Guida per il personale medico sulla manipolazione sicura dei farmaci antitumorali. Agenti citotossici
Catad_tema Cancro al seno - articoli
Nuovi principi di terapia sistemica citotossica per carcinoma mammario primario
L. Norton
Weill Medical College, Cornell University,
Dipartimento di Oncologia Clinica, Sloane-Kettering Cancer Center, New York, USA
Più di quarant'anni fa sono stati avviati i primi test sugli agenti alchilanti e da allora sono stati compiuti progressi significativi nel campo della terapia sistemica per il carcinoma mammario (BC). Due importanti progressi, vale a dire l'uso di terapie ormonali e l'uso di trastuzumab, si basano sul paradigma del targeting di molecole associate al fenotipo maligno. Il primo di questi approcci prevede l'uso di farmaci che si legano al recettore degli estrogeni (un esempio di tale farmaco è il tamoxifene) o di agenti che privano il recettore della capacità di interagire con gli estrogeni endogeni (ad esempio, gli inibitori dell'aromatasi). Il secondo approccio riguarda l'utilizzo di un anticorpo monoclonale per inattivare il recettore HER-2, che a volte (nel 25% dei casi) è sovraespresso in un tumore al seno. HER-2, un membro della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico, è coinvolto nella cascata della tirosina chinasi che ha origine nella membrana cellulare e fornisce il controllo trascrizionale di varie molecole regolatrici della crescita. Tuttavia, ci sono numerosi altri bersagli per i farmaci antitumorali nella biologia del cancro, anche se la maggior parte di questi farmaci è attiva anche contro le cellule che si dividono normalmente. Ad esempio, TAXOL prende di mira i microtubuli, che sono essenziali per molti processi normali nel corpo. Perché i farmaci che agiscono su tali processi universali abbiano uno specifico effetto antitumorale è uno dei grandi misteri della biologia moderna.
È generalmente accettato che, ad eccezione di due esempi specifici, la terapia ormonale e l'uso di trastuzumab, la maggior parte del nostro successo nel trattamento del cancro si basa su un approccio empirico e per niente su una progettazione razionale dei farmaci. Mi sembra che una tale visione sia un tipico esempio di distorsione della storia ed è ingiusta nei confronti dei nostri predecessori nel campo dell'oncologia medica. Gli approcci basati sull'estrapolazione di risultati ottenuti in altri campi della conoscenza non sono un concetto nuovo, nonostante il fatto che l'arsenale scientifico si sia notevolmente arricchito negli ultimi anni. La ricerca estrapolativa e clinica cerca sempre di utilizzare il più alto livello di comprensione scientifica del suo tempo, anche se per gli standard moderni questa comprensione sembra primitiva. Inoltre, è sicuro affermare che anche la scienza di oggi sembrerà primitiva nel prossimo futuro, ma ciò non significa che siamo irragionevoli nella nostra ricerca scientifica. Dovremmo essere ispirati dalla consapevolezza che sono stati compiuti progressi significativi senza una comprensione soddisfacente della biologia. Le nostre capacità si espanderanno continuamente e il nostro ottimismo crescerà man mano che la nostra conoscenza della regolazione della mitosi, dell'apoptosi, della biologia stromale e vascolare, dei meccanismi immunitari e di mille altri argomenti di grande potenziale importanza si espande.
Ad oggi, abbiamo stabilito una serie di fatti chiave riguardanti la terapia citotossica sistemica:
- La chemioterapia può uccidere le cellule tumorali
- La maggior parte delle cellule è resistente a determinati farmaci
- Alcune cellule sono resistenti a tutti i farmaci attualmente disponibili utilizzati a dosi terapeutiche
- La chemioterapia combinata aumenta la durata della remissione
- La chemioterapia sequenziale migliora la durata complessiva del controllo della malattia
- Andare in remissione significa controllare i sintomi della malattia e migliorare la sopravvivenza
- L'uso della terapia adiuvante aumenta il periodo libero da malattia e la sopravvivenza globale
- Nelle condizioni di uso clinico del farmaco, la curva dose-risposta non ha necessariamente un carattere strettamente ascendente.
- Come funziona esattamente la chemioterapia?
- Come possiamo prevedere la remissione?
- Qual è il regime di trattamento ottimale (dosi e programma di somministrazione)?
- Come possiamo garantire la massima efficienza con la minima tossicità?
- Come possiamo applicare al meglio la nostra conoscenza del tumore e della biologia dell'ospite per ottimizzare i risultati clinici?
Lo studio ha mostrato che la percentuale complessiva di remissioni nel gruppo AC era del 42% e nel gruppo AC + trastuzumab era del 56% (P = 0,0197). Nel caso di TAXOL, le cifre corrispondenti sono aumentate dal 17% al 41% (P=0,0002). Nei pazienti trattati con AS più trastuzumab (n=143), il tempo medio (mediano) all'insorgenza della progressione della malattia è stato di 7,8 mesi, mentre per i pazienti trattati solo con AS è stato di 6,1 mesi (n=138) (P=0,0004) . Per il gruppo TAXOL, il beneficio associato a trastuzumab è stato ancora più impressionante: 6,9 mesi (n=92) rispetto a 3,0 (n=96) (P=0,0001). (Il breve tempo alla progressione della malattia nel gruppo solo TAXOL è probabilmente dovuto alla prognosi molto sfavorevole dei pazienti in questo gruppo. Ciò rende i risultati ottenuti nel gruppo di pazienti trattati con TAXOL in combinazione con trastuzumab, in cui la prognosi era ugualmente scadente, ancora più interessante). Anche il tempo al fallimento del trattamento è aumentato con l'aggiunta di trastuzumab da 5,6 a 7,2 mesi per AC e da 2,9 a 5,8 mesi per TAXOL; come risulta dai dati ottenuti, ciò ha portato ad un aumento molto significativo della sopravvivenza globale di circa il 25%. Quando trattati con una combinazione di trastuzumab / doxorubicina / ciclofosfamide, sono state osservate complicanze cardiotossiche nel 27% dei pazienti (rispetto al 7% che ha ricevuto solo AS). Per TAXOL, le cifre corrispondenti erano del 12% in combinazione con trastuzumab e dell'1% in caso di monoterapia; va ricordato che quasi tutti i pazienti del gruppo di studio che hanno ricevuto TAXOL avevano precedentemente ricevuto una terapia adiuvante con antracicline. La cardiotossicità di TAXOL in combinazione con trastuzumab, che è significativamente meno pronunciata rispetto alla cardiotossicità della combinazione di antraciclina + trastuzumab, può riflettere l'effetto della "memoria" della precedente tossicità subclinica da antraciclina.
Questi risultati indicano progressi significativi nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2, ma il loro significato non si limita a questo. Le implicazioni dei risultati sono importanti per la creazione di migliori forme di trattamento in futuro. Questo test mostra l'importanza del targeting combinato, in questo caso microtubulina e HER-2. Inoltre, il targeting delle tirosina chinasi associate alla membrana della famiglia dei recettori del fattore di crescita epidermico è solo un possibile approccio per interferire terapeuticamente con la segnalazione mitotica. Ad esempio, un meccanismo universale per controllare la crescita cellulare è il percorso determinato dal gene ras. Affinché questo gene funzioni, il suo prodotto proteico deve essere processato nella cellula da un enzima chiamato farnesil transferasi. In molti tumori (circa il 30%) è presente un gene Ras anomalo, questo gene permette alle cellule tumorali di eludere i normali meccanismi che controllano la crescita. Per trattare questi tumori, è stata sviluppata una classe di farmaci chiamati inibitori della farnesil transferasi (IFT) che sono notevolmente non tossici per le cellule normali. Tuttavia, i tumori al seno solo in alcuni casi hanno Ras anormale, quindi in precedenza si pensava che nella maggior parte dei casi l'IPT non avesse attività antitumorale. Tuttavia, gli scienziati dello Sloan-Kettering Cancer Center hanno dimostrato che, contrariamente alle aspettative, l'IFT induce la morte delle cellule del cancro al seno nonostante la presenza di Ras normale, probabilmente perché l'IPT aumenta p21 e p53. Di interesse ancora maggiore è la marcata sinergia tra IFT e TAXOL e gli anticorpi contro HER-2 e i recettori del fattore di crescita epidermico. Chiaramente, questa è un'area di notevole interesse e sono attualmente in fase di pianificazione studi clinici pertinenti.
Sebbene la regolazione mitotica continui ad essere uno dei principali obiettivi della terapia farmacologica citotossica, i recenti progressi nella tecnologia dei vaccini potrebbero preannunciare un'era di immunoterapia efficace. Allo Sloan-Kettering Cancer Center, ad esempio, abbiamo immunizzato tre gruppi di pazienti con carcinoma mammario appartenenti a determinati gruppi ad alto rischio con tre diversi peptidi MUC1 contenenti 30-32 aminoacidi (1_ ripetizioni della ripetizione di 20 aminoacidi di MUC1) . Tutti i pazienti hanno mostrato una risposta sierologica ai peptidi utilizzati per l'immunizzazione e gli anticorpi sono stati trovati in titoli elevati, sebbene i sieri risultanti abbiano reagito solo in minima parte o non abbiano reagito affatto con MUC1 fissato sulle cellule tumorali. Recentemente è diventato chiaro che la glicosilazione dei residui di serina e treonina in MUC1 può alterare o addirittura aumentare l'antigenicità di MUC1, ed è stato possibile ottenere glicopeptidi MUC1 glicosilati in quantità sufficienti per gli studi clinici di vaccinazione attualmente in corso. Ci sono molti altri bersagli per un attacco immunologico simile alle cellule del cancro al seno, e prevediamo di avviare una sperimentazione multicentrica di un vaccino polivalente prima della fine del 2000.
