La dipendenza dell'azione dei farmaci dalla loro struttura, proprietà fisico-chimiche, forma di dosaggio e vie di somministrazione. La dipendenza dell'effetto farmacologico dalla dose del farmaco La dipendenza dell'azione dei farmaci dalla dose
6. DIPENDENZA DELL'EFFETTO FARMACOTERAPEUTICO DALLE PROPRIETÀ DEI MEDICINALI E DALLE CONDIZIONI DEL LORO USO
6. DIPENDENZA DELL'EFFETTO FARMACOTERAPEUTICO DALLE PROPRIETÀ DEI MEDICINALI E DALLE CONDIZIONI DEL LORO USO
A) STRUTTURA CHIMICA, PROPRIETÀ FISICO-CHIMICHE E FISICHE DEI FARMACI
Le proprietà dei farmaci sono in gran parte determinate dalla loro struttura chimica, dalla presenza di gruppi funzionalmente attivi, dalla forma e dalle dimensioni delle loro molecole. Per un'efficace interazione di una sostanza con un recettore, è necessaria una struttura del farmaco che fornisca
il suo contatto più stretto con il recettore. La forza dei legami intermolecolari dipende dal grado di convergenza di una sostanza con un recettore. Quindi, è noto che con un legame ionico, le forze elettrostatiche di attrazione di due cariche diverse sono inversamente proporzionali al quadrato della distanza tra loro e le forze di van der Waals sono inversamente proporzionali alla 6-7a potenza della distanza (vedi Tabella II.3).
Per l'interazione di una sostanza con un recettore, la loro corrispondenza spaziale è particolarmente importante, ad es. complementarità. Ciò è confermato dalle differenze nell'attività degli stereoisomeri. Quindi, in termini di effetto sulla pressione sanguigna, D (+) -adrenalina ha un'attività significativamente inferiore a L (-) -adrenalina. Questi composti differiscono nella disposizione spaziale degli elementi strutturali della molecola, che è cruciale per la loro interazione con i recettori adrenergici.
Se una sostanza ha diversi gruppi funzionalmente attivi, è necessario tenere conto della distanza tra loro. Quindi, nella serie di composti di ammonio bis-quaternario (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - per azione ganglioblocking, ottimamente i = 6, e per un blocco della trasmissione neuromuscolare - N\u003d 10 e 18. Ciò indica una certa distanza tra le strutture anioniche dei recettori n-colinergici, con cui si verifica il legame ionico degli atomi di azoto quaternario. Per tali composti sono di grande importanza anche i radicali che "schermano" i centri cationici, la dimensione dell'atomo caricato positivamente e la concentrazione di carica, nonché la struttura della molecola che collega i gruppi cationici.
Il chiarimento della relazione tra la struttura chimica delle sostanze e la loro attività biologica è una delle aree più importanti nella creazione di nuovi farmaci. Inoltre, un confronto delle strutture ottimali per diversi gruppi di composti con lo stesso tipo di azione consente di farsi un'idea certa dell'organizzazione di quei recettori con cui interagiscono questi farmaci.
Molte caratteristiche quantitative e qualitative dell'azione delle sostanze dipendono anche da proprietà fisico-chimiche e fisiche come la solubilità in acqua, lipidi, per composti in polvere - dal grado della loro macinazione, per sostanze volatili - dal grado di volatilità, ecc. Il grado di ionizzazione è importante. Ad esempio, i rilassanti muscolari, strutturalmente correlati alle ammine secondarie e terziarie, sono meno ionizzati e meno attivi dei composti di ammonio quaternario completamente ionizzati.
B) DOSI E CONCENTRAZIONI
L'effetto dei farmaci è in gran parte determinato dalla loro dose. A seconda della dose (concentrazione), del tasso di sviluppo dell'effetto, della sua gravità, durata e talvolta del cambiamento di carattere. Di solito, con un aumento della dose (concentrazione), il periodo di latenza diminuisce e aumentano la gravità e la durata dell'effetto.
Una dose è la quantità di una sostanza per dose (di solito indicata come dose singola).
È necessario essere orientati non solo nella dose calcolata per una dose sola (pro dosi), ma anche in dose giornaliera (a favore di morire).
Indicare la dose in grammi o frazioni di grammo. Per un dosaggio più accurato dei farmaci, viene calcolato il loro numero per 1 kg di peso corporeo (ad esempio, mg / kg, μg / kg). In alcuni casi è preferibile dosare le sostanze in base alle dimensioni della superficie corporea (per 1 m2).
Le dosi minime alle quali i farmaci provocano un primo effetto biologico sono chiamate soglia, o minima attiva. Nella medicina pratica, vengono spesso utilizzate dosi terapeutiche medie, in cui i farmaci nella stragrande maggioranza dei pazienti hanno l'effetto farmacoterapeutico necessario. Se, quando somministrato, l'effetto non è sufficientemente pronunciato, la dose viene aumentata alla dose terapeutica più alta. Inoltre, si distinguono dosi tossiche, in cui le sostanze provocano effetti tossici pericolosi per l'organismo, e dosi letali (Fig. II.12).
Riso. II.12.Dosi, effetti farmacoterapeutici e avversi dei farmaci (ad esempio, vengono forniti gli effetti principali, collaterali e tossici della morfina).
In alcuni casi, è indicata la dose del farmaco per il corso del trattamento (dose del corso). Ciò è particolarmente importante quando si utilizzano agenti chemioterapici antimicrobici.
Se è necessario creare rapidamente un'alta concentrazione di una sostanza medicinale nel corpo, la prima dose (shock) supera le successive.
Per le sostanze somministrate per via inalatoria (ad esempio anestetici gassosi e volatili) la loro concentrazione nell'aria inalata (indicata in percentuale in volume) è di primaria importanza.
C) RIUTILIZZO DEI FARMACI
Con l'uso ripetuto di droghe, il loro effetto può cambiare nella direzione sia dell'aumento che della diminuzione dell'effetto.
