar dhe të moshuar (shpesh me dështim të "fshehur" të zemrës ose veshkave) (Tabela 2) ose që vuajnë nga sëmundje shoqëruese të përshtatshme. NSAIDs (përfshirë doza të ulëta të acidit acetilsalicilik) zvogëlojnë efektivitetin e frenuesve ACE, diuretikëve, b-bllokuesve, rrisin presionin e gjakut dhe ndikojnë negativisht në mbijetesën e përgjithshme të pacientëve me dështim të zemrës. Frenuesit COX-2 kanë një efekt të padëshirueshëm në funksionin e veshkave të ngjashme me atë të NSAID-ve "standarde". Por disa prej tyre (celecoxib) ende shkaktojnë destabilizimin e presionit të gjakut në një masë më të vogël në pacientët me hipertension arterial të qëndrueshëm sesa NSAID-të "standarde" (ibuprofen, diklofenak, naproksen) dhe një frenues tjetër COX-2 - rofecoxib. Nuk kishte asnjë efekt të celekoksibit në nivelin e presionit ambulator të gjakut në pacientët me hipertension arterial të trajtuar me frenues ACE (lisinopril). Megjithatë, nëse rezultatet e këtyre studimeve mund të ekstrapolohen për të gjithë popullatën e pacientëve me hipertension arterial mbetet e paqartë. Prandaj, përdorimi i çdo NSAID (përfshirë frenuesit COX-2) në pacientët me sëmundje shoqëruese kardiovaskulare dhe patologji të veshkave duhet të bëhet me kujdes ekstrem.

Problemi i sigurisë kardiovaskulare të NSAID-ve është veçanërisht i rëndësishëm në sëmundjet reumatizmale, në të cilat procesi inflamator sistemik shoqërohet me një rrezik të shtuar të aksidenteve vaskulare (infarkt miokardi dhe goditje në tru), pavarësisht nga faktorët "klasikë" të rrezikut për aterotrombozë. Vëmendja ndaj këtij problemi është rritur në lidhje me rezultatet e studimit VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), një analizë e së cilës tregoi një incidencë më të lartë të infarktit të miokardit në pacientët me artrit reumatoid të trajtuar me frenuesin COX-2 rofecoxib (0.5%) krahasuar me NSAID "standarde" (naproxen) (0.1%) ( fq<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Një aspekt tjetër i këtij problemi, jo më pak i rëndësishëm nga pikëpamja praktike, lidhet me përdorimi i kombinuar i NSAID-ve dhe acidit acetilsalicilik . Natyrisht, nevoja për një terapi të tillë mund të jetë shumë e madhe, duke pasur parasysh moshën e moshuar të pacientëve që janë "konsumatorët" kryesorë të NSAID-ve dhe rrezikun e lartë të aksidenteve kardiovaskulare te pacientët me sëmundje reumatizmale inflamatore. Meqenëse marrja e dozave të ulëta të acidit acetilsalicilik në vetvete mund të shkaktojë zhvillimin e komplikimeve të rënda nga trakti gastrointestinal, lind një pyetje e natyrshme, cilat janë avantazhet reale të frenuesve COX-2 ndaj NSAID-ve "standarde" në pacientët e detyruar të marrin doza të ulëta të acetilsalicilit. acid. Në të vërtetë, sipas hulumtimeve KLASA një rënie e ndjeshme në frekuencën e efekteve anësore të rënda gastroenterologjike gjatë trajtimit me celecoxib (krahasuar me NSAID "jo selektive") u gjet vetëm në pacientët që nuk morën doza të ulëta të acidit acetilsalicilik. Megjithatë, një meta-analizë e kohëve të fundit e sprovave të celekoksibit tregon një prirje të qartë drejt një reduktimi të efekteve anësore simptomatike dhe komplikimeve të rënda gastrointestinale me frenuesit COX-2 krahasuar me NSAID-të "standarde". Incidenca e komplikimeve të rënda gastrointestinale në pacientët e trajtuar me doza të ulëta të acidit acetilsalicilik ishte 51% më pak me celecoxib sesa me NSAID.

Kur zgjidhni NSAID-të, duhet të kihet parasysh se disa prej tyre (për shembull, ibuprofeni dhe indometacina) kanë aftësinë të anulojnë efektin "antitrombotik" të dozave të ulëta të acidit acetilsalicilik, ndërsa të tjerët (ketoprofen, diklofenak), si dhe Frenuesit "selektive" COX-2 nuk e shfaqin këtë efekt. Kohët e fundit, është zbuluar se gjatë marrjes së ibuprofenit, ka një rritje të rrezikut të aksidenteve kardiovaskulare në krahasim me marrjen e NSAID-ve të tjera. Kështu, pacientëve me faktorë rreziku kardiovaskular gjatë marrjes së NSAIDs (pavarësisht selektivitetit të COX të tyre) duhet t'u jepen doza të ulëta të acidit acetilsalicilik. Barnat më optimale në pacientët që marrin doza të ulëta të acidit acetilsalicilik janë ndoshta frenuesit COX-2.

Patologjia e mushkërive

Përafërsisht 10-20% e pacientëve me astmë bronkiale kanë mbindjeshmëri ndaj acidit acetilsalicilik dhe NSAID-ve, të manifestuara nga një përkeqësim i rëndë i astmës. Kjo patologji më parë quhej "astma bronkiale e ndjeshme ndaj aspirinës" dhe tani është "sëmundje respiratore e induktuar nga aspirina" (sëmundja e frymëmarrjes e përkeqësuar nga aspirina). Është vërtetuar se frenuesit COX-2 (nimesulide, meloxicam, celecoxib, rofecoxib) nuk kanë ndërveprim me acidin acetilsalicilik dhe NSAID në lidhje me nxitjen e përkeqësimit të astmës dhe janë barnat e zgjedhura në këtë kategori pacientësh.

Riparimi i thyerjes

Në studimet e fundit, u zbulua se NSAID "standarde" dhe frenuesit COX-2 kanë një efekt negativ në konsolidimin e frakturave në kafshët laboratorike. Kjo tërhoqi vëmendjen te problemi i analgjezisë racionale dhe pacientëve me fraktura të skeletit, përfshirë ato osteoporotike. Të dhënat klinike mbi efektin e NSAID-ve në shërimin e frakturave të skeletit janë jashtëzakonisht të pakta. Rezultatet paraprake tregojnë një efekt negativ të NSAID-ve "standarde" në shërimin e frakturave vertebrale dhe mungesën e tyre në frenuesit COX-2. Derisa të ketë më shumë prova, duhet të rekomandohet kufizimi i përdorimit të NSAID-ve për analgjezi në masën e mundshme në pacientët me fraktura të kockave.

Si përfundim, duhet theksuar se trajtimi i NSAID-ve vazhdon të jetë një pjesë e vështirë e farmakoterapisë së sëmundjeve njerëzore. Shfaqja e frenuesve COX-2, nga njëra anë, e bëri trajtimin më të sigurt, nga ana tjetër, tërhoqi vëmendjen për një sërë aspektesh të reja të terapisë anti-inflamatore dhe analgjezike të NSAIDs (Tabela 4). Shpresojmë që të dhënat e paraqitura do t'i lejojnë mjekët të ofrojnë ndihmë më të kualifikuar për pacientët me dhimbje të natyrave të ndryshme dhe të shmangin gabimet që mund të çojnë në pasoja të padëshiruara për shëndetin dhe madje edhe jetën e pacientëve.

Literatura:

1. Nasonov E.L. Barnat anti-inflamatore jo-steoide (Perspektivat e aplikimit në mjekësi). Moskë, Shtëpia Botuese Anko, 2000, 143 f.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Frenuesit selektivë të ciklooksigjenazës 2: perspektiva të reja për trajtimin e sëmundjeve njerëzore. Terapist. arkivi 1998; 5:8 14.

3. Nasonov E.L. Frenuesit specifikë të COX 2: probleme të zgjidhura dhe të pazgjidhura. Pykë. Farmakologjia dhe Terapia 2000; 1:57 64.

4 Crofford L.J. Frenuesit specifikë të ciklooksigjenazës 2: çfarë kemi mësuar që kur ata hynë në përdorim klinik të gjerë? Curr. Opinion. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Biologjia bazë dhe aplikimi klinik i frenuesve specifikë të ciklooksigjenazës 2. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, inhibitorë selektivë të ciklooksigjenazës 2. New Engl J Med 2001; 345:433442.

7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 vjet më vonë. J Pharmacol. Exp. Aty. 2002; 300: 367 375.

8. Bombardier C. Një vlerësim i bazuar në prova të sigurisë gastrointestinale të coxibs. Am J Med 2002;89: (shtojcë): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Rreziku i reduktuar i ulcerave të sipërme gastrointestinale me celexocib: një frenues i ri COX 2. Jam J Gastroenterol. 2000; 95:1681 1690.

10. Schoenfeld P. Profili i sigurisë gastrointestinale të meloxicam: një analizë meta dhe rishikim sistematik i sprovave të kontrolluara të rastësishme. Jam. J. Med., 1999; 107(6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Efikasiteti dhe tolerueshmëria e meloxicam, një ilaç preferencial COX 2 jo-steroidal anti-inflamator. Klin. investimi i drogës. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Terapia gastroprotektive dhe rreziku i ulcerave gastrointestinale: reduktimi i rrezikut nga terapia COX 2. J Reumatol. 2002; 29:467473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Barnat anti-inflamatore jo-steroide: rreziku i përgjithshëm dhe menaxhimi. Rolet plotësuese për frenuesit COX 2 dhe frenuesit e pompës së protonit. Gut 2003; 52:600808.

14. Instituti Kombëtar i Ekselencës Klinike. Udhëzime mbi përdorimin e frenuesve selektivë të ciklooksigjenazës (COX) II, celecoxib, rofecoxib, meloxicam dhe etodolac për osteoartritin dhe artritin reumatoid. Udhëzues për Vlerësimin e Teknologjisë Nr. 27. Publikimi i Qeverisë së Londrës, 2001.

15 Feuba DA. Siguria gastrointestinale dhe tolerueshmëria e agjentëve antiinflamatorë jo-steroidë jo selektivë dhe frenuesve selektivë të ciklokksigjenazës 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(Suppl 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Barnat anti-inflamatore jo-steroide për sëmundjet reumatike: standardet e kujdesit. RMJ, 2001; 9 (7 8);265 270

17. Nasonov E.L. Përdorimi i barnave anti-inflamatore jo-steroide: perspektiva terapeutike. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonova V.A. Përdorimi racional i barnave anti-inflamatore jo-steroide në reumatologjinë e kancerit të gjirit 2002; 10 (6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Terapia analgjezike në reumatologji: një udhëtim midis Scylla dhe Charybdis. Pykë. Farmakol. Terapia 2002; 12 (1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Frenuesit selektivë të cikloksigjenazës 2, aspirina dhe sëmundjet kardiovaskulare. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 20.

21. Abramson SB E ardhmja e frenimit të ciklooksigjenazës: ku duhet të shkojmë? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIDs, gastroproteksioni dhe frenuesit selektivë të cikloksigjenazës II. Farm ushqimor. Ther., 2003; 17 (3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., etj. Celekoksibi kundrejt diklofenakut dhe omeprazolit në reduktimin e rrezikut të gjakderdhjes së përsëritur të ulçerës në pacientët me artrit. New Engl. J. Med., 2002; 347:2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. A ndikojnë barnat anti-inflamatore josteroide në presionin e gjakut? Një meta analizë. Ann Intern Med 1994; 121:289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Fillimi i trajtimit antihipertensiv gjatë terapisë anti-inflamatore josteroide. JAMA 1994; 272:781 786.

26. Faqe J, Henry D. Konsumi i NSAID-ve dhe zhvillimi i dështimit kongjestiv të zemrës tek prindërit e moshuar: një problem i nën-njohur i shëndetit publik. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAID-të të lidhura me rritjen e rrezikut të dështimit kongjestiv të zemrës në pacientët e moshuar që marrin diuretikë Arch Intern Med 1998; 25:1108 1112.

