Liečba Stargardtovej choroby. Moderné možnosti diferenciálnej diagnostiky Stargardtovej choroby

– dedičné ochorenie sietnice, ktoré sa prejavuje dystrofickými zmenami v jej makulárnej zóne a vedie k strate centrálneho videnia. Nástup choroby sa vyskytuje v detstve alebo dospievaní. Pacienti majú centrálne skotómy a poruchy farebného videnia. Progresia Stargardtovej choroby vedie k úplnej slepote. Diagnóza sa vykonáva pomocou oftalmoskopie, fluoresceínovej angiografie a EPI sietnice. Na liečbu sa využíva injekčná terapia (vitamíny, antioxidanty, angioprotektory), fyzioterapia, realizujú sa revaskularizačné operácie, vyvíja sa metóda autológnej tkanivovej terapie.

Všeobecné informácie

Iný názov pre Stargardtovu chorobu - juvenilná makulárna degenerácia - odráža podstatu choroby: začína v mladom (juvenilnom) veku a je charakterizovaná poškodením makuly - receptorového aparátu vizuálneho analyzátora. Ochorenie opísal nemecký oftalmológ Karl Stargardt začiatkom dvadsiateho storočia ako vrodenú léziu makulárnej oblasti oka, ktorá sa zdedila v jednej rodine. Typické oftalmoskopické príznaky Stargardtovej choroby sú polymorfné: „atrofia cievovky“, „býčie oko“, „zlomený (kovaný) bronz“. Patogenetický názov patológie je „abiotrofia sietnice so žltými škvrnami“ - odráža zmeny v očnom pozadí.

V roku 1997 objavili genetici mutáciu v géne ABCR, ktorá spôsobuje narušenie produkcie proteínu, ktorý by mal prenášať energiu do fotoreceptorových buniek. Menejcennosť transportéra ATP vedie k smrti sietnicových fotoreceptorov. V 50% prípadov očnej patológie sa vyskytujú rôzne typy dedičnej makulárnej degenerácie. Z toho Stargardtova choroba predstavuje asi 7 %. Nozologická forma je diagnostikovaná s frekvenciou 1:10 000 a vyznačuje sa progresívnym priebehom. Obojstranná patológia oka začína v mladom veku (od 6 do 21 rokov) a vedie k vážnym následkom vrátane úplnej straty zraku. Choroba má spoločenský význam, pretože vedie k invalidite v mladom veku.

Príčiny Stargardtovej choroby

Dedičnosť nezávisí od pohlavia pacienta a rodičov. Patológia sa prenáša prevažne autozomálne recesívnym spôsobom, to znamená, že dedičnosť patológie nesúvisí s pohlavím (autozomálna - spojená s nepohlavnými chromozómami) a nie vždy sa prenáša na budúcu generáciu (recesívny spôsob dedičnosti). Podľa najnovších údajov genetikov sa génová patológia môže prenášať aj dominantne. Pri dominantnom type dedičnosti defektov v géne, ktorý riadi syntézu transportného proteínu ATP, je ochorenie miernejšie a zriedkavo vedie k invalidite. Väčšina receptorových buniek v makule (vrchole) fundus makuly je funkčná. U pacientov s dominantným typom dedičnosti sa ochorenie vyskytuje s minimom prejavov. Pacienti zostávajú práceneschopní a môžu dokonca viesť vozidlá.

Hlavným dôvodom degenerácie makulárnych buniek je, že trpia nedostatkom energie. Génový defekt vedie k syntéze defektného proteínu, ktorý transportuje molekuly ATP cez membránu buniek makuly – centra sietnice, v ktorej je zaostrený grafický a farebný obraz. V oblasti makuly nie sú žiadne krvné cievy. Kužeľové bunky sú vyživované transportnými proteínmi ATP z blízkej cievovky (cievnatke). Proteíny transportujú molekuly ATP cez membránu do kužeľových buniek.

Za normálnych podmienok fotoreceptor rodopsínu absorbuje fotón svetla a transformuje sa na trans-retinal a opsín. Potom sa trans-retinal pod vplyvom energie ATP prinesenej nosnými proteínmi premení na sietnicu, ktorá sa spojí s opsínom. Takto sa rodopsín obnoví. Keď sa gén zdedí, vytvorí sa defektný nosný proteín. V dôsledku toho je obnova rodopsínu narušená a trans-retinal sa hromadí. Premieňa sa na lipofuscín a má priamy toxický účinok na kužeľové bunky.

Klasifikácia Stargardtovej choroby

Typy ochorenia závisia od rozsahu postihnutej oblasti makuly. V oftalmológii sa rozlišujú tieto formy Stargardtovej choroby: centrálna, pericentrálna, centroperiférna (zmiešaná). V centrálnej forme sú ovplyvnené bunky v strede makuly. To vedie k strate centrálneho videnia. Pacientovi sa vyvinie centrálny skotóm (z gr. „skotos“ - tma). Centrálna zóna sa stráca z dohľadu. Pacient vidí obraz s tmavou škvrnou v mieste fixácie pohľadu.

Pericentrálna forma je charakterizovaná objavením sa skotómu ďaleko od miesta fixácie. Človek je schopný sústrediť svoj pohľad, ale zaznamená stratu na jednej zo strán od stredu zorného poľa vo forme polmesiaca. V priebehu času nadobudne skotóm vzhľad tmavého prstenca. Centro-periférna forma začína od centra a rýchlo sa šíri do periférie. Tmavá škvrna rastie a úplne blokuje zorné pole.

Príznaky Stargardtovej choroby

Prejavy ochorenia začínajú vo veku 6-7 rokov. Všetci pacienti, bez ohľadu na typ dedičnosti, majú centrálne skotómy. Pri priaznivom priebehu sú skotómy relatívne: pacient vidí svetlé predmety s jasnými obrysmi a nerozlišuje predmety so slabým farebným rozsahom. Mnoho pacientov má poruchu farebného videnia, ako je červeno-zelená dyschrómia, pri ktorej človek vidí svetlozelenú ako tmavočervenú. Niektorí pacienti si zároveň nevšimnú zmeny vo vnímaní farieb.

V počiatočnej fáze ochorenia sa hranice periférneho videnia nemenia, s progresiou sa rozširujú centrálne skotómy, čo vedie k úplnej slepote. Súčasne s objavením sa straty centrálneho videnia sa jeho ostrosť znižuje. V konečnom štádiu Stargardtovej choroby zrakový nerv atrofuje. Osoba úplne stráca víziu. Na iných orgánoch nedochádza k zmenám ani v počiatočnom, ani v terminálnom štádiu ochorenia.

Diagnóza Stargardtovej choroby

Choroba začína v detstve - to je jeden z hlavných znakov pre diferenciálnu diagnostiku. Oftalmoskopia odhaľuje široký prstenec zníženej pigmentácie, ktorý obklopuje tmavé centrum. Okolo pallidum je ďalší prstenec hyperpigmentovaných buniek. Maľba pripomína volské oko alebo tepaný bronz. Foveálny reflex je negatívny. Makulárna elevácia sa nezistila. Pri skúmaní makuly sú zaznamenané žlto-biele škvrny rôznych veľkostí a konfigurácií. V priebehu času sa hranice inklúzií rozmazávajú, škvrny získajú šedý odtieň alebo úplne zmiznú.

Počas perimetrie v prípade Shtangardtovej choroby sú zaznamenané pozitívne alebo negatívne (pacient ich necíti) centrálne skotómy. Pri centrálnej forme ochorenia vzniká červeno-zelená deuteranopia. Periférna forma nie je charakterizovaná zhoršeným vnímaním farieb. Citlivosť priestorového kontrastu sa mení v celom rozsahu: chýba vo vysokofrekvenčnej oblasti (v centrálnej oblasti do 6-10 stupňov) a klesá v stredofrekvenčnej oblasti.

V počiatočnom štádiu ochorenia dochádza k poklesu indexov makulárnej elektrografie v centrálnej forme dystrofie. Pri ďalšej progresii sa elektrické potenciály nezaznamenávajú. Keď je dystrofia lokalizovaná v strednej periférnej zóne, v počiatočnom štádiu sa zaznamená normálna elektrografia a elektrookulografia. Potom hodnoty kužeľových a tyčových komponentov elektroretinografie klesnú na subnormálne. Ochorenie je asymptomatické – bez narušenia zrakovej ostrosti a vnímania farieb. Hranice zorného poľa sú v normálnych medziach. Tmavá adaptácia je mierne znížená.

Pomocou fluoresceínovej angiografie sa na pozadí „býčieho oka“ nedetegujú hypofluorescenčné zóny, sú viditeľné kapiláry, „tichá“ alebo „tmavá“ cievnatka. V oblastiach atrofie sú viditeľné hyperfluorescenčné oblasti buniek pigmentového epitelu sietnice. Histologické vyšetrenie v centrálnej zóne fundusu odhalí zvýšené množstvo pigmentu – lipofuscínu. Existuje kombinácia hypertrofovaných a atrofovaných buniek pigmentového epitelu.

