effetto tossico. Influenza di vari fattori sull'effetto tossico dei veleni

Come dimostra la pratica secolare dell'uso di medicinali per il trattamento, la prevenzione o la diagnosi di malattie umane, non solo hanno un effetto positivo sul corpo, ma hanno anche un effetto indesiderato.

Già nel Rinascimento Paracelso (1493-1541), professore all'Università di Basilea, sottolineava l'importanza della dose dei farmaci nella loro azione. Ha sostenuto che "tutto è veleno, niente è privo di veleno, solo la dose rende invisibile il veleno". Qualsiasi tentativo dell'umanità di ottenere farmaci altamente efficaci e completamente innocui non ha avuto successo, perché un tale obiettivo è contraddittorio dal punto di vista biologico. Pertanto, si sostiene che quasi tutti i farmaci, oltre a un effetto positivo sul corpo (e questo è il loro effetto desiderato), in condizioni appropriate, sono in grado di provocare alcune reazioni negative.

Alcuni di essi, anche a dosi terapeutiche medie, hanno un effetto negativo molto forte e possono causare gravi patologie, persino la morte. Eventuali manifestazioni negative dell'azione dei farmaci sono comunemente indicate come "reazioni avverse" o "effetti collaterali". Secondo le raccomandazioni dell'OMS, è stata adottata una tale classificazione degli effetti negativi causati dai farmaci. Questi sono, in particolare: effetti collaterali, reazioni avverse, reazioni avverse gravi, reazioni avverse non gravi, reazioni avverse previste, reazioni avverse non previste, ecc. L'introduzione diffusa di un gran numero di nuovi farmaci nella pratica medica , particolarmente altamente attivo, è accompagnato da un aumento dell'incidenza dei loro effetti collaterali, ad es. complicanze della farmacoterapia.

I dati dell'OMS mostrano che nei paesi industrializzati le reazioni avverse si verificano nel 10-20% e nei paesi in via di sviluppo nel 30-40% dei pazienti ospedalizzati. I pazienti ricoverati in regime di ricovero per gli effetti collaterali dei farmaci rappresentano il 25-28% del totale. Le perdite economiche associate alle cure e ad altri costi dovuti agli effetti collaterali dei farmaci raggiungono, ad esempio, 77 miliardi di dollari all'anno negli Stati Uniti.

In Inghilterra, gli effetti collaterali rappresentano quasi il 3% dei pazienti ricoverati in terapia intensiva. Negli ospedali di questo paese, tali effetti si verificano nel 10-20% dei pazienti e nel 2-10% di essi è necessario continuare il trattamento. La mortalità per tali complicazioni raggiunge lo 0,3% e con l'uso endovenoso di droghe - 1%. A seconda dei meccanismi di insorgenza degli effetti collaterali e delle condizioni che contribuiscono a questo, ci sono:

• reazioni avverse di natura allergica;
• reazioni tossiche;
• embriotossico, teratogeno e fetotossico;
• manifestazioni mutagene e cancerogene.

Reazioni avverse di natura non allergica

Le reazioni avverse di natura non allergica sono reazioni che si verificano quando si utilizzano farmaci non allergenici a dosi terapeutiche. Costituiscono una manifestazione inevitabile delle caratteristiche farmacologiche dei farmaci (azione farmacologica primaria) o sono una conseguenza dei corrispondenti effetti farmacologici (azione farmacologica secondaria).

In particolare, la sonnolenza nei pazienti con epilessia si manifesta quando trattata con fenobarbital, depressione respiratoria - con morfina, ipokaliemia - con furosemide, ecc. Tali reazioni si verificano già nelle prime ore o giorni dopo l'inizio dell'uso di farmaci appropriati per scopi terapeutici , specialmente nei pazienti con malattie cardiovascolari diabete mellito, malattie respiratorie, tumori maligni, ecc.

Spesso sono causati da glicosidi cardiaci, antibiotici, citostatici, preparati di potassio, analgesici, glucocorticosteroidi. Con una diminuzione delle dosi dei farmaci che hanno causato determinati effetti collaterali, e ancor di più dopo la loro cancellazione, tali effetti collaterali scompaiono. Le reazioni avverse secondarie di natura non allergica si verificano più tardi e scompaiono più lentamente. Quindi, gli antibiotici di un ampio spettro antimicrobico, che mostrano un effetto chemioterapico, possono distruggere la flora saprofitica dell'intestino, che spesso porta allo sviluppo di poliipovitaminosi, novocainamide - al lupus eritematoso sistemico, clorpromazina - al parkinsonismo indotto da farmaci. In tali casi, è necessario non solo cancellare il farmaco inducente, ma anche adottare misure per l'assistenza post-operatoria dei pazienti con tali complicanze.

