Le BAR sono farmaci antipertensivi poco studiati ma efficaci. Antagonisti del recettore dell'angiotensina II

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II: nuove prospettive per l'uso clinico

IG Bereznyakov
Accademia medica di Kharkiv per l'istruzione post-laurea

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARA II) sono stati introdotti nella pratica clinica all'inizio degli anni '90. Già nel 1997 negli USA sono stati inseriti nell'elenco degli agenti antipertensivi essenziali. Due anni dopo, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e la Società Internazionale per lo Studio dell'Ipertensione (ISHI) si unirono all'opinione di esperti americani. L'elenco delle indicazioni per l'uso di ARA II continua ad ampliarsi. Nel 2001, la FDA (Food and Drug Administration) ha approvato l'uso del losartan per rallentare l'insorgenza dell'insufficienza renale cronica terminale e del valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (in caso di intolleranza agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina). In Ucraina sono registrati 4 farmaci di questo gruppo e questo, a quanto pare, non è il limite. Quindi, ci sono tutte le ragioni per dare un'occhiata più da vicino.

Sistema renina-angiotensina (RAS)

Il RAS è attivamente coinvolto nella regolazione della pressione sanguigna (BP). L'elemento chiave di questo sistema è l'angiotensina II (A II), che è formata dall'angiotensina I inattiva o addirittura dall'angiotensinogeno sotto l'azione di vari enzimi (schema). I principali effetti di A II sono volti ad aumentare la pressione sanguigna. Ha un effetto vasocostrittore diretto, stimola l'attività del sistema simpatico-surrenale, aumenta la sensibilità delle cellule muscolari lisce vascolari alle catecolamine circolanti, stimola la produzione di aldosterone (il più potente mineralcorticoide), favorisce la ritenzione di ioni sodio nell'organismo . La scoperta di un enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), sotto l'influenza del quale A II è formato dall'angiotensina I inattiva nel plasma sanguigno, ha permesso di identificare un nuovo bersaglio per l'azione farmacologica. Così sono comparsi gli ACE-inibitori, che hanno segnato progressi significativi nel trattamento non solo dell'ipertensione arteriosa, ma anche dell'insufficienza cardiaca cronica, della nefropatia diabetica e non diabetica e di molte altre malattie. L'uso di ACE-inibitori, tuttavia, non ha consentito di ottenere un blocco completo della formazione di A II nell'organismo. Ben presto divenne chiaro che si forma non solo nel sangue sotto l'azione dell'ACE, ma anche nei tessuti, sotto l'influenza di altri enzimi. Nel corso dello studio degli effetti di A II, è stato possibile stabilire che negli organi e nei tessuti si lega a specifici recettori, e tutti i principali effetti pressori (aumento della pressione sanguigna) si realizzano attraverso il legame ai recettori di tipo 1 (AT1).

Attualmente sono stati descritti altri 3 tipi di recettori, ma le loro funzioni restano da studiare. In particolare, la stimolazione dei recettori di tipo 2 (AT2) provoca una serie di effetti opposti a quelli che si sviluppano con la stimolazione dei recettori di tipo 1. Pertanto, la creazione di farmaci che bloccano i recettori AT1 è un'alternativa interessante agli ACE-inibitori, poiché consente di sopprimere gli effetti avversi di A II, indipendentemente dal fatto che si sia formato nel sangue o nei tessuti. Ulteriori opportunità si aprono con la stimolazione simultanea dei recettori AT2. Inoltre, gli ACE-inibitori prolungano la circolazione della bradichinina nel sangue, che è associata ad alcuni effetti collaterali durante l'uso di questi farmaci, in particolare la tosse secca. Il blocco specifico dei recettori AT1 non influisce sul metabolismo della bradichinina nel corpo, il che consente di prevedere una migliore tolleranza di tali farmaci. Quanto sopra è servito come base teorica per lo sviluppo e l'introduzione nella pratica clinica di specifici ARA II.

ARA II: caratteristiche comparative

In base alla struttura chimica si distinguono i seguenti ARA II:

• bifeniltetrazoli (losartan, irbesartan, candesartan);
• tetrazoli non bifenile (telmisartan, eprosartan);
• composti non eterociclici (valsartan).

Losartan (cozaar) e candesartan sono profarmaci (cioè vengono convertiti in composti attivi direttamente nel corpo umano). Nel processo di metabolismo di entrambi i farmaci si formano sostanze con attività farmacologica. A differenza di losartan e candesartan, valsartan (diovan) inizialmente ha attività farmacologica e non ha metaboliti attivi. Inoltre, valsartan è un antagonista A II non competitivo (insormontabile) e ha la più alta affinità per i recettori AT1. Ciò significa che alte concentrazioni di A II non sono in grado di spostare il valsartan dai siti di legame con i recettori AT1 e la stimolazione dei recettori AT2 non bloccati mediante la circolazione di A II può causare ulteriori effetti positivi.

L'uso di ARA II nell'ipertensione arteriosa

Studi epidemiologici mostrano che l'ipertensione arteriosa (AH) è registrata nel 15-30% della popolazione adulta del pianeta. Ci sono alcune differenze geografiche nella prevalenza di questa malattia. Pertanto, in alcuni paesi africani, valori di pressione sanguigna elevati vengono rilevati nel 6% della popolazione adulta, mentre nei paesi scandinavi questa cifra è 5-6 volte superiore. Nel 2000, in Ucraina sono stati registrati 7.645.306 pazienti con ipertensione, ovvero circa il 18,8% della popolazione adulta. Allo stesso tempo, la prevalenza dell'ipertensione in Ucraina è aumentata del 40% rispetto al 1997 e del 18% rispetto al 1999.

Nelle raccomandazioni del Comitato di esperti dell'OMS e dell'IOHA (1999) sulla diagnosi e il trattamento dell'ipertensione, 6 classi di farmaci antipertensivi sono stati elencati come farmaci di prima linea: diuretici, β-bloccanti, calcioantagonisti, ACE-inibitori, α-bloccanti e ARA II. Si presumeva che tutti avessero la stessa capacità di ridurre la pressione sanguigna e prevenire l'insorgenza di complicanze cardiovascolari dell'ipertensione. Gli studi clinici completati in quel momento hanno mostrato che né i calcioantagonisti né gli ACE-inibitori sono inferiori ai diuretici e ai β-bloccanti (ma non superiori ad essi) nella loro capacità di ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari e il verificarsi di gravi eventi cardiovascolari negli ipertesi pazienti malattie vascolari (come infarto del miocardio e ictus). Diuretici e β-bloccanti sono stati scelti come comparatori perché i loro benefici nell'ipertensione sono stati dimostrati in modo convincente in studi clinici ampi e ben progettati.