Molekulárno-genetická analýza umožňuje odhaliť génovú mutáciu ešte pred nástupom prejavov ochorenia. Na detekciu nukleotidových substitúcií sa PCR v reálnom čase vykonáva pomocou niekoľkých DNA sond - „molekulárnych majákov“. Diferenciálna diagnostika Stargardtovej choroby sa vykonáva so získanými drogovými dystrofiami, Kandoriho škvrnami sietnice, familiárnymi drúzami, juvenilnou retinoschízou, dominantnou progresívnou foveálnou, kužeľovou, kužeľovo-tyčinkovou a tyčinkovo-kužeľovou dystrofiou.

Liečba a prognóza Stargardtovej choroby

Etiologická liečba neexistuje. Ako celková pomocná liečba sa používajú parabulbárne injekcie taurínu a antioxidantov, podávanie vazodilatancií (pentoxifylín, kyselina nikotínová), steroidné lieky. Vitamínoterapia sa vykonáva na posilnenie krvných ciev a zlepšenie zásobovania krvou (skupiny vitamínov B, A, C, E). Sú indikované fyzioterapeutické metódy liečby: liečivá elektroforéza, ultrazvuk, laserová stimulácia sietnice. Na revaskularizáciu sietnice sa používa technika transplantáciou zväzku svalových vlákien do oblasti makuly. Vyvíja sa patogenetická regeneračná oftalmologická technológia autológnej tkanivovej terapie s použitím kmeňových buniek z tukového tkaniva pacienta.

Stargardtova choroba začína v ranom veku a rýchlo vedie k poškodeniu zraku. V zriedkavých prípadoch s dominantným typom dedičnosti videnie pomaly klesá. Pacientom sa odporúča pozorovať oftalmológa, užívať vitamínové komplexy a nosiť slnečné okuliare.

Stargardtova choroba je jednou z najčastejších centrálnych dedičných makulárnych dystrofií a predstavuje až 7 % všetkých retinálnych dystrofií. Napriek klinickým a oftalmoskopickým kritériám pre Stargardtovu chorobu a iné dedičné retinálne dystrofie jasne opísané v literatúre, často tú istú chorobu popisujú rôzni lekári pod rôznymi názvami alebo sa naopak veľmi vzdialené formy spájajú do jedného konceptu. Autori vyšetrili 32 pacientov (64 očí) s predpokladanou diagnózou Stargardtova choroba. Pri diferenciálnej diagnostike bola diagnóza potvrdená v 31,3 % prípadov.

Moderné možnosti diferenciálnej diagnostiky choroby Stargardt

Shtargardtova choroba je jednou z najčastejších dedičných centrálnych makulárnych dystrofií a tvorí až 7 % všetkých retinálnych dystrofií. Napriek dobre popísaným v literatúre klinickým a oftalmoskopickým kritériám Shtargardtova choroba a iné dedičné retinálne dystrofie, často jedna a tá istá choroba popísaná rôznymi lekármi s rôznymi názvami alebo, alternatívne, spojená do jedného konceptu veľmi vzdialenej formy. Autori vyšetrili 32 pacientov (64 očí) s predpokladanou diagnózou ochorenia Shtargardt. V diferenciálnej diagnostike bola diagnóza potvrdená v 31,3 % prípadov.

Dedičné retinálne abiotrofie sú charakterizované klinickým polymorfizmom a genetickou heterogenitou. V súčasnosti je opísaných asi 50 klinických fenotypov dedičných abiotrofií sietnice, ktoré predstavujú viac ako 100 genetických variantov. Problém včasnej diagnostiky dedičných dystrofií bol a zostáva aktuálny z medicínskeho a sociálneho hľadiska. Je to spôsobené tým, že dedičné dystrofie sietnice, dokonca aj pri včasnom odhalení a adekvátnej liečbe, vedú k skorému slabému videniu a v dôsledku toho vznikajú ťažkosti v sebaobsluhe pacientov a ich sociálnej adaptácii.

Stargardtova choroba (SD) je jednou z najčastejších centrálnych dedičných makulárnych dystrofií a predstavuje až 7 % všetkých retinálnych dystrofií. BS je zvyčajne diagnostikovaná v prvej alebo druhej dekáde života. Choroba debutuje znížením centrálnej zrakovej ostrosti, prítomnosťou absolútneho alebo relatívneho centrálneho skotómu a zhoršeným farebným videním. Dochádza k postupnému znižovaniu frekvenčných a amplitúdových parametrov fotopickej elektroretinografie (ERG) na pozadí zachovaných skotopických komponentov ERG. Klinicky je BS charakterizovaná rozvojom atrofie fotoreceptorovej vrstvy a retinálneho pigmentového epitelu (RPE) v oblasti makuly s charakteristickým kovovým leskom, absenciou makulárnych a foveálnych reflexov (obr. 1).

Obrázok 1. Fundus ľavého oka pacienta Sh., 17 rokov. Ľavé oko. Diagnóza OU: Stargardtova choroba. Vízia 0,8 n/k. Oslabenie fyziologického reflexu v oblasti makuly. Zmeny sú symetrické v oboch očiach. Počas molekulárnej genetickej štúdie vzoriek DNA bola nájdená mutácia Gly1961Glu v heterozygotnom stave zlúčeniny

V literatúre sa pojmy BS často kombinujú a fundus flavimaculatus (FF), čím sa zdôrazňuje predpokladaná jednota pôvodu. Rovnako ako BS, aj FF je diagnostikovaná v prvej alebo druhej dekáde života. Vyskytujú sa poruchy farebného videnia, najmä v dôsledku zelenej a červenej farby, perimetria ukazuje relatívne a absolútne skotómy v projekcii zadného pólu sietnice. ERG zaznamenáva pokles amplitúdy b vlny globálneho ERG, frekvencia rytmického ERG je znížená 2-3 krát, indikátory amplitúdy lokálneho ERG pre červenú chýbajú a pre modrú a zelenú sú znížený. Charakteristickými oftalmoskopickými príznakmi FF sú odfarbenie očných diskov na temporálnej strane, mierne zúženie tepien, makulárne a foveálne reflexy sú mierne deformované, makula je plochá, fovea je zle diferencovaná, „kovový lesk“, redistribúcia pigmentu, biele alebo žltkastobiele hlboké defekty pigmentového epitelu zadného pólu - „škvrny“, ktoré sa v rámci toho istého fundusu líšia tvarom, veľkosťou, nepriehľadnosťou, hustotou a niekedy aj zdanlivou hĺbkou. Medzi rôznymi geometrickými tvarmi prevládali okrúhle alebo lineárne.

BS sa vyznačuje autozomálne recesívnym typom dedičnosti, hoci bol opísaný aj zriedkavejší autozomálne dominantný typ, ktorý nemá špecifické fenotypové prejavy.

Stôl 1.

Genetické varianty Stargardtovej choroby

Typ dedičstva
AR*		ABCA4
AR		CNGB3
PEKLO**		ELOVL4
PEKLO

Poznámka: AR* je autozomálne recesívny typ dedičnosti. AD** - autozomálne dominantný typ dedičnosti

Významnú úlohu pri zabezpečení včasnej diagnostiky BS zohráva molekulárno-genetická analýza zameraná na hľadanie mutácií v už známych génoch. Zistilo sa, že mutácie v géne ABCA4 sú príčinou vzniku štyroch klinicky polymorfných retinálnych abiotrofií: BS, FF, zmiešanej pigmentovej a centrálnej pigmentovej retinálnej abiotrofie.

Napriek klinickým a oftalmoskopickým kritériám pre niektoré dedičné retinálne dystrofie jasne opísaným v literatúre, často tú istú chorobu popisujú rôzni lekári pod rôznymi názvami, alebo naopak veľmi vzdialené formy sú spojené do jedného konceptu.

Chyba v diagnostike BS je pomerne častým javom v ambulantných zariadeniach. Podľa niektorých autorov zo 40 pacientov vyšetrených počas jedného roka bola diagnóza BS spochybnená u 12 (30 %).

Nedávne pokroky v spracovaní obrazu založené na nových technológiách, ako je optická koherentná tomografia (OCT), umožňujú identifikovať predtým neidentifikované štruktúry. OCT s vysokým rozlíšením umožňuje in vivo diferencovať stav vrstiev sietnice a detegovať mikroštrukturálne zmeny (obr. 2).