Reazioni avverse di natura non allergica

Le reazioni avverse di natura allergica si verificano solo nelle persone sensibilizzate ai farmaci o ai loro metaboliti o ad altre sostanze che fanno parte della forma di dosaggio, ad es. nelle persone con la presenza nei loro corpi degli anticorpi corrispondenti. A contatto ripetuto con tali agenti chimici, interagiscono con questi anticorpi, provocando una reazione allergica. Le reazioni allergiche ai farmaci non dipendono dalle loro dosi.

Possono manifestarsi in varie forme e con vari gradi di gravità, da completamente innocui a pericolosi per la vita, ad esempio sotto forma di shock anafilattico. Ciò colpisce principalmente la pelle, le mucose, il tratto gastrointestinale (GIT), le vie respiratorie, i vasi sanguigni, ecc.

Le reazioni avverse di natura allergica vengono eliminate mediante misure di assistenza integrale applicata ai pazienti, i cui componenti obbligatori sono l'uso di adrenalina, glucocorticosteroidi, bloccanti H1 - recettori dell'istamina, spesso in combinazione con misure di rianimazione.

Effetti tossici

Gli effetti tossici sono reazioni negative che si verificano dopo l'introduzione di qualsiasi farmaco nel corpo in dosi superiori a quelle terapeutiche. Quindi, un sovradosaggio di anticoagulanti porta a sanguinamento, insulina - ipoglicemia, morfina - una forte depressione respiratoria, ecc. La causa diretta di tali effetti sono le concentrazioni tossiche di farmaci create nell'ambiente interno del corpo. La gravità di questi effetti è determinata dal grado di sovradosaggio, in particolare quei farmaci che possono causare un accumulo materiale, ad es. glicosidi cardiaci, barbiturici a lunga durata d'azione, bromuri.

Anche il grado di danno alla pelle o alle mucose è direttamente proporzionale sia alla concentrazione del farmaco che alla durata della sua azione. Quindi, i sali di metalli pesanti in piccole concentrazioni provocano solo un effetto astringente, mentre in grandi concentrazioni provocano anche necrosi della pelle, e soprattutto delle mucose o delle superfici delle ferite.

Gli effetti tossici si manifestano anche quando si usano droghe in dosi terapeutiche, in particolare, in pazienti con insufficienza degli organi per neutralizzare agenti chimici (principalmente il fegato) e (o) organi escretori (reni). In tali condizioni, specialmente con il trattamento a lungo termine, i farmaci rimangono più a lungo nel corpo. La loro concentrazione aumenta gradualmente fino a livelli tossici. Si crea una situazione di relativa overdose di droga. Pertanto, per prevenire effetti tossici nelle persone con insufficienza epatica e renale funzionale, le dosi dei farmaci, nonché la frequenza della loro assunzione o somministrazione, sono ridotte.

Un posto speciale tra le reazioni negative del corpo ai farmaci è occupato dagli effetti tossici che si sviluppano nei pazienti con malattie ereditarie. In alcune di queste malattie, come l'anemia emolitica acuta indotta da farmaci con emoglobinuria o favismo, dozzine di farmaci, anche a dosi terapeutiche moderate, possono causare una grave crisi emolitica e anemia.

Reazioni embriotossiche, teratogene e fetotossiche

In altre malattie ereditarie, alcuni farmaci causano la loro esacerbazione. Gli agenti chimici, compresi i farmaci, possono causare effetti negativi a lungo termine della loro azione sul corpo. Questo, prima di tutto, riguarda la funzione riproduttiva e la salute della prole. In particolare, possono danneggiare gli organi genitali (effetto gonadotossico), interrompere lo sviluppo intrauterino del corpo (effetto embriotossico e fetotossico), persino causare varie anomalie dello sviluppo (effetto teratogeno).

Azione mutagena

Inoltre, gli effetti collaterali a lungo termine dell'esposizione ad agenti chimici includono anche danni al materiale genetico delle cellule, con conseguenti mutazioni genetiche (effetto mutageno), ecc. A differenza degli effetti tossici, come manifestazioni degli effetti collaterali dei farmaci, le condizioni patologiche che insorgono a seguito dell'esposizione a sostanze chimiche in dosi elevate, anche letali, sono di importanza pratica.

Tali sostanze possono causare avvelenamento acuto e cronico del corpo. In Ucraina, il controllo dell'uso sicuro dei farmaci nella pratica medica è effettuato dal Dipartimento di sorveglianza farmacologica del Centro farmacologico statale del Ministero della salute dell'Ucraina. Secondo il requisito, i medici delle istituzioni sanitarie, indipendentemente dalla loro subordinazione dipartimentale e dalle forme di proprietà, sono tenuti a presentare regolarmente informazioni a questo centro su eventuali effetti collaterali dei farmaci.

