Immunodeficienza umana (primaria, secondaria), cause e trattamento. Stati di immunodeficienza causati dalla morte degli immunociti

- Si tratta di malattie del sistema immunitario che si manifestano nei bambini e negli adulti, non sono associate a difetti genetici e sono caratterizzate dallo sviluppo di processi patologici infettivi e infiammatori ripetuti e protratti che difficilmente rispondono al trattamento etiotropico. Assegna la forma acquisita, indotta e spontanea di immunodeficienze secondarie. I sintomi sono dovuti a una diminuzione dell'immunità e riflettono una lesione specifica di un particolare organo (sistema). La diagnosi si basa sull'analisi del quadro clinico e sui dati degli studi immunologici. Il trattamento utilizza vaccinazione, terapia sostitutiva, immunomodulatori.

informazioni generali

Le immunodeficienze secondarie sono disturbi immunitari che si sviluppano nel tardo periodo postnatale e non sono associati a difetti genetici, si verificano sullo sfondo di una reattività inizialmente normale del corpo e sono dovuti a uno specifico fattore causale che ha causato lo sviluppo di un difetto nel sistema immunitario sistema.

I fattori causali che portano a un'immunità compromessa sono diversi. Tra questi vi sono gli effetti avversi a lungo termine di fattori esterni (ambientali, infettivi), avvelenamento, effetti tossici dei farmaci, sovraccarico psico-emotivo cronico, malnutrizione, lesioni, interventi chirurgici e gravi malattie somatiche che portano all'interruzione del sistema immunitario, a diminuzione della resistenza corporea e sviluppo di malattie autoimmuni e neoplasie.

Il decorso della malattia può essere latente (reclami e sintomi clinici sono assenti, la presenza di immunodeficienza viene rilevata solo in uno studio di laboratorio) o attivo con segni di un processo infiammatorio sulla pelle e sul tessuto sottocutaneo, tratto respiratorio superiore, polmoni, genito-urinario sistema, apparato digerente e altri organi. Contrariamente ai cambiamenti transitori dell'immunità, nell'immunodeficienza secondaria, i cambiamenti patologici persistono anche dopo l'eliminazione dell'agente eziologico della malattia e il sollievo dell'infiammazione.

Cause

Una varietà di fattori eziologici, sia esterni che interni, può portare a una diminuzione pronunciata e persistente delle difese immunitarie dell'organismo. L'immunodeficienza secondaria si sviluppa spesso con un esaurimento generale del corpo. La malnutrizione prolungata con una carenza nella dieta di proteine, acidi grassi, vitamine e microelementi, malassorbimento e scomposizione dei nutrienti nel tratto digestivo portano all'interruzione dei processi di maturazione dei linfociti e riducono la resistenza del corpo.

Gravi lesioni traumatiche dell'apparato muscolo-scheletrico e degli organi interni, ustioni estese, gravi interventi chirurgici, di norma, sono accompagnati da perdita di sangue (insieme al plasma, si perdono proteine ​​​​del sistema del complemento, immunoglobuline, neutrofili e linfociti) e il rilascio di ormoni corticosteroidi destinati a mantenere le funzioni vitali (circolazione sanguigna, respirazione, ecc.) inibisce ulteriormente il lavoro del sistema immunitario.

Una pronunciata violazione dei processi metabolici nel corpo nelle malattie somatiche (glomerulonefrite cronica, insufficienza renale) e disturbi endocrini (diabete, ipo e ipertiroidismo) porta all'inibizione della chemiotassi e dell'attività fagocitaria dei neutrofili e, di conseguenza, all'immunodeficienza secondaria con la comparsa di focolai infiammatori di varia localizzazione ( più spesso si tratta di piodermite, ascessi e flemmoni).

L'immunità diminuisce con l'uso prolungato di alcuni farmaci che hanno un effetto inibitorio sul midollo osseo e sull'ematopoiesi, interrompendo la formazione e l'attività funzionale dei linfociti (citostatici, glucocorticoidi, ecc.). Le radiazioni hanno un effetto simile.

Nelle neoplasie maligne, il tumore produce fattori immunomodulatori e citochine, con conseguente diminuzione del numero di linfociti T, aumento dell'attività delle cellule soppressori e inibizione della fagocitosi. La situazione è esacerbata dalla generalizzazione del processo tumorale e delle metastasi al midollo osseo. Le immunodeficienze secondarie si sviluppano spesso nelle malattie autoimmuni, nell'avvelenamento acuto e cronico, nelle persone senili, con prolungato sovraccarico fisico e psico-emotivo.

Sintomi di immunodeficienze secondarie

Le manifestazioni cliniche sono caratterizzate dalla presenza nel corpo di una malattia infiammatoria purulenta infettiva cronica resistente alla terapia etiotropica sullo sfondo di una diminuzione della difesa immunitaria. Le modifiche possono essere transitorie, temporanee o irreversibili. Assegna forme indotte, spontanee e acquisite di immunodeficienze secondarie.

La forma indotta comprende disturbi che si verificano a causa di specifici fattori causali (raggi X, uso prolungato di citostatici, ormoni corticosteroidi, lesioni gravi e operazioni chirurgiche estese con intossicazione, perdita di sangue), nonché in gravi patologie somatiche (diabete mellito, epatite , cirrosi, insufficienza renale cronica) e tumori maligni.

