Spinalna amiotrofija Kennedy simptomi tijek. Manifestacije i liječenje Kennedyjevog sindroma
U suvremenoj neurologiji jedan od akutnih i gorućih problema, za koji za sada postoje samo palijativna rješenja, ostaje skupina spinalnih mišićnih atrofija (SMA). Riječ je o nasljednim bolestima kod kojih je zbog kvara na jednom od gena u početku poremećen mehanizam ishrane tzv. motorni neuroni leđne moždine - živčane stanice odgovorne za kontraktilnu aktivnost mišićnih struktura tijela - što dovodi do njihove postupne smrti.
Srećom, ova je patologija prilično rijetka, ali među nasljednim bolestima jedna je od najčešćih. Statistika o spinalnoj mišićnoj atrofiji varira od izvora do izvora (otprilike jedan slučaj na 6-8 tisuća). Pouzdano je poznato da je vjerojatnost bolesnog djeteta kada oba roditelja nose neispravan gen 1/4 (25%); Također je utvrđeno da ako se atrofični proces "pokrene" od rođenja, šanse za preživljavanje do druge godine života ne prelaze 50%. Međutim, SMA može započeti u bilo kojoj dobi, obično između 20-50 godina.
Postoje četiri tipa spinalne mišićne atrofije. Kennedyjev sindrom (spinobulbarna mišićna atrofija, SBMA) je mješoviti oblik kod odraslih koji ima niz karakterističnih karakteristika. Konkretno, SBMA je češća i teža u muškaraca nego u žena; to je zbog činjenice da se defektni gen nalazi na X kromosomu.
2. Razlozi
Dodatna riječ "bulbar" u nazivu ove vrste mišićne atrofije je zbog činjenice da patološki proces uključuje, osim spinalnih motoričkih neurona, neuralno tkivo medule oblongate (izvana, ovaj dio mozga izgleda kao luk, otuda i njegov zastarjeli latinski naziv bulbus). Postupnom degeneracijom neizbježno se gubi njegova funkcionalna sposobnost, što dovodi do razvoja specifičnih paralitičkih simptoma. S ovom vrstom SMA, kombinirana je, složena po prirodi; funkcije produljene moždine su takve da se bilo kakve bulbarne lezije (traume, tumori, atrofije itd.) očituju prvenstveno poremećajima mišićne aktivnosti i refleksa u području nazofarinksa.
3. Simptomi, dijagnoza
Bolest obično počinje slabošću mišića i parezom (djelomičnom paralizom) gornjih ekstremiteta, postupno se šireći na zdjelicu i noge. Često dolazi do nevoljnih trzanja i kontrakcija mišića jezika, lica i ramenog obruča, tremora prstiju u Rombergovom položaju. Za svaku spinalnu mišićnu atrofiju karakteristično je i smanjenje taktilne osjetljivosti. Bulbarna komponenta kompleksa simptoma sastoji se od smetnji i postupnog gašenja refleksa gutanja, palatinalnog, žvakanja, otežanog govora i sve većeg zatajenja disanja. Često proces zahvaća i hipotalamus, što uzrokuje endokrine poremećaje: na primjer, muškarci mogu doživjeti ginekomastiju (povećanje grudi ženskog tipa), neplodnost i atrofiju testisa.
S obzirom na dostatnu specifičnost kliničke slike, iskusni neurolog može klinički postaviti dijagnozu SBMA na temelju pregleda, tegoba i anamneze. Za razjašnjavajući pregled propisani su MRI i elektromiografija (metoda za dijagnosticiranje funkcionalnog stanja mišićnog sustava).
4. Liječenje
Etiopatogenetski tretman ne postoji: nepoznati su mehanizmi pokretanja SBMA kod nositelja mutiranog gena, danas je također nemoguće spriječiti kromosomske bolesti (zato reproduktivni liječnici sve više preporučuju konzultacije s medicinskim genetičarom u fazi planiranja obitelji). Napredovanje spinalne mišićne atrofije bilo koje vrste tijekom jednog do dva desetljeća, nažalost, završava smrću.
No, kvaliteta života pacijenata i njihovih obitelji danas je znatno viša nego prije pola stoljeća. Razvijene su učinkovite sheme potporne i aktivacijske terapije, koriste se prijenosni (namijenjeni za kućnu upotrebu) uređaji za umjetnu ventilaciju pluća, što je posebno važno u fazi poremećaja disanja tijekom spavanja. Međutim, treba razumjeti i pripremiti se na činjenicu da će u određenoj fazi procesa svaki pacijent sa spinalnom bulbarnom mišićnom atrofijom trebati potpunu brigu i njegu, postajući potpuno ovisan o drugima.
Spinalno-bulbarna amiotrofija Kennedy je rijetka bolest karakterizirana X-vezanim recesivnim načinom nasljeđivanja i manifestira se u muškaraca u relativno kasnoj dobi (obično nakon 40 godina).
Tipična klinička slika uključuje sporo progresivnu slabost mišića, amiotrofiju i fascikulacije proksimalnih udova, bulbarne simptome denervacijske prirode (dizartrija, disfagija, fibrilacija jezika), kao i karakteristične endokrine poremećaje (ginekomastija, atrofija testisa) [Keppey V /. e1 a1., 1968]. U kasnijoj fazi može biti zahvaćena proksimalna muskulatura nogu.