Obrázok 2. Optická koherentná tomografia ľavého oka pacienta Sh., 17 rokov. Diagnóza OU: Stargardtova choroba. Vízia 0,8 n/k. V oblasti fovey je defekt vo vonkajších segmentoch fotoreceptorov. Ostré stenčenie vrstvy fotoreceptorov. Parafoveálne stenčenie sietnice. Zmeny sú symetrické v oboch očiach

Okrem kvalitatívnej analýzy umožňuje OCT kvantitatívne hodnotenie hrúbky fovey u pacientov s BS. Ale analýza buniek RPE in vivo bola až do určitej doby nemožná. Autofluorescenčná (AF) detekcia dnes poskytuje in vivo informácie o hladine a distribúcii lipofuscínových granúl (LG) v RPE bunkách. Je známe, že PH sa hromadí ako vekom, tak aj pri rôznych dedičných a degeneratívnych ochoreniach sietnice (obr. 3).

Obrázok 3. Registrácia autofluorescencie v ľavom oku pacienta Sh., 17 rokov. Diagnóza OU: Stargardtova choroba. Vízia 0,8 n/k. Znížená fyziologická hypoautofluorescencia v oblasti makuly. Difúzne rozptýlené oblasti hyperautofluorescencie v makulárnej oblasti, čo naznačuje akumuláciu LH v bunkách RPE. Zmeny sú symetrické v oboch očiach

Hodnota diagnózy, ako je známe, spočíva v rozpoznaní choroby v najskoršom štádiu. Napríklad v prítomnosti príznakov centrálnej degenerácie sietnice sa často robí diagnóza BS, zatiaľ čo podobné klinické prejavy sú charakteristické pre množstvo iných monogénnych dedičných ochorení sietnice, napríklad degeneráciu kužeľa a počiatočné štádium vývoja kužeľa. - degenerácia tyčinky.

K správnej diagnóze pomáha klinický obraz ochorenia v porovnaní s výsledkami výskumu a molekulárno-genetickou analýzou.

Cieľ. Analýza spektra nozologických foriem centrálnych retinálnych dystrofií u pacientov s diagnózou skleróza na odporúčanie, posúdenie diagnostickej hodnoty komplexu moderných štúdií, vrátane high-tech.

Materiály a metódy. Vyšetrených bolo 32 pacientov (64 očí), z toho 19 žien a 13 mužov, s predpokladanou diagnózou Stargardtova choroba. Ojedinelé prípady ochorenia malo 27 rodín, v jednej rodine boli 2 postihnutí súrodenci a jedna rodina s autozomálne dominantnou formou v dvoch generáciách. Podľa národnostného zloženia tvorili študijnú skupinu Rusi (79 %), Čečenci (9 %), Lezgini (3 %), Arméni (3 %) a Cigáni (3 %). Minimálny vek pacienta v čase vyšetrenia je 7 rokov, maximálny 52 rokov. Všetci pacienti podstúpili komplex klinických a molekulárno-genetických štúdií. Klinické štúdie zahŕňali visometriu, statickú perimetriu, testy farebného videnia (Rabkin polychromatické tabuľky), elektrofyziologické štúdie podľa medzinárodného štandardu vrátane registrácie fotopického a skotopického ERG, zmiešaného, ​​blikajúceho ERG pri 30 Hz (RETI-port/scan 21, Roland Consult , Nemecko). Okrem toho sa uskutočnila optická koherentná tomografia (Cirrus HD-OCT 4000, Carl Zeiss Meditec Inc. Dublin, USA), fluoresceínová angiografia a autofluorescenčný záznam na retinálnom angiografe HRA-2 (Heidelberg, Nemecko). Všetci pacienti podstúpili molekulárno-genetickú štúdiu vzoriek DNA na hľadanie troch najbežnejších mutácií Gly863Ala, Ala1038Val, Gly1961Glu v géne ABCA4.

Výsledky a diskusia

Podľa výsledkov našich štúdií boli všetci pacienti rozdelení do 3 skupín. Do prvej skupiny patrili pacienti (n=10, 31,3 %) s potvrdenou diagnózou BS. Druhú skupinu (n=10, 31,3 %) tvorili pacienti, ktorým bola diagnostikovaná FF na základe výsledkov klinických štúdií. Tretia skupina (n=12, 37,5 %) zahŕňala pacientov s inými klinickými diagnózami.

Vyšetrení v skupine I mali typický oftalmoskopický obraz BS. Ochorenie sa podľa anamnézy prejavilo znížením centrálnej zrakovej ostrosti v priemernom veku 14,5 roka (5-25 rokov). V čase vyšetrenia bola zraková ostrosť 0,25 (0,02-0,8). Všetci mali poruchy farebného videnia pre červenú a zelenú farbu. V 9 prípadoch bol zaznamenaný absolútny centrálny skotóm do 10º. Normálne zmiešané ERG bolo zaznamenané u 7 pacientov (14 očí), subnormálne - u 3 (6 očí). Všetci pacienti mali normálny skotopický ERG. Všetci pacienti vykazovali zníženie hrúbky sietnice v oblasti fovey, ktorá predstavovala 129±31,2 µm. Pri zázname autofluorescencie u všetkých pacientov bol zaznamenaný pokles fyziologickej hypoautofluorescencie v makulárnej oblasti so súčasným zvýšením patologickej, ktorá má spravidla tvar predĺženého oválu. Pri hodnotení oblasti patologickej hypoautofluorescencie bola v priemere 1,91 mm² (od 0,36 do 5,43 mm²). V skupine I s 10 pacientmi boli nájdené mutácie v géne ABCA4 u 5. Gly1961Glu v zloženom heterozygotnom stave u 4 pacientov, Ala1038Val v homozygotnom stave u jedného pacienta.

Vyšetrení v skupine II mali typický oftalmoskopický obraz FF. Podľa anamnézy sa u všetkých pacientov ochorenie prejavilo poklesom centrálnej zrakovej ostrosti v priemernom veku 14,1 roka (5-30 rokov). V čase vyšetrenia bola zraková ostrosť 0,15 (0,03-0,4). Všetci mali poruchy farebného videnia pre červenú a zelenú farbu. V prípadoch bol zaznamenaný absolútny centrálny skotóm od 10º do 20. Zmiešané a skotopické ERG boli u všetkých pacientov subnormálne. Všetci pacienti vykazovali zmenšenie hrúbky sietnice v oblasti fovey, ktorá predstavovala 125±21,8 µm. Pri zázname autofluorescencie u všetkých pacientov bol zaznamenaný pokles fyziologickej hypoautofluorescencie v makulárnej oblasti so súčasným zvýšením patologickej, ktorá má spravidla tvar predĺženého oválu. Pri hodnotení oblasti patologickej hypoautofluorescencie bola v priemere 6,6 mm² (od 0,47 do 24,66 mm²). V skupine II s 10 pacientmi sa počas molekulárno-genetického štúdia vzoriek DNA našli mutácie u 8. Všetky mutácie boli v heterozygotnom stave zlúčeniny: Ala1038Val - u 4, Gly1961Glu - u 3, Gly863Ala - u jedného pacienta.

Skupina III zahŕňala pacientov, ktorých nozologické spektrum patológie je uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Distribúcia fenotypov ochorenia sietnice a mutácií zistených u vyšetrovaných pacientov

Klinické diagnózy	Celkový počet pacientov	Časté mutácie v géne ABCA4 (počet chorý)
BS
FF
Zmiešaná pigmentová abiotrofia
Juvenilná retinoschíza
Centrálna chorioretinálna bezpigmentová abiotrofia sietnice býčieho oka
Žlto škvrnitá centrálna motýľová dystrofia
Zmiešaná žltá škvrna sietnice abiotrofia
Zmiešaná chorioretinálna abiotrofia
Makulitída neznámej etiológie v remisii (sekundárna makulárna degenerácia)
Centrálna pigmentová abiotrofia
CELKOM:

V skupine III 12 pacientov mali 2 mutáciu Ala1038Val v heterozygotnom a homozygotnom stave zlúčeniny. Treba poznamenať, že obaja pacienti mali klinický obraz zmiešanej pigmentárnej abiotrofie sietnice. U zvyšných 10 pacientov z tretej skupiny sa požadované mutácie nezistili.

závery

1. Pri diferenciálnej diagnostike BS s inými dedičnými a sekundárnymi léziami makulárnej oblasti s použitím celého potrebného rozsahu diagnostického vybavenia bola diagnóza BS potvrdená len v 31,3 % prípadov.

2. Optická koherentná tomografia a autofluorescenčná registrácia sú nevyhnutným a dôležitým doplnkom k štandardnému súboru diagnostických štúdií vykonávaných v diagnostike BS, poskytujúce objektívne informácie o úrovni a povahe patologického procesu in vivo.