L'aumento dell'effetto di un certo numero di sostanze è associato alla loro capacità di accumularsi 1 . Sotto cumulo materiale si riferisce all'accumulo di una sostanza farmacologica nel corpo. Questo è tipico per i farmaci a lunga durata d'azione che vengono rilasciati lentamente o sono legati in modo persistente nel corpo (ad esempio, alcuni glicosidi cardiaci del gruppo digitale). L'accumulo della sostanza durante i suoi ripetuti appuntamenti può essere causa di effetti tossici. A questo proposito, è necessario dosare tali farmaci tenendo conto del cumulo, riducendo gradualmente la dose o aumentando gli intervalli tra le dosi del farmaco.
Ci sono esempi noti del cosiddetto cumulo funzionale, in cui l'effetto, e non la sostanza, “si accumula”. Quindi, con l'alcolismo, i crescenti cambiamenti nella funzione del sistema nervoso centrale possono portare allo sviluppo del delirium tremens. In questo caso la sostanza (alcool etilico) si ossida rapidamente e non rimane nei tessuti. Vengono riassunti solo i suoi effetti neurotropici. Il cumulo funzionale si verifica anche con l'uso di inibitori MAO.
Una diminuzione dell'efficacia delle sostanze con il loro uso ripetuto - dipendenza (tolleranza 2) - si osserva quando si utilizzano una varietà di farmaci (analgesici, antipertensivi, lassativi, ecc.). Può essere associato a una diminuzione dell'assorbimento della sostanza, un aumento della velocità della sua inattivazione e (o) un aumento dell'intensità dell'escrezione. È possibile che la dipendenza da un numero di sostanze sia dovuta a una diminuzione della sensibilità delle formazioni recettoriali nei loro confronti oa una diminuzione della loro densità nei tessuti.
In caso di dipendenza, per ottenere l'effetto iniziale, la dose del farmaco deve essere aumentata o una sostanza sostituita con un'altra. In quest'ultimo caso, dovrebbe essere preso in considerazione che c'è dipendenza incrociata a sostanze che interagiscono con gli stessi recettori (substrati).
Un tipo speciale di dipendenza è tachifilassi 3- dipendenza che si manifesta molto rapidamente, a volte dopo la prima somministrazione della sostanza. Pertanto, l'efedrina, se ripetuta con un intervallo di 10-20 minuti, provoca un aumento minore della pressione sanguigna rispetto alla prima iniezione.
Ad alcune sostanze (di solito a neurotropic) con la loro introduzione ripetuta, si sviluppa la tossicodipendenza (Tabella II.5). Si manifesta con un desiderio irresistibile di assumere una sostanza, solitamente con l'obiettivo di migliorare l'umore, migliorare il benessere, eliminare esperienze e sensazioni spiacevoli, comprese quelle che si verificano durante l'abolizione di sostanze che causano dipendenza da droghe. Distinguere tra tossicodipendenza mentale e fisica. Quando tossicodipendenza mentale l'interruzione della somministrazione di droghe (ad esempio cocaina, allucinogeni) provoca solo emozioni
1 Dal lat. cumulativo- aumento, accumulo.
2 Dal lat. tolleranza- pazienza.
3 Dal greco. tachi- veloce, filassi- vigilanza, protezione.
Tabella II.5.Esempi di sostanze che causano tossicodipendenza
malessere. Quando si sviluppano determinate sostanze (morfina, eroina). tossicodipendenza fisica. Questo è un grado di dipendenza più pronunciato. L'annullamento del farmaco in questo caso provoca una grave condizione che, oltre a improvvisi cambiamenti mentali, si manifesta in vari e spesso gravi disturbi somatici associati alla disfunzione di molti sistemi corporei, fino alla morte. Questo cosiddetto sindrome da astinenza 1, O fenomeni di privazione.
La prevenzione e il trattamento della tossicodipendenza è un grave problema medico e sociale.
D) INTERAZIONI CON FARMACI
Nella pratica medica, diversi farmaci vengono spesso usati contemporaneamente. Allo stesso tempo, possono interagire tra loro, modificando la gravità e la natura dell'effetto principale, la sua durata, nonché rafforzando o indebolendo gli effetti collaterali e tossici.
Le interazioni farmacologiche possono essere classificate come segue.
I. Interazioni farmacologiche:
1) basato sui cambiamenti nella farmacocinetica dei farmaci;
2) basato sui cambiamenti nella farmacodinamica dei farmaci;
3) basato sull'interazione chimica e fisico-chimica dei farmaci nell'ambiente del corpo.
II. interazione farmaceutica.
Combinazioni di diversi farmaci sono spesso utilizzate per potenziare o combinare effetti utili nella pratica medica. Ad esempio, utilizzando alcuni farmaci psicotropi in combinazione con analgesici oppioidi, è possibile aumentare notevolmente l'effetto analgesico di questi ultimi. Esistono preparati contenenti agenti antibatterici o antifungini con agenti antinfiammatori steroidei, che sono anche tra le combinazioni appropriate. Ci sono molti di questi esempi. Tuttavia, quando si combinano sostanze, può verificarsi anche un'interazione sfavorevole, che è indicata come incompatibilità farmacologica. L'incompatibilità si manifesta con l'indebolimento, la perdita completa o il cambiamento della natura del farmaco
1 Dal lat. astinenza- astinenza.
effetto terapeutico o aumento degli effetti collaterali o tossici (cd incompatibilità farmacologica). Ciò può verificarsi quando due o più farmaci vengono utilizzati insieme. Ad esempio, l'incompatibilità del farmaco può causare sanguinamento, coma ipoglicemico, convulsioni, crisi ipertensive, pancitopenia, ecc. L'incompatibilità è possibile anche durante la produzione e lo stoccaggio di farmaci combinati (incompatibilità farmaceutica).
Interazioni farmacologiche
L'interazione farmacologica è associata al fatto che una sostanza modifica la farmacocinetica e/o la farmacodinamica di un'altra sostanza. Tipo di interazione farmacocinetica può essere associato a compromissione dell'assorbimento, della biotrasformazione, del trasporto, della deposizione e dell'escrezione di una delle sostanze. Tipo di interazione farmacodinamicaè il risultato dell'interazione diretta o indiretta di sostanze a livello di recettori, canali ionici, cellule, enzimi, organi o sistemi fisiologici. In questo caso, l'effetto principale può cambiare quantitativamente (rafforzare, indebolire) o qualitativamente. Inoltre, è possibile interazione chimica e fisico-chimica sostanze se usate insieme.