Bolest je uzrokovana oštećenjem gena androgenog receptora koji se nalazi u Xc lokusu] 11.2-
12 [La Zraya A. e1 a1., 1991]. Svi bolesnici s Kennedyjevom amiotrofijom imaju ekspanziju tandemskih trinukleotidnih ponavljanja C AO u 1. egzonu gena: normalno je broj kopija CAO ponavljanja 9-36, dok bolesnici s Kennedyjevom amiotrofijom imaju povećan broj tandemskih ponavljanja - od 38 do 72 [Ta Zraya A. e1 a1., 1991.; 1gazY 8. e1 a1., 1992.; Ata1:o A. e! a1., 1993.]. Ova vrsta mutacije na razini proteina očituje se patološkim produljenjem odgovarajuće noliglutaminske regije proteina, što samo u maloj mjeri utječe na normalnu funkciju androgenog receptora (pacijenti imaju samo umjereno smanjenje osjetljivosti na djelovanje androgeni). Kao i kod drugih "poliglutaminskih" bolesti, oštećenje središnjeg živčanog sustava u Kennedyjevoj bolesti povezano je s činjenicom da mutirani protein stječe nova citotoksična svojstva i potiče stvaranje patoloških intranuklearnih inkluzija [MalaPe A. et al.. 1993; NoiztapG), 1995.:
1l M. e! a1., 1998.]. Štoviše, s povećanjem broja CAO ponavljanja i duljine poliglutaminske regije, bolest je karakterizirana težim tijekom i ranijim početkom. Zanimljivo je primijetiti da su točkaste mutacije u ovom genu, koje dovode do inaktivacije androgenog receptora, popraćene razvojem sasvim druge bolesti - takozvanog sindroma testikularne feminizacije [Golden B. et al., 1998]. Dakle, mutacije u genu androgenog receptora, koje su različite prirode i imaju različite učinke na funkciju ovog proteina, temelj su temeljno različitih oblika patologije.
 |
Staza 1 - marker, staza 2,3 - uloga cosh, staza 4 - pacijentica I s Kennedy-bulbarnom amiotrofijom, staza 5 - majka | na shiyugo (heterozigotni nositelj mutacije). Duga strelica označava mutirani alel (ekspanzija CAO ponavljanja gena androgenog receptora), kratka strelica označava normalni alel.
Izravna DNA dijagnostika Kennedyjeve bolesti relativno je jednostavna i temelji se na PCR amplifikaciji fragmenta 1. egzona gena koji sadrži trinukleotidnu regiju. U oboljelih muškaraca mutirani alel (produkt jednog X kromosoma) jasno je definiran zbog sporije elektroforetske pokretljivosti, što je posljedica povećanog broja trinukleotidnih CAO ponavljanja (slika 45, traka 4). Kod ženskih nositelja normalni i mutirani aleli vizualiziraju se na elektroferogramu (slika 45, staza 5), što omogućuje pouzdano dijagnosticiranje prisutnosti mutacije u heterozigotnom stanju. U opterećenim obiteljima moguće je provesti ranu presimptomatsku DNK dijagnostiku bolesti kod muškaraca, kao i prenatalnu DNK dijagnostiku.
Sažetak disertacijeu medicini na temu bulbospinalne amiotrofije Kennedy
Kao rukopis UDK 616.834.2-007.23-07-08.
Dubčak Ljubov Vladimirovna
Kennedyjeva bulbospinalna amiotrofija. 14.00.13. - živčane bolesti.
MOSKVA 1997
Rad je izveden na Moskovskoj medicinskoj akademiji nazvanoj po I.M. Sechenov.
Znanstveni voditelj - prof.dr.sc. Shtulman.
Službeni protivnici: doktor medicinskih znanosti, prof. F.E. GorOachova doktor medicinskih znanosti, profesor
I. M. Ivanova-Smolenskaja. Vodeća institucija je Ruska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja.
Obrana disertacije održat će se "_" _1997
U _ sati na sjednici Disertacijskog vijeća
D, 07 4. 05. 04. na Moskovskoj medicinskoj akademiji nazvanoj po. IH. Sechenov (119881, Moskva, B. Pirogovskaya st.,
Disertacija se može naći u knjižnici Akademije (Zubovskaya sq., 1).
Znanstveni tajnik disertacijskog vijeća doktor medicinskih znanosti, prof
PAKAO. Solovjova.
OPĆI OPIS RADA.
Relevantnost problema. Posljednje desetljeće karakterizira povećani interes za neuromuskularne bolesti. Razlog tome je značajan napredak molekularne genetike u otkrivanju gena za nasljedne bolesti. No, kao i dosad, klinička analiza ostaje prioritet u dijagnostici i liječenju bolesnika.
Spinalne amiotrofije (SA) zauzimaju posebno mjesto među nasljednim neuromuskularnim bolestima. Budući da spada u skupinu bolesti motoričkih neurona, AS često imitira druge neurološke bolesti, a prije svega progresivnu mišićnu distrofiju i lateralnu motrofičnu sklerozu (ALS). Jedan od relativno dugo opisanih tipova spinalnih amiotrofija je povezana recesivna bulbospinalna amiotrofija odraslih (BSA). Relevantnost dubljeg istraživanja određena je sljedećim okolnostima: pojavom prvih znakova bolesti u odrasloj dobi, kada liječnici sigurno ne sumnjaju na prisutnost nasljedne biologije, što je uvelike posljedica vrste nasljeđivanja bolest u kojoj su roditelji bolesnika klinički identični; mogućnost pojave bolesti sa somatskim simptomima, za koje se pacijent može obratiti skolofaringologu, otorinolaringologu, andrologu, kirurgu i biti liječen od njih, što dovodi do nepravovremene dijagnoze; obavezna prisutnost endokrinih poremećaja,! koje se javljaju u tako izraženom stupnju ni u jednom od | oblika neurološke patologije, što čini vrlo relevantnim za rasvjetljavanje mehanizama kombinirane infekcije živčanog i endokrinog sustava; prisutnost drugih znakova periferne autonomne suficijencije, koji također zahtijevaju patogenetsku enkripciju; otkrivanje genetskog koda bolesti, što zahtijeva ispitivanje omjera stupnja proširenja
trinukleotidnih ponavljanja i kliničkih manifestacija bolesti.
Općenito, kombinacija jedinstvene semiotike, razjašnjavanja genetskog koda bolesti i nedvojbenog sudjelovanja patologije androgenih receptora u njezinoj patogenezi pomiču Kennedyjevu bolest iz kategorije kazuistike u jedan od najperspektivnijih oblika neuromuskularne patologije u smislu otkrivanja suptilni mehanizmi patogeneze.