28 Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Shoqata e barnave anti-inflamatore josteroidale me shfaqjen e parë të dështimit të zemrës dhe me dështimin e përsëritur të zemrës: Studimi i Roterdamit. Arch Intern Med 2002; 162:265 270.

29. Mareev V.Yu. Ndërveprimi i barnave në trajtimin e pacientëve me sëmundje kardiovaskulare. 1. Frenuesit ACE dhe aspirina. A ka ndonjë arsye për shqetësim? Zemra 2002; 1 (4): 161,168.

30. Hillis W.S. Fushat e interesit në zhvillim në analgjezi: komplikimet kardiovaskulare. Am J Therap 2002; 9:259,269.

31. Weir MR. Efektet renale të NSAID-ve joselektive dhe koksibëve. Cleveland Clin J Med 2002;69 (sup. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Efektet kardiovaskulare renale dhe të ngjashme të NSAID-ve konvencionale dhe specifike COX 2 dhe analgjetikëve jo NSAID. Am J Ther 2000; 7:63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Incidenca e destabilizimit të presionit të gjakut e lidhur me përdorimin e rofekoksibit, celekoksibit, ibuprofenit, diklofenakut dhe naproksenit në një popullatë të siguruar në SHBA. 2002 Kongresi Vjetor i Reumatologjisë EULAR, Stokholm. Suedi, SAT0338 (abst).

34 White WB, Kent J, Taylor A, et al. Efektet e celecoxib në presionin ambulator të gjakut në pacientët me hipertension në frenuesit ACE. Hipertensioni 2002; 39:929934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Kontradiktat në frenimin selektiv të COX 2 J Rheumatol 2002; 29: 1501 1510.

36. Wright JM Shpata me dy tehe të NSAID-ve selektive COX 2 CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Problemi i aterotrombozës në reumatologji. Buletini i Akademisë Ruse të Shkencave Mjekësore, 2003.7 (pranuar për botim).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Krahasimi i toksicitetit gastrointestinal të sipërm të rofekoksibit dhe naproksenit në pacientët me artrit reumatoid. New Engl J Med 2000; 343:1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Tromboza në pacientët me sëmundje të indit lidhor trajtohet me frenues specifikë të ciklooksigjenazës 2: një raport prej katër rastesh. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Rreziku i ngjarjeve kardiovaskulare të lidhura me frenuesit selektivë të COX 2. JAMA 2001; 286:954959.

41 McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Biosinteza sistemike e prostaciklinës nga ciklooksigjenaza (COX) 2: farmakologjia njerëzore e një frenuesi selektiv të COX 2. PNAS 1999; 96:272,277.

42. Boers M. NSAIDs dhe frenuesit selektivë COX 2: konkurrenca midis gastroproteksionit dhe kardioproteksionit. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43.Bing B.J. Frenuesit e ciklooksigjenazës 2: A ka një lidhje me ngjarjet koronare ose renale. Curr. ateroskleroza. Raporti 2003; 5:114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Krahasimi i ngjarjeve tromboembolike në pacientët e trajtuar me celekoksib, një frenues specifik i ciklooksigjenazës 2, kundrejt ibuprofenit ose diklofenakut. Am J Cardiol 2002; 89:425430.

45. Konstam MA, Weir AR. Perspektiva aktuale mbi efektet kardiovaskulare të coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1): SI 47 SI 52.

46. ​​Strand V, Hochberg MC. Rreziku i ngjarjeve trombotike kardiovaskulare me frenues selektiv të ciklooksigjenazës 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Krahasimi i ngjarjeve trombotike kardiovaskulare në pacientët me osteoartrit të trajtuar me rofecoxib kundrejt barnave anti-inflamatore jo-selektive (ibuprofen, diklofenak dhe nabumeton). Jam J Cardiol. 2002; 89:204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicam nuk rrit rrezikun e efekteve të padëshiruara kardiovaskulare në krahasim me NSAID-të e tjera: rezultate nga testi IMPROVE, një studim shumë-qendror, grup paralel i rastësishëm, me etiketë të hapur të 1309 pacientëve në një mjedis të menaxhuar rasti. Kongresi Vjetor i Reumatologjisë EULAR, Stokholm. Suedi, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Ngjarjet trombotike kardiovaskulare dhe frenuesit COX 2: rezulton në pacientët me osteoartrit që marrin rofecoxib. J. Rheumatology 2003; 30 (2): 421,422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Lidhja ndërmjet përdorimit të naproksenit dhe mbrojtjes kundër infarktit akut të miokardit. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Përdorimi i barnave anti-inflamatore josteroidale dhe infarkti akut i miokardit. Arch Intern Med 2002; 162:1099 1104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Rrezik më i ulët i ngjarjeve kardiovaskulare tromboembolike me naproksen tek pacientët me artrit reumatoid. Arch Intern Med 2002; 162:1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Efekti i NSAID-ve në rrezikun e sëmundjes koronare të zemrës: bashkimi i të dhënave farmakologjike klinike dhe farmakoepidemiologjike. Ekspertimi i klinikës. Reumatol. 2001; 19 (shtojcë 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Ilaçet anti-inflamatore jo-steroide dhe rreziku i sëmundjeve serioze koronare të zemrës: një studim grupor vëzhgues. Lancet 2002; 359:118123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., etj. Efektet e frenuesve selektivë të ciklooksigjenazës 2 dhe naproksenit një rrezik afatshkurtër i infarktit akut të miokardit tek të moshuarit. Arch. Praktikant. Med., 2003; 163:481486.

56. Derry S, Loke YK. Rreziku i hemorragjisë gastrointestinale me përdorimin afatgjatë të aspirinës. BMJ2000; 321:1183 1187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Përdorimi i aspirinës mund të ndryshojë efektivitetin e kostos së frenuesve COX 2. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Fendrik AN, Garabedian Rufallo SM. Një udhëzues klinik për zgjedhjen e terapisë NSAID. Pharm Ther. 2002; 27:579,582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Toksiciteti gastrointestinal me celecoxib kundrejt barnave anti-inflamatore josteroide për osteoartritin dhe artritin reumatoid: studimi CLASS: një provë e kontrolluar e rastësishme. Studim afatgjatë i sigurisë së artritit të celeoksidit. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efikasiteti, tolerueshmëria dhe siguria e sipërme gastrointestinale e celecocib për trajtimin e osteoartritit dhe artritit reumatoid: rishikim sistemik i provave të kontrolluara të rastësishme. BMJ 2002; 325:18

61 Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Frenuesit e ciklooksigjenazës dhe efekti antitrombocitar i aspirinës. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., etj. Krahasimi i efekteve të ketoprofenit në funksionin e trombociteve në prani dhe mungesë të aspirinës Am. J. Med., 2001; 111:285289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Një nivel i lartë i selektivitetit të frenuesit të ciklooksigjenazës 2 shoqërohet me një ndërhyrje të reduktuar të inaktivizimit të ciklooksigjenazës 1 të trombociteve nga aspirina. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. Një frenues i ri i ciklooksigjenazës 2, rofecoxib (VIOXX), nuk ndryshoi efektet antitrombocitare të aspirinës me dozë të ulët në vullnetarë të shëndetshëm. J Clin Pharm 2000; 40:1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Efekti i ibuprofenit në efektin kardioprotektiv të aspirinës. Lancet 2003; 361:573574.

66 Crofford L.J. Frenuesit specifikë të ciklooksigjenazës 2 dhe aspirina=sëmundja e përkeqësuar e frymëmarrjes. Arthritis Res., 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Roli i ciklooksigjenazës 2 në riparimin e kockave. Arthritis Res., 2003; 5:5 7.

Osteoartriti është një sëmundje multifaktoriale kronike progresive e karakterizuar nga çekuilibri midis proceseve anabolike dhe katabolike kryesisht në kërc hialine. Përveç kërcit hialine te osteoartriti, procesi patologjik përfshin membranën sinoviale me zhvillimin e sinovitit të përsëritur deri në një masë, si dhe kockën subkondrale, kapsulën artikulare, ligamentet intraartikulare dhe muskujt periartikularë.

Osteoartriti shfaqet në çdo moshë, por më shpesh pas 45-50 vjetësh. Në moshën mbi 70 vjeç, shenja radiologjike të osteoartritit konstatohen në 90% të femrave dhe 80% të meshkujve dhe në 20% të tyre, osteoartriti është klinikisht i manifestuar. Dhimbja dhe kufizimi i lëvizshmërisë së kyçeve të shkaktuara nga kjo sëmundje përkeqësojnë në mënyrë drastike cilësinë e jetës së pacientëve dhe përfaqësojnë një problem serioz social-ekonomik, duke qenë një nga shkaqet kryesore të paaftësisë.

Qëllimi i terapisë medikamentoze për osteoartritin është të zvogëlojë dhe madje të ndalojë plotësisht dhimbjet në nyje dhe të rivendosë funksionet e tyre, si dhe të parandalojë përparimin e mëtejshëm të kësaj sëmundjeje duke korrigjuar metabolizmin e dëmtuar në kërc hialine. Regjimi i terapisë me ilaçe për osteoartritin përfshin dy klasa kryesore të barnave:

• droga simptomatike të menjëhershme;
• barna që modifikojnë strukturën e kërcit.

Ilaçet e klasit të dytë ngadalësojnë përparimin e sëmundjes, domethënë kanë një efekt kondroprotektiv. Barnat e tilla përfshijnë kryesisht analoge strukturore të indit të kërcit, përkatësisht preparatin don (viartril, arthryl, praxis, bioflex), përbërësi aktiv i të cilit është sulfati i glukozaminës, si dhe preparati structum, i cili është sulfati i kondroitinës. Këto barna modulojnë funksionet më të rëndësishme të kondrociteve në kërcin e dëmtuar nga osteoartriti, stimulojnë sintezën e proteoglikaneve të sulfatuara dhe jo të sulfatuara të krahasueshme me proteoglikanet fiziologjike, duke përfshirë aftësinë e tyre për të formuar komplekse të forta me acidin hialuronik.

Përveç structum dhe don, ilaçet e klasit të dytë përfshijnë gjithashtu rumalon, i cili është një ekstrakt nga kërci dhe palca e eshtrave të viçave; diacerin - frenues i interleukinës-1; komponimet e sojës dhe avokados jo të hidrolizueshme; preparate të acidit hialuronik.

Shumë nga ilaçet me veprim të ngadaltë kanë jo vetëm efekte kondroprotektive, por edhe të drejtpërdrejta anti-inflamatore.

Por megjithatë, ilaçet anti-inflamatore jo-steroide (NSAIDs) kanë efektin më të mrekullueshëm anti-inflamator, pa të cilin terapi komplekse e osteoartritit nuk mund të imagjinohet. Emërimi i tyre justifikohet me faktin se, megjithëse osteoartriti është një sëmundje degjenerative, manifestimet e sinovitit sekondar ose inflamacioni në indet e buta periartikulare përkeqësojnë përparimin e tij. Kjo është arsyeja pse koncepti i "osteoartritit" pranohet jashtë vendit. Ilaçet e këtij grupi janë në gjendje të zvogëlojnë shpejt intensitetin e dhimbjes në nyjet e prekura, deri në lehtësimin e plotë të saj, të shtypin fenomenet eksudative dhe të rivendosin gamën e lëvizjes, domethënë të ndikojnë në mënyrë aktive në simptomat kryesore subjektive dhe objektive të osteoartritit. Shumë pacientë me këtë sëmundje marrin pothuajse vazhdimisht NSAID, pasi këto janë të vetmet ilaçe që kanë një efekt të theksuar terapeutik dhe i lejojnë pacientët të ruajnë aftësinë për t'i shërbyer vetes.

Aktualisht, disa grupe të NSAID-ve janë të njohura, farmakokinetika është studiuar në detaje, indikacionet për përdorim, regjimet e administrimit dhe një sërë reaksionesh të mundshme anësore janë përcaktuar qartë.

Përfaqësuesit kryesorë të NSAID-ve janë derivatet e acideve arilkarboksilike (aspirina, salicilat natriumi, acidet flufenamike dhe mefenamike), acidet arilalkanoike (diklofenak, ibuprofen, flurbiprofen, naproksen, tolmetin, indometacinë, acid sulindazonike, mefenamik, elofenoks). Mekanizmi kryesor i veprimit të NSAID-ve është shtypja e biosintezës së prostaglandinës.

