Azione antiipossica: che cos'è? Antihypoxants: un elenco di farmaci. Antiossidanti (farmaci)

Gli antiipossativi sono farmaci che possono prevenire, ridurre o eliminare le manifestazioni di ipossia mantenendo il metabolismo energetico in una modalità sufficiente a mantenere la struttura e l'attività funzionale della cellula almeno a un livello minimo accettabile.

Uno dei processi patologici universali a livello cellulare in tutte le condizioni critiche è la sindrome ipossica. In condizioni cliniche, l'ipossia "pura" è rara, il più delle volte complica il decorso della malattia di base (shock, massiccia perdita di sangue, insufficienza respiratoria di varia natura, insufficienza cardiaca, coma, reazioni colaptoidi, ipossia fetale durante la gravidanza, parto, anemia , interventi chirurgici e così via).

Il termine "ipossia" si riferisce a condizioni in cui l'apporto di O2 nella cellula o il suo utilizzo in essa è insufficiente per mantenere una produzione energetica ottimale.

La carenza di energia alla base di qualsiasi forma di ipossia porta a cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente simili in vari organi e tessuti. I cambiamenti irreversibili e la morte cellulare durante l'ipossia sono causati dall'interruzione di molte vie metaboliche nel citoplasma e nei mitocondri, dall'insorgenza di acidosi, dall'attivazione dell'ossidazione dei radicali liberi, dal danno alle membrane biologiche, che colpisce sia il doppio strato lipidico che le proteine di membrana, compresi gli enzimi. Allo stesso tempo, l'insufficiente produzione di energia nei mitocondri durante l'ipossia provoca lo sviluppo di vari cambiamenti avversi, che a loro volta interrompono le funzioni dei mitocondri e portano a una carenza energetica ancora maggiore, che alla fine può causare danni irreversibili e morte cellulare.

La violazione dell'omeostasi energetica della cellula come collegamento chiave nella formazione della sindrome ipossica pone il compito della farmacologia di sviluppare mezzi che normalizzino il metabolismo energetico.

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Cosa sono gli antiipossativi?

I primi antiipossativi altamente efficaci furono creati negli anni '60. Il primo farmaco di questo tipo fu la gutimina (guaniltiourea). La modifica della molecola di gutimina ha mostrato la particolare importanza della presenza di zolfo nella sua composizione, poiché la sua sostituzione con O2 o selenio ha completamente rimosso l'effetto protettivo della gutimina durante l'ipossia. Pertanto, ulteriori ricerche sono andate verso la creazione di composti contenenti zolfo e hanno portato alla sintesi di un amtizolo antiipossante ancora più attivo (3,5-diammino-1,2,4-tiadiazolo).

La nomina di amtizol nei primi 15-20 minuti dopo una massiccia perdita di sangue nell'esperimento ha portato a una diminuzione della quantità di debito di ossigeno e ad un'attivazione abbastanza efficace di meccanismi compensatori protettivi, che hanno contribuito a una migliore tolleranza della perdita di sangue sullo sfondo di un diminuzione critica del volume del sangue circolante.

L'uso dell'amtizolo in ambito clinico ha portato a una conclusione simile sull'importanza della sua somministrazione precoce per aumentare l'efficacia della terapia trasfusionale per la massiccia perdita di sangue e prevenire gravi disturbi negli organi vitali. In tali pazienti, dopo l'uso di amtizol, l'attività motoria è aumentata precocemente, la mancanza di respiro e la tachicardia sono diminuite, il flusso sanguigno è tornato alla normalità. È interessante notare che nessuno dei pazienti ha avuto complicanze purulente dopo interventi chirurgici. Ciò è dovuto alla capacità dell'amtizolo di limitare la formazione di immunosoppressione post-traumatica e ridurre il rischio di complicanze infettive di gravi lesioni meccaniche.

Amtizol e gutimin causano effetti protettivi pronunciati dell'ipossia aspiratoria. L'amtizol riduce l'apporto di ossigeno ai tessuti e quindi migliora le condizioni dei pazienti operati, aumenta la loro attività motoria nel primo periodo postoperatorio.

Gutimin mostra un chiaro effetto nefroprotettivo nell'ischemia renale nell'esperimento e nella clinica.

Pertanto, il materiale sperimentale e clinico fornirà una base per le seguenti conclusioni generalizzanti.

Farmaci come gutimin e amtizol hanno un vero effetto protettivo in condizioni di carenza di ossigeno di varia origine, che crea le basi per il successo dell'attuazione di altri tipi di terapia, la cui efficacia aumenta sullo sfondo dell'uso di antiipoxanti, che è spesso cruciale per salvare la vita del paziente in situazioni critiche.
Gli antiipossativi agiscono a livello cellulare, non sistemico. Ciò si esprime nella possibilità di mantenere le funzioni e la struttura di vari organi in condizioni di ipossia regionale, interessando solo i singoli organi.
L'uso clinico degli antiipoxanti richiede uno studio approfondito dei meccanismi della loro azione protettiva al fine di chiarire ed espandere le indicazioni per l'uso, lo sviluppo di nuovi farmaci più attivi e possibili combinazioni.

Il meccanismo d'azione di gutimin e amtizol è complesso e non completamente compreso. Nell'attuazione dell'azione antiipossica di questi farmaci, sono importanti una serie di punti:

Diminuzione della richiesta di ossigeno del corpo (organo), che, a quanto pare, si basa sull'uso economico dell'ossigeno. Ciò può essere dovuto all'inibizione delle specie di ossidazione non fosforilanti; in particolare, è stato riscontrato che la gutimina e l'amtizolo sono in grado di sopprimere i processi di ossidazione microsomiale nel fegato. Questi antiipoxanti inibiscono anche le reazioni di ossidazione dei radicali liberi in vari organi e tessuti. L'economizzazione di O2 può verificarsi anche come risultato di una diminuzione totale del controllo respiratorio in tutte le cellule.
Mantenimento della glicolisi in condizioni di rapida autolimitazione durante l'ipossia dovuta all'accumulo di eccesso di lattato, allo sviluppo di acidosi e all'esaurimento della riserva di NAD.
Mantenimento della struttura e della funzione dei mitocondri durante l'ipossia.
Protezione delle membrane biologiche.

Tutti gli antiipoxanti in una certa misura influenzano i processi di ossidazione dei radicali liberi e il sistema antiossidante endogeno. Questa influenza consiste in un'azione antiossidante diretta o indiretta. L'azione indiretta è inerente a tutti gli antiipoxanti, mentre l'azione diretta può essere assente. Un effetto antiossidante indiretto e secondario deriva dall'azione principale degli antiipoxanti: mantenere un potenziale energetico sufficientemente elevato delle cellule in carenza di O2, che a sua volta previene gli spostamenti metabolici negativi, che alla fine portano all'attivazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi e all'inibizione dell'antiossidante sistema. L'amtizol ha effetti antiossidanti sia indiretti che diretti, mentre l'azione diretta della gutimina è molto meno pronunciata.

Un certo contributo all'effetto antiossidante è dato anche dalla capacità di gutimin e amtizol di inibire la lipolisi e quindi di ridurre la quantità di acidi grassi liberi che potrebbero essere soggetti a perossidazione.

L'effetto antiossidante totale di questi antiipossanti si manifesta con una diminuzione dell'accumulo di idroperossidi lipidici, dieni coniugati e malondialdeide nei tessuti; sono inoltre inibite la diminuzione del contenuto di glutatione ridotto e le attività della superossido cismutasi e della catalasi.

Pertanto, i risultati di studi sperimentali e clinici indicano le prospettive per lo sviluppo di antiipoxanti. Attualmente è stata creata una nuova forma di dosaggio di amtizol sotto forma di farmaco liofilizzato in fiale. Finora, in tutto il mondo sono noti solo pochi farmaci utilizzati nella pratica medica con effetto antiipossico. Ad esempio, il farmaco trimetazidina (preduttale di Servier) è descritto come l'unico antiipoxant che esibisce costantemente proprietà protettive in tutte le forme di malattia coronarica, che non è inferiore o superiore in attività ai più efficaci farmaci antiginali di prima linea conosciuti (nitrati , ß-bloccanti e calcioantagonisti).

Un altro noto antiipoxant è un trasportatore di elettroni naturale nella catena respiratoria, il citocromo c. Il citocromo c esogeno è in grado di interagire con i mitocondri carenti di citocromo c e stimolare la loro attività funzionale. La capacità del citocromo c di penetrare attraverso le membrane biologiche danneggiate e stimolare i processi di produzione di energia nella cellula è un dato di fatto consolidato.

È importante notare che, in normali condizioni fisiologiche, le membrane biologiche sono scarsamente permeabili al citocromo esogeno c.

Anche un altro componente naturale della catena mitocondriale respiratoria, l'ubichinone (ubinone), sta iniziando ad essere utilizzato nella pratica medica.

Ora viene introdotto nella pratica anche l'olifene antiipossante, che è un polichinone sintetico. Olifen è efficace in condizioni patologiche con sindrome ipossica, ma uno studio comparativo di oliven e amtizol ha mostrato una maggiore attività terapeutica e sicurezza dell'amtizol. È stato creato un mexidol antihypoxant, che è un succinato dell'antiossidante emoxipin.

Alcuni rappresentanti del gruppo dei cosiddetti composti che danno energia, principalmente la creatina fosfato, che fornisce la risintesi anaerobica dell'ATP durante l'ipossia, hanno una pronunciata attività antiipossica. I preparati di creatina fosfato (neoton) ad alte dosi (circa 10-15 g per 1 infusione) si sono rivelati utili nell'infarto miocardico, nei disturbi del ritmo cardiaco critico e nell'ictus ischemico.

L'ATP e altri composti fosforilati (fruttosio-1,6-difosfato, glucosio-1-fosfato) mostrano una scarsa attività antiipossica a causa della quasi completa defosforilazione nel sangue e dell'ingresso nelle cellule in una forma a energia svalutata.

L'attività antiipossica, ovviamente, contribuisce agli effetti terapeutici del piracetam (nootropil), utilizzato come mezzo di terapia metabolica, praticamente senza tossicità.

Il numero di nuovi antiipoxanti proposti per lo studio è in rapido aumento. N. Yu Semigolovsky (1998) ha condotto uno studio comparativo sull'efficacia di 12 antiipoxanti di produzione nazionale ed estera in combinazione con la terapia intensiva per l'infarto del miocardio.

Effetto antiipossico dei farmaci

I processi tissutali che consumano ossigeno sono considerati un bersaglio per l'azione degli antiipossativi. L'autore sottolinea che i moderni metodi di prevenzione farmacologica e trattamento dell'ipossia sia primaria che secondaria si basano sull'uso di antiipossativi che stimolano il trasporto di ossigeno nel tessuto e compensano gli spostamenti metabolici negativi che si verificano durante la carenza di ossigeno. Un approccio promettente si basa sull'uso di preparati farmacologici in grado di modificare l'intensità del metabolismo ossidativo, che apre la possibilità di controllare i processi di utilizzo dell'ossigeno da parte dei tessuti. Antihypoxants - la benzopamina e l'azamopina non hanno un effetto inibitorio sui sistemi di fosforilazione mitocondriale. La presenza dell'effetto inibitorio delle sostanze studiate sui processi LPO di varia natura ci consente di assumere l'influenza dei composti di questo gruppo sugli anelli comuni nella catena della formazione radicale. È anche possibile che l'effetto antiossidante sia associato alla reazione diretta delle sostanze studiate con i radicali liberi. Nel concetto di protezione farmacologica delle membrane durante l'ipossia e l'ischemia, l'inibizione dei processi LPO gioca indubbiamente un ruolo positivo. Innanzitutto, la conservazione della riserva antiossidante nella cellula impedisce la disgregazione delle strutture della membrana. La conseguenza di ciò è la conservazione dell'attività funzionale dell'apparato mitocondriale, che è una delle condizioni più importanti per mantenere la vitalità di cellule e tessuti in condizioni di gravi effetti disenergici. La conservazione dell'organizzazione della membrana creerà condizioni favorevoli per il flusso di diffusione dell'ossigeno nella direzione del fluido interstiziale - citoplasma cellulare - mitocondri, necessario per mantenere concentrazioni ottimali di O2 nella zona della sua interazione con il cigocromo. L'uso di antiipoxanti benzomopina e gutimina ha aumentato la sopravvivenza degli animali dopo la morte clinica rispettivamente del 50% e del 30%. I preparati hanno fornito un'emodinamica più stabile nel periodo post-rianimazione, hanno contribuito a ridurre il contenuto di acido lattico nel sangue. Gutimin ha avuto un effetto positivo sul livello iniziale e sulla dinamica dei parametri studiati nel periodo di recupero, ma meno pronunciato di quello della benzomopina. I risultati ottenuti indicano che la benzomopina e la gutimina hanno un effetto protettivo profilattico quando muoiono per perdita di sangue e contribuiscono ad aumentare la sopravvivenza degli animali dopo una morte clinica di 8 minuti. Studiando l'attività teratogena ed embriotossica dell'antiipossante sintetico benzomopina, una dose di 208,9 mg/kg di peso corporeo dal 1° al 17° giorno di gravidanza si è rivelata parzialmente fatale per le femmine gravide. Il ritardo nello sviluppo embrionale è ovviamente associato all'effetto tossico generale sulla madre di una dose elevata di antiipoxant. Pertanto, quando somministrata per via orale a ratte gravide alla dose di 209,0 mg/kg durante il periodo dal 1° al 17° o dal 7° al 15° giorno di gravidanza, la benzomopina non determina un effetto teratogeno, ma ha un debole potenziale effetto embriotossico. .

I lavori mostrano l'effetto antiipossico degli agonisti del recettore delle benzodiazepine. Il successivo uso clinico delle benzodiazepine ha confermato la loro elevata efficacia come antiipossativi, sebbene il meccanismo di questo effetto non sia stato chiarito. L'esperimento ha mostrato la presenza di recettori per le benzodiazepine esogene nel cervello e in alcuni organi periferici. Negli esperimenti sui topi, il diazepam ritarda chiaramente lo sviluppo di disturbi del ritmo respiratorio, la comparsa di convulsioni ipossiche e aumenta l'aspettativa di vita degli animali (a dosi di 3; 5; 10 mg/kg - l'aspettativa di vita nel gruppo principale era di 32 ± 4,2 ; 58 ± 7, rispettivamente). ,1 e 65 ± 8,2 min, nel controllo 20 ± 1,2 min). Si ritiene che l'effetto antiipossico delle benzodiazepine sia associato a un sistema di recettori benzodiazepinici indipendenti dal controllo GABAergico, almeno dai recettori di tipo GABA.

Numerosi lavori moderni mostrano in modo convincente l'elevata efficienza degli antiipossativi nel trattamento delle lesioni cerebrali ipossico-ischemiche in una serie di complicanze della gravidanza (grave preeclampsia, insufficienza fetoplacentare, ecc.), Nonché nella pratica neurologica.

I regolatori con un marcato effetto anti-apossico includono sostanze come:

inibitori della fosfolipasi (mecaprin, clorochina, batametasone, ATP, indometacina);
inibitori della cicloossigenasi (che convertono l'acido arachidonico in prodotti intermedi) - ketoprofene;
inibitore della sintesi del trombossano - imidazolo;
attivatore della sintesi delle prostaglandine PC12-cinnarizina.

La correzione dei disturbi ipossici dovrebbe essere effettuata in modo complesso con il coinvolgimento di antiipoxanti, che hanno un effetto su varie parti del processo patologico, principalmente sulle fasi iniziali della fosforilazione ossidativa, che soffrono in gran parte di una carenza di substrati ad alta energia come l'ATP.

È il mantenimento della concentrazione di ATP a livello dei neuroni in condizioni ipossiche che diventa particolarmente significativo.

I processi in cui è coinvolta l'ATP possono essere suddivisi in tre fasi successive:

depolarizzazione della membrana, accompagnata da inattivazione di Na, K-ATPasi e aumento locale del contenuto di ATP;
secrezione di mediatori, in cui si osservano l'attivazione dell'ATPasi e l'aumento del consumo di ATP;
spreco di ATP, accensione compensativa del sistema della sua risintesi, necessaria per la ripolarizzazione delle membrane, rimozione di Ca dai terminali dei neuroni, processi di recupero nelle sinapsi.

Pertanto, un adeguato contenuto di ATP nelle strutture neuronali assicura non solo un adeguato flusso di tutti gli stadi della fosforilazione ossidativa, assicurando il bilancio energetico delle cellule e un adeguato funzionamento dei recettori, ma consente infine di mantenere l'attività integrativa e neurotrofica del cervello, che è un compito di fondamentale importanza in qualsiasi stato critico.

In qualsiasi condizione critica, gli effetti dell'ipossia, dell'ischemia, dei disturbi del microcircolo e dell'endotossiemia colpiscono tutte le sfere del supporto vitale del corpo. Qualsiasi funzione fisiologica del corpo o processo patologico è il risultato di processi integrativi, durante i quali la regolazione nervosa è di importanza decisiva. Il mantenimento dell'omeostasi è svolto dai centri corticali e vegetativi superiori, dalla formazione reticolare del tronco, dal talamo, dai nuclei specifici e aspecifici dell'ipotalamo e dalla neuroipofisi.

Queste strutture neuronali controllano l'attività dei principali "blocchi di lavoro" del corpo, come il sistema respiratorio, la circolazione sanguigna, la digestione, ecc., attraverso l'apparato recettore-sinaptico.

I processi omeostatici da parte del sistema nervoso centrale, il cui mantenimento è particolarmente importante in condizioni patologiche, includono reazioni adattative coordinate.

Il ruolo adattivo-trofico del sistema nervoso in questo caso si manifesta con cambiamenti nell'attività neuronale, processi neurochimici e cambiamenti metabolici. Il sistema nervoso simpatico in condizioni patologiche modifica la prontezza funzionale di organi e tessuti.

Nello stesso tessuto nervoso, in condizioni patologiche, possono avvenire processi che sono in una certa misura simili ai cambiamenti adattativi-trofici della periferia. Sono implementati attraverso i sistemi monominergici del cervello, originati dalle cellule del tronco encefalico.

In molti modi, è il funzionamento dei centri vegetativi che determina il corso dei processi patologici in condizioni critiche nel periodo post-rianimazione. Il mantenimento di un adeguato metabolismo cerebrale consente di preservare le influenze adattative-trofiche del sistema nervoso e prevenire lo sviluppo e la progressione della sindrome da insufficienza multiorgano.

Actovegin e instenon

In relazione a quanto sopra, tra gli antiipoxanti che influenzano attivamente il contenuto di nucleotidi ciclici nella cellula, quindi, il metabolismo cerebrale, l'attività integrativa del sistema nervoso, ci sono preparati multicomponenti "Actovegin" e "Instenon".

Le possibilità di correzione farmacologica dell'ipossia con l'aiuto di actovegin sono state studiate a lungo, ma per una serie di motivi il suo utilizzo come antiipoxant diretto nel trattamento delle condizioni terminali e critiche non è chiaramente sufficiente.

L'emoderivato actovegin deproteinizzato dal siero del sangue di giovani vitelli contiene un complesso di oligopeptidi a basso peso molecolare e derivati di amminoacidi.

Actovegin stimola i processi energetici del metabolismo funzionale e dell'anabolismo a livello cellulare, indipendentemente dallo stato dell'organismo, principalmente in condizioni di ipossia e ischemia aumentando l'accumulo di glucosio e ossigeno. Un aumento del trasporto di glucosio e ossigeno nella cellula e un aumento dell'utilizzo intracellulare accelerano il metabolismo dell'ATP. Nelle condizioni di applicazione di Actovegin, la via di ossidazione anaerobica più caratteristica delle condizioni di ipossia, che porta alla formazione di sole due molecole di ATP, è sostituita dalla via aerobica, durante la quale si formano 36 molecole di ATP. Pertanto, l'uso di actovegin consente di aumentare di 18 volte l'efficienza della fosforilazione ossidativa e aumentare la resa di ATP, garantendone un contenuto adeguato.

Tutti i meccanismi considerati dell'azione antiipossica dei substrati della fosforilazione ossidativa, e principalmente dell'ATP, sono realizzati nelle condizioni dell'uso di actovegin, specialmente a dosi elevate.

L'uso di grandi dosi di actovegin (fino a 4 g di sostanza secca al giorno per via endovenosa) consente di ottenere un miglioramento delle condizioni dei pazienti, una diminuzione della durata della ventilazione meccanica, una diminuzione dell'incidenza di insufficienza multiorgano sindrome dopo condizioni critiche, una diminuzione della mortalità e una riduzione della durata della degenza nelle unità di terapia intensiva.