Svrha rada je sveobuhvatna klinička i paraklinička procjena Kennedyjeve BSA u različitim dobnim skupinama, uspostavljanje diferencijalno dijagnostičkih kriterija za BSA i druge bolesti motoričkih neurona te uvođenje u domaću praksu najpouzdanijeg dijagnostičkog kriterija za BSA - genetskog. testiranje.
Ciljevi istraživanja.
1. Analizirati kliničke značajke BSA u početnom i uznapredovalom stadiju bolesti.
2. Proučiti elektroneuromiografske karakteristike bolesti.
3. Proučiti stanje perifernog autonomnog živčanog sustava u slučaju BSA koristeći kliničke i instrumentalne metode istraživanja.
4. Provesti komparativnu analizu hormonskog profila u BSA, Kugelberg-Welander spinalnoj amiotrofiji (CA K-W), ALS-u i njegovom odnosu s endokrinim poremećajima.
5. Na temelju podataka kliničkih i parakliničkih studija razviti kriterije za diferencijalnu dijagnozu BSA s drugim oblicima spinalnih autotrofija.
6. Raspraviti probleme medicinskog i genetskog savjetovanja bolesnika i njihovih srodnika, uzimajući u obzir moguću pretkliničku dijagnozu bolesti metodom lančane reakcije polimerazom.
1. Istražiti moguće pristupe rehabilitaciji bolesnika
Znanstvena novost.
Po prvi put cjelovita analiza neuroloških, elektroneuromiografskih,
seksoloških i hormonalnih poremećaja u bolesnika s BSA te koristio tehniku lančane reakcije polimerazom za DNA dijagnostiku ove bolesti. Identificirane su kliničke i neurofiziološke značajke ove patologije, kao samostalnog oblika slinalne amiotrofije, na temelju jednog od najvećih zaštićenih materijala u svijetu.
Identificirane su moguće debitantske varijante Kennedyjeve bolesti. Prikazan je odnos između stupnja motoričkog defekta i stadija elektromiografskih poremećaja. U sklopu usporedbe provedena je analiza utvrđenih elektroneuromiografskih promjena kod Kennedyjeve bolesti, CA K-V i ALS. Odnos između kliničkih i endokrinih poremećaja u BSA "Kennedy". Hormonske razine u CA K-V i ALS proučavane su pomoću sličnih parametara. Studija evociranih kožnih simpatičkih potencijala, provedena na reprezentativnoj skupini pacijenata s BSA, potvrdila je njihovu usporedivost. s promjenama pronađenim u Solo CA K-V .
Praktični značaj.
Na temelju dobivenih rezultata razvijena je metoda cjelovitog kliničkog, neurofiziološkog i hormonskog ispitivanja bolesnika s BSA. Identificirani su kriteriji za diferencijalnu dijagnozu BSA, CA K-V i ALS. Dobiveni podaci omogućili su razjašnjavanje kliničke i socijalne prognoze BSA i optimizaciju taktike liječenja i rehabilitacije pacijenata. Postavljeni su pristupi DNA dijagnostici BSA, koji omogućuju provjeru dijagnoze i radikalno poboljšavaju medicinsko genetsko savjetovanje obitelji bolesnika.
Osnovne odredbe predane na obranu.
1. Početne manifestacije BSA imaju određene karakteristike vezane uz dob i mogu odrediti daljnju prognozu bolesti.
2. Sveobuhvatna procjena kliničkih i parakliničkih podataka omogućuje pouzdanu dijagnozu BSA.
3. Klinički znakovi endokrine patologije npi BSA ne mogu se objasniti samo promjenama u hormonskom profilu, sličnim hormonskim poremećajima; javljaju se i kod CA K-V i kod ALS-a, što čini i; nespecifičan.
4. Periferni vegetativni sindrom! insuficijencija u BSA i CA K-B potvrđuje se prisutnošću: kliničkih znakova i promjena dobivenih npi podacima iz VKSP.
Provjera rada.
Rezultati studije su objavljeni i raspravljeni! na VII Sveruskom kongresu neurologa (1995.) Disertacija je odobrena na sastanku Zavoda za neurologiju: bolesti 1. Medicinskog fakulteta MMA nazvan. U.M. Sechenov. 04.04.97.
Publikacije. "
Opseg i struktura disertacije.
Disertacija se sastoji od uvoda, 8 poglavlja, zaključaka, a objavljena je na 161 strojopisnoj stranici, sadrži 135 tablica i 25 slika. Popis literature uključuje 4 domaća i 117 stranih izvora.
Materijal i metode istraživanja.
Ispitano je 3 5 bolesnika s BSA Kennedy (prosječna dob 50 +/- 12,7 godina), usporedna skupina uključivala je 12 bolesnika s CA K-V (prosječna dob 25,4 ■ +/- 8,4 godine), 10 bolesnika s BLS (prosječna dob 50,4 +/ -10,3 godine). Kontrolnu skupinu činilo je 15 zdravih ispitanika prosječne dobi 48,1 ± 10,4 godina. Ispitivani su samo muškarci, budući da se Kennedyjeva bolest, koja je predmet proučavanja ovog rada, nasljeđuje recesivno vezano za X, pa stoga od ove bolesti boluju samo muškarci.
Svi pacijenti su podvrgnuti sveobuhvatnom
opći klinički, neurološki i laboratorijsko-instrumentalni pregled. Za standardizaciju podataka o neurološkom statusu upotrijebili smo ljestvicu procjene motoričkih sposobnosti bolesnika s progresivnim mišićnim distrofijama koristeći sustav bodovanja koji je predložio L.O. Badalyan i sur. (1987). Lagana oštećenja odgovarala su 79-99 bodova, umjerena - 50-74 boda i teška - 0-49 bodova. Uključena elektroneuromiografska studija
određivanje brzine provođenja impulsa n.ulnaris i p. tibialis te iglena elektromiografija u kojoj se prikazuju m.mentalis, m.deltoideus, g.interossei 1, m.quadriceps, m. tibialis anterior.
Stanje perifernog autonomnog živčanog sustava u bolesnika s BSA i CA K-V procijenjeno je ljestvicom subjektivnih i objektivnih znakova perifernog autonomnog zatajenja, 20 bolesnika s BSA i 12 bolesnika s CA K-V podvrgnuto je studiji evociranih kožnih simpatičkih potencijala.