Possiamo aspettarci che l'immunoterapia mirata sarà più preziosa all'interno di un approccio basato sulla citoriduzione che utilizza in modo ottimale i dati più recenti riguardanti la regolazione e l'interruzione della mitosi. Di conseguenza, l'attuale ricerca in oncologia clinica sta prendendo di mira alcune delle più importanti "aree sconosciute" mentre esploriamo i meccanismi della cellula che sono così felicemente danneggiati da vecchie e nuove forme di trattamento farmacologico mitotico. Le conoscenze acquisite da tale ricerca non solo ci aiuteranno a sviluppare farmaci più efficaci, ma ci aiuteranno anche a scegliere le forme di trattamento più efficaci basate sulla costruzione razionale di un profilo cellulare tumorale, come, ad esempio, nel caso della determinazione dell'HER- 2 e relative molecole. Questi approcci, combinati con i progressi nella nostra comprensione della cinetica di crescita del tumore, porteranno sicuramente a una migliore terapia del cancro al seno, che è il nostro obiettivo finale.
Lezione 28
FARMACI CHE STIMOLANO L'EMATOPOISI
FARMACI ANTITUMORALI
Gli elementi formati di sangue sono di breve durata:
Gli eritrociti vivono 3-4 mesi
Granulociti - diversi giorni (fino a una settimana)
Piastrine - 7-12 giorni
La proliferazione e la differenziazione primaria delle cellule staminali verso l'eritropoiesi e la leucopoiesi sono regolate da ormoni tessuto-specifici - fattori di crescita proteici.
Il principale stimolatore che innesca la differenziazione e la proliferazione delle cellule dell'eritropoiesi è l'ormone glicoproteico dei reni - l'eritropoietina.
Agenti antianemici
Carenza di ferro o anemia ipocromica
Questa è una delle forme più comuni di anemia.
Cause di carenza di ferro nel corpo
A. Aumento dei bisogni
1. Nei neonati, specialmente quelli prematuri
2. Nei bambini in un periodo di rapida crescita
3. Nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento
4. Condizioni estreme per il corpo
Lungo soggiorno negli altopiani
B. Assorbimento inadeguato
5. Dopo la gastrectomia
6. Nelle gravi malattie dell'intestino tenue, che portano alla sindrome
malassorbimento generalizzato (una combinazione di ipovitaminosi, anemia e
ipoproteinemia dovuta a malassorbimento nell'intestino tenue)
sanguinamento mestruale
Sanguinamento asintomatico nel tratto gastrointestinale
Massiccia perdita di sangue, se è stata effettuata la compensazione del deficit di BCC
sostituti del plasma
I preparati di ferro sono il trattamento principale per l'anemia ipocromica.
Il fabbisogno giornaliero di ferro nella composizione del cibo per un adulto sano è di circa 0,2 mg/kg (dato che il ferro viene riassorbito circa il 5 - 10%). È 3 volte più alto nei bambini piccoli e 5 volte più alto nei neonati.
I bambini sono spesso carenti di ferro
Crescita e sviluppo lenti
pallore della pelle,
letargia,
Debolezza
dare le vertigini,
Svenimento
Distribuzione del ferro nel corpo
1. Fino al 70% di ferro (3-4 grammi) fa parte dell'emoglobina
2. Circa il 10 - 20% del ferro si deposita sotto forma di ferritina ed emosiderina
3. Circa il 10% del ferro fa parte della proteina muscolare - mioglobina
4. Circa l'1% del ferro si trova negli enzimi respiratori, nei citocromi e in altri enzimi,
così come in combinazione con la proteina di trasporto del sangue - transferrina
Fonti di ferro e sua farmacocinetica
1. Le fonti di ferro sono molti alimenti:
Per lo più verdure a foglia
Agrumi
In misura minore - altre verdure e frutta
cereali
Carne e pesce
2. L'assorbimento del ferro è migliorato dagli acidi organici
Ascorbico
Mela
Limone
Fumarovaja
3. Compromissione dell'assorbimento (formazione di composti precipitati e non riassorbibili con il ferro)
Sali di calcio
Fosfati
Tetracicline
4. Si verifica l'assorbimento del ferro soltanto! nel duodeno e nel digiuno superiore
5. Viene assorbita solo la forma ridotta (ossido) del ferro (Fe2+).
in bivalente e solo allora riassorbito nel sangue
7. Il ferro ferroso bivalente si diffonde nel sangue, dove si lega alla proteina di trasporto
plasma - transferrina e insieme ad esso viene fornito agli organi dei consumatori
8. Parte del ferro alimentare non reclamato dalla transferrina si lega alle cellule della mucosa intestinale
con una speciale apoferritina proteica e si deposita sotto forma di ferritina
9. Se necessario, l'apoferritina dona ferro alla transferrina, ma principalmente! protegge
il corpo dall'eccesso di ferro (la cosiddetta cortina di ferritina)
10. I principali depositi di ferro ferroso nel corpo sono:
Milza
11. Se necessario, viene ripreso dalla transferrina e consegnato ai tessuti bisognosi
e soprattutto nel midollo osseo
12. Non esiste un meccanismo speciale per rimuovere il ferro dal corpo.
13. Piccole quantità di ferro vengono perse con le cellule epiteliali intestinali
14. Tracce di ferro vengono escrete nella bile, nelle urine e nel sudore.
15. Tutte le perdite di cui sopra non superano 1 mg di ferro al giorno
16. Poiché la capacità del corpo di espellere il ferro è limitata, la regolazione del livello
il ferro si ottiene modificando l'assorbimento intestinale del ferro, a seconda
esigenze del corpo
Trattamento con preparazioni di ferro
Il trattamento con preparazioni di ferro viene effettuato principalmente per via orale.
Preparazioni precedentemente popolari di ferro ferrico, i suoi sali con acido fitico e glicerofosfato sono ora considerati irrazionali.
Al momento vengono praticamente utilizzati solo sali ferrosi ferrosi:
1. Solfato - Ferrogradumet, Tardiferon, Ferroplex
2. Gluconato - Ferronale
3. Cloruro - Hemofer
4. Fumarato - Heferol
La terapia per l'anemia ipocromica continua per 3-6 mesi ei primi segni di miglioramento con un trattamento razionale compaiono dopo 5-7 giorni (aumento del numero di reticolociti nel sangue). La quantità di emoglobina inizia ad aumentare solo dopo 2-3 settimane e raggiunge la norma dopo 1-3 mesi.
nel regime di trattamento include anche:
1. Nutrizione completa
2. Fornire al corpo vitamine C, B6, Sole, B1, ecc.
3. Fornire al corpo microelementi - Cu, Co, Zn
Il dosaggio è fatto sulla base delle seguenti considerazioni:
1. Con l'anemia ipocromica, per costruire l'emoglobina, è necessario fornire 50-100 mg di elementare
ferro ferroso al giorno
2. Del ferro assunto per via orale viene assorbito in media il 25% (solfato e fumarato sono migliori, gluconato è peggio)
3. Diverse preparazioni di ferro contengono quantità diverse di ferro ferroso (di solito da 40 a 70-100
Molti ematologi scettico a preparazioni di ferro ad azione prolungata e rivestite da un guscio resistente agli acidi, poiché tali forme di dosaggio rilasciano ferro al di sotto della zona fisiologica di riassorbimento e il suo grado diminuisce.
terapia parenterale i preparati a base di ferro vengono eseguiti solo in caso di accertata carenza di ferro, quando è impossibile per i pazienti tollerare o assorbire farmaci per via orale, nonché in pazienti con emorragie croniche, quando l'assunzione per via orale non è sufficiente. Si tratta di:
Pazienti dopo resezione dello stomaco e del duodeno 12
Pazienti con malattie infiammatorie dell'intestino tenue prossimale
Pazienti con malassorbimento
Pazienti con significativa perdita di sangue cronica da lesioni che non possono essere
resezione (ad esempio, con telangiectosi emorragica ereditaria - una forma
angiectasia - espansione locale di capillari e piccoli vasi, spesso sulla pelle del viso.
La malattia è polietiologica, a volte determinata dalla droga, ad esempio con
uso di corticosteroidi)
Effetti collaterali della terapia con ferro
Per uso enterale
1. Nausea
2. Disagio nella regione epigastrica
3. Dolore addominale spasmodico
6. Feci nere
Per uso parenterale
1. Dolore locale
2. Flebite
3. Colorazione marrone dei tessuti nel sito di iniezione
4. Mal di testa
5. Vertigini
6. Febbre
7. Nausea
9. Artralgia
10. Dolore alla schiena e alle articolazioni
11. Orticaria
12. Broncospasmo
13. Tachicardia
14. Reazioni allergiche
15. A volte - shock anafilattico
Avvelenamento acuto da ferro
Si verificano quasi esclusivamente nei bambini. Mentre gli adulti tollerano grandi dosi di integratori di ferro per via orale senza gravi conseguenze, nei bambini l'assunzione di sole 10 compresse può essere fatale. Pertanto, tutti i preparati a base di ferro devono essere conservati in contenitori ben chiusi, lontano dalla portata dei bambini.