Nella forma spontanea, il fattore eziologico visibile che ha causato la violazione della difesa immunitaria non è determinato. Clinicamente, in questa forma, si riscontra la presenza di patologie croniche, difficili da trattare e spesso esacerbate delle prime vie respiratorie e dei polmoni (sinusiti, bronchiectasie, polmoniti, ascessi polmonari), dell'apparato digerente e delle vie urinarie, della cute e del tessuto sottocutaneo ( foruncoli, foruncoli, ascessi e flemmoni) causati da patogeni opportunisti. La sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) causata dall'infezione da HIV è stata isolata in una forma acquisita separata.

La presenza di immunodeficienza secondaria in tutte le fasi può essere giudicata dalle manifestazioni cliniche generali del processo infettivo e infiammatorio. Può essere febbre o febbre di basso grado prolungata, linfonodi ingrossati e loro infiammazione, dolore ai muscoli e alle articolazioni, debolezza generale e affaticamento, diminuzione delle prestazioni, raffreddori frequenti, tonsillite ripetuta, sinusite cronica spesso ricorrente, bronchite, polmonite ripetuta, condizioni settiche , ecc. Allo stesso tempo, l'efficacia della terapia antibatterica e antinfiammatoria standard è bassa.

Diagnostica

L'identificazione delle immunodeficienze secondarie richiede un approccio integrato e la partecipazione al processo diagnostico di vari medici specialisti: un allergologo-immunologo, ematologo, oncologo, specialista in malattie infettive, otorinolaringoiatra, urologo, ginecologo, ecc. Ciò tiene conto del quadro clinico della malattia , che indica la presenza di un'infezione cronica difficile da trattare e l'individuazione di infezioni opportunistiche causate da patogeni opportunisti.

È necessario studiare lo stato immunitario del corpo utilizzando tutti i metodi disponibili utilizzati in allergologia e immunologia. La diagnosi si basa sullo studio di tutte le parti del sistema immunitario coinvolte nella protezione del corpo dagli agenti infettivi. Allo stesso tempo, vengono studiati il ​​\u200b\u200bsistema fagocitico, il sistema del complemento, le sottopopolazioni di linfociti T e B. La ricerca viene effettuata conducendo test del primo livello (indicativo), che consente di identificare gravi violazioni generali dell'immunità e del secondo livello (aggiuntivo) con l'identificazione di un difetto specifico.

Quando si eseguono studi di screening (test di livello 1 che possono essere eseguiti in qualsiasi laboratorio diagnostico clinico), è possibile ottenere informazioni sul numero assoluto di leucociti, neutrofili, linfociti e piastrine (si verificano sia leucopenia che leucocitosi, linfocitosi relativa, VES elevata), proteine livelli e immunoglobuline sieriche G, A, M ed E, completano l'attività emolitica. Inoltre, possono essere eseguiti i test cutanei necessari per rilevare l'ipersensibilità di tipo ritardato.

Un'analisi approfondita dell'immunodeficienza secondaria (test di livello 2) determina l'intensità della chemiotassi dei fagociti, la completezza della fagocitosi, le sottoclassi di immunoglobuline e gli anticorpi specifici contro antigeni specifici, la produzione di citochine, induttori di cellule T e altri indicatori. L'analisi dei dati ottenuti dovrebbe essere effettuata solo tenendo conto delle condizioni specifiche del paziente, comorbidità, età, presenza di reazioni allergiche, disturbi autoimmuni e altri fattori.

Trattamento delle immunodeficienze secondarie

L'efficacia del trattamento delle immunodeficienze secondarie dipende dalla correttezza e dalla tempestività dell'identificazione del fattore eziologico che ha causato la comparsa di un difetto nel sistema immunitario e dalla possibilità della sua eliminazione. Se si verifica una violazione dell'immunità sullo sfondo di un'infezione cronica, vengono prese misure per eliminare i focolai di infiammazione utilizzando farmaci antibatterici, tenendo conto della sensibilità del patogeno nei loro confronti, un'adeguata terapia antivirale, l'uso di interferoni, ecc. Se il il fattore causale è la malnutrizione e il beri-beri, vengono prese misure per sviluppare la giusta dieta con una combinazione equilibrata di proteine, grassi, carboidrati, oligoelementi e le calorie necessarie. Vengono inoltre eliminati i disordini metabolici esistenti, viene ripristinato il normale stato ormonale, viene eseguito un trattamento conservativo e chirurgico della malattia di base (patologia endocrina, somatica, neoplasie).

Una componente importante del trattamento dei pazienti con immunodeficienza secondaria è la terapia immunotropica che utilizza l'immunizzazione attiva (vaccinazione), il trattamento sostitutivo con prodotti sanguigni (somministrazione endovenosa di plasma, massa leucocitaria, immunoglobulina umana), nonché l'uso di farmaci immunotropi (immunostimolanti) . L'opportunità di prescrivere un particolare agente terapeutico e la selezione del dosaggio viene effettuata da un allergologo-immunologo, tenendo conto della situazione specifica. Con la natura transitoria dei disturbi immunitari, il rilevamento tempestivo dell'immunodeficienza secondaria e la selezione del trattamento corretto, la prognosi della malattia può essere favorevole.