Seksološke metode ispitivanja provedene na pacijenticama s BSA Kennedy i CA K-V uključivale su prepoznavanje znakova feminizacije i demaskulinizacije, ultrazvuk
pregled testisa, spermatogram i testiranje pomoću ljestvice seksualne disfunkcije kod muškaraca, koju je razvio G.S. Vasilchenko i osoblje Instituta za endokrinologiju Ruske akademije medicinskih znanosti.
Hormonalne metode istraživanja uključivale su određivanje estradiola, testosterona, luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i prlaktina.
DNK dijagnostika pomoću metode lančane reakcije polimeraze provedena je na temelju genetskog laboratorija Sveruskog centra za mentalno zdravlje.
Rezultati rada i njihova rasprava.
Većina bolesnika s BSA Kennedy i ALS-om u trenutku pregleda u klinici bila je starija od 40 godina, a bolesnici s CA K-V Moloch 30 godina. Tako se posljednja skupina značajno razlikovala od prethodne dvije po ovom pokazatelju (str<0,05). Возраст начала заболевания при БСА (32,9+/-10,8 лет), CA К-В- (13,9+/-3,9 лет) и БАС (48,7+/-10,2 лет) достоверно отличался (р<0,05), что может служить относительным диагностическим критерием. По продолжительности болезни были сопоставимы БСА и CA К-В, длительность заболевания на момент обследования была состветственно 17+/-11,5 лет и 12+/-9 лет, при БАС - 2+/~ О, £ лет. Все три заболевания чаще начинались с мышечной слабости, но при БСА Кеннеди в дебюте болезни с такой же частотой отмечались гинекомастия (26%) и фасцикуляции (23%).По частоте клинических проявлений анализируемая нами группа БСА даже в деталях повторяла канонизированные признаки этой болезни (табл.1).
Tablica X. Učestalost kliničkih manifestacija Kennedyjeve bolesti u skupini koju smo proučavali i prema literaturnim podacima.
Znakovi bolesti Broj oboljelih C- Literaturni podaci (?)
Fascikulacije i atrofija u jeziku 34 97 83"
Slabost proksimalnih mišića prevladava nad distalnim 33 94 96
Perioralne fascikulacije 32 91 91
Fascikulacije u skeletnim mišićima 32 91 97
Dizartrija 27 77 78
Tremor 27 77 -
Ginekomastija 26 74 50
Hrskavi 25 71 70
Smanjena potencija 25 71 72
Atrofija testisa 16 46 -
Uzimajući u obzir skalu za procjenu motoričkih sposobnosti bolesnika s ICA, prevladava II stupanj motoričkog oštećenja - 51%, I stupanj uočen je u 37%, a II stupanj u 12% bolesnika. Fascikulacije su u 85% bolesnika bile generalizirane, u 9% samo u jeziku i perioralnim mišićima, u 6% isključivo u jeziku. U 68% bolesnika s BSA mišićna slabost bila je generalizirana, iako je bila izražena samo u proksimalnim dijelovima nogu. Učestalost kliničkih simptoma u tri uspoređivane bolesti prikazana je u tablici 2.
Tablica 2. Učestalost kliničkih simptoma u BSA, CA K-V i ALS.
Znakovi bolesti BSA CA K-V ALS
Boulevard simptomi 77% - 80?,
Pseudobulbarni simptomi - - 50%
Atrofija i fascikulacije u jeziku 97% 25% 80%
Perioralne fascikulacije 91% - -
Fascikulacije u skeletnim mišićima 91% 83% 100%
Slabost mišića 82% 100% 90%
Dominacija proksimalne pareze 968 100% 301
Dominacija distalne pareze 3% - 60%
Slabost mišića lica 85% - -
Tremor 77% 67% -
Hrskavo 71% 58% 50%
Ginekomastija 74% 33% -
Kao što svjedoče prikazani podaci i potvrđeno ocjenom pouzdanosti razlika (str<0,05), почти все симптомы за исключением мышечной слабости и фасцикуляций в скелетной мускулатуре, отличают одну группу больных от 2-х других.
Na temelju pregleda identificirali smo sljedeće dijagnostičke kriterije za Kennedyjevu bolest: početak bolesti u 3.-4. desetljeću života, spora progresija procesa tijekom više godina, bulbarni sindrom s posebnim oblikom oštećenja jezika i perioralnog mišića, simetrična slabost mišića lica, periferna tetrapareza, izraženija u proksimalnim ekstremitetima, generalizirane fascikulacije u skeletnim mišićima, posturalni tremor prstiju, grčevi.
Elektroneuromiografskim pregledom utvrđeno je smanjenje brzine prijenosa impulsa duž perifernih živaca u 9 (37%) bolesnika s BSA, što nije nađeno u CA K-V i ALS. Kod njih 6 moglo se govoriti o aksonalnoj, a kod 3 o demijelinizirajućoj polineuropatiji. Elektromiografija kod svih bolesnika potvrdila je neuronsku prirodu lezije; ovi nalazi podudaraju se s rezultatima pregleda bolesnika s CA K-V i ALS. U isto vrijeme, kod ALS-a postoji znatno više neprijateljstva (str<0,01) характеристики спонтанной активности. У больных БСА преобладала III (53$) и IV (38%) стадии денервационного процесса. Наиболее значительными были изменения потенциала действия двигательных единиц в m. deltoideus и т. mentalis. Количественные и качественные изменения в т. mentalis коррелировали с наличием периоральных фасцикуляций и не встречались при- CA К-В и БАС, что позволяет использовать электромиографическое исследование этсй мышцы в качестве определенного маркера БСА Кеннеди. Выявлена прямая корреляционная зависимость стадии денервационного процесса от длительности заболевания (г=0,45,р<0,01) и степени двигательных нарушений (г=0,57,р<0,01).