Grandi quantità di ferro per via orale possono causare gastroenterite con diarrea sanguinolenta seguita da dispnea, confusione e shock. C'è spesso qualche miglioramento dopo questo, ma possono seguire grave acidosi metabolica, coma e morte.
Avvelenamento da ferro cronico
La tossicità cronica o il sovraccarico di ferro è anche noto come emocromatosi o emosiderosi.
È caratterizzato dalla deposizione di ferro in eccesso nel cuore, nel fegato, nel pancreas e in altri organi e tessuti, che può portare a insufficienza d'organo e morte.
Per rimuovere il ferro in eccesso vengono utilizzati complessi che sono saldamente legati al ferro e ne accelerano il rilascio di 4-5 volte - deferoxamina
Anemie megaloblastiche o ipercromiche
L'MBA è causato dalla carenza di vitamina B12 e (meno comunemente) da carenza di acido folico.
L'anemia di questo tipo può essere dovuta a:
1. Perdita primaria del "fattore intrinseco" della mucosa gastrica - Morbo di Addison - Birmer
2. Resezione totale dello stomaco per cancro o ulcere
3. Processi atrofici nella mucosa dello stomaco e del duodeno 12
4. Ampie infezioni da tenia
5. Mangiare esclusivamente cibi vegetali
6. L'uso di agenti citostatici - antimetaboliti e agenti alchilanti
Meccanismo di violazione
Poiché il principale difetto di queste carenze vitaminiche è una violazione della sintesi del DNA, la divisione cellulare viene soppressa mentre la sintesi proteica e dell'RNA viene preservata.
Questo porta alla formazione di grandi eritrociti (macrocitici) con un elevato rapporto RNA:DNA.
Tali eritrociti sono anormali ed estremamente sensibili alle conseguenze distruttive.
Inoltre, hanno una capacità nettamente ridotta di trasportare ossigeno.
Uno studio morfologico del midollo osseo mostra un'abbondanza di cellule, un aumento del numero di precursori eritrocitari anormali (megaloblasti), ma un numero estremamente ridotto di cellule che maturano in eritrociti normali.
Vitamine del gruppo B 12 e B Con
Vitamina B12è costituito da un anello simile alla porfirina con un atomo di cobalto centrale legato a un nucleotide
Il cibo con vitamina B12 contiene:
4. Latticini
Tuttavia, la fonte principale è la sintesi microbica, poiché questa vitamina non è sintetizzata da piante o animali.
La vitamina B12 è talvolta indicata come il "fattore estrinseco" di Castle in contrapposizione al fattore intrinseco, che viene secreto nello stomaco.
Acido folicoè costituito da un eterociclo di pteridina, PABA e acido glutammico.
Le fonti più ricche:
4. Verdure verdi
Farmacocinetica B 12 e B Con
Con una normale dieta mista, una persona riceve 5-20 microgrammi di vitamina B12 al giorno, di cui normalmente vengono assorbiti 1-5 microgrammi con un fabbisogno giornaliero di 2 microgrammi.
La Vit.B12 viene assorbita in quantità fisiologiche solo in presenza del fattore interno di Castle, una glicoproteina con un peso molecolare di circa 50 mila dalton, che viene secreta dalle cellule parietali della mucosa gastrica.
In combinazione con la vit.B12, rilasciata dal cibo nello stomaco e nel duodeno, questo fattore viene assorbito nel cieco distale attraverso un meccanismo di trasporto del recettore altamente specifico.
Dopo l'assorbimento, la vit.B12, associata alla glicoproteina plasmatica - transcobalamina II - viene trasportata all'interno della cellula.
L'eccesso di vit.B12 si deposita nel fegato (fino a 300 - 5000 mcg).
Solo tracce vengono perse nelle urine e nelle feci.
Poiché il normale fabbisogno del corpo è di circa 2 microgrammi, ci vorranno fino a 5 anni perché il corpo esaurisca tutte le sue riserve in caso di cessazione dell'assorbimento di Vit. B12 e inizia l'MBA.
Il fabbisogno giornaliero di vit.Vs è di circa 0,2 mg, ma le donne in gravidanza e in allattamento ne hanno bisogno del doppio.
Nelle cellule della mucosa intestinale, la reduttasi ripristina la vit.Vs all'acido tetraidrofolico e, se questo processo viene disturbato, l'assorbimento ne risente.
Di solito, l'assorbimento di Vit.Vs avviene rapidamente e quasi completamente nell'intestino tenue.
Il corpo di un adulto contiene 7-12 mg di folati, di cui il 50-70% è nel fegato. Questa riserva è sufficiente per 3-5 mesi con una completa cessazione dell'assunzione di vitamine dall'esterno.
Ruolo fisiologico 12 e B Con
Nelle cellule, la vit.B12 controlla due reazioni molto importanti:
1. Conversione dell'acido metilmalonico in succinico
2. Conversione dell'omocisteina in metionina (questa reazione è associata a vit.Vs)
La violazione della prima reazione porta alla formazione e all'incorporazione di acidi grassi anormali nelle membrane cellulari con danni alla loro funzione e al processo di formazione delle guaine mieliniche delle fibre nervose, principalmente nel SNC.
Ne derivano numerosi disturbi neurologici progressivi
La violazione della seconda reazione è accompagnata dall'accumulo di omocisteina e dalla rimozione di vit.Vs dal suo turnover nelle reazioni biochimiche della sintesi del DNA
Il ruolo dell'acido tetraidrofolico nelle reazioni biochimiche è:
1. Il trasferimento di radicali a un carbonio (metile, formiato, ecc.) All'atomo di azoto di amminoacidi e altri composti, ovvero partecipazione all'assemblaggio di basi puriniche e pirimidiniche di RNA, DNA e macroerg.
Di particolare importanza è la sintesi (insieme alla vit.B12) del nucleotide di timidina, che è carente per le cellule e limita la velocità di replicazione del DNA e di divisione cellulare.
I cofattori formati dall'acido tetraidrofolico sono diversi in questi processi:
Nella sintesi delle basi puriniche N 10 -formile-THF è un cofattore:
- per l'enzimafosforibosilglicinammide-formiltransferasi, effettuando la trasformazione FR-glicinammide in FR-formilglicinammide , E
- per l'enzimaFR-amminoimidazolocarbossammide-formiltransferasi, che trasforma FR-5-ammino-4-imidazolocarbossammide a FR-5-formamidoimidazolo-4-carbossammide
Nella sintesi delle basi pirimidiniche THFCOMEN 5 , N 10 -metilene-THFè un cofattoretimidilato sintasiin sintesi dTMP da scarico .
Nella sintesi della metionina dall'omocisteina THFCOMEN 5 -metile-THFè un cofattore per l'enzima5-metiltetraidrofolato omocisteina-S-metiltransferasi.
2. Partecipazione al metabolismo di istidina, serina, glicina, acido glutammico e insieme a vit.B12 - alla sintesi della metionina (indirettamente nella protezione dell'endotelio vascolare in una fase iniziale dei cambiamenti sclerotici)
3. Il ruolo specifico dell'agente riducente nelle prime fasi della sintesi di KA e serotonina.
Trattamento dell'anemia megaloblastica
Il dosaggio e il regime di trattamento della vit.B12 sono stabiliti da un ematologo specializzato
Di solito, la vitamina B12 o (che è meglio) l'idrossicobalamina viene iniettata nel muscolo in dosi elevate (100-1000 mcg) (per ripristinare il suo deposito nel fegato) giornalmente oa giorni alterni per 1-2 settimane. Quindi eseguire la terapia di mantenimento 1 volta al mese per tutta la vita
L'eritropoiesi risponde al trattamento già nei primi due giorni, i reticolociti compaiono nel sangue nei giorni 2-3, il loro numero raggiunge un massimo entro 5-10 giorni, la natura e il contenuto di emoglobina in essi ritornano alla normalità dopo 1-2 mesi
La vitamina B12 è ben tollerata anche a dosi elevate, non dà reazioni avverse e complicanze.
La clinica incontra spesso una carenza secondaria di vitamina Bc nel trattamento di malattie concomitanti:
1. Alcuni anticonvulsivanti (difenina, esamidina, fenobarbital, ecc.)
2. Isoniazide
3. Contraccettivi ormonali
4. Anemia emolitica
5. Leucemia
6. Malattie oncologiche
7. Alcolismo
Poiché il folato è ben assorbito, la carenza può essere coperta con l'assunzione orale di 10-20 mg al giorno.
La risposta al trattamento per l'anemia è rapida:
Il livello di emoglobina inizia ad aumentare già nella prima settimana di trattamento.
La correzione completa dell'anemia, compreso l'MBA Vs-dipendente, viene raggiunta all'interno
12 mesi
Il sole è ben tollerato anche in dosi eccessive, solo in rarissimi casi si notano reazioni allergiche.
Anemia ipoplastica (aplastica) e pancitonemia
Questa patologia è associata a danni ai meccanismi iniziali (basali) dell'ematopoiesi:
O a livello delle cellule staminali - in questo caso, tutti i rami dell'ematopoiesi soffrono (pancitopenia) e il contenuto di eritrociti, leucociti e piastrine nel sangue diminuisce.