In condizioni di ipossia e ischemia, soprattutto cerebrale, l'uso combinato di actovegin e instenon (un attivatore del neurometabolismo multicomponente), che ha proprietà di stimolatore del complesso limbico-reticolare per l'attivazione dell'ossidazione anaerobica e dei cicli pentoso, è estremamente efficace. La stimolazione dell'ossidazione anaerobica fornirà un substrato energetico per la sintesi e il metabolismo dei neurotrasmettitori e il ripristino della trasmissione sinaptica, la cui depressione è il principale meccanismo patogenetico per i disturbi della coscienza e il deficit neurologico durante l'ipossia e l'ischemia.

Con l'uso complesso di actovegin e instenon, è anche possibile ottenere l'attivazione della coscienza di pazienti che hanno subito ipossia grave acuta, che indica la conservazione dei meccanismi integrativi e regolatori-trofici del SNC.

Ciò è evidenziato anche dalla diminuzione della frequenza di sviluppo di disturbi cerebrali e dalla sindrome di insufficienza multiorgano con terapia antiipossica complessa.

Probucol

Probucol è attualmente uno dei pochi antiipossativi domestici disponibili ed economici che causano una diminuzione moderata e in alcuni casi significativa dei livelli sierici di colesterolo (colesterolo). Il probucolo provoca una diminuzione del livello delle lipoproteine ad alta densità (HDL) a causa del trasporto inverso del colesterolo. La variazione del trasporto inverso durante la terapia con probucolo è giudicata principalmente dall'attività di trasferimento degli esteri del colesterolo (PECHS) dalle HDL alle lipoproteine a densità molto bassa e bassa (VLDL e LPN P, rispettivamente). C'è anche un altro fattore: l'apoprocina E. È stato dimostrato che quando si utilizza il probucol per tre mesi, i livelli di colesterolo si riducono del 14,3% e dopo 6 mesi del 19,7%. Secondo MG Tvorogova et al. (1998) quando si utilizza probucol, l'efficacia dell'effetto ipolipemizzante dipende principalmente dalle caratteristiche della violazione del metabolismo delle lipoproteine nel paziente e non è determinata dalla concentrazione di probucol nel sangue; l'aumento della dose di probucolo nella maggior parte dei casi non abbassa ulteriormente i livelli di colesterolo. Sono state rivelate le pronunciate proprietà antiossidanti del probucolo, mentre è aumentata la stabilità delle membrane eritrocitarie (diminuzione della perossidazione lipidica), è stato anche rivelato un moderato effetto ipolipemizzante, che è gradualmente scomparso dopo il trattamento. Quando si utilizza probucol, alcuni pazienti hanno una diminuzione dell'appetito, gonfiore.

Promettente è l'uso del coenzima antiossidante Q10, che influenza l'ossidabilità delle lipoproteine nel plasma sanguigno e la resistenza antiperossido del plasma nei pazienti con malattia coronarica. In numerosi lavori moderni, è stato rivelato che l'assunzione di grandi dosi di vitamina E e C porta a un miglioramento dei parametri clinici, a una diminuzione del rischio di sviluppare malattie coronariche e del tasso di mortalità per questa malattia.

È importante notare che lo studio della dinamica degli indicatori LPO e AOS durante il trattamento dell'IHD con vari farmaci antianginosi ha mostrato che l'esito del trattamento dipende direttamente dal livello di LPO: maggiore è il contenuto di prodotti LPO e minore l'attività di AOS, minore è l'effetto della terapia. Tuttavia, al momento, gli antiossidanti non sono ancora ampiamente utilizzati nella terapia quotidiana e nella prevenzione di una serie di malattie.

Melatonina

È importante notare che le proprietà antiossidanti della melatonina non sono mediate dai suoi recettori. In studi sperimentali che utilizzano la tecnica per determinare la presenza di uno dei radicali liberi OH liberi più attivi nel mezzo studiato, è stato riscontrato che la melatonina ha un'attività significativamente più pronunciata in termini di inattivazione di OH rispetto a tali potenti AO intracellulari come glutatione e mannitolo . Anche in condizioni in vitro, è stato dimostrato che la melatonina ha una maggiore attività antiossidante contro il radicale perossilico ROO rispetto alla ben nota vitamina antiossidante E. Inoltre, il ruolo prioritario della melatonina come protettore del DNA è stato mostrato in Starak (1996), e identificato un fenomeno che indica il ruolo dominante della melatonina (endogena) nei meccanismi di protezione AO.

Il ruolo della melatonina nella protezione delle macromolecole dallo stress ossidativo non è limitato al DNA nucleare. Gli effetti di protezione proteica della melatonina sono paragonabili a quelli del glutatione (uno dei più potenti antiossidanti endogeni).

Pertanto, la melatonina ha anche proprietà protettive contro i danni dei radicali liberi alle proteine. Naturalmente, gli studi che mostrano il ruolo della melatonina nell'interruzione della LPO sono di grande interesse. Fino a poco tempo fa, la vitamina E (a-tocoferolo) era considerata uno dei più potenti AO lipidici. Negli esperimenti in vitro e in vivo, confrontando l'efficacia della vitamina E e della melatonina, è stato dimostrato che la melatonina è 2 volte più attiva in termini di inattivazione del radicale ROO rispetto alla vitamina E. Un'efficienza AO così elevata della melatonina non può essere spiegata solo dalla capacità della melatonina di interrompere il processo di perossidazione lipidica mediante inattivazione di ROO, ma include anche l'inattivazione del radicale OH, che è uno degli iniziatori del processo LPO. Oltre all'elevata attività AO della melatonina stessa, è stato riscontrato in esperimenti in vitro che il suo metabolita 6-idrossimelatonina, che si forma durante il metabolismo della melatonina nel fegato, dà un effetto molto più pronunciato sulla perossidazione lipidica. Pertanto, nell'organismo, i meccanismi di difesa contro i danni dei radicali liberi comprendono non solo gli effetti della melatonina, ma anche di almeno uno dei suoi metaboliti.

Per la pratica ostetrica, è anche importante che uno dei fattori che portano agli effetti tossici dei batteri sul corpo umano sia la stimolazione dei processi LPO da parte dei lipopolisaccaridi batterici.

In un esperimento su animali, la melatonina si è dimostrata altamente efficace nella protezione dallo stress ossidativo causato dai lipopolisaccaridi batterici.

Oltre al fatto che la melatonina stessa ha proprietà AO, è in grado di stimolare la glutatione perossidasi, che è coinvolta nella conversione del glutatione ridotto nella sua forma ossidata. Durante questa reazione, la molecola H2O2, che è attiva in termini di produzione di un radicale OH estremamente tossico, viene convertita in una molecola d'acqua e uno ione ossigeno si attacca al glutatione, formando glutatione ossidato. È stato inoltre dimostrato che la melatonina può inattivare l'enzima (ossido nitrico sintetasi) che attiva i processi di produzione dell'ossido nitrico.

Gli effetti della melatonina sopra elencati ci permettono di considerarla uno dei più potenti antiossidanti endogeni.

Effetto antiipossico dei farmaci antinfiammatori non steroidei

Nel lavoro di Nikolov et al. (1983) in esperimenti sui topi hanno studiato l'effetto dell'indometacina, dell'acido acetilsalicilico, dell'ibuprofene, ecc. Sul tempo di sopravvivenza degli animali durante l'ipossia anossica e ipobarica. L'indometacina è stata utilizzata a una dose di 1-10 mg/kg di peso corporeo per via orale e altri antiipossativi a dosi da 25 a 200 mg/kg. È stato stabilito che l'indometacina aumenta il tempo di sopravvivenza dal 9 al 120%, l'acido acetilsalicilico dal 3 al 98% e l'ibuprofene dal 3 al 163%. Le sostanze studiate erano più efficaci nell'ipossia ipobarica. Gli autori considerano promettente la ricerca di antiipoxanti tra gli inibitori della cicloossigenasi. Studiando l'effetto antiipossico di indometacina, voltaren e ibuprofene, A. I. Bersznyakova e V. M. Kuznetsova (1988) hanno scoperto che queste sostanze in dosi di 5 mg / kg, rispettivamente; 25 mg/kg e 62 mg/kg hanno proprietà antiipossiche indipendentemente dal tipo di carenza di ossigeno. Il meccanismo dell'azione antiipossica dell'indometacina e del voltaren è associato a un miglioramento dell'apporto di ossigeno ai tessuti in condizioni di carenza, non vi è alcuna realizzazione di prodotti di acidosi metabolica, una diminuzione del contenuto di acido lattico e un aumento della sintesi dell'emoglobina . Voltaren, inoltre, è in grado di aumentare il numero dei globuli rossi.

È stato anche dimostrato l'effetto protettivo e riparatore degli antiipossici durante l'inibizione postipossica del rilascio di dopamina. L'esperimento ha dimostrato che gli antiipoxanti migliorano la memoria e l'uso di gutimin nel complesso della terapia di rianimazione ha facilitato e accelerato il recupero delle funzioni corporee dopo uno stato terminale di moderata gravità.

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Proprietà antiipossiche di endorfine, encefaline e loro analoghi

Il naloxone, un antagonista specifico degli oppiacei e degli oppioidi, ha dimostrato di accorciare la durata della vita degli animali in condizioni di ipossia ipossica. È stato suggerito che le sostanze endogene simili alla morfina (in particolare le encefaline e le endorfine) possano svolgere un ruolo protettivo nell'ipossia acuta, realizzando un effetto antiipossico attraverso i recettori degli oppioidi. Esperimenti su topi maschi hanno dimostrato che leuenxfalin ed endorfina sono antiipossativi endogeni. Il modo più probabile per proteggere il corpo dall'ipossia acuta con peptidi oppioidi e morfina è associato alla loro capacità di ridurre la richiesta di ossigeno dei tessuti. Inoltre, anche la componente antistress nello spettro dell'attività farmacologica degli oppioidi endogeni ed esogeni ha un certo significato. Pertanto, la mobilizzazione di peptidi oppioidi endogeni a un forte stimolo ipossico è biologicamente opportuna e ha un carattere protettivo. Gli antagonisti degli analgesici narcotici (naloxone, nalorfina, ecc.) bloccano i recettori degli oppioidi e quindi prevengono l'effetto protettivo degli oppioidi endogeni ed esogeni contro l'ipossia ipossica acuta.

È stato dimostrato che alte dosi di acido ascorbico (500 mg/kg) possono ridurre l'effetto dell'eccessivo accumulo di rame nell'ipotalamo, contenuto di catecolamine.

Azione antiipossica delle catecolamine, dell'adenosina e dei loro analoghi

È generalmente accettato che un'adeguata regolazione del metabolismo energetico determini in gran parte la resistenza del corpo a condizioni estreme e un effetto farmacologico mirato sui collegamenti chiave nel processo di adattamento naturale è promettente per lo sviluppo di sostanze protettive efficaci. La stimolazione del metabolismo ossidativo (effetto calorigeno) osservata durante la reazione allo stress, il cui indicatore integrale è l'intensità del consumo di ossigeno da parte dell'organismo, è principalmente associata all'attivazione del sistema simpatico-surrenale e alla mobilizzazione delle catecolamine. È stato dimostrato l'importante valore adattativo dell'adenosina, che agisce come neuromodulatore e "metabolita di risposta" delle cellule. Come mostrato nel lavoro di I. A. Olkhovsky (1989), vari adrenoagonisti - l'adenosina e i suoi analoghi causano una diminuzione dose-dipendente del consumo di ossigeno da parte dell'organismo. L'effetto anticalorigenico della clonidina (clofelina) e dell'adenosina aumenta la resistenza del corpo alle forme ipobariche, emiche, ipercapniche e citotossiche dell'ipossia acuta; il farmaco clonidina aumenta la resistenza dei pazienti allo stress operativo. L'efficacia antiipossica dei composti è dovuta a meccanismi relativamente indipendenti: azione metabolica e ipotermica. Questi effetti sono mediati, rispettivamente, dai recettori α2-adrenergici e A-adenosina.Gli stimolanti di questi recettori differiscono dalla gutimina per le loro dosi efficaci inferiori e per gli indici protettivi più elevati.

Una diminuzione della domanda di ossigeno e lo sviluppo dell'ipotermia suggeriscono un possibile aumento della resistenza degli animali all'ipossia acuta. L'effetto antiipossico del clonidide (clophelin) ha permesso all'autore di proporre l'uso di questo composto negli interventi chirurgici. Nei pazienti trattati con clonidina, i parametri emodinamici di base sono mantenuti in modo più consistente ei parametri del microcircolo sono significativamente migliorati.

Pertanto, le sostanze in grado di stimolare (recettori a2-adrenergici e recettori A se somministrati per via parenterale) aumentano la resistenza del corpo all'ipossia acuta di varia genesi, nonché ad altre situazioni estreme, incluso lo sviluppo di condizioni ipossiche.Probabilmente, una diminuzione della il metabolismo ossidativo sotto l'influenza di analoghi di sostanze endogene può riflettere la riproduzione di naturali reazioni adattative ipobiotiche dell'organismo, utili in condizioni di eccessiva azione di fattori dannosi.

Pertanto, nell'aumentare la tolleranza del corpo all'ipossia acuta sotto l'influenza dei recettori a2-adrenergici e dei recettori A, il collegamento principale sono i cambiamenti metabolici che causano l'economizzazione del consumo di ossigeno e una diminuzione della produzione di calore. Ciò è accompagnato dallo sviluppo dell'ipotermia, che potenzia lo stato di ridotta richiesta di ossigeno. Probabilmente, gli spostamenti metabolici utili in condizioni ipossiche sono associati a cambiamenti mediati dai recettori nel pool tissutale di cAMP e alla successiva ristrutturazione regolatoria dei processi ossidativi. La specificità recettoriale degli effetti protettivi consente all'autore di utilizzare un nuovo approccio recettoriale alla ricerca di sostanze protettive basato sullo screening di agonisti α2-adrenergici e A-recettore.

In accordo con la genesi dei disturbi bioenergetici, al fine di migliorare il metabolismo e, di conseguenza, aumentare la resistenza del corpo all'ipossia, viene utilizzato quanto segue:

ottimizzazione delle reazioni protettive e adattative del corpo (si ottiene, ad esempio, grazie ad agenti cardiaci e vasoattivi in shock e moderati gradi di rarefazione atmosferica);
una diminuzione della richiesta di ossigeno da parte del corpo e del consumo di energia (la maggior parte dei mezzi utilizzati in questi casi - anestetici generali, antipsicotici, rilassanti centrali - aumentano solo la resistenza passiva, riducendo le prestazioni del corpo). La resistenza attiva all'ipossia può essere solo se il farmaco antiipoxante fornisce l'economizzazione dei processi ossidativi nei tessuti con un aumento simultaneo della coniugazione della fosforilazione ossidativa e della produzione di energia durante la glicolisi, inibizione dell'ossidazione non fosforilante;
miglioramento dello scambio interorgano di metaboliti (energia). Può essere ottenuto, ad esempio, attivando la gluconeogenesi nel fegato e nei reni. Pertanto, viene mantenuta la fornitura di questi tessuti con il substrato energetico principale e più benefico nell'ipossia, il glucosio, viene ridotta la quantità di lattato, piruvato e altri prodotti metabolici che causano acidosi e intossicazione e viene ridotta l'autoinibizione della glicolisi;
stabilizzazione della struttura e delle proprietà delle membrane cellulari e degli organelli subcellulari (è supportata la capacità dei mitocondri di utilizzare l'ossigeno e svolgere la fosforilazione ossidativa, ridurre i fenomeni di dissociazione e ripristinare il controllo respiratorio).

La stabilizzazione della membrana mantiene la capacità delle cellule di utilizzare l'energia macroergica - il fattore più importante nel mantenere attivo il trasporto di elettroni (K / Na-ATPasi) delle membrane e le contrazioni delle proteine muscolari (miosina ATPasi, conservazione delle transizioni conformazionali di actomiosina). Questi meccanismi si realizzano in una certa misura nell'azione protettiva degli antiipossativi.

Secondo studi sotto l'influenza di gutimin, il consumo di ossigeno si riduce del 25 - 30% e la temperatura corporea si riduce di 1,5 - 2 ° C senza disturbare una maggiore attività nervosa e resistenza fisica. Il farmaco alla dose di 100 mg/kg di peso corporeo ha dimezzato la percentuale di morte nei ratti dopo legatura bilaterale delle arterie carotidi e ha assicurato il ripristino della respirazione nel 60% dei casi nei conigli sottoposti ad anossia cerebrale di 15 minuti. Nel periodo postipossico, gli animali hanno mostrato una minore richiesta di ossigeno, una diminuzione del contenuto di acidi grassi liberi nel siero del sangue e acidemia lattica. Il meccanismo d'azione della gutimina e dei suoi analoghi è complesso sia a livello cellulare che sistemico. Nell'attuazione dell'azione antiipossica degli antiipoxanti, sono importanti una serie di punti:

diminuzione della domanda di ossigeno del corpo (organo), che, a quanto pare, si basa sull'economia dell'uso dell'ossigeno con la ridistribuzione del suo flusso agli organi che lavorano intensamente;

Antihypoxants e come usarli

Farmaci antiipossici, l'ordine del loro uso nei pazienti nel periodo acuto dell'infarto del miocardio.

Antiipossante	Modulo per il rilascio	introduzione	Dose mg/kg giorno	Numero di applicazioni al giorno
	fiale, 1,5% 5 ml	per via endovenosa, gocciolare
	fiale, 7% 2 ml	per via endovenosa, gocciolare
Riboxina	fiale, 2% 10 ml	per via endovenosa, gocciolamento, getto
Citocromo C	flaconcino, 4 ml (10 mg)	endovenosa, fleboclisi, intramuscolare
middronato	fiale, 10% 5 ml	per via endovenosa, Jet
Pirocetam	fiale, 20% 5 ml	per via endovenosa, gocciolare	10-15 (fino a 150)
	tab., 200 mg	per via orale
Sodio ossibutirrato	fiale, 20% 2 ml	intramuscolare
	fiale, 1 g	per via endovenosa, Jet
Solcoseril	fiale, 2 ml	intramuscolare
Actovegin	fiala, 10% 250 ml	per via endovenosa, gocciolare
Ubichinone (Coenzima Q10)		per via orale
	tab., 250 mg	per via orale
Trimetazidina	tab., 20 mg	per via orale

Secondo N. Yu Semigolovsky (1998), gli antihypoxants sono mezzi efficaci di correzione metabolica in pazienti con infarto miocardico acuto. Il loro uso in aggiunta ai tradizionali mezzi di terapia intensiva è accompagnato da un miglioramento del decorso clinico, una diminuzione della frequenza delle complicanze e della mortalità e la normalizzazione dei parametri di laboratorio.

Amtizol, piracetam, litio ossibutirrato e ubiquinone hanno le proprietà protettive più pronunciate nei pazienti nel periodo acuto di infarto miocardico, citocromo C, riboxin, mildronate e oliven sono un po 'meno attivi, solcoseryl, bemitil, trimetazidina e aspisol non sono attivi. Le capacità protettive dell'ossigenoterapia iperbarica applicata secondo il metodo standard sono estremamente insignificanti.

Questi dati clinici sono stati confermati nel lavoro sperimentale di N. A. Sysolyatin, V. V. Artamonov (1998) durante lo studio dell'effetto dell'idrossibutirrato di sodio e dell'emoxipina sullo stato funzionale del miocardio danneggiato dall'adrenalina nell'esperimento. L'introduzione sia di ossibutirrato di sodio che di emoxipina ha influenzato favorevolmente il decorso del processo patologico indotto dalle catecolamine nel miocardio. Il più efficace è stato l'introduzione di antiipoxanti 30 minuti dopo la modellazione del danno: ossibutirrato di sodio alla dose di 200 mg/kg ed emoxipina alla dose di 4 mg/kg.

L'ossibutirrato di sodio e l'emoxipina hanno attività antiipossica e antiossidante, che è accompagnata da un effetto cardioprotettivo, registrato dalla diagnostica enzimatica e dall'elettrocardiografia.

Il problema della FRO nel corpo umano ha attirato l'attenzione di molti ricercatori. Ciò è dovuto al fatto che il fallimento del sistema antiossidante e l'aumento del FRO sono considerati un collegamento importante nello sviluppo di varie malattie. L'intensità dei processi FRO è determinata dall'attività dei sistemi che generano radicali liberi, da un lato, e protezione non enzimatica, dall'altro. L'adeguatezza della protezione è assicurata dal coordinamento dell'azione di tutti gli anelli di questa complessa catena. Tra i fattori che proteggono organi e tessuti dall'eccessiva iperossidazione, solo gli antiossidanti hanno la capacità di reagire direttamente con i radicali perossidici e il loro effetto sul tasso complessivo di FRO supera significativamente l'efficacia di altri fattori, il che determina il ruolo speciale degli antiossidanti nella regolazione dei processi FRO.