Nel 2000 sono emersi i primi dubbi sull'"uguaglianza" di tutte e sei le classi dei principali farmaci antipertensivi. Lo studio su larga scala ALLHAT (il suo nome si traduce come uno studio di trattamento antipertensivo e ipolipemizzante per prevenire gli attacchi di cuore) ha coinvolto 42mila pazienti con ipertensione ad alto rischio di malattie cardiovascolari. L'obiettivo principale di questo studio era di scoprire se i calcioantagonisti (amlodipina), gli ACE-inibitori (lisinopril) e gli α1-bloccanti (doxazosina) riducono la morbilità e la mortalità cardiovascolare rispetto a un diuretico (clortalidone). Nel 2000, lo studio è stato interrotto precocemente nel gruppo di pazienti trattati con doxazosina. A quel tempo, 9067 pazienti erano sotto osservazione in questo gruppo. Confrontando i risultati del trattamento, l'ipertensione nei pazienti trattati con doxazosina e nei pazienti trattati con clortalidone (15268 persone), è stata stabilita una uguale efficacia antipertensiva di entrambi i farmaci. In particolare, la pressione arteriosa sistolica è scesa rispettivamente a 137 e 134 mmHg. Arte. (le differenze non sono statisticamente significative). Tuttavia, nel gruppo di pazienti trattati con doxazosina, la morbilità e la mortalità cardiovascolare erano superiori del 25% (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

Nel marzo di quest'anno sono stati pubblicati i risultati dello studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertensive study), che, a quanto pare, determinerà una seria revisione delle idee attuali sul ruolo delle varie classi di farmaci antiipertensivi nel trattamento di ipertensione. Questo studio è stato il primo a dimostrare che ARA II (losartan) è superiore ai β-bloccanti (atenololo) nella capacità di prevenire la morbilità e la mortalità cardiovascolare nei pazienti ipertesi. Ad oggi, non ci sono prove del genere per nessuna classe di agenti antipertensivi.

Lo studio LIFE ha incluso 9193 pazienti ipertesi di età compresa tra 55 e 80 anni con pressione arteriosa in posizione seduta 160–200/95–115 mm Hg. Arte. Un prerequisito per l'inclusione era la presenza di segni di ipertrofia ventricolare sinistra sull'ECG, ovvero tutti i pazienti erano ad aumentato rischio di esiti avversi. Losartan è stato prescritto alla dose di 50-100 mg/die. e, se necessario, in combinazione con idroclorotiazide 12,5-25 mg / die. Anche il farmaco di riferimento, atenololo, è stato utilizzato alla dose di 50-100 mg/die. Se necessario, vi è stata aggiunta idroclorotiazide alla dose di 12,5-25 mg/die. Tutti i farmaci sono stati prescritti una volta al giorno. Il periodo di follow-up è stato in media di 4,8 ± 0,9 anni.

Lo scopo dello studio era di confrontare la morbilità e la mortalità cardiovascolare (morte cardiovascolare + infarto del miocardio + ictus) nei gruppi di pazienti trattati con losartan e atenololo.

Nel gruppo di pazienti trattati con losartan è stata riscontrata una significativa diminuzione della morbilità e mortalità cardiovascolare rispetto al gruppo di pazienti trattati con atenololo. Questa riduzione è stata ottenuta principalmente riducendo il numero di ictus. Inoltre, l'incidenza del diabete mellito di nuova diagnosi nel gruppo losartan era inferiore del 25% e la tollerabilità del losartan era significativamente migliore di quella dell'atenololo.

Se i risultati ottenuti saranno confermati in altri studi comparativi di ARA II con farmaci antipertensivi di altre classi, la strategia e la tattica di trattamento dell'ipertensione saranno radicalmente riviste. Uno di questi studi in particolare è VALUE, che ha confrontato valsartan con amlodipina in 15.320 pazienti ipertesi ad alto rischio. Il completamento di questo studio è previsto nel 2004.

Un altro vantaggio di ARA II è un effetto benefico sulla funzione sessuale. Ad oggi, è stato dimostrato in modo convincente che la prevalenza di problemi sessuali negli uomini con ipertensione non trattata è significativamente più alta rispetto agli uomini con valori di pressione sanguigna normali. Inoltre, il rischio di disfunzione sessuale aumenta durante il trattamento con diuretici, simpaticolitici centrali (metildopa, clonidina) e β-bloccanti (soprattutto non selettivi). In studi comparativi di valsartan e losartan con β-bloccanti, è stato dimostrato che ARA II non ha causato deterioramento della funzione sessuale, a differenza dei comparatori, e le differenze hanno raggiunto la significatività statistica. Inoltre, valsartan non differisce dal placebo per la sua capacità di influenzare la funzione sessuale.

L'uso di ARA II nel diabete mellito

Il diabete mellito può essere giustamente considerato una malattia cardiovascolare. La presenza di diabete mellito di tipo II aumenta il rischio di CHD di 2-3 volte negli uomini e di 4-5 volte nelle donne. Il diabete mellito aumenta di quasi 5 volte il rischio di esiti avversi (morte, infarto del miocardio, riospedalizzazione entro 1 anno) nella sindrome coronarica acuta. Il rischio di morte nei pazienti diabetici che non hanno avuto un infarto del miocardio non differisce da quello dei pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio ma non hanno il diabete mellito. La quota di complicanze macrovascolari (prima di tutto infarti del miocardio e ictus) nella struttura della mortalità nei pazienti con diabete mellito di tipo II raggiunge il 65%.

Una delle complicanze gravi e costantemente progressive del diabete è la nefropatia diabetica. In studi precedenti, è stata dimostrata in modo convincente la capacità degli ACE-inibitori di rallentare l'insorgenza dell'insufficienza renale cronica allo stadio terminale nei pazienti con nefropatia diabetica. Nel 2001 sono stati pubblicati i risultati dello studio RENAAL, che includeva 1513 pazienti con diabete mellito di tipo II di età compresa tra 31 e 70 anni che presentavano albuminuria (perdita urinaria di oltre 300 mg/die di proteine) e funzionalità renale compromessa. 751 persone hanno ricevuto losartan 50-100 mg/die, 762 pazienti hanno ricevuto placebo. Il periodo di follow-up è stato in media di 3,5 anni, durante il quale l'incidenza di insufficienza renale cronica allo stadio terminale nel gruppo di trattamento attivo è stata del 28% inferiore. Apparentemente, la capacità di rallentare l'insorgenza dell'insufficienza renale cronica allo stadio terminale è una proprietà inerente a tutti gli ARA II, poiché risultati vicini a quelli ottenuti in RENAAL sono stati ottenuti anche nel MARVAL (con valsartan), IDNT (con irbesartan) e altri studia.