La maggior parte degli avvelenamenti sono causati dall'assorbimento di una sostanza tossica e dal suo ingresso nel sangue. Pertanto, l'azione più rapida ed efficace del veleno si manifesta quando viene introdotto direttamente nel flusso sanguigno. Ad esempio, l'uso di alcol o varie droghe da parte di una donna durante la gravidanza ha un effetto dannoso sul bambino. Il feto è particolarmente sensibile durante lo sviluppo fetale ai salicilati e all'alcol, che possono successivamente portare a malformazioni congenite. Durante la gravidanza, l'alcol penetra facilmente attraverso la placenta nel sangue del feto, raggiungendo in esso la stessa concentrazione del sangue della madre, e ciò è dovuto alle caratteristiche anatomiche dell'afflusso di sangue al feto.

La tossicità (toxikon greco - veleno) è la caratteristica più importante degli agenti e di altri veleni, che determina la loro capacità di causare cambiamenti patologici nel corpo che portano una persona alla perdita della capacità di combattimento (capacità lavorativa) o alla morte.

La tossicità di 0V è quantificata dalla dose. La dose di una sostanza che provoca un certo effetto tossico è detta dose tossica (D)

La dose tossica che provoca un danno di pari gravità dipende dalle proprietà dello 0V o veleno, dalla via della loro penetrazione nell'organismo, dal tipo di organismo e dalle condizioni di utilizzo dello 0V o veleno.

Per le sostanze che penetrano nel corpo allo stato liquido o aerosol attraverso la pelle, il tratto gastrointestinale o attraverso le ferite, l'effetto dannoso per ogni specifico tipo di organismo in condizioni stazionarie dipende solo dalla quantità di 0V o veleno, che può essere espresso in qualsiasi massa unità. In chimica, 0V è solitamente espresso in milligrammi.

Nei veleni vengono determinati sperimentalmente su vari animali, pertanto viene spesso utilizzato il concetto di toxodose specifico, una dose correlata a un'unità di peso vivo dell'animale ed espressa in milligrammi per chilogrammo.

Ci sono toxodosi letali, invalidanti e di soglia

EFFETTO TOSSICO

EFFETTO TOSSICO cambiamento in qualsiasi indicatore o funzioni vitali sotto l'influenza di tossico. Dipende dalle caratteristiche del veleno, dalle specificità dell'organismo e dall'ambiente (pH, temperatura, ecc.).

Dizionario enciclopedico ecologico. - Chisinau: Edizione principale dell'enciclopedia sovietica moldava. io. Nonno. 1989

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effetto tossico, come già accennato, consiste nell'interazione di almeno tre fattori principali: l'organismo, la sostanza tossica e l'ambiente esterno. Le caratteristiche biologiche dell'organismo possono spesso svolgere un ruolo.

È un fatto ben noto diverse specie suscettibilità ai veleni. Questo è di particolare importanza per i tossicologi che studiano la tossicità negli esperimenti sugli animali. Il trasferimento dei dati ottenuti all'uomo è possibile solo se esistono informazioni affidabili sulle caratteristiche qualitative e quantitative della sensibilità di varie specie animali ai veleni studiati, nonché sulle caratteristiche individuali della suscettibilità ai veleni degli individui, prendendo tenendo conto del sesso, dell'età e di altre differenze.

Le differenze di specie dipendono in gran parte da sulle caratteristiche del metabolismo. Allo stesso tempo, non è tanto il lato quantitativo che è di particolare importanza, ma quello qualitativo: le differenze nelle reazioni delle varie strutture biologiche agli effetti dei veleni. Ad esempio, in risposta all'azione inalatoria del benzene, l'attività della catalasi epatica nei ratti e nei topi bianchi (aventi approssimativamente la stessa espressione quantitativa) diminuisce notevolmente nei primi e non cambia nei secondi.

Anche una serie di altri fattori sono importanti. Questi includono: il livello di complessità evolutiva del sistema nervoso centrale, lo sviluppo e l'allenamento dei meccanismi regolatori delle funzioni fisiologiche, le dimensioni e il peso corporeo, l'aspettativa di vita, ecc. La perdita di peso di solito provoca un aumento della tossicità della maggior parte delle sostanze nocive. Insieme alle differenze di specie nella sensibilità le caratteristiche individuali sono importanti. Il ruolo della nutrizione è ben noto, la cui carenza qualitativa o quantitativa influisce negativamente sul decorso dell'avvelenamento. La fame porta all'interruzione di molti legami di disintossicazione naturale, in particolare la sintesi degli acidi glucuronici, che sono di grande importanza nell'attuazione dei processi di coniugazione.

Gli individui denutriti hanno una ridotta resistenza agli effetti cronici di molti veleni industriali. L'eccesso di nutrizione con un alto contenuto di lipidi porta ad un aumento della tossicità di molte sostanze liposolubili idrofobiche (ad esempio idrocarburi clorurati) a causa della possibilità della loro deposizione nel tessuto adiposo e di una presenza più lunga nell'organismo.