Uno dei più importanti bioantiossidanti con attività antiradicalica estremamente elevata è la vitamina E. Attualmente, il termine "vitamina E" è utilizzato per combinare un gruppo abbastanza ampio di tocoferoli naturali e sintetici che sono solubili solo nei grassi e nei solventi organici e hanno vari gradi di attività biologica. La vitamina E partecipa all'attività vitale della maggior parte degli organi, sistemi e tessuti del corpo, che è in gran parte dovuto al suo ruolo di regolatore più importante di FRO.

Va notato che attualmente è stata confermata la necessità di introdurre il cosiddetto complesso antiossidante delle vitamine (E, A, C) per migliorare la protezione antiossidante delle cellule normali in una serie di processi patologici.

Un ruolo significativo nei processi di ossidazione dei radicali liberi è assegnato anche al selenio, che è un oligoelemento essenziale. La mancanza di selenio nel cibo porta a una serie di malattie, principalmente cardiovascolari, riduce le proprietà protettive del corpo. Le vitamine antiossidanti aumentano l'assorbimento del selenio nell'intestino e aiutano a migliorare il processo di difesa antiossidante.

È importante utilizzare numerosi integratori alimentari. Di questi ultimi, l'olio di pesce, l'olio di enotera, l'olio di semi di ribes nero, le cozze della Nuova Zelanda, il ginseng, l'aglio e il miele si sono dimostrati i più efficaci. Un posto speciale è occupato da vitamine e microelementi, tra i quali, in particolare, le vitamine E, A e C e l'oligoelemento selenio, per la loro capacità di influenzare i processi di ossidazione dei radicali liberi nei tessuti.

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È importante sapere!

Ipossia - carenza di ossigeno, una condizione che si verifica quando vi è un insufficiente apporto di ossigeno ai tessuti del corpo o una violazione del suo utilizzo nel processo di ossidazione biologica, accompagna molte condizioni patologiche, essendo una componente della loro patogenesi e manifestandosi clinicamente come una sindrome ipossica, che si basa sull'ipossiemia.

La violazione dell'ossidazione mitocondriale porta all'inibizione della fosforilazione ad essa associata e, di conseguenza, provoca una progressiva carenza di ATP, una fonte energetica universale nella cellula. La carenza di energia è l'essenza di qualsiasi forma di ipossia e provoca cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente simili in vari organi e tessuti. Una diminuzione della concentrazione di ATP nella cellula porta ad un indebolimento del suo effetto inibitorio su uno degli enzimi chiave della glicolisi: la fosfofruttochinasi. La glicolisi, che si attiva durante l'ipossia, compensa parzialmente la mancanza di ATP, ma provoca rapidamente l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi con conseguente autoinibizione della glicolisi.

L'ipossia porta a una complessa modificazione delle funzioni delle membrane biologiche, interessando sia il doppio strato lipidico che gli enzimi di membrana. Principale danneggiato o modificato

funzioni di membrana: barriera, recettore, catalitico. Le ragioni principali di questo fenomeno sono la carenza di energia e l'attivazione sullo sfondo della fosfolipolisi e della perossidazione lipidica. La scomposizione dei fosfolipidi e l'inibizione della loro sintesi portano ad un aumento della concentrazione di acidi grassi insaturi e ad un aumento della loro perossidazione. Quest'ultimo è stimolato a seguito della soppressione dell'attività dei sistemi antiossidanti a causa della rottura e dell'inibizione della sintesi dei loro componenti proteici, e prima di tutto superossido dismutasi (SOD), catalasi (CT), glutatione perossidasi (GP ), glutatione reduttasi (GR), ecc.

La carenza di energia durante l'ipossia contribuisce all'accumulo di Ca 2+ nel citoplasma della cellula, poiché le pompe dipendenti dall'energia che pompano gli ioni Ca 2+ fuori dalla cellula o lo pompano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico sono bloccate e il l'accumulo di Ca 2+ attiva le fosfolipasi Ca 2+ dipendenti. Uno dei meccanismi protettivi che prevengono l'accumulo di Ca 2+ nel citoplasma è l'assorbimento di Ca 2+ da parte dei mitocondri. Allo stesso tempo, aumenta l'attività metabolica dei mitocondri, finalizzata al mantenimento della costanza della carica intramitocondriale e al pompaggio dei protoni, a cui si accompagna un aumento del consumo di ATP. Si chiude un circolo vizioso: la mancanza di ossigeno interrompe il metabolismo energetico e stimola l'ossidazione dei radicali liberi e l'attivazione dei processi dei radicali liberi, danneggiando le membrane dei mitocondri e dei lisosomi, aggrava la carenza di energia, che, alla fine, può causare danni irreversibili e morte cellulare. I collegamenti principali nella patogenesi delle condizioni ipossiche sono mostrati nello Schema 8.1.

In assenza di ipossia, alcune cellule (ad esempio i cardiomiociti) ottengono ATP attraverso la scomposizione dell'acetil-CoA nel ciclo di Krebs e il glucosio e gli acidi grassi liberi (FFA) sono le principali fonti di energia. Con un adeguato apporto di sangue, il 60-90% di acetil-CoA si forma a causa dell'ossidazione degli acidi grassi liberi e il restante 10-40% è dovuto alla decarbossilazione dell'acido piruvico (PVA). Circa la metà del PVC all'interno della cellula si forma a causa della glicolisi e la seconda metà - dal lattato che entra nella cellula dal sangue. Il catabolismo degli FFA, rispetto alla glicolisi, richiede più ossigeno per sintetizzare un numero equivalente di ATP. Con un sufficiente apporto di ossigeno alla cellula, i sistemi di approvvigionamento energetico del glucosio e degli acidi grassi si trovano in uno stato di equilibrio dinamico. In condizioni di ipossia, la quantità di ossigeno in ingresso è insufficiente per l'ossidazione degli acidi grassi.

Schema 8.1.Alcuni legami nella patogenesi delle condizioni ipossiche

Di conseguenza, nei mitocondri si accumulano forme attivate sottoossidate di acidi grassi (acilcarnitina, acilCoA), che sono in grado di bloccare la traslocasi del nucleotide adenina, che è accompagnata dalla soppressione del trasporto di ATP prodotto nei mitocondri al citosol e danneggiare le membrane cellulari, e hanno un effetto detergente.

Diversi approcci possono essere utilizzati per migliorare lo stato energetico di una cella:

Aumentare l'efficienza dell'utilizzo di ossigeno carente da parte dei mitocondri a causa della prevenzione del disaccoppiamento dell'ossidazione e della fosforilazione, stabilizzazione delle membrane mitocondriali;

Indebolimento dell'inibizione delle reazioni del ciclo di Krebs, soprattutto mantenendo l'attività del legame succinato ossidasi;

Risarcimento dei componenti perduti della catena respiratoria;

Formazione di sistemi redox artificiali che deviano la catena respiratoria sovraccarica di elettroni;

Uso più economico dell'ossigeno e diminuzione della domanda di ossigeno dei tessuti o inibizione delle modalità del suo consumo che non sono necessarie per il mantenimento di emergenza della vita in condizioni critiche (ossidazione enzimatica non fosforilante - termoregolatrice, microsomiale, ecc., non ossidazione enzimatica dei lipidi);

Aumento della formazione di ATP durante la glicolisi senza aumentare la produzione di lattato;

Diminuzione del consumo di ATP da parte della cellula per processi che non determinano il mantenimento di emergenza della vita in situazioni critiche (varie reazioni di recupero sintetico, funzionamento dei sistemi di trasporto energia-dipendenti, ecc.);

Introduzione dall'esterno di composti ad alta energia.

Classificazione degli antiipossativi

Farmaci ad azione polivalente.

Inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi.

Agenti contenenti e formanti succinato.

Componenti naturali della catena respiratoria.

Sistemi redox artificiali.

composti macroergici.

8.1. PREPARATI AD AZIONE POLIVALENTE

Gutimino.

Amtizolo.

Il Dipartimento di Farmacologia dell'Accademia medica militare è diventato un pioniere nello sviluppo di antiipoxanti non solo nel nostro paese. Indietro negli anni '60. su di esso, sotto la guida del professor V. M. Vinogradov, furono creati i primi antiipoxanti: gutimin e poi amtizol, che furono successivamente attivamente studiati sotto la guida dei professori L. V. Pastushenkov, A. E. Alexandrova, A. V. Smirnov. Questi farmaci hanno mostrato un'elevata efficacia negli studi clinici, ma, sfortunatamente, non sono attualmente prodotti e non vengono utilizzati nella pratica medica.

8.2. INIBITORI DELL'OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI

Trimetazidina (Preduttale).

Peresilina.

Meldonio (Mildronato).

Ranolazina (Ranexa).

Etomoxir.

Carnitina (Carnitene).

I mezzi simili negli effetti farmacologici (ma non nella struttura) a gutimin e amtizol sono farmaci - inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi, che sono attualmente utilizzati principalmente nella complessa terapia della malattia coronarica. Tra questi vi sono inibitori diretti della carnitina palmitoil transferasi-I (perhexelin, etomoxir), inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi (ranolazina, trimetazidina, meldonium) e inibitori indiretti dell'ossidazione degli acidi grassi (carnitina). I punti di applicazione di alcuni farmaci sono riportati nello Schema 8.2.

Perhexelin ed etomoxir sono in grado di inibire l'attività della carnitina palmitoil transferasi-I, interrompendo così il trasferimento di gruppi acilici a catena lunga alla carnitina, che porta al blocco della formazione di acilcarnitina. Di conseguenza, il livello intramitocondriale di acil-CoA diminuisce e il rapporto NAD-H 2 /NAD diminuisce, che è accompagnato da un aumento dell'attività della piruvato deidrogenasi e della fosfofruttochinasi, e quindi dalla stimolazione dell'ossidazione del glucosio, che è più energeticamente vantaggiosa rispetto all'ossidazione degli acidi grassi.

Schema 8.2.β-ossidazione degli acidi grassi e alcuni siti di farmaci (adattato da Wolff A. A., 2002)

Perhexelin viene somministrato per via orale in dosi di 200-400 mg/die per un massimo di 3 mesi. Il farmaco può essere combinato con β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio e nitrati. Tuttavia, il suo uso clinico è limitato da sfavorevole

effetti evidenti: lo sviluppo di neuropatia ed epatotossicità. Etomoxir viene utilizzato alla dose di 80 mg / die per un massimo di 3 mesi. Tuttavia, per il giudizio finale sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, sono necessari ulteriori studi. Allo stesso tempo, viene prestata particolare attenzione alla tossicità dell'etomoxir, dato che è un inibitore irreversibile della carnitina palmitoiltransferasi-I.

Trimetazidina, ranolazina e meldonium sono classificati come inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi. La trimetazidina (Preductal) blocca la 3-chetoaciltiolasi, uno degli enzimi chiave nell'ossidazione degli acidi grassi. Di conseguenza, l'ossidazione nei mitocondri di tutti gli acidi grassi è inibita - sia a catena lunga (il numero di atomi di carbonio è superiore a 8) che a catena corta (il numero di atomi di carbonio è inferiore a 8), ma l'accumulo di acidi grassi attivati nei mitocondri non cambia in alcun modo. Sotto l'influenza della trimetazidina, l'ossidazione del piruvato e la produzione glicolitica di ATP aumentano, la concentrazione di AMP e ADP diminuisce, l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi vengono inibiti e l'ossidazione dei radicali liberi viene soppressa.

La trimetazidina riduce la velocità di penetrazione dei granulociti neutrofili nel miocardio dopo la riperfusione, determinando una diminuzione del danno secondario alle membrane cellulari da parte dei prodotti della perossidazione lipidica. Inoltre, ha un effetto antiaggregante piastrinico ed è efficace nel prevenire l'aggregazione piastrinica intracoronarica, mentre, a differenza dell'aspirina, non influisce sulla coagulazione e sul tempo di sanguinamento. Secondo dati sperimentali, la trimetazidina ha un tale effetto non solo nel miocardio, ma anche in altri organi, cioè, infatti, è un tipico antiipoxant, promettente per ulteriori studi e utilizzo in varie condizioni critiche.

Nello studio multicentrico europeo sulla trimetazidina (TEMS) in pazienti con angina stabile, l'uso del farmaco ha contribuito a ridurre del 25% la frequenza e la durata degli episodi di ischemia miocardica, accompagnata da un aumento della tolleranza all'esercizio da parte dei pazienti . La nomina di trimetazidina in combinazione con β-bloccanti, nitrati e bloccanti dei canali del calcio contribuisce ad aumentare l'efficacia della terapia antianginosa.

Attualmente, il farmaco viene utilizzato per la malattia coronarica, così come altre malattie basate sull'ischemia (ad esempio, con patologia vestibolococleare e corioretinica) (Tabella 8.1). La prova dell'efficacia della pre-

paratha nell'angina pectoris refrattaria. Nel complesso trattamento della malattia coronarica, il farmaco viene prescritto sotto forma di una forma di dosaggio a rilascio prolungato in una singola dose di 35 mg 2 volte al giorno, la durata del corso può arrivare fino a 3 mesi.

L'inclusione precoce della trimetazidina nella complessa terapia del periodo acuto dell'infarto miocardico aiuta a limitare le dimensioni della necrosi miocardica, previene lo sviluppo della dilatazione ventricolare sinistra postinfartuale precoce, aumenta la stabilità elettrica del cuore senza influire sui parametri dell'ECG e sulla variabilità della frequenza cardiaca. Allo stesso tempo, nell'ambito dello studio multicentrico internazionale randomizzato in doppio cieco EMIP-FR (The European Myocardial Infarction Project - Free Radicals), conclusosi nel 2000, l'effetto positivo atteso di un breve ciclo di somministrazione endovenosa del farmaco (40 mg per via endovenosa in bolo prima, contemporaneamente o entro 15 minuti dall'inizio della terapia trombolitica seguita da un'infusione di 60 mg/die per 48 ore) sulla mortalità intraospedaliera a lungo termine e sulla frequenza dell'endpoint combinato nello pazienti con infarto del miocardio (MI). Tuttavia, trimetazidina ha ridotto significativamente la frequenza di attacchi anginosi prolungati e infarto miocardico ricorrente nei pazienti sottoposti a trombolisi.

In un piccolo studio controllato randomizzato, sono stati ottenuti i primi dati sull'efficacia della trimetazidina nei pazienti con CHF. È stato dimostrato che l'uso a lungo termine del farmaco (nello studio a 20 mg 3 volte al giorno per circa 13 mesi) migliora la classe funzionale e la funzione contrattile del ventricolo sinistro nei pazienti con scompenso cardiaco.

Gli effetti collaterali durante l'assunzione del farmaco (disagio allo stomaco, nausea, mal di testa, vertigini, insonnia) si sviluppano raramente (Tabella 8.2).

Anche la ranolazina (Ranexa) è un inibitore dell'ossidazione degli acidi grassi, sebbene il suo bersaglio biochimico non sia stato ancora stabilito. Ha un effetto anti-ischemico limitando l'uso di acidi grassi liberi come substrato energetico e aumentando l'uso del glucosio. Ciò si traduce nella produzione di più ATP per ogni mole di ossigeno consumato.

Inoltre, è stato dimostrato che la ranolazina provoca l'inibizione selettiva del flusso tardivo di sodio e riduce il sovraccarico cellulare di sodio e calcio indotto dall'ischemia, migliorando così la perfusione e la funzionalità del miocardio. Di norma, una singola dose del farmaco è di 500 mg 1 volta al giorno, poiché è approvata

Tavolo 8.1. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per la prescrizione di trimetazidina

Tavolo 8.2. Effetti collaterali e controindicazioni all'uso di alcuni antiipossativi

Continuazione della tavola. 8.2

Continuazione della tabella 8.2

La fine del tavolo. 8.2

La forma clinicamente disponibile di ranolazina è un farmaco a lunga durata d'azione (ranolazina SR, 500 mg). Tuttavia, la dose può essere aumentata a 1000 mg/die.

La ranolazina è comunemente usata nella terapia di combinazione in pazienti con malattia coronarica insieme a nitrati a lunga durata d'azione, β-bloccanti e calcio-antagonisti diidropiridinici (p. es., amlodipina). Quindi, in uno studio randomizzato controllato con placebo, ERICA ha dimostrato l'efficacia antianginosa della ranolazina in pazienti con angina stabile che hanno avuto attacchi, nonostante l'assunzione della dose massima raccomandata di amlodipina. L'aggiunta di 1000 mg di ranolazina due volte al giorno per 6 settimane ha portato a una significativa diminuzione della frequenza degli attacchi di angina e delle dosi di nitroglicerina. Nelle donne, l'effetto della ranolazina sulla gravità dei sintomi dell'angina e sulla tolleranza all'esercizio è inferiore rispetto agli uomini.

Risultati dello studio MERLIN-TIMI 36 per chiarire l'effetto della ranolazina (IV, poi PO 1000 mg/die) sull'incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti con sindrome coronarica acuta (angina instabile o infarto miocardico non elevato) ST), la valutazione dell'efficacia e della sicurezza del farmaco nel trattamento della malattia coronarica ha mostrato che la ranolazina riduce la gravità dei sintomi clinici, ma non influenza il rischio a lungo termine di morte e infarto miocardico nei pazienti con malattia coronarica. Il tempo medio di follow-up è stato di 348 giorni.

La frequenza di registrazione dell'endpoint principale (morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ischemia miocardica ricorrente) in questo studio era quasi la stessa nei gruppi ranolazina e placebo: 21,8 e 23,5%. Tuttavia, il rischio di ischemia ricorrente era significativamente inferiore con la ranolazina: 13,9% contro 16,1%. Il rischio di morte cardiovascolare o IM non differiva significativamente tra i gruppi.

L'analisi di ulteriori endpoint ha confermato l'efficacia antianginosa della ranolazina. Quindi, sullo sfondo dell'assunzione del farmaco, c'era un rischio inferiore del 23% di peggioramento dei sintomi dell'angina e una probabilità inferiore del 19% di prescrivere un agente antianginoso aggiuntivo. La sicurezza della ranolazina e del placebo era paragonabile.

Nello stesso studio, l'attività antiaritmica della ranolazina è stata trovata in pazienti con ACS senza elevazione del segmento. ST durante la prima settimana dopo il ricovero (diminuzione del numero di episodi di tachicardia ventricolare (più di 8 complessi) (5,3% vs. 8,3% nel controllo; p< 0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р < 0,001) и тенденция к снижению парок-

sismi di fibrillazione atriale (1,7% vs. 2,4%; p = 0,08). Inoltre, nel gruppo ranolazina, le pause > 3 s erano meno comuni rispetto ai controlli (3,1% vs. 4,3%; p = 0,01). I ricercatori non hanno notato differenze tra i gruppi nell'incidenza della tachicardia ventricolare polimorfica, così come nella frequenza della morte improvvisa.

Si presume che l'attività antiaritmica della ranolazina sia associata alla sua capacità di inibire la fase tardiva del flusso di sodio nella cellula durante la ripolarizzazione (corrente tardiva I), che provoca una diminuzione della concentrazione di sodio intracellulare e un sovraccarico di calcio dei cardiomiociti, prevenendo lo sviluppo sia della disfunzione miocardica meccanica che accompagna l'ischemia sia della sua instabilità elettrica.

La ranolazina di solito non causa effetti collaterali pronunciati e non ha un effetto significativo sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna, tuttavia, quando si utilizzano dosi relativamente elevate e quando viene combinata con β-bloccanti o calcio-antagonisti, mal di testa moderatamente intenso, vertigini e fenomeni astenici può essere osservato. Inoltre, la possibilità di aumentare l'intervallo tra i farmaci QT impone alcune restrizioni al suo uso clinico (vedi Tabella 8.2).

Meldonium (mildronate) limita reversibilmente il tasso di biosintesi della carnitina dal suo precursore, γ-butyrobetaine. Di conseguenza, il trasporto mediato dalla carnitina degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane mitocondriali è compromesso senza influenzare il metabolismo degli acidi grassi a catena corta. Ciò significa che il meldonium è praticamente incapace di esercitare un effetto tossico sulla respirazione mitocondriale, poiché non può bloccare completamente l'ossidazione di tutti gli acidi grassi. Il blocco parziale dell'ossidazione degli acidi grassi include un sistema di produzione di energia alternativo: l'ossidazione del glucosio, che è molto più efficiente (12%) utilizzando l'ossigeno per la sintesi di ATP. Inoltre, sotto l'influenza del meldonium, aumenta la concentrazione di γ-butirrobetaina, che può indurre la formazione di NO, il che porta ad una diminuzione della resistenza vascolare periferica totale (OPVR).