Il tipo di interazione farmacocinetica (Tabella II.6) può apparire già allo stadio aspirazione sostanze, che possono cambiare per vari motivi. Pertanto, nel tratto digestivo, le sostanze possono essere legate da agenti adsorbenti (carbone attivo, argilla bianca) o resine a scambio anionico (ad esempio, l'agente ipolipemizzante colestiramina), la formazione di composti o complessi chelati inattivi (in particolare, gli antibiotici del gruppo delle tetracicline interagiscono con gli ioni ferro e calcio secondo questo principio). , magnesio). Tutte queste opzioni di interazione impediscono l'assorbimento dei farmaci e, di conseguenza, riducono i loro effetti farmacoterapeutici. Per l'assorbimento di un certo numero di sostanze dal tratto digestivo, il pH del terreno è essenziale. Pertanto, modificando la reazione dei succhi digestivi, si può influenzare in modo significativo la velocità e la completezza dell'assorbimento di composti debolmente acidi e debolmente alcalini. In precedenza è stato notato che con una diminuzione del grado di ionizzazione aumenta la lipofilia di tali sostanze, che contribuisce al loro assorbimento.
I cambiamenti nella peristalsi del tubo digerente influenzano anche l'assorbimento delle sostanze. Così, un aumento della motilità intestinale da parte dei colinomimetici riduce l'assorbimento del glicoside cardiaco digossina, mentre l'atropina anticolinergica, che riduce la peristalsi, favorisce l'assorbimento della digossina. Sono noti esempi di interazione di sostanze a livello del loro passaggio attraverso la mucosa intestinale (ad esempio i barbiturici riducono l'assorbimento dell'agente antimicotico griseofulvina).
L'inibizione dell'attività enzimatica può anche influenzare l'assorbimento. Pertanto, il farmaco antiepilettico difenina inibisce la deconiugazione dei folati e interrompe l'assorbimento dell'acido folico dagli alimenti. Di conseguenza, si sviluppa una carenza di acido folico.
Alcune sostanze (almagel, olio di vaselina) formano uno strato sulla superficie della mucosa del tubo digerente, che può in qualche modo ostacolare l'assorbimento dei farmaci.
L'interazione delle sostanze è possibile nella fase della loro legame con le proteine del sangue. In questo caso, una sostanza può sostituire un'altra dal complesso con le proteine del plasma sanguigno. Pertanto, i farmaci antinfiammatori indometacina e butadione
Tabella II.6.Esempi di interazioni farmacocinetiche tra farmaci
Gruppo di droghe combinate | Il risultato dell'interazione di farmaci dei gruppi I e II |
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Effetto | meccanismo |
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Almagel | Almagel ostacola l'assorbimento delle sostanze del gruppo I nel tratto gastrointestinale |
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Anticoagulanti indiretti (warfarin, neodicoumarin, ecc.) | Colestiramina | Indebolimento dell'effetto anticoagulante delle sostanze del gruppo I | La colestiramina lega le sostanze del gruppo I nel lume intestinale e ne riduce l'assorbimento. |
Salicilati (acido acetilsalicilico, ecc.) | Fenobarbitale | Indebolimento Azioni salicilati | Il fenobarbital migliora la biotrasformazione dei salicilati nel fegato |
Analgesici oppioidi (morfina, ecc.) | Inibitori MAO non selettivi | Rafforzare e prolungare l'azione delle sostanze del gruppo I con possibile depressione respiratoria | Gli inibitori MAO non selettivi inibiscono l'inattivazione delle sostanze del gruppo I nel fegato |
Agenti antidiabetici sintetici (clorpropamide, ecc.) | Butadione | Aumento dell'effetto ipoglicemizzante fino al coma | Il butadione sposta le sostanze del gruppo I dalla loro associazione con le proteine del plasma sanguigno, aumentandone la concentrazione nel sangue |
Salicilati (acido acetilsalicilico) | Antiacidi strutture, fornendo sistemico azione | Qualche indebolimento dell'azione dei salicilati | Gli antiacidi riducono il riassorbimento dei salicilati nei reni (in ambiente alcalino), aumentandone l'escrezione nelle urine. La concentrazione di salicilati nel sangue diminuisce |
rilasciano anticoagulanti di azione indiretta (gruppo cumarinico) dal complesso con le proteine del plasma sanguigno. Ciò aumenta la concentrazione della frazione libera di anticoagulanti e può portare a sanguinamento. Con un principio simile, butadione e salicilati aumentano la concentrazione nel sangue della frazione libera di agenti ipoglicemizzanti (come la clorpropamide) e possono causare coma ipoglicemico.
Alcuni farmaci possono interagire a livello biotrasformazione sostanze. Esistono farmaci che aumentano (inducono) l'attività degli enzimi epatici microsomiali (fenobarbital, difenina, griseofulvina, ecc.). Sullo sfondo dell'azione di quest'ultimo, la biotrasformazione di molte sostanze procede più intensamente e ciò riduce la gravità e la durata del loro effetto (così come gli stessi induttori enzimatici). Tuttavia, in condizioni cliniche, ciò si manifesta abbastanza chiaramente solo quando gli induttori enzimatici vengono utilizzati in dosi elevate e per un tempo sufficientemente lungo.