Siç e dini, prostaglandinat karakterizohen nga një gamë e gjerë efektesh biologjike. Ata janë ndërmjetës të reaksioneve inflamatore dhe kontribuojnë në zhvillimin e edemës dhe eksudimit, sensibilizojnë receptorët për ndërmjetësuesit e dhimbjes (histaminat dhe bradikinina), si dhe ulin pragun e ndjeshmërisë ndaj dhimbjes, rrisin ndjeshmërinë e qendrave hipotalamike ndaj veprimit të pirogjenëve. Prostaglandinat gjithashtu rregullojnë një numër të madh procesesh fiziologjike, duke përfshirë lëvizshmërinë e zorrëve, grumbullimin e trombociteve, tonin vaskular, funksionin e veshkave, sekretimin e lëngut gastrik dhe trofizmin e mukozës gastrike. Kjo e bën të qartë pse NSAID-të kanë jo vetëm efekte terapeutike anti-inflamatore, analgjezike dhe antipiretike, por edhe efekte të shumta anësore të padëshiruara.

Efektet anësore më të zakonshme nga trakti gastrointestinal (GIT), të cilat manifestohen në formën e dispepsisë gastrike ose të zorrëve, formimin e erozioneve dhe ulcerave në stomak dhe duoden. Është interesante se në Shtetet e Bashkuara, numri i vdekjeve nga komplikimet e traktit gastrointestinal të lidhura me përdorimin e NSAID-ve tradicionale tejkalon vdekjet nga kanceri i qafës së mitrës, astma bronkiale ose melanoma.

Shtysa për zhvillimin e klasave të reja të NSAID-ve, me një spektër më të vogël efektesh anësore dhe tolerancë të mirë, ishte zbulimi në vitin 1991 i dy izoformave të ciklooksigjenazës (COX) - COX-1 dhe COX-2. Edhe më herët, J. Vane zbuloi se efekti anti-inflamator i NSAID-ve lidhet me shtypjen e COX, një enzimë kyçe në biosintezën e prostaglandinave. Në vitin 1995 u parashtrua koncepti, sipas të cilit COX-1 është një enzimë mbrojtëse përbërëse me efekt citoprotektiv dhe natyralisht e pranishme në shumë inde të trupit, ndërsa COX-2 ka aktivitet pro-inflamator dhe akumulohet në përqendrime të larta vetëm në vatra inflamacioni. Në të njëjtën kohë, u bë e qartë se efektet anësore të NSAID-ve shoqërohen me frenimin e COX-1, dhe efekti i tyre anti-inflamator shoqërohet me frenimin e COX-2. Kështu, efikasiteti dhe siguria e NSAID-ve shoqërohen me shtypjen selektive (selektive) të COX-2 (b).

Klasifikimi modern patogjenetik i NSAID-ve bazohet në efektin e tyre në izoenzimat individuale të COX. Kështu, shumica e NSAID-ve të përdorura deri vonë (derivatet e indolit, diklofenaku i natriumit, ibuprofeni, piroksikami, etj.) janë frenues jo selektivë të COX. Meloxicam dhe nimesulide janë barna selektivë të COX-2. Ata kanë një efekt të caktuar anti-inflamator në doza që frenojnë COX-2 dhe megjithatë shkaktojnë frenim të konsiderueshëm të COX-1. Një klasë e re e frenuesve specifikë COX-2 përfshin celecoxib (Celebrex) dhe rofecoxib. Siç mund të shihet nga përkufizimi, frenuesit specifikë COX-2 veprojnë vetëm në COX-2 dhe nuk ndikojnë në COX-1.

Celebrex u pranua për përdorim klinik vetëm në dhjetor 1998. Ky medikament është frenuesi i parë specifik COX-2 i krijuar posaçërisht për të reduktuar numrin e reaksioneve anësore (krahasuar me NSAID-të e tjera). Vetitë farmakokinetike të Celebrex janë studiuar në individë të shëndetshëm. Kur administrohet nga goja, përqendrimi maksimal i tij në plazmë shfaqet pas 3 orësh. 90% e dozës së barit metabolizohet në mëlçi dhe ekskretohet në biliare. Kapaciteti lidhës i proteinave i këtij NSAID arrin 97%, dhe gjysma e jetës është 10-12 orë. Kohëzgjatja e veprimit të Celebrex është 11 orë. Ilaçi është pak i tretshëm në ujë dhe për këtë arsye përdoret vetëm brenda. Antacidet zvogëlojnë biodisponibilitetin e ilaçit, dhe marrja e ushqimit e rrit atë me 10-20%. Farmakokinetika nuk varet nga mosha, e cila është veçanërisht e rëndësishme duke pasur parasysh moshën e shtyrë të pacientëve me osteoartrit. Në trajtimin e osteoartritit, doza ditore e Celebrex zakonisht nuk kalon 200-400 mg, por më shpesh përshkruhet 200 mg një herë në ditë ose 100 mg dy herë në ditë. Ilaçi merret më së miri me ushqim, megjithëse rekomandimet e kompanisë që prodhon Celebrex tregojnë se marrja e tij nuk varet nga marrja e ushqimit.

Studimet e kryera të kontrolluara nga placebo dhe krahasuese (me NSAID të tjera) kanë treguar efikasitet të lartë terapeutik të Celebrex në pacientët me osteoartrit të nyjeve të gjurit dhe ijeve. Doli se ky ilaç në një dozë prej 200 ose 400 mg në ditë është i krahasueshëm në aktivitetin e tij anti-inflamator dhe analgjezik me 1000 mg naproksen, 150 mg diklofenak ose 2400 mg ibuprofen. Ai pati një efekt pozitiv në tregues të tillë të procesit patologjik si ashpërsia e dhimbjes së kyçeve, ashpërsia dhe kohëzgjatja e ngurtësimit në mëngjes, aktiviteti i përgjithshëm i sëmundjes, i vlerësuar nga mjeku dhe pacienti, si dhe indeksi WOMAC dhe funksioni i nyjeve të prekura. Në të njëjtën kohë, ilaçi ndryshoi ndjeshëm vlerat e tyre. Në shumicën dërrmuese të pacientëve me sinovit sekondar, ka pasur një zgjidhje të fenomeneve eksudative në nyjet e gjurit.

Ndryshe nga NSAID-të standarde, të cilat pengojnë sintezën e proteoglikaneve nga kërci artrotik dhe kështu kontribuojnë më tej në degjenerimin progresiv të kërcit, Celebrex ka një efekt kondroneutral dhe ndoshta parandalon lizën e kondrociteve dhe merr pjesë në riparimin e kërcit pas dëmtimit. Nga kjo rrjedh se, nëse është e nevojshme, mund të përdoret për një kohë të gjatë (për disa javë dhe madje edhe muaj) pa ndonjë efekt negativ në indet e kyçit të prekur.

Celebrex, i cili ka të njëjtin efikasitet terapeutik si NSAID-të e tjera, karakterizohet nga një tolerancë dhe siguri më e lartë e përdorimit. Kur merrni ilaçin, është e mundur zhvillimi i efekteve anësore të tilla si dhimbje barku, diarre, nauze, dhimbje koke, marramendje, rinit, sinusit. Megjithatë, frekuenca e këtyre reaksioneve nuk është statistikisht e rëndësishme në krahasim me placebo.

Në rastet e përdorimit të këtij bari për një javë në doza të larta dhe ultra të larta, sipas kontrollit endoskopik, nuk u konstatua toksicitet gastrointestinal. Incidenca e ulçerës gastrike dhe duodenale me emërimin e Celebrex 200 mg, naproksen 1000 mg dhe ibuprofen 2400 mg vazhdimisht për tre muaj ishte përkatësisht 7.5, 36.4 dhe 23.3%.

Përdorimi i frenuesve specifikë COX-2 në pacientët me osteoartrit justifikohet edhe nga fakti se ato janë të pajtueshme me agjentë të tjerë medicinalë. Kjo mundëson trajtimin adekuat dhe në kohë të sëmundjeve shoqëruese që ndodhin natyrshëm tek të moshuarit.

Letërsia

1. Nasonov E. L. Frenuesit specifikë të ciklooksigjenazës-2 dhe inflamacionit: perspektivat për përdorimin e Celebrex // Reumatologjia Ruse. 1999. Nr. 4. fq 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Farmakoterapia moderne e osteoartritit//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Frenuesit e ciklooksigjenazës-2: siguria dhe efikasiteti // Ann. terapi farmaceutike. 1999. 33: 979-988.
4. informacionin e produktit. Celebrex (kapsula celecoxib). Nju Jork: Gd Searl dhe Co., 1998.
5. Fillesa F. Efikasiteti i frenimit specifik të COX-2 në dhimbjen dhe inflamacionin muskuloskeletor: përditësimi klinik. Frenimi specifik i COX-2. Simpoziumi satelitor në 2000 Mbledhja Kombëtare e Shkencës ACR. Filadelfia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. E ardhmja e terapisë NSAID: frenuesit selektivë COX-2 // Praktika Klinike. 2000.54:7-9.

shënim

• Osteoartriti është një sëmundje multifaktoriale kronike progresive.
• Qëllimi i terapisë me ilaçe për osteoartritin është të zvogëlojë ose eliminojë dhimbjet e kyçeve dhe të rivendosë funksionin e tyre.
• Baza e terapisë së osteoartritit janë barnat që modifikojnë strukturën e kërcit dhe NSAIDs.
• Efikasiteti dhe siguria e NSAID-ve shoqërohet me frenimin selektiv të COX-2.
• Celebrex është frenuesi i parë specifik COX-2.

PËR TË NDIHMOJË PRAKTIKUESIN

© KARATEEV A.E., 2014 UDC 615.276.036.06

INHIBITORËT SELEKTIVË TË CIKLOOKSIGJENAZËS-2 DHE BARNAT ANTI-INFLAMATORË JO steroide "të MBROJTUR": DY METODAT PËR PARANDALIMIN E KOMPLIKIMEVE TË BARNAVE

Karateev A.E.

Institucioni Buxhetor Federal i Shtetit "Instituti Kërkimor i Reumatologjisë me emrin N.N. V.A. Nasonova, RAMS, Moskë

Ilaçet anti-inflamatore jo-steroide (NSAIDs) janë një mjet i domosdoshëm për kontrollin e dhimbjeve akute dhe kronike. Përdoren gjerësisht në sëmundjet e sistemit muskuloskeletor, si dhe për lehtësimin e dhimbjeve pas lëndimeve dhe ndërhyrjeve kirurgjikale. Fatkeqësisht, NSAID-të mund të prodhojnë një sërë efektesh anësore specifike për klasën, duke prekur kryesisht traktin gastrointestinal (GIT) dhe sistemin kardiovaskular (CVS). Komplikacioni më i njohur është gastropatia NSAID, e cila manifestohet si zhvillim i ulçerës gastrike dhe/ose duodenale (DUC), gjakderdhje, perforim dhe dëmtim i kalueshmërisë së traktit gastrointestinal. Parandalimi i gastropatisë NSAID mbështetet në 2 metoda kryesore: kalimi në barna të reja, më të sigurta ose përshkrimi i barnave të fuqishme kundër ulçerës së bashku me NSAID.

Përdorimi i koksibit si një metodë për parandalimin e komplikimeve gastrointestinale. Avantazhi kryesor i "coxibs" (nga shkurtesa angleze COX) - frenuesit e aktivitetit të ciklooksigjenazës (COX) - është selektiviteti i efektit në forma të ndryshme të COX: në doza terapeutike, ato praktikisht nuk ndikojnë në enzimën fiziologjike COX-1. , duke shtypur vetëm shumëllojshmërinë e saj induktive të COX-2. Kjo zvogëlon ndikimin negativ të NSAID-ve në potencialin mbrojtës të mukozës gastrointestinale dhe zvogëlon mundësinë e dëmtimit.

Në Rusi, familja e coxibs përfaqësohet nga dy ilaçe, celecoxib dhe etoricoxib, të cilat janë testuar gjerësisht për të provuar avantazhin e tyre ndaj frenuesve jo selektivë të COX-2 (n-NSAIDs).