Gli stati di immunodeficienza o immunodeficienza sono un gruppo di varie condizioni patologiche caratterizzate da una violazione del sistema immunitario umano, contro le quali i processi infettivi e infiammatori si ripetono molto più spesso, sono difficili e durano più a lungo del solito. Sullo sfondo dell'immunodeficienza nelle persone di qualsiasi fascia di età, si formano malattie gravi difficili da trattare. A causa del corso di questo processo, possono formarsi neoplasie cancerose che mettono in pericolo la vita.

Questa condizione, a seconda delle cause di occorrenza, può essere ereditaria e acquisita. Ciò significa che la malattia colpisce spesso i neonati. L'immunodeficienza secondaria si forma sullo sfondo di molti fattori, tra cui traumi, interventi chirurgici, situazioni stressanti, fame e cancro. A seconda del tipo di malattia, possono comparire vari sintomi che indicano danni agli organi interni e ai sistemi di una persona.

La diagnosi di funzione immunitaria compromessa si basa su esami del sangue generali e biochimici. Il trattamento è individuale per ciascun paziente e dipende dai fattori che hanno influenzato l'insorgenza di questa condizione, nonché dal grado di manifestazione dei segni caratteristici.

Eziologia

Ci sono molte ragioni per il verificarsi di uno stato di immunodeficienza e sono convenzionalmente suddivise in diversi gruppi. Il primo sono i disturbi genetici, mentre la malattia può manifestarsi dalla nascita o in tenera età. Il secondo gruppo comprende complicazioni da una vasta gamma di condizioni patologiche o malattie.

Esiste una classificazione degli stati di immunodeficienza, che è divisa in base ai fattori a causa dei quali si è formata questa condizione:

• l'immunodeficienza primaria è causata da una malattia genetica. Può essere trasmesso dai genitori ai figli o si verifica a causa di una mutazione genetica, motivo per cui non esiste un fattore ereditario. Tali condizioni sono spesso diagnosticate nei primi vent'anni di vita di una persona. L'immunodeficienza congenita accompagna la vittima per tutta la vita. Spesso porta alla morte, a causa di vari processi infettivi e complicazioni da essi;
• l'immunodeficienza secondaria è una conseguenza di molte condizioni e malattie. Una persona può ammalarsi di questo tipo di disturbo immunitario per i motivi sopra indicati. Si verifica più volte più spesso del primario;
• l'immunodeficienza combinata grave è estremamente rara ed è congenita. I bambini muoiono a causa di questo tipo di malattia nel primo anno di vita. Ciò è dovuto alla diminuzione del numero o alla disfunzione dei linfociti T e B, che sono localizzati nel midollo osseo. Questa condizione combinata differisce dai primi due tipi, in cui è interessato solo un tipo di cellula. Il trattamento di un tale disturbo ha successo solo se viene rilevato in modo tempestivo.

Sintomi

Poiché la classificazione della malattia comprende diversi tipi di disturbi, l'espressione di sintomi specifici differirà a seconda della forma. I segni di immunodeficienza primaria sono lesioni frequenti del corpo umano da processi infiammatori. Tra loro:

• ascesso;

Inoltre, l'immunodeficienza nei bambini è caratterizzata da problemi digestivi: mancanza di appetito, diarrea persistente e vomito. Ci sono ritardi nella crescita e nello sviluppo. Le manifestazioni interne di questo tipo di malattia includono - e la milza, i cambiamenti nella composizione del sangue - il numero e la diminuzione.

Nonostante il fatto che l'immunodeficienza primaria venga spesso diagnosticata durante l'infanzia, ci sono diversi segni caratteristici che indicano che un adulto può avere questo tipo di disturbo:

• frequenti attacchi di otite, natura purulenta e sinusite più di tre volte l'anno;
• decorso grave del processo infiammatorio nei bronchi;
• infiammazione ricorrente della pelle;
• diarrea ricorrente;
• il verificarsi di malattie autoimmuni;
• trasferire almeno due volte l'anno di gravi processi infettivi.

I sintomi dell'immunodeficienza secondaria sono quei segni che sono caratteristici della malattia che l'ha provocata. In particolare, si notano i sintomi della lesione:

• tratto respiratorio superiore e inferiore;
• strati superiori e più profondi della pelle;
• organi del tratto gastrointestinale;
• sistema genito-urinario;
• sistema nervoso. Allo stesso tempo, una persona avverte stanchezza cronica, che non scompare nemmeno dopo un lungo riposo.

Spesso le persone sperimentano un leggero aumento della temperatura corporea, convulsioni convulsive e lo sviluppo di infezioni generalizzate che colpiscono diversi organi e sistemi interni. Tali processi rappresentano una minaccia per la vita umana.

Le immunodeficienze combinate sono caratterizzate da ritardo dello sviluppo fisico nei bambini, un alto livello di suscettibilità a vari processi infettivi e infiammatori e diarrea cronica.

Complicazioni

A seconda del tipo di malattia, possono svilupparsi diversi gruppi di conseguenze del trattamento prematuro del disturbo sottostante. Le complicanze dell'immunodeficienza nei bambini possono essere:

• vari processi infettivi ricorrenti con alta frequenza, di natura virale, fungina o batterica;
• la formazione di disturbi autoimmuni, durante i quali il sistema immunitario agisce contro il corpo;
• alta probabilità di insorgenza di varie malattie del cuore, del tratto gastrointestinale o del sistema nervoso;
• neoplasie oncologiche.