Il meldonium, come la trimetazidina, con angina stabile riduce la frequenza degli attacchi di angina, aumenta la tolleranza all'esercizio dei pazienti e riduce l'assunzione giornaliera media di nitroglicerina (Tabella 8.3). Il farmaco ha una bassa tossicità e non causa effetti collaterali significativi.

La carnitina (vitamina B T) è un composto endogeno ed è formata da lisina e metionina nel fegato e nei reni. Svolge un ruolo importante in

Tavolo 8.3. Le principali indicazioni per l'uso e schemi per la prescrizione di meldonium

Tavolo 8.4. Le principali indicazioni per l'uso e schemi per la prescrizione di carnitina

trasferimento di acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale interna, mentre l'attivazione e la penetrazione di acidi grassi inferiori avviene senza kartinitin. Inoltre, la carnitina svolge un ruolo chiave nella formazione e regolazione dei livelli di acetil-CoA.

Le concentrazioni fisiologiche di carnitina hanno un effetto saturante sulla carnitina palmitoil transferasi-I e un aumento della dose del farmaco non aumenta il trasporto di gruppi acilici di acidi grassi nei mitocondri con la partecipazione di questo enzima. Tuttavia, ciò comporta l'attivazione della carnitina acilcarnitina translocasi (che non è satura di concentrazioni fisiologiche di carnitina) e una diminuzione della concentrazione intramitocondriale di acetil-CoA, che viene trasportato al citosol (tramite la formazione di acetilcarnitina). Nel citosol, l'eccesso di acetil-CoA è esposto all'acetil-CoA carbossilasi per formare malonil-CoA, che ha le proprietà di un inibitore indiretto della carnitina palmitoil transferasi-I. Una diminuzione dell'acetil-CoA intramitocondriale è correlata ad un aumento del livello di piruvato deidrogenasi, che fornisce l'ossidazione del piruvato e limita la produzione di lattato. Pertanto, l'effetto antiipossico della carnitina è associato al blocco del trasporto degli acidi grassi nei mitocondri, è dose-dipendente e si manifesta quando si prescrivono alte dosi del farmaco, mentre le basse dosi hanno solo uno specifico effetto vitaminico.

Uno dei più grandi studi che utilizzano la carnitina è CEDIM. Durante la sua conduzione, è stato dimostrato che la terapia a lungo termine con carnitina a dosi sufficientemente elevate nei pazienti con infarto del miocardio limita la dilatazione del ventricolo sinistro. Inoltre, un effetto positivo dall'uso del farmaco è stato ottenuto in gravi lesioni cerebrali traumatiche, ipossia fetale, avvelenamento da monossido di carbonio, ecc. interpretare i risultati di tali studi. Alcune indicazioni per l'uso della carnitina sono presentate in Tabella. 8.4.

8.3. AGENTI CONTENENTI SUCCINATO E FORMANTI SUCCINATO

Prodotti contenenti succinato

Reamberin.

Succinato di ossimetilpiridina (Mexidol, Mexicor).

Combinato:

Citoflavina (acido succinico + nicotinamide + riboflavina mononucleotide + inosina).

L'uso pratico come antiipoxanti ha iniziato a trovare farmaci che supportano l'attività del legame succinato ossidasi durante l'ipossia. Questo collegamento FAD-dipendente del ciclo di Krebs, che viene successivamente inibito durante l'ipossia rispetto alle ossidasi NAD-dipendenti, può mantenere la produzione di energia nella cellula per un certo tempo, a condizione che i mitocondri contengano il substrato di ossidazione in questo collegamento, il succinato (succinico acido).

Uno dei preparati creati sulla base dell'acido succinico è Reamberin - una soluzione per infusione all'1,5%, che è una soluzione poliionica bilanciata con l'aggiunta di sale misto di sodio N-metilglucamina dell'acido succinico (fino a 15 g / l). L'osmolarità di questa soluzione è vicina a quella del plasma umano. Lo studio della farmacocinetica della reamberin ha dimostrato che quando somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg/kg, il livello massimo del farmaco (in termini di succinato) si osserva entro 1 minuto dalla somministrazione, seguito da una rapida diminuzione a un livello di 9-10 mg/ml. 40 minuti dopo la somministrazione, la concentrazione di succinato nel sangue ritorna a valori vicini allo sfondo (1-6 μg / ml), il che richiede una fleboclisi endovenosa del farmaco.

L'infusione di Reamberin è accompagnata da un aumento del pH e della capacità tampone del sangue, nonché dall'alcalinizzazione delle urine. Oltre all'attività antiipoxant, Reamberin ha un'azione disintossicante e antiossidante (dovuta all'attivazione dell'unità enzimatica del sistema antiossidante). Le principali indicazioni per l'uso del farmaco sono presentate in Tabella. 8.5.

L'uso di Reamberin (400 ml di una soluzione all'1,5%) in pazienti con malattia coronarica multivasale durante bypass aorto-mammario dell'arteria coronarica con plastica ventricolare sinistra e/o sostituzione valvolare e l'uso della circolazione extracorporea nel periodo intraoperatorio può ridurre il incidenza di varie complicanze nel primo periodo postoperatorio (inclusi reinfarti, ictus, encefalopatia). Per esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, è necessario condurre ampi studi clinici controllati.

Ci sono pochi effetti collaterali del farmaco, principalmente una sensazione a breve termine di calore e arrossamento della parte superiore del corpo. Controindicato

Tavolo8.5. Le principali indicazioni per l'uso e schemi per la prescrizione di Reamberin come antiipossante

Nota:* - viene somministrata una singola dose in termini di succinato; APK - macchina cuore-polmone.

Reamberin in caso di intolleranza individuale, condizioni dopo lesioni craniocerebrali, accompagnate da edema cerebrale (vedi Tabella 8.2).

L'effetto antiipossico combinato è esercitato dal farmaco citoflavina (acido succinico, 1000 mg + nicotinamide, 100 mg + + riboflavina mononucleotide, 20 mg + inosina, 200 mg). Il principale effetto antiipossico dell'acido succinico in questa formulazione è integrato dalla riboflavina, che, grazie alle sue proprietà coenzimatiche, può aumentare l'attività della succinato deidrogenasi e ha un effetto antiossidante indiretto (dovuto alla riduzione del glutatione ossidato). Si presume che la nicotinammide, che fa parte della composizione, attivi i sistemi enzimatici dipendenti dal NAD, ma questo effetto è meno pronunciato di quello del NAD. A causa dell'inosina, si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici, necessario non solo per la risintesi dei macroerg (ATP e GTP), ma anche dei secondi messaggeri (cAMP e cGMP), nonché degli acidi nucleici . La capacità dell'inosina di sopprimere in qualche modo l'attività della xantina ossidasi, riducendo così la produzione di forme altamente attive e composti dell'ossigeno, può svolgere un certo ruolo. Tuttavia, rispetto ad altri componenti del farmaco, gli effetti dell'inosina sono ritardati nel tempo. La citoflavina ha trovato il suo impiego principale nelle lesioni ipossiche e ischemiche del sistema nervoso centrale (Tabella 8.6). Il farmaco ha il massimo effetto nelle prime 24 ore dopo l'inizio del disturbo ipossico.

In uno studio clinico multicentrico abbastanza ampio, controllato con placebo, che includeva 600 pazienti con ischemia cerebrale cronica, la citoflavina ha dimostrato la capacità di ridurre i disturbi cognitivo-mnestici e i disturbi neurologici; ripristinare la qualità del sonno e migliorare la qualità della vita. Tuttavia, per esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, sono necessari ampi studi clinici controllati.

Gli effetti collaterali della citoflavina sono presentati nella tabella. 8.2.

Quando si utilizzano preparati contenenti succinato esogeno, si deve tener conto del fatto che penetra piuttosto male attraverso le membrane biologiche. Più promettente qui può essere il succinato di ossimetilpiridina (mexidol, mexicor), che è un complesso di succinato con l'antiossidante emoxipina, che ha un'attività antiipossica relativamente debole, ma facilita il trasporto del succinato attraverso le membrane. Come l'emoxipina, l'idrossimetiletilpiridina succinato (OMEPS) è un inibitore di

Tavolo 8.6. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per la nomina di Cytoflavin

processi di radicali liberi, ma ha un effetto antiipossico più pronunciato. I principali effetti farmacologici degli OMEP possono essere riassunti come segue:

Reagisce attivamente con i radicali perossidici di proteine e lipidi;

Ottimizza le funzioni di sintesi energetica dei mitocondri in condizioni ipossiche;

Ha un effetto modulante su alcuni enzimi di membrana (fosfodiesterasi, adenilato ciclasi), canali ionici, migliora la trasmissione sinaptica;

Ha un effetto ipolipemizzante, riduce il livello di modifica del perossido delle lipoproteine, riduce la viscosità dello strato lipidico delle membrane cellulari;

Blocca la sintesi di alcune prostaglandine, trombossano e leucotrieni;

Migliora le proprietà reologiche del sangue, inibisce l'aggregazione piastrinica.

I principali studi clinici di OMEPS sono stati condotti per studiarne l'efficacia nei disturbi di origine ischemica: nel periodo acuto di infarto miocardico, malattia coronarica, accidenti cerebrovascolari acuti, encefalopatia dyscirculatory, distonia vegetovascolare, disturbi aterosclerotici del cervello e altre condizioni accompagnate da ipossia tissutale. Le principali indicazioni per l'appuntamento e gli schemi per l'uso del farmaco sono riportati in Tabella. 8.7.

La durata della somministrazione e la scelta di una dose individuale dipendono dalla gravità delle condizioni del paziente e dall'efficacia della terapia OMEPS. Per esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, è necessario condurre ampi studi clinici controllati.

La dose giornaliera massima non deve superare 800 mg, singola - 250 mg. OMEPS è generalmente ben tollerato. Alcuni pazienti possono manifestare nausea e secchezza delle fauci (vedere Tabella 8.2). Il farmaco è controindicato in gravi violazioni del fegato e dei reni, allergie alla piridossina.

Agenti che formano succinato

Ossibutirrato di sodio/litio.

Farmaci contenenti fumarato (Polyoxyfumarin, Confumin). Con la capacità di convertirsi in succinato nel ciclo di Roberts

(shunt γ-aminobutirrato), è ovviamente associato anche l'effetto antiipossico del sodio/litio ossibutirrato, anche se non molto pronunciato. Transaminazione dell'acido γ-amminobutirrico (GABA) con α-chetogluta-

Tavolo 8.7. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi di prescrizione per OMEPS come antiipossante

La fine del tavolo. 8.7

L'acido rico è la via principale per la degradazione metabolica del GABA. La semialdeide dell'acido succinico formata durante la reazione neurochimica viene ossidata nel tessuto cerebrale con l'aiuto della succinato semialdeide deidrogenasi con la partecipazione del NAD nell'acido succinico, che è incluso nel ciclo dell'acido tricarbossilico (Schema 8.3).

Questa azione aggiuntiva è molto utile quando si utilizza l'ossibutirrato di sodio come anestetico generale (a dosi elevate). In condizioni di grave ipossia circolatoria, l'ossibutirrato riesce in brevissimo tempo a mettere in moto non solo i meccanismi di adattamento cellulare, ma anche a rafforzarli ristrutturando il metabolismo energetico degli organi vitali. Pertanto, non ci si dovrebbe aspettare alcun effetto evidente dall'introduzione di piccole dosi di anestetico.

Le dosi medie per il sale sodico dell'ossibutirrato sono 70-120 mg/kg (fino a 250-300 mg/kg, nel qual caso l'effetto antiipossico sarà espresso al massimo), per il sale di litio - 10-15 mg/kg 1 -2 volte al giorno. L'azione dell'idrossibutirrato precedentemente introdotto impedisce l'attivazione della perossidazione lipidica nel sistema nervoso e nel miocardio, previene lo sviluppo del loro danno durante un intenso stress emotivo e doloroso.

Inoltre, l'effetto benefico dell'ossibutirrato di sodio durante l'ipossia è dovuto al fatto che attiva la via dei pentosi energeticamente più favorevole del metabolismo del glucosio con il suo orientamento verso la via dell'ossidazione diretta e la formazione di pentosi che fanno parte dell'ATP. Inoltre, l'attivazione della via di ossidazione del glucosio pentoso crea un aumento del livello di NADPH, come cofattore necessario nella sintesi ormonale, che è particolarmente importante per il funzionamento delle ghiandole surrenali. Il cambiamento del background ormonale durante la somministrazione del farmaco è accompagnato da un aumento del contenuto di glucosio nel sangue, che fornisce la massima resa di ATP per unità di ossigeno utilizzata ed è in grado di mantenere la produzione di energia in condizioni di carenza di ossigeno. Il litio ossibutirrato è inoltre in grado di sopprimere l'attività tiroidea (anche a basse dosi fino a 400 mg).

L'idrossibutirrato di sodio neutralizza i cambiamenti nell'equilibrio acido-base, riduce la quantità di prodotti non ossidati nel sangue, migliora la microcircolazione, aumenta la velocità del flusso sanguigno attraverso capillari, arteriole e venule, elimina la stasi nei capillari.

La mononarcosi con ossibutirrato di sodio è un tipo minimamente tossico di anestesia generale e quindi ha il massimo valore nei pazienti in uno stato di ipossia di varie eziologie (grave insufficienza polmonare acuta, perdita di sangue, ipossia

Schema 8.3.Metabolismo del γ-amminobutirrato (Rodwell V. W., 2003)

e danno miocardico tossico). È inoltre indicato in pazienti con vari tipi di intossicazione endogena accompagnata da stress ossidativo (processi settici, peritonite diffusa, insufficienza epatica e renale).

Indicazioni separate per l'uso di ossibutirrato di sodio/litio come antiipossante sono presentate nella Tabella. 8.8.

L'uso di idrossibutirrato di litio durante le operazioni sui polmoni è accompagnato da un decorso postoperatorio più regolare, attenuazione delle reazioni febbrili e diminuzione della necessità di antidolorifici. C'è un'ottimizzazione della funzione respiratoria e ipossiemia meno pronunciata, stabilità dei parametri di circolazione sanguigna.

e ritmo del cuore, recupero accelerato del livello delle transaminasi sieriche e del contenuto dei linfociti del sangue periferico. L'idrossibutirrato di sodio provoca una ridistribuzione degli elettroliti (Na+ e K+) tra i fluidi corporei, aumentando la concentrazione di K+ nelle cellule di alcuni organi (cervello, cuore, muscoli scheletrici) con lo sviluppo di moderata ipokaliemia e ipernatriemia.

Gli effetti collaterali con l'uso di farmaci sono rari, principalmente con la somministrazione endovenosa (eccitazione motoria, spasmi convulsivi degli arti, vomito) (vedere Tabella 8.2). Questi eventi avversi con l'uso di ossibutirrato possono essere prevenuti durante la premedicazione con metoclopramide o interrotti con diprazina.

Lo scambio di succinato è anche parzialmente associato all'effetto antiipossico della poliossifumarina, che è una soluzione colloidale per somministrazione endovenosa (1,5% polietilenglicole con un peso molecolare di 17.000-26.000 Da con l'aggiunta di NaCl (6 g / l), MgCl (0,12 g / l ), KI (0,5 g / l), nonché fumarato di sodio (14 g / l).La poliossifumarina contiene uno dei componenti del ciclo di Krebs: il fumarato, che penetra bene attraverso le membrane ed è facilmente utilizzato in mitocondri. Durante l'ipossia più grave, le reazioni terminali del ciclo di Krebs, cioè iniziano a procedere nella direzione opposta, e il fumarato viene convertito in succinato con l'accumulo di quest'ultimo. Con una diminuzione della profondità dell'ipossia, la direzione delle reazioni terminali del ciclo di Krebs passa a quello normale, mentre il succinato accumulato è attivo ossidato come fonte efficiente di energia. In queste condizioni, anche il fumarato viene prevalentemente ossidato dopo la conversione in malato.

La componente salina del sostituto del sangue viene completamente metabolizzata, mentre la base colloidale (polietilenglicole-20000) non viene metabolizzata. Dopo una singola infusione del farmaco, l'80-85% del polimero viene escreto dal flusso sanguigno il primo giorno attraverso i reni e la completa escrezione del componente colloidale avviene entro il 5-7° giorno. La somministrazione ripetuta di poliossifumarina non porta all'accumulo di polietilenglicole-20000 negli organi e nei tessuti e il corpo ne viene rilasciato entro 8-14 giorni.

Tavolo 8.8. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per la prescrizione di ossibutirrato di sodio/litio come antiipossante

Fine della tabella 8.8

diuresi e manifestazione di azione disintossicante. Il fumarato di sodio, che fa parte della composizione, ha un effetto antiipossico. Alcune indicazioni per l'uso della poliossifumarina sono presentate in Tabella. 8.9.

Tabella 8.9.Le principali indicazioni per l'uso e i regimi di prescrizione per la poliossifumarina

Nota:* - in termini di fumarato.

Inoltre, la poliossifumarina viene utilizzata come componente del mezzo di perfusione per il riempimento primario del circuito AIC (150-400 ml, pari all'11%-30% del volume) durante gli interventi di correzione di difetti cardiaci congeniti e acquisiti in bypass cardiopolmonare. Allo stesso tempo, l'inclusione della poliossifumarina nella composizione del perfusato ha un effetto positivo sulla stabilità dell'emodinamica nel periodo postperfusionale e riduce la necessità di supporto inotropo. Gli effetti collaterali del farmaco sono presentati nella tabella. 8.2.

Confumin è una soluzione per infusione di fumarato di sodio al 15%, che conferisce un notevole effetto antiipossico. Ha un certo effetto cardiotonico e cardioprotettivo. È usato in varie condizioni ipossiche, compresi quei casi in cui

Sì, l'introduzione di grandi volumi di liquido è controindicata e non possono essere utilizzati altri farmaci infusionali ad azione antiipossica (Tabella 8.10).

Tabella 8.10.Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per la nomina di confumin

L'uso di un altro farmaco contenente fumarato, il mafusol, è stato ora interrotto.

8.4. COMPONENTI NATURALI DELLA CATENA RESPIRATORIA

Citocromo C (Cytomac).

Ubichinone (Ubinone, Coenzima Q 10).

Idebenone (Noben). Combinato:

Energostim (citocromo C + NAD + inosina).

Anche gli antiipossanti, che sono componenti naturali della catena respiratoria mitocondriale coinvolti nel trasferimento di elettroni, hanno trovato applicazione pratica. Questi includono il citocromo C e l'ubichinone (Ubinone). Questi farmaci, in sostanza, svolgono la funzione di terapia sostitutiva, poiché durante l'ipossia, a causa di disturbi strutturali, i mitocondri perdono alcuni dei loro componenti, compresi i portatori di elettroni (Schema 8.4).

Studi sperimentali hanno dimostrato che il citocromo C esogeno durante l'ipossia penetra nella cellula e nei mitocondri, si integra nella catena respiratoria e contribuisce alla normalizzazione della fosforilazione ossidativa che produce energia.

Il citocromo C può essere un'utile terapia di combinazione per la malattia critica. Il farmaco ha dimostrato di essere altamente efficace nell'avvelenamento con ipnotici, monossido di carbonio, lesioni miocardiche tossiche, infettive e ischemiche, polmonite, disturbi della circolazione cerebrale e periferica. Viene anche utilizzato per l'asfissia dei neonati e l'epatite infettiva. La dose abituale del farmaco è di 10-15 mg per via endovenosa, intramuscolare o orale (1-2 volte al giorno).

Nei pazienti con infarto del miocardio che ricevono citocromo C, le funzioni contrattili e di pompaggio del cuore aumentano e l'emodinamica si stabilizza. Ciò migliora la prognosi dell'infarto del miocardio, riduce la frequenza e la gravità dell'insufficienza ventricolare sinistra. Le principali indicazioni per l'uso del citocromo C sono presentate in Tabella. 8.11.