Siguria e celekoksibit konfirmohet nga 2 prova të mëdha të randomizuara të kontrolluara (RCT) - CLASS dhe SUCCESS-1. Në të parën prej tyre, celecoxib (800 mg/ditë), si dhe medikamentet e referencës, diklofenaku (150 mg/ditë) dhe ibuprofeni (2400 mg/ditë), iu përshkruan për 6 muaj afërsisht 8000 pacientëve me artrit reumatoid (RA). ) dhe osteoartriti (OA). Aspirinë me dozë të ulët (NDA) (325 mg/ditë ose më pak) mund të përshkruhet siç tregohet, e cila përfundoi duke u marrë nga rreth 20% e pjesëmarrësve. Plotësisht se-

Komplikime serioze gastrointestinale ndodhën në 0.76% të pacientëve të trajtuar me celecoxib dhe në 1.45% të pacientëve në grupin aktiv të kontrollit. Ky ndryshim nuk ishte i rëndësishëm statistikisht, por ishte i rëndësishëm në individët që nuk morën NDA: 0.44% kundrejt 1.27% (f.< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Rreziku i ulët i komplikimeve gastrointestinale me përdorimin e celecoxib konfirmohet nga një meta-analizë e 31 RCT (39,605 pacientë në total): komplikime të rrezikshme gastrointestinale ndodhën më shumë se 2 herë më rrallë me këtë ilaç sesa në kontrollet (0,4% dhe 0,9% përkatësisht) .

Përfitimet e celecoxib u shfaqën në 2 RCT (3 dhe 6 muaj, n = 1059), të cilat studiuan dinamikën e pamjes endoskopike të traktit të sipërm gastrointestinal gjatë marrjes së këtij medikamenti (400 mg), naproksenit (1000 mg) dhe diklofenakut ( 150 mg/ditë). Si rezultat, ulçera gastrike/duodenale u shfaq përkatësisht në 4 dhe 25% (p = 0.001) dhe 4 dhe 15% (p = 0.001).

Kohët e fundit, kur vlerësohet ndikimi negativ i NSAID-ve në traktin gastrointestinal, gjithnjë e më shumë vëmendje i kushtohet rrezikut të zhvillimit të patologjisë së zorrëve të vogla me një rritje të përshkueshmërisë së saj dhe inflamacionit kronik të shoqëruar me depërtimin e baktereve ose përbërësve të tyre të përfshirë në kima në murin e zorrëve (enteropatia NSAID). Ky ndërlikim mund të shfaqet me gjakderdhje të rëndë, perforim dhe striksione; megjithatë, tipari më karakteristik i tij është humbja subklinike e gjakut që çon në zhvillimin e anemisë kronike të mungesës së hekurit (IDA). Kjo e fundit përkeqëson ndjeshëm gjendjen e pacientëve, duke ulur kapacitetin e oksigjenit të gjakut dhe rezistencën ndaj stresit, gjë që përcakton në fund rrezikun e shtuar të aksidenteve kardiovaskulare.

Një qasje e integruar për vlerësimin e komplikimeve gastrointestinale është përdorur nga G. Singh et al.,

i cili kreu një meta-analizë të 52 RCTs (n = 51,048) duke krahasuar celekoksibin me placebo dhe n-NSAID. Në total, frekuenca e gjakderdhjeve gastrointestinale, perforimit, ulçerave gastrike dhe duodenale, si dhe IDA ishte 1,8% gjatë marrjes së celecoxib. Kjo normë nuk ishte dukshëm më e lartë se me placebo (1.2%), por shumë më e ulët se me n-NSAIDs (5.3%, p.< 0,0001) .

Një vlerësim përmbledhës i efektit të NSAID-ve në traktin gastrointestinal u krye në CONDOR RCT. Në këtë studim, 4481 pacientë me RA ose OA me rrezik të lartë të gastropatisë NSAID, të pa infektuar me Helicobacter pylori, morën celekoksib (400 mg) ose diklofenak (150 mg/ditë) dhe omeprazol (20 mg/ditë) për 6 muaj. Numri i komplikimeve serioze gastrointestinale kur përdorni kombinimin e diklofenakut dhe omeprazolit ishte dukshëm më i lartë se kur përdorni celecoxib: ulcerat gastrike / duodenale u shfaqën në 20 dhe 5 pacientë, IDA - në 77 dhe 15, dhe ndërprerja e trajtimit për shkak të komplikimeve u kërkua në 8. % dhe 6% e pacientëve, respektivisht (f< 0,001) .

Një tjetër konfirmim i sigurisë relative të celekoksibit për gjendjen e zorrëve të vogla ishte puna e J. Goldstein et al. bazuar në përdorimin e teknikës së endoskopisë me video kapsulë. Në këtë provë, 356 vullnetarë morën celekoksib (400 mg), naproksen (1000 mg) plus omeprazol (20 mg) ose placebo për 2 javë. Nuk kishte dallime në efektin në gjendjen e traktit të sipërm gastrointestinal midis grupeve, por situata ishte e ndryshme në lidhje me dëmtimin e zorrës së hollë. Në grupin e celecoxib, numri i pacientëve me dëmtim të mukozës së zorrëve të vogla ishte dukshëm më i vogël se në grupin e naproksenit (16 dhe 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Një konfirmim i ri i përfitimeve të celekoksibit ishte studimi GI-REASONS, gjatë të cilit u vlerësua siguria e këtij ilaçi në 4035 pacientë me OA që e morën atë për 6 muaj. Kontrolli përbëhej nga 4032 pacientë me OA, të cilëve u përshkruheshin të ndryshëm

Celecoxib H. pylori -

Oriz. 1. Incidenca e komplikimeve serioze gastrointestinale, duke përfshirë një ulje të nivelit të hemoglobinës më shumë se 20 g / l, në sfondin e 6 muajve të marrjes së celecoxib dhe NSAIDs tradicionale, në varësi të infeksionit H. pylori: RCT GI-ARSYET (n = 8067) .

n-NSAIDs personale. Veçoritë e kësaj pune ishin regjistrimi i infeksionit H. pylori (ky mikroorganizëm u zbulua në afërsisht 33,6% të pjesëmarrësve), leja për të përdorur frenuesit e pompës protonike (PPI) dhe bllokuesit e receptorit H2 (ata u morën nga 22,4% dhe 23,8% i pacientëve) dhe përjashtimi i NDA. Kriteri kryesor i sigurisë ishte frekuenca e komplikimeve gastrointestinale, duke përfshirë episodet e uljes së nivelit të hemoglobinës më shumë se 2 g/dl, që mund të shoqërohet me dëmtim të mukozës gastrointestinale. Komplikimet gastrointestinale klinikisht të rëndësishme ndodhën dukshëm më rrallë kur përdorni celecoxib (përkatësisht 1.3% dhe 2.4%, p.< 0,001) (рис. 1).

Studimi GI-REASONS, si studimi CONDOR, tregon qartë sigurinë më të madhe të celekoksibit në krahasim me NSAID-të tradicionale, duke përfshirë situatat që simulojnë praktikën reale klinike.

Etoricoxib, si celecoxib, u krijua për të përmirësuar sigurinë e terapisë NSAID. Tani është bërë pika përfundimtare e zhvillimit të konceptit të frenuesve selektivë COX-2: raporti i përqendrimeve frenuese të COX-1 / COX-2 për etoricoxib është rreth 100, ndërsa për celecoxib është vetëm rreth 6.

Studimet e para konfirmuan pa mëdyshje nivelin e lartë të sigurisë së etorikoksibit. Kështu, një meta-analizë e RCT-ve e përfunduar deri në vitin 2003 që krahasoi etoricoxib dhe n-NSAID (n = 5441) tregoi një incidencë dukshëm më të ulët të komplikimeve të rrezikshme gastrointestinale kur përdorni ilaçin e ri. Incidenca e përgjithshme e gjakderdhjes, perforimit dhe ulcerave të rëndësishme klinikisht gjatë marrjes së etorikoksibit (60-120 mg) ishte 1.24%, ndërsa përdorimi i krahasuesve (diklofenak, naproksen, ibuprofen) - 2.48% (p.< 0,001) .

Dëshmi të forta për sigurinë më të madhe të etoricoxib erdhën nga 2 RCT në shkallë të gjerë 12-javore (n = 742 dhe n = 680) që vlerësuan incidencën e ulcerave endoskopike të GI të sipërme në pacientët me RA dhe OA të trajtuar me etoricoxib (120 mg), ibuprofen (2400 mg), naproksen (1000 mg) ose placebo. Ky ndërlikim gjatë marrjes së etorikoksibit u vërejt në 8.1 dhe 7.4% të pacientëve, d.m.th., më shumë se 2 herë më rrallë se kur merrnin n-NSAID (17 dhe 25.3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Linja e qartë e provave për përfitimin e etori-coxib, megjithatë, u prish pas publikimit të rezultateve të MEDAL, RCT më e madhe e NSAID-ve deri më sot. Qëllimi i deklaruar i këtij studimi ishte të provonte se etoricoxib nuk është më i rrezikshëm për sistemin kardiovaskular sesa NSAID-të tradicionale. MEDAL regjistroi 34,701 pacientë me OA dhe RA, të cilët morën etoricoxib (60 ose 90 mg) ose diklofenak (150 mg/ditë) për të paktën 1.5 vjet. Në të njëjtën kohë, pacientët, nëse tregohet, mund të përdorin PPI dhe NDA. Në total-

ku u arrit rezultati kryesor: numri i aksidenteve kardiovaskulare (përfshirë vdekjen) gjatë përdorimit të etorikoksibit dhe diklofenakut ishte pothuajse i njëjtë.

Megjithatë, të dhënat për incidencën e komplikacioneve të rënda gastrointestinale erdhën si një surprizë e pakëndshme për organizatorët e MIDAL. Edhe pse frekuenca totale e tyre me etorikoksib ishte dukshëm më e ulët se me diklofenak (1 dhe 1.4%, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Megjithatë, nuk mund të thuhet se rezultatet e MEDAL tejkalojnë plotësisht të dhënat e studimeve të mëparshme, por na bëjnë të mendojmë se ne dimë larg nga të gjitha aspektet e zhvillimit të komplikimeve gastrointestinale që lidhen me përdorimin e NSAID-ve dhe se faktorët patogjenetikë mund të fillojnë të veprojnë me përdorimin e tyre afatgjatë.jo të rëndësishme në përdorimin e tyre relativisht afatshkurtër.

Kështu, ka arsye të mira për të folur për një reduktim të ndjeshëm të rrezikut të komplikimeve serioze gastrointestinale dhe tolerueshmëri më të mirë të koksibit (celecoxib dhe etoricoxib) në krahasim me n-NSAIDs. Dëshmia për përfitimin e celekoksibit duket të jetë më e qartë; Ilaçi u tregua më i sigurt në lidhje me komplikimet jo vetëm në traktin e sipërm, por edhe në atë të poshtëm gastrointestinal.

Rreziku i ulët i komplikimeve gastrointestinale me celecoxib mbështetet nga studimet e bazuara në popullatë. Në fund të vitit 2012, u publikua një meta-analizë e 28 studimeve epidemiologjike (të kryera nga viti 1980 deri në vitin 2011) që vlerësonte zhvillimin e komplikimeve gastrointestinale me përdorimin e NSAID-ve të ndryshme. Celecoxib tregoi një rrezik relativ minimal (RR) të komplikimeve gastrointestinale prej 1.45; rreziku ishte qartësisht më i lartë me ibuprofen (1.84), diklofenak (3.34), meloxicam (3.47), nimesulide (3.83), ketoprofen (3.92), naproksen (4.1) dhe indometacinë (4.14). I njëjti rrezik i ulët i komplikimeve gastrointestinale, si në celecoxib, u përcaktua nga autorët e këtij studimi për një nga përfaqësuesit e NSAID-ve tradicionale - aceclofenac (1.43).