Conseguenze dell'immunodeficienza secondaria:

• polmonite;
• ascessi;
• infezione del sangue.

Indipendentemente dalla classificazione della malattia, con diagnosi e trattamento tardivi, si verifica un esito fatale.

Diagnostica

Le persone con stati di immunodeficienza hanno segni pronunciati che sono malati. Ad esempio, aspetto doloroso, pallore della pelle, presenza di malattie della pelle e degli organi ENT, forte tosse, occhi infiammati con aumento della lacrimazione. La diagnosi è principalmente finalizzata all'identificazione del tipo di malattia. Per fare ciò, lo specialista deve condurre un esame approfondito e un esame del paziente. Dopotutto, la tattica del trattamento dipende da quale sia la malattia, acquisita o ereditaria.

La base delle misure diagnostiche sono vari esami del sangue. L'analisi generale fornisce informazioni sul numero di cellule del sistema immunitario. Un cambiamento nella quantità di uno di essi indica la presenza di uno stato di immunodeficienza in una persona. Per determinare il tipo di disturbo viene effettuato uno studio delle immunoglobuline, cioè la quantità di proteine ​​nel sangue. Viene effettuato lo studio del funzionamento dei linfociti. Inoltre, viene eseguita un'analisi per confermare o negare la patologia genetica, nonché la presenza dell'HIV. Dopo aver ricevuto tutti i risultati del test, lo specialista stabilisce la diagnosi finale: immunodeficienza combinata primaria, secondaria o grave.

Trattamento

Per selezionare le tattiche più efficaci per il trattamento dell'immunodeficienza primaria, è necessario determinare l'area in cui si è verificato il disturbo nella fase diagnostica. In caso di carenza di immunoglobuline, ai pazienti vengono somministrate iniezioni (per tutta la vita) di plasma o siero da donatori, che contengono gli anticorpi necessari. A seconda della gravità del disturbo, la frequenza delle procedure endovenose può variare da una a quattro settimane. Con complicanze di questo tipo di malattia, vengono prescritti antibiotici, in combinazione con l'assunzione di farmaci antibatterici, antivirali e antimicotici.

Prevenzione

Poiché l'immunodeficienza congenita si forma sullo sfondo di disturbi genetici, è impossibile evitarla con misure preventive. Le persone devono seguire alcune regole per evitare il ripetersi di infezioni:

• non effettuare l'uso a lungo termine di antibiotici;
• sottoporsi tempestivamente alle vaccinazioni consigliate dagli specialisti;
• seguire scrupolosamente tutte le norme di igiene personale;
• arricchire la dieta con vitamine;
• rifiutare il contatto con persone fredde.

La prevenzione dell'immunodeficienza secondaria comprende la vaccinazione, a seconda delle prescrizioni del medico, i contatti sessuali protetti, il trattamento tempestivo delle infezioni croniche, l'esercizio moderato, una dieta razionale, l'assunzione di corsi di terapia vitaminica.

Se si verificano manifestazioni di condizioni di immunodeficienza, è necessario consultare immediatamente uno specialista.

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Riso. 4.49. Dinamica del contenuto del virus stesso e degli anticorpi contro due delle sue proteine ​​nel sangue delle persone infettate dal virus dell'immunodeficienza umana

Cellule T, che consente loro di evitare la pressione dell'immunità delle cellule T. Pertanto, la risposta immunitaria cellulare non è in grado di eliminare il virus dal corpo a causa dell'elevata adattabilità del virus basata sulla variabilità. Anche le cellule NK sono inefficaci, sebbene non siano oggetto di infezione diretta con il virus.

La dinamica del contenuto di antigeni virali nella circolazione funge da riflesso della relazione tra l'infezione da HIV e il macroorganismo.

E anticorpi antivirali (Fig. 4.49). Impulso di antigenemia nel primo periodo di sviluppo L'infezione da HIV (2-8 settimane dopo l'infezione) riflette l'intensa replicazione dei virus che hanno invaso le cellule. Con un sistema immunitario intatto dell'ospite, ciò provoca la produzione di anticorpi neutralizzanti (principalmente verso le proteine ​​di superficie gp120, gp41, gruppo-antigene gag specifico p17), che possono essere rilevati dall'aumento del titolo anticorpale sierico verso questi antigeni, a partire dall'ottava settimana dal momento dell'infezione. Tale cambiamento nella circolazione dell'antigene alla presenza di anticorpi nel flusso sanguigno è indicato come " sieroconversione". Gli anticorpi contro le proteine ​​dell'involucro (env) persistono per tutta la malattia, mentre gli anticorpi specifici per il bavaglio scompaiono in determinate fasi del suo sviluppo e gli antigeni virali riappaiono nel flusso sanguigno. Contemporaneamente all'accumulo di anticorpi contro gli antigeni virali nel siero del sangue, aumenta la concentrazione di tutte le immunoglobuline sieriche, comprese le IgE.