È anche possibile l'interazione di farmaci associati all'effetto inibitorio sugli enzimi microsomiali e non microsomiali. Pertanto, è noto un inibitore della xantina ossidasi: il farmaco anti-gotta allopurinolo, che aumenta la tossicità dell'agente antitumorale mercaptopurina (aumenta il suo effetto inibitorio sull'ematopoiesi). Teturam, a-
modificato nel trattamento dell'alcolismo, inibisce l'aldeide deidrogenasi e, interrompendo il metabolismo dell'alcol etilico, ne aumenta gli effetti tossici.
allevamentole droghe possono anche cambiare in modo significativo con l'uso combinato di sostanze. È stato precedentemente notato che il riassorbimento di composti debolmente acidi e debolmente alcalini nei tubuli renali dipende dai valori di pH dell'urina primaria. Modificando la sua reazione, è possibile aumentare o diminuire il grado di ionizzazione della sostanza. Minore è la ionizzazione, maggiore è la lipofilia della sostanza e più intenso è il suo riassorbimento nei tubuli renali. Naturalmente, le sostanze più ionizzate vengono riassorbite male e maggiormente escrete con le urine. Per l'alcalinizzazione delle urine si usa il bicarbonato di sodio e per l'acidificazione si usa il cloruro di ammonio (ci sono altri farmaci con un effetto simile). Con l'uso combinato di farmaci, la loro secrezione nei tubuli renali può essere compromessa. Quindi, il probenecid inibisce la secrezione di penicilline nei tubuli renali e quindi prolunga la loro azione antibatterica.
Va tenuto presente che quando le sostanze interagiscono, la loro farmacocinetica può cambiare in più fasi contemporaneamente (ad esempio, i barbiturici influenzano l'assorbimento e la biotrasformazione della neodicurina).
Il tipo di interazione farmacodinamica riflette l'interazione delle sostanze in base alle caratteristiche della loro farmacodinamica (Tabella II.7). Se l'interazione viene effettuata a livello di recettori, riguarda principalmente agonisti e antagonisti di vari tipi di recettori (vedi sopra). In questo caso, un composto può potenziare o indebolire l'effetto di un altro. Quando sinergia 1 l'interazione delle sostanze è accompagnata da un aumento dell'effetto finale.
Tabella II.7.Esempi di interazioni farmacodinamiche farmacologiche
1 Dal greco. synergos- agire insieme.
Continuazione della tavola.
Il sinergismo tra farmaci può manifestarsi per semplice sommatoria o potenziamento degli effetti. L'effetto sommato (additivo 1) viene osservato semplicemente aggiungendo gli effetti di ciascuno dei componenti (ad esempio, è così che interagiscono i farmaci anestetici). Se, con l'introduzione di due sostanze, l'effetto totale supera (a volte in modo significativo) la somma degli effetti di entrambe le sostanze, ciò indica un potenziamento (ad esempio, i farmaci antipsicotici potenziano l'effetto degli anestetici).
Il sinergismo può essere diretto (se entrambi i composti agiscono sullo stesso substrato) o indiretto (con diversa localizzazione della loro azione).
Viene chiamata la capacità di una sostanza in una certa misura di ridurre l'effetto di un'altra antagonismo. Per analogia con sinergia, un diretto
1 Dal lat. addizio- aggiunta.
o antagonismo indiretto (per la natura dell'interazione a livello dei recettori, vedi sopra).
Inoltre, si distingue il cosiddetto sinergoantagonismo, in cui alcuni effetti delle sostanze combinate vengono potenziati, mentre altri vengono indeboliti. Quindi, sullo sfondo degli α-bloccanti, l'effetto stimolante dell'adrenalina sui recettori α-adrenergici dei vasi sanguigni diminuisce e sui recettori β-adrenergici diventa più pronunciato.
Le interazioni chimiche e fisico-chimiche delle sostanze nei mezzi corporei sono più spesso utilizzate in caso di sovradosaggio o intossicazione acuta da farmaci. Pertanto, è già stata menzionata la capacità degli adsorbenti di impedire l'assorbimento di sostanze dal tratto digestivo. In caso di sovradosaggio dell'eparina anticoagulante, viene prescritto il suo antidoto, il solfato di protamina, che inattiva l'eparina a causa dell'interazione elettrostatica con essa. Questi sono esempi di interazione fisico-chimica.
Un'illustrazione di un'interazione chimica è la formazione di complessi. Pertanto, gli ioni calcio sono legati dal sale disodico dell'acido etilendiamminotetraacetico (trilon B; Na 2 EDTA), piombo, mercurio, cadmio, cobalto, ioni uranio - tetacina-calcio (CaNa 2 EDTA), rame, mercurio, piombo, ferro, ioni calcio - penicillamina .
Pertanto, le possibilità di interazione farmacologica delle sostanze sono molto diverse (vedere le tabelle II.6 e II.7).
Interazione farmaceutica
Possono esserci casi di incompatibilità farmaceutica, in cui durante la produzione di farmaci e (o) la loro conservazione, nonché quando vengono miscelati in una siringa, i componenti della miscela interagiscono e si verificano tali cambiamenti, a seguito dei quali il farmaco diventa inadatto all'uso pratico. Allo stesso tempo, l'attività farmacoterapeutica precedentemente presente nei componenti iniziali diminuisce o scompare. In alcuni casi compaiono nuove proprietà (tossiche) a volte sfavorevoli.
Struttura chimica farmaci determina le seguenti caratteristiche della sua azione:
La configurazione spaziale delle molecole dei farmaci e la loro capacità di attivare o bloccare i recettori. Quindi, ad esempio, l'enantiomero l del propranololo è in grado di bloccare i recettori 1 e 2 adrenergici, mentre il suo enantiomero d è un adrenobloccante molte volte più debole.
Il tipo di biosubstrato con cui la sostanza è in grado di interagire. Ad esempio, le molecole di steroidi aromatizzate ad anello della classe di steroidi C 18 attivano i recettori degli estrogeni e, quando saturo, l'anello acquisisce la capacità di stimolare i recettori degli androgeni.
La natura dei legami instaurati con il biosubstrato e la durata dell'azione. Ad esempio, l'acido acetilsalicilico forma un legame covalente con la cicloossigenasi, acetila il sito attivo dell'enzima e lo priva irreversibilmente di attività. Al contrario, il salicilato di sodio forma un legame ionico con il centro attivo dell'enzima e lo priva solo temporaneamente della sua attività.