La preparazione combinata contenente il citocromo C è Energostim. Oltre al citocromo C (10 mg), contiene nicotinamide dinucleotide (0,5 mg) e inosina (80 mg). Questa combinazione dà un effetto additivo, in cui gli effetti del NAD e dell'inosina completano l'effetto antiipossico del citocromo C. Allo stesso tempo, il NAD somministrato per via esogena riduce in qualche modo la carenza di NAD citosolico e ripristina l'attività delle deidrogenasi NAD-dipendenti coinvolte nella sintesi dell'ATP , contribuisce all'intensificazione delle vie respiratorie

Schema 8.4.Componenti della catena respiratoria mitocondriale e punti di applicazione di alcuni antiipossativi: complesso I - NADH: ubiquinone ossidoreduttasi; complesso II - succinato: ubiquinone ossidoreduttasi; complesso III - ubichinone: ferricitocromo C-ossidoreduttasi; complesso IV - ferrocitocromo C: ossigeno ossidoreduttasi; FeS - proteina ferro-zolfo; FMN - mononucleotide di flavina; FAD - flavina adenina dinucleotide

Catene. A causa dell'inosina, si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici. Il farmaco è proposto per l'uso nell'infarto miocardico, nonché in condizioni accompagnate dallo sviluppo di ipossia (Tabella 8.12), tuttavia, la base di prove è attualmente piuttosto debole.

Gli effetti collaterali del farmaco sono presentati nella tabella. 8.2.

L'ubichinone (coenzima Q 10) è un coenzima ampiamente distribuito nelle cellule dell'organismo, chimicamente un derivato del benzochinone. La parte principale dell'intracellulare

Tavolo 8.11. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per la nomina del citocromo C

Tavolo 8.12. Le principali indicazioni per l'uso e schemi per la nomina della stimolazione energetica

Fine della tabella 8.12

Tabella 8.13. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi per l'ubichinone

La fine del tavolo. 8.13

L'ubichinone è concentrato nei mitocondri in forma ossidata (CoQ), ridotta (CoH 2 , QH 2) e semiridotta (semichinone, CoH, QH). In piccola quantità è presente nei nuclei, nel reticolo endoplasmatico, nei lisosomi, nell'apparato di Golgi. Come il tocoferolo, l'ubiquinone si trova in grandi quantità negli organi con un alto tasso metabolico: cuore, fegato e reni.

È un trasportatore di elettroni e protoni dal lato interno a quello esterno della membrana mitocondriale, un componente della catena respiratoria (vedi Schema 8.4). Inoltre, oltre a una specifica funzione redox, l'ubiquinone può agire come antiossidante (vedi la conferenza "Farmacologia clinica degli antiossidanti").

L'ubichinone è utilizzato principalmente nella terapia complessa di pazienti con malattia coronarica, con infarto miocardico, nonché in pazienti con CHF (Tabella 8.13). Le dosi profilattiche medie del farmaco sono 15 mg / die e le dosi terapeutiche vanno da 30-150 a 300 mg / die. Il livello massimo di ubiquinone nel sangue si osserva dopo circa 1 mese di assunzione regolare, dopodiché si stabilizza.

Quando si utilizza il farmaco in pazienti con IHD, il decorso clinico della malattia migliora (principalmente nei pazienti con FC I-II), la frequenza delle convulsioni diminuisce; aumento della tolleranza all'attività fisica; il contenuto di prostaciclina aumenta nel sangue e diminuisce il trombossano. Tuttavia, va tenuto presente che il farmaco stesso non porta ad un aumento del flusso sanguigno coronarico e non contribuisce a una diminuzione della domanda di ossigeno del miocardio (sebbene possa avere un leggero effetto bradicardico). Di conseguenza, l'effetto antianginoso del farmaco appare dopo alcuni, a volte piuttosto a lungo (fino a 3 mesi).

Nella complessa terapia di pazienti con malattia coronarica, l'ubiquinone può essere combinato con β-bloccanti e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Ciò riduce il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca ventricolare sinistra, aritmie cardiache. Il farmaco è inefficace nei pazienti con una forte diminuzione della tolleranza all'esercizio, nonché in presenza di un alto grado di stenosi sclerotica delle arterie coronarie.

In CHF, l'uso di ubiquinone in combinazione con attività fisica dosata (soprattutto in dosi elevate, fino a 300 mg /

giorni) consente di aumentare la potenza delle contrazioni del ventricolo sinistro e migliorare la funzione endoteliale. Allo stesso tempo, vi è una significativa diminuzione dei livelli plasmatici di acido urico e un aumento significativo del contenuto di lipoproteine ad alta densità (HDL).

Va notato che l'efficacia dell'ubiquinone in CHF dipende in gran parte dal suo livello plasmatico, che a sua volta è determinato dalle esigenze metaboliche dei vari tessuti. Si presume che gli effetti positivi del farmaco sopra menzionato compaiano solo quando la concentrazione plasmatica del coenzima Q 10 supera i 2,5 μg / ml (la concentrazione normale è di circa 0,6-1,0 μg / ml). Questo livello si ottiene quando si prescrivono alte dosi del farmaco: l'assunzione di 300 mg / die di coenzima Q 10 aumenta di 4 volte il suo livello ematico rispetto all'originale, ma non quando si usano basse dosi (fino a 100 mg / die). Pertanto, sebbene siano stati eseguiti numerosi studi in CHF con la nomina di pazienti con ubiquinone in dosi di 90-120 mg / die, apparentemente, l'uso della terapia ad alte dosi dovrebbe essere considerato il più ottimale per questa patologia.

In un piccolo studio pilota, il trattamento con ubichinone ha ridotto i sintomi miopatici nei pazienti trattati con statine, ridotto il dolore muscolare (40%) e migliorato l'attività quotidiana (38%), a differenza del tocoferolo, che è risultato inefficace.

Per esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, è necessario condurre ampi studi clinici controllati.

Il farmaco è generalmente ben tollerato. A volte sono possibili nausea e disturbi delle feci, ansia e insonnia (vedere Tabella 8.2), nel qual caso il farmaco viene interrotto.

Come derivato dell'ubichinone si può considerare l'idebenone che, rispetto al coenzima Q 10, ha dimensioni inferiori (5 volte), minore idrofobicità e maggiore attività antiossidante. Il farmaco penetra nella barriera emato-encefalica e si distribuisce in quantità significative nel tessuto cerebrale. Il meccanismo d'azione dell'idebenone è simile a quello dell'ubichinone (vedi Schema 8.4). Insieme agli effetti antiipossici e antiossidanti, ha un effetto mnemotropico e nootropico che si sviluppa dopo 20-25 giorni di trattamento. Le principali indicazioni per l'uso di idebenone sono presentate in Tabella. 8.14.

Tabella 8.14.Le principali indicazioni per l'uso e i regimi di prescrizione per l'idebenone

L'effetto collaterale più comune del farmaco (fino al 35%) è il disturbo del sonno (vedi Tabella 8.2), a causa del suo effetto attivante, e quindi l'ultima dose di idebenone deve essere assunta entro e non oltre 17 ore.

8.5. SISTEMI REDOX ARTIFICIALI

Olifen (Gypoxen).

La creazione di antiipoxanti con proprietà di ritiro di elettroni che formano sistemi redox artificiali ha lo scopo di compensare in una certa misura la carenza dell'accettore di elettroni naturale, l'ossigeno, che si sviluppa durante l'ipossia. Tali farmaci dovrebbero aggirare i collegamenti della catena respiratoria, sovraccaricati di elettroni in condizioni ipossiche, "rimuovere" gli elettroni da questi collegamenti e quindi, in una certa misura, ripristinare la funzione della catena respiratoria e la fosforilazione associata. Inoltre, gli accettori di elettroni artificiali possono fornire ossidativo

sintesi di nucleotidi piridinici (NADH) nel citosol della cellula, prevenendo, di conseguenza, l'inibizione della glicolisi e l'eccessivo accumulo di lattato.

I preparati in grado di formare sistemi redox artificiali devono soddisfare i seguenti requisiti di base:

Avere un potenziale redox ottimale;

Avere accessibilità conformazionale per l'interazione con gli enzimi respiratori;

Avere la capacità di eseguire sia il trasferimento di uno che di due elettroni.

Degli agenti che formano sistemi redox artificiali, è stato introdotto nella pratica medica il polidiidrossifenilene tiosulfonato di sodio (olifen, ipossene), che è un polichinone sintetico. Nel fluido interstiziale, il farmaco si dissocia apparentemente in un catione polichinone e un anione tiolo. L'effetto antiipossico del farmaco è associato principalmente alla presenza nella sua struttura del componente polifenolico chinone coinvolto nel trasferimento di elettroni lungo la catena respiratoria.

Olifen ha un'elevata capacità di volume di elettroni associata alla polimerizzazione dei nuclei fenolici in posizione orto e l'effetto antiipossico del farmaco è dovuto allo shunt del trasporto di elettroni nella catena respiratoria mitocondriale (dal complesso I al III) (vedi Schema 8.4). Nel periodo postipossico, il farmaco porta ad una rapida ossidazione degli equivalenti ridotti accumulati (NADP H 2 , FADH). La capacità di formare facilmente il semichinone gli conferisce un notevole effetto antiossidante necessario per neutralizzare i prodotti della perossidazione lipidica.

Se assunto per via orale, il farmaco ha un'elevata biodisponibilità ed è distribuito abbastanza uniformemente nel corpo, accumulandosi un po' di più nel tessuto cerebrale. L'emivita dell'oliphena è di circa 6 ore.La dose singola minima che provoca un effetto clinico distinto nell'uomo se assunta per via orale è di circa 250 mg.

L'uso del farmaco è consentito per gravi lesioni traumatiche, shock, perdita di sangue e interventi chirurgici importanti. Nei pazienti con IHD, riduce le manifestazioni ischemiche, normalizza l'emodinamica, riduce la coagulazione del sangue e il consumo totale di ossigeno. Studi clinici lo hanno dimostrato

con l'inclusione di oilen nel complesso delle misure terapeutiche, la letalità dei pazienti con shock traumatico diminuisce, vi è una più rapida stabilizzazione dei parametri emodinamici nel periodo postoperatorio.

Nei pazienti con CHF, le manifestazioni di ipossia tissutale diminuiscono durante l'assunzione di oliphena, ma non vi è alcun miglioramento particolare nella funzione di pompaggio del cuore, che limita l'uso del farmaco nell'insufficienza cardiaca acuta. L'assenza di un effetto positivo sullo stato di compromissione dell'emodinamica centrale e intracardiaca nell'infarto miocardico non consente di formarsi un'opinione univoca sull'efficacia del farmaco in questa patologia. Inoltre, oliven non dà un effetto antianginoso diretto e non elimina i disturbi del ritmo che si verificano durante l'infarto del miocardio.

L'uso del corso del farmaco dopo l'intervento chirurgico è accompagnato da una più rapida stabilizzazione dei principali parametri emodinamici e dal ripristino del volume sanguigno circolante nel periodo postoperatorio. Inoltre, è stato rivelato l'effetto antiaggregante del farmaco.

Olifen è utilizzato nella complessa terapia della pancreatite acuta distruttiva (ADP). Con questa patologia, l'efficacia del farmaco è maggiore, viene avviato il trattamento precedente. Quando si prescrive Olifen per via regionale (intra-aortica) nella fase iniziale dell'ADP, il momento dell'insorgenza della malattia deve essere attentamente determinato, poiché dopo il periodo di controllabilità e la presenza di necrosi pancreatica già formata, l'uso del farmaco è controindicato . Ciò è dovuto al fatto che olifen, migliorando la microcircolazione attorno alla zona di massiccia distruzione, contribuisce allo sviluppo della sindrome da riperfusione e il tessuto ischemico attraverso il quale riprende il flusso sanguigno diventa un'ulteriore fonte di tossine, che può provocare lo sviluppo di shock . La terapia regionale con oliven nell'ADP è controindicata: 1) con chiare indicazioni anamnestiche che la durata della malattia superi le 24 ore; 2) con shock endotossico o comparsa dei suoi precursori (instabilità emodinamica); 3) in presenza di emolisi e fibrinolisi.

L'uso locale di olio essiccante in pazienti con parodontite generalizzata elimina il sanguinamento e l'infiammazione delle gengive e normalizza la resistenza funzionale dei capillari.

La questione dell'efficacia dell'olifen nel periodo acuto delle malattie cerebrovascolari (scompenso dell'encefalopatia dyscirculatory, ictus ischemico) rimane aperta. È stata dimostrata l'assenza dell'effetto del farmaco sullo stato del cervello principale e sulla dinamica del flusso sanguigno sistemico.

Il farmaco viene utilizzato per via orale (prima di un pasto o durante un pasto con una piccola quantità di acqua), fleboclisi o intra-aortico (dopo cateterizzazione transfemorale dell'aorta addominale a livello del tronco celiaco. Le dosi singole medie per gli adulti sono 0,5 -1,0 g, al giorno - 1,5-3,0 g Per i bambini, una singola dose di 0,25 g, una dose giornaliera di 0,75 g Alcune indicazioni per l'uso dell'olio essiccante sono riportate nella Tabella 8.15.

Per esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, è necessario condurre ampi studi clinici controllati.

Tra gli effetti collaterali di oliven si possono notare cambiamenti vegetativi indesiderati, compreso un aumento prolungato della pressione sanguigna o collassi in alcuni pazienti, reazioni allergiche e flebiti; raramente sensazione di sonnolenza a breve termine, secchezza delle fauci; con l'infarto miocardico, il periodo di tachicardia sinusale può essere alquanto prolungato (vedi Tabella 8.2). Con l'uso a lungo termine di oliven, predominano due effetti collaterali principali: flebite acuta (nel 6% dei pazienti) e reazioni allergiche sotto forma di iperemia dei palmi e prurito (nel 4% dei pazienti), i disturbi intestinali sono meno comuni (nell'1% dei pazienti).

8.6. COMPOSTI MACROERGICI

Creatina fosfato (Neoton).

Neoton è un antiipoxant creato sulla base di un composto macroergico naturale per il corpo: la creatina fosfato. Nel miocardio e nel muscolo scheletrico la creatina fosfato funge da riserva di energia chimica ed è utilizzata per la risintesi dell'ATP, la cui idrolisi fornisce l'energia necessaria alla contrazione dell'actomiosina. L'azione della creatina fosfato sia endogena che esogena è quella di fosforilare direttamente l'ADP e quindi aumentare la quantità di ATP nella cellula. Inoltre, sotto l'influenza del farmaco, la membrana sarcolemmale dei cardiomiociti ischemici si stabilizza, l'aggregazione piastrinica diminuisce e il plasma aumenta.

Tabella 8.15. Le principali indicazioni per l'uso e schemi per la nomina di olifen

La fine del tavolo. 8.15

ità delle membrane degli eritrociti. Il più studiato è l'effetto normalizzante del neoton sul metabolismo e sulle funzioni del miocardio, poiché in caso di danno miocardico esiste una stretta relazione tra il contenuto di composti fosforilanti ad alta energia nella cellula, la sopravvivenza cellulare e la capacità di ripristinare la contrazione funzione.

Le principali indicazioni per l'uso della creatina fosfato sono l'infarto del miocardio (periodo acuto), l'ischemia intraoperatoria del miocardio o degli arti, l'insufficienza cardiaca cronica (Tabella 8.16). Va notato che una singola infusione del farmaco non influisce sullo stato clinico e sullo stato della funzione contrattile del ventricolo sinistro.

È stata dimostrata l'efficacia del farmaco nei pazienti con accidente cerebrovascolare acuto. Inoltre, il farmaco può essere utilizzato nella medicina dello sport per prevenire gli effetti negativi dello sforzo fisico eccessivo. Le dosi della fleboclisi endovenosa del farmaco variano a seconda del tipo di patologia. L'inclusione di neoton nella complessa terapia di CHF consente, di regola, di ridurre la dose di glicosidi cardiaci e diuretici.

Per esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, è necessario condurre ampi studi clinici controllati. Anche la fattibilità economica dell'utilizzo della creatina fosfato richiede ulteriori studi, dato il suo costo elevato.

Gli effetti collaterali sono rari (vedere Tabella 8.2), a volte è possibile una diminuzione a breve termine della pressione sanguigna con una rapida iniezione endovenosa a una dose superiore a 1 g.

A volte l'ATP (adenosina acido trifosforico) è considerato un antiipossante macroergico. I risultati dell'uso dell'ATP come antiipossante sono stati contraddittori e le prospettive cliniche sono dubbie, il che si spiega con la penetrazione estremamente scarsa dell'ATP esogeno attraverso le membrane intatte e la sua defosforilazione nel sangue.

Allo stesso tempo, il farmaco ha ancora un certo effetto terapeutico, non associato a un effetto antiipossico diretto, dovuto sia alle sue proprietà di neurotrasmettitore (influenza sui recettori adreno-, colina-, purina) sia all'effetto sul metabolismo e membrane cellulari dei prodotti di disintossicazione.

Tabella 8.16. Le principali indicazioni per l'uso e i regimi di prescrizione per la creatina fosfato

gradazioni di ATP-AMP, cAMP, adenosina, inosina. In condizioni di carenza di ossigeno, nuove proprietà dei nucleotidi di adenina possono apparire come regolatori intracellulari endogeni del metabolismo, la cui funzione è volta a proteggere la cellula dall'ipossia.

La defosforilazione dell'ATP porta all'accumulo di adenosina, che ha un effetto vasodilatatore, antiaritmico, antianginoso e antiaggregante e implementa i suoi effetti attraverso i recettori P 1 -P 2 -purinergici (adenosina) in vari tessuti. Le principali indicazioni per l'uso di ATP sono presentate in Tabella. 8.17.

Tabella 8.17.Le principali indicazioni per l'uso e schemi per la nomina di ATP

Concludendo la caratterizzazione degli antiipoxanti, è necessario sottolineare ancora una volta che l'uso di questi farmaci ha le più ampie prospettive, poiché gli antiipoxanti normalizzano la base stessa dell'attività vitale cellulare: la sua energia, che determina tutte le altre funzioni. Pertanto, l'uso di agenti antiipossici in condizioni critiche può prevenire lo sviluppo di cambiamenti irreversibili negli organi e dare un contributo decisivo al salvataggio del paziente.

L'uso pratico dei farmaci di questa classe dovrebbe essere basato sulla divulgazione dei loro meccanismi di azione antiipossica, tenendo conto delle caratteristiche farmacocinetiche (Tabella 8.18), dei risultati di ampi studi clinici randomizzati e della fattibilità economica.

Tavolo 8.18. Farmacocinetica di alcuni antiipossativi

Fine della tavola 8.18

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SV Okovity 1 , DS Sukhanov 2 , VA Zaplutanov 1 , AN Smagina 3

1 Accademia farmaceutica chimica statale di San Pietroburgo
2 North-Western State Medical University intitolata a N.N. II Mechnikova
3 Università medica statale di San Pietroburgo dal nome acad. IP Pavlova

L'ipossia è un processo patologico universale che accompagna e determina lo sviluppo di un'ampia varietà di patologie. Nella forma più generale, l'ipossia può essere definita come una discrepanza tra il fabbisogno energetico di una cellula e la produzione di energia nel sistema di fosforilazione ossidativa mitocondriale. Le ragioni della violazione della produzione di energia in una cellula ipossica sono ambigue: disturbi della respirazione esterna, circolazione sanguigna nei polmoni, funzione di trasporto dell'ossigeno del sangue, disturbi della circolazione sanguigna sistemica, regionale e microcircolazione, endotossiemia. Allo stesso tempo, la carenza del principale sistema di produzione di energia cellulare, la fosforilazione ossidativa mitocondriale, è alla base dei disturbi caratteristici di tutte le forme di ipossia. La causa immediata di questa carenza nella stragrande maggioranza delle condizioni patologiche è una diminuzione dell'apporto di ossigeno ai mitocondri. Di conseguenza, si sviluppa l'inibizione dell'ossidazione mitocondriale. Innanzitutto, l'attività delle ossidasi NAD-dipendenti (deidrogenasi) del ciclo di Krebs viene soppressa, mentre l'attività della succinato ossidasi FAD-dipendente, che è inibita durante l'ipossia più pronunciata, viene inizialmente preservata.
La violazione dell'ossidazione mitocondriale porta all'inibizione della fosforilazione ad essa associata e, di conseguenza, provoca una progressiva carenza di ATP, la fonte universale di energia nella cellula. La carenza di energia è l'essenza di qualsiasi forma di ipossia e provoca cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente simili in vari organi e tessuti. Una diminuzione della concentrazione di ATP nella cellula porta ad un indebolimento del suo effetto inibitorio su uno degli enzimi chiave della glicolisi, la fosfofruttochinasi. La glicolisi, che si attiva durante l'ipossia, compensa parzialmente la mancanza di ATP, ma provoca rapidamente l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi con conseguente autoinibizione della glicolisi.