Gli anticorpi circolanti sono in grado di neutralizzare i virus liberi

E legare le sue proteine ​​solubili. Quando si risponde a gp120, questo è più rilevante per gli anticorpi specifici per l'epitopo immunodominante. 303-337 localizzato nel terzo dominio ipervariabile (V3) della molecola. Ciò è supportato dal fatto che gli anticorpi somministrati passivamente possono prevenire l'infezione da HIV. Gli anticorpi neutralizzanti, in particolare quelli diretti contro la gp120, possono bloccare le infezioni.

cellule. Questo probabilmente gioca un ruolo nel contenimento iniziale dell'infezione da HIV e in una certa misura determina il lungo periodo di latenza caratteristico di questa malattia. Allo stesso tempo, l'attività effettrice di questi anticorpi è limitata e il loro ruolo protettivo nell'infezione da HIV non può essere considerato provato.

Formazione di immunodeficienza nella sindrome da immunodeficienza acquisita

(vedi tabella 4.20)

La causa principale dell'immunodeficienza nell'AIDS è la morte delle cellule T CD4+. L'ovvia ragione della morte delle cellule infette è l'effetto citopatogeno del virus. In questo caso, le cellule muoiono per il meccanismo della necrosi a causa di una violazione dell'integrità della loro membrana. Pertanto, quando le cellule del sangue sono infettate dall'HIV, il numero di cellule T CD4+, a partire dal 3° giorno, diminuisce bruscamente contemporaneamente al rilascio di virioni nel mezzo. La popolazione di cellule T CD4+ della mucosa intestinale ne risente di più.

Oltre a questo meccanismo di morte delle cellule infette nell'AIDS, viene rilevato un alto livello di apoptosi. La sconfitta del collegamento delle cellule T del sistema immunitario supera significativamente quella prevista in base alla stima del numero di cellule infette. Negli organi linfoidi, non più del 10-15% dei linfociti T CD4+ è infetto e nel sangue questo numero è solo dell'1%; tuttavia, una percentuale molto maggiore di linfociti T CD4+ va incontro ad apoptosi. Oltre alle cellule infette, una parte significativa delle cellule non infette dal virus, principalmente linfociti T CD4+ specifici per gli antigeni dell'HIV, apopta (fino al 7% di queste cellule). Gli induttori dell'apoptosi sono le proteine ​​gp120 e la proteina regolatrice Vpr, che sono attive in forma solubile. La proteina gp120 abbassa il livello della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e aumenta il livello delle proteine ​​pro-apoptotiche p53, Bax, Bak. La proteina Vpr interrompe l'integrità della membrana mitocondriale, spostando Bcl-2. C'è un'uscita dai mitocondri dei citocromi e l'attivazione della caspasi 9, che porta all'apoptosi delle cellule T CD4+, comprese quelle non infette, ma specifiche dell'HIV.

L'interazione della proteina virale gp120 con la glicoproteina di membrana CD4+ dei linfociti T è la causa di un altro processo che si verifica durante l'infezione da HIV ed è coinvolto nella morte e nell'inattivazione funzionale delle cellule ospiti: la formazione del sincizio. Come risultato dell'interazione di gp120 e CD4, le cellule si fondono con la formazione di una struttura multinucleare che non è in grado di svolgere le normali funzioni ed è condannata a morte.

Tra le cellule infettate dall'HIV, solo i linfociti T e i megacariociti muoiono, essendo esposti all'azione citopatogena o entrando nell'apoptosi. Né i macrofagi né le cellule epiteliali o di altro tipo infettate dal virus perdono vitalità, sebbene la loro funzione possa essere compromessa. La disfunzione può essere causata non solo dall'HIV in quanto tale, ma anche dalle sue proteine ​​isolate, ad esempio, gp120 o il prodotto genetat p14. Sebbene l'HIV non sia in grado di causare la trasformazione maligna dei linfociti (a differenza di HTLV-1, per esempio), la proteina tat (p14) è coinvolta nell'induzione del sarcoma di Kaposi nell'infezione da HIV.

Una forte diminuzione del contenuto di linfociti T CD4+ è il segno di laboratorio più evidente dell'infezione da HIV e della sua evoluzione in AIDS. Condizionale

il limite del contenuto di queste cellule, che di solito è seguito dalle manifestazioni cliniche dell'AIDS, è di 200-250 cellule per 1 μl di sangue (in termini relativi, circa il 20%). Il rapporto CD4/CD8 al picco della malattia scende a 0,3 o meno. Durante questo periodo, la linfopenia generale appare con una diminuzione del contenuto non solo di CD4+, ma anche di cellule CD8+ e linfociti B. La risposta dei linfociti ai mitogeni e la gravità delle reazioni cutanee agli antigeni comuni continuano a diminuire fino alla completa anergia. Ai vari motivi dell'incapacità delle cellule T effettrici di eliminare l'HIV si aggiunge l'elevata mutabilità dell'HIV, con la formazione di nuovi epitopi non riconosciuti dalle cellule T citotossiche.

Naturalmente, i disordini delle cellule T e dei processi T-dipendenti dominano tra i disordini immunologici nell'AIDS. I fattori che determinano tali violazioni includono:

– riduzione della conta dei CD4+ T-helper a causa della loro morte;

– indebolimento delle funzioni CD4+ cellule T sotto l'influenza dell'infezione e dell'azione dei prodotti solubili dell'HIV, in particolare gp120;

– squilibrio demografico Cellule T con uno spostamento del rapporto Th1/Th2 verso Th2, mentre la protezione dal virus è promossa da processi Th1-dipendenti;

– induzione regolatoria Cellule T con proteina gp120 e proteina p67 associata all'HIV.