L'uso di ARA II nello scompenso cardiaco cronico

L'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è un problema clinico molto serio, principalmente a causa della prognosi estremamente sfavorevole. Pertanto, la mortalità entro 5 anni in presenza di CHF è del 26-75% e il 34% dei pazienti con CHF muore a causa di un ictus o infarto del miocardio.

Gli studi sull'ARA II in CHF condotti fino all'anno scorso sono stati relativamente infruttuosi. In particolare, lo studio ELITE II, volto a dimostrare la superiorità del losartan rispetto all'ACE inibitore captopril, non ha confermato questa ipotesi. Anche lo studio RESOLVD, che ha confrontato candesartan con enalapril, è stato interrotto prematuramente a causa della maggiore mortalità nei gruppi di pazienti trattati con candesartan e soprattutto per l'associazione di questo farmaco con enalapril.

A questo proposito, merita particolare attenzione lo studio Val-HeFT, che ha incluso 5010 pazienti con CHF di classe funzionale II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia moderna ed efficace per l'ICC (ACE-inibitori - oltre il 90% dei pazienti, β-bloccanti - circa un terzo). L'aggiunta di valsartan a questa terapia rispetto al placebo ha comportato una diminuzione del numero dei ricoveri per peggioramento della CHF, un miglioramento della qualità della vita e dei sintomi oggettivi (mancanza di respiro, dispnea nei polmoni, ecc.). Un effetto particolarmente significativo è stato ottenuto in quei pazienti che hanno ricevuto un ACE-inibitore o un β-bloccante, o che non hanno assunto nessuno dei farmaci elencati. Allo stesso tempo, l'aggiunta di valsartan ai pazienti che assumevano sia un ACE-inibitore che un β-bloccante ha portato ad un peggioramento del decorso della malattia. I risultati ottenuti hanno consentito alla FDA di approvare l'uso di valsartan in pazienti con CHF che non ricevono ACE-inibitori (ad esempio, a causa di effetti collaterali - tosse, angioedema, ecc.).

Conclusione

Le prove accumulate fino ad oggi suggeriscono che gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non sono solo un'alternativa sicura agli ACE-inibitori nel trattamento dell'ipertensione arteriosa. ARA II può essere utilizzato con successo al posto degli ACE-inibitori (o insieme ad essi) nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (valsartan), per rallentare l'insorgenza dell'insufficienza renale cronica allo stadio terminale (losartan), e nell'ipertensione sono forse i più classe efficace di farmaci antipertensivi per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare.

Letteratura

1. Sirenko Yu. M. Ipertensione arteriosa 2002.- Kiev: Morion, 2002
2. Dahlxf B. et al. Morbilità e mortalità cardiovascolare nello studio Losartan Intervention For Endpoint reduction in ipertensione (LIFE): uno studio randomizzato contro l'atenololo. Lancetta 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Attività sessuale in uomini ipertesi trattati con valsartan o carvedilolo: uno studio crossover. Sono. J. Hypertens. 2001; 14(1):27–31
4. Associazione americana del diabete. Statistiche vitali sul diabete 1996. Chicago: em. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn JN, Tognoni G. Uno studio randomizzato sul valsartan, bloccante del recettore dell'angiotensina nell'insufficienza cardiaca cronica. N. ingl. J. Med. 2001; 345(23): 1667–75.

Attualmente, due tipi di recettori dell'angiotensina II, che svolgono funzioni diverse, sono i più ben studiati: i recettori dell'angiotensina-1 e -2.

I recettori dell'angiotensina-1 sono localizzati nella parete vascolare, nelle ghiandole surrenali e nel fegato.

Effetti mediati dal recettore-1 dell'angiotensina :
• Vasocostrizione.
• Stimolazione della sintesi e della secrezione di aldosterone.
• riassorbimento tubulare del sodio.
• Diminuzione del flusso sanguigno renale.
• Proliferazione delle cellule muscolari lisce.
• Ipertrofia del muscolo cardiaco.
• Aumento del rilascio di noradrenalina.
• Stimolazione del rilascio di vasopressina.
• Inibizione della formazione di renina.

I recettori dell'angiotensina-2 sono presenti nel sistema nervoso centrale, nell'endotelio vascolare, nelle ghiandole surrenali, negli organi riproduttivi (ovaie, utero). Il numero di recettori dell'angiotensina-2 nei tessuti non è costante: il loro numero aumenta notevolmente con il danno tissutale e l'attivazione dei processi riparativi.

Effetti mediati dal recettore-2 dell'angiotensina :
• Vasodilatazione.
• Azione natriuretica.
• Rilascio di NO e prostaciclina.
• azione antiproliferativa.
• Stimolazione dell'apoptosi.

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II si distinguono per un alto grado di selettività per i recettori dell'angiotensina-1 (il rapporto tra selettività e recettori dell'angiotensina-1 e -2 è 10.000-30.000: 1). I farmaci di questo gruppo bloccano i recettori dell'angiotensina-1.

Di conseguenza, sullo sfondo dell'uso degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, si osservano i livelli di aumento dell'angiotensina II e la stimolazione dei recettori dell'angiotensina-2.

Di struttura chimica Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II possono essere suddivisi in 4 gruppi:

• Derivati ​​bifenile del tetrazolo (losartan, candesartan, irbesartan).
• Derivati ​​non bifenilici del tetrazolo (telmisartan).
• Nettrazolo non bifenile (eprosartan).
• Derivati ​​non eterociclici (valsartan).

La maggior parte dei farmaci in questo gruppo (p. es., irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan) sono antagonisti del recettore dell'angiotensina II non competitivi. Eprosartan è l'unico antagonista competitivo la cui azione è superata da alti livelli di angiotensina II nel sangue.

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II hanno azione ipotensiva, antiproliferativa e natriuretica .