L'ipossia porta a una complessa modificazione delle funzioni delle membrane biologiche, interessando sia il doppio strato lipidico che gli enzimi di membrana. Le principali funzioni delle membrane sono danneggiate o modificate: barriera, recettore, catalizzatore. Le ragioni principali di questo fenomeno sono la carenza di energia e l'attivazione sullo sfondo della fosfolipolisi e della perossidazione lipidica (LPO). La scomposizione dei fosfolipidi e l'inibizione della loro sintesi portano ad un aumento della concentrazione di acidi grassi insaturi e ad un aumento della loro perossidazione. Quest'ultimo è stimolato a seguito della soppressione dell'attività dei sistemi antiossidanti a causa della rottura e dell'inibizione della sintesi dei loro componenti proteici, e prima di tutto superossido dismutasi (SOD), catalasi (CT), glutatione perossidasi (GP ), glutatione reduttasi (GR), ecc.

La carenza di energia durante l'ipossia contribuisce all'accumulo di Ca 2+ nel citoplasma della cellula, poiché le pompe dipendenti dall'energia che pompano gli ioni Ca 2+ fuori dalla cellula o lo pompano nelle cisterne del reticolo endoplasmatico sono bloccate e il l'accumulo di Ca 2+ attiva le fosfolipasi Ca 2+ dipendenti. Uno dei meccanismi protettivi che prevengono l'accumulo di Ca 2+ nel citoplasma è l'assorbimento di Ca 2+ da parte dei mitocondri. Allo stesso tempo, aumenta l'attività metabolica dei mitocondri, finalizzata al mantenimento della costanza della carica intramitocondriale e al pompaggio dei protoni, a cui si accompagna un aumento del consumo di ATP. Si chiude un circolo vizioso: la mancanza di ossigeno interrompe il metabolismo energetico e stimola l'ossidazione dei radicali liberi e l'attivazione dei processi dei radicali liberi, danneggiando le membrane dei mitocondri e dei lisosomi, aggrava la carenza di energia, che, di conseguenza, può causare danni irreversibili e morte cellulare.

In assenza di ipossia, alcune cellule (ad esempio i cardiomiociti) ottengono ATP attraverso la scomposizione dell'acetil-CoA nel ciclo di Krebs e il glucosio e gli acidi grassi liberi (FFA) sono le principali fonti di energia. Con un adeguato apporto di sangue, il 60-90% di acetil-CoA si forma a causa dell'ossidazione degli acidi grassi liberi e il restante 10-40% è dovuto alla decarbossilazione dell'acido piruvico (PVA). Circa la metà del PVC all'interno della cellula si forma a causa della glicolisi e l'altra metà è formata dal lattato che entra nella cellula dal sangue. Il catabolismo degli FFA richiede più ossigeno della glicolisi per produrre una quantità equivalente di ATP. Con un sufficiente apporto di ossigeno alla cellula, i sistemi di approvvigionamento energetico del glucosio e degli acidi grassi si trovano in uno stato di equilibrio dinamico. In condizioni di ipossia, la quantità di ossigeno in ingresso è insufficiente per l'ossidazione degli acidi grassi. Di conseguenza, nei mitocondri si accumulano forme attivate sottoossidate di acidi grassi (acilcarnitina, acil-CoA), che sono in grado di bloccare l'adenina nucleotide translocasi, che è accompagnata dalla soppressione del trasporto di ATP prodotto nei mitocondri nel citosol e danneggia le membrane cellulari , con effetto detergente.

Diversi approcci possono essere utilizzati per migliorare lo stato energetico di una cella:

aumentare l'efficienza dell'uso di ossigeno carente da parte dei mitocondri grazie alla prevenzione del disaccoppiamento dell'ossidazione e della fosforilazione, stabilizzazione delle membrane mitocondriali
indebolendo l'inibizione delle reazioni del ciclo di Krebs, in particolare mantenendo l'attività del legame succinato ossidasi
sostituzione dei componenti perduti della catena respiratoria
formazione di sistemi redox artificiali che deviano la catena respiratoria sovraccarica di elettroni
economizzando l'uso dell'ossigeno e riducendo la richiesta di ossigeno dei tessuti, o inibendo le modalità del suo consumo che non sono necessarie per il mantenimento di emergenza della vita in condizioni critiche (ossidazione enzimatica non fosforilante - termoregolatrice, microsomiale, ecc., lipidica non enzimatica ossidazione)
aumento della produzione di ATP durante la glicolisi senza aumentare la produzione di lattato
riduzione del consumo di ATP per processi che non determinano il supporto vitale di emergenza in situazioni critiche (reazioni sintetiche varie di riduzione, funzionamento dei sistemi di trasporto dipendenti dall'energia, ecc.)
introduzione esterna di composti ad alta energia

Attualmente, uno dei modi per implementare questi approcci è l'uso di farmaci - antiipoxanti.

Classificazione degli antiipossativi(Okovity S.V., Smirnov A.V., 2005)

Inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi
Agenti contenenti e formanti succinato
Componenti naturali della catena respiratoria
Sistemi redox artificiali
composti macroergici

Il pioniere nello sviluppo di antiipoxanti nel nostro paese è stato il Dipartimento di Farmacologia dell'Accademia medica militare. Negli anni '60, sotto la guida del professor V.M. Vinogradov, furono creati i primi antiipoxanti con effetto polivalente: gutimin e poi amtizol, che furono successivamente studiati attivamente sotto la guida dei professori L.V. Pastushenkov, A.E. Alexandrova, A.V Smirnova. Questi farmaci hanno mostrato un'elevata efficienza, ma, sfortunatamente, non sono attualmente prodotti e non vengono utilizzati nella pratica medica.

1. Inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi

I mezzi simili negli effetti farmacologici (ma non nella struttura) alla gutimina e all'amtizolo sono farmaci - inibitori dell'ossidazione degli acidi grassi, attualmente utilizzati principalmente nella complessa terapia della malattia coronarica. Tra questi vi sono inibitori diretti della carnitina palmitoiltransferasi-I (perhexelin, etomoxir), inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi (ranolazina, trimetazidina, meldonium) e inibitori indiretti dell'ossidazione degli acidi grassi (carnitina).

Perhexelin E etomoxir in grado di inibire l'attività della carnitina palmitoiltransferasi-I, interrompendo così il trasferimento di gruppi acilici a catena lunga alla carnitina, che porta al blocco della formazione di acilcarnitina. Di conseguenza, il livello intramitocondriale di acil-CoA diminuisce e diminuisce il rapporto NAD H 2 /NAD, che è accompagnato da un aumento dell'attività della piruvato deidrogenasi e della fosfofruttochinasi, e quindi dalla stimolazione dell'ossidazione del glucosio, che è energeticamente più benefica rispetto all'ossidazione degli acidi grassi.

Perhexelin viene somministrato per via orale in dosi di 200-400 mg al giorno per un massimo di 3 mesi. Il farmaco può essere combinato con farmaci antianginosi, tuttavia, il suo uso clinico è limitato da effetti avversi: lo sviluppo di neuropatia ed epatotossicità. Etomoxir viene utilizzato alla dose di 80 mg al giorno per un massimo di 3 mesi, tuttavia la questione della sicurezza del farmaco non è stata definitivamente risolta, dato che si tratta di un inibitore irreversibile della carnitina palmitoil transferasi-I.

Trimetazidina, ranolazina e meldonium sono classificati come inibitori parziali dell'ossidazione degli acidi grassi. Trimetazidina(Preductal) blocca la 3-chetoaciltiolasi, uno degli enzimi chiave nell'ossidazione degli acidi grassi. Di conseguenza, l'ossidazione di tutti gli acidi grassi nei mitocondri è inibita - sia a catena lunga (il numero di atomi di carbonio è superiore a 8) che a catena corta (il numero di atomi di carbonio è inferiore a 8), tuttavia, il l'accumulo di acidi grassi attivati nei mitocondri non cambia in alcun modo. Sotto l'influenza della trimetazidina, l'ossidazione del piruvato e la produzione glicolitica di ATP aumentano, la concentrazione di AMP e ADP diminuisce, l'accumulo di lattato e lo sviluppo di acidosi vengono inibiti e l'ossidazione dei radicali liberi viene soppressa.

Attualmente, il farmaco viene utilizzato per la cardiopatia ischemica, nonché per altre malattie basate sull'ischemia (ad esempio, con patologia vestibolococleare e corioretinica). Sono state ottenute prove dell'efficacia del farmaco nell'angina pectoris refrattaria. Nel complesso trattamento della malattia coronarica, il farmaco viene prescritto sotto forma di una forma di dosaggio a rilascio prolungato in una singola dose di 35 mg 2 volte al giorno, la durata del corso può arrivare fino a 3 mesi.

In uno studio clinico randomizzato europeo (RCT) di trimetazidina (TEMS) in pazienti con angina stabile, l'uso del farmaco ha contribuito a ridurre del 25% la frequenza e la durata degli episodi di ischemia miocardica, che è stata accompagnata da un aumento della tolleranza all'esercizio dei pazienti. La nomina del farmaco in combinazione con?-bloccanti (BAB), nitrati e bloccanti dei canali del calcio (CCB) aiuta ad aumentare l'efficacia della terapia antianginosa.

L'inclusione precoce della trimetazidina nella complessa terapia del periodo acuto dell'infarto miocardico (MI) aiuta a limitare le dimensioni della necrosi miocardica, previene lo sviluppo della dilatazione ventricolare sinistra postinfartuale precoce, aumenta la stabilità elettrica del cuore senza influire sui parametri ECG e sulla frequenza cardiaca variabilità. Allo stesso tempo, nell'ambito di un ampio RCT EMIR-FR, l'effetto positivo atteso di un breve ciclo di somministrazione endovenosa del farmaco sulla mortalità intraospedaliera a lungo termine e la frequenza dell'end point combinato nei pazienti con MI non è stato confermato. Tuttavia, la trimetazidina ha ridotto significativamente l'incidenza di attacchi anginosi prolungati e infarto miocardico ricorrente nei pazienti sottoposti a trombolisi.

Nei pazienti post-IM, l'inclusione aggiuntiva di trimetazidina a rilascio modificato nella terapia standard può ottenere una riduzione del numero di attacchi di angina, una riduzione dell'uso di nitrati a breve durata d'azione e un aumento della qualità della vita (studio PRIMA) .

Un piccolo RCT ha fornito i primi dati sull'efficacia della trimetazidina nei pazienti con CHF. È stato dimostrato che la somministrazione a lungo termine del farmaco (20 mg 3 volte al giorno per circa 13 mesi) migliora la classe funzionale e la funzione contrattile del ventricolo sinistro nei pazienti con scompenso cardiaco. Nello studio russo PREAMBLE in pazienti con comorbidità (IHD + CHF II-III FC), trimetazidina (35 mg 2 volte al giorno) ha dimostrato la capacità di ridurre leggermente CHF FC, migliorare i sintomi clinici e la tolleranza all'esercizio in tali pazienti. Tuttavia, per determinare definitivamente il ruolo della trimetazidina nel trattamento dei pazienti con CHF, sono necessari ulteriori studi.

Gli effetti collaterali durante l'assunzione del farmaco sono rari (disagio allo stomaco, nausea, mal di testa, vertigini, insonnia).

Ranolazina(Ranexa) è anche un inibitore dell'ossidazione degli acidi grassi, sebbene il suo bersaglio biochimico non sia stato ancora stabilito. Ha un effetto anti-ischemico limitando l'uso di FFA come substrato energetico e aumentando l'uso di glucosio. Ciò porta alla produzione di più ATP per unità di ossigeno consumata.

La ranolazina viene solitamente utilizzata in terapia di combinazione in pazienti con malattia coronarica insieme a farmaci antianginosi. Pertanto, l'RCT ERICA ha mostrato l'efficacia antianginosa della ranolazina nei pazienti con angina stabile che hanno avuto attacchi, nonostante l'assunzione della dose massima raccomandata di amlodipina. Nelle donne, l'effetto della ranolazina sulla gravità dei sintomi dell'angina e sulla tolleranza all'esercizio è inferiore rispetto agli uomini.
I risultati dell'RCT MERLIN-TIMI 36 condotto per chiarire l'effetto della ranolazina (per via endovenosa, poi per via orale 1 g al giorno) sull'incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con sindrome coronarica acuta hanno mostrato che la ranolazina riduce la gravità dei sintomi clinici, ma non influenzare il rischio a lungo termine di morte e infarto del miocardio nei pazienti con CAD.

Nello stesso studio, l'attività antiaritmica della ranolazina è stata riscontrata in pazienti con ACS senza sopraslivellamento del tratto ST durante la prima settimana dopo il loro ricovero (riduzione del numero di episodi di tachicardia ventricolare e sopraventricolare). Si presume che questo effetto della ranolazina sia associato alla sua capacità di inibire la fase tardiva del flusso di sodio nella cellula durante la ripolarizzazione (corrente I Na tardiva), che provoca una diminuzione della concentrazione intracellulare di Na + e un sovraccarico di Ca 2+ dei cardiomiociti, prevenire lo sviluppo sia della disfunzione miocardica meccanica che accompagna l'ischemia, sia della sua instabilità elettrica.

La ranolazina di solito non causa effetti collaterali pronunciati e non ha un effetto significativo sulla frequenza cardiaca e sulla pressione sanguigna, tuttavia, quando si utilizzano dosi relativamente elevate e quando si combinano con i canali BAB o BCC, si possono osservare mal di testa moderatamente gravi, vertigini e fenomeni astenici . Inoltre, la possibilità di aumentare l'intervallo QT da parte del farmaco impone alcune restrizioni al suo uso clinico.

Meldonio(Mildronato) limita in modo reversibile il tasso di biosintesi della carnitina dal suo precursore, la γ-butirrobetaina. Di conseguenza, il trasporto mediato dalla carnitina degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane mitocondriali è compromesso senza influenzare il metabolismo degli acidi grassi a catena corta. Ciò significa che il meldonium è praticamente incapace di esercitare un effetto tossico sulla respirazione mitocondriale, poiché non può bloccare completamente l'ossidazione di tutti gli acidi grassi. Il blocco parziale dell'ossidazione degli acidi grassi include un sistema di produzione di energia alternativo: l'ossidazione del glucosio, che è molto più efficiente (12%) utilizzando l'ossigeno per la sintesi di ATP. Inoltre, sotto l'influenza del meldonium, aumenta la concentrazione di γ-butirrobetaina, che può indurre la formazione di NO, il che porta ad una diminuzione della resistenza vascolare periferica totale (OPVR).

Meldonium e trimetazidina, con angina stabile, riducono la frequenza degli attacchi di angina, aumentano la tolleranza all'esercizio dei pazienti e riducono il consumo di nitroglicerina a breve durata d'azione. Il farmaco ha una bassa tossicità, non causa effetti collaterali significativi, tuttavia, quando lo si utilizza, possono verificarsi prurito cutaneo, eruzioni cutanee, tachicardia, sintomi dispeptici, agitazione psicomotoria e diminuzione della pressione sanguigna.

Carnitina(vitamina B t) è un composto endogeno ed è formato da lisina e metionina nel fegato e nei reni. Svolge un ruolo importante nel trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso la membrana mitocondriale interna, mentre l'attivazione e la penetrazione degli acidi grassi inferiori avviene senza kartinitin. Inoltre, la carnitina svolge un ruolo chiave nella formazione e regolazione dei livelli di acetil-CoA.

Le concentrazioni fisiologiche di carnitina hanno un effetto saturante sulla carnitina palmitoiltransferasi I e un aumento della dose del farmaco non aumenta il trasporto di gruppi acilici di acidi grassi nei mitocondri con la partecipazione di questo enzima. Tuttavia, questo porta all'attivazione della carnitina acilcarnitina translocasi (che non è satura di concentrazioni fisiologiche di carnitina) e ad un calo della concentrazione intramitocondriale di acetil-CoA, che viene trasportato al citosol (tramite la formazione di acetilcarnitina). Nel citosol, l'eccesso di acetil-CoA è esposto all'acetil-CoA carbossilasi per formare malonil-CoA, che ha le proprietà di un inibitore indiretto della carnitina palmitoiltransferasi I. Una diminuzione dell'acetil-CoA intramitocondriale è correlata ad un aumento del livello di piruvato deidrogenasi, che assicura l'ossidazione del piruvato e limita la produzione di lattato. Pertanto, l'effetto antiipossico della carnitina è associato al blocco del trasporto degli acidi grassi nei mitocondri, è dose-dipendente e si manifesta quando si prescrivono alte dosi del farmaco, mentre le basse dosi hanno solo uno specifico effetto vitaminico.

Uno dei più grandi RCT che utilizzano la carnitina è CEDIM. È stato dimostrato che la terapia a lungo termine con carnitina a dosi sufficientemente elevate (9 g 1 volta al giorno per 5 giorni, seguita dal passaggio alla somministrazione orale di 2 g 3 volte al giorno per 12 mesi) nei pazienti con IM limita la dilatazione del il ventricolo sinistro. Inoltre, un effetto positivo dall'uso del farmaco è stato ottenuto in gravi lesioni cerebrali traumatiche, ipossia fetale, avvelenamento da monossido di carbonio, ecc. interpretare i risultati di tali studi.

2. Agenti contenenti e formanti succinato

2.1. Prodotti contenenti succinato
L'uso pratico come antiipoxanti si trova nei farmaci che supportano l'attività del legame succinato ossidasi durante l'ipossia. Questo collegamento FAD-dipendente del ciclo di Krebs, che viene successivamente inibito durante l'ipossia rispetto alle ossidasi NAD-dipendenti, può mantenere la produzione di energia nella cellula per un certo tempo, a condizione che i mitocondri contengano un substrato di ossidazione in questo collegamento, il succinato (succinico acido). La composizione comparativa dei preparati è riportata nella tabella 1.

Tabella 1.
Composizione comparativa di preparati contenenti succinato

Componente del farmaco	Reamberin (400ml)	Remaxol (400ml)	Citoflavina (10ml)	Idrossimetiletilpiridina succinato (5 ml)
forme parenterali
acido succinico	2112 mg	2112 mg	1000 mg	-
	-	-	-	250 mg
N-metilglucammina	3490 mg	3490 mg	1650 mg	-
Nicotinammide	-	100 mg	100 mg	-
Inosina	-	800 mg	200 mg	-
Mononucleotide di riboflavina	-	-	20 mg	-
Metionina	-	300 mg	-	-
NaCl	2400 mg	2400 mg	-	-
KCl	120 mg	120 mg	-	-
MgCl	48 mg	48 mg	-	-
forme orali
acido succinico	-	-	300 mg	100-150 mg
Idrossimetiletilpiridina succinato	-	-	-	-
Nicotinammide	-		25 mg	-
Inosina	-		50 mg	-
Mononucleotide di riboflavina	-		5 mg	-

Negli ultimi anni è stato accertato che l'acido succinico realizza i suoi effetti non solo come intermedio in vari cicli biochimici, ma anche come ligando di recettori orfani (SUCNR1, GPR91) localizzati sulla membrana citoplasmatica delle cellule e accoppiati a proteine G (G i /G o e G q). Questi recettori si trovano in molti tessuti, principalmente nei reni (l'epitelio dei tubuli prossimali, cellule dell'apparato iuxtaglomerulare), nonché nel fegato, nella milza e nei vasi sanguigni. L'attivazione di questi recettori da parte del succinato presente nel letto vascolare aumenta il riassorbimento di fosfato e glucosio, stimola la gluconeogenesi e aumenta la pressione sanguigna (attraverso un aumento indiretto della formazione di renina). Alcuni effetti dell'acido succinico sono mostrati in Fig.1.

Uno dei farmaci creati sulla base dell'acido succinico è reamberin- che è una soluzione poliionica bilanciata con l'aggiunta di sale misto di N-metilglucamina sodica dell'acido succinico (fino a 15 g / l).

L'infusione di Reamberin è accompagnata da un aumento del pH e della capacità tampone del sangue, nonché dall'alcalinizzazione delle urine. Oltre all'attività antiipossica, Reamberin ha un'azione disintossicante (con varie intossicazioni, in particolare alcol, farmaci antitubercolari) e antiossidante (dovuta all'attivazione del legame enzimatico del sistema antiossidante). Prerat è utilizzato per la peritonite diffusa con sindrome da insufficienza multiorgano, grave trauma concomitante, accidenti cerebrovascolari acuti (di tipo ischemico ed emorragico), interventi di rivascolarizzazione diretta sul cuore.

L'uso di Reamberin in pazienti con lesioni multivasali delle arterie coronarie durante l'innesto di bypass coronarico aorto-mammario con plastica ventricolare sinistra e / o sostituzione valvolare e l'uso della circolazione extracorporea nel periodo intraoperatorio possono ridurre l'incidenza di varie complicanze nel primo periodo postoperatorio (inclusi reinfarti, ictus, encefalopatia).