O nei primi stadi dell'eritropoiesi - in questo caso, il ramo eritroide soffre principalmente di soppressione profonda (forma aplastica) o meno profonda (forma ipoplastica) dell'eritropoiesi.
Questi disturbi rappresentano una minaccia per la vita del paziente e sono difficili da trattare. Ci sono molte ragioni per tali violazioni:
I. Effetto diretto sul midollo osseo
Veleni industriali (come il benzene)
Tossine batteriche
Alcuni farmaci (levomicetina, hingamin, chinino, PASK, difenin, esamedina, butadione,
preparazioni d'oro, preparazioni di mercurio, preparazioni di arsenico, molti antitumorali
fondi, ecc.)
II. Il danno può essere causato da radiazioni ionizzanti e radionucleotidi (in particolare l'isotopo radioattivo dello stronzio)
III. In molti casi il meccanismo appare più complesso e comporta reazioni tossico-allergiche (“aggressività autoimmune”)
Quasi non si presta trattamento dell'anemia aplastica e praticamente incurabile. pancitopenia aplastica (panmielofisi)
Un certo successo nel trattamento dell'anemia ipoplastica è associato alla scoperta dei fattori di crescita ematopoietici.
L'eritropoietina, un ormone glicopeptidico dei reni (m.m. > 30 mila dalton), è prodotta dalle cellule interstiziali dei tubuli ed è secreta come correttore dell'eritropoiesi in risposta ad ipossia di varia origine:
1. Perdita di sangue
2. Disturbi circolatori
3. Calo dei livelli di emoglobina
4. Carenza di ferro e conta dei globuli rossi
5. Grave stress (le cellule hanno beta-2-AR sulle loro membrane)
Il grado di autoregolazione dell'eritropoiesi è piuttosto elevato, ma è nettamente disturbato nelle malattie renali parallele. È allora che i preparati di eritropoietina hanno il massimo effetto terapeutico.
L'eritropoiesi reagisce in modo più debole all'introduzione dell'eritropoietina nei pazienti con reni sani: hanno molto del proprio ormone. Tuttavia, esiste un effetto terapeutico, ma per ottenerlo sono necessarie dosi elevate.
Farmaci e trattamento dell'eritropoietina
L'industria produce un ormone ricombinante umano - epoetina-alfa = eprex.
Epoetina-alfa = eprex viene dosato in unità e somministrato per via sottocutanea o endovenosa.
T 0,5 circa 4 - 13 ore
La modalità di applicazione è stabilita da un ematologo sulla base dei risultati del controllo di laboratorio
La durata del trattamento è solitamente di circa 3 settimane.
Indicazioni per l'uso di epoetina-alfa = eprex
1. Anemia che accompagna la malattia renale cronica
2. Anemia ipo e aplastica
3. Malattie maligne del midollo osseo
4. Nei neonati prematuri
5. Anemia che accompagna il trattamento dell'AIDS con zidovudina, ecc.
6. Per il cancro
7. Con sepsi
8. Sovraccarico di ferro
Con una reazione positiva al farmaco, il 10 ° giorno inizia un aumento del numero di reticolociti nel sangue e l'emoglobina e l'ematocrito - dalla 2a alla 6a settimana di trattamento
La mancanza di risposta all'ormone è più spesso associata a: 1) dosaggio insufficiente, 2) carenza di ferro, 3) carenza di vitamina Bc.
epoetin-alpha=eprex è ben tollerato. Con un trattamento troppo forzato e un controllo insufficiente, è possibile un aumento della pressione sanguigna (attenzione con GB) e una tendenza alla trombosi
In futuro, è possibile utilizzare il fattore stimolante le colonie di cellule staminali nell'anemia aplastica e nella pancitopenia, che stimolano la proliferazione nella prima fase dell'ematopoiesi.
Con le forme iniziali di anemia aplastica e il suo decorso moderatamente grave (forma ipoplastica), il trattamento con steroidi anabolizzanti (nerobol, ecc.) può avere successo. Gli steroidi anabolizzanti sono utilizzati per lunghi cicli (10-20 mesi) con somministrazione giornaliera.
Qualsiasi metodo di trattamento dell'anemia aplastica comporta la fornitura obbligatoria del processo con un set completo di vitamine, microelementi e aminoacidi. D'urgenza e nel corso della farmacoterapia, quando le condizioni del paziente peggiorano, si ricorre a trasfusioni di sangue, massa eritrocitaria e vengono utilizzati antibiotici secondo le indicazioni.
Anemia emolitica
L'emolisi intravascolare e del midollo osseo è più spesso causata da LV.
In un decorso acuto, l'anemia emolitica può essere pericolosa per la vita, poiché porta ad un aumento della carenza di ossigeno e un calo della funzionalità renale con grave oliguria (riduzione della minzione a 800-300 ml di urina al giorno) e lo sviluppo di uremia (auto -avvelenamento del corpo dovuto alla ritenzione di rifiuti azotati nel sangue, acidosi , violazioni dell'equilibrio elettrolitico, idrico e osmotico).
La causa immediata dell'emolisi è il danno alle membrane degli eritrociti a seguito di:
1. Azione citotossica diretta degli xenobiotici, compresi i farmaci
Ossidazione lipidica di membrana
Formazione di metaemoglobina - un derivato di Hb (MtHb), che non ha la capacità di trasportare ossigeno
Inibizione enzimatica
Molto spesso, questi effetti collaterali causano:
1) Aminazina e suoi analoghi
2) Salicilati
3) Sulfonamidi
4) Paracetamolo
6) Barbiturici, ecc.
2. Legame dei farmaci alle membrane degli eritrociti, con conseguente modifica delle proprietà antigeniche della superficie della membrana.
Risulta essere "non familiare" per il sistema immunitario, e quest'ultimo risponde producendo anticorpi che lisano i globuli rossi alterati.
Questo meccanismo di emolisi è tipico per 7) penicilline, 8) cefalosporine, 9) metildopa, ecc.
3. Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche che, cambiando, acquisiscono anche proprietà antigeniche.
In risposta, il sistema immunitario produce anticorpi che si legano a un complesso farmaco-proteina-anticorpo e attivano il complemento (un sistema immunologico costituito da 18 diverse proteine nel siero del sangue) e, di conseguenza, le membrane dei globuli rossi vengono danneggiate.
Si ritiene che a un certo stadio del danno alle membrane degli eritrociti, i radicali liberi aggressivi siano inclusi nella fase patologica, che ossidano i lipidi di membrana e ne interrompono drasticamente le funzioni, inclusa la proprietà della semipermeabilità.
Pertanto, si ritiene opportuno prescrivere immediatamente antiossidanti in dosi sufficienti. Solitamente viene utilizzata la vitamina E, il cui acetato in soluzione oleosa viene assunto per via orale in dosi gradualmente decrescenti, iniziando con 300-500 mg/die all'inizio della terapia fino alla cessazione dell'emolisi.
Il farmaco che ha causato l'emolisi, ovviamente, viene annullato.
Nell'emolisi progressiva acuta vengono utilizzate la somministrazione endovenosa di glucocorticoidi (prednisolone, ecc.) E l'infusione di massa eritrocitaria.
Un ruolo importante è svolto dal controllo della funzionalità renale e dal suo mantenimento, nei casi più gravi viene utilizzata l'emodialisi.
FARMACI CHE INFLUENZANO LA LEUCOPOIESI
Patogenesi
Il danno al ramo mieloide dell'ematopoiesi si verifica per gli stessi motivi dell'eritroide, ma con un maggiore tropismo per i globuli bianchi di veleni, fattori tossico-allergici, radiazioni, ecc.
Molti farmaci sopprimono la leucopoiesi in un modo o nell'altro.
Pirazoloni - analgin, butadione
Sulfamidici, compreso antidiabetico e diuretico di questa struttura
Antiepilettico e molti altri
Spesso, la leucopoiesi è compromessa dall'eritropoiesi, apparentemente come risultato dell'azione primaria dei veleni sulle cellule staminali del midollo osseo (pancitopenia), fino a una forma aplastica estrema (panmielofisi) con una prognosi infausta
Il termine "leucopenia" è più generale (essenzialmente si riferisce alla compromissione della produzione di globuli bianchi in generale).
Se intendiamo prevalentemente inibizione dei neutrofili (granulociti), parliamo di neutropenia, granulocitopenia o agranulocitosi. Nell'uso medico, tutti questi termini sono usati in modo intercambiabile.
Spesso le prime manifestazioni registrate di leucopenia sono:
Angina agranulocitica
Lesioni pustolose persistenti della pelle e dei suoi annessi
Il risultato di una violazione articolare o parziale della produzione di megacariociti è la trombocitopenia con microemorragie nella pelle e nelle mucose con leggera pressione o con lividi.
Per il trattamento di forme gravi di leucopenia, trasfusioni di sangue, masse leuco e piastriniche sono utilizzate come misure temporanee.
La farmacoterapia con anabolizzanti non steroidei - metiluracile, pentossile - nonché singoli farmaci con un meccanismo d'azione poco chiaro - leucogeno, ecc. - è la più accessibile, ma efficace solo per le forme moderate di leucopenia
La terapia con una preparazione ricombinante del fattore stimolante le colonie (CSF) è considerata più promettente, da cui vengono prodotti:
Granulocita CSF=Neurogeno=Granocita
CSF di granulociti-macrofagi = Leucomax
Si tratta di citochine naturali fisiologiche di natura polipeptidica (mm c5 mille dalton e oltre), prodotte da cellule del midollo osseo, endotelio vascolare, linfociti e, apparentemente, altri tessuti.