Meccanismo azione ipotensiva antagonisti del recettore dell'angiotensina II consiste nell'eliminare la vasocostrizione causata dall'angiotensina II, ridurre il tono del sistema simpatico-surrenale, aumentare l'escrezione di sodio. Quasi tutti i farmaci di questo gruppo mostrano un effetto ipotensivo se assunti 1p / giorno e consentono di controllare la pressione sanguigna per 24 ore.

Quindi, l'inizio dell'effetto ipotensivo del valsartan si nota entro 2 ore, massimo - 4-6 ore dopo l'ingestione. Dopo l'assunzione del farmaco, l'effetto antipertensivo persiste per più di 24 ore L'effetto terapeutico massimo si sviluppa dopo 2-4 settimane. dall'inizio del trattamento e persiste con la terapia a lungo termine.

L'inizio dell'effetto antiipertensivo di candesartan si sviluppa entro 2 ore dopo la prima dose.Durante la terapia continuata con il farmaco a dose fissa, la riduzione massima della pressione sanguigna si ottiene generalmente entro 4 settimane e viene mantenuta durante il trattamento.

Sullo sfondo dell'assunzione di telmisartan, il massimo effetto ipotensivo viene generalmente raggiunto 4-8 settimane dopo l'inizio del trattamento.

Farmacologicamente, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II differiscono per il loro grado di affinità per i recettori dell'angiotensina, che influisce sulla durata della loro azione. Quindi, per losartan, questa cifra è di circa 12 ore, per valsartan - circa 24 ore, per telmisartan - più di 24 ore.

Azione antiproliferativa gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II causano effetti organoprotettivi (cardio e renoprotettivi) di questi farmaci.

L'effetto cardioprotettivo si realizza mediante la regressione dell'ipertrofia miocardica e dell'iperplasia dei muscoli della parete vascolare, nonché migliorando lo stato funzionale dell'endotelio vascolare.

L'effetto renoprotettivo esercitato sui reni da questo gruppo di farmaci è vicino a quello degli ACE-inibitori, ma vi sono alcune differenze. Pertanto, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, a differenza degli ACE-inibitori, hanno un effetto meno pronunciato sul tono delle arteriole efferenti, aumentano il flusso sanguigno renale e non influenzano la velocità di filtrazione glomerulare.

Al principale differenze nella farmacodinamica Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e gli ACE-inibitori includono:

• Con la nomina degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, si osserva un'eliminazione più pronunciata degli effetti biologici dell'angiotensina II nei tessuti rispetto all'uso di ACE inibitori.
• L'effetto stimolante dell'angiotensina II sui recettori dell'angiotensina II potenzia gli effetti vasodilatatori e antiproliferativi degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II.
• Dal lato degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, c'è un effetto più lieve sull'emodinamica renale rispetto allo sfondo dell'uso di ACE inibitori.
• Quando si prescrivono antagonisti del recettore dell'angiotensina II, non ci sono effetti indesiderati associati all'attivazione del sistema delle chinine.

L'effetto renoprotettivo di questo gruppo di farmaci si manifesta anche con una diminuzione della microalbuminuria nei pazienti con ipertensione arteriosa e nefropatia diabetica.

Gli effetti renoprotettivi degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II si osservano quando vengono utilizzati a dosi inferiori rispetto alle dosi che danno un effetto ipotensivo. Questo può essere di ulteriore importanza clinica nei pazienti con grave insufficienza renale cronica o insufficienza cardiaca.

Azione natriuretica antagonisti del recettore dell'angiotensina II è associato al blocco dei recettori dell'angiotensina-1, che regolano il riassorbimento del sodio nei tubuli distali dei reni. Pertanto, sullo sfondo dell'uso di farmaci di questo gruppo, aumenta l'escrezione di sodio nelle urine.

Il rispetto di una dieta povera di cloruro di sodio potenzia gli effetti renali e neuroumorali degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II: i livelli di aldosterone diminuiscono in modo più significativo, il contenuto di renina plasmatica aumenta e la natriuresi viene stimolata sullo sfondo di una velocità di filtrazione glomerulare invariata. Con un aumento dell'assunzione di sale nel corpo, questi effetti si indeboliscono.

I parametri farmacocinetici degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono mediati dalla lipofilia di questi farmaci. Il losartan è il più idrofilo e il telmisartan il più lipofilo tra i farmaci di questo gruppo.

A seconda della lipofilia, il volume di distribuzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II cambia. In telmisartan, questa cifra è la più alta.

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II differiscono nelle loro caratteristiche farmacocinetiche: biodisponibilità, emivita, metabolismo.

Valsartan, losartan, eprosartan sono caratterizzati da una biodisponibilità bassa e variabile (10-35%). Negli antagonisti del recettore dell'angiotensina II di ultima generazione (candesartan, telmisartan), la biodisponibilità (50-80%) è maggiore.

Dopo la somministrazione orale di farmaci antagonisti del recettore dell'angiotensina II, le concentrazioni massime di questi farmaci nel sangue vengono raggiunte dopo 2 ore Con l'uso regolare a lungo termine, stazionario o di equilibrio, la concentrazione viene stabilita dopo 5-7 giorni.

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono caratterizzati da un elevato grado di legame con le proteine ​​plasmatiche (oltre il 90%), principalmente con l'albumina, in parte con la glicoproteina α1-acida, la γ-globulina e le lipoproteine. Tuttavia, una forte associazione con le proteine ​​non influisce sulla clearance plasmatica e sul volume di distribuzione dei farmaci in questo gruppo.

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II hanno una lunga emivita - da 9 a 24 ore A causa di queste caratteristiche, la frequenza di somministrazione di farmaci in questo gruppo è di 1 r / giorno.

I farmaci di questo gruppo subiscono un metabolismo parziale (meno del 20%) nel fegato sotto l'azione della glucuronil transferasi o del sistema microsomiale del fegato con la partecipazione del citocromo P450. Quest'ultimo è coinvolto nel metabolismo di losartan, irbesartan e candesartan.

La via di eliminazione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II è prevalentemente extrarenale - più del 70% della dose. Meno del 30% della dose viene escreta dai reni.

Parametri farmacocinetici degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II

Una droga	Biodisponibilità (%)	Legame alle proteine ​​plasmatiche (%)	Concentrazione massima (h)	Emivita (h)	Volume di distribuzione (l)	Escrezione (%)
						epatico	renale
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Oltre 75	20
Candesartano	42	Oltre 99	4	9	10	68	33
Losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Oltre 98	0,5-1	24	500	Oltre 98	Meno di 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

Nei pazienti con grave insufficienza epatica, si può verificare un aumento della biodisponibilità, della concentrazione massima e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di losartan, valsartan e telmisartan.