L'uso di Reamberin nella fase di ritiro dall'anestesia porta ad un accorciamento del periodo di risveglio dei pazienti, una riduzione del tempo di recupero dell'attività motoria e di una respirazione adeguata e un'accelerazione del recupero delle funzioni cerebrali.

Reamberin ha dimostrato di essere efficace (riducendo la durata e la gravità delle principali manifestazioni cliniche della malattia) nelle malattie infettive (influenza e SARS complicate da polmonite, infezioni intestinali acute), grazie al suo elevato effetto disintossicante e antiossidante indiretto.
Ci sono pochi effetti collaterali del farmaco, principalmente una sensazione a breve termine di calore e arrossamento della parte superiore del corpo. Reamberin è controindicato in condizioni dopo trauma cranico, accompagnato da edema cerebrale.

Il farmaco ha un effetto antiipossico combinato citoflavina(acido succinico, 1000 mg + nicotinamide, 100 mg + riboflavina mononucleotide, 20 mg + inosina, 200 mg). Il principale effetto antiipossico dell'acido succinico in questa formulazione è integrato dalla riboflavina, che, grazie alle sue proprietà coenzimatiche, può aumentare l'attività della succinato deidrogenasi e ha un effetto antiossidante indiretto (dovuto alla riduzione del glutatione ossidato). Si presume che la nicotinammide, che fa parte della composizione, attivi i sistemi enzimatici dipendenti dal NAD, ma questo effetto è meno pronunciato di quello del NAD. A causa dell'inosina, si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici, necessario non solo per la risintesi dei macroerg (ATP e GTP), ma anche dei secondi messaggeri (cAMP e cGMP), nonché degli acidi nucleici . La capacità dell'inosina di sopprimere in qualche modo l'attività della xantina ossidasi, riducendo così la produzione di forme altamente attive e composti dell'ossigeno, può svolgere un certo ruolo. Tuttavia, rispetto ad altri componenti del farmaco, gli effetti dell'inosina sono ritardati nel tempo.

La citoflavina ha trovato la sua principale applicazione nelle lesioni ipossiche e ischemiche del SNC (ictus ischemico, encefalopatia tossica, ipossica e dyscirculatory), nonché nel trattamento di varie condizioni patologiche, incluso nel complesso trattamento di pazienti critici. Pertanto, l'uso del farmaco fornisce una diminuzione della mortalità nei pazienti con accidente cerebrovascolare acuto al 4,8-9,6%, contro l'11,7-17,1% nei pazienti che non hanno ricevuto il farmaco.

In un RCT abbastanza ampio che comprendeva 600 pazienti con ischemia cerebrale cronica, la citoflavina ha dimostrato la capacità di ridurre i disturbi cognitivo-mnestici e i disturbi neurologici; ripristinare la qualità del sonno e migliorare la qualità della vita.

L'uso clinico della citoflavina per la prevenzione e il trattamento delle lesioni postipossiche del SNC nei neonati prematuri con ipossia/ischemia cerebrale può ridurre la frequenza e la gravità delle complicanze neurologiche (gravi emorragie periventricolari e intraventricolari, leucomalacia periventricolare). L'uso della citoflavina nel periodo acuto del danno perinatale al SNC consente di raggiungere indici più elevati di sviluppo mentale e motorio dei bambini nel primo anno di vita. È stata dimostrata l'efficacia del farmaco nei bambini con meningite batterica purulenta ed encefalite virale.

Gli effetti collaterali della citoflavina includono ipoglicemia, iperuricemia, reazioni ipertensive, reazioni all'infusione con infusione rapida (sensazione di caldo, secchezza delle fauci).

Remaxol- un farmaco originale che combina le proprietà di una soluzione poliionica bilanciata (in cui vengono introdotte anche metionina, riboxina, nicotinammide e acido succinico), un antiipossante e un agente epatotropico.

L'effetto antiipossico di Remaxol è simile a quello di Reamberin. L'acido succinico ha un effetto antiipossico (mantenendo l'attività del legame succinato ossidasi) e un effetto antiossidante indiretto (preservando il pool di glutatione ridotto), mentre la nicotinamide attiva i sistemi enzimatici NAD-dipendenti. A causa di ciò, si verificano sia l'attivazione di processi sintetici negli epatociti sia il mantenimento del loro approvvigionamento energetico. Inoltre, si presume che l'acido succinico possa agire come agente paracrino rilasciato dagli epatociti danneggiati (ad esempio, durante l'ischemia), influenzando i periciti (cellule Ito) nel fegato attraverso i recettori SUCNR1. Ciò provoca l'attivazione dei periciti, che provvedono alla sintesi dei componenti della matrice extracellulare coinvolti nel metabolismo e nella rigenerazione delle cellule del parenchima epatico.

La metionina è attivamente coinvolta nella sintesi di colina, lecitina e altri fosfolipidi. Inoltre, sotto l'influenza della metionina adenosiltransferasi dalla metionina e dall'ATP, nel corpo si forma la S-adenosilmetionina (SAM).
L'effetto dell'inosina è stato discusso sopra, tuttavia, vale la pena ricordare che ha anche le proprietà di un anabolizzante non steroideo che accelera la rigenerazione riparativa degli epatociti.

Remaxol ha l'effetto più evidente sulle manifestazioni di tossiemia, così come sulla citolisi e sulla colestasi, che gli consente di essere utilizzato come farmaco epatotropico universale per varie lesioni epatiche sia nei regimi di trattamento terapeutico che preventivo. L'efficacia del farmaco è stata stabilita nel danno epatico virale (CVHC), farmaco (agenti anti-tubercolosi) e tossico (etanolo).

Come il SAM somministrato per via esogena, il remaxol ha un lieve effetto antidepressivo e antiastenico. Inoltre, nell'intossicazione acuta da alcol, il farmaco riduce l'incidenza e la durata del delirio alcolico, riduce la durata della degenza dei pazienti in terapia intensiva e la durata totale del trattamento.

Come può essere considerato un farmaco contenente succinato combinato succinato di idrossimetiletilpiridina(mexidol, mexicor) - che è un complesso di succinato con l'antiossidante emoxipina, che ha un'attività antiipossica relativamente debole, ma aumenta il trasporto di succinato attraverso le membrane. Come l'emoxipina, l'idrossimetiletilpiridina succinato (OMEPS) è un inibitore dei processi dei radicali liberi, ma ha un effetto antiipossico più pronunciato. I principali effetti farmacologici degli OMEP possono essere riassunti come segue:

reagisce attivamente con i radicali perossidici delle proteine e dei lipidi, riduce la viscosità dello strato lipidico delle membrane cellulari
ottimizza le funzioni di sintesi energetica dei mitocondri in condizioni ipossiche
ha un effetto modulante su alcuni enzimi legati alla membrana (fosfodiesterasi, adenilato ciclasi), canali ionici, migliora la trasmissione sinaptica
blocca la sintesi di alcune prostaglandine, trombossano e leucotrieni
migliora le proprietà reologiche del sangue, inibisce l'aggregazione piastrinica

I principali studi clinici di OMEPS sono stati condotti per studiarne l'efficacia nei disturbi di origine ischemica: nel periodo acuto di infarto miocardico, malattia coronarica, accidente cerebrovascolare acuto, encefalopatia dyscirculatory, distonia vegetovascolare, disturbi aterosclerotici del cervello e altre condizioni accompagnate da ipossia tissutale.

La dose massima giornaliera non deve superare 800 mg, una singola dose - 250 mg. OMEPS è generalmente ben tollerato. Alcuni pazienti possono avvertire nausea e secchezza delle fauci.

2.2. Agenti che formano succinato

La capacità di convertirsi in succinato nel ciclo di Roberts (shunt γ-aminobutirrato) è anche associata all'effetto antiipossico del sodio idrossibutirrato, sebbene non sia molto pronunciato. La transaminazione dell'acido γ-aminobutirrico (GABA) con l'acido α-chetoglutarico è la principale via di degradazione metabolica del GABA. La semialdeide dell'acido succinico formata durante la reazione neurochimica viene ossidata con l'aiuto della succinato semialdeide deidrogenasi con la partecipazione del NAD nell'acido succinico, che è incluso nel ciclo dell'acido tricarbossilico. Questo processo avviene prevalentemente nel tessuto nervoso, tuttavia, in condizioni di ipossia, può realizzarsi anche in altri tessuti.

Questa azione aggiuntiva è molto utile quando si utilizza l'ossibutirrato di sodio (OH) come anestetico generale. In condizioni di grave ipossia circolatoria, l'idrossibutirrato (a dosi elevate) riesce in brevissimo tempo a mettere in moto non solo i meccanismi di adattamento cellulare, ma anche a rafforzarli ristrutturando il metabolismo energetico degli organi vitali. Pertanto, non ci si dovrebbe aspettare alcun effetto evidente dall'introduzione di piccole dosi di anestetico.

L'effetto favorevole dell'OH durante l'ipossia è dovuto al fatto che attiva la via pentosa energeticamente più favorevole del metabolismo del glucosio con il suo orientamento verso la via dell'ossidazione diretta e la formazione di pentosi che fanno parte dell'ATP. Inoltre, l'attivazione della via dei pentosi dell'ossidazione del glucosio crea un aumento del livello di NADP H, come cofattore necessario nella sintesi ormonale, che è particolarmente importante per il funzionamento delle ghiandole surrenali. Il cambiamento del background ormonale durante la somministrazione del farmaco è accompagnato da un aumento del contenuto di glucosio nel sangue, che fornisce la massima resa di ATP per unità di ossigeno utilizzata ed è in grado di mantenere la produzione di energia in condizioni di carenza di ossigeno.

La mononarcosi OH è un tipo minimamente tossico di anestesia generale e quindi ha il massimo valore nei pazienti in uno stato di ipossia di varie eziologie (grave insufficienza polmonare acuta, perdita di sangue, danno miocardico ipossico e tossico). È inoltre indicato in pazienti con vari tipi di intossicazione endogena accompagnata da stress ossidativo (processi settici, peritonite diffusa, insufficienza epatica e renale).

Gli effetti collaterali con l'uso di droghe sono rari, principalmente con somministrazione endovenosa (eccitazione motoria, contrazioni convulsive degli arti, vomito). Questi eventi avversi con l'uso di idrossibutirrato possono essere prevenuti durante la premedicazione con metoclopramide o interrotti con prometazina (diprazina).

L'effetto antiipossico è anche parzialmente associato allo scambio di succinato. poliossifumarina, che è una soluzione colloidale per somministrazione endovenosa (polietilenglicole con l'aggiunta di NaCl, MgCl, KI, nonché fumarato di sodio). La poliossifumarina contiene uno dei componenti del ciclo di Krebs, il fumarato, che penetra bene attraverso le membrane ed è facilmente utilizzato nei mitocondri. Sotto l'ipossia più grave, le reazioni terminali del ciclo di Krebs si invertono, cioè iniziano a procedere nella direzione opposta, e il fumarato si trasforma in succinato con l'accumulo di quest'ultimo. Ciò fornisce la rigenerazione coniugata del NAD ossidato dalla sua forma ridotta durante l'ipossia e, di conseguenza, la possibilità di produzione di energia nel collegamento NAD-dipendente dell'ossidazione mitocondriale. Con una diminuzione della profondità dell'ipossia, la direzione delle reazioni terminali del ciclo di Krebs cambia in quella normale, mentre il succinato accumulato viene attivamente ossidato come fonte di energia efficace. In queste condizioni, anche il fumarato viene prevalentemente ossidato dopo la conversione in malato.

L'introduzione della poliossifumarina porta non solo all'emodiluizione post-infusione, a seguito della quale la viscosità del sangue diminuisce e le sue proprietà reologiche migliorano, ma anche ad un aumento della diuresi e alla manifestazione di un effetto disintossicante. Il fumarato di sodio, che fa parte della composizione, ha un effetto antiipossico.

Inoltre, la poliossifumarina viene utilizzata come componente del mezzo di perfusione per il riempimento primario del circuito della macchina cuore-polmone (11%-30% del volume) durante gli interventi di correzione dei difetti cardiaci. Allo stesso tempo, l'inclusione del farmaco nella composizione del perfusato ha un effetto positivo sulla stabilità dell'emodinamica nel periodo postperfusionale e riduce la necessità di supporto inotropo.

Confumin- Soluzione per infusione di fumarato di sodio al 15%, che ha un notevole effetto antiipossico. Ha un certo effetto cardiotonico e cardioprotettivo. Viene utilizzato in varie condizioni ipossiche (ipossia con normovolemia, shock, grave intossicazione), anche nei casi in cui la somministrazione di grandi volumi di liquidi è controindicata e non possono essere utilizzati altri farmaci per infusione con azione antiipossica.

3. Componenti naturali della catena respiratoria

Anche gli antiipossanti, che sono componenti naturali della catena respiratoria mitocondriale coinvolti nel trasferimento di elettroni, hanno trovato applicazione pratica. Questi includono il citocromo C (Cytomac) e ubichinone(Ubino). Questi farmaci, in sostanza, svolgono la funzione di terapia sostitutiva, poiché durante l'ipossia, a causa di disturbi strutturali, i mitocondri perdono alcuni dei loro componenti, compresi i portatori di elettroni.

Un farmaco combinato contenente citocromo C è energostim. Oltre al citocromo C (10 mg), contiene nicotinamide dinucleotide (0,5 mg) e inosina (80 mg). Questa combinazione ha un effetto additivo, in cui gli effetti del NAD e dell'inosina completano l'effetto antiipossico del citocromo C. Allo stesso tempo, il NAD somministrato per via esogena riduce in qualche modo la carenza di NAD citosolico e ripristina l'attività delle deidrogenasi NAD-dipendenti coinvolte nella sintesi dell'ATP , contribuisce all'intensificazione della catena respiratoria. A causa dell'inosina, si ottiene un aumento del contenuto del pool totale di nucleotidi purinici. Il farmaco è proposto per l'uso in MI, così come in condizioni accompagnate dallo sviluppo di ipossia, tuttavia, la base di prove è attualmente piuttosto debole.

L'ubichinone (coenzima Q10) è un coenzima ampiamente distribuito nelle cellule del corpo, che è un derivato del benzochinone. La maggior parte dell'ubichinone intracellulare è concentrata nei mitocondri in forma ossidata (CoQ), ridotta (CoH2, QH2) e semiridotta (semichinone, CoH, QH). In piccola quantità è presente nei nuclei, nel reticolo endoplasmatico, nei lisosomi, nell'apparato di Golgi. Come il tocoferolo, l'ubiquinone si trova in grandi quantità negli organi con un alto tasso metabolico: cuore, fegato e reni.

È un trasportatore di elettroni e protoni dal lato interno a quello esterno della membrana mitocondriale, un componente della catena respiratoria, ed è anche in grado di agire come antiossidante.

Ubichinone(Ubinon) può essere utilizzato principalmente nella terapia complessa di pazienti con malattia coronarica, con infarto miocardico, nonché in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF).
Quando si utilizza il farmaco in pazienti con IHD, il decorso clinico della malattia migliora (principalmente nei pazienti con classe funzionale I-II), la frequenza delle convulsioni diminuisce; aumento della tolleranza all'attività fisica; il contenuto di prostaciclina aumenta nel sangue e diminuisce il trombossano. Tuttavia, va tenuto presente che il farmaco stesso non porta ad un aumento del flusso sanguigno coronarico e non contribuisce a una diminuzione della richiesta di ossigeno del miocardio (sebbene possa avere un leggero effetto bradicardico). Di conseguenza, l'effetto antianginoso del farmaco appare dopo alcuni, a volte piuttosto a lungo (fino a 3 mesi).

Nella complessa terapia di pazienti con malattia coronarica, l'ubiquinone può essere combinato con beta-bloccanti e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Ciò riduce il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca ventricolare sinistra, aritmie cardiache. Il farmaco è inefficace nei pazienti con una forte diminuzione della tolleranza all'esercizio, nonché in presenza di un alto grado di stenosi sclerotica delle arterie coronarie.

In CHF, l'uso dell'ubichinone in combinazione con l'attività fisica dosata (soprattutto a dosi elevate, fino a 300 mg al giorno) può aumentare il potere delle contrazioni del ventricolo sinistro e migliorare la funzione endoteliale. Il farmaco ha un significativo effetto positivo sulla classe funzionale dei pazienti con CHF e sul numero di ricoveri.

Va notato che l'efficacia dell'ubiquinone in CHF dipende in gran parte dal suo livello plasmatico, che a sua volta è determinato dalle esigenze metaboliche dei vari tessuti. Si presume che gli effetti positivi del farmaco sopra menzionato compaiano solo quando la concentrazione plasmatica del coenzima Q10 supera i 2,5 μg / ml (la concentrazione normale è di circa 0,6-1,0 μg / ml). Questo livello si raggiunge quando si prescrivono alte dosi del farmaco: l'assunzione di 300 mg al giorno di coenzima Q10 aumenta di 4 volte il suo livello ematico rispetto a quello iniziale, ma non quando si usano basse dosi (fino a 100 mg al giorno). Pertanto, sebbene siano stati eseguiti numerosi studi in CHF con la nomina di pazienti con ubiquinone in dosi di 90-120 mg al giorno, sembra che l'uso della terapia ad alte dosi debba essere considerato il più ottimale per questa patologia.

In un piccolo studio pilota, il trattamento con ubichinone ha ridotto i sintomi miopatici nei pazienti trattati con statine, ridotto il dolore muscolare (del 40%) e migliorato l'attività quotidiana (del 38%), in contrasto con il tocoferolo, che è risultato inefficace.

Il farmaco è generalmente ben tollerato. A volte sono possibili nausea e disturbi delle feci, ansia e insonnia, nel qual caso il farmaco viene interrotto.

Come derivato dell'ubichinone si può considerare l'idebenone che, rispetto al coenzima Q10, ha dimensioni inferiori (5 volte), minore idrofobicità e maggiore attività antiossidante. Il farmaco penetra nella barriera emato-encefalica e si distribuisce in quantità significative nel tessuto cerebrale. Il meccanismo d'azione dell'idebenone è simile a quello dell'ubichinone. Insieme agli effetti antiipossici e antiossidanti, ha un effetto mnemotropico e nootropico che si sviluppa dopo 20-25 giorni di trattamento. Le principali indicazioni per l'uso di idebenone sono l'insufficienza cerebrovascolare di varia origine, lesioni organiche del sistema nervoso centrale.

L'effetto collaterale più comune del farmaco (fino al 35%) è il disturbo del sonno dovuto al suo effetto attivante, pertanto l'ultima assunzione di idebenone deve essere effettuata entro e non oltre 17 ore.

4. Sistemi redox artificiali

Degli agenti che formano sistemi redox artificiali, il sodio polidiidrossifenilene tiosolfonato è stato introdotto nella pratica medica - olio essiccante(iposseno), che è un polichinone sintetico. Nel fluido interstiziale, il farmaco si dissocia apparentemente in un catione polichinone e un anione tiolo. L'effetto antiipossico del farmaco è associato, innanzitutto, alla presenza nella sua struttura del componente polifenolico chinone, che è coinvolto nello smistamento del trasporto di elettroni nella catena respiratoria dei mitocondri (dal complesso I al III). Nel periodo postipossico, il farmaco porta ad una rapida ossidazione degli equivalenti ridotti accumulati (NADP H2, FADH). La capacità di formare facilmente il semichinone gli conferisce un notevole effetto antiossidante, necessario per la neutralizzazione dei prodotti LPO.

L'uso del farmaco è consentito per gravi lesioni traumatiche, shock, perdita di sangue, interventi chirurgici estesi. Nei pazienti con malattia coronarica, riduce le manifestazioni ischemiche, normalizza l'emodinamica, riduce la coagulazione del sangue e il consumo totale di ossigeno. Studi clinici hanno dimostrato che l'inclusione dell'olio essiccante nel complesso delle misure terapeutiche riduce la mortalità dei pazienti con shock traumatico, vi è una più rapida stabilizzazione dei parametri emodinamici nel periodo postoperatorio.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sullo sfondo di Olifen, le manifestazioni di ipossia tissutale sono ridotte, ma non vi è alcun miglioramento particolare nella funzione di pompaggio del cuore, che limita l'uso del farmaco nell'insufficienza cardiaca acuta. L'assenza di un effetto positivo sullo stato di compromissione dell'emodinamica centrale e intracardiaca nell'IM non consente di formulare un'opinione univoca sull'efficacia del farmaco in questa patologia. Inoltre, oliven non dà un effetto antianginoso diretto e non elimina i disturbi del ritmo che si verificano durante l'infarto del miocardio.