Indicazioni per l'uso di leukomax e leukogen
1. Gravi disturbi dell'emopoiesi mieloide con pancitopenia (anemia aplastica)
2. Prevenzione e trattamento delle lesioni della leucopoiesi durante la chemioterapia con citostatici
malattie oncologiche (escluse mieloidi), infezioni da HIV e sue complicanze
3. Condizioni settiche con inibizione della leucopoiesi e dell'immunità
4. Condizioni dopo il trapianto di midollo osseo
fattori stimolanti le colonie
Questi "fattori" sono un gruppo recentemente scoperto di composti endogeni fisiologicamente attivi a struttura polipeptidica ad alto peso molecolare, correlati alle citochine.
Hanno una specifica capacità di legarsi ai recettori delle cellule ematopoietiche e stimolarne la proliferazione, la differenziazione e l'attività funzionale.
Migliorando la differenziazione dei precursori mieloidi delle cellule del sangue, accelerano la formazione di granulociti e macrofagi.
Diversi composti di questo gruppo differiscono nel loro effetto sulle colonie ematopoietiche. Alcuni stimolano prevalentemente la formazione dei granulociti, altri hanno un effetto maggiore sulla formazione dei macrofagi. Non vi è alcun effetto pronunciato su eritrociti e piastrine.
Questi composti sono considerati stimolatori endogeni della neutropoiesi - sostanze anti-neutropeniche.
Negli anni '90 I metodi di ingegneria genetica sono riusciti a creare fattori stimolanti le colonie ricombinanti e ad introdurli nella pratica medica come farmaci.
I farmaci attualmente utilizzati di questo gruppo sono: Filgrastim, Sargramostim, Molgramostim, Lenograstim.
Indicazioni per l'uso
1. Prevenzione e trattamento di vari tipi di neutropenia (e prevenzione della diminuzione associata della resistenza alle complicanze infettive)
2. Prevenzione e trattamento delle complicanze nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva
3. Sindrome mielodisplastica e anemia aplastica
4. Migliorare la tollerabilità dei farmaci immunosoppressori nel trapianto di midollo osseo
5. Ridurre l'effetto tossico sui germi delle cellule del sangue del ganciclovir usato per trattare l'AIDS
6. Prevenzione dei disturbi ematopoietici e miglioramento dello stato immunitario nelle persone infette da HIV e altre infezioni.
Filgrastim=Neupogeno=Neupogeno
Polipeptide (non glicosilato) contenente 175 residui di aminoacidi. Peso molecolare 8.800 dalton.
Geneticamente modificato con Escherichia coli.
Stimola la granulocitopoiesi. Interagendo con i recettori sulla superficie delle cellule ematopoietiche, accelera la biosintesi e il rilascio di neutrofili nel midollo osseo.
Applicare per via endovenosa e sottocutanea.
Le dosi sono impostate individualmente in base alle indicazioni, alla gravità del processo e alla sensibilità del paziente al farmaco.
Farmaci che inibiscono l'eritropoiesi
È usato per la policitemia (eritremia) - una delle varianti della leucemia cronica, ma gli eritrociti sono l'unico substrato. La malattia si manifesta:
1. Colorazione rosso ciliegia della buccia,
2. Prurito della pelle
3. Dolore alle ossa e alle dita
4. Numerose trombosi
5. Sanguinamento multiplo
6. Emoglobina superiore a 180 g/l
7. Aumento dell'ematocrito
Uno di questi agenti è una soluzione di fosfato di sodio marcato con fosforo-32 (Na 2 H 32 PO 4). Il suo utilizzo porta ad una diminuzione del numero di globuli rossi e piastrine. Entra per via endovenosa o dentro. Dose in millicurie (mCi)
Farmaci antitumorali (antiblastoma).
I. Farmaci non ormonali
A. Agenti alchilanti
1. Ciclofosfamide = Ciclofosfamide
2. Tiofosfamide=TioTEF
3. Busulfan=Mielosan
4. Nitrosometilurea = Metinur
5. Cisplastina=Platidiam
6. Carboplatino=paraplatino
B. Antimetaboliti
A) acido folico
7. Metotrexato=Trexan
B) Nucleotidi purinici
8. Mercaptopurina=Leucerina
C) Nucleotidi pirimidinici
9. Fluorouracile=Fluorouracile
B. Preparati erboristici
10. Vincristina=Oncovin
11. Etopozide = Vepezide
12. Paclitaxel=Taxolo
D. Antibiotici antitumorali
13. Dactinomicina=Actinomicina-D
14. Doxorubicina=Adriamicina
15. Mitoxantrone
E. Modificatori della risposta biologica
A) interleuchine
16. Aldesleuchina = Roncoleuchina - interleuchina-2 ricombinante
B) Interferoni
17. Reaferon=Realdiron - interferoni α ricombinanti
18. Imukin - interferone γ ricombinante
B) retinoidi
19. Tretinoina=Vesanoide
E. Farmaci non ormonali di diversi gruppi
20. Asparaginasi=Krasnitin
21. Rituximab=MabThera
22. Imatinib=Gleevec
II. Farmaci ormonali e antiormonali
A. Glucocorticoidi
23. Prednisolone
24. Metilprednisolone=Urbazone
B. Inibitori della sintesi dei glucocorticoidi
25. Cloditano=Mitotano
26. Aminoglutethimide=Mamomit
B. Farmaci androgeni
27. Testosterone propionato = Androfort
28. Medrosterone propionato = Drostanolone propionato
D. Farmaci antiandrogeni
29. Ciproterone acetato=Androkur
30. Flutammide=Flucinom
D. Preparazioni di estrogeni
31. Fosfestrol=Hongwan
32. Etinilestradiolo = Microfollina
E. Antiestrogeni
33. Temoxifen=Nolvadex
34. Toremifene=Fareston
G. Preparati progestinici
35. Noretisterone=Norcolut
36. Medrossiprogesterone acetato = Provera
H. Analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine dell'ipotalamo
37. Buserelin=Suprefatto
38. Goserelin=Zoladex
1. Agenti citotossici
- un ampio gruppo di farmaci eterogenei che costituiscono la base specifica della chemioterapia antitumorale.
A. Agenti alchilanti
Sono in grado di formare legami covalenti irreversibili dei loro radicali alchilici con vari elementi della cellula.
Il legame con le basi guanidiniche del DNA è della massima importanza.
Questo risulta in:
1. Collegamento incrociato di spire di elica e filamenti di DNA adiacenti
2. Rompe le catene
3. L'impossibilità delle spirali di divergere
4. I codici vengono letti
5. Riduplicazione
6. Le mutazioni si verificano nei geni
Questi farmaci sono classificati come agenti polifunzionali che agiscono sulle cellule tumorali in diverse fasi del loro ciclo di vita.
Tutti loro sono altamente tossici e possono causare:
1. Nausea e vomito (necessita di protezione antiemetica)
2. Sopprimere l'emopoiesi (neutropenia, trombocitopenia)
3. Ulcerazione della mucosa del tratto gastrointestinale, vescica
Antimetaboliti
Sono analoghi strutturali dei normali metaboliti
Il loro meccanismo d'azione è diverso da quello degli agenti alchilanti, ma il risultato finale è lo stesso.
Le molecole alterate di purine, pirimidine, acido folico competono con i normali metaboliti, le sostituiscono nelle reazioni, ma non possono svolgere la loro funzione. I processi di sintesi delle basi nucleiche di DNA e RNA sono bloccati
A differenza degli agenti alchilanti, agiscono su fissile cellule cancerogene
Le complicazioni sono le stesse degli agenti alchilanti ad eccezione della mercaptopurina e della tioguanina.
Antibiotici antitumorali
Prodotto da alcuni tipi di streptomiceti e actinomiceti.
Rappresentano una classe chimicamente eterogenea con un diverso meccanismo di azione citotossica
Alcuni di essi sono inseriti tra i nucleotidi del DNA, impedendo la sintesi dell'RNA e la duplicazione dei cromosomi.
Altri formano radicali liberi aggressivi e danneggiano le membrane cellulari (compreso il miocardio)
La maggior parte di essi non è ciclo-specifica, ma alcuni - la bleomicina - agiscono sulle cellule in divisione.
Come gli antimetaboliti, mostrano una certa affinità per alcuni tipi di tumori.
Gli effetti collaterali sono numerosi
1. Nausea
3. Febbre grave con disidratazione
4. Ipotensione
5. Reazioni allergiche
6. Shock anafilattico
Alcaloidi vegetali antitumorali
Diverse sostanze naturali di pervinca rosea (Vinca) (Vinblastina, Vincristina), Colchico (Colhamin), Podophilus (Podofillina, Etoposide), Tasso (Paclitaxel).
Bloccano la formazione o il funzionamento dei microtubuli, che si formano nella cellula prima della divisione, e allungano due filamenti duplicati di DNA nelle cellule figlie.
La divisione si interrompe, i filamenti di DNA si degradano e la cellula muore.
Naturalmente agiscono solo sulle cellule in fase attiva di divisione, ed inoltre hanno un relativo tropismo tissutale.
Ci sono molte complicazioni e sono sostanzialmente le stesse di altri citostatici.