Farmaci di sottogruppo escluso. Accendere

Descrizione

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, o bloccanti del recettore AT 1, sono uno dei nuovi gruppi di agenti antipertensivi. Combina farmaci che modulano il funzionamento del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'interazione con i recettori dell'angiotensina.

RAAS svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione sanguigna, nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF), nonché in una serie di altre malattie. Angiotensine (da angio- vascolari e tensio- tensione) - peptidi formati nel corpo dall'angiotensinogeno, che è una glicoproteina (alfa 2-globulina) del plasma sanguigno, sintetizzata nel fegato. Sotto l'influenza della renina (un enzima formato nell'apparato iuxtaglomerulare dei reni), il polipeptide dell'angiotensinogeno, che non ha attività pressoria, viene idrolizzato, formando l'angiotensina I, un decapeptide biologicamente inattivo, che è facilmente soggetto a ulteriori trasformazioni. Sotto l'azione di un enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che si forma nei polmoni, l'angiotensina I viene convertita in un ottapeptide - angiotensina II, che è un composto pressorio endogeno altamente attivo.

L'angiotensina II è il principale peptide effettore del RAAS. Ha un forte effetto vasocostrittore, aumenta l'OPSS, provoca un rapido aumento della pressione sanguigna. Inoltre, stimola la secrezione di aldosterone, e ad alte concentrazioni aumenta la secrezione dell'ormone antidiuretico (aumento del riassorbimento di sodio e acqua, ipervolemia) e provoca attivazione simpatica. Tutti questi effetti contribuiscono allo sviluppo dell'ipertensione.

L'angiotensina II viene rapidamente metabolizzata (emivita - 12 minuti) con la partecipazione dell'aminopeptidasi A con la formazione di angiotensina III e quindi sotto l'influenza dell'aminopeptidasi N - angiotensina IV, che ha attività biologica. L'angiotensina III stimola la produzione di aldosterone da parte delle ghiandole surrenali, ha un'attività inotropa positiva. Si ritiene che l'angiotensina IV sia coinvolta nella regolazione dell'emostasi.

È noto che oltre ai RAAS della circolazione sistemica, la cui attivazione porta ad effetti a breve termine (tra cui vasocostrizione, aumento della pressione sanguigna, secrezione di aldosterone), sono presenti RAAS locali (tissutali) in vari organi e tessuti , incl. nel cuore, nei reni, nel cervello, nei vasi sanguigni. L'aumento dell'attività del tessuto RAAS provoca effetti a lungo termine dell'angiotensina II, che si manifestano con cambiamenti strutturali e funzionali negli organi bersaglio e portano allo sviluppo di processi patologici come ipertrofia miocardica, miofibrosi, danno aterosclerotico ai vasi cerebrali, danno renale, ecc. .

È stato ora dimostrato che nell'uomo, oltre al percorso ACE-dipendente di conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, esistono percorsi alternativi che coinvolgono chimasi, catepsina G, tonina e altre proteasi della serina. Le chimasi, o proteasi simili alla chimotripsina, sono glicoproteine ​​con un peso molecolare di circa 30.000. Le chimasi hanno un'elevata specificità per l'angiotensina I. In vari organi e tessuti predominano vie ACE-dipendenti o alternative per la formazione dell'angiotensina II. Pertanto, la serina proteasi cardiaca, il suo DNA e il suo mRNA sono stati trovati nel tessuto miocardico umano. La maggior quantità di questo enzima si trova nel miocardio del ventricolo sinistro, dove la via della chimasi rappresenta oltre l'80%. La formazione chimasi-dipendente di angiotensina II prevale nell'interstizio miocardico, nell'avventizia e nei mezzi vascolari, mentre la formazione ACE-dipendente si verifica nel plasma sanguigno.

L'angiotensina II può anche essere formata direttamente dall'angiotensinogeno mediante reazioni catalizzate dall'attivatore del plasminogeno tissutale, dalla tonina, dalla catepsina G, ecc.

Si ritiene che l'attivazione di vie alternative per la formazione dell'angiotensina II svolga un ruolo importante nei processi di rimodellamento cardiovascolare.

Gli effetti fisiologici dell'angiotensina II, come altre angiotensine biologicamente attive, si realizzano a livello cellulare attraverso specifici recettori dell'angiotensina.

Ad oggi è stata accertata l'esistenza di diversi sottotipi di recettori dell'angiotensina: AT 1, AT 2, AT 3 e AT 4, ecc.

Nell'uomo, sono stati identificati e studiati in modo approfondito due sottotipi di recettori dell'angiotensina II legati alla membrana e accoppiati a proteine ​​G, i sottotipi AT 1 e AT 2.

I recettori AT 1 sono localizzati in vari organi e tessuti, principalmente nella muscolatura liscia vascolare, nel cuore, nel fegato, nella corteccia surrenale, nei reni, nei polmoni e in alcune aree del cervello.

La maggior parte degli effetti fisiologici dell'angiotensina II, compresi quelli avversi, sono mediati dai recettori AT 1:

Vasocostrizione arteriosa, incl. vasocostrizione delle arteriole dei glomeruli renali (soprattutto di quelli efferenti), aumento della pressione idraulica nei glomeruli renali,

Aumento del riassorbimento di sodio nei tubuli renali prossimali,

Secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale

Secrezione di vasopressina, endotelina-1,

rilascio di renina,

Aumento del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche, attivazione del sistema simpatico-surrenale,

Proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, iperplasia intimale, ipertrofia cardiomiocitaria, stimolazione dei processi di rimodellamento vascolare e cardiaco.

Nell'ipertensione arteriosa sullo sfondo dell'eccessiva attivazione del RAAS, gli effetti dell'angiotensina II mediata dai recettori AT 1 contribuiscono direttamente o indirettamente all'aumento della pressione sanguigna. Inoltre, la stimolazione di questi recettori è accompagnata da un effetto dannoso dell'angiotensina II sul sistema cardiovascolare, compreso lo sviluppo di ipertrofia miocardica, ispessimento delle pareti arteriose, ecc.

Gli effetti dell'angiotensina II mediata dai recettori AT 2 sono stati scoperti solo negli ultimi anni.

Un gran numero di recettori AT 2 si trovano nei tessuti del feto (compreso il cervello). Nel periodo postnatale, il numero di recettori AT 2 nei tessuti umani diminuisce. Studi sperimentali, in particolare su topi in cui è stato distrutto il gene codificante per i recettori AT 2, suggeriscono la loro partecipazione ai processi di crescita e maturazione, inclusi la proliferazione e differenziazione cellulare, lo sviluppo dei tessuti embrionali e la formazione di comportamenti esplorativi.