Tra gli effetti collaterali di oliven si possono notare cambiamenti vegetativi indesiderati, compreso un aumento prolungato della pressione sanguigna o collassi in alcuni pazienti, reazioni allergiche e flebiti; raramente sensazione di sonnolenza a breve termine, secchezza delle fauci; con IM, il periodo di tachicardia sinusale può essere alquanto prolungato. Con l'uso a lungo termine di oliven, prevalgono due effetti collaterali principali: flebite acuta (nel 6% dei pazienti) e reazioni allergiche sotto forma di iperemia dei palmi e prurito (nel 4% dei pazienti), i disturbi intestinali sono meno comuni (nell'1% delle persone).

5. Composti macroergici

Un antiipoxant, creato sulla base di un composto macroergico naturale per il corpo - la creatina fosfato, è Neoton. Nel miocardio e nel muscolo scheletrico la creatina fosfato funge da riserva di energia chimica ed è utilizzata per la risintesi dell'ATP, la cui idrolisi fornisce l'energia necessaria alla contrazione dell'actomiosina. L'azione della creatina fosfato sia endogena che esogena è quella di fosforilare direttamente l'ADP e quindi aumentare la quantità di ATP nella cellula. Inoltre, sotto l'influenza del farmaco, la membrana sarcolemmale dei cardiomiociti ischemici si stabilizza, l'aggregazione piastrinica diminuisce e aumenta la plasticità delle membrane degli eritrociti. Il più studiato è l'effetto normalizzante del neoton sul metabolismo e sulle funzioni del miocardio, poiché in caso di danno miocardico esiste una stretta relazione tra il contenuto di composti fosforilanti ad alta energia nella cellula, la sopravvivenza cellulare e la capacità di ripristinare la contrazione funzione.

Le principali indicazioni per l'uso della creatina fosfato sono MI (periodo acuto), ischemia intraoperatoria del miocardio o degli arti, CHF. Va notato che una singola infusione del farmaco non influisce sullo stato clinico e sullo stato della funzione contrattile del ventricolo sinistro.

È stata dimostrata l'efficacia del farmaco nei pazienti con accidente cerebrovascolare acuto. Inoltre, il farmaco può essere utilizzato nella medicina dello sport per prevenire gli effetti negativi dello sforzo fisico eccessivo. L'inclusione di neoton nella complessa terapia di CHF consente, di regola, di ridurre la dose di glicosidi cardiaci e diuretici. Le dosi della fleboclisi endovenosa del farmaco variano a seconda del tipo di patologia.

Per esprimere un giudizio definitivo sull'efficacia e la sicurezza del farmaco, sono necessari ampi RCT. Anche la fattibilità economica dell'utilizzo della creatina fosfato richiede ulteriori studi, dato il suo costo elevato.

Gli effetti collaterali sono rari, a volte è possibile una diminuzione a breve termine della pressione sanguigna con una rapida iniezione endovenosa a una dose superiore a 1 g.

Allo stesso tempo, il farmaco ha ancora un certo effetto terapeutico che non è associato a un effetto antiipossico diretto, dovuto sia alle sue proprietà di neurotrasmettitore (effetto modulante sui recettori adreno-, colina-, purina), sia all'effetto su metabolismo e degradazione dei prodotti delle membrane cellulari di ATP - AMP, cAMP, adenosina, inosina. Quest'ultimo ha un effetto vasodilatatore, antiaritmico, antianginoso e antiaggregante e implementa i suoi effetti attraverso i recettori P 1 -P 2 -purinergici (adenosina) in vari tessuti. L'indicazione principale per l'uso dell'ATP attualmente è il sollievo dai parossismi della tachicardia sopraventricolare.

L'uso pratico dei farmaci di questa classe dovrebbe essere basato sulla divulgazione dei loro meccanismi di azione antiipossica, tenendo conto delle caratteristiche farmacocinetiche, dei risultati di ampi studi clinici randomizzati e della fattibilità economica.

Descrizione del farmaco

Significa "Trimetazidina" istruzioni per l'uso si riferisce al gruppo farmacologico di farmaci antiipossici con caratteristici effetti antianginosi e citoprotettivi. L'azione di questo farmaco si basa sull'ottimizzazione del metabolismo dei neuroni e dei cardiomiociti del cervello, sull'attivazione della decarbossilazione ossidativa, sull'arresto del processo di ossidazione degli acidi grassi e sulla stimolazione della glicolisi aerobica. L'uso prolungato del farmaco "Trimetazidina", le cui istruzioni per l'uso sono sempre allegate, previene l'attivazione dei neutrofili e una diminuzione del contenuto di fosfocreatinina e ATP, consente di normalizzare il funzionamento dei canali ionici e ridurre l'acidosi intracellulare. Inoltre, questo strumento mantiene l'integrità delle membrane cellulari, riduce il rilascio di creatina fosfochinasi e la gravità del danno ischemico. Per quanto riguarda la farmacocinetica di questo farmaco antiipossico, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica è di circa due ore e l'emivita di eliminazione varia da quattro a cinque ore.

Caratteristiche della forma farmaceutica

Il medicinale "Trimetazidina" viene prodotto sotto forma di compresse rotonde, che contengono venti milligrammi di trimetazidina cloridrato come principio attivo.

Le principali indicazioni per l'appuntamento

I medici raccomandano di assumere questo farmaco principalmente per il trattamento della malattia coronarica e la prevenzione degli attacchi di angina. Con disturbi vascolari corioretinici, è indicata anche la nomina di compresse di trimetazidina. Le istruzioni per l'uso consigliano di utilizzarle per il trattamento delle vertigini di origine vascolare. Inoltre, questo agente antiipossico viene spesso prescritto per il trattamento dei disturbi cocleovestibolari accompagnati da perdita dell'udito e tinnito.

Caratteristiche dell'uso del farmaco

Prendi il farmaco "Trimetazidina", di norma, dovrebbe essere due, massimo tre volte al giorno, da una a due compresse. La durata del trattamento è determinata solo dal medico sulla base di alcuni test.

Elenco delle controindicazioni mediche

Le istruzioni per l'uso sconsigliano rigorosamente l'uso dell'agente antiipossico "Trimetazidina" per le persone che hanno una reazione allergica alla trimetazidina cloridrato, così come le persone con grave insufficienza renale. Durante la gestazione, allo stesso modo, non dovresti iniziare a prendere questo farmaco. Inoltre, l'elenco delle rigide controindicazioni include l'allattamento e la presenza di significative violazioni nel fegato. A causa della mancanza di sufficiente esperienza negli studi clinici, la trimetazidina non deve essere assunta anche da persone di età inferiore ai diciotto anni.

Effetti collaterali

L'uso prolungato di questo rimedio può causare vomito, nausea, mal di testa, prurito della pelle e aumento della frequenza cardiaca. La gastralgia può anche essere osservata a seguito dell'uso a lungo termine delle compresse di trimetazidina.

AÈ stato ora postulato il ruolo chiave della trombosi delle arterie del cuore nella formazione della sindrome coronarica acuta, fino allo sviluppo dell'infarto miocardico acuto (IMA). Per sostituire la terapia conservativa tradizionalmente stabilita della patologia coronarica, volta a prevenire le complicanze: aritmie pericolose, insufficienza cardiaca acuta (AHF), limitazione della zona di danno miocardico (aumentando il flusso sanguigno collaterale), sono stati introdotti nella pratica clinica metodi radicali di trattamento - ricanalizzazione dei rami delle arterie coronarie mediante effetti farmacologici (agenti trombotici) e intervento invasivo - angioplastica transluminale percutanea con palloncino o laser con o senza installazione di stent.

L'esperienza clinica e sperimentale accumulata indica che il ripristino del flusso sanguigno coronarico è una "spada a doppio taglio", ad es. nel 30% o più, si sviluppa una "sindrome da riperfusione", che manifesta un ulteriore danno al miocardio, a causa dell'incapacità del sistema energetico dei cardiomiociti di utilizzare l'apporto di ossigeno "impennato". Di conseguenza, aumenta la formazione di radicali liberi, specie reattive dell'ossigeno (AA), che contribuiscono al danno ai lipidi di membrana - perossidazione lipidica (LPO), danno aggiuntivo a proteine funzionalmente importanti, in particolare la catena respiratoria del citocromo e la mioglobina, i nuclei acidi e altre strutture dei cardiomiociti. Questo è un modello semplificato del ciclo metabolico postperfusionale di sviluppo e progressione del danno miocardico ischemico. A questo proposito, sono state sviluppate e vengono attivamente introdotte nella pratica clinica preparazioni farmacologiche di protezione anti-ischemica (antiipoxanti) e antiossidante (antiossidanti) del miocardio.

Antiipossativi - farmaci che migliorano l'utilizzo dell'ossigeno da parte dell'organismo e ne riducono la necessità negli organi e nei tessuti, in totale aumento della resistenza all'ipossia. Attualmente, il ruolo antiipossico e antiossidante più studiato di Actovegin (Nycomed) nella pratica clinica per il trattamento di varie condizioni urgenti del sistema cardiovascolare.

Actovegin - emodializzato altamente purificato ottenuto per ultrafiltrazione dal sangue dei vitelli, contenente aminoacidi, oligopeptidi, nucleosidi, prodotti intermedi del metabolismo dei carboidrati e dei grassi (oligosaccaridi, glicolipidi), elettroliti (Mg, Na, Ca, P, K), microelementi (Si , Cu).

La base dell'azione farmacologica di Actovegin è il miglioramento del trasporto, dell'utilizzo del glucosio e dell'assorbimento di ossigeno:

Aumenta lo scambio di fosfati ad alta energia (ATP);

Vengono attivati gli enzimi della fosforilazione ossidativa (piruvato e succinato deidrogenasi, citocromo C-ossidasi);

Aumenta l'attività della fosfatasi alcalina, accelera la sintesi di carboidrati e proteine;

L'afflusso di ioni K+ nella cellula aumenta, che è accompagnato dall'attivazione di enzimi dipendenti dal potassio (catalasi, sucrasi, glucosidasi);

La scomposizione dei prodotti della glicolisi anaerobica (lattato, b-idrossibutirrato) è accelerata.

I componenti attivi che compongono Actovegin hanno un effetto simile all'insulina. Gli oligosaccaridi di Actovegin attivano il trasporto del glucosio nella cellula, bypassando i recettori dell'insulina. Allo stesso tempo, Actovegin modula l'attività dei portatori intracellulari di glucosio, che è accompagnata da un'intensificazione della lipolisi. Ciò che è estremamente importante: l'azione di Actovegin è insulino-indipendente e persiste nei pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, aiuta a rallentare la progressione dell'angiopatia diabetica e ripristinare la rete capillare dovuta alla neovascolarizzazione.

Il miglioramento della microcircolazione, che si osserva sotto l'azione di Actovegin, è apparentemente associato a un miglioramento del metabolismo aerobico dell'endotelio vascolare, che favorisce il rilascio di prostaciclina e ossido nitrico (vasodilatatori biologici). La vasodilatazione e la diminuzione delle resistenze vascolari periferiche sono secondarie all'attivazione del metabolismo dell'ossigeno nella parete vascolare.

Pertanto, l'effetto antiipossico di Actovegin è riassunto attraverso un migliore utilizzo del glucosio, l'assorbimento di ossigeno e una diminuzione del consumo di ossigeno da parte del miocardio come risultato di una diminuzione della resistenza periferica.

L'effetto antiossidante di Actovegin è dovuto alla presenza in questo farmaco di un'elevata attività di superossido dismutasi, confermata dalla spettrometria di emissione atomica, alla presenza di preparati di magnesio e microelementi inclusi nel gruppo prostetico della superossido dismutasi. Il magnesio è un partecipante obbligatorio alla sintesi dei peptidi cellulari, fa parte di 13 metalloproteine, più di 300 enzimi, incluso il glutatione sintetasi, che converte il glutammato in glutammina.

L'esperienza clinica accumulata nelle unità di terapia intensiva ci consente di raccomandare l'introduzione di dosi elevate di Actovegin: da 800-1200 mg a 2-4 g Si consiglia la somministrazione endovenosa di Actovegin:

Per la prevenzione della sindrome da riperfusione in pazienti con IMA, dopo terapia trombolitica o angioplastica con palloncino;

Pazienti nel trattamento di vari tipi di shock;

Pazienti affetti da arresto circolatorio e asfissia;

Pazienti con insufficienza cardiaca grave;

Pazienti con sindrome metabolica X.

Antiossidanti - bloccare l'attivazione dei processi di radicali liberi (formazione di AK) e la perossidazione lipidica (LPO) delle membrane cellulari che si verificano durante lo sviluppo di IMA, ictus ischemico ed emorragico, disturbi acuti della circolazione regionale e generale. La loro azione si realizza attraverso la riduzione dei radicali liberi in una forma molecolare stabile che non è in grado di partecipare alla catena di autossidazione. Gli antiossidanti legano direttamente i radicali liberi (antiossidanti diretti) o stimolano il sistema antiossidante dei tessuti (antiossidanti indiretti).

Energostim - una preparazione combinata contenente nicotinammide adenina dinucleotide (NAD), citocromo C e inosina nel rapporto: 0,5, 10 e 80 mg, rispettivamente.

Nell'IMA, si verificano disturbi nel sistema di approvvigionamento energetico a causa della perdita di NAD da parte del cardiomiocita - il coenzima della glicolisi deidrogenasi e del ciclo di Krebs, citocromo C - l'enzima della catena di trasporto degli elettroni, che nei mitocondri (Mx) è associato alla sintesi di ATP attraverso la fosforilazione ossidativa. A sua volta, il rilascio del citocromo C da Mx porta non solo allo sviluppo di carenza energetica, ma contribuisce anche alla formazione di radicali liberi e alla progressione dello stress ossidativo, che termina con la morte cellulare per apoptosi. Dopo somministrazione endovenosa, il NAD esogeno, penetrando attraverso il sarcolemma e le membrane Mx, elimina la carenza di NAD citosolico, ripristina l'attività delle deidrogenasi NAD-dipendenti coinvolte nella sintesi di ATP per via glicolitica e promuove l'intensificazione del trasporto di citosolico protone ed elettroni nella catena respiratoria di Mx. A sua volta, il citocromo C esogeno in Mx normalizza il trasferimento di elettroni e protoni alla citocromo ossidasi, che in totale stimola la funzione di sintesi dell'ATP della fosforilazione ossidativa di Mx. Tuttavia, l'eliminazione del deficit di NAD e del citocromo C non normalizza completamente il "trasportatore" della sintesi di ATP nei cardiomiociti, poiché non influisce in modo significativo sul contenuto dei singoli componenti degli adenil nucleotidi coinvolti nella catena respiratoria delle cellule. Il ripristino del contenuto totale di adenil nucleotidi avviene con l'introduzione di inosina, un metabolita che stimola la sintesi di adenil nucleotidi. Allo stesso tempo, l'inosina migliora il flusso sanguigno coronarico, favorisce l'erogazione e l'utilizzo dell'ossigeno nell'area della microcircolazione.

Così, si consiglia di combinare l'introduzione di NAD, citocromo C e inosina per un impatto efficace sui processi metabolici nei cardiomiociti sottoposti a stress ischemico.

Energostim, secondo il meccanismo degli effetti farmacologici sul metabolismo cellulare, ha un effetto combinato su organi e tessuti: antiossidante e antiipossico. A causa della composizione composita di Energostim, secondo vari autori, in termini di efficacia del trattamento dell'IM come parte del trattamento tradizionale, è molte volte maggiore dell'effetto di altri antiipoxanti riconosciuti nel mondo: 2-2,5 volte litio ossibutirrato, riboxin (inosina) e amitazolo, 3-4 volte - carnitina (mildronato), piracetam, oliven e solcoseryl, 5-6 volte - citocromo C, aspisol, ubichinone e trimetazidina. Dosi consigliate di Energostim nella terapia complessa dell'IM: 110 mg (1 flacone) in 100 ml di glucosio al 5% 2-3 volte al giorno per 4-5 giorni. Tutto quanto sopra ci consente di considerare Energostim il farmaco di scelta nella complessa terapia dell'IM, per la prevenzione delle complicanze derivanti da disturbi metabolici nei cardiomiociti.

Coenzima Q10 - una sostanza simile alla vitamina, fu isolata per la prima volta nel 1957 dai mitocondri di un cuore bovino dallo scienziato americano F. Crane. K. Folkers nel 1958 ne determinò la struttura. Il secondo nome ufficiale del coenzima Q10 è ubichinone (il chinone ubiquitario), in quanto si trova in varie concentrazioni in quasi tutti i tessuti di origine animale. Negli anni '60 è stato dimostrato il ruolo del Q10 come trasportatore di elettroni nella catena respiratoria Mx. Nel 1978, P. Mitchell ha proposto uno schema che spiega la partecipazione del coenzima Q10 sia al trasporto di elettroni nei mitocondri che all'accoppiamento dei processi di trasporto di elettroni e fosforilazione ossidativa, per il quale ha ricevuto il premio Nobel.

Il coenzima Q10 protegge efficacemente i lipidi delle membrane biologiche e le particelle di sangue lipoproteico (fosfolipidi - "colla di membrana") dai processi distruttivi di perossidazione, protegge il DNA e le proteine del corpo dalla modificazione ossidativa a seguito dell'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (AA). Il coenzima Q10 è sintetizzato nel corpo dall'amminoacido tirosina con la partecipazione di vitamine B e C, acido folico e pantotenico e una serie di oligoelementi. Con l'età, la biosintesi del coenzima Q10 diminuisce progressivamente e il suo consumo durante lo stress fisico, emotivo, nella patogenesi di varie malattie e aumenta lo stress ossidativo.

Più di 20 anni di esperienza negli studi clinici sull'uso del coenzima Q10 in migliaia di pazienti dimostrano in modo convincente il ruolo della sua carenza nella patologia del sistema cardiovascolare, il che non sorprende, poiché è nelle cellule del muscolo cardiaco che il fabbisogno energetico è maggiore. Il ruolo protettivo del coenzima Q10 è dovuto alla sua partecipazione ai processi del metabolismo energetico dei cardiomiociti e alle proprietà antiossidanti. L'unicità del farmaco in discussione è nella sua capacità rigenerativa sotto l'azione dei sistemi enzimatici del corpo. Ciò distingue il coenzima Q10 dagli altri antiossidanti che, pur svolgendo la loro funzione, si ossidano irreversibilmente, richiedendo una somministrazione aggiuntiva.

La prima esperienza clinica positiva in cardiologia sull'uso del coenzima Q10 è stata ottenuta nel trattamento di pazienti con cardiomiopatia dilatativa e prolasso della valvola mitrale: sono stati ottenuti dati convincenti nel miglioramento della funzione diastolica del miocardio. La funzione diastolica di un cardiomiocita è un processo ad alta intensità energetica e, in varie condizioni patologiche, il CCC consuma fino al 50% o più di tutta l'energia contenuta nell'ATP sintetizzato nella cellula, il che determina la sua forte dipendenza dal livello di coenzima Q10.

Gli studi clinici negli ultimi decenni lo hanno dimostrato Efficacia terapeutica del coenzima Q10 nel complesso trattamento della malattia coronarica , ipertensione arteriosa, aterosclerosi e sindrome da stanchezza cronica. L'esperienza clinica accumulata ci consente di raccomandare l'uso del Q10 non solo come farmaco efficace nella complessa terapia delle malattie cardiovascolari, ma anche come mezzo per prevenirle.

La dose profilattica di Q10 per gli adulti è di 15 mg/die, la dose terapeutica è di 30-150 mg/die e, nei casi di terapia intensiva, fino a 300-500 mg/die. Va tenuto presente che elevate dosi terapeutiche con assunzione orale di coenzima Q10 sono associate a difficoltà nell'assorbimento delle sostanze liposolubili, pertanto è stata ora creata una forma idrosolubile di ubichinone per migliorare la biodisponibilità.

Studi sperimentali hanno dimostrato l'effetto preventivo e terapeutico del coenzima Q10 nella sindrome da riperfusione, documentato dalla conservazione delle strutture subcellulari dei cardiomiociti sottoposti a stress ischemico, e la funzione di fosforilazione ossidativa di Mx.

L'esperienza clinica con l'uso del coenzima Q10 è finora limitata al trattamento di bambini con tachiaritmie croniche, sindrome del QT lungo, cardiomiopatie e sindrome del seno malato.

Pertanto, una chiara comprensione dei meccanismi fisiopatologici del danno alle cellule di tessuti e organi sottoposti a stress ischemico, che si basano su disturbi metabolici - la perossidazione lipidica, che si verifica in varie malattie cardiovascolari, impone la necessità di includere antiossidanti e antiipossativi nella complessa terapia delle condizioni urgenti.

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