S.A. Borzenok, M.F. Shurygina, O.V. Khlebniková, V.A. Solomin

MNTK "Mikrochirurgia oka" pomenovaná po. akad. S.N. Fedorov" Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Lekársko-genetické výskumné centrum Ruskej akadémie lekárskych vied, Moskva

Shurygina Maria Fedorovna - postgraduálna študentka MNTK "Mikrochirurgia oka" pomenovaná po. S.N. Fedorov

Literatúra:

1. Gudzenko S.V., Khlebnikova O.V., Beklemisheva N.A. a iné.DNA diagnostika dedičných retinálnych abiotrofií spôsobených mutáciami v géne ABCA4 // Lekárska genetika. - 2006. - T. 5, č. 9. - S. 37-41.

2. Khvatova A.V., Mukhai M.B. Základné princípy lekárskeho a genetického poradenstva pre populáciu s dedičnou oftalmopatológiou v regióne Tver // Oftalmológia. - 2007. - T. 4, č. 4. - S. 55-62.

3. Kaplan J., Gerber S., Larget-Piet D. a kol. Gén pre Starg¬ardtovu chorobu (fundus flavimaculatus) mapuje krátke rameno chromozómu // Nat. Genet. - 1993. - Zv. 5. - S. 308-311.

4. Zolniková I.V., Rogatina E.V. Stargardtova dystrofia: klinický obraz, diagnóza, liečba // Lekár. - 2010. - Číslo 1. - S. 33-37.

5. Dedičné a vrodené ochorenia sietnice a zrakového nervu / vyd. A.M. Šamšinová. - M.: Medicína, 2001. - 528 s.

6. Klien B.A., Krill A.E. Fundus Flavimaculatus // American Journal of Ophthalmology. - 1967. - Sv. 64. - č. 1. - S. 3-23.

7. Krill A.E., Deutman A. Rôzne kategórie juvenilnej makulárnej degenerácie // Trans. Am. Ophtal. Soc. - 1972. - Sv. 70. - S. 220-245.

8. Michaelides M., Hunt D., Moore A. Genetika zdedených makulárnych dystrofií // Journal of Medical Genetics. - 2003. - Zv. 40. - S. 641-650.

9. Shershevskaya S.F. Hlavné formy primárnych a sekundárnych makulárnych dystrofií (klinika, diagnostika a niektoré morfologické problémy): abstrakt. dis. ...Dr. med. Sci. - Novokuzneck, 1970. - 30 s.

10. Shamshinova A.M. Lokálny elektroretinogram na klinike očných chorôb: abstrakt. dis. ...Dr. med. Sci. - M., 1989. - 42 s.

11. Gerth C., Zawadzki R.J., Choi S.S. Vizualizácia akumulácie lipofuscínu pri Stargardtovej makulárnej dystrofii pomocou optickej koherentnej tomografie s Fourierovou doménou s vysokým rozlíšením // Arch. Oftalmol. - 2007. - Zv. 125. - S. 575.

12. Delori F.C., Keihauer C., Sparrow J.R. Pôvod autofluorescencie fundusu // Atlas autofluorescenčného zobrazovania fundusu. - Springer, 2007. - S. 17-25.

13. Terapeutická oftalmológia: príručka pre lekárov / vyd. M.L. Krasnova, N.B. Shulpina. - M.: Medicína, 1985. - 558 s.

Je potešením hovoriť s Michailom: je inteligentný a dobre čítaný, má veľa koníčkov a dokáže hodiny hovoriť o hlavnej veci - automobilových pretekoch. Inteligentná tvár – zdobia ju okuliare. Pokojný, sebavedomý mladý muž, 18 rokov. A ešte zvláštnejšie je počúvať, čo hovorí.

Stargardtova dystrofia: cesta k slepote

„Moja vízia bola vždy slabá. Od detstva navštevujem očného lekára. Bral som to pokojne, okuliare mi neprekážali. A v 16 rokoch som si začal všímať, že v tme vidím horšie a horšie. Okrem toho niektoré oblasti videnia začali miznúť, doslova: tu vidím, tu nevidím. Úprimne povedané, bál som sa.

Návšteva vo vojenskom registračnom a odvodovom úrade tomu dala bodku. Lekárska komisia vydala verdikt: „Abiotrofia sietnice“.

Doma s rodičmi sme obrátili celý internet hore nohami, cez kamarátov sme dostali konzultácie od viacerých profesorov oftalmológov, našli sme prístup na kliniky v Izraeli, Nemecku, USA... Všade, kde sme si mysleli, že medicína dokáže čokoľvek, nám bolo povedané že nebola nádej na úspešný výsledok liečby.

Nemal som inú možnosť ako slepotu."

„Stargardtova abiotrofia je pomerne časté genetické ochorenie. Podľa štatistík sa vyskytuje u jedného z 20 000 ľudí. Len v Rusku je teda asi 7000 pacientov, ktorí kvôli tomu strácajú alebo už stratili zrak.

Žlto škvrnitý fundus, iný názov pre tento syndróm, sa zvyčajne prejavuje v dospievaní a ranom dospievaní - od 12 do 16 rokov. Strata zraku sa zvyčajne vyskytuje veľmi náhle - v Michailovom prípade tento proces trval iba šesť mesiacov.

Michail prišiel do UnikaMed vo veku 18 rokov, teda rok a pol po diagnóze. V tej chvíli už v tme nevidel prakticky nič, bol pozorovaný skotómy- strata oblastí videnia.

Bez korekcie pravé oko videlo 20%, ľavé - 15%. Po optickej korekcii bolo pravé oko 65 %, ľavé oko 55 %.

Dynamika vývoja procesu naznačovala úplnú stratu zraku vo veku 20 rokov.

Stargardtova degenerácia nie je rozsudkom smrti

„Pokračovali sme v hľadaní a na webovej stránke UnikaMed sme sa dočítali, že liečia Stargardtov syndróm! Bolo ťažké tomu uveriť, ale išli sme do Moskvy.

Po prvom sedení regeneračnej terapie som začal lepšie vidieť v tme, zlepšilo sa mi videnie. Zdalo sa mi, že niekto konečne umyl špinavé čelné sklo, ktoré bránilo vo výhľade. Fantastické!

Celkovo som mal zatiaľ tri sedenia – teraz si dávam pauzu. Po 6 mesiacoch budete musieť podstúpiť ďalší zákrok. Mimochodom, už som sa vrátil k motoršportu, vrátane nočných pretekov!“

„Samozrejme, v prípade Michaila neexistujú žiadne zázraky ani fantázia.

Stručne povedané, regeneračná terapia je založená na unikátnej bunkovej autológnej transplantácii, ktorá stimuluje obnovu sietnice (predpona „auto“ označuje transplantáciu, pri ktorej sa odoberajú bunky samotnému človeku a transplantujú sa mu).

Použitie metódy vykazuje pozitívny účinok takmer u všetkých pacientov. Zorné pole sa rozširuje a jeho ostrosť sa zlepšuje. A ak ochorenie nie je genetické alebo veľmi pokročilé, vždy vidíme výrazné zlepšenie zrakovej ostrosti a kvality.

Komplexné choroby, ako je Michailova, prestávajú postupovať. Zlepšuje sa stav sietnice a jej výživa. výrazne zlepšuje a vizuálna funkcia.

V Michailovom prípade tri mesiace po prvom sedení regeneračnej terapie skotómy zmizli a jeho ukazovatele videnia sa zmenili takto:

Bez optiky: pravé oko - 30%, ľavé - 25%

S vybranou optikou: pravé oko - 85%, ľavé oko - 75%.

Teraz, po troch liečebných sedeniach, Michail ešte nepotrebuje ďalšiu terapiu, ale o 6-8 mesiacov by sa mal vrátiť na vyšetrenie: bez ohľadu na to, aká magická sa táto metóda môže zdať, zatiaľ sa nikto nenaučil preprogramovať gény a udržať výsledok, liečba sa musí pravidelne opakovať."

Marina Yurievna, hlavná lekárka kliniky UnikaMed

Michailov prípad nie je ani zďaleka izolovaný: ľudia, ktorých iné kliniky odmietli, prichádzajú k nám do UnikaMed. A aj v štádiu slepoty sa mnohým z nich vďaka regeneračnej terapii vracia zrak.

Ako postup funguje?

Regeneračná terapia si nevyžaduje pobyt v nemocnici. Transplantácia bunkového materiálu sa vykonáva ambulantne do jedného dňa: pacient strávi na klinike 10-12 hodín.

Ale to, čo sa zvonku javí ako zázrak, je v skutočnosti výsledkom usilovnej práce.

Výroba transplantátu začína odberom kostnej drene. Potom sa pripravuje špeciálnym spôsobom. Postup prípravy buniek je veľmi zložitý. Vyžaduje si to špeciálne vybavenie, súčasnú účasť niekoľkých vynikajúcich bunkových biológov v procese a presné postupné vykonávanie série operácií.