I recettori AT 2 si trovano nel cuore, nei vasi sanguigni, nelle ghiandole surrenali, nei reni, in alcune aree del cervello, negli organi riproduttivi, incl. nell'utero, follicoli ovarici atrezirovannyh, così come nelle ferite della pelle. È stato dimostrato che il numero dei recettori AT 2 può aumentare con danni ai tessuti (compresi i vasi sanguigni), infarto del miocardio e insufficienza cardiaca. Si suggerisce che questi recettori possano essere coinvolti nei processi di rigenerazione tissutale e morte cellulare programmata (apoptosi).

Studi recenti mostrano che gli effetti cardiovascolari dell'angiotensina II mediata dai recettori AT 2 sono opposti a quelli causati dall'eccitazione dei recettori AT 1 e sono relativamente lievi. La stimolazione dei recettori AT 2 è accompagnata da vasodilatazione, inibizione della crescita cellulare, incl. soppressione della proliferazione cellulare (cellule endoteliali e muscolari lisce della parete vascolare, fibroblasti, ecc.), Inibizione dell'ipertrofia cardiomiocitaria.

Il ruolo fisiologico dei recettori dell'angiotensina II di tipo II (AT 2) nell'uomo e la loro relazione con l'omeostasi cardiovascolare non è attualmente del tutto chiaro.

Sono stati sintetizzati antagonisti del recettore AT 2 altamente selettivi (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), che vengono utilizzati negli studi sperimentali di RAAS.

Altri recettori dell'angiotensina e il loro ruolo nell'uomo e negli animali sono stati poco studiati.

I sottotipi dei recettori AT 1, AT 1a e AT 1b, che differivano nell'affinità per gli agonisti del peptide dell'angiotensina II, sono stati isolati dalla coltura di cellule mesangiali di ratto (questi sottotipi non sono stati trovati nell'uomo). Il sottotipo di recettore AT 1c è stato isolato dalla placenta di ratti, il cui ruolo fisiologico non è ancora chiaro.

I recettori AT 3 con affinità per l'angiotensina II si trovano sulle membrane neuronali, la loro funzione è sconosciuta. I recettori AT 4 si trovano sulle cellule endoteliali. Interagendo con questi recettori, l'angiotensina IV stimola il rilascio di un inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1 dall'endotelio. I recettori AT 4 si trovano anche sulle membrane dei neuroni, incl. nell'ipotalamo, presumibilmente nel cervello, mediano le funzioni cognitive. Oltre all'angiotensina IV, l'angiotensina III ha anche un tropismo per i recettori AT4.

Studi a lungo termine del RAAS non solo hanno rivelato l'importanza di questo sistema nella regolazione dell'omeostasi, nello sviluppo della patologia cardiovascolare, influenzando le funzioni degli organi bersaglio, tra i quali i più importanti sono il cuore, i vasi sanguigni, i reni e cervello, ma ha anche portato alla creazione di farmaci, agendo di proposito su singole parti del RAAS.

La base scientifica per la creazione di farmaci che agiscono bloccando i recettori dell'angiotensina è stata lo studio degli inibitori dell'angiotensina II. Studi sperimentali mostrano che gli antagonisti dell'angiotensina II che possono bloccarne la formazione o l'azione e quindi ridurre l'attività di RAAS sono inibitori della formazione dell'angiotensinogeno, inibitori della sintesi della renina, inibitori della formazione o dell'attività di ACE, anticorpi, antagonisti del recettore dell'angiotensina, inclusi composti sintetici non peptidici, in particolare bloccando i recettori AT 1, ecc.

Il primo bloccante del recettore dell'angiotensina II introdotto nella pratica terapeutica nel 1971 era la saralazina, un composto peptidico simile nella struttura all'angiotensina II. Saralazin ha bloccato l'azione pressoria dell'angiotensina II e ha abbassato il tono dei vasi periferici, ha ridotto il contenuto di aldosterone nel plasma, ha abbassato la pressione sanguigna. Tuttavia, a metà degli anni '70, l'esperienza dell'uso della saralazina ha mostrato che ha le proprietà di un agonista parziale e in alcuni casi dà un effetto imprevedibile (sotto forma di eccessiva ipotensione o ipertensione). Allo stesso tempo, un buon effetto ipotensivo si è manifestato in condizioni associate ad un alto livello di renina, mentre sullo sfondo di un basso livello di angiotensina II o con una rapida iniezione di pressione sanguigna aumentata. A causa della presenza di proprietà agonistiche, nonché per la complessità della sintesi e la necessità di somministrazione parenterale, la saralazina non ha ricevuto un'ampia applicazione pratica.

All'inizio degli anni '90 è stato sintetizzato il primo antagonista del recettore AT 1 selettivo non peptidico efficace se assunto per via orale, il losartan, che ha ricevuto applicazioni pratiche come agente antipertensivo.

Attualmente, diversi bloccanti AT 1 sintetici non peptidici selettivi vengono utilizzati o sono in fase di sperimentazione clinica nella pratica medica mondiale: valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan e tazosartan non sono ancora registrato in Russia).

Esistono diverse classificazioni degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II: per struttura chimica, caratteristiche farmacocinetiche, meccanismo di legame ai recettori, ecc.

Secondo la struttura chimica, i bloccanti non peptidici dei recettori AT 1 possono essere suddivisi in 3 gruppi principali:

Derivati ​​bifenilici del tetrazolo: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

Composti di bifenil netetrazolo - telmisartan;

Composti non bifenil netetrazolo - eprosartan.

Per la presenza di attività farmacologica, i bloccanti del recettore AT 1 sono suddivisi in forme di dosaggio attive e profarmaci. Quindi, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan stessi hanno attività farmacologica, mentre candesartan cilexetil diventa attivo solo dopo le trasformazioni metaboliche nel fegato.

Inoltre, i bloccanti AT 1 differiscono a seconda della presenza o dell'assenza di metaboliti attivi in ​​essi contenuti. I metaboliti attivi si trovano in losartan e tazosartan. Ad esempio, il metabolita attivo del losartan, EXP-3174, ha un effetto più forte e duraturo del losartan (in termini di attività farmacologica, EXP-3174 supera il losartan di 10-40 volte).