Proprietà fisico-chimiche del farmaco. Questo gruppo di proprietà determina principalmente la cinetica del farmaco e la sua concentrazione nell'area del substrato biologico. Il ruolo principale qui è svolto dal grado di polarità della molecola della sostanza, dalla combinazione di proprietà lipofile e idrofile. Tutti questi fattori sono già stati considerati in precedenza.
Forma di dosaggio. La forma di dosaggio determina la velocità di ingresso del farmaco nella circolazione sistemica e la durata della sua azione. Quindi, nella serie soluzione acquosa > sospensione > polvere > compressa, la velocità di ingresso nel flusso sanguigno diminuisce. Questo effetto è associato, in parte, alla superficie della forma di dosaggio: più è grande, più veloce è l'assorbimento, perché. la maggior parte del farmaco entra in contatto con la membrana biologica. Questa relazione può essere illustrata dal seguente esempio: la superficie di un cubo con uno spigolo di 1 cm è di 6 cm 2, e se questo cubo è diviso in cubi più piccoli con uno spigolo di 1 mm, allora l'area della superficie sarà essere 60 cm 2 con lo stesso volume totale.
A volte la dimensione delle particelle o il tipo di forma di dosaggio sono i fattori determinanti per l'attuazione dell'effetto farmacologico del farmaco. Ad esempio, l'assorbimento di griseofulvina o sali di litio è possibile solo se si trovano sotto forma delle particelle più piccole, pertanto tutte le forme di dosaggio di questi agenti sono sospensioni, compresse o polveri microcristalline.
Modi di introduzione. La via di somministrazione determina anche la velocità con cui il farmaco entra nella circolazione sistemica. Nella serie endovenosa> intramuscolare> somministrazione sottocutanea, la velocità di ingresso del farmaco nel corpo diminuisce e il tempo per lo sviluppo dell'effetto del farmaco rallenta. A volte la via di somministrazione può determinare come funziona un farmaco. Ad esempio, una soluzione di solfato di magnesio, se somministrata per via orale, ha un effetto lassativo, se iniettata in un muscolo ha un effetto ipotensivo e se somministrata per via endovenosa ha un effetto narcotico.
Il problema della bioequivalenza dei farmaci
È già stato accennato in precedenza che ogni farmaco può essere presentato sul mercato sia in forma di marca che generica e che i farmaci generici possono avere diverse varianti di nomi commerciali. Ad esempio, il tranquillante diazepam è rappresentato sul mercato da 10 farmaci generici, il farmaco antinfiammatorio diclofenac - 14. Tutta questa varietà di farmaci spesso differisce non solo nell'aspetto, ma anche nel costo (inoltre, la differenza di prezzo a volte può essere abbastanza evidente).
Naturalmente, il medico e il paziente presumono che tutta questa varietà di farmaci dovrebbe fornire un uguale trattamento della malattia in termini di efficacia. Quelli. si basano sul presupposto dell'equivalenza di diverse preparazioni dello stesso farmaco prodotte da aziende diverse.
Esistono 3 tipi di equivalenza:
Per equivalenza chimica (farmaceutica) si intende che 2 medicinali contengono la stessa sostanza medicinale in quantità uguali e secondo le norme vigenti (articoli di farmacopea). In questo caso, gli ingredienti inattivi dei farmaci possono variare. Ad esempio, Renitec ed Enam compresse da 10 mg sono chimicamente equivalenti a contengono 10 mg di enalapril maleato (ACE inibitore).
Bioequivalenza significa che due farmaci chimicamente equivalenti di diversi produttori, quando somministrati al corpo umano in dosi uguali e secondo lo stesso schema, vengono assorbiti ed entrano nella circolazione sistemica nella stessa misura, cioè hanno una biodisponibilità paragonabile. La prova della bioequivalenza di un farmaco generico rispetto alla sua controparte di marca è una condizione necessaria per la registrazione di qualsiasi farmaco generico.
Il criterio principale per la bioequivalenza è il rapporto tra le aree sotto la curva farmacocinetica per i due farmaci studiati, nonché il rapporto tra le concentrazioni massime di questi farmaci nel sangue del paziente:
E 
Si ritiene che l'intervallo di 0,8-1,2 sia accettabile per questi parametri (ovvero, la biodisponibilità dei due farmaci confrontati non dovrebbe differire di oltre il 20%).
Se un medicinale generico non è bioequivalente alla sua controparte di marca, questo medicinale non può essere registrato e approvato per l'uso. Un esempio illustrativo è con le preparazioni di piridinolcarbammato. Questo rimedio è stato presentato sul mercato sotto forma di compresse parmidin (Russia), prodectin (Ungheria) e anginin (Giappone) 2 . La differenza di biodisponibilità tra parmidina e anginina era del 7,1%, mentre la stessa differenza per prodectina e anginina era del 46,4%. Non sorprendentemente, la dose di prodectina doveva essere 2 volte la dose di anginina per avere un effetto terapeutico paragonabile.
La prova della bioequivalenza non è richiesta per i singoli farmaci: digossina, fenitoina, contraccettivi orali. Ciò è dovuto al fatto che è difficile garantire la stessa biodisponibilità per questi farmaci anche all'interno dello stesso produttore: a volte lotti diversi di un farmaco prodotto nello stesso impianto possono avere fluttuazioni significative nella biodisponibilità.
Va ricordato che la bioequivalenza dei farmaci non dice ancora nulla sulla loro equivalenza terapeutica. Di seguito è riportato un esempio di tale situazione.
Equivalenza terapeutica. Questo concetto significa che 2 farmaci contenenti lo stesso farmaco, che vengono utilizzati in dosi uguali e secondo lo stesso schema, provocano un effetto terapeutico comparabile. L'equivalenza terapeutica non dipende dalla bioequivalenza dei farmaci. Due farmaci possono essere biologicamente equivalenti ma avere una diversa equivalenza terapeutica. Un esempio è la situazione che si è sviluppata dopo il lancio sul mercato di 2 farmaci di subcitrato di bismuto colloidale: il farmaco di marca De-nol (Yamanouchi Europe B.V., Paesi Bassi) e Tribimol (TorrentHouse, India), che erano bioequivalenti. Tuttavia, lo studio della loro attività anti-helicobacter ha dimostrato che un leggero cambiamento nella tecnologia di produzione da parte di Torrent ha praticamente privato il tribimol dell'attività contro H. pylori. Dovremmo rendere omaggio ai dipendenti dell'azienda: hanno corretto l'errore (sebbene la reputazione dell'azienda ne abbia risentito in qualche modo).