Výsledný materiál sa podáva pacientovi špeciálnou technológiou v závislosti od jeho choroby a stavu zrakových orgánov.

Večer vás po vyšetrení u očného lekára prepustia domov až do ďalšieho zákroku. Interval medzi postupmi sa určuje individuálne, ale ich účinok je kumulatívny. A ak sú povedzme potrebné tri mesiace medzi prvým, druhým a tretím postupom, potom medzi tretím a štvrtým môže prejsť šesť mesiacov. A tak ďalej.

Medzi procedúrami vyžaduje liečba Stargardtovej choroby pravidelné sledovanie očného lekára, aby včas „zachytil“ prípadnú stratu zraku.

Samozrejme, je ľahšie dosiahnuť účinok pri liečbe choroby vo veľmi skorom štádiu, bez čakania na úplnú alebo čiastočnú stratu zraku. Ak si to všimnete videnie sa zhoršuje(najmä v tme alebo za súmraku), ak sa vám zúžilo zorné pole, ak sa vám farby začali zdať menej jasné, nájdite si čas na návštevu očného lekára.

Nevyliečiteľných chorôb je čoraz menej – a na klinike UnikaMed na to máme každú príležitosť. Regeneračná terapia vykazuje pozitívne výsledky nielen u pacientov so Stargardtovou chorobou, ale aj pri liečbe atrofie zrakového nervu, makulárnej degenerácie rôzneho charakteru a iných foriem.

Stargardtova degenerácia je dysfunkcia prevažne centrálnej časti sietnice (makuly). Toto ochorenie je charakterizované poškodením makuly sietnice, čo zase ohrozuje stratu centrálneho videnia. Makula je centrálnym bodom sietnice ľudského oka, kde sa sústreďujú lúče lámané rohovkou.

Je to makula, ktorá nám umožňuje jasne vidieť predmety a ľudí, ktorí nás obklopujú. Zvláštnosťou vizuálneho procesu zdravého človeka je, že odrazené lúče sú zamerané jasne v strede makuly, takéto videnie sa nazýva sto percent. Keď sa lúč lúčov odrazený rohovkou nachádza pred makulou, tento jav sa nazýva krátkozrakosť, a keď za ňou - ďalekozrakosť. Makula je zaoblená rovina umiestnená presne v strede sietnice, sfarbená do žlta.

Ochorenie, ktoré postihuje makulárnu oblasť sietnice oka, prvýkrát opísal oftalmológ z Nemecka Karl Stargardt začiatkom 20. storočia. Genetická predispozícia k abiotrofii sietnice sa dala dokázať až na konci 20. storočia. Štúdia odhalila, že príčinou Stargardtovej dystrofie je mutácia génu, ktorý je zodpovedný za produkciu proteínov životne dôležitých pre fotoreceptorové bunky.

Symptómy charakteristické pre abiotrofiu sietnice sa objavujú v pomerne mladom veku - do 20 rokov. Keď sa objavia prvé príznaky, včasná diagnostika a liečba ochorenia je mimoriadne dôležitá, inak hrozí, že sa človek stane invalidom (úplne stratí schopnosť vidieť) v mladom veku.

Stargardtov syndróm je charakterizovaný recesívnym spôsobom dedičnosti. To znamená, že aj keď sú rodičia nositeľmi patologicky nebezpečného génu, ich dieťa ho nevyhnutne nezdedí. Frekvencia dedičnosti tohto génu navyše nezávisí od pohlavia dieťaťa. Relatívne nedávno bolo dokázané, že Stargardtova dystrofia sa môže prenášať aj dominantným spôsobom. Ale v tomto prípade je šanca na rozvoj postihnutia oveľa menšia.

Hlavnou príčinou Stargardtovej dystrofie je génová mutácia, ktorá má za následok narušenie produkcie proteínu, ktorý má dôležitú funkciu – prenos energie do fotoreceptorových buniek umiestnených v makule. V dôsledku toho bunky trpiace nedostatkom energie začnú atrofovať, čo môže viesť k úplnej strate zraku.

Príznaky ochorenia závisia od typu Stargardtovho syndrómu, z ktorých sú dva. Prvý typ Stargardtovej makulárnej degenerácie je najbežnejší. Ide o ochorenie, ktoré sa prenáša dedične na mužov aj ženy. Už sa objavujú prvé príznaky vo veku šiestich rokov.

Pri skúmaní orgánov zraku sa objaví charakteristický obraz nazývaný „býčie oko“: na pigmentovom epiteli sietnice je viditeľná akumulácia hnedého pigmentu. Prejav symptómu býčieho oka je charakteristický pre takmer všetkých pacientov s prvým typom Stargardtovej makulárnej degenerácie. Ak sa s progresiou ochorenia neaplikuje vhodná liečba, zrak pacienta sa začne rýchlo zhoršovať. Ako prvé zlyhá farebné videnie – pacient prestane vidieť farby. Neskoré štádium Stargardtovej degenerácie je charakterizované takmer úplnou atrofiou fotoreceptorov umiestnených v makule.

Druhý typ Stargardtovej degenerácie sa vyznačuje neskorým nástupom príznakov ochorenia, v dôsledku čoho sa pacienti na problémy so zrakom sťažujú očnému lekárovi oveľa neskôr. Druhý typ Stargardtovej dystrofie postihuje nielen sietnicu oka, ale aj očný fundus, na ktorom sa tvoria početné škvrny.

Stargardtov syndróm sa okrem typov delí aj na formy. Existujú tri formy ochorenia:

1. centrálny.
2. pericentrálne.
3. zmiešané.

Pri centrálnej forme trpí centrálne videnie. Tento jav sa nazýva centrálny skotóm ("skotos" znamená "tma" v gréčtine). Pri pericentrálnej forme ochorenia je postihnuté periférne videnie. Najnebezpečnejšia forma je zmiešaná. Charakterizuje ju skotóm centrálneho videnia, ktorý postupne prechádza do periférneho videnia.

Diagnostika

Čím skôr sa pacient so svojím problémom obráti na oftalmológa, tým ľahšie sa prijmú opatrenia, ktoré zabránia úplnej strate zraku. Odbornú pomoc preto treba vyhľadať už v detskom veku, keď sa prvé príznaky a symptómy Stargardtovho syndrómu ešte len začínajú objavovať.

Súbor diagnostických opatrení na identifikáciu Stargardtovej dystrofie u pacienta zahŕňa nasledujúce typy štúdií:

• oftalmoskopia;
• perimetria;
• fluoresceínová angiografia;
• histologické vyšetrenie;
• molekulárna genetická analýza;
• PCR diagnostika.

Oftalmoskopia je vyšetrenie očného pozadia. Analýza sa vykonáva pomocou oftalmoskopu. S rozvojom abiotrofie sietnice môže oftalmoskopia zistiť prstenec s nízkou pigmentáciou, orámovaný ďalším prstencom, ktorý zahŕňa hyperpigmentované bunky. Tento jav sa nazýva "Býčie oko".

Perimetria je zameraná na určenie zorného poľa oka pacienta. Na analýzu sa používa špeciálny prístroj - obvod. Okrem toho je možné na analýzu pacientovi ukázať predmety rôznych farieb a sledovať reakciu jeho zrakových orgánov na ne. Ak sa objavia príznaky Stargardtovej degenerácie, perimetria môže diagnostikovať centrálny skotóm.

Fluoresceínová angiografia môže pomôcť diagnostikovať poruchy sietnice. Na vykonanie štúdie sa pacientovi intravenózne vstrekne špeciálny liek, fluoresceín, ktorý umožňuje izolovať vaskulárnu sieť oka. Výsledky štúdie zaznamenávajú špeciálne kamery. Prvá fotografia je urobená bez filtra.

Akákoľvek histologická štúdia je primárne zameraná na analýzu morfológie tkanív a orgánov. Pri abiotrofii sietnice môže histologické vyšetrenie odhaliť lipofuscín v strede fundusu, ako aj nápadnú kombináciu atrofovaných a hypertrofovaných buniek pigmentového epitelu.

Použitie molekulárnej genetickej analýzy v ranom veku umožňuje odhaliť patologicky nebezpečné génové mutácie ešte skôr, ako sa objavia prvé príznaky Stargardtovej dystrofie.

PCR diagnostika je dnes najefektívnejšou výskumnou metódou, ktorá sa používa na detekciu DNA vírusov a baktérií, ktoré sú patologicky nebezpečné pre ľudský organizmus. Pri Stargardtovej chorobe môže polymerázová reťazová reakcia detekovať nukleotidové substitúcie počas použitia špeciálnych DNA sond.