Una diminuzione della capacità del corpo di difendersi influisce sia sui suoi fattori cellulari che su quelli umorali. Di conseguenza, si forma un'immunodeficienza combinata, che rende il corpo vulnerabile agli agenti infettivi, compresi i patogeni opportunistici (da qui lo sviluppo di infezioni opportunistiche). La carenza di immunità cellulare svolge un ruolo nello sviluppo dei tumori linfotropici e la combinazione di immunodeficienza e azione di alcune proteine ​​dell'HIV svolge un ruolo nello sviluppo del sarcoma di Kaposi.

Manifestazioni cliniche di immunodeficienza nell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana e sindrome da immunodeficienza acquisita

Le principali manifestazioni cliniche dell'AIDS sono lo sviluppo di malattie infettive, principalmente opportunistiche. Le seguenti malattie sono le più caratteristiche dell'AIDS: polmonite causata da Pneumocystis carinii; diarrea causata da criptosporidio, toxoplasma, giardia, amebe; strongiloidiasi e toxoplasmosi del cervello e dei polmoni; candidosi del cavo orale e dell'esofago; criptococcosi, disseminata o localizzata nel sistema nervoso centrale; coccidioidomicosi, istoplasmosi, mucormicosi, aspergillosi di varia localizzazione; infezioni da micobatteri atipici di varia localizzazione; batteriemia da salmonella; infezione da citomegalovirus dei polmoni, del sistema nervoso centrale, del tratto digestivo; infezione erpetica della pelle e delle mucose; Infezione da virus di Epstein-Barr; infezione multifocale da Papovavirus con encefalopatia.

Un altro gruppo di processi patologici associati all'AIDS sono i tumori, che differiscono da quelli non associati all'AIDS in quanto si sviluppano in età più giovane del solito (fino a 60 anni). Con l'AIDS si sviluppano spesso il sarcoma di Kaposi e i linfomi non Hodgkin, localizzati principalmente nel cervello.

Lo sviluppo del processo patologico è facilitato da alcune reazioni di macrorganismi provocate dall'infezione da HIV. Pertanto, l'attivazione delle cellule T CD4+ in risposta all'azione degli antigeni virali contribuisce all'effetto citopatogeno, in particolare all'apoptosi dei linfociti T. La maggior parte delle citochine prodotte dalle cellule T e dai macrofagi favoriscono la progressione dell'infezione da HIV. Infine, la componente autoimmune gioca un ruolo importante nella patogenesi dell'AIDS. Si basa sull'omologia tra le proteine ​​dell'HIV e alcune proteine ​​del corpo, ad esempio tra le molecole gp120 e MHC. Tuttavia, questi disturbi, pur aggravando l'immunodeficienza, non formano sindromi autoimmuni specifiche.

Già nella fase preclinica dell'infezione da HIV, diventa necessario utilizzare metodi diagnostici immunologici. A tale scopo, vengono utilizzati test di immunoassorbimento enzimatico per determinare la presenza di anticorpi contro le proteine ​​​​dell'HIV nel siero del sangue. I sistemi di test esistenti si basano sul test degli anticorpi immunoassorbenti in fase solida (ELISA). Inizialmente, i kit di test sono stati utilizzati utilizzando lisati virali come materiale antigenico. Successivamente, le proteine ​​ricombinanti dell'HIV e i peptidi sintetici che riproducono epitopi che interagiscono con gli anticorpi sierici delle persone con infezione da HIV hanno iniziato ad essere utilizzati per questo scopo.

A causa della responsabilità estremamente elevata dei medici che traggono conclusioni sull'infezione da HIV sulla base di test di laboratorio, è pratica comune ripetere i test per gli anticorpi (a volte utilizzando metodi alternativi, come l'immunoblotting, vedere la sezione 3.2.1.4), nonché il rilevamento di virus utilizzando la reazione a catena della polimerasi.

La cura dell'AIDS si basa sull'uso di farmaci antivirali, tra i quali il più utilizzato è la zidovudina, che agisce da antimetabolita. Sono stati raggiunti successi nel controllo del decorso dell'AIDS, che aumenta significativamente l'aspettativa di vita dei pazienti. Il principale approccio terapeutico è l'uso di antimetaboliti dell'acido nucleico nella variante della terapia antiretrovirale altamente attiva. Terapia antiretrovirale ad alta attività-HAART). Un'aggiunta efficace alla terapia antiretrovirale è l'uso di preparati di interferone, nonché il trattamento di malattie concomitanti e infezioni virali che contribuiscono alla progressione dell'AIDS.

Il tasso di mortalità per AIDS è ancora del 100%. La causa più comune di morte sono le infezioni opportunistiche, in particolare la polmonite da pneumocystis. Altre cause di morte sono tumori associati, danni al sistema nervoso centrale e all'apparato digerente.