Celekoksibi, me të gjitha meritat e tij, megjithatë, është larg idealit. Në rrezik të lartë (veçanërisht në pacientët që kanë pasur ulçera të komplikuara ose që marrin NDA), mund të shkaktojë komplikime serioze gastrointestinale. Në këtë drejtim, shumë

të dhënat e F. Chen et al. . Ky studim përfshiu 441 pacientë me sëmundje reumatizmale, të cilët kishin një histori gjakderdhjeje serioze nga ulcerat e sipërme gastrointestinale që ndodhën gjatë marrjes së NSAIDs. Pas shërimit të suksesshëm të ulçerës dhe çrrënjosjes së H. pylori, të gjithë pacientët morën celekoksib (400 mg/ditë) për 12 muaj ose pa profilaksë shtesë ose në kombinim me esomeprazol (20 mg). Gjatë ndjekjes, rigjakderdhja ka ndodhur në 8.9% të pacientëve të trajtuar vetëm me celecoxib dhe asnjë nga pacientët e trajtuar me celecoxib me esomeprazol.

Disavantazhi kryesor i celecoxib dhe etoricoxib është se ato i përkasin frenuesve COX-2 shumë selektivë - lloji i NSAID-ve, falë të cilave komuniteti mjekësor botëror mësoi se NSAID-të mund të shkaktojnë komplikime kardiovaskulare.

Kështu, rezultatet e studimit MEDAL, megjithëse nuk treguan një rritje të numrit të aksidenteve kardiovaskulare me përdorimin e etorikoksibit, zbuluan efektin e tij definitivisht negativ në përparimin e hipertensionit arterial. Përveç kësaj, studimet e popullsisë dhe meta-analiza e RCT-ve tregojnë një rrezik të rëndësishëm kardiovaskular të lidhur me përdorimin e këtij ilaçi.

Duhet të theksohet se shumë ekspertë e konsiderojnë celekoksibin, ndryshe nga koksibet e tjera, si mjaft të sigurt për CVS. Ky fakt konfirmohet nga një sërë studimesh të bazuara në popullatë që u rishikuan në një rishikim të mirënjohur sistematik (përfshirë meta-analizën) nga P. McGettigan dhe D. Henry. Autorët vlerësuan të dhënat nga 30 studime rast-kontroll, duke përfshirë 184,946 pacientë me komplikime kardiovaskulare dhe 21 studime grupore (të cilat përfshinin më shumë se 2.7 milionë pacientë në total) të kryera deri në vitin 2011. Rreziku total i komplikimeve kardiovaskulare (RR) kur përdoret celecoxib ishte 1.17 (1.08-1.27); ishte pak më e lartë se në sfondin e naproksenit 1.09 (1.02-1.16) dhe e barabartë me atë me ibuprofen - 1.18 (1.11-1.25). Kur përdorni NSAID të tjera, ky tregues doli të ishte më i keq - 1.20 (1.07-1.33) për meloxicam, 1.30 (1.19-1.41) për indometacin, 1.40 (1.27-1.55 ) për diklofenak dhe 2.05 (1.48b) fortorico.

Megjithatë, nuk mund të injorohen një sërë studimesh serioze që tregojnë se celecoxib mund të rrisë rrezikun e aksidenteve kardiovaskulare. Pra, në vitin 2011 S. Trelle et al. publikoi një meta-analizë të 31 RCT-ve (116,429 pacientë gjithsej) duke ekzaminuar sigurinë e celecoxib, etoricoxib, lumirocoxib dhe rofecoxib; n-NSAID të ndryshme dhe placebo shërbyen si kontrolle. Kriteri i vlerësimit ishte rreziku i infarktit të miokardit, goditjes në tru dhe vdekjes për shkak të komplikimeve kardiovaskulare. Në përputhje me të dhënat e marra, rreziku i zhvillimit të infarktit të miokardit në sfondin e

marrja e celekoksibit ishte më e lartë se ajo e etorikoksibit (OR 1.35 dhe 0.75), si dhe e barnave referente diklofenaku (0.82) dhe naprokseni (0.82), por më e ulët se ajo e ibuprofenit (1.61). Më e rëndësishmja, kishte një rrezik në rritje të vdekjes me celecoxib (2.07), veçanërisht krahasuar me naproxen (0.98). Vërtetë, ishte disi më e ulët se me ibuprofenin (2.39) dhe dukshëm më e ulët se sa me diklofenakun (3.98) dhe etorikoksibin (4.07).

Një incidencë pak më e lartë e komplikimeve tromboembolike në pacientët që marrin celekoksib është treguar në një pjesë të RCT-ve. Kështu, në studimin SUCCESS-1 të përmendur më sipër, 10 raste të infarktit të miokardit (0,55 për 100 pacientë/vit) u vunë re në pacientët e trajtuar me celecoxib dhe vetëm 1 (0,11 për 100 pacientë/vit) në ata që trajtoheshin me naproksen ose diklofenak. . diferenca nuk është domethënëse (p = 0.11). Në studimin GI-REASONS, incidenca e ngjarjeve kardiovaskulare në pacientët që merrnin celecoxib dhe n-NSAID nuk ndryshonte: 0.4% dhe 0.3%, megjithatë, vetëm ata që morën celecoxib përjetuan episode vdekjeje nga komplikimet kardiovaskulare (3 raste) dhe përkeqësim. e sëmundjes koronare të zemrës, që kërkon rivaskularizimin (4 raste).

Një tjetër provë e ndikimit të mundshëm negativ të celekoksibit në gjendjen e sistemit kardiovaskular ishte një studim i popullatës në shkallë të gjerë nga G. Gislason et al. . Autorët studiuan lidhjen midis NSAID-ve dhe rrezikut të vdekjes në pacientët me infarkt miokardi. Grupi i studimit përbëhej nga 58,432 pacientë të cilët u trajtuan me sukses pas infarktit të tyre të parë të miokardit midis 1995 dhe 2002. Më pas, 9,773 pacientë pësuan një infarkt të dytë të miokardit dhe 16,573 pacientë vdiqën. Siç tregohet nga analiza, përdorimi i çdo NSAID u shoqërua me një rrezik të konsiderueshëm të vdekjes tek pacientët. Gjatë përdorimit të celekoksibit, rreziku ishte më i madhi (me përjashtim të rofekoksibit) - HR 2.57; për diklofenakun kjo shifër ishte 2.40, dhe për ibuprofenin - 1.50.

Kështu, është e qartë se celecoxib është sot standardi i artë i njohur për tolerancën gastrointestinale. Sidoqoftë, përdorimi i celecoxib nuk mund të konsiderohet një zgjidhje për problemin e përdorimit të sigurt të NSAIDs.

Kombinim fiks i barnave anti-inflamatore jo-steroide jo selektive dhe ilaçeve kundër ulçerës. Mënyra e dytë për të parandaluar gastropatinë NSAID është përdorimi i gastroprotektorëve të krijuar për të mbrojtur traktin gastrointestinal nga pasojat negative të marrjes së NSAIDs. E para prej tyre ishte analogu sintetik i misoprostolit PGE2, i cili eliminoi efektet negative të bllokadës COX-1, dhe për këtë arsye parandaloi zhvillimin e komplikimeve gastrointestinale të lidhura me NSAIDs. Dëshmia kryesore e efektivitetit të tij ishte MUCOSA RCT 12-mujore, e cila përfshinte 8843 pacientë me RA të cilët morën NSAID në kombinim me

zoprostol (200 mikrogramë 4 herë në ditë) ose placebo. Misoprostol uli ndjeshëm rrezikun e komplikimeve gastrointestinale: kështu, gjakderdhja dhe perforimi në grupin e terapisë aktive u shfaq në 0,76% të pacientëve, në grupin e kontrollit - në 1,5% (p.< 0,05) .

Më vonë, në bazë të këtij gastroprotektori, u krijuan NSAID të “mbrojtura”, si Arthro-tec, që përmbanin 50 mg diklofenak natriumi dhe 200 μg misoprostol.

Fatkeqësisht, misoprostol tolerohet dobët dhe shpesh shkakton dispepsi dhe diarre. Efektet anësore dhe një regjim i papërshtatshëm e kanë kufizuar ndjeshëm përdorimin e tij në praktikën reale, veçanërisht pas ardhjes së frenuesve selektivë COX-2 dhe përdorimit të gjerë të PPI-ve.

PPI-të fituan shpejt popullaritet si gastroprotektorë efektivë dhe të përshtatshëm. Një seri e RCT-ve në shkallë të gjerë konfirmuan qartë efektivitetin e tyre në trajtimin dhe parandalimin e gastropatisë NSAID, por megjithatë, problemi i gastropatisë NSAID nuk është zgjidhur plotësisht dhe një nga arsyet kryesore për këtë është mungesa e respektimit të terapisë nga pacientët. .

Fatkeqësisht, një pjesë e konsiderueshme e pacientëve që kanë faktorë rreziku serioz për komplikime gastrointestinale dhe në të njëjtën kohë përdorin rregullisht NSAID, nuk marrin barnat gastroprotektive të përshkruara. Kjo mund të jetë për shkak të një shqetësimi të caktuar për pacientët ("marrja e dy pilulave në vend të një"), një rritje në koston e trajtimit, si dhe mungesa e motivimit kur marrja e NSAIDs nuk shoqërohet me simptoma të pakëndshme ("pse të merrni gastroprotektor nëse stomaku nuk më dhemb?"). Përveç kësaj, pacientët e moshuar thjesht mund të harrojnë dhe të anashkalojnë marrjen e medikamenteve profilaktike.

Ky problem është ilustruar mirë nga puna e shkencëtarëve amerikanë J. Goldstein et al. i cili vlerësoi respektimin e terapisë gastroprotektive në një grup prej 144,203 pacientësh me sëmundje reumatike që merrnin NSAID. PPI ose bllokuesit H2 u rekomanduan fuqimisht në 1.8% të pacientëve për shkak të rrezikut serioz të komplikimeve gastrointestinale, megjithatë, siç doli, pothuajse një e treta (32%) e pacientëve përdorën gastroprotektorë në mënyrë të parregullt ose aspak. Dhe kjo çoi në pasojat më të pakëndshme: rreziku i gjakderdhjes gastrointestinale tek njerëzit që nuk i përmbaheshin terapisë gastroprotektive ishte 2.5 herë më i lartë se tek pacientët që ndiqnin me kujdes recetën e mjekut.

Çelësi për zgjidhjen e problemit të rritjes së aderimit të pacientit mund të jetë përdorimi i barnave të kombinuara që përmbajnë NSAID dhe një agjent antiulcer. Ringjallja e idesë së "NSAID-ve të mbrojtura" ndodhi 20 vjet pas krijimit të Arthrotec, dhe arsyeja kryesore për këtë ishte rënia e interesit për frenuesit selektivë COX-2 pas "krizës së coxibs".

Sot, faktori kryesor që kufizon përdorimin e NSAID-ve, shumë ekspertë e konsiderojnë jo patologjinë e traktit gastrointestinal, por rrezikun e aksidenteve kardiovaskulare. Në fund të fundit, një metodë efektive për parandalimin e komplikimeve kardiovaskulare të lidhura me NSAIDs, për fat të keq, nuk është zhvilluar ende. e vetmja metodë efektive për parandalimin e komplikimeve tromboembolike është përshkrimi i agjentëve antitrombotikë si NDA, i cili rrit në mënyrë dramatike gjasat e komplikimeve gastrointestinale.

Megjithëse efekti negativ në sistemin kardiovaskular është një nga efektet anësore specifike të klasës së NSAID-ve, midis këtyre të fundit ka barna për të cilët rreziku i zhvillimit të këtij ndërlikimi është mjaft i ulët. Këto janë NSAID tradicionale (jo selektive) dhe lideri i njohur midis tyre, sipas studimeve të shumta të popullsisë dhe klinike, është naprokseni. Ky medikament pasohet nga ibuprofeni dhe ketoprofeni, përdorimi i të cilave shoqërohet edhe me një incidencë mjaft të ulët të komplikimeve kardiovaskulare.