Liečba

Bohužiaľ, dnes je nemožné úplne vyliečiť dedičnú chorobu. Abiotrofia sietnice nie je výnimkou. Liečba Stargardtovej choroby môže byť zameraná iba na pomocné účinky, to znamená na odstránenie príznakov choroby a zabrániť úplnej strate zraku.

Súbor opatrení na liečbu Stargardtovej makulárnej degenerácie zahŕňa:

1. taurínové injekcie.
2. antioxidačné injekcie.
3. pentoxifylín.
4. kyselina nikotínová.
5. steroidy.
6. komplexná vitamínová terapia.

Okrem toho je možné použiť nasledujúce metódy liečby:

• lekárska elektroforéza;
• ultrazvuk;
• laserová stimulácia;
• revaskularizácia sietnice.

Elektroforéza liekov vám umožňuje zavádzať lieky pod kožu pacienta pomocou prúdu. Táto metóda vám umožňuje ušetriť na liekoch, pretože elektroforéza liekov vyžaduje oveľa menšiu dávku liekov na dosiahnutie požadovaného výsledku liečby. Približne v dvoch dňoch Po ukončení procedúry je liečivý liek úplne syntetizovaný telom.

Laserová stimulácia sietnice má trofický a reparačný účinok. Metóda revaskularizácie sietnice umožňuje transplantáciu svalových vlákien do makuly.

Prognóza a prevencia

K dnešnému dňu neexistuje účinná metóda na prevenciu dedičných chorôb.

Terapeutické opatrenia, ktoré sa používajú pri Stargardtovej chorobe, môžu len zastaviť proces straty zraku.

Pacient, u ktorého bola diagnostikovaná abiotrofia sietnice, by mal pravidelne navštevovať oftalmológa a nosiť slnečné okuliare.

Stargardtovu chorobu, ktorá je klasickým príkladom centrálnej pigmentovej degenerácie, opísal K. Stargardt (1909, 1913) začiatkom 20. storočia. ako dedičné ochorenie makulárnej oblasti, prejavujúce sa v detstve a mladom veku (7-20 rokov). Zmeny na očnom pozadí, aj keď sú polymorfné, sú charakterizované objavením sa pigmentovaných okrúhlych bodiek v oboch očiach, oblastí depigmentácie a atrofie pigmentového epitelu sietnice (RPE), v niektorých prípadoch typu „býčie oko“, často v kombinácii s belavými -žlté škvrny v paramakulárnej zóne. Podobný klinický obraz progresívnej degenerácie makulárnej oblasti sietnice u detí bol opísaný už v 19. storočí.

Zmeny vo forme žltkasto-bielych bodiek a pruhov so zmenami v makulárnej oblasti alebo bez nich označil A. Franceschetti ako „fundus flavimaculatus“. V literatúre sa pojmy „Stargardtova choroba“ a „fundus flavimaculatus“ často kombinujú (Stargardtova choroba/fundus flavimaculatus), čím sa zdôrazňuje predpokladaná jednota pôvodu a/alebo prechodu z jednej formy choroby (Stargardtova choroba) na inú ( fundus flavimaculatus) ako sa vyvíja .

Ak strata zraku spôsobená typickými dystrofickými zmenami v makule začína v prvých dvoch desaťročiach života, potom je vhodnejšie použiť termín „Stargardtova choroba“. Ak sa v neskoršom veku objavia zmeny v centrálnej a periférnej časti sietnice a ochorenie progreduje akútnejšie, potom sa odporúča používať termín „fundus flavimaculatus“.

Zistilo sa, že ide o heterogénnu skupinu chorôb s dedičným prenosom.

Príznaky (v poradí výskytu):

• Vo fovee - bez zmien alebo s redistribúciou pigmentu
• Oválne lézie typu "slimačia dráha" alebo bronzový reflex, ktoré môžu byť obklopené bielo-žltými škvrnami.
• "Geografická" atrofia môže mať vzhľad "býčieho oka".

Klasifikácia

Spolu s klasickým rozlíšením dvoch typov Stadgardtovej choroby, vrátane dystrofie makulárnej oblasti s fundus flavimaculatus a bez neho, bolo navrhnutých niekoľko ďalších klasifikácií na základe variácií v klinickom obraze fundusu.

Takže, K.G. Noble a R.E. Carr (1971) identifikoval štyri typy chorôb:

• Typ I - makulárna degenerácia bez škvŕn (škvrnitosť). Zraková ostrosť sa znižuje skoro.
• II - s parafoveálnym melírovaním,
• III - makulárna degenerácia s difúznym škvrnitosťou,
• Typ IV - difúzna škvrnitosť bez makulárnej degenerácie. Zraková ostrosť zostáva pomerne vysoká, pretože poškodenie sietnice neovplyvňuje oblasť fovey.

Genetický výskum

Stargardtova dystrofia sa najčastejšie dedí autozomálne recesívnym spôsobom, ale bolo popísaných mnoho rodín, v ktorých sa choroba prenáša autozomálne dominantným spôsobom. Existuje názor, že dominantný typ dedičnosti je charakteristický hlavne pre typy III a IV Stargardtovej choroby.

Pozičné klonovanie identifikovalo génový lokus spôsobujúci ochorenie pre Stargardtovu chorobu exprimovaný vo fotoreceptoroch, ktorý bol nazvaný ABCR. Ukázalo sa, že ABCR je v sekvencii identický s ľudským RmP génom.

Proteín RmP je integrálny membránový glykoproteín s molekulovou hmotnosťou 210 kDa, ktorý je lokalizovaný pozdĺž okraja diskov vonkajších segmentov zrakových buniek. Ukázalo sa, že RmP patrí do ABC superrodiny transportérov kaziet viažucich ATP, ktoré stimulujú hydrolýzu ATP a ovplyvňujú pohyb špecifických substrátov cez bunkové membrány závislý od ATP.

Zistilo sa, že gény pre niekoľko členov nadrodiny transportérov ABC sa podieľajú na vývoji množstva dedičných ochorení ľudskej sietnice. Pri autozomálne dominantnom type dedičnosti Stargardtovej choroby sa teda ukázala lokalizácia mutovaných génov na chromozómoch 13q a 6ql4 a zmapoval sa gén pre novú dominantnú formu Stargardtovho ochorenia sietnice (možno súvisiace s typom IV). chromozóm 4p medzi markermi D4S1582 a D4S2397.

Ľudský gén RmP je mapovaný medzi markermi D1S424 a D1S236 na lp chromozóme (Ip21-pl3). Sú tam lokalizované aj gény pre najčastejšiu autozomálne recesívnu formu Stargardtovej dystrofie a fundus flavimaculatus a lokalizácia génu pre autozomálne recesívnu formu retinitis pigmentosa RP19 je určená medzi markermi D1S435-D1S236 na lp chromozóme. V štúdii S.M. Azarian a kol. (1998) stanovili úplnú štruktúru tenkého intrónu-exónu génu ABCR.

Imunofluorescenčná mikroskopia a analýza Western blot ukázali, že ABCR je prítomný vo foveálnych a perifoveálnych čapoch, čo naznačuje, že strata centrálneho videnia pri Stargardtovej dystrofii môže byť priamym dôsledkom degenerácie foveálneho kužeľa spôsobenej mutáciami v géne ABCR.

Tiež sa zistilo, že mutácie ABCR sú prítomné v subpopulácii pacientov s neexsudatívnou vekom podmienenou degeneráciou makuly (AMD) a dystrofiou kužeľovej tyčinky, čo naznačuje prítomnosť geneticky podmieneného rizika rozvoja AMD u príbuzných pacientov s Stargardt choroba. Nie všetci výskumníci však podporujú toto tvrdenie, hoci niet pochýb o tom, že fenotypové a genotypové prejavy Stargardtovej choroby a AMD sú spojené s mutáciami génu ABCR.

J.M. Rozet a kol. (1999), skúmajúc rodinu, ktorá medzi svojich členov zahŕňala pacientov s retinitis pigmentosa aj Stargardtovou chorobou, ukázali, že heterozygotnosť génu ABCR vedie k rozvoju Stargardtovej dystrofie a homozygotnosť vedie k rozvoju retinitis pigmentosa.

Výsledky genetických štúdií z posledných rokov teda naznačujú, že napriek zjavným rozdielom v klinickom obraze retinitis pigmentosa, Stargardtovej choroby, fundus flavimaculatus a AMD ide o alelické poruchy lokusu ABCR.

Široká škála fenotypových prejavov Stargardtovej dystrofie a vek záchytu klinických príznakov (od prvej do siedmej dekády života), pozorovaných aj v jednej rodine, sťažuje diferenciálnu diagnostiku a prognózu zmien zrakovej ostrosti. Angiografické údaje, anamnéza, znížená vizuálna funkcia, zmenené komponenty kužeľa v ERG, špecifiká zmien v lokálnom a multifokálnom ERG pomáhajú pri stanovení diagnózy.