4.7.3. Immunodeficienze secondarie

Stati di immunodeficienza secondaria - si tratta di violazioni della difesa immunitaria dell'organismo dovute all'azione di fattori induttori non ereditari (Tabella 4.21). Non sono forme nosologiche indipendenti, ma accompagnano solo malattie o l'azione di fattori immunotossici. In misura maggiore o minore, disturbi del sistema immunitario

theta sono associati alla maggior parte delle malattie e ciò complica notevolmente la determinazione del posto delle immunodeficienze secondarie nello sviluppo della patologia.

Tabella 4.21. Le principali differenze tra immunodeficienze primarie e secondarie

Spesso è difficile differenziare il contributo dei fattori ereditari e delle influenze induttive allo sviluppo dei disordini immunitari. In ogni caso, la risposta agli agenti immunotossici dipende da fattori ereditari. Un esempio delle difficoltà nell'interpretare la base dei disturbi immunitari possono essere le malattie classificate come "bambini spesso malati". La base della sensibilità all'infezione, in particolare al virus respiratorio, è una costituzione immunologica geneticamente (poligenicamente) determinata, sebbene agenti patogeni specifici agiscano come fattori eziologici. Tuttavia, il tipo di costituzione immunologica è influenzato da fattori ambientali e malattie pregresse. Il significato pratico dell'esatto isolamento dei componenti ereditari e acquisiti della patogenesi della deficienza immunologica aumenterà con lo sviluppo di metodi per un effetto terapeutico differenziato su queste forme di immunodeficienze, compresi i metodi di terapia cellulare adattativa e terapia genica.

La base delle immunodeficienze non causate da difetti genetici può essere:

– morte delle cellule del sistema immunitario - totale o selettiva;

– disfunzione degli immunociti;

– predominanza sbilanciata dell'attività delle cellule regolatorie e dei fattori soppressori.

4.7.3.1. Stati di immunodeficienza causati dalla morte degli immunociti

Esempi classici di tali immunodeficienze sono i disordini immunitari causati dall'azione delle radiazioni ionizzanti e dei farmaci citotossici.

I linfociti sono tra le poche cellule che rispondono all'azione di una serie di fattori, in particolare il danno al DNA, mediante lo sviluppo dell'apoptosi. Questo effetto si manifesta sotto l'azione delle radiazioni ionizzanti e di molti citostatici utilizzati nel trattamento dei tumori maligni (ad esempio il cisplatino, che viene introdotto nella doppia elica del DNA). La ragione dello sviluppo dell'apoptosi in questi casi è l'accumulo di rotture non riparate registrate dalla cellula con la partecipazione della chinasi ATM (vedi Sezione 4.7.1.5), da cui il segnale arriva in diverse direzioni, inclusa la proteina p53. Questa proteina è responsabile dell'attivazione dell'apoptosi, il cui significato biologico è proteggere un organismo multicellulare a costo della morte di singole cellule portatrici di malattie genetiche che sono irte del rischio di malignità cellulare. Nella maggior parte delle altre cellule (solitamente cellule a riposo), questo meccanismo è contrastato dalla protezione contro l'apoptosi a causa dell'aumentata espressione delle proteine ​​​​Bcl-2 e Bcl-XL.

Immunodeficienze da radiazioni

Già nel primo decennio dopo la scoperta delle radiazioni ionizzanti, fu scoperta la loro capacità di indebolire la resistenza alle malattie infettive e ridurre selettivamente il contenuto di linfociti nel sangue e negli organi linfoidi.

L'immunodeficienza da radiazioni si sviluppa immediatamente dopo l'irradiazione del corpo. L'azione delle radiazioni è dovuta principalmente a due effetti:

– violazione delle barriere naturali, principalmente delle mucose, che porta ad un maggiore accesso al corpo dei patogeni;

– danno selettivo ai linfociti, così come a tutte le divisioni

cellule, comprese le cellule progenitrici del sistema immunitario e le cellule coinvolte nella risposta immunitaria.

L'oggetto di studio dell'immunologia delle radiazioni è principalmente il secondo effetto. La morte cellulare da radiazioni è realizzata da due meccanismi: mitotico e interfase. La causa della morte mitotica è un danno non riparato al DNA e all'apparato cromosomico, che impedisce l'implementazione delle mitosi. La morte in interfase colpisce le cellule a riposo. La sua causa è lo sviluppo dell'apoptosi mediante meccanismo dipendente da p53/ATM (vedi sopra).

Se la sensibilità di tutti i tipi cellulari alla mitosi è approssimativamente la stessa (D0 è di circa 1 Gy), allora i linfociti sono molto più sensibili alla morte interfasica rispetto a tutte le altre cellule: la maggior parte di loro muore se irradiata a dosi di 1-3 Gy, mentre cellule di altri tipi muoiono a dosi superiori a 10 Gy. L'elevata radiosensibilità dei linfociti è dovuta, come già accennato, ad un basso livello di espressione dei fattori antiapoptotici Bcl-2 e Bcl-XL. Diverse popolazioni e sottopopolazioni di linfociti differiscono in modo insignificante nella loro sensibilità all'apoptosi (le cellule B sono in qualche modo più sensibili dei linfociti T; D0 per esse è rispettivamente di 1,7–2,2 e 2,5–3,0 Gy). Nel processo di linfopoiesi, sensibile