Alquanto rilevante per il problema in esame è azione combinata di sostanze nocive e attività fisica , che, esercitando una forte influenza su molti organi e sistemi del corpo, non può che influenzare il decorso dell'avvelenamento. Tuttavia, il risultato finale di questa influenza dipende da molte condizioni: la natura e l'intensità del carico, il grado di fatica, la via di ingresso del veleno, ecc. (emica) e l'ipossia tissutale (monossido di carbonio, nitriti, cianuri, ecc.) o soggetti a "sintesi letale" nell'organismo (alcool metilico, glicole etilenico, FOI).

Per altri veleni, la cui biotrasformazione è in gran parte correlata alla loro ossidazione, potenziamento dei processi enzimatici possono contribuire alla loro più rapida neutralizzazione (questo è noto, ad esempio, in relazione all'alcol etilico). È noto che l'azione patogena dei veleni aumenta durante l'avvelenamento da inalazione a causa di un aumento della ventilazione polmonare e del loro ingresso nell'organismo in grandi quantità in un tempo più breve (monossido di carbonio, tetracloruro di carbonio, disolfuro di carbonio, ecc.). È stato inoltre stabilito che le persone fisicamente allenate sono più resistenti all'azione di molte sostanze nocive. Questo serve come base per l'inclusione dell'educazione fisica e dello sport nel sistema di misure preventive nella lotta contro le malattie di eziologia chimica.

L'influenza delle caratteristiche sessuali del corpo sulle manifestazioni e la natura dell'effetto tossico in generale e nell'uomo in particolare non è stato studiato a sufficienza. Ci sono prove di una grande sensibilità del corpo femminile a certi veleni organici, specialmente nel caso di avvelenamento acuto. Al contrario, con l'avvelenamento cronico (ad esempio con mercurio metallico), il corpo femminile è meno sensibile. Pertanto, l'influenza del genere sulla formazione di un effetto tossico non è univoca: gli uomini sono più sensibili ad alcuni veleni (FOS, nicotina, insulina, ecc.), Le donne sono più sensibili ad altri (monossido di carbonio, morfina, barbital, ecc. .). Non ci sono dubbi sull'aumento del pericolo di veleni durante la gravidanza e le mestruazioni.

L'influenza dell'età sulla sensibilità del corpo umano ai veleni è diversa. : alcuni veleni sono più tossici per i giovani, altri per gli anziani, e l'effetto tossico del terzo non dipende affatto dall'età. È opinione diffusa che i giovani e gli anziani abbiano maggiori probabilità di essere più sensibili alle sostanze tossiche rispetto alle persone di mezza età, specialmente in caso di avvelenamento acuto. Tuttavia, ciò non è sempre confermato nello studio della sensibilità legata all'età agli effetti di un particolare veleno. Inoltre, i dati sulla mortalità ospedaliera generale per avvelenamento acuto negli adulti (circa 8%) e nei bambini (circa 0,5 ° / o) entrano in chiaro conflitto con questa opinione L'elevata resistenza del corpo del bambino (fino a 5 anni) all'ipossia è ben nota e la sensibilità espressa nei suoi confronti da adolescenti e giovani, e anche da persone anziane. Con l'avvelenamento da sostanze tossiche che causano l'ipossia, queste differenze sono particolarmente evidenti. I dati clinici su questo tema estremamente importante sono presentati nel capitolo 9.

Tutti questi fattori si manifestano sullo sfondo delle differenze individuali nella sensibilità ai veleni. È ovvio che quest'ultimo si basa sull '"individualità biochimica", le cui cause e meccanismi sono stati finora poco studiati. Inoltre specie, sesso, età e sensibilità individuale sono soggette all'inevitabile influenza di un altro importante fattore legato ai bioritmi individuali.

Fluttuazioni in vari indicatori funzionali del corpo sono direttamente correlati all'intensità delle reazioni di disintossicazione. Ad esempio, nel periodo da 15 a 3 ore nel fegato c'è un accumulo di glicogeno e nel periodo da 3 a 15 ore viene rilasciato glicogeno. Il contenuto massimo di zucchero nel sangue si osserva entro le 9 del mattino e il minimo entro le 18. L'ambiente interno del corpo nella prima metà della giornata (dalle 15 alle 15) è prevalentemente acido e nella seconda metà (dalle 15 alle 3 del mattino) - alcalino. Il contenuto di emoglobina nel sangue è massimo a 11-13 ore e minimo a 16-18 ore.

Considerando l'effetto tossico come l'interazione del veleno, del corpo e dell'ambiente, non si possono ignorare le differenze nei livelli degli indicatori dello stato fisiologico del corpo, dovute ai bioritmi interni. Sotto l'azione dei veleni epatotossici, l'effetto più pronunciato dovrebbe probabilmente essere previsto la sera (18-20 ore), quando il contenuto di glicogeno nelle cellule e di zucchero nel sangue è minimo. Ci si dovrebbe aspettare anche un aumento della tossicità dei "veleni del sangue" che causano ipossia ematica al momento indicato.