Većina bolesnika s CA (s BSA 86% i s CA K-B 664) pokazala je znakove perifernog autonomnog zatajenja. Kod bolesnika s BSA češći su lomljivi nokti (86%), suha koža (71%), zimica, hladnoća i snižena temperatura u nogama (42%).U bolesnika s CA K-B zimica, hladnoća i snižena temperatura češće (50%), hiperhidroza (42%) na rukama i nogama.Prisutnost autonomne patologije potvrđena je istraživanjem evociranih kutanih simpatičkih potencijala (ECSP), prikazanih u tablici 3.
Tablica 3. Pokazatelji VKSP u bolesnika s BSA, CA K-V i skupine zdravih ispitanika.
Pokazatelji VKSP BSA 20 osoba SA K-V 12 osoba Zdrava grupa 15 osoba
Latentno razdoblje na rukama, m/s i486 ± 211 1476 + 193 1357 ± 61
Latentno razdoblje na nogama, m/s 2057 ± 223 2015 ± 299 1960 + 107
Amplituda na rukama, mv 214 ± 162 283 ± 176 363,9 ± 89
Amplituda na nogama, mv 60,4 ± 91* 108,6 + 94 251,4 + 107
Indeks vodljivosti ruke 0,54 + 0,13 0,57 ± 0,09 0,663 ± 0,05
Indeks vodljivosti nogu 0,75 ± 0,09 0,79 + 0,15 0,82 ± 0,03
* - značajno se razlikuje od CA K-V (str<0.05)
Svi VKSP pokazatelji u SA značajno su se razlikovali od o-normi (str<0,05). При сравнении результатов обследовани больных БСА и СА К-В достоверные отличия получены п амплитуде ВКСП на ногах (р< 0,05), что свидетельствует более грубом поражении потоотделительных волокон при БСА в частности симпатических постганглионарных. Таки образом, при СА имеют место как клинические, так электрофизиологические признаки патологии периферическо вегетативной нервной системы.
S obzirom na učestalost pojavljivanja endokrinih poremećaja kod Kennedyjeve bolesti, proveli smo seksološko testiranje standardnim upitnicima.Promjene u spolnoj sferi nađene su u 71% bolesnika s BSA, poremećaji spermatogeneze zabilježeni su u 95% bolesnika,
62% od 18 podvrgnutih spermatografskom pregledu potvrdilo je kliničku neplodnost. Ovi podaci korelirali su s atrofijom testisa koja je pronađena u 46% bolesnika. Mamografski potvrđena ginekomastija uočena je u 7–4% bolesnica s Kennedyjevom bolešću. Istraživanje hormonalnog profila, koje je uključivalo određivanje razine estradiola, testosterona, prlaktina, LH i FSH, pokazalo je da se samo razine estradiola i testosterona značajno razlikuju od norme (tablica 4).
Tablica 4. Rezultati istraživanja hormonskog profila u 25 bolesnika s BSA u tri dobne skupine.
Dob 18-25 godina n=2 26-45 godina n=8 preko 45 godina n=15
1Estradiol ng/ml 1 (nrm 20-41,8) 66,2 ± 41,2* 63,2 ± 19,1* 59,4 ± 23,0*
Testosteron ng/ml 4,47 ± 2,23 2,32 ± 1,05* 2,47 ± 1,4
(nsrma 2.0-10.8)
LH ng/ml 2,98 + 1,68 4,94 ± 1,25 3,78 ± 1,69
(nsrma 0,7-7,8)
FSH ng/ml 6.b + 1,53 5,48 ± 3,44 5,44 ± 2,87
(NSRMA 1.1-9.4)
Prslaktin mked/ml 295 ± 253,2 306 ± 141,1 268 ± 142,4
(nsrma 0-390)
* - značajno se razlikuje od norme (str<0.05).
Hiperestrogenemija je nađena u 7-6% bolesnika s BSA, a hipotestosteronemija u 284.
Usporedna analiza hormonskog profila u BSA, CA K-V i ALS-u pokazala je da se kod bolesnika iz usporednih skupina javljaju slične promjene. Hiperestrogenemija je nađena u 42? bolesnika s CA K-V i 60% bolesnika s ALS-om. Smanjenje razine testosterona otkriveno je u 42%
CA K-V bolesnika i 804 ALS bolesnika. Rezultati studije hormonskog profila prikazani su u tablici 5.
Tablica 5. Rezultati hormonskih studija
profila u bolesnika s BSA, CA K-V, ALS i zdravih osoba (M±t).
BSA (n=25) CA K-V<п=12) БАС (п=10) Здоровые <п=15)
Estradiol ng/ml 60,8 ± 22,8* 39,6 ± 24,3 58,7 ± 36,4* 27,9 ± 8,1
Testosteron ng/ml 2,56 ± 1,38* 2,43 + 1,58* 1,59 ± 0,72* 3,15 ± 2,26
LH ng/ml 4,04 ± 1,56 3,58 ± 2,43 3,46 ± 2,42 3,92 ± 1,69
FSH ng/ml 5,44 + 2,89 4,11 ± 2,37 3,88 ± 4,5 4,27 ± 2,56
Prolaktin μ jedinica/ml 267,7 ± 143 221 ± 150 178 ± 103 203 + 94
* - značajno se razlikuje od norme (str<0.05) .
Ovo je istraživanje potvrdilo da hormonalni poremećaji nisu prerogativ BSA i da se ne mogu objasniti specifičnom patologijom gena. Te se promjene javljaju kod niza bolesti praćenih atrofijom mišića. A uzrok hiperestrogenemije je intenziviranje procesa
periferna aromatizacija, što dovodi do prijelaza testosterona u. estradiol, skeletni mišići su aktivno uključeni u ovaj proces. Važni su i kompenzacijski mehanizmi, uslijed kojih mišić gubi volumen veže androgene, što stvara relativni manjak.