Ricetta per la lezione 28 (Ematopoiesi e agenti antitumorali)
1. Farmaco per il trattamento dell'anemia megaloblastica (ipercromica).
Rp.: Sol. Cianocobalamina 0,01% (0,02%; 0,05%) - 1 ml
D.t.d. N.10 in amp.
S. V / m, s / c, / in 1 ml 1 volta al giorno oa giorni alterni
2. Farmaco per il trattamento dell'anemia da carenza di ferro (ipocromica).
Rp.: Sol. Ferrum Lek 2ml
D.t.d. N. 10 in amp.
S. IM 2-4 ml a giorni alterni
Rapp.: tab. Ferrum Lek N. 50
D.S. All'interno, 2 compresse 3 volte al giorno prima dei pasti.
3. Un farmaco del gruppo delle citochine per il trattamento dell'anemia ipoplastica
Rp.: Epoetina alfa 0,5 ml (1000 ED)
D.t.d. N. 10 in amp.
S. P / c, in / in (lentamente) 500 - 10.000 UI 3 volte a settimana
4. Droga del gruppo delle citochine per il trattamento dell'agranulocitosi
Rp.: Filgrastim 1 ml (30.000.000 ME)
S.P/c 500.000 - 1.000.000 UI secondo schema
5. Antimetabolita dell'acido folico per il trattamento del cancro del polmone
Rapp.: tab. Metotrexato 0.0025 N.50
D.S. All'interno (le dosi e i regimi di trattamento sono selezionati individualmente)
6. Farmaco alchilante per il trattamento del carcinoma ovarico
Rapp.: tab. Ciclofosfamide 0,05 N.50
D.S. All'interno secondo lo schema (dose di mantenimento 0,05 - 0,2 2 volte a settimana)
I farmaci citotossici differiscono da altri farmaci nella loro capacità di causare danni cellulari irreversibili. Sebbene i farmaci citotossici abbiano generalmente attività immunosoppressiva, il termine "citotossico" non è sinonimo del termine "immunosoppressore". Un certo numero di farmaci farmacologici (ad esempio HA) che non sono citotossici hanno attività immunosoppressiva.
I farmaci citotossici hanno meccanismi comuni di azione sui processi immunoinfiammatori associati all'eliminazione o alla soppressione dell'attività funzionale delle cellule linfocitarie sensibilizzate e non sensibilizzate (A. S. Fauci e R. Young, 1993).
I farmaci citotossici di 3 classi principali sono utilizzati per il trattamento delle malattie reumatiche: agenti alchilanti (ciclofosfamide, clorambucile), analoghi delle purine (azatioprina) e antagonisti dell'acido folico (metotrexato). Come già notato, quest'ultimo a basse dosi non ha una chiara attività citotossica.
Agenti alchilanti
ZF e HB sono derivati della mostarda di azoto (mostarda di azoto). Le molecole native di queste sostanze non hanno alcuna attività biologica; la formazione di metaboliti attivi avviene nel fegato a causa dell'ossidazione nel reticolo endoplasmatico liscio. Le forme attive di entrambi i farmaci hanno 2 gruppi cloroetile polifunzionali che formano ioni reattivi, attraverso i quali le sostanze si legano ai gruppi sulfidrilici, amminici, fosfatici, idrossilici e carbossilici di varie molecole. Questa reazione determina la capacità degli agenti alchilanti di provocare la reticolazione del DNA, dell'RNA e di alcune proteine. Ad esempio, la reticolazione di due filamenti di una molecola di DNA si verifica tra coppie adiacenti di basi di guanina, il che porta all'interruzione della replicazione e traduzione del DNA e alla morte cellulare.Ciclofosfamide
Proprietà farmacologiche
ZF è ben adsorbito nel tratto gastrointestinale, ha una minima capacità di legare le proteine. I metaboliti attivi e inattivi della FC vengono eliminati dai reni. L'emivita del farmaco è di circa 7 ore, la massima concentrazione sierica viene raggiunta entro 1 ora dalla somministrazione. La funzionalità renale compromessa può portare ad un aumento dell'attività immunosoppressiva e tossica del farmaco.Meccanismo di azione
I metaboliti attivi di CP hanno un effetto generale su tutte le cellule in rapida divisione, specialmente quelle nella fase S del ciclo cellulare. Uno dei metaboliti importanti della FC è l'acroleina, la cui formazione è causa di danni tossici alla vescica. CP ha la capacità di influenzare vari stadi della risposta immunitaria cellulare e umorale (A. S. Fauci e K. R. Young, 1993).Chiama:
1) linfopenia T e B assoluta con eliminazione predominante dei linfociti B;
2) soppressione della trasformazione blastica dei linfociti in risposta a stimoli antigenici, ma non mitogeni;
3) soppressione della sintesi anticorpale e ipersensibilità ritardata della pelle;
4) diminuzione del livello di immunoglobuline, sviluppo di ipogammaglobulinemia;
5) soppressione dell'attività funzionale dei linfociti B in vitro.
Tuttavia, insieme all'immunosoppressione, è stato descritto un effetto immunostimolante della CP, che si ritiene sia associato a una diversa sensibilità dei linfociti T e B al farmaco. Gli effetti della FC sul sistema immunitario dipendono in una certa misura dalle caratteristiche della terapia. Ad esempio, ci sono prove che l'assunzione cronica a lungo termine di basse dosi di CP causi la depressione dell'immunità cellulare in misura maggiore e la somministrazione intermittente di alte dosi è associata principalmente alla soppressione dell'immunità umorale.
In recenti studi sperimentali condotti su topi transgenici su malattie autoimmuni a sviluppo spontaneo, è stato dimostrato che la ciclofosfamide influenza in modo diverso diverse sottopopolazioni di linfociti T che controllano la sintesi di anticorpi e autoanticorpi. È stato stabilito che la CF sopprime le risposte immunitarie Th2-dipendenti piuttosto che Th1-dipendenti in misura maggiore, il che spiega le ragioni di una soppressione più pronunciata della sintesi di autoanticorpi durante il trattamento delle malattie autoimmuni con CF (S. J. Schulman e D. Lo, 1994).
Applicazione clinica
CF è ampiamente utilizzato nel trattamento di varie malattie reumatiche:1. LES: glomerulonefrite, trombocitopenia, polmonite, cerebrovasculite, miosite
2. Vasculite sistemica: granulomatosi di Wegener, periarterite nodosa, malattia di Takayasu, sindrome di Charg-Stroc, crioglobulinemia mista essenziale, malattia di Behcet, vasculite emorragica, vasculite reumatoide
3.P.A
4. PM/DM
5. La sindrome di Goodpasture
6. SSD
Esistono 2 principali schemi di trattamento per la FC: somministrazione orale alla dose di 1-2 mg/kg/die e somministrazione endovenosa intermittente in bolo di alte dosi (pulse therapy) del farmaco (500-1000 mg/m2) durante i primi 3-6 mesi. mensilmente e poi 1 volta in 3 mesi. per 2 anni o più. Entrambi i regimi mirano a mantenere il livello dei leucociti nei pazienti entro 4000 mm3. Di solito, il trattamento con CF (ad eccezione dell'AR) è combinato con la nomina di dosi moderate o elevate di GC, inclusa la terapia del polso.
L'opinione prevalente è che entrambi i regimi di trattamento siano approssimativamente ugualmente efficaci, ma sullo sfondo della somministrazione endovenosa intermittente, la frequenza delle reazioni tossiche è inferiore rispetto alla somministrazione orale costante (H. A. Austin et al., 1986), ma quest'ultima è stata dimostrata solo nella nefrite da lupus Allo stesso tempo, ci sono dati che nei pazienti con granulomatosi di Wegener, la terapia del polso e la somministrazione orale di FC sono ugualmente efficaci solo in relazione a risultati immediati, ma la remissione a lungo termine può essere raggiunta solo con un trattamento a lungo termine somministrazione giornaliera orale del farmaco (G. S. Hoffman et al., 1991).
Pertanto, la terapia del polso e l'uso a lungo termine di basse dosi di CP hanno un diverso profilo terapeutico (T. R. Cupps, 1991). Secondo T. R. Cupps (1990), in alcuni casi, la somministrazione orale di basse dosi di CP presenta vantaggi rispetto alla somministrazione intermittente di alte dosi. Ad esempio, durante la fase di induzione, il rischio di soppressione del midollo osseo è maggiore nei pazienti trattati con terapia pulsata rispetto ai pazienti che ricevono basse dosi di CF.
Poiché la vera variazione del numero di leucociti nel sangue periferico dopo la terapia del polso diventa evidente dopo 10-20 giorni, la dose di CP può essere modificata solo dopo un mese, mentre con la somministrazione giornaliera del farmaco, la dose di CP può essere modificata selezionato sulla base del monitoraggio continuo del livello dei leucociti nel sangue periferico e dei cambiamenti nella funzionalità renale. Secondo l'autore, il rischio di reazioni tossiche nelle prime fasi del trattamento con alte dosi di CF è particolarmente elevato nei pazienti con compromissione della funzionalità di molti organi, rapida progressione dell'insufficienza renale, ischemia intestinale, nonché nei pazienti che ricevono alte dosi dei GC.
Nel corso del trattamento con CF, è estremamente necessario monitorare attentamente i parametri di laboratorio. All'inizio del trattamento, ogni 7-14 giorni devono essere eseguiti un esame emocromocitometrico completo, la determinazione del livello delle piastrine e del sedimento urinario e, quando il processo e la dose del farmaco si stabilizzano, ogni 2-3 mesi. (P. J. Clements e Davis J.,
1986).