Janë këto barna që janë më të përshtatshmet për t'u përdorur për të krijuar barna të kombinuara. Si një gastroprotektor, PPI-të janë më të pranueshme: ato janë efektive, të përshtatshme për t'u përdorur dhe tolerohen mirë. Vërtetë, PPI-të mund të kenë efektet e tyre anësore, të tilla si një rritje e caktuar e shpeshtësisë së infeksioneve të zorrëve, pneumonia e fituar nga komuniteti, ndryshime në metabolizmin e clopi-dagrelit dhe metotreksatit. Përveç kësaj, në vitet e fundit, është diskutuar çështja e ndikimit të mundshëm negativ të përdorimit afatgjatë të PPI në përparimin e osteoporozës pas menopauzës dhe një rrezik në rritje të frakturave osteoporotike. Megjithatë, efikasiteti i tyre i lartë në parandalimin e komplikimeve të rrezikshme gastrointestinale kompenson plotësisht rrezikun relativisht të ulët të efekteve anësore të mundshme të shkaktuara nga vetë PPI-të.

Ideja e përdorimit të kombinuar të n-NSAID-ve dhe PPI-ve "kardiosafe", të cilat do të eliminonin pasojat negative të marrjes së barit të parë në traktin gastrointestinal, u zbatua kur u krijua një kombinim fiks i naproksenit dhe esomeprazolit (FKNE, Vimovo™). .

Për të konfirmuar uljen e incidencës së komplikimeve gastrointestinale me përdorimin e ilaçit të ri, u kryen 2 RCT të mëdha 6-mujore (n = 854). Këto studime krahasuan FCNE me naproksenin enterik konvencional. Sipas rezultateve të marra, incidenca e ulçerave gastrike dhe duodenale që ndodhën gjatë marrjes së FCNE ishte 4.6% në studimin e parë dhe 8.1% në të dytin. Në pacientët që morën vetëm naproksen, ulcerat u zbuluan disa herë më shpesh (përkatësisht 28.2 dhe 30%, p.< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Tolerueshmëria e përgjithshme e ilaçit të ri, i cili përcaktohet kryesisht nga zhvillimi i dispepsisë, doli gjithashtu të jetë dukshëm më i mirë. Numri i anulimeve për shkak të efekteve anësore gastrointestinale në pacientët që merrnin FCNE ishte 3.2% dhe 4.8%, në ata që merrnin vetëm naproxen - 12% dhe 11.9% (f.< 0,001) .

Faza e dytë e studimit të meritave të FCNE ishte krahasimi i tij me celecoxib, një ilaç që, siç u përmend më lart, me të drejtë konsiderohet më i sigurti midis të gjithë NSAID-ve për sa i përket rrezikut të zhvillimit të efekteve anësore gastrointestinale.

Krahasimi i FCNE dhe celecoxib u krye në dy RCT 12-javore të dizajnuara në mënyrë identike (n = 619 dhe n = 610). Grupet e studimit përbëheshin nga pacientë me OA, të cilëve iu është përshkruar FCNE (1 tabletë 2 herë në ditë), celekoksib (200 mg/ditë) ose placebo. Ilaçi i ri nuk ishte inferior në efikasitet ndaj ilaçit krahasues. Për sa i përket tolerancës, ishte më mirë (jo domethënëse) kur përdorni ilaçin e kombinuar. Kështu, numri i anulimeve për shkak të komplikimeve gastrointestinale gjatë marrjes së FCNE, celecoxib dhe placebo ishte 1.2, 1.6 dhe 2.4% në studimin e parë dhe 0.8, 3.7 dhe 2 në të dytin, 5%.

Njëkohësisht me FCNE, u lëshua një ilaç tjetër i kombinuar që përmban ketoprofen (në një dozë prej 100, 150 dhe 200 mg) në kombinim me omeprazol. Në përgjithësi, ky projekt mund të vlerësohet si premtues, duke pasur parasysh se ketoprofeni është një analgjezik efektiv dhe një formë dozimi e suksesshme me një lëshim të ngadaltë të substancës aktive ju lejon ta merrni atë një herë në ditë, megjithatë, ka ende studime serioze klinike që do të tregonte sigurinë e ilaçit të ri, jo, kështu që është e vështirë të gjykosh meritat e tij.

alternativa e vetme ndaj PPI si gastroprotektor mund të jetë bllokuesi i receptorit H2, famotidina. Dëshmia e efektivitetit të tij ishte një RCT 6-mujore, gjatë së cilës 285 pacientë që merrnin NSAID morën famotidinë (80 mg, 40 mg) ose placebo. Në fund të periudhës së vëzhgimit, numri i ulçerave gastrike/duodenale ishte përkatësisht 10, 17 dhe 33%. Megjithatë, ky ndryshim ishte i rëndësishëm vetëm për famotidinën në një dozë prej 80 mg (^< 0,05) .

Duket se nuk ka RCT të mëdha që krahasojnë drejtpërdrejt famotidinën dhe PPI-të për parandalimin e gastropatisë NSAID. Sidoqoftë, efektiviteti i tyre mund të krahasohet sipas rezultateve të studimit nga E N et al. . Grupi i studimit përbëhej nga 311 pacientë me sëmundje koronare të zemrës, të cilëve iu dha një kombinim i NDA dhe klopid-grel; përveç kësaj, gjatë zhvillimit të sindromës akute koronare, u krye një kurs enoxiparin ose trombolizë. Për parandalimin e komplikimeve gastrointestinale për të gjithë periudhën e terapisë antitrombocitare (nga 4 deri në 52 javë), pacientëve u është përshkruar famotidinë (40 mg / ditë) ose esomeprazol (20 mg / ditë). Si rezultat, uroj

në kombinim me naproksen në kombinim me ibuprofen me esomeprazol me famotidinë

Oriz. 2. Rezultatet e provave klinike 6-mujore të kombinimeve fikse të NSAID-ve dhe gastroprotektorëve: naproksen 500 mg në kombinim me esomeprazol 20 mg 2 herë në ditë (n = 854) dhe ibuprofen 800 mg në kombinim me famotidinë 26,6 mg 3 herë në ditë ( n = 1382) .

gjakderdhja gastrointestinale u zhvillua në 9 pacientë të trajtuar me famotidinë (6.1%) dhe vetëm në 1 (0.6%) pacientë të trajtuar me esomeprazol ^< 0,001) .

Kështu, famotidina është qartësisht inferiore ndaj PPI-ve për sa i përket efektit parandalues ​​në lidhje me ndërlikimet që lidhen me marrjen e LDA. Në lidhje me gastropatinë NSAID, situata nuk është plotësisht e qartë, por famotidina nuk ka gjasa të ketë ndonjë avantazh në këtë rast. Në të njëjtën kohë, një numër ekspertësh e konsiderojnë mungesën e komplikimeve të natyrshme në PPI si një avantazh të rëndësishëm të famotidinës, dhe më e rëndësishmja, efektin negativ në metabolizmin e klopidagrelit, një komponent thelbësor i terapisë komplekse antitrombocitare.

Kohët e fundit, ilaçi origjinal Duexis® që përmban 800 mg ibuprofen dhe 26.6 mg famotidinë u shfaq në tregun farmakologjik të SHBA. Ilaçi duhet të merret 3 herë në ditë, d.m.th., doza maksimale ditore e ibuprofenit supozohet të jetë 2400 mg, në kombinim me një dozë shumë të lartë të famotidinës - 80 mg / ditë.

Të dhënat e publikuara së fundmi nga RCT-të 6-mujore REDUCE-1 dhe 2 (gjithsej 1382 pacientë), që konfirmojnë përfitimet e këtij ilaçi. Duhet të theksohet se krahasuar me provat e FCNE, pacientët në këto studime fillimisht kishin një rrezik pak më të ulët të komplikimeve gastrointestinale: mosha mesatare, 55 vjeç, historia ulcerative, 6.2%, dhe përdorimi i LDA, 15%. Sipas të dhënave të marra, numri i ulcerave të stomakut në sfondin e ilaçit të kombinuar ishte 12.5%, në kontroll - 20.7%, ulçera duodenale - 1.1% dhe 5.1%.

Edhe pse ndryshimi në frekuencën e ulcerave është i dukshëm, megjithatë, ato shfaqen më shpesh me kombinimin e ibuprofenit dhe famotidinës sesa me FCNE (Fig. 2). Megjithëse një krahasim i tillë nuk është plotësisht legjitim, megjithatë, ai sugjeron qartë veten, pasi këto vepra kishin një strukturë, numër dhe karakteristika të ngjashme të pacientëve.

Një disavantazh i rëndësishëm i duexis mund të jetë përfshirja e ibuprofenit në përbërjen e tij. Ka të dhëna të forta

duke treguar se zvogëlon efektin antitrombotik të NDA, përdorimi i të cilit indikohet në shumë pacientë me rrezik të lartë kardiovaskular. Ndërveprimi negativ me NDA mund të kufizojë ndjeshëm përdorimin e një kombinimi të ibuprofenit dhe famotidinës tek pacientët e moshuar, sepse shumica e tyre kanë sëmundje kardiovaskulare dhe kërkojnë terapi antitrombotike.

Në përgjithësi, megjithëse koncepti i barnave të kombinuara është shumë interesant, ai ka disavantazhe të caktuara. Pra, këto barna janë të papërshtatshme për t'u përdorur në kurse të shkurtra ose në një regjim sipas kërkesës. Për shembull, naprokseni enterik në FCNE nuk fillon të veprojë deri në 3 orë pas gëlltitjes, që do të thotë se ky ilaç është i përshtatshëm për të kontrolluar dhimbjet kronike, por jo për lehtësimin e tij emergjent.

Një problem tjetër është se PPI dhe famotidina sigurojnë mbrojtje vetëm për traktin e sipërm gastrointestinal, pa asnjë efekt në zhvillimin e enteropatisë NSAID. Dhe kjo patologji, siç tregohet më sipër, mund të ketë një rëndësi klinike shumë serioze.

Prevalenca e kësaj patologjie tregohet nga rezultatet e M. Doherty et al. . Autorët vlerësuan efektivitetin e ibuprofenit dhe paracetamolit (në monoterapi ose në kombinim) në 892 pacientë me OA. Pjesëmarrësit në studim përbëheshin nga 4 grupe: grupit të parë iu dha paracetamol (1 g), grupi i dytë - ibuprofen (400 mg), grupi i tretë - paracetamol (0,5 g) dhe ibuprofen (200 mg), 4 - paracetamol ( 1 g) dhe ibuprofen (400 mg); Të gjitha medikamentet merren 3 herë në ditë. Në sfondin e një trajtimi të tillë pas 3 muajsh, u vu re një ulje e niveleve të hemoglobinës me 1 g/l në 20.3, 19.6, 28.1 dhe 38.4% të pacientëve.

Mund të shihet se edhe kur përdoret ibuprofen në një dozë prej vetëm 1200 mg/ditë, çdo i pesti pacient ka zhvilluar humbje subklinike të gjakut të zorrëve. Dhe përdorimi i duexis përfshin përdorimin afatgjatë të 2400 mg ibuprofen!

Të njëjtat probleme ndoshta mund të lindin gjatë marrjes së naproksenit: në fund të fundit, siç tregohet nga studimi i cituar më sipër nga J. Goldstein et al. shumica e vullnetarëve që morën naproksen me omeprazol për 2 javë përjetuan ndryshime erozive në mukozën e zorrëve të vogla.