La resistenza agli effetti citotossici varia a seconda del livello di espressione dei fattori anti-apoptotici nelle cellule: è massima durante i periodi di selezione cellulare (per i linfociti T - lo stadio dei timociti corticali CD4+ CD8+, D0 - 0,5–1,0 Gy ). La radiosensibilità è elevata nelle cellule a riposo, aumenta inoltre nelle fasi iniziali dell'attivazione e quindi diminuisce drasticamente. Il processo di espansione proliferativa dei linfociti è caratterizzato da un'elevata radiosensibilità e, all'ingresso nella proliferazione, le cellule che sono state esposte alle radiazioni in precedenza e portano rotture del DNA non riparate possono morire. Le cellule effettrici formate, in particolare le plasmacellule, sono resistenti alle radiazioni (D0 - decine di Gy). Allo stesso tempo, le cellule della memoria sono radiosensibili approssimativamente nella stessa misura dei linfociti naive. Le cellule immunitarie innate sono radioresistenti. Solo i periodi della loro proliferazione durante lo sviluppo sono radiosensibili. L'eccezione sono le cellule NK, così come le cellule dendritiche (muoiono a dosi di 6-7 Gy), che, in termini di radiosensibilità, occupano una posizione intermedia tra le altre cellule linfoidi e mieloidi.

Sebbene le cellule mieloidi mature e le reazioni da esse mediate siano radioresistenti, nelle prime fasi dopo l'irradiazione, è proprio l'insufficienza delle cellule mieloidi, principalmente neutrofili, causata dalla compromissione da radiazioni dell'ematopoiesi, che si manifesta al massimo. Le sue conseguenze colpiscono i granulociti neutrofili prima e più gravemente, in quanto popolazione di cellule con lo scambio più rapido del pool di cellule mature. Ciò porta ad un forte indebolimento della prima linea di difesa, il cui carico durante questo periodo aumenta in modo significativo a causa della violazione delle barriere e dell'ingresso incontrollato di agenti patogeni e altri agenti estranei nel corpo. L'indebolimento di questo legame di immunità è la principale causa di morte per radiazioni nelle prime fasi successive all'irradiazione. Nei periodi successivi, le conseguenze del danno ai fattori dell'immunità innata sono molto più deboli. Le manifestazioni funzionali dell'immunità innata sono esse stesse resistenti all'azione delle radiazioni ionizzanti.

Più del 90% delle cellule linfoidi muore nei topi 3-4 giorni dopo l'irradiazione a dosi di 4-6 Gy e gli organi linfoidi si svuotano. L'attività funzionale delle cellule sopravvissute è ridotta. L'homing dei linfociti è bruscamente disturbato: la loro capacità di migrare nel processo di riciclaggio verso organi linfoidi secondari. Le risposte immunitarie adattative a queste dosi sono attenuate in base al grado di radiosensibilità delle cellule che mediano queste risposte. Nella massima misura, quelle forme di risposta immunitaria risentono dell'azione delle radiazioni, il cui sviluppo richiede l'interazione di cellule radiosensibili. Pertanto, la risposta immunitaria cellulare è più radioresistente di quella umorale e la formazione di anticorpi timo-indipendenti è più radioresistente della risposta umorale timo-dipendente.

Dosi di radiazioni comprese tra 0,1 e 0,5 Gy non causano danni ai linfociti periferici e spesso hanno un effetto stimolante sulla risposta immunitaria, grazie alla capacità diretta dei quanti di radiazioni,

generando specie reattive dell'ossigeno, attivano le vie di segnalazione nei linfociti. L'effetto immunostimolante delle radiazioni, soprattutto in relazione alla risposta IgE, si manifesta naturalmente durante l'irradiazione dopo l'immunizzazione. Si ritiene che in questo caso l'effetto stimolante sia dovuto alla radiosensibilità relativamente più elevata delle cellule T regolatorie che controllano questa forma di risposta immunitaria rispetto alle cellule effettrici. L'effetto stimolante delle radiazioni sulle cellule dell'immunità innata si manifesta anche a dosi elevate, soprattutto in relazione alla capacità delle cellule di produrre citochine (IL-1, TNF α, ecc.). Oltre all'effetto stimolante diretto delle radiazioni sulle cellule, la manifestazione dell'effetto di amplificazione è facilitata dalla stimolazione di queste cellule da parte dei prodotti di agenti patogeni che entrano nel corpo attraverso barriere danneggiate. Tuttavia, l'aumento dell'attività delle cellule dell'immunità innata sotto l'influenza delle radiazioni ionizzanti non è adattativo e non fornisce una protezione adeguata. A questo proposito prevale l'effetto negativo dell'irradiazione, che si manifesta nella soppressione (a dosi superiori a 1 Gy) della risposta immunitaria adattativa antigene-specifica (Fig. 4.50).

Già nel periodo di sviluppo della devastazione del tessuto linfoide, si attivano i processi di recupero. Il recupero avviene in due modi principali. Da un lato, i processi di linfopoiesi vengono attivati ​​​​a causa della differenziazione di tutti i tipi di linfociti dalle cellule staminali ematopoietiche. Nel caso della linfopoiesi T, a questo si aggiunge lo sviluppo di linfociti T da precursori intratimici. In questo caso, la sequenza degli eventi si ripete in una certa misura,

7 Dendritico

Timociti midollari 3

1 corticale

timociti 0,5-1,0 Gy