Un'altra situazione è possibile, quando due farmaci biologicamente non equivalenti sono terapeuticamente equivalenti. In particolare, due contraccettivi orali - Novinet (GedeonRichter) e Mercilon (Organon) contengono 150 mg di desogestrel e 20 microgrammi di etinilestradiolo. Nonostante la stessa composizione, sono bioequivalenti, ma ugualmente efficaci nel prevenire la gravidanza.
Affinché un farmaco abbia il suo effetto sul corpo, deve essere in grado di dissolversi. La forma dei farmaci somministrati influenza la velocità di assorbimento e l'insorgenza di un particolare effetto terapeutico. I medicinali somministrati sotto forma di soluzioni vengono assorbiti più velocemente di quelli somministrati sotto forma di forme farmaceutiche solide (polveri, compresse, pillole). Il tasso di assorbimento delle soluzioni dipenderà dal solvente; Pertanto, le soluzioni alcoliche vengono assorbite più velocemente dell'acqua. L'assorbimento delle polveri, e ancor più delle compresse, è molto più lento e dipende dal grado della loro macinazione e dalla solubilità delle loro parti costituenti. Le pillole vengono assorbite ancora più lentamente e gradualmente. Con l'introduzione di sostanze medicinali attraverso la bocca, l'assorbimento è influenzato anche dal grado di riempimento dello stomaco: le sostanze introdotte a stomaco vuoto vengono assorbite ed esercitano il loro effetto molto più velocemente di quelle introdotte a stomaco pieno.
Va inoltre notato che le sostanze solubili nei lipidi (grassi) del nostro corpo hanno una buona capacità di assorbimento.
L'assorbimento dipende dalla sostanza stessa iniettata, dalla sua capacità di penetrare in profondità nei tessuti e dal fatto che contenga ioni facilmente o difficilmente diffondenti. Il tasso di assorbimento varia anche dalla concentrazione delle soluzioni: più la soluzione è concentrata, più lentamente verrà assorbita ed eserciterà il suo effetto sul corpo.
La dipendenza dell'azione dei farmaci dalla dose. L'azione di una sostanza varia quantitativamente, e talvolta qualitativamente, dalla quantità dell'agente somministrato. Non solo la natura dell'effetto ottenuto, ma spesso la velocità dell'inizio dell'effetto e la forza dipendono dalla dimensione della dose (dose - porzione, assunzione). Aumentando, ad esempio, la dose di adrenalina somministrata per via endovenosa, si può notare un aumento della sua azione in relazione ad un aumento della pressione arteriosa.
Gli esempi seguenti possono dimostrare il cambiamento nella natura dell'azione a seconda della quantità. Gli emetici usati a piccole dosi causano solo un effetto espettorante, mentre a dosi elevate - l'insorgenza del vomito. I sali di metalli pesanti in concentrazioni deboli hanno un effetto astringente, in quelli più forti - irritanti e in quelli ancora più forti - cauterizzanti.
Gli ipnotici a piccole dosi sono usati per calmare il sistema nervoso centrale, mentre a grandi dosi sono usati come sonniferi, ecc.
L'introduzione di piccole dosi del farmaco potrebbe non avere alcun effetto visibile sul corpo. La quota più piccola, che inizia ad avere un effetto inerente a questa sostanza, è chiamata soglia. Le dosi utilizzate per il trattamento sono chiamate terapeutiche o terapeutiche. Inoltre, come accennato in precedenza, esistono anche dosi più elevate (massime), quindi dosi di avvelenamento (tossiche) e letali (letali). La distanza tra la dose terapeutica e quella tossica è chiamata latitudine terapeutica. Maggiore è questa distanza, più sicuro è l'uso di tale farmaco e viceversa. Ad esempio, la distanza tra la dose terapeutica di caffeina (0,1-0,2) e la dose tossica (oltre 1,0) è molto ampia, e in questo caso abbiamo a che fare con un ampio margine terapeutico. Alcune sostanze medicinali, ad esempio l'esenale e il solfato di magnesia, hanno una latitudine terapeutica molto piccola e quindi devono essere utilizzate con molta attenzione, altrimenti si verifica l'arresto respiratorio per depressione del centro respiratorio.
Una singola dose è chiamata dose singola. A volte è necessario creare immediatamente una concentrazione sufficientemente grande di un farmaco terapeutico nel corpo con una singola dose. Per fare questo, fin dall'inizio danno una dose aumentata del farmaco, 2 o 3 volte più di una singola dose, e questa dose è chiamata shock. Tali dosi, ad esempio, sono prescritte sulfamidici, chinacrina. La quantità di una sostanza destinata ad essere assunta durante il giorno è chiamata dose giornaliera. Alcune sostanze medicinali, ad esempio l'estratto di felce maschio, non sono consigliate per essere somministrate immediatamente, ma vengono somministrate in modo frazionato, in piccole quantità separate. Tali dosi sono chiamate frazionarie. Le dosi di sostanze destinate all'intero corso del trattamento, come la chinacrina per la malaria, i sulfonamidi per la polmonite lobare, il novarsenolo e il biochinolo per la sifilide, sono chiamate generali.