Në të njëjtën kohë, vetëm përvoja reale klinike na lejon të vlerësojmë rëndësinë e një problemi të veçantë mjekësor. Në këtë drejtim, është interesante të theksohet se J. Goldstein et al. studiuan efektin e NSAID-ve në gjendjen e zorrëve të vogla dhe ishin ndër organizatorët e një RCT 6-mujore (n = 854) që krahasoi sigurinë e FCNE-ve dhe naproksenit konvencional. Në të njëjtën kohë, nuk përmendet zhvillimi i anemisë tek pjesëmarrësit e këtyre studimeve. Në mënyrë të ngjashme, nuk kishte probleme të mëdha me patologjinë e zorrëve të vogla në pacientët e trajtuar me FCNE në krahasim me celecoxib. Pra, në total, në dy RCT (n = 1229), në sfondin e një marrjeje 3-mujore të një kombinimi të naproksenit dhe esomeprazolit, një ulje e nivelit të hemoglobinës ishte më shumë se

Avantazhet dhe disavantazhet e coxibs dhe një kombinim fiks të n-NSAIDs dhe një gastroprotektor si një mjet për parandalimin e NSAID-gastropatisë

Indeksi

Coxibs (celecoxib, etoricoxib)

n-NSAID + gastroprotektor (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Përparësitë

Të metat

Grupi i synuar i pacientëve

Veprim i shpejtë

Reduktimi i rrezikut të zhvillimit të patologjisë së traktit distal gastrointestinal, duke përfshirë humbjen kronike të gjakut të shoqëruar me enteropati NSAID (e vërtetuar për celecoxib)

Rrezik më i lartë i komplikimeve kardiovaskulare në krahasim me n-NSAIDs (të paktën me naproksen dhe ibuprofen) Kombinimi me NDA rrit rrezikun e komplikimeve gastrointestinale

Pacientë relativisht të rinj me dhimbje akute dhe kronike, me faktorë rreziku për zhvillimin e komplikimeve gastrointestinale, pa sëmundje shoqëruese kardiovaskulare.

Incidenca e ulët e komplikimeve gastrointestinale të sipërme

Incidenca e ulët e ulcerave gastrike kur kombinohet me aspirinë

Tolerueshmëri më e mirë në krahasim me NSAID-të konvencionale

n-NSAID-të e përfshira në përgatitjet e kombinuara konsiderohen më pak të rrezikshmit përsa i përket zhvillimit të aksidenteve kardiovaskulare (veçanërisht naprokseni).

Jo i përshtatshëm për lehtësimin e dhimbjeve akute (Vimovo™)

Mos e zvogëloni rrezikun e zhvillimit të patologjisë së traktit gastrointestinal distal

Mundësia e efekteve anësore të lidhura me ilaçin gastroprotektiv** Mund të ulë efektin antitrombotik të aspirinës (ibuprofen)

Pacientët e moshuar me dhimbje kronike të shoqëruara me sëmundje reumatizmale, me një rrezik të moderuar të zhvillimit të komplikimeve gastrointestinale dhe kardiovaskulare

Shënim. * - Përgatitjet Duexis® dhe Axorid® nuk janë të regjistruara në Rusi; ** - PPI-të mund të rrisin rrezikun e zhvillimit të infeksioneve të zorrëve, pneumonisë, të zvogëlojnë efektivitetin e klopidogrelit dhe me përdorim afatgjatë (afatgjatë) të rrisin rrezikun e përparimit të osteoporozës pas menopauzës.

me 20 g/l u vu re vetëm në 3 pacientë (në mesin e atyre që merrnin celecoxib - në një). Në REDUCE-1 dhe 2, pati vetëm 2 episode të një rënie të niveleve të hemoglobinës prej më shumë se 20 g / l, të dyja në pacientët që merrnin ilaçin e kombinuar.

Si përfundim, duhet theksuar se parandalimi i komplikimeve serioze gastrointestinale në pacientët që kanë nevojë për NSAID nuk është një detyrë e lehtë, që kërkon një qasje individuale dhe vlerësim të kujdesshëm të faktorëve më të rëndësishëm të rrezikut. Aktualisht në arsenalin e mjekut rus

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. shkenca, krye. laboratori. [email i mbrojtur]

LITERATURA (REFERENCA)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. dhe të tjera Përdorimi i barnave anti-inflamatore jo-steroide. Udhëzimet klinike. Moskë: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Toksiciteti gastrointestinal me celecoxib kundrejt barnave anti-inflamatore josteroide për osteoartritin dhe artritin reumatoid: studimi CLASS: një provë e kontrolluar e rastësishme. Studim afatgjatë i sigurisë së artritit celecoxid. J.A.M.A. 2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celekoksibi kundrejt naproksenit dhe diklofenakut në pacientët me osteoartrit: Studimi SUCCESS-1. Jam. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerueshmëria dhe ngjarjet negative në provat klinike të celecoxib në osteoartritin dhe artritin reumatoid: rishikim sistemik dhe meta-analizë mbi informacionin nga raportet klinike të kompanisë. Arthr. Res. Aty. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​Graham D. Efektet anti-inflamatore dhe gastrointestinale të sipërme të celecoxib në artritin reumatoid: një provë kontrolli e rastësishme. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celecoxib kundrejt diklofenakut në menaxhimin afatgjatë të artritit reumatoid: krahasimi i rastësishëm i dyfishtë i verbër. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Ekzistojnë 2 mjete efektive për të përmirësuar sigurinë e terapisë NSAID: frenuesit selektivë të COX-2 (coxibs) dhe një kombinim fiks i naproksenit dhe esomeprazolit. Këto barna kanë disa avantazhe dhe disavantazhe (shih tabelën), analiza e të cilave bën të mundur identifikimin e grupeve të synuara të pacientëve në të cilët përdorimi i tyre do të ishte më i përshtatshëm. Ata nuk duhet të shihen si konkurrentë - përkundrazi, coxibs dhe Vimovo™ do të plotësojnë njëra-tjetrën, duke zgjeruar mundësitë për trajtimin e dhimbjeve kronike.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Ngjarjet e padëshiruara në pacientët me humbje gjaku: një analizë e bashkuar e 51 studimeve klinike nga baza e të dhënave të provave klinike celecoxib. Hapur Reumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Siguria pa kufij: siguria gastrointestinale e sipërme dhe e poshtme e celecoxib në një analizë të bashkuar të 52 provave klinike të mundshme, të rastësishme, të dyfishta të verbëra, me grupe paralele. EULAR-2010 ENJ0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celecoxib kundrejt omeprazolit dhe diklofenakut në pacientët me osteoartrit dhe artrit reumatoid (CONDOR): një provë e rastësishme. Lancet. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Endoskopia me kapsulë video për të vlerësuar në mënyrë prospektive dëmtimin e zorrës së hollë me celekoksib, naproksen plus omeprazol dhe placebo. Klin. Gastroenteroli. Hepatoli. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. ARSYE GI: Një provë novele 6-mujore, e ardhshme, e rastësishme, etiketë e hapur, pikë përfundimtare e verbër (PROBE). Jam. J. Gastroenterol. 2012; 108 (3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Aktiviteti frenues krahasues i etoricoxib, celecoxib dhe diclofenac në COX-2 kundrejt COX-1 në subjekte të shëndetshëm. J.Clin. Farmakol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. Incidenca e ngjarjeve anësore të sipërme gastrointestinale në provat klinike të etoricoxib vs. jo i zgjedhur-

problemet gastroenterologjike në sëmundjet reumatizmale; e-mail:

NSAID tive: një analizë e kombinuar e përditësuar. Curr. Med. Res. Opinion. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. Siguria gastrointestinale e frenuesit selektiv COX-2 etoricoscopyoxib vlerësohet si nga përfundimi ashtu edhe nga analiza e ngjarjeve të sipërme gastrointestinale. Jam. J. Gastroenterol. 2003, 98 (8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Rezultatet kardiovaskulare me etoricoxib dhe diklofenak në pacientët me osteoartrit dhe artrit reumatoid në programin Shumëkombësh Etoricoxib dhe Arthritis Diclofenac Long-term (MEDAL): një krahasim i rastësishëm. Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis S. P., Cryer B. et al. Vlerësimi i sigurisë së sipërme gastrointestinale të etorikoksibit dhe diklofenakut në pacientët me osteoartrit dhe artrit reumatoid në programin Shumëkombësh të Artritit Afatgjatë të Etoricoxib dhe Di-clofenac (MEDAL): një krahasim i rastësishëm. Lancet. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Ngjarjet më të ulëta gastrointestinale në një provë të dyfishtë të verbër të frenuesit selektiv të ciklo-oksigjenazës-2 etorikoksibit dhe ilaçit tradicional josteroid anti-inflamator diklofenak. gastroenterologji. 2008; 135 (5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. NSAID-të individuale dhe komplikimet gastrointestinale të sipërme: një rishikim sistematik dhe meta-analizë e studimeve vëzhguese (projekti SOS). drogë. Saf. 2012; 35 (12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Kombinimi i një frenuesi ciklo-oksigjenazë-2 dhe një frenuesi i pompës protonike për parandalimin e gjakderdhjes së përsëritur të ulçerës në pacientët me rrezik shumë të lartë: një provë e dyfishtë e verbër, e rastësishme. Lancet. 2007; 369: 1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Rreziku kardiovaskular me barnat anti-inflamatore jo-steroide: rishikim sistematik i studimeve vëzhguese të kontrolluara të bazuara në popullatë. PLoSMed. 2011; 8 (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Siguria kardiovaskulare e barnave anti-inflamatore jo-steroide: meta-analiza e rrjetit. Br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. Rreziku i vdekjes ose reinfarkti i lidhur me përdorimin e frenuesve selektivë të ciklooksigjenazës-2 dhe medikamenteve antiinflamatore jo-steroide joselektive pas infarktit akut të miokardit. qarkullimi. 2006; 113 (25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. Misoprostol redukton komplikimet serioze gastrointestinale në pacientët me artrit reumatoid që marrin ilaçe anti-inflamatore josteroide. Një provë e rastësishme, e dyfishtë e verbër, e kontrolluar nga placebo. Ann. Praktikant. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. Profilet e tolerancës së rofecoxib (Vioxx) dhe Arthrotec. Një krahasim i gjashtë javësh trajtim në pacientët me osteoartrit. Scand. J. Reumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Farmakologjia e esomeprazolit dhe roli i tij në sëmundjet e lidhura me acidin gastrik. Exp. Opinion. metabolizmin e drogës. Toksikol. 2009; 5 (9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Receta dhe respektimi i barnave anti-inflamatore jo-steroide dhe agjentëve gastroprotektivë në pacientët gastrointestinal në rrezik. Jam. J. Gastroenterol. 2012; 107 (5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Ndikimi i respektimit të terapisë gastroprotektive shoqëruese në komplikimet e ulçerës gastro-duodenale të lidhura me josteroidet. Klin. Gastroenteroli. Hepatoli. 2006; 4 (11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. Përdorimi i duhur i barnave anti-inflamatore jo-steroide në sëmundjet reumatizmale: opinion-

joneve të një paneli ekspertësh multidisiplinar evropian. Ann. Reum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Rishikim sistematik i rrezikut të infeksionit enterik në pacientët që marrin supresion acid. Jam. J. Gastroenterol. 2007; 102 (9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. A lidhen inhibitorët e pompës protonike me zhvillimin e pneumonisë së fituar nga komuniteti? Një meta-analizë. Exp. Rev. Klin. Farmakol. 2012; 5 (3): 337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel dhe inhibitorët e pompës protonike - ku qëndrojmë në 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18 (18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Grumbullimi i provave për një ndërveprim ilaç-ilaç midis metotreksatit dhe frenuesve të pompës protonike. onkologu. 2012; 17 (4): 550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Frenuesit e pompës protonike dhe rreziku i frakturës: një rishikim sistematik dhe meta-analizë e studimeve vëzhguese. Jam. J. Gastroenterol. 2011; 106 (7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Aspektet e sigurisë dhe përdorimi racional i një kombinimi naproksen + esomeprazol në trajtimin e sëmundjes reumatoid. drogë. Pacienti shëndetësor Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Prova klinike: incidenca e ulcerave endoskopike gastrike të lidhura me NSAID në pacientët e trajtuar me PN 400 (naproksen plus esomeprazol magnez) kundrejt. vetëm naprokseni i veshur me enterik. Ushqimi. Farmakol. Aty. 2010, 32 (3): 401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. Kombinimi me dozë fikse i naproksenit të veshur me zorrë dhe esomeprazolit me çlirim të menjëhershëm ka efikasitet të krahasueshëm me celecoxib për osteoartritin e gjurit: dy prova të rastësishme. Curr. Med. Res. Opinion. 2011; 27 (6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Ilaçet anti-inflamatore jo-steroide dhe gastrombrojtja me frenuesit e pompës protonike: një fokus në ketoprofen/omeprazol. Klin. Investimi i drogës. 2012; 32 (4): 221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidina për parandalimin e ulçerës gastrike dhe duodenale të shkaktuar nga barnat antiinflamatore josteroide. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazoli krahasuar me fa-motidinën në parandalimin e gjakderdhjes së sipërme gastrointestinale në pacientët me sindromë koronare akute ose infarkt miokardi Am. J. Gastroenterol. 2012; 107 (3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: një mungesë e dukshme e ndërveprimeve të drogës. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidine 26.6 mg): një qasje e re ndaj gastrombrojtjes për pacientët me dhimbje kronike dhe inflamacion që kërkojnë trajtim me një ilaç anti-inflamator josteroid. Aty. Adv. Muskulo-skeletore. Dis. 2012; 4 (5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Provat e rastësishme të dyfishta të verbëra të ibuprofenit me një tabletë/famotidinës me dozë të lartë vs. Ibuprofen vetëm për zvogëlimin e ulçerave gastrike dhe duodenale. Jam. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Përdorimi i aspirinës dhe ibuprofenit në krahasim me aspirinën vetëm dhe rreziku i infarktit të miokardit. Arch. Praktikant. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Përdorimi i njëkohshëm i aspirinës zvogëlon rrezikun e infarktit akut të miokardit tek përdoruesit e ciklooksi-gjenazës-2 selektivë dhe të disa ilaçeve anti-inflamatore jo-steroide jo selektive. Ann. Reum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Një provë e kontrolluar e rastësishme e ibuprofenit, paracetamolit ose një tablete e kombinuar ibuprofen/paracetamolit në njerëz me prejardhje nga komuniteti me dhimbje gjuri Ann. Reum. Dis. 2011; 70 (9): 1534-41.