U trenutnom nedostatku radikalnih metoda liječenja Kennedyjeve bolesti, medicinsko-genetičko liječenje je od najveće važnosti za obitelj bolesnika.
konzultacije, uključujući DNK dijagnostiku. Ova studija, uz pomoć lančane reakcije polimeraze, provedena je na 11 bolesnika s BSA iz 10 obitelji i 12 njihovih srodnika. Patologija gena za androgeni receptor potvrđena je kod svih bolesnica, heterozigotna neoplazma otkrivena je kod 8 žena, a kod jedne od pregledanih žena gen je otkriven u pretkliničkom stadiju bolesti. U jednoj obitelji utvrđen je broj trinukleotidnih ponavljanja od 42-46, što je karakteristično za Kennedyjevu bolest, kod koje se kreće od 40 do 52 (normalan broj trinukleotidnih ponavljanja je 15-21). Naši rezultati potvrđuju iznimnu važnost mapiranja gena u dijagnostici Kennedyjeve BSA, kako u uznapredovalom stadiju procesa tako i u identificiranju nositelja gena, tijekom prenatalne dijagnostike i pregleda potencijalno bolesnih srodnika prije pojave kliničkih znakova bolesti.
Uzrok Kennedyjeve bolesti je ekspanzija trinukleotidnih ponavljanja (tslotozin-adenin-gvanin) u kodirajućem dijelu gena androgenog receptora. Mnogi istraživači primjećuju korelaciju broja trinukleotidnih ponavljanja s dobi početka i stopom napredovanja bolesti (Hdagavy B. 1992., Poui M-, La Zraya A. 14. 1954., Emtask N. 1995.) Uzimajući ove podatke Uzimajući u obzir, DCC dijagnostika otvara nove mogućnosti, koje uključuju ne samo identificiranje ili potvrđivanje Kennedyjeve bolesti, već i mogućnost predviđanja tijeka i težine bolesti.
1. Kennedy vulbospinalna amiotrofija je relativno rijetka varijanta spinalne amiotrofije. Međutim, rijetkost ovog oblika u velikoj je mjeri uvjetovana nedostatkom odgovarajuće dijagnostike. U pravilu se bolest tumači kao amiotrofična lateralna skleroza.
2. Učestalost i izvornost lezija jezika i perioralnih fascikulacija, u određenom smislu, mogu se smatrati kliničkim markerima Kennedyjeve bolesti.
3. Elektromiografskim pregledom uočen je karakterističan znak oštećenja mentalisa, koji se ne nalazi kod amiotrofične lateralne skleroze i spinalne amiotrofije Kugelberg-Welandera. Drugi elektrofiziološki korelat je polineuropatski kompleks (37%), koji nije uočen kod ALS i CA K-V.
4. Kliničke i elektrofiziološke studije (ECSP) pokazale su čestu zahvaćenost autonomnog segmentnog aparata leđne moždine u procesu u BSA.
5. Kennedyjevu bolest karakterizira povećanje razine estradiola i smanjenje razine testosterona. Ovi hormonski poremećaji nisu u korelaciji s nikakvim kliničkim znakovima i česti su i za ALS i za CA K-V.
6. Jedna od jedinstvenih značajki bolesti je prisutnost endokrinih poremećaja kod bolesnika, uz ozbiljne neurološke nedostatke: ginekomastija, atrofija testisa, smanjena plodnost.
7. Seksološki pregled, koji je uključivao i proučavanje spermatograma, otkriva redovite i gotovo stalne poremećaje u podlozi smanjenja plodnosti.
8. DNA dijagnostika provedena kod 11 bolesnika otkrila je promjene specifične za Kennedyjevu bolest u vidu patologije gena za androgen receptor i porasta
SAS ponavlja. U 8 žena, srodnika oboljelih, potvrđeno je heterozigotno nositeljstvo gena. Genetičkim mapiranjem moguće je s apsolutnom sigurnošću dijagnosticirati Kennedyjevu bolest u muškaraca, krvnih srodnika oboljelih, u pretkliničkom stadiju bolesti, što može znatno proširiti raspon bolesnika s BSA. U BCA, mapiranje gena postaje osnova za medicinsko genetsko savjetovanje, uključujući prenatalnu dijagnozu bolesti.
9. Dobiveni podaci otvaraju perspektivu uvida u suptilne mehanizme regulacije genske patologije, oslanjajući se na poznate podatke o ulozi androgenih receptora u patogenezi bolesti.
1. Za postavljanje dijagnoze Kennedyjeve bulbospinalne amiotrofije potrebno je sveobuhvatno ispitivanje bolesnika koje uključuje, uz neurološki pregled, elektroneuromiografiju, mamografiju, određivanje razine estradiola i testosterona u krvi, ultrazvučni pregled testisa i spermatogram.
2. Za ranu dijagnozu bolesti potrebna je temeljita anamneza, budući da se puno prije pojave mišićne slabosti kod bolesnika javlja ginekomastija, svojevrsna atrofija u jeziku, fascikulacije u zračnim i skeletnim mišićima te tremor prstiju. .
3. Elektroneuromiografskim pregledom potrebno je odrediti brzinu provođenja impulsa duž perifernih živaca, budući da u bolesnika s BSA na 37? slučajevima se otkrije polineuropatija. Kod Z.M.H u program ispita potrebno je uvrstiti m. mentalis, budući da je ovaj mišić s BSA osjetljiviji na patološki proces, za razliku od drugih bolesti motoričkih neurona.
4. U dijagnostički teškim slučajevima, u pretkliničkoj fazi bolesti, za prenatalno
dijagnoza i identifikacija heterozigotnog nositeljstva, potrebno je koristiti DNA dijagnostiku.
1. Rijedak oblik spiralne amiotrofije - bolest; nnedi. // II godišnjica znanstvene i praktične konferencije neuropatologa Karachay-Cherkessia. "Izvanredni slučajevi iz prakse", - Cherkessk, 1994. - P. 2-73.
2. Genetsko savjetovanje bolesnika s Kennedyjevom bolešću pomoću analize DNA // Sažetak. ecl. znanstveno – praktični konferencija "Aktualni problemi prevencije nezaraznih bolesti", - Moskva, 9S5.- P.47-48. U koautorstvu. s A.E. Kazakov i N.A. Alygina.
3. Endokrini poremećaji u kasnoj X-vezanoj recesivnoj bulbospinalnoj amiotrofiji Kennedy. // sub. rude VII Sveruskog kongresa neurologa, Novgorod, 1995.- P.343.