Secondo il meccanismo di legame ai recettori, i bloccanti del recettore AT 1 (così come i loro metaboliti attivi) sono divisi in antagonisti dell'angiotensina II competitivi e non competitivi. Pertanto, losartan ed eprosartan si legano in modo reversibile ai recettori AT 1 e sono antagonisti competitivi (cioè, in determinate condizioni, ad esempio, con un aumento del livello di angiotensina II in risposta a una diminuzione del BCC, possono essere spostati dai siti di legame) , mentre valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan e il metabolita attivo di losartan EXP-3174 agiscono come antagonisti non competitivi e si legano irreversibilmente ai recettori.

L'azione farmacologica di questo gruppo di farmaci è dovuta all'eliminazione degli effetti cardiovascolari dell'angiotensina II, incl. vasopressore.

Si ritiene che l'effetto antipertensivo e altri effetti farmacologici degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II siano realizzati in diversi modi (uno diretto e diversi indiretti).

Il principale meccanismo d'azione dei farmaci in questo gruppo è associato al blocco dei recettori AT 1. Tutti loro sono antagonisti del recettore AT1 altamente selettivi. È stato dimostrato che la loro affinità per AT 1 - supera quella per i recettori AT 2 migliaia di volte: per losartan ed eprosartan più di 1 mila volte, per telmisartan - più di 3 mila, per irbesartan - 8,5 mila, per il metabolita attivo di losartan EXP-3174 e candesartan - 10 mila volte, olmesartan - 12,5 mila volte, valsartan - 20 mila volte.

Il blocco dei recettori AT 1 impedisce lo sviluppo degli effetti dell'angiotensina II mediata da questi recettori, che previene l'effetto negativo dell'angiotensina II sul tono vascolare ed è accompagnato da una diminuzione della pressione sanguigna elevata. L'uso a lungo termine di questi farmaci porta ad un indebolimento degli effetti proliferativi dell'angiotensina II in relazione alle cellule muscolari lisce vascolari, alle cellule mesangiali, ai fibroblasti, ad una diminuzione dell'ipertrofia dei cardiomiociti, ecc.

È noto che i recettori AT 1 nelle cellule dell'apparato iuxtaglomerulare dei reni sono coinvolti nella regolazione del rilascio di renina (secondo il principio del feedback negativo). Il blocco dei recettori AT 1 provoca un aumento compensatorio dell'attività della renina, un aumento della produzione di angiotensina I, angiotensina II, ecc.

In condizioni di aumento del contenuto di angiotensina II sullo sfondo del blocco dei recettori AT 1, si manifestano le proprietà protettive di questo peptide, che si realizzano attraverso la stimolazione dei recettori AT 2 e sono espresse in vasodilatazione, rallentamento dei processi proliferativi, ecc. .

Inoltre, sullo sfondo di un aumento del livello di angiotensine I e II, si forma l'angiotensina-(1-7). L'angiotensina-(1-7) è formata dall'angiotensina I sotto l'azione dell'endopeptidasi neutra e dall'angiotensina II sotto l'azione della prolil endopeptidasi ed è un altro peptide effettore RAAS che ha effetti vasodilatatori e natriuretici. Gli effetti dell'angiotensina-(1-7) sono mediati dai cosiddetti recettori AT x, non ancora identificati.

Studi recenti sulla disfunzione endoteliale nell'ipertensione suggeriscono che gli effetti cardiovascolari dei bloccanti del recettore dell'angiotensina possono anche essere correlati alla modulazione endoteliale e agli effetti sulla produzione di ossido nitrico (NO). I dati sperimentali ottenuti ei risultati dei singoli studi clinici sono piuttosto contraddittori. Forse, sullo sfondo del blocco dei recettori AT 1, la sintesi endotelio-dipendente e il rilascio di ossido nitrico aumentano, il che contribuisce alla vasodilatazione, alla diminuzione dell'aggregazione piastrinica e alla diminuzione della proliferazione cellulare.

Pertanto, il blocco specifico dei recettori AT 1 consente un pronunciato effetto antipertensivo e organoprotettivo. Sullo sfondo del blocco dei recettori AT 1, gli effetti avversi dell'angiotensina II (e dell'angiotensina III, che ha affinità per i recettori dell'angiotensina II) sul sistema cardiovascolare vengono inibiti e, presumibilmente, si manifesta il suo effetto protettivo (stimolando AT 2 recettori) e l'azione sviluppa anche l'angiotensina-(1-7) stimolando i recettori AT x. Tutti questi effetti contribuiscono alla vasodilatazione e all'indebolimento dell'azione proliferativa dell'angiotensina II in relazione alle cellule vascolari e cardiache.

Gli antagonisti dei recettori AT 1 possono penetrare nella barriera ematoencefalica e inibire l'attività dei processi mediatori nel sistema nervoso simpatico. Bloccando i recettori AT 1 presinaptici dei neuroni simpatici nel SNC, inibiscono il rilascio di noradrenalina e riducono la stimolazione degli adrenocettori della muscolatura liscia vascolare, che porta alla vasodilatazione. Studi sperimentali mostrano che questo meccanismo aggiuntivo di azione vasodilatatrice è più caratteristico dell'eprosartan. I dati sull'effetto di losartan, irbesartan, valsartan, ecc. sul sistema nervoso simpatico (che si è manifestato a dosi superiori a quelle terapeutiche) sono molto contraddittori.

Tutti i bloccanti del recettore AT 1 agiscono gradualmente, l'effetto antipertensivo si sviluppa senza intoppi, entro poche ore dall'assunzione di una singola dose e dura fino a 24 ore.Con l'uso regolare, un effetto terapeutico pronunciato si ottiene solitamente dopo 2-4 settimane (fino a 6 settimane) di trattamento.

Le caratteristiche farmacocinetiche di questo gruppo di farmaci ne rendono conveniente l'uso da parte dei pazienti. Questi medicinali possono essere assunti con o senza cibo. Una singola dose è sufficiente per fornire un buon effetto ipotensivo durante il giorno. Sono ugualmente efficaci in pazienti di sesso ed età diversi, compresi i pazienti di età superiore ai 65 anni.

Studi clinici dimostrano che tutti i bloccanti del recettore dell'angiotensina hanno un elevato effetto antipertensivo e organoprotettivo pronunciato, buona tolleranza. Ciò consente loro di essere utilizzati, insieme ad altri farmaci antipertensivi, per il trattamento di pazienti con patologia cardiovascolare.