La dipendenza dell'azione della sostanza medicinale dallo stato del corpo. Nell'infanzia e nell'adolescenza (sotto i 25 anni di età), le dosi vengono ridotte di conseguenza. Questo vale non solo per le piante medicinali, ma anche per gli effetti fisici sul corpo. Ad esempio, come sport, stretching, massaggi e altre procedure ortopediche. Sopra c'era una tabella della Farmacopea dei cambiamenti di dose a seconda dell'età. Ma si scopre che il corpo del bambino è particolarmente sensibile a certe sostanze medicinali, che non tollera nemmeno a dosi molto piccole. Questo vale principalmente per le sostanze che deprimono il sistema nervoso e cardiovascolare. Questi includono, ad esempio, alcol, morfina, oppio e molti altri. Inoltre, bisogna fare molta attenzione quando si prescrivono ai bambini espettoranti, emetici, stricnina, ecc.. Ciò è dovuto al fatto che durante l'infanzia alcuni sistemi e centri non sono ben sviluppati e stabili (muscoli, centro respiratorio, ecc.). Insieme a questo, i bambini tollerano abbastanza bene sulfonamidi, farmaci cardiaci, chinino, lassativi, ecc.. Pertanto, per quanto riguarda il dosaggio di alcune sostanze, è necessario deviare dalle norme fornite dalla Farmacopea, sia in un senso che nell'altro .
Il corpo delle persone di età superiore ai 60 anni, e talvolta anche prima, a causa dei cambiamenti avvenuti in esso, non è in grado di tollerare le dosi previste per gli adulti secondo la Farmacopea. Lassativi, emetici e sostanze che aumentano la pressione sanguigna sono particolarmente mal tollerati dagli anziani.
Il dosaggio delle sostanze medicinali, a seconda del peso, è molto difficile e potrebbe non essere sempre corretto (presenza di tumori con un peso elevato, edema, una grande quantità di tessuto adiposo), poiché il calcolo dovrebbe essere effettuato solo sul peso dei principi attivi tessuti. Solo alcune sostanze sono prescritte per unità di peso del paziente, ad esempio narcolan.
Il dosaggio di una sostanza medicinale, la natura della sua azione o le controindicazioni all'uso possono anche cambiare in relazione a determinate condizioni fisiologiche e patologiche.
Quindi, ad esempio, nei primi mesi di gravidanza, forti lassativi, emetici sono controindicati. Durante l'alimentazione è pericoloso prescrivere determinate sostanze che passano nel corpo del bambino con il latte materno e possono provocare avvelenamento (antipirina, morfina, stricnina, ecc.). La capacità delle sostanze di passare con il latte materno viene spesso utilizzata per curare un bambino.
In vari processi patologici che si verificano nel corpo, l'azione delle sostanze medicinali cambia spesso e nell'azione di alcune di esse c'è una differenza significativa a seconda che agiscano su un corpo sano o malato. Questo gruppo di sostanze comprende antipiretici, canfora, valeriana, ecc. Va inoltre notato che solitamente organi o sistemi del corpo che si trovano in uno stato di oppressione sono più facilmente esposti a sostanze stimolanti e viceversa.
L'azione delle sostanze può anche essere influenzata dall'ora del giorno, dall'anno e dallo stato del corpo.
Quindi, i sonniferi assunti in dosi terapeutiche la sera, alla solita ora, in un ambiente tranquillo e calmo, provocano uno stato di sonno, ma se assunti al mattino non hanno tale effetto. Nella calda stagione estiva si manifesta particolarmente facilmente l'azione delle sostanze diaforetiche che dilatano i vasi periferici, ecc.
Per ottenere un buon effetto terapeutico in pazienti debilitati, deboli, sono sufficienti dosi inferiori al solito; la nomina di tali pazienti con dosi elevate dovrebbe essere evitata a causa della possibilità di un effetto estremamente forte, spesso indesiderabile e pericoloso per il paziente (lassativi, emetici, ecc.).
Occasionalmente, c'è una reazione insolita all'introduzione di alcuni farmaci. Questo fenomeno è chiamato idiosincrasia (idios - proprio, peculiare e synkrasis - mescolanza, fusione). Dosi terapeutiche medie o anche minori di alcune sostanze medicinali (chinino, antipirina, aspirina, iodio, bromo, arsenico) in tali individui provocano un effetto insolitamente forte, spesso accompagnato da irritazione della pelle, delle mucose, ecc. Ciò può essere espresso da la comparsa di edema, varie eruzioni cutanee e spasmi della muscolatura liscia, in particolare bronchi e altri organi. Si osservano talvolta fenomeni di idiosincrasia con l'introduzione di sostanze alimentari, come ricotta, miele, mele, fragole, pomodori, pesce e gamberi. In questo caso, di solito si notano fenomeni del tratto gastrointestinale (diarrea, vomito), febbre, eruzioni cutanee, cattiva salute generale e talvolta fenomeni di collasso.
La sensibilità del corpo a sostanze medicinali varia con l'età. Per diverso agenti farmacologici i modelli in questo senso sono diversi. Tuttavia, in generale, i bambini e gli anziani (oltre i 60 anni) sono più sensibili agli effetti dei farmaci rispetto alle persone di mezza età.
Sostanze medicinali per bambini prescritto in dosi inferiori rispetto agli adulti. In primo luogo, ciò è dovuto al fatto che i bambini hanno meno peso corporeo rispetto agli adulti. In secondo luogo, i bambini sono più sensibili a molte sostanze farmacologiche rispetto agli adulti. I bambini sono particolarmente sensibili ai farmaci del gruppo della morfina: morfina, etilmorfina, codeina, nonché stricnina, neoserina e alcuni altri farmaci, e quindi, nel primo periodo della vita di un bambino, questi farmaci non gli vengono prescritti affatto , e se sono prescritti, quindi in dosi significativamente ridotte.
Con l'età, il peso corporeo aumenta e allo stesso tempo cambia la sensibilità del corpo del bambino alle sostanze medicinali e alle diverse sostanze in modi diversi. Pertanto, è difficile fornire raccomandazioni generali sul dosaggio delle sostanze medicinali per i bambini. Per determinare la dose terapeutica di ogni droga velenosa o potente, si dovrebbe usare Farmacopea di Stato.
Quando si prescrivono farmaci Ai vecchi(oltre i 60 anni) si tiene conto della loro diversa sensibilità ai diversi gruppi medicinali. “Le dosi di farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (ipnotici, neurolettici, farmaci del gruppo della morfina, bromuri), così come i glicosidi cardiaci, i diuretici sono ridotti a 1/2 della dose per adulti. Le dosi di altri farmaci potenti e velenosi sono i 2/3 della dose per adulti. Le dosi di antibiotici, sulfamidici e vitamine sono generalmente uguali alle dosi degli adulti.