V posledných rokoch sú teda výsledky genetických štúdií čoraz dôležitejšie pre diagnostiku. Takže, G.A. Fishman a kol. (1999), ktorí vyšetrili veľkú skupinu pacientov so Stargardtovou dystrofiou a fundus flavimaculatus s mutáciami génu ABCR, ukázali, že variabilita fenotypových prejavov určitým spôsobom závisí od variácií v špecifickej sekvencii aminokyselín. Na základe výsledkov fluoresceínovej angiografie, oftalmoskopie, elektroretinografických a perimetrických štúdií identifikovali tri fenotypy chorôb

• Jeden z týchto fenotypov je charakterizovaný spolu s atrofickým poškodením makuly objavením sa perifoveálnych žltkastobielych škvŕn, absenciou tmavého cievnatka a normálnou amplitúdou ERG vĺn. V tomto fenotype bola identifikovaná zmena sekvencie v exóne 42 génu ABCR, pozostávajúca z nahradenia glycínu glutamínom (Gly]961Glu).
• Druhý fenotyp bol charakterizovaný tmavou cievnatkou a žlto-bielymi škvrnami difúznejšie rozptýlenými po funduse, ale nezistila sa žiadna substitúcia Glyl961Glu.
• Vo fenotype s výraznými atrofickými zmenami v RPE a zníženými tyčinkovými a kužeľovými ERG sa mutácia ABCR našla iba u jedného pacienta zo 7.

Vzhľadom na skutočnosť, že mutácie ABCR sú sprevádzané rôznymi fenotypovými prejavmi, predpokladá sa, že pokroky v identifikácii korelácií medzi špecifickými génovými mutáciami a klinickými fenotypmi uľahčia poradenstvo pacientom ohľadom prognózy zrakovej ostrosti.

Všetky tieto štúdie sú zamerané nielen na odhalenie jemných mechanizmov genetických ochorení sietnice, ale aj na hľadanie ich možných terapií.

Klinický obraz

priama viditeľnosť

Pri fundus flavimaculatus nemusí byť zorné pole zmenené, najmä v prvých dvoch desaťročiach života; u všetkých pacientov so Stargardtovou chorobou sa zistia relatívne alebo absolútne centrálne skotómy rôznych veľkostí v závislosti od distribúcie procesu v makulárnej oblasti .

Farebné videnie

Väčšina pacientov so Stargardtovou chorobou typu I má deuteranopiu; pri Stargardtovej chorobe typu II sú poruchy farebného videnia výraznejšie a nemožno ich klasifikovať. Zdá sa, že typ farebnej abnormality závisí od toho, ktorý typ čapíkov sa prevažne podieľa na patologickom procese, preto pri fundus flavimaculatus nemusí byť farebné videnie zmenené alebo sa môže pozorovať červeno-zelená dichromázia.

Tmavá adaptácia

Podľa O. Geliskena, J.J. De Jaey (1985) zo 43 pacientov so Stargardtovou chorobou a fundus flavimaculatus, 4 mali zvýšený konečný prah citlivosti na svetlo, 10 nemalo žiadny kužeľový segment krivky adaptácie na tmu.

Citlivosť priestorového kontrastu

Pri Stargardtovej dystrofii je zmenená v celom frekvenčnom rozsahu s výrazným poklesom v oblasti stredných priestorových frekvencií a jej úplnou absenciou v oblasti vysokých priestorových frekvencií – vzor dystrofie kužeľa.

Citlivosť na kontrast on- a off-aktivita systému kužeľa, hodnotená časom senzomotorickej reakcie po prezentácii stimulu tmavšieho a svetlejšieho ako pozadie, chýbajú v centrálnej oblasti sietnice s určitým zachovaním off-senzitivity v zóna 10° od stredu.

Elektroretinografia a elektrookulografia

Z elektrofyziologických metód sú v diagnostike a diferenciálnej diagnostike ochorení makulárnej oblasti sietnice najinformatívnejšie elektroretinografia a elektrookulografia.
Podľa literatúry je v počiatočných štádiách Stargardtovej dystrofie a fundus flavimaculatus, všeobecné alebo ganzfeldovo ERG normálne. Použitie rôznych metodických techník elektroretinografie však umožňuje posúdiť tému funkčných porúch v sietnici na úrovni jej jednotlivých vrstiev a úsekov.

Pri zaznamenávaní lokálneho ERG (LERG) pomocou LED namontovanej v sacej šošovke sú teda biopotenciály makulárnej oblasti subnormálne už v počiatočnom štádiu Stargardtovej dystrofie, na rozdiel od normálnych amplitúd ganzfeldovho ERG. Ako proces postupuje, LERH klesá, až kým úplne nezmizne. Iní autori tiež zaznamenali zvýšenie maximálnej latencie a zníženie amplitúd lokálnych foveálnych odpovedí; u 64 % pacientov s fundus flavimaculatus so zrakovou ostrosťou 20/20 - 20/30.

Použitie zonálnej elektroretinografie umožnilo zistiť inhibíciu reakcie vonkajšej vrstvy sietnice (fotoreceptory) nielen v makulárnej zóne, ale aj v paramakulárnej a periférnej časti v počiatočných štádiách Stargardtovej choroby, zatiaľ čo proximálne vrstvy sietnice boli zachované.

Pokles amplitúd a- a 1a ERG vĺn v rôznych zónach sietnice (centrum, paracentrum, periféria) poukazuje na generalizovanú léziu celej fotoreceptorovej vrstvy oboch systémov (kužeľa a tyčinky) už v prvom štádiu ochorenia. . Vývoj procesu je sprevádzaný šírením patologických zmien hlboko do sietnice, čo sa prejavuje zvýšením frekvencie detekcie a závažnosti zmien vo všetkých zložkách ERG.

Avšak už v počiatočných (I-II) štádiách Stargardtovej choroby je odhalený väčší stupeň supresie komponentov ERG kužeľa v porovnaní s komponentmi tyčinky.

Podľa P. A. Blacharského (1988) je po dlhodobej adaptácii na tmu (45 min) u pacientov s fundus flavimaculatus zaznamenaný väčší (29 %) stupeň poklesu fotopických zložiek ERG ako u zdravých jedincov. Skotopické ERG odpovede mierne klesajú, len o 6-10%. Podľa J. B. M. Moloneyho a kol. (1983), supresia kužeľového ERG bola zistená u 100 % vyšetrovaných a pokles tyčinkového ERG u 50 %.

R. Itabashi a kol. (1993) prezentovali výsledky štúdie veľkej skupiny pacientov so Stargardtovou chorobou, porovnávajúc stupeň inhibície rôznych zložiek ERG.

Podľa klasifikácie navrhnutej K.G. Noble a R.E. Sugg (1971), bolo identifikovaných niekoľko skupín pacientov podľa štádií ochorenia: 1-4. Priemerné amplitúdy všetkých zložiek ERG boli pod normálnymi hodnotami s výraznejšími zmenami v kužeľovom systéme sietnice. Fotopická b-vlna bola 57,4 % normálnej, skotopická b-vlna bola 77,9 %, odozva na „biely“ blikajúci stimul 32 Hz bola 78,9 %, a-vlna bola 87,7 %, b-vlna bola 95,8 %. normálneho. Najväčší pokles všetkých zložiek ERG bol pozorovaný u pacientov skupiny 3.

Zmenili sa aj parametre časovania; predĺženie špičkového času je najvýraznejšie pre a-vlnu, najmä u pacientov skupiny 3. Toto štádium je charakterizované aj najčastejšou detekciou subnormálneho koeficientu svetlo-tma EOG (73,5 %). Prognóza pre pacientov v skupine 3 je podľa autorov najnepriaznivejšia.

Pozorovanie pacientov počas 7-14 rokov umožnilo sledovať dynamiku elektrofyziologických parametrov v porovnaní s klinickým procesom. Výraznejšie oftalmoskopické zmeny boli sprevádzané poklesom elektroretinografických aj elektrookulografických parametrov. Tieto výsledky sú v súlade s názorom iných výskumníkov, ktorí na základe elektroretinografických a histologických údajov naznačujú počiatočnú léziu v RPE vo fundus flavimaculatus a ďalšie poškodenie retinálnych fotoreceptorov pri Stargardtovej dystrofii.

Vo výsledkoch elektrookulografie sú v literatúre určité nezrovnalosti. Najčastejšie je normálny alebo mierne znížený EOG zaznamenaný u väčšiny pacientov s fundus flavimaculatus a Stargardtovou dystrofiou. Viacerí výskumníci však zaznamenali vysoké percento subnormálneho EOG na základe Ardenovho koeficientu: u 75 – 80 % pacientov s FF. Malo by sa vziať do úvahy, že väčšina publikácií uvádza výsledky vyšetrení malých skupín pacientov: od 3 do 29.