4. Kennedyjeva bulbospinalna amiotrofija. // Eurološki časopis. - 1996. -№3.- P.28-32.
5. Kasno nastala X-vezana recesivna spinalna i bulbarna UECularna atrofija (Kennedyjeva bolest) // 26th Danube yitposium, - Innsbruck, - 1993., - P.134. U suradnji s H.H.hno.
6. Genetsko savjetovanje pacijenata s Kennedyjevom liseazom pomoću analize DNA // 28. godišnji sastanak Europskog društva ljudske genetike, - London, - 1996., - P. L2. U suautorstvu s A. E. Kazakovom i N. A. Malygina.
7. DNA dijagnoza Kennedyjeve bolesti // 2nd ialkan Meeting on Human Genetics, - Istanbul - Turska, -.956. - D 19. U suradnji s A.E.Kazakovom i I.A.Malygina.
Korištenjem xGen NeuroGen 1.0 dobit ćete pristup detaljnijim informacijama o nasljednim neuromuskularnim bolestima i optimizirati dijagnostički proces (detaljne informacije o xGen NeuroGen 1.0 dijagnostičkom sustavu na http://www.xgen.ru/ng.htm).
Autor - doktor medicinskih znanosti Elena Leonidovna dala je pismo autoru
SPINALNA I BULBARNA MIŠIĆNA ATROFIJA KENNEDY (OMIM: )
Kennedy W. i sur., 1968. opisali su 2 nepovezane obitelji s 9 pogođenih muškaraca.
KLINIKA
Bolest se očituje u dobi između 21. i 40. godine, pojavom znakova periferne paralize proksimalnih ruku i mišića supraspinatusa i infraspinatusa. U nekim slučajevima prvi znaci bolesti su izražene fascikulacije u mišićima ramenog obruča i lica, kao i tremor ispruženih ruku. Kako bolest napreduje, mišići proksimalnih nogu i zdjeličnog pojasa uključeni su u patološki proces. Kada se lezija proširi na jezgre bulbarne skupine kranijalnih živaca, javljaju se simptomi bulbarne pareze, koji se očituju disfagijom, disfonijom, smanjenim faringealnim i palatinalnim refleksima te fascikulacijama jezika. Neki pacijenti imaju endokrine poremećaje, koji su uzrokovani disfunkcijom hipotalamusa, nedostatkom androgena i povećanjem koncentracije estrogena. U nekim slučajevima nalaze se znakovi atrofije testisa, neplodnosti i ginekomastije. Opisani su bolesnici s teškim poremećajima osjetljivosti. Prema nizu autora, senzorni poremećaji su specifični znakovi ovog oblika bolesti, koji ga, uz bulbarne poremećaje, razlikuju od drugih varijanti kasnih spinalnih amiotrofija. Kod određenog broja bolesnika zabilježena je pojava pseudohipertrofije gastrocnemius mišića. ELEKTRONEUROMIOGRAFIJA Elektromiogram otkriva znakove oštećenja motornih neurona leđne moždine. BIOKEMIJA Karakteristično je smanjenje koncentracije androgena u krvi i povećanje estrogena. Neki pacijenti iskuse blagi porast razine kreatin fosfokinaze i hipobetalipoproteinemiju. MORFOLOGIJA Patomorfološkim pregledom mozga bolesnika uočavaju se znakovi degeneracije i smanjenja broja motornih neurona u prednjim rogovima leđne moždine, kao i jezgri kranijalnih živaca, kao i znakovi oštećenja osjetnih vlakana. perifernih živaca. GENETIKA Vrsta nasljeđivanja je X-vezano recesivno. ETIOLOGIJA Gen za androgeni receptor (AR, OMIM: 313700), mutacije koje dovode do razvoja bolesti mapirane su na Xq12 regiju i imaju duljinu od oko 90 tisuća bp. Gen AR uključuje 8 egzona (vidi sliku), što zajedno iznosi oko 2750 bp. mutacija - ekspanzija trinukleotidnih CAG ponavljanja u prvom egzonu gena od 40 do 55 (normalno se broj ponavljanja kreće od 17 do 24). Prikazana je ovisnost težine bolesti o broju ponavljanja. Primjećuje se mejotička nestabilnost ponavljanja, ali anticipacija nije opažena. PATOGENEZA Vjeruje se da se patogeneza bolesti temelji na poremećenoj obradi mutantnih oblika androgenog receptora. Nakon hormonske aktivacije, adrenergički receptor trebao bi se normalno translocirati u staničnu jezgru, dok mutantni oblici proteina s produženim poliglutaminskim tragom ostaju u citoplazmi. Mutantni oblici proteina koji su otporni na proteolizu su neurotoksični i mogu izazvati citotoksični učinak sličan apoptozi. PREVENCIJA Moguća je prenatalna dijagnoza i dijagnoza nošenja mutacija u heterozigotnom stanju kod srodnika pacijenta po majci. KNJIŽEVNOST
- Opis
- Priprema
- Indikacije
- Interpretacija rezultata
Proučavanje uobičajenih mutacija u AR genu.
Kennedyjeva spinalna i bulbarna amiotrofija (SBMA, OMIM313200) karakterizirana je kasnim početkom (40-60 godina), polaganim porastom simptoma, uključivanjem bulbarne skupine kranijalnih živaca u proces i silaznim širenjem paralize. Prve manifestacije bolesti obično su slabost i atrofija mišića proksimalnih dijelova gornjih ekstremiteta, spontane fascikulacije (trzanje), ograničeni raspon aktivnih pokreta u rukama, smanjeni tetivni refleksi u mišićima biceps i triceps brachii. Kako se bolest pogoršava, razvijaju se bulbarni poremećaji (gušenje, atrofija jezika, dizartrija, fibrilacija jezika). Zatim su uključeni proksimalni mišići donjih ekstremiteta, pojavljuju se pomoćne tehnike pri stajanju, pačji hod, pseudohipertrofija mišića potkoljenice i ginekomastija.
Vrsta nasljeđivanja.