L'indicazione principale per l'uso clinico dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II è il trattamento dell'ipertensione arteriosa di varia gravità. Possibile monoterapia (per lieve ipertensione arteriosa) o in associazione con altri farmaci antiipertensivi (per forme moderate e gravi).

Attualmente, secondo le raccomandazioni dell'OMS/IOH (International Society for Hypertension), viene data preferenza alla terapia combinata. Il più razionale per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II è la loro combinazione con diuretici tiazidici. L'aggiunta di un diuretico a basso dosaggio (p. es., 12,5 mg di idroclorotiazide) può migliorare l'efficacia della terapia, come evidenziato dai risultati di studi multicentrici randomizzati. Sono stati creati preparati che includono questa combinazione - Gizaar (losartan + idroclorotiazide), Co-diovan (valsartan + idroclorotiazide), Coaprovel (irbesartan + idroclorotiazide), Atakand Plus (candesartan + idroclorotiazide), Micardis Plus (telmisartan + idroclorotiazide), ecc. .

Numerosi studi multicentrici (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, ecc.) hanno dimostrato l'efficacia di alcuni antagonisti del recettore AT 1 in CHF. I risultati di questi studi sono contrastanti, ma in generale indicano un'elevata efficacia e una migliore tollerabilità (rispetto agli ACE inibitori).

I risultati di studi sperimentali e clinici indicano che i bloccanti del recettore del sottotipo AT1 non solo prevengono i processi di rimodellamento cardiovascolare, ma causano anche la regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH). In particolare, è stato dimostrato che durante la terapia a lungo termine con losartan, i pazienti hanno mostrato una tendenza alla diminuzione delle dimensioni del ventricolo sinistro in sistole e diastole, un aumento della contrattilità miocardica. È stata osservata una regressione dell'LVH con l'uso a lungo termine di valsartan ed eprosartan in pazienti con ipertensione arteriosa. È stato riscontrato che alcuni bloccanti del recettore del sottotipo AT 1 migliorano la funzione renale, incl. con nefropatia diabetica, nonché indicatori di emodinamica centrale in CHF. Finora, le osservazioni cliniche sull'effetto di questi farmaci sugli organi bersaglio sono poche, ma la ricerca in questo settore è attivamente in corso.

Controindicazioni all'uso dei bloccanti del recettore AT 1 dell'angiotensina sono l'ipersensibilità individuale, la gravidanza, l'allattamento al seno.

I dati sugli animali suggeriscono che gli agenti con un effetto diretto sul RAAS possono causare lesioni fetali, morte fetale e neonatale. Particolarmente pericoloso è l'effetto sul feto nel II e III trimestre di gravidanza, perché. possibile sviluppo di ipotensione, ipoplasia del cranio, anuria, insufficienza renale e morte nel feto. Non ci sono indicazioni dirette dello sviluppo di tali difetti durante l'assunzione di bloccanti del recettore AT 1, tuttavia, i fondi di questo gruppo non devono essere utilizzati durante la gravidanza e, se viene rilevata una gravidanza durante il periodo di trattamento, devono essere interrotti.

Non ci sono informazioni sulla capacità dei bloccanti del recettore AT 1 di penetrare nel latte materno delle donne. Tuttavia, negli esperimenti sugli animali, è stato accertato che essi penetrano nel latte dei ratti che allattano (nel latte dei ratti si riscontrano concentrazioni significative non solo delle sostanze stesse, ma anche dei loro metaboliti attivi). A questo proposito, i bloccanti del recettore AT 1 non vengono utilizzati nelle donne che allattano e se la terapia è necessaria per la madre, l'allattamento al seno viene interrotto.

L'uso di questi medicinali nella pratica pediatrica dovrebbe essere evitato poiché la loro sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state determinate.

Per la terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina AT 1, ci sono una serie di limitazioni. Deve essere prestata cautela nei pazienti con BCC ridotto e / o iponatriemia (durante il trattamento con diuretici, limitazione dell'assunzione di sale con la dieta, diarrea, vomito), nonché nei pazienti in emodialisi, tk. possibile sviluppo di ipotensione sintomatica. Una valutazione del rapporto rischio/beneficio è necessaria nei pazienti con ipertensione renovascolare dovuta a stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale di un singolo rene, perché. l'eccessiva inibizione del RAAS in questi casi aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. Si deve usare cautela nella stenosi aortica o mitralica, nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Sullo sfondo di una compromissione della funzionalità renale, è necessario monitorare i livelli di potassio e creatinina sierica. Non raccomandato per i pazienti con iperaldosteronismo primario, tk. in questo caso, i farmaci che inibiscono il RAAS sono inefficaci. Non ci sono dati sufficienti sull'uso in pazienti con malattia epatica grave (p. es., cirrosi).

Gli effetti collaterali riportati finora con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono generalmente lievi, transitori e raramente giustificano l'interruzione della terapia. La frequenza complessiva degli effetti collaterali è paragonabile al placebo, come evidenziato dai risultati di studi controllati con placebo. Gli effetti avversi più comuni sono mal di testa, vertigini, debolezza generale, ecc. Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina non hanno un effetto diretto sul metabolismo della bradichinina, della sostanza P e di altri peptidi e, di conseguenza, non causano tosse secca, che spesso si verifica durante il trattamento con ACE-inibitori.

Quando si assumono farmaci in questo gruppo, non vi è alcun effetto dell'ipotensione della prima dose, che si verifica durante l'assunzione di ACE inibitori, e l'interruzione improvvisa non è accompagnata dallo sviluppo dell'ipertensione di rimbalzo.

I risultati di studi multicentrici controllati con placebo mostrano un'elevata efficacia e una buona tollerabilità degli antagonisti del recettore AT 1 dell'angiotensina II. Tuttavia, finora il loro uso è limitato dalla mancanza di dati sugli effetti a lungo termine dell'uso. Secondo gli esperti dell'OMS/MOH, il loro utilizzo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa è consigliabile in caso di intolleranza agli ACE-inibitori, in particolare, nel caso di una storia di tosse causata da ACE-inibitori.

Attualmente sono in corso numerosi studi clinici, incl. e multicentrico, dedicato allo studio dell'efficacia e della sicurezza dell'uso degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, del loro impatto sulla mortalità, durata e qualità della vita dei pazienti e del confronto con farmaci antipertensivi e di altro tipo nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, dello scompenso cardiaco cronico , aterosclerosi, ecc.

Preparativi

Preparativi - 4133 ; Nomi commerciali - 84 ; Ingredienti attivi - 9