LES
L'efficacia della PC nel LES grave è stata dimostrata in una serie di studi aperti e controllati (D. T. Boumpas et al., 1990, 1992; W. J. McCune e D. T. Fox, 1989). Secondo osservazioni a lungo termine (10 anni o più), l'incidenza di insufficienza renale e il grado di progressione della nefrite lupica sono significativamente inferiori nei pazienti che ricevono un trattamento combinato con FC e HA rispetto ai pazienti trattati con il solo HA (A. D. Steinberg e S. Steinberg, 1991). Pertanto, il CRF si è sviluppato nel 75% dei pazienti che hanno ricevuto solo prednisolone, mentre nel gruppo trattato con CF, è stata osservata la progressione a CRF nel 10% dei casi.Tuttavia, a differenza della GC, la CF controlla scarsamente molte delle manifestazioni extrarenali del LES che di solito accompagnano l'attività della malattia. Pertanto, nella stragrande maggioranza dei casi, CF viene utilizzato insieme a HA. Esistono diversi rapporti sull'efficacia della somministrazione di CP per via endovenosa (a dosi alte o basse) nella trombocitopenia e nella splenectomia resistenti ai GC (D. T. Boumpas et al., 1990; B. A. Roach e G. J. Hutchison, 1993), nella vasculite sistemica (T. J. Liang et al. . , 1988), malattia polmonare interstiziale (A. Eiser e H. M. Shanies, 1994), gravi manifestazioni neuropsichiche della malattia (D. T. Boumpas et al., 1991), miosite resistente a GC (D. Kono et al., 1990).
Secondo le raccomandazioni di B. Hahn, il trattamento endovenoso mensile con CF alla massima dose tollerata (senza nausea e grave leucopenia) deve essere continuato fino a quando non si ottiene un evidente effetto clinico e di laboratorio, quindi aumentare l'intervallo tra le iniezioni del farmaco a 4-6,8, 12 settimane e poi continuare il trattamento per 2 anni. In caso di scarsa tolleranza si consiglia di sostituire il CF con l'AC.
Secondo FA Houssiau et al. (1991), un metodo di trattamento abbastanza efficace (almeno in termini di prognosi a breve termine) nei pazienti con grave nefrite da lupus è la somministrazione endovenosa settimanale di ciclofosfamide a basse dosi (500 mg) per 2-4 settimane. in combinazione con dosi moderate di prednisone (0,5 mg/kg/die). Il vantaggio di questo metodo di trattamento è la bassa incidenza di complicanze infettive e la possibilità di una rapida riduzione della dose di HA.
Vasculite sistemica
La CF è un trattamento efficace per la granulomatosi di Wegener (A. S. Fauci et al., 1983; G. S. Hoffman et al., 1991), la periarterite nodosa e la sindrome di Churg-Strauss (C. C. Chow et al., 1989; L. Guillevin et al., 1991 ; S. DeVita et al., 1991; W. J. McCune e A. W. Friedman, 1992).RA
Diversi studi aperti e controllati hanno dimostrato l'efficacia della CP (1,5 mg/kg/giorno) nella PA (M. B. Yunus, 1988). Tuttavia, la dose di inibizione dell'erosione della ciclofosfamide è piuttosto elevata (150 mg/giorno) ed è spesso associata a reazioni avverse. L'effetto massimo si ottiene entro la 16a settimana di trattamento. In termini di efficacia clinica nell'AR, CP non è inferiore a AC ed è in qualche modo superiore alle preparazioni di oro somministrate per via parenterale. La terapia a impulsi intermittenti con FC è considerata il trattamento più efficace per la vasculite reumatoide sistemica (D.G.L. Scott e R.A. Bason, 1984).SSD
CF alla dose di 2,0-2,5 mg/kg/giorno per via orale in combinazione con basse dosi di prednisolone provoca un significativo miglioramento dello stato funzionale dei polmoni nei pazienti con SJS con fibrosi polmonare (A. Akesson et al., 1994; R. M. Argento et al., 1993).PM/DM
Secondo ME Cronin et al. (1989), la somministrazione in bolo di CF (0,75-1,375 g/m2 al mese) a 7 pazienti in combinazione con la terapia con GC è stata accompagnata da un miglioramento clinico solo in 1 caso, 3 pazienti hanno sviluppato complicanze gravi (1 paziente è deceduto per insufficienza cardiaca). Allo stesso tempo, S. Bombardieri et al. (1989) hanno ottenuto un certo effetto clinico in tutti e 10 i pazienti con PM/DM resistente ai GC durante il trattamento con CF alla dose di 500 mg ogni 3 settimane. Ci sono osservazioni isolate che indicano l'efficacia della somministrazione orale di ciclofosfamide sia nel DM nei bambini che negli adulti.L'azione citotossica è un effetto dannoso sull'organismo, che si traduce nella formazione di profondi cambiamenti funzionali e strutturali nelle cellule, che portano alla loro lisi. Tale effetto può essere esercitato dalle cellule T citotossiche, o T-killer, così come dai farmaci citotossici medici.
Meccanismo d'azione delle cellule T citotossiche
Molti agenti patogeni si trovano all'interno delle cellule colpite e sono inaccessibili ai fattori di risposta immunitaria umorale. Per eliminare questi agenti patogeni si è formato un sistema di immunità acquisita, che si basa sul funzionamento delle cellule citotossiche. Tali cellule hanno la capacità unica di rilevare un particolare antigene e distruggere le cellule esclusivamente con quell'agente estraneo. Esiste un'enorme varietà di cloni di cellule T, ognuno dei quali "prende di mira" un antigene specifico.
In caso di penetrazione dell'antigene corrispondente nel corpo sotto l'influenza di T-helper, i T-killer vengono attivati e le cellule clone iniziano a dividersi. Le cellule T sono in grado di rilevare un antigene solo se è espresso sulla superficie della cellula interessata. I T-killer rilevano l'antigene insieme al marcatore cellulare - molecole MHC (complesso maggiore di istocompatibilità) di classe I. Durante il riconoscimento di un agente estraneo, la cellula citotossica interagisce con la cellula bersaglio e la distrugge fino alla duplicazione. Inoltre, il linfocita T produce interferone gamma, grazie a questa sostanza il virus patogeno non è in grado di penetrare nelle cellule vicine.
I bersagli dei T-killer sono cellule colpite da virus, batteri e cellule tumorali.
Gli anticorpi citotossici in grado di causare danni irreversibili alla membrana citoplasmatica della cellula bersaglio sono l'elemento principale dell'immunità antivirale.
La maggior parte delle cellule T killer fa parte della sottopopolazione CD8+ e rileva l'antigene in complesso con molecole MHC di classe I. Circa il 10% delle cellule citotossiche appartiene alla sottopopolazione CD4+ e riconosce l'antigene in complesso con molecole MHC di classe II. Le cellule tumorali prive di molecole MHC non sono riconosciute dai T-killer.
La lisi delle cellule con un antigene estraneo viene effettuata dai linfociti T introducendo speciali proteine perforina nelle loro membrane e iniettandovi sostanze tossiche.
Formazione di T-killer
Lo sviluppo delle cellule citotossiche avviene nel timo. I precursori dei T-killer sono attivati dal complesso antigene-molecola MHC di classe I, la loro riproduzione e maturazione avviene con la partecipazione dell'interleuchina-2 e di fattori di differenziazione scarsamente identificati prodotti dai T-helper.
Le cellule citotossiche formate circolano liberamente in tutto il corpo, periodicamente possono tornare ai linfonodi, alla milza e ad altri organi linfoidi. Dopo aver ricevuto un segnale di attivazione dai T-helper, inizia la riproduzione di alcuni linfociti T.
Secondo il tipo citotossico, si sviluppano patologie come tiroidite autoimmune, anemia e allergie ai farmaci. Inoltre, a causa di lesioni metaboliche intracellulari, è possibile l'edema cerebrale citotossico.
Farmaci citotossici
Alcuni farmaci possono avere un effetto citotossico. I citotossici danneggiano o distruggono le cellule del corpo. Allo stesso tempo, le cellule in rapida moltiplicazione sono le più sensibili agli effetti di tali farmaci. Pertanto, questi farmaci sono generalmente utilizzati per il trattamento del cancro. Inoltre, tali agenti possono essere usati come immunosoppressori. I produttori producono questi farmaci in compresse e forme iniettabili. Forse l'uso combinato di alcuni farmaci con diversi tipi di effetti sul corpo.
Anche le cellule sane del corpo, in particolare le cellule del midollo osseo, sono influenzate dagli effetti citotossici.
I citotossici hanno un effetto negativo sulla produzione di cellule del sangue, con conseguente aumento della suscettibilità alle malattie infettive, all'anemia e al sanguinamento.
I citotossici includono:
- agenti alchilanti (clorbutina, dopan, mielosan, oxaliplatino, lomustina);
- antimetaboliti (Citabarin, Fluorouracile);
- antibiotici che hanno un effetto antitumorale (carminomicina, mitomicina, dactinomicina, idarubicina);
- preparati di origine naturale (Vinblastine, Taxol, Etoposide, Cohamin, Taxotere);
- ormoni e loro antagonisti (Tetrasterone, Tamoxifen, Triptorelina, Letrozolo, Prednisolone);
- anticorpi monoclonali (Herceptin);
- citochine (Interferone);
- enzimi (L-asparaginasi);
- antitubuline;
- intercalanti;
- inibitori della topoisomerasi I (Irinotecan), topoisomerasi II (Etoposide), tirosina chinasi (Tyverb).