Massa corporea
L'azione del farmaco in una certa dose dipende dal peso corporeo della persona a cui viene somministrato. Naturalmente, maggiore è il peso corporeo, maggiore dovrebbe essere la dose del farmaco. In alcuni casi, per un dosaggio più accurato delle sostanze medicinali, le loro dosi sono calcolate per 1 kg di peso corporeo del paziente.
Sensibilità individuale
Per persone diverse lo stesso farmaci nelle stesse dosi può agire in misura diversa. La differenza nell'entità dell'effetto può essere dovuta a caratteristiche individuali geneticamente determinate. Per alcune persone, alcuni farmaci possono funzionare in modo insolito e insolito. Pertanto, il farmaco antitubercolare isoniazide provoca polineurite in circa il 10-15% dei pazienti, il farmaco simile al curaro ditilina di solito agisce per 5-10 minuti e in alcune persone - 5-6 ore, il farmaco antimalarico primachina in un numero dei pazienti provoca la distruzione dei globuli rossi (emolisi), il perossido di idrogeno se applicato sulla superficie della ferita, in alcuni pazienti non forma schiuma, ecc.
Questo tipo di reazione insolita all'azione dei farmaci viene definita "idiosincrasia" (idios - peculiare; synkrasis - miscelazione). Di norma, l'idiosincrasia è associata a una deficienza genetica di alcuni enzimi.
La dipendenza dell'azione dei farmaci dallo stato del corpo
Le sostanze medicinali possono agire sul corpo in modi diversi a seconda del suo stato funzionale. Di norma, le sostanze di tipo stimolante mostrano il loro effetto più fortemente quando le funzioni dell'organo su cui agiscono vengono soppresse e, al contrario, le sostanze inibitorie agiscono più fortemente sullo sfondo dell'eccitazione.
L'effetto dei farmaci può variare a seconda condizione patologica organismo. Alcune sostanze farmacologiche mostrano il loro effetto solo in condizioni patologiche. Quindi, le sostanze antipiretiche (ad esempio l'acido acetilsalicilico) abbassano la temperatura corporea solo se aumenta; i glicosidi cardiaci stimolano chiaramente l'attività del cuore solo nell'insufficienza cardiaca.
Le condizioni patologiche del corpo possono modificare l'effetto dei farmaci: aumentare (ad esempio, l'effetto dei barbiturici nelle malattie del fegato) o, al contrario, indebolire (ad esempio, le sostanze anestetiche locali riducono la loro attività in condizioni di infiammazione dei tessuti).
Chimica e farmacologia
La soglia è la dose minima che provoca qualsiasi effetto biologico. La dose terapeutica media che provoca l'effetto terapeutico ottimale. La più alta dose terapeutica che produce il massimo effetto. L'ampiezza dell'azione terapeutica è l'intervallo tra la soglia e le dosi terapeutiche più elevate.
Dipendenza dell'effetto farmacologico dalla dose della sostanza attiva. Tipi di dose. L'ampiezza dell'azione terapeutica dei farmaci. Standardizzazione biologica.
Dosi di una sostanza farmacologica
L'azione di ciascuna sostanza farmacologica dipende dalla sua quantità dose (o concentrazione). All'aumentare della dose, l'effetto della sostanza aumenta. Il più tipico S dipendenza a forma di grandezza dell'effetto sulla dose. In altre parole, all'inizio, con un aumento della dose, l'effetto aumenta lentamente, poi più velocemente, quindi l'aumento dell'effetto rallenta e si raggiunge l'effetto massimo, dopodiché l'aumento della dose non porta più ad un aumento della effetto. Quando si confrontano due sostanze ugualmente attive, vengono confrontate le loro dosi, in cui le sostanze provocano effetti della stessa entità e l'attività delle sostanze viene giudicata su questo indicatore. Quindi, se la sostanza A aumenta la pressione sanguigna di 40 mm Hg. Arte. alla dose di 0,25 g, e la sostanza B alla dose di 0,025 g, si ritiene che la sostanza B sia 10 volte più attiva della sostanza A. Il confronto degli effetti massimi delle due sostanze consente di giudicare la loro efficacia comparativa. Quindi, se con l'aiuto della sostanza A è possibile aumentare la minzione di un massimo di 6 litri al giorno e con l'aiuto della sostanza B solo di 2 litri, si ritiene che la sostanza A sia 3 volte più efficace della sostanza B .
Tipi di dose.
La soglia è la dose minima che provoca qualsiasi effetto biologico.
Dose di Srednerapnvticheskaya, che provoca l'effetto terapeutico ottimale.
La più alta dose terapeutica che produce il massimo effetto.
L'ampiezza dell'azione terapeutica è l'intervallo tra la soglia e le dosi terapeutiche più elevate.
Tossico: la dose alla quale si verificano i sintomi di avvelenamento.
Dose letale che provoca la morte.
Singolo pro dosi dose singola.
Dose del ciclo per ciclo di trattamento.
Dose di carico prescritta all'inizio del trattamento, che supera di 2-3 volte la dose terapeutica media ed è prescritta per raggiungere rapidamente la concentrazione del farmaco nel sangue.
Dose di mantenimento prescritta dopo lo shock e di solito corrisponde alla dose terapeutica media.
L'effetto dei farmaci sulla somministrazione ripetuta
Con l'uso ripetuto, l'efficacia dei farmaci può cambiare sia verso l'alto che verso il basso, cioè si verificano effetti indesiderati. Il cumulo è di due tipi: materiale (fisico) e funzionale. Cumulo materiale: un aumento dell'effetto terapeutico dovuto all'accumulo di farmaci nel corpo. Cumulo funzionale: un aumento dell'effetto terapeutico e la comparsa di sintomi di sovradosaggio si verificano più rapidamente dell'accumulo nel corpo del farmaco stesso.
L'assuefazione è una diminuzione dell'attività farmacologica del farmaco con la sua somministrazione costante.
La dipendenza incrociata è la dipendenza da un farmaco simile nella struttura chimica.
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