Pertanto, lo studio dell'attività del corpo in funzione del tempo (biocronometria) è direttamente correlato alla tossicologia, poiché l'influenza dei bioritmi, che riflette i cambiamenti fisiologici nell'ambiente interno del corpo, può essere un fattore significativo associato al effetto tossico dei veleni.

Con l'esposizione prolungata a medicinali e altri composti chimici sul corpo umano in una dose subtossica, lo sviluppo di fenomeni idiosincrasie, sensibilizzazioni e allergie , così come "stati di dipendenza" (abuso di sostanze).

Idiosincrasia - una sorta di iperreazione di un dato organismo a un certo preparato chimico introdotto nel corpo in una dose subtossica. Si manifesta con i sintomi caratteristici dell'effetto tossico di questo farmaco. Tale maggiore sensibilità è probabilmente determinata geneticamente, poiché persiste per tutta la vita di una data persona ed è spiegata dalle caratteristiche individuali dell'enzima o di altri sistemi biochimici del corpo.

Reazione allergica è determinato non tanto dalla dose quanto dallo stato del sistema immunitario dell'organismo e si manifesta con i tipici sintomi allergici (rash, prurito, gonfiore, iperemia della pelle e delle mucose, ecc.), fino allo sviluppo dello shock anafilattico . Le sostanze che si legano alle proteine ​​plasmatiche hanno le proprietà antigeniche più pronunciate.

Nella letteratura medica, i termini "effetti collaterali del farmaco" e "malattia del farmaco" sono spesso usati per riferirsi a lesioni causate dall'uso di agenti farmacologici in dosi terapeutiche. La patogenesi di queste lesioni è varia e comprende, oltre agli effetti collaterali diretti causati dall'azione farmacologica diretta e dai suoi effetti secondari, idiosincrasie, reazioni allergiche e overdose di farmaci. Quest'ultimo è direttamente correlato alla tossicologia clinica e costituisce un capitolo speciale.

Con lo sviluppo della dipendenza da preparati chimici (tossicomania), si distinguono le sue varianti mentali e fisiche. Nel primo caso si tratta dell'uso costante di droghe ad effetto prevalentemente narcotico al fine di provocare sensazioni piacevoli o insolite. Questo diventa una necessità per la vita di questa persona, che è costretta a continuare ad assumerlo senza alcuna indicazione medica. La variante fisica dell'abuso di sostanze include necessariamente lo sviluppo dell'astinenza, una condizione dolorosa con una serie di gravi disturbi psicosomatici direttamente correlati alla sospensione di questo farmaco. Quest'ultimo si sviluppa più spesso nell'alcolismo cronico, nella morfina e nella dipendenza da barbiturici. Un legame importante nella patogenesi della dipendenza fisica è lo sviluppo della tolleranza (ridotta suscettibilità) a questo farmaco, che costringe il paziente ad aumentare costantemente il suo dosaggio per ottenere l'effetto abituale.

Ha una grande influenza sulla realizzazione della tossicità dei veleni salute generale . È noto che le persone malate o che hanno sofferto di una grave malattia, le persone indebolite sono molto più difficili da tollerare qualsiasi avvelenamento. Nelle persone che soffrono di malattie nervose, cardiovascolari e gastrointestinali croniche, è molto più probabile che l'avvelenamento finisca con la morte. Ciò è particolarmente evidente in tali situazioni avverse nei pazienti affetti da malattie degli organi escretori, quando una piccola dose tossica di veleno può essere fatale. Ad esempio, nei pazienti con glomerulonefrite cronica, anche dosi non tossiche di veleni nefrotossici (sublimato, glicole etilenico, ecc.) Causano lo sviluppo di insufficienza renale acuta.

Un tale aumento della tossicità delle sostanze chimiche sullo sfondo di malattie acute o croniche ad esse corrispondenti in termini di "tossicità selettiva" di organi o sistemi corporei, chiamiamo "tossicità situazionale", che è molto diffusa nella tossicologia clinica.

Luzhnikov E. A. Tossicologia clinica, 1982

Pubblicato sulla rivista:
PRATICA PEDIATRICA, FARMACOLOGIA, giugno 2006

S.S. POSTNIKOV, MD, Professore, Dipartimento di Farmacologia Clinica, Russian State Medical University, Mosca Sfortunatamente, non esistono farmaci innocui e, inoltre, a quanto pare, non possono essercene. Pertanto, continuiamo a parlare degli effetti collaterali di uno dei gruppi di farmaci più prescritti: gli agenti antibatterici.

AMINOGLICOSIDI (AMG)

Gli aminoglicosidi comprendono composti che contengono 2 o più amminozuccheri legati da un legame glicosidico al nucleo della molecola, l'aminociclitolo.

La maggior parte dei primi AMG sono AB naturali (funghi del genere Streptomices e Micromonospore). I più recenti AMG - amikacina (un derivato della kanamicina A) e netilmicina (un derivato semisintetico della gentamicina) sono stati ottenuti mediante modificazione chimica di molecole naturali.