G.A. Fishman (1976, 1979) urobil koreláciu medzi štádiami fundus flavimaculatus a nálezmi EOG. Ukázal, že pri ochorení štádia I-II u všetkých vyšetrených pacientov nebol EOG zmenený (28/28), zatiaľ čo v štádiách III-IV bol u 90 % pacientov subnormálny. Podľa G.A. Fishman et al (1976 1977 1979), iba ak je patologickým procesom ovplyvnená významná oblasť sietnice, bude EOG abnormálny. Ďalší výskumníci tiež zaznamenali absenciu EOG zmien u veľkej väčšiny pacientov s fundus flavimaculatus. Je možné, že výsledky výskumu sú ovplyvnené rozdielmi v metodologických postupoch, napriek snahám o ich štandardizáciu.

Elektrofyziologické štúdie teda s väčšou pravdepodobnosťou odhalia prítomnosť a závažnosť zmien v systémoch kužeľa a tyčiniek sietnice, ako aj zhodnotia stav RPE, než pomôžu pri diferenciálnej diagnostike Stargardtovej choroby a fundus flavimaculatus.

Odlišná diagnóza

Klinický obraz niektorých dedičných chorôb môže byť podobný ako pri Stargardtovej chorobe. Takéto ochorenia zahŕňajú dominantnú progresívnu foveálnu dystrofiu, dystrofiu kužeľa a kužeľa (retinitis pigmentosa), juvenilnú retinoschízu. Atrofická makulárna degenerácia bola opísaná pri rôznych spinocerebrálnych a cerebrálnych spastických poruchách, vrátane oligopontocerebrálnej atrofie. Podobné morfologické nálezy boli opísané pri nededičných ochoreniach, napríklad chlorochínovej retinopatii alebo očných prejavoch ťažkej toxikózy tehotenstva.

S. Merin (1993) na základe rozdielov v obraze očného pozadia, veku, začiatku ochorenia a údajov z funkčných výskumných metód identifikoval dva hlavné typy Stargardtovej choroby.

Stargardtova choroba typu I

Tento typ najviac zodpovedá pôvodne opísanej Stargardtovej chorobe. Ide o juvenilnú dedičnú makulárnu degeneráciu, ktorej klinické prejavy sa pozorujú u detí vo veku 6-12 rokov. Chlapci a dievčatá ochorejú rovnako často, dedičný prenos sa uskutočňuje podľa autozomálneho recesívneho typu.

Ochorenie sa prejavuje bilaterálne a symetricky. V pokročilých štádiách foveálny reflex chýba. Zmeny na úrovni retinálneho pigmentového epitelu (RPE) sa javia ako centrálny zhluk hnedastého pigmentu, obklopený oblasťami hyper- a depigmentácie. Klinický obraz pripomína volské oko.

Fluoresceínová angiografia potvrdzuje typický fenomén býčieho oka. Tmavé centrum neprepúšťajúce fluoresceín je obklopené širokým kruhom hypofluorescenčných bodiek, po ktorých zvyčajne nasleduje ďalší kruh hyperpigmentácie. Tento obraz sa vysvetľuje zvýšením množstva pigmentu v centrálnej zóne fundusu, atrofiou susedných buniek RPE a kombináciou atrofie a hypertrofie pigmentového epitelu. Neprítomnosť fluoresceínu v makulárnej oblasti sa nazýva „tichá cievnatka“ alebo tmavá cievnatka a vysvetľuje sa akumuláciou kyslých mukopolysacharidov v RPE. Podľa D.A. Klein a A.E. Krill (1967), fenomén býčieho oka sa zisťuje takmer u všetkých pacientov so Stargardtovou chorobou typu I.

S progresiou ochorenia sa zraková ostrosť znižuje, čo vedie k rozvoju slabého videnia. Ak v počiatočných štádiách ochorenia zostanú ERG a EOG v norme, v pokročilých štádiách sa odozvy kužeľového systému podľa údajov ERG znížia a ukazovatele EOG sa stanú stredne subnormálnymi. V dôsledku poškodenia prevažne kužeľového systému majú pacienti aj zhoršené farebné videnie, často typu deuteranopie.

Pri histologickom vyšetrení dvoch očí pacientky s typickou Stargardtovou chorobou I. typu, ktorá zomrela na následky autonehody, R.C. Eagl a kol. (1980) zistili významnú variabilitu vo veľkosti buniek RPE – od 14 do 83 μm. Veľké bunky RPE tvorili granulovanú látku, ktorá svojou ultraštruktúrou, autofluorescenčnými a histochemickými vlastnosťami zodpovedala patologickému (abnormálnemu) lipofuscínu. Množstvo melanínu bolo znížené a melanínové granule boli posunuté smerom dovnútra bunky

V neskorších štádiách Stargardtovej choroby sa odhalí vymiznutie väčšiny fotoreceptorov a RPE buniek z makulárnej oblasti sietnice. Zároveň boli niektoré bunky RPE v štádiu degenerácie s akumuláciou lipofuscínu, na okrajoch oblastí atrofie bola pozorovaná hyperplázia buniek RPE.

F. Schutt a kol. (2000) ukázali, že pri ochoreniach sietnice spojených s intenzívnou akumuláciou lipofuscínu, vrátane Stargardtovej choroby, AMD a starnutia sietnice, retinoidná fluorescenčná zložka lipofuscínu A2-E (N-retinylidén-N-retinyl) hrá úlohu pri dysfunkcii RPE -etanol -amín). Oslabuje degradačnú funkciu lyzozómov a zvyšuje intralyzozomálne pH buniek RPE, čo vedie k strate ich membránovej integrity. Okrem lyzozomotropných vlastností sú ukázané fotoreaktívne vlastnosti A2-E a jeho fototoxicita.

Stargardtova choroba typu II

Na rozdiel od typu I, okrem typických zmien v makulárnej oblasti sietnice, sú vo funduse mnohopočetné a rozšírené FF škvrny, ktoré môžu dosiahnuť rovník. Ochorenie začína o niečo neskôr, aj keď to môže byť spôsobené tým, že pokles zrakovej ostrosti pri Stargardtovej chorobe typu II nastáva pomalšie a v dôsledku toho sa pacienti obracajú na očného lekára neskôr. Vzhľadom na to, že pri Stargardtovej chorobe typu II je viac zmien za hranicami makulárnej oblasti, elektrofyziologické údaje sa líšia od údajov pri type I.

V ERG sú teda odozvy tyčového systému výrazne znížené. Vo väčšej miere sa menia aj ukazovatele EOG. Prítomnosť žltkastých škvŕn vo vysokom percente prípadov mimo makulárnej oblasti (makuly) sťažuje jasné odlíšenie Stargardtovej choroby od FF.

Fundus flavimaculatus

Fundus flavimaculatus alebo žltý škvrnitý fundus sa spravidla kombinuje so Stargardtovou chorobou a nie je bežný ako izolovaná forma ochorenia sietnice. V typických („čistých“) prípadoch pacienti nemajú prakticky žiadne príznaky ochorenia. Zraková ostrosť, farebné videnie a zorné pole sú v rámci normálnych limitov. Adaptácia na tmu môže byť normálna alebo mierne znížená. V očnom pozadí sú makula a periféria sietnice nezmenené, iba medzi foveou a rovníkom sú viditeľné viaceré sivasté alebo žltkasté škvrny rôznych tvarov: okrúhle, oválne, predĺžené, v tvare čiarky alebo rybieho chvosta, ktoré sa môžu zlúčiť alebo byť umiestnené oddelene od seba, byť malé - 200-300 mikrónov alebo 3-5 krát viac. Počas dynamického pozorovania sa môže zmeniť farba, tvar a veľkosť týchto škvŕn. Škvrny, spočiatku žltkasté a jasne ohraničené, môžu po niekoľkých rokoch zošedieť s nejasnými hranicami alebo zmiznúť.

Súčasne sa obraz odhalený fluoresceínovou angiografiou mení: oblasti s hyperfluorescenciou sa stávajú hypofluorescenčné. V ďalších štádiách vývoja ochorenia sa atrofia RPE prejavuje ako vymiznutie jednotlivých škvŕn a ich nahradenie nepravidelnými oblasťami hypofluorescencie.
Podobné zmeny v škvrnách s fundus flavimaculatus (FF) sú charakteristické pre oba typy Stargardtovej choroby, avšak pri „čistej forme“ FF sú menej výrazné.

Nástup ochorenia a s najväčšou pravdepodobnosťou čas jeho zistenia nezávisí od veku. Predpokladá sa autozomálne recesívny typ dedičnosti FF, ale v niektorých prípadoch nie je možné určiť dedičnú povahu tejto patológie.