X-vezani recesivni, t.j. obolijevaju gotovo isključivo dječaci, dok su žene s oštećenim genom na jednom od X kromosoma nositeljice bolesti.
Geni odgovorni za razvoj bolesti.
Gen za androgeni receptor AR(ANDROGENI RECEPTOR) nalazi se na X kromosomu u Xq21.3-q22 regiji.
Mutacije u ovom genu također dovode do razvoja sindroma neosjetljivosti na androgene, sindroma djelomične neosjetljivosti na androgene sa/bez raka dojke, X-vezane hipospadije tipa 1 i predispozicije za rak prostate.
Patogeneza i klinička slika.
Patogeneza bolesti temelji se na poremećenoj obradi mutantnih oblika androgenog receptora. Nakon hormonske aktivacije, adrenergički receptor trebao bi se normalno translocirati u staničnu jezgru, dok mutantni oblici proteina ostaju u citoplazmi. Mutantni oblici proteina koji su otporni na proteolizu su neurotoksični i mogu izazvati citotoksični učinak sličan apoptozi.
Bolest se očituje u dobi između 21. i 40. godine, pojavom znakova periferne paralize proksimalnih ruku i mišića supraspinatusa i infraspinatusa. U nekim slučajevima prvi znaci bolesti su izražene fascikulacije u mišićima ramenog obruča i lica, kao i tremor ispruženih ruku. Kako bolest napreduje, mišići proksimalnih nogu i zdjeličnog pojasa uključeni su u patološki proces. Kada se lezija proširi na jezgre bulbarne skupine kranijalnih živaca, javljaju se simptomi bulbarne pareze, koji se očituju disfagijom, disfonijom, smanjenim faringealnim i palatinalnim refleksima te fascikulacijama jezika. Neki pacijenti imaju endokrine poremećaje, koji su uzrokovani disfunkcijom hipotalamusa, nedostatkom androgena i povećanjem koncentracije estrogena. U nekim slučajevima nalaze se znakovi atrofije testisa, neplodnosti i ginekomastije. Opisani su bolesnici s teškim poremećajima osjetljivosti. Prema nizu autora, senzorni poremećaji su specifični znakovi ovog oblika bolesti, koji ga, uz bulbarne poremećaje, razlikuju od drugih varijanti kasnih spinalnih amiotrofija. U određenog broja bolesnika zabilježena je pojava pseudohipertrofije gastrocnemius mišića.
Elektromiogram otkriva znakove oštećenja motornih neurona leđne moždine. Karakteristično je smanjenje koncentracije androgena u krvi i povećanje estrogena. Neki pacijenti iskuse blagi porast razine kreatin fosfokinaze i hipobetalipoproteinemiju. Patomorfološkim pregledom mozga bolesnika uočavaju se znakovi degeneracije i smanjenja broja motornih neurona u prednjim rogovima leđne moždine, kao i jezgri kranijalnih živaca, kao i znakovi oštećenja osjetnih vlakana. perifernih živaca.
Učestalost pojavljivanja: nije instalirano. Bolest je rijetka.
Popis proučavanih mutacija može se dostaviti na zahtjev.
Za studiju nije potrebna posebna priprema.
Obavezno ispuniti:
- upitnik za genetička istraživanja *;
- uputnica;
- informirani pristanak.
*Punjenje" upitnici za molekularna genetička istraživanja“To je potrebno kako bi genetičar na temelju dobivenih rezultata, prvo, imao priliku dati pacijentu najpotpuniji zaključak i, drugo, formulirati specifične individualne preporuke za njega.
INVITRO jamči povjerljivost i neotkrivanje podataka koje je pacijent dao u skladu sa zakonodavstvom Republike Bjelorusije.
Tipična klinička slika.
Koga treba pregledati ako se otkrije mutacija:
Ako se otkrije kod djeteta - oba roditelja, braća i sestre.
Tumačenje rezultata studije sadrži informacije za liječnika i nije dijagnoza. Podaci u ovom odjeljku ne smiju se koristiti za samodijagnozu ili samoliječenje. Liječnik postavlja točnu dijagnozu koristeći kako rezultate ovog pregleda, tako i potrebne podatke iz drugih izvora: povijest bolesti, rezultate drugih pregleda itd.
Diferencijalna dijagnoza:
Amiotrofična lateralna skleroza.
Rezultat istraživanja:
- Nije otkrivena mutacija.
- Mutacija je otkrivena u heterozigotnom stanju.
- Mutacija je otkrivena u homozigotnom stanju.
- Mutacija je otkrivena u heterozigotnom stanju spoja.
Književnost
- Petrukhin A. A., Petrukhin A. S., Zavadenko N. N., Evgrafov O. V. Analiza DNK Kennedy spinalne i bulbarne mišićne atrofije u Rusiji // Mediteranski sastanak dječje neurologije. - Slovenija. - 24.-25. listopada 1995. - Str. 106.
- Petrukhin A., Zavadevko N., Evgrafov O. (1996.) Analiza ekspanzije ponavljanja trinukleotida u bolesnika sa spinalnom i bulbarnom mišićnom atrofijom. 28 Ann. Sastanak European Soc. Pjevušiti. Genet. sažetak Str.60.
- Petrukhin A.S., Zavadenko N.N., Petrukhin A.A., Evgrafov O.V. (1997) DNA dijagnoza obiteljskog slučaja Kennedy spinalne i bulbarne amiotrofije. Časopis za neuropatologiju i psihijatriju nazvan po. S. S. Korsakova 97 (3): 45-48.
- Kennedy, W. R., Alter, M., Sung, J. H. Progresivna proksimalna spinalna i bulbarna mišićna atrofija kasnog početka: recesivna osobina povezana sa spolom. Neurologija 18: 671-680, 1968.
- Banno, H., Adachi, H., Katsuno, M., Suzuki, K., Atsuta, N., Watanabe, H., Tanaka, F., Doyu, M., Sobue, G. Akumulacija mutiranog androgenog receptora u kralježnici i bulbarna mišićna atrofija skrotalne kože: patogeni marker. Ann. Neurol. 59:520-526, 2006.
- OMIM.