Gli AMH svolgono un ruolo importante nel trattamento delle infezioni causate da organismi Gram-negativi. Tutti gli AMG, sia vecchi (streptomicina, neomicina, monomicina, kanamicina) che nuovi (gentamicina, tobramicina, sisomicina, amikacina, netilmicina) hanno un ampio spettro di azione, attività battericida, proprietà farmacocinetiche simili, caratteristiche simili di reazioni avverse e tossiche ( oto- e nefrotossicità) e interazione sinergica con β-lattamici (Soyuzpharmacy, 1991).

Quando somministrati per via orale, gli AMH sono scarsamente assorbiti e pertanto non vengono utilizzati per trattare le infezioni al di fuori del tubo intestinale.

Tuttavia, l'AMG può essere ampiamente assorbito (soprattutto nei neonati) se applicato localmente dalla superficie del corpo dopo l'irrigazione o l'applicazione e ha un effetto nefro e neurotossico (effetto sistemico).

L'AMH attraversa la placenta, si accumula nel feto (circa il 50% della concentrazione materna) con possibile sviluppo di sordità totale.

NEFROTOSSICITÀ DELL'AMH

Gli AMH quasi non subiscono biotrasformazione e vengono escreti dal corpo principalmente per filtrazione glomerulare. Viene indicato anche il loro riassorbimento da parte dei tubuli prossimali. A causa della via di eliminazione prevalentemente renale, tutti i rappresentanti di questo gruppo di AB lo sono potenzialmente nefrotossico(fino allo sviluppo della necrosi tubulare con insufficienza renale acuta), solo a vari livelli. Su questa base, l'AMH può essere disposto nel seguente ordine: neomicina > gentamicina > tobramicina > amikacina > netilmicina (E.M. Lukyanova, 2002).

La nefrotossicità da AMH (2-10%) si sviluppa più spesso nei gruppi di età polare (bambini piccoli e anziani) - effetto tossico dipendente dall'età. La probabilità di nefrotossicità aumenta anche con l'aumentare della dose giornaliera, della durata del trattamento (più di 10 giorni), nonché della frequenza di somministrazione e dipende dalla precedente disfunzione renale.

Gli indicatori più informativi di danno ai tubuli prossimali (bersaglio degli effetti tossici dell'AMH) sono la comparsa nelle urine di microglobuline (β 2 -microglobulina e α 1 -microglobulina), che normalmente vengono quasi completamente riassorbite e catabolizzate dal tubuli prossimali ed enzimi (aumento dei livelli di N-acetil-β-glucosaminidasi), nonché proteine ​​con un peso molecolare superiore a 33 KD, che vengono filtrate dai glomeruli. Di norma, questi marker si riscontrano dopo 5-7 giorni di trattamento, sono moderatamente pronunciati e reversibili.

La violazione della funzione di escrezione di azoto dei reni come manifestazione di insufficienza renale (un aumento dell'urea sierica e della creatinina di oltre il 20%) viene rilevata solo con danno renale significativo dovuto all'uso prolungato di alte dosi di AMG, potenziamento della loro nefrotossicità da diuretici dell'ansa e/o amfotericina B.

GENTAMICINA: i reni accumulano circa il 40% di AB distribuiti nei tessuti del paziente (più dell'80% di AB "renale" nella corteccia renale). Nello strato corticale dei reni, la concentrazione di gentamicina supera quella osservata nel siero del sangue di oltre 100 volte. Va sottolineato che la gentamicina è caratterizzata da un grado più elevato di riassorbimento tubulare e da un maggiore accumulo nella corteccia renale rispetto ad altri AMH. La gentamicina si accumula anche (sebbene in quantità minori) nel midollo e nelle papille dei reni.

La gentamicina, assorbita dai tubuli prossimali dei reni, si accumula nei lisosomi delle cellule. Essendo nelle cellule, inibisce la fosfolipasi lisosomiale e la sfingomielinasi, che provoca la fosfolipidosi lisosomiale, l'accumulo di particelle mieloidi e la necrosi cellulare. Uno studio al microscopio elettronico nell'esperimento e una biopsia dei reni nell'uomo hanno rivelato gonfiore dei tubuli prossimali, scomparsa dei villi del bordo a spazzola, alterazioni degli organelli intracellulari con l'introduzione di gentamicina in dosi terapeutiche medie. Il trattamento con dosi elevate (>7 mg/kg al giorno) di gentamicina può essere accompagnato da necrosi tubulare acuta con sviluppo di insufficienza renale acuta e necessità di emodialisi in alcuni casi, la durata della fase oligurica è di circa 10 giorni, mentre , di norma, vi è un completo recupero della funzionalità renale dopo l'interruzione del farmaco.