Ciklooksigjenazat (COX, COX-1, COX-2) janë enzima që janë përgjegjëse për formimin e prostanoideve, duke përfshirë prostaglandinat, prostaciklinat dhe tromboksanin. Prostaglandinat janë ndërmjetësues të reaksioneve inflamatore dhe anafilaktike, dhe tromboksanet janë ndërmjetësues të vazokonstriksionit. Ciklooksigjenazat (COX) katalizojnë shndërrimin e acideve yndyrore të lira të prostanoideve në dy hapa.

Dy izoforma të ciklooksigjenazës COX-1 dhe COX-2

COX-1 prodhohet në kushte normale dhe është përgjegjëse për grumbullimin e trombociteve, tonin vaskular, funksionin e veshkave dhe mbrojtjen e traktit gastrointestinal.

COX-2 në kushte normale, ai mungon në indet normale të trupit dhe formohet nën ndikimin e disa citokinave që shkaktojnë një përgjigje inflamatore. Është COX-2 që është i përfshirë në formimin e inflamacionit dhe dhimbjes, për shembull, gjatë ose gjatë transformimit të qelizave në ato metastatike.

Zakonisht, COX-2 është një nga objektivat për shtypjen e inflamacionit me ilaçe.

SKEMA E PUNËS COX-1 DHE COX-2

COX-2: çfarë është?

COX-2 është një enzimë e përdorur nga trupi ynë për të prodhuar një nga proteinat inflamatore të quajtur prostaglandinë. Bllokimi ose shtypja e prodhimit të COX-2 ndalon prodhimin e prostaglandinës, duke reduktuar kështu inflamacionin.

Rruga e prodhimit të COX-2 është gjithashtu e përfshirë në rregullimin e rritjes së qelizave, fillimin e vdekjes së programuar të qelizave dhe në shprehjen e citokinës.(1)

INHIBITORËT COX-2 SI BARNA KUNDËR Kancerit

Frenimi i COX-2

Frenimi i prodhimit të COX-2 është mekanizmi me të cilin ilaçet tradicionale medicinale jo-steroide anti-inflamatore (NSAIDs), të tilla si ibuprofeni ose aspirina, reduktojnë ndjesinë e ënjtjes dhe dhimbjes.

Normalisht, NSAID-të frenojnë COX-2 dhe COX-1, një enzimë që ndihmon në mbrojtjen e mukozës së stomakut. Kjo është arsyeja pse Përdorimi afatgjatë i NSAID-ve shkakton ulje të imunitetit dhe rrit rrezikun e zhvillimit të ulçerës në stomak..(2,3)

Kohët e fundit, janë zhvilluar medikamente që mund të synojnë COX-2, por përdorimi afatgjatë i barnave të tilla konsiderohet ende i pasigurt për sa i përket efekteve anësore.(4)

Përveç kësaj, barnat që pengojnë COX-2 stimulojnë stresin në sistemin kardiovaskular dhe rrisin rrezikun e sulmit në zemër, dështimit të zemrës ose dështimit të veshkave.(5)

Ilaçet anti-inflamatore jo-steroide (NSAIDs) si frenues COX-2 zvogëlojnë aftësinë e gjakut për t'u mpiksur, gjë që përbën një kërcënim për njerëzit me çrregullime të gjakderdhjes. Një tendencë e shtuar për gjakderdhje me NSAID mund të përkeqësojë gjithashtu ulcerat e stomakut (6 7).

NSAID-të përfshijnë barna të tilla si ibuprofen, aspirinë diklofenak

Frenuesit selektivë të COX-2 përfshijnë celekoksib, refokoksib,zileuton

Frenuesit natyralë COX-2

COX-2 shfaqet vetëm si rezultat i prodhimit të trupit si rezultat i përgjigjes inflamatore (8) Në vend që të shtypet përgjigja inflamatore, duke hequr (reduktuar) inflamacionin themelor - burimi primar mund të zvogëlojë prodhimin e COX-2 në shumicën e rasteve.

Dijetarët kanë sugjeruar se disa frenuesit natyralë të COX-2 si një alternativë ndaj drogës, janë zgjedhja e preferuar ndaj NSAID-ve.(9,10)

SKEMA E NDIKIMIT TË INHIBITORËVE COG-2 NË PARANDALIMIN E TROMBOSËS

COX-2 dhe sëmundje të ndryshme

Inflamacion

Për shkak të faktit se COX-2 aktivizon rrugët inflamatore, shoqërohet me zhvillimin e inflamacioneve të ndryshme në trup.

Shtypja e prodhimit të COX-2 konsiderohet një objektiv potencial terapeutik për trajtimin e inflamacionit të trurit gjatë goditje në tru.(11)

Karavidhe

Shprehja e COX-2 shoqërohet me një rrezik të shtuar të zhvillimit kanceri i stomakut.(12) Shprehja afatgjatë dhe e shtuar e COX-2 shoqërohet me zhvillimin e një forme të kancerit agresiv të lëkurës. (13) Meqenëse COX-2 luan një rol të rëndësishëm në rregullimin e vdekjes qelizore, kjo mund të shpjegojë Lidhja e kësaj enzime me kancerin në përgjithësi.(14)

SKEMA E NDIKIMIT TE ACIDIT ARAKIDONIK NE ZHVILLIMIN E SHUME SMUNDJEVE

Çfarë rrit COX-2

Faktorët që rrisin prodhimin e COX-2 përfshijnë substancat e mëposhtme:

• Acidi arakidonik. Ky acid është një pararendës i COX-2, kështu që ushqimet ose shtesat dietike me acid arachidonic rrisin aktivitetin e COX-2.(15)
• Ushqime me përmbajtje të lartë Acidi yndyror i pangopur omega 6 mund të nxisë prodhimin e më shumë acidit arachidonic. Këto produkte mund të zvogëlojnë efektivitetin e frenuesve COX-2, si medicinal ashtu edhe natyral.(16)

RRUGËT E METABOLIZIT TË ACIDEVE YNDYRORE TË POLINONGUARA OMEGA-6 DHE OMEGA-3 DHE ZHVILLIMI I PROCESEVE INFLAMATORE DHE ANTI-INFLAMATORË

Faktorët që reduktojnë COX-2

Shkencëtarët sugjerojnë se disa frenues alternativë natyralë COX-2 kanë një preferencë më të madhe për përdorim afatgjatë sesa NSAIDs.(17)

Hormonet

Hormon progesterone në gjendje të shtypë faktorin NF-kB, i cili është përgjegjës për aktivizimin e gjenit COX-2. Kështu, hormoni progesteron mund të zvogëlojë kontraktueshmërinë e mitrës.(18)

SKEMA E INHIBIMIT COX-1 DHE COX-2 NGA DISA FLAVONoidë BIMORË

Ushqimi

Ushqimet që mund të zvogëlojnë prodhimin e shkencës COX-2 përfshijnë:

1. . Ushqimet me përmbajtje të lartë polifenole janë burime të mira anti-inflamatore. Polifenolet mund të pengojnë prodhimin e COX-2.(19)
2. Rrushi. Polifenolet e rrushit janë gjithashtu në gjendje të shtypin rritjen e prodhimit të COX-2 (testuar në minj).(20)
3. Mangosteen (Gamma Mangosteen) nga Garcinia (21)
4. Të gjitha manaferrat e pasura me antocianin (veçanërisht mjedrat) (22)
5. Avokado (substancë Persenone A) (23)
6. Banane (24)
7. Agrume (25)
8. Ushqime me përmbajtje të lartë (26)
9. Kërpudha. Konsiderohet të jetë frenues i mirë COX-2 me veti të përgjithshme anti-inflamatore (27)
10. (kurkumina) mund të ndalojë prodhimin e COX-2 duke parandaluar transkriptimin (28)
11. Xhenxhefili konsiderohet si një nga frenuesit më të fortë të COX-2 (29).
12. Arrëmyshk. Substanca myristinis nga arrëmyshk në mënyrë selektive frenon COX-2 (30)
13. Aloe vera. Substanca aloesin nga aloe vera frenon COX-2 (31)

Substancat ose aditivët biologjikë

Kjo listë përmban substanca që, në ushqim ose në formën e suplementeve dietike, mund të zvogëlojnë prodhimin e COX-2:

1. Vaj peshku (32)
2. Pterostilbene (33)
3. Acidi kafeik (34)
4. Butyrate (35)
5. Resveratrol (36,37,38)
6. PQQ (Vitaminë B14) (39)
7. Acidi retinoik (40)
8. Kuercetin (41)
9. Ekstrakt shege, shege (42, 53)
10. Pycnogenol (43)
11. Acidi rozmarine. Konsiderohet si një frenues i fortë COX-2 (44)
12. Glukozamina (45.46)
13. Kapelë kineze e kafkës (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. Astaxanthin (50)
16. Chrysin (52)
17. Kanellë (54)
18. Boswellia (55)
19. E bardha e shelgut (afër veprimit të aspirinës) (56)
20. Qimnon i zi (57)
21. Rooibos (58)
22. Hithër (59)
23. Pjepër i hidhur (60)
24. Cardomonin nga Alpinia katsumadai (61)
25. Ekstrakti i gjetheve të ullirit (62)
26. Tulsi (63)
27. Kopër (64)
28. Acidi lipoik (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Astragalus (67)
31. Rehmannia ngjitëse (68)
32. Berberine (69)
33. Gjemba e qumështit (71)
34. Reishi (72)
35. Liri (73)
36. Zinku (74)
37. Mjaltë (75)
38. Soja (76)
39. Theanine nga çaji (77)
40. Hudhra (78)
41. Likopeni (79)
42. Epimedium (80)
43. Emodin (81)
44. Boronica (82)
45. Acidi ursolik (83)
46. Benzoat natriumi (84)
47. Paprika (85)
48. Perilla (86)
49. Cohosh i zi (87)
50. Echinacea purpurea (88)
51. Ekstrakti i pelinit (89)
52. Thunder God Vine (90)
53. Andrografi (91)
54. Xhensen (92)
55. EGCG (nga Tea Special Green) (93)
56. Kamomili (94)
57. Seleni (95)

Burimet e informacionit

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informacioni në këtë faqe nuk është vlerësuar nga asnjë organizatë mjekësore. Ne nuk kërkojmë të diagnostikojmë dhe trajtojmë asnjë sëmundje. Informacioni në sit jepet vetëm për qëllime edukative. Ju duhet të konsultoheni me mjekun tuaj përpara se të veproni sipas informacionit nga kjo faqe, veçanërisht nëse jeni shtatzënë, ushqeni me gji, merrni ilaçe ose keni ndonjë gjendje mjekësore.