I citostatici sono farmaci che rallentano il processo di divisione cellulare. Il mantenimento dell'attività vitale di un organismo si basa sulla capacità delle sue cellule di dividersi, mentre nuove cellule prendono il posto di quelle vecchie e quelle vecchie, rispettivamente, muoiono. La velocità di questo processo è determinata biologicamente in modo tale da mantenere un rigoroso equilibrio di cellule nel corpo, mentre è interessante notare che in ciascun organo il processo metabolico procede a una velocità diversa.
Ma a volte il tasso di divisione cellulare diventa troppo alto, le vecchie cellule non hanno il tempo di morire. È così che si verifica la formazione di neoplasie, in altre parole, tumori. È stato in questo momento che la domanda sui citostatici diventa rilevante: cosa sono e come possono aiutare nel trattamento del cancro. E per rispondere, è necessario considerare tutti gli aspetti di questo gruppo di farmaci.
Citostatici e oncologia
Molto spesso nella pratica medica, l'uso di citostatici avviene nel campo dell'oncologia per rallentare la crescita del tumore. Il tempo colpisce tutte le cellule del corpo, quindi il rallentamento del metabolismo si verifica in tutti i tessuti. Ma solo nelle neoplasie maligne, l'effetto dei citostatici si esprime pienamente, rallentando il tasso di progressione dell'oncologia.
Citostatici e processi autoimmuni
Inoltre, i citostatici vengono utilizzati nel trattamento delle malattie autoimmuni, quando, a seguito dell'attività patologica del sistema immunitario, gli anticorpi non distruggono gli antigeni che entrano nel corpo, ma le cellule dei propri tessuti. I citostatici influenzano il midollo osseo, riducendo l'attività del sistema immunitario, a seguito della quale la malattia ha l'opportunità di andare in remissione.
Pertanto, i citostatici sono utilizzati nelle seguenti malattie:
- tumori oncologici maligni nelle prime fasi;
- linfoma;
- leucemia;
- lupus eritematoso sistemico;
- artrite;
- vasculite;
- Sindrome di Sjogren;
- sclerodermia.
Dopo aver considerato le indicazioni per l'assunzione del farmaco e il meccanismo del suo effetto sul corpo, diventa chiaro come funzionano i citostatici, cosa sono e in quali casi dovrebbero essere usati.
Tipi di citostatici
I citostatici, il cui elenco è riportato di seguito, non sono limitati a queste categorie, ma è consuetudine individuare queste 6 categorie di farmaci.
1. Citostatici alchilanti - farmaci che hanno la capacità di danneggiare il DNA delle cellule caratterizzate da un alto tasso di divisione. Nonostante l'alto grado di efficacia, i farmaci sono difficili da tollerare da parte dei pazienti, tra le conseguenze del corso del trattamento vi sono spesso patologie del fegato e dei reni come principali sistemi di filtrazione del corpo. Tali fondi includono:
- cloroetilammine;
- derivati della nitrurea;
- alchilsolfati;
- etilenimmine.
2. Alcaloidi-citostatici di origine vegetale - preparati di effetto simile, ma con una composizione naturale:
- tassani;
- alcaloidi della vinca;
- podofillotossine.
3. Antimetaboliti citostatici - farmaci che inibiscono le sostanze coinvolte nel processo di formazione del tumore, arrestandone così la crescita:
- antagonisti dell'acido folico;
- antagonisti delle purine;
- antagonisti delle pirimidine.
4. Antibiotici citostatici - antimicrobici con attività antitumorale:
- antracicline.
5. Ormoni citostatici - farmaci antitumorali che riducono la produzione di alcuni ormoni.
- progestinici;
- antiestrogeni;
- estrogeni;
- antiandrogeni;
- inibitori dell'aromatasi.
6. Anticorpi monoclonali - anticorpi creati artificialmente, identici al presente, diretti contro determinate cellule, in questo caso - tumori.
Preparativi
I citostatici, il cui elenco di farmaci è presentato di seguito, sono prescritti solo su prescrizione medica e vengono assunti solo sotto rigorose indicazioni:
- "Ciclofosfamide";
- "Tamoxifen";
- "Flutammide";
- "Sulfasalazina";
- "Clorambucile";
- "Azatioprina";
- "Temozolomide";
- "Idrossiclorochina";
- "Metotrexato".
L'elenco dei farmaci che rientrano nella definizione di "citostatici" è molto ampio, ma questi farmaci vengono prescritti più spesso dai medici. I farmaci vengono selezionati individualmente per il paziente con molta attenzione, mentre il medico spiega al paziente quali effetti collaterali causano i citostatici, quali sono e se possono essere evitati.
Effetti collaterali
Il processo diagnostico dovrebbe confermare che una persona ha una malattia grave, per il cui trattamento sono richiesti i citostatici. Gli effetti collaterali di questi farmaci sono molto pronunciati, non solo sono difficili da tollerare dai pazienti, ma comportano anche un pericolo per la salute umana. In altre parole, assumere citostatici è sempre un rischio colossale, ma in oncologia e malattie autoimmuni il rischio di non essere curati è superiore al rischio di possibili effetti collaterali del farmaco.
Il principale effetto collaterale dei citostatici è il suo effetto negativo sul midollo osseo e quindi sull'intero sistema ematopoietico. Con l'uso prolungato, che di solito è richiesto sia nel trattamento delle neoplasie oncologiche che nei processi autoimmuni, è possibile anche lo sviluppo della leucemia.
Ma anche nel caso in cui il cancro del sangue possa essere evitato, i cambiamenti nella composizione del sangue influenzeranno inevitabilmente il lavoro di tutti i sistemi. Se la viscosità del sangue aumenta, i reni ne soffrono, poiché viene posto un grande carico sulle membrane dei glomeruli, a seguito del quale possono essere danneggiati.
Durante l'assunzione di citostatici, dovresti essere preparato per una cattiva salute permanente. I pazienti che hanno seguito un ciclo di trattamento con farmaci di questo gruppo notano costantemente una sensazione di debolezza, sonnolenza e incapacità di concentrarsi su un compito. I disturbi comuni includono il mal di testa, che è sempre presente e difficile da eliminare con gli analgesici.
Le donne durante il periodo di trattamento di solito sperimentano irregolarità mestruali e l'incapacità di concepire un bambino.
I disturbi dell'apparato digerente si manifestano sotto forma di nausea e diarrea. Spesso questo provoca il naturale desiderio di una persona di limitare la propria dieta e ridurre la quantità di cibo che mangia, il che, a sua volta, porta all'anoressia.
Non pericoloso per la salute, ma una spiacevole conseguenza dell'assunzione di citostatici è la caduta dei capelli sulla testa e sul corpo. Dopo aver interrotto il corso, di norma, riprende la crescita dei capelli.
Sulla base di ciò, si può sottolineare che la risposta alla domanda sui citostatici - di cosa si tratta, contiene informazioni non solo sui benefici di questo tipo di farmaco, ma anche sull'elevato rischio per la salute e il benessere durante il suo utilizzo.
Regole per l'assunzione di citostatici
È importante capire che un citostatico ha un effetto diretto sull'attività del sistema immunitario, inibendolo. Pertanto, durante il corso, una persona diventa suscettibile a qualsiasi infezione.
Per prevenire l'infezione, è necessario osservare tutte le misure di sicurezza: non presentarsi in luoghi affollati, indossare una benda di garza protettiva e utilizzare una protezione antivirale locale (pomata ossolinica) ed evitare l'ipotermia. Se si verifica un'infezione respiratoria, consultare immediatamente un medico.
Come ridurre gli effetti collaterali?
La medicina moderna consente di ridurre al minimo la gravità degli effetti collaterali che si verificano durante l'assunzione di citostatici. Farmaci speciali che bloccano il riflesso del vomito nel cervello consentono di mantenere una salute e prestazioni normali durante il trattamento.
Di norma, la compressa viene assunta al mattino presto, dopodiché si consiglia di aumentare il regime di consumo a 2 litri di acqua al giorno. I citostatici vengono escreti principalmente dai reni, quindi le loro particelle possono depositarsi sui tessuti della vescica, provocando un effetto irritante. Una grande quantità di liquido bevuto e il frequente svuotamento della vescica consentono di ridurre la gravità degli effetti collaterali dei citostatici sulla vescica. È particolarmente importante svuotare completamente la vescica prima di andare a letto.
Esami durante il trattamento
L'assunzione di citostatici richiede un esame regolare del corpo. Almeno una volta al mese, il paziente deve sottoporsi a test che mostrino l'efficienza dei reni, del fegato, del sistema ematopoietico:
- esame del sangue clinico;
- esame del sangue biochimico per i livelli di creatinina, ALT e AST;
- analisi delle urine completa;
- Indicatore PCR.
Pertanto, conoscendo tutte le informazioni rilevanti sul motivo per cui sono necessari i citostatici, cosa sono, quali tipi di farmaci sono e come assumerli correttamente, puoi contare su una prognosi favorevole per il trattamento delle malattie oncologiche e autoimmuni.