I fattori che aumentano la possibilità di nefrotossicità da gentamicina includono: precedente insufficienza renale, ipovolemia, uso contemporaneo di altri farmaci nefrotossici (idrocortisone, indometacina, furosemide e acido etacrinico, cefaloridina, ciclosporina, amfotericina B), sostanze radiopache; età del paziente.

L'incidenza delle reazioni nefrotossiche durante il trattamento con gentamicina varia dal 10-12 al 25% e anche al 40%, a seconda della dose e della durata del trattamento. Queste reazioni sono più spesso osservate alla massima concentrazione di AB nel sangue di 12-15 µg/ml. Si sottolinea tuttavia l'opportunità di determinare le concentrazioni minime (residue), in quanto un aumento di tali valori superiori a 1-2 μg/ml prima di ogni successiva somministrazione è indice di accumulo di farmaco e, quindi, di possibile nefrotossicità. Da qui la necessità di monitorare i farmaci per l'AMH.

OTOTOSSICITÀ DELL'AMH

Quando si usano streptomicina, gentamicina, tobramicina, si verificano spesso disturbi vestibolari e la kanamicina e il suo derivato amikacina influenzano principalmente l'udito. Tuttavia, questa selettività è puramente relativa e tutti gli AMG hanno uno spettro "ampio" di ototossicità. Pertanto, la gentamicina penetra e persiste a lungo nel fluido dell'orecchio interno, nelle cellule dell'apparato uditivo e vestibolare. La sua concentrazione nell'endo- e perilinfa è significativamente più alta che in altri organi e si avvicina alla concentrazione del sangue, e al livello di 1 μg / ml rimane lì per 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento, causando cambiamenti degenerativi nelle cellule esterne del ciliato epitelio del giro principale della coclea (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). Nel quadro clinico, queste modificazioni corrispondono a deficit uditivo nei toni alti, e man mano che la degenerazione avanza verso l'apice della coclea, anche nei toni medi e bassi. Le prime manifestazioni reversibili dei disturbi vestibolari (dopo 3-5 giorni dall'inizio del farmaco) includono: vertigini, tinnito, nistagmo, compromissione della coordinazione. Con l'uso prolungato di AMG (più di 2-3 settimane), la loro escrezione dal corpo rallenta con un aumento della concentrazione nell'orecchio interno, a seguito del quale possono svilupparsi gravi cambiamenti invalidanti negli organi dell'udito e dell'equilibrio. Tuttavia, nel caso della gentamicina, non vi era una correlazione sufficiente tra la sua concentrazione nell'orecchio interno e il grado di ototossicità e, a differenza di kanamicina, monomicina e neomicina, la sordità praticamente non si sviluppa durante il trattamento con gentamicina. Allo stesso tempo, ci sono marcate variazioni tra AMH nell'incidenza di questi disturbi. Quindi, in uno studio su 10.000 pazienti, è stato riscontrato che l'amikacina causa la perdita dell'udito nel 13,9% dei casi, la gentamicina nell'8,3% dei pazienti, la tobramicina nel 6,3% e la neomicina nel 2,4%. La frequenza dei disturbi vestibolari è rispettivamente di 2,8; 3.2; 3,5 e 1,4%.

Le reazioni ototossiche durante il trattamento con gentamicina si sviluppano molto meno frequentemente negli adulti che nei bambini. Teoricamente, i neonati sono a maggior rischio di sviluppare reazioni ototossiche a causa dell'immaturità dei meccanismi di eliminazione e di una minore velocità di filtrazione glomerulare. Tuttavia, nonostante l'uso diffuso della gentamicina nelle donne in gravidanza e nei neonati, l'ototossicità neonatale è estremamente rara.

Gli effetti tossici uditivi e vestibolari della tobramicina sono anche associati al suo sovradosaggio, alla durata del trattamento (> 10 giorni) e alle caratteristiche del paziente - funzionalità renale compromessa, disidratazione, assunzione di altri farmaci che presentano anch'essi ototossicità o ostacolano l'eliminazione dell'AMH.

In alcuni pazienti, l'ototossicità potrebbe non manifestarsi clinicamente, in altri casi i pazienti avvertono vertigini, tinnito, perdita dell'acuità della percezione dei toni alti con il progredire dell'ototossicità. I segni di ototossicità di solito iniziano ad apparire molto tempo dopo l'interruzione del farmaco - un effetto ritardato. Tuttavia, è noto un caso (V.S. Moiseev, 1995) in cui l'ototossicità si è sviluppata dopo una singola iniezione di tobramicina.

AMIKACINA. La presenza nella prima posizione della molecola di amikacina - acido 4-amino-2-idrossibutirril-butirrico fornisce non solo protezione di AB dall'azione distruttiva della maggior parte degli enzimi prodotti da ceppi batterici resistenti, ma provoca anche una minore ototossicità rispetto ad altri AMG ( eccetto metilmicina): uditivo - 5%, vestibolare - 0,65% per 1500 trattati con questo AB. Tuttavia, in un'altra serie di studi (10.000 pazienti) controllati mediante audiometria, è stata dimostrata una frequenza di disturbi dell'udito vicina alla gentamicina, sebbene nell'esperimento sia stato riscontrato che l'amikacina, come altri AMG, penetra nell'orecchio interno e provoca cambiamenti degenerativi in cellule ciliate, tuttavia, come nel caso della gentamicina, non vi era alcuna relazione tra la concentrazione di amikacina nell'orecchio interno e il grado di ototossicità. È stato inoltre dimostrato che le cellule ciliate del sistema uditivo e vestibolare sono sopravvissute nonostante il fatto che la gentamicina sia stata trovata all'interno delle cellule e 11 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Ciò dimostra che non esiste una semplice correlazione tra la presenza di AMH e danni agli organi dell'udito e dell'equilibrio. Ecco perché è stato suggerito che alcuni pazienti hanno una predisposizione genetica agli effetti dannosi dell'AMH (MG Abakarov, 2003). Questa posizione è stata confermata dalla scoperta nel 1993 in 15 pazienti ipoacusici di 3 famiglie cinesi (dopo trattamento con AMG) della mutazione genetica A1555G della posizione dell'RNA 12S codificante per gli enzimi mitocondriali, che non è stata rilevata in 278 pazienti senza ipoacusia che avevano anche ricevuto AMG. Ciò ha portato alla conclusione che l'uso di AMH è un fattore scatenante per il rilevamento fenotipico di questa mutazione.

Negli ultimi anni è diventato sempre più popolare un nuovo regime posologico per l'AMH: una singola somministrazione dell'intera dose giornaliera di gentamicina (7 mg/kg) o tobramicina (1 mg/kg) in infusione di 30-60 minuti. Ciò deriva dal fatto che gli AMH hanno un effetto battericida concentrazione-dipendente e quindi il rapporto Cmax/mic > 10 è un adeguato predittore dell'effetto clinico e batteriologico.

L'efficacia del nuovo metodo di somministrazione dell'AMH è stata dimostrata nelle infezioni di varia localizzazione: addominale, respiratoria, genitourinaria, cutanea e dei tessuti molli, sia acute che croniche (fibrosi cistica). Tuttavia, le concentrazioni di picco di AMH che si verificano con questo regime di dosaggio, spesso superiori a 20 μg/ml, possono teoricamente creare una minaccia di nefro- e ototossicità. Intanto, studi di D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 mostrano che una singola somministrazione di AMH non solo non è inferiore, ma addirittura superiore in termini di sicurezza al solito uso di 3 volte di AMH, probabilmente a causa di un periodo di washout più lungo.

TETRACICLINE

Tetracicline - osteotropo e quindi si accumulano nel tessuto osseo, soprattutto giovane, proliferando. Nell'esperimento sui cani, la deposizione di tetraciclina è stata osservata anche nei denti permanenti.

A causa della loro lipofilia, le tetracicline penetrano nella barriera placentare e si depositano nelle ossa del feto (sotto forma di complessi chelati con calcio privi di attività biologica), che possono essere accompagnati da un rallentamento della loro crescita.

L'uso di antibiotici tetracicline nei bambini in età prescolare in alcuni casi porta alla deposizione di farmaci nello smalto dei denti e nella dentina, che provoca l'ipomineralizzazione dei denti, il loro oscuramento (scolorimento), l'ipoplasia dello smalto dei denti, un aumento della frequenza della carie e dei denti perdita. L'incidenza di queste complicanze nell'uso delle tetracicline è di circa il 20%.

In caso di uso negligente o errato di tetracicline in dosi elevate (più di 2 g al giorno), tubulotossicità(necrosi tubulare) con insufficienza renale acuta e necessità, in alcuni casi, di emodialisi.

Pertanto, l'uso di tetracicline nelle donne in gravidanza, nell'allattamento al seno (la tetraciclina passa nel latte materno) e nei bambini di età inferiore a 8 anni non è raccomandato.

Riassumendo quanto sopra, vorrei sottolineare ancora una volta che qualsiasi medicina (e quindi antibiotici) è un'arma a doppio taglio, che, tra l'altro, è stata notata e riflessa nella definizione dell'antico russo, dove la parola "pozione" era usato in un doppio significato - e come guarigione e come veleno. Pertanto, iniziando la farmacoterapia, non si dovrebbe lasciare in futuro il paziente solo con la medicina, dicendogli (come spesso accade nella stessa clinica) "bevi (la medicina) per una o due settimane e poi torna". Per alcuni pazienti, questo "dopo" potrebbe non arrivare. Sottolineando l'effetto terapeutico nella nostra coscienza medica, noi (forse inconsapevolmente noi stessi) diminuiamo l'importanza di un'altra importante regola di trattamento: la sua sicurezza. Questa perdita di vigilanza ci rende impreparati ad agire quando si verificano reazioni avverse, che a volte possono portare a conseguenze